THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi

AMl:n osalta AsH-kokouksen keskeisiä teemoja olivat genetiikka ja leukeemiset
kantasolut. Uusia, kehittelyssä olevia kohdennettuja hoitoja käsiteltiin
myös laajasti.
Ensimmäinen AMl-genomi sekvensoitiin
vuonna 2008. Työ vei kaksi vuotta ja rahaa
kului 1,6 miljoonaa dollaria. sittemmin kustannukset
ovat pudonneet ja vauhti on kiihtynyt
– nyt AMl-genomin sekvensointi on tehty
jo lähes sadalle potilaalle, ja suppeampia
eksomisekvensointeja on tehty moninkertainen
määrä. Vaikka uusia mutaatioita on
löydetty runsaasti, on AMl paljastunut luultua
yksinkertaisemmaksi taudiksi; potilaalla
todettavien mutaatioiden määrä on keskimäärin
vain 8–10. Tiuhojen julkaisujen ”The
gene of the month” -aika alkaa hiljalleen
olla ohi, ja seuraavina vuosina keskitytään
mutaatioiden funktionaaliseen ja ennusteelliseen
merkitykseen. Hoidollisia sovelluksia
on odotettu pitkään ja niitä käsiteltiinkin
kokouksessa laajasti.
FlT3-inHibiiTToRiT – uuSi SuKuPolvi
laajakirjoiset, myös FlT3-proteiinia estävät
tyrosiinikinaasiestäjät ovat toimineet
tienraivaajina AMl:n kohdennetuissa hoidoissa.
Tulokset eivät kuitenkaan ole olleet
odotusten mukaisia; sorafenibin menestys
on rajoittunut anekdotaalisiin tapausselostuksiin,
eikä lestaurtinibi puolestaan onnistunut
osoittamaan elinaikahyötyä vuosi sitten
julkaistussa randomoidussa tutkimuksessa
(Blood 2011;117: 3294–3301). on jo
pohdittu, onko FlT3-iTD -mutaatiolla edes
merkitystä AMl:n patogeneesissä vai onko
kyseessä vain ns. passenger-mutaatio.
AC220 (kvitsartinibi) on lupaava toisen
polven oraalinen FlT3/KiT-inhibiittori. Posterissa
(#2576) esitettiin alustavia tuloksia
kansainvälisestä faasi ii -monikeskustutkimuksesta.
Tutkimuksessa oli mukana sekä
yli 60-vuotiaita relapsoituneita/refraktaareja
potilaita (kohortti 1) sekä nuorempia (yli
18-vuotiaita) potilaita, jotka olivat refraktaareja/relapsoituneita
toisenkin linjan hoidol-
ASH AsH 2011
35
le (kohortti 2). Potilaat saivat tätä oraalista,
hyvin siedettyä lääkettä monoterapiana.
Vastetta (Crc = Cr+Crp+Cri) saavutettiin
haastavassa potilasaineistossa 45 %:lla. refraktaareista
potilaista peräti 62 % sai Crctasoisen
vasteen hoidolle. Kaikkien potilaiden
elossaoloajan mediaani oli 24,7 viikkoa.
Mutta onko FlT3 hoidon kohde vai vain
mukana ollut matkustaja ja markkeri? Kalifornialaiset
tutkijat poimivat käynnissä olevasta
AC220-tutkimuksesta FlT3-positiivisia
potilaita, jotka saavuttivat AC220-hoidolla
remission ja sittemmin relapsoituivat.
Näiden yhdeksän potilaan parinäytteistä
(näytteet ennen hoitoa ja relapsissa) etsittiin
muutoksia FlT3-reseptorista. Kaikista
relapsivaiheen näytteistä löydettiin AC220resistenssin
aiheuttavia mutaatioita. Tutkimus
osoittaa FlT3-iTD:n olevan käypä hoidon
kohde ja sen, että AC220:n vaikutus
perustuu FlT3:n estoon (#937).
mll-FuuSiogeeniT - KoHdenneTTuJA
HoiToJA KeHiTeTään
Mll-geenin (mixed lineage leukemia) translokaatiot
johtavat aggressiivisiin akuutteihin
leukemioihin, joilla on huono pitkäaikaisennuste.
Vaikka Mll-geeni voi fuusioitua yli
50 geenin kanssa, valtaosassa fuusioita on
mukana transkriptiotekijä sEC (super elongation
complex). Havainto on vienyt kohdennettujen
hoitojen kehitystä nopeasti eteenpäin.
Kokouksessa esitettiin lukuisia kohdennettuja
hoitoja Mll-geenifuusion aiheuttamaan
leukemiaan (#55, #58, #2497,
#2500). Ehkä mielenkiintoisimpana esiteltiin
uusi pienimolekylaarinen BET-inhibiittori
(i-BET-151, GsK), jolla estetään fuusiosta
aiheutuvaa poikkeavaa transkriptiota. BETinhibiittorilla
saavutettiin vastetta sekä in vitro
-kokeissa että Mll-leukemian (Mll-AF4 ja
Mll-AF9) hiirimallissa (#55). Usealla saral-