THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi

46
lASTen All-RinTAmAn uuSiA TuuliA
lasten All:n hoitotulokset ovat nykyisin
erinomaiset, yli 80 % potilaista paranee.
Tähän on päästy kehittämällä hoidon porrastusta
riskitekijöihin perustuen. Hoitovaste
ja piilevä jäännöstauti ovat näistä määrääviä
nykyprotokollissa perinteisten huonoennusteisten
sytogeneettisten muutosten ohella,
joita ovat erityisesti BCr-ABl1, Mll-geenin
uudelleenjärjestymä sekä hypodiploidia.
Tästäkin huolimatta mitalilla on siis toinen
puoli: 15–20 %:lla tauti uusiutuu, ja sen jälkeen
meneekin paljon huonommin. Hämmentävää
on lisäksi ollut todeta, että noin
puolella relapsipotilaista ovat kaikki tiedetyt
ennustetekijät olleet suotuisia, ja hoitovastekin
on ollut erinomainen. Pohjoismaisissa
NoPHo-protokollissakin tiedämme vanhastaan,
että eniten relapseja on tullut tavallisilla,
”hyvillä” keskiriskipotilailla.
Molekyyligenetiikan runsaudesta nousee
nyt esiin kaksi huomattavaa uutta riskitekijää
B-solulinjan All:ssa, jotka ovat tärkeitä
erityisesti yleisyytensä vuoksi. Nämä ovat
iKAros-geenin muutokset sekä ”BCr-ABl1
like” -ryhmä, joilla myös on päällekkäisyyttä.
iKAros (iKZF1, ikaros zinc finger 1) on
lymfaattinen transskriptiofaktori, joka edesauttaa
kantasolun kehitystä lymfaattiseksi
prekursoriksi. iKAros-geenin mutaatiot tai
kopiomäärän muutokset johtavat huonoon
ennusteeseen. Ph+ All:ssa iKAros-deleetio
on yli 80 %:ssa, missä sillä on tärkeä osuus
patogeneesissa; ”wild type” iKAros inhiboi
leukemiasolujen proliferaatiota ja aktivoi tuumorisuppressorigeenejä.BCr-ABl1-negatiivisessa
B-prekursori-All:ssa tavataan myös
iKAros-muutoksia. Korkeariski-All:ssa
iKAros-muutoksia on todettu 20–30 %:lla.
Ennusteellinen merkitys korkeariski-All:ssa
on kiistanalainen ja ainakin vähenee, jos
hoito on intensiivinen. Matala- ja keskiriski-
All:ssa yhteensä (vastaa NCi:n standardiriskiä)
iKAros-deleetiota esiintyy vähemmän,
8–14 %. Keskiriski-All:ssa iKAros-muutos-
ASH 2011
ten ennusteellisen merkityksen on jo todettu
olevan suuri yhdysvaltalaisissa ja hollantilaisissa
tutkimuksissa, ja lisää samansuuntaista
tietoa tulee (# 1455 japanista, # 3518
italiasta), iKAros-geenin muutosten ollessa
riippumaton huonon ennusteen merkki.
Tähän iKAros-muutosten ryhmään kuuluvat
myös TEl-AMl1- ja hyperdiploidia-potilaat,
joiden tauteja siis on klassisesti pidetty
hyväennusteisina. iKAros-muutokset näyttävät
johtavan varsinkin myöhäisiin relapseihin.
iKAros-geenin muutoksia kannattaa
siis etsiä B-linjan All:ssa (poissulkien
Ph+ ja Mll-potilaat), erityisesti keskiriskin
All:ssa sisältäen siis myös potilaat, joilla on
TEl-AMl1 tai hyperdiploidia. Tutkimusmenetelmiä
ovat MlPA335 (multiplex ligationdependent
probe amplification) sekä vertaileva
genominen hybridisaatio mikrolevytutkimuksena
(arrayCGH). Tutkimukseen tarvitaan
DNA:ta tai pakastettuja blastisoluja.
”BCr-ABl1-like” (Ph-like) on uusi ryhmä,
joka käyttäytyy geeniekspressioanalyyseissä
kuten Ph+, mutta siinä ei esiinny
Philadelphia-translokaatiota (BCr-ABl1).
Ennuste on yhtä huono kuin Ph+ All:ssa
(EFs 50–60 %). suurimmalla osalla näistä
potilaista on iKZF1-deleetio tai mutaatio.
lähes 50 %:lla potilaista on myös
CrlF2:n (sytokiinireseptorigeeni) uudelleenjärjestymä,
ja n. 30 %:lla jAK-mutaatio.
”BCr-ABl1-like” on varsin yleinen, esiintyen
15–29 %:ssa kaikista B-linjan All:sta
(poissulkien Mll ja Ph+). isolla osalla ei
löydy mitään kromosomaalisia muutoksia.
jos sytogeneettiset tutkimustulokset ovat
ns. normaaleja, noin puolet on osoittautunut
olevan ”BCr-ABl1-like”. CoG:n (# 67)
tutkimuksissa BCr-ABl1-like konstellaatio
löytyi 17 %:lla korkeariskisistä B-linjan
All-potilaista. Genomitutkimuksilla he
osoittivat, että BCr-ABl1-like All:n tyyppilöydöksenä
olivat uudelleenjärjestymät,
mutaatiot ja kopiomäärän muutokset, jotka
dysreguloivat sytokiinireseptorien ja kinaa-