THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi
THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi
THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Myelodysplastisiin oireyhtymiin (MDs) liittyvien geneettisten muutosten<br />
kirjo ja niiden merkitys täsmentyy palanen kerrallaan. Mutaatioita löytyy<br />
erityisesti epigeneettisen säätelyn alueelta (DNA:n ja histonien metylaatiota<br />
säätelevien entsyymien geeneistä) sekä mrNA:n prosessointiin liittyvistä<br />
proteiineista. Perimän muutosten tarkka tunteminen on edellytyksenä<br />
täsmähoitojen kehittämiselle.<br />
TieTo mdS:n PeRimän muuToKSiSTA<br />
TARKenTuu<br />
Edistyneellä sekvensoinnilla ehjän näköisistä<br />
kromosomeista löytyy mikrodeleetioita ja<br />
translokaatioita, joita edeltänee kromotripsis,<br />
kromosomin pirstoutuminen ja enemmän tai<br />
vähemmän hajamielinen uudelleenkokoaminen.<br />
sama patomekanismi saattaa aiheuttaa<br />
uniparentaalista disomiaa, missä mutatoituneen<br />
geenin alleelit ovat toistensa kopioita eli<br />
”samalta vanhemmalta” (UPD; kopiomäärältään<br />
neutraali heterotsygoottisuuden puutos;<br />
vertaa esim. CEBPA/AMl ja jAK2/PV).<br />
yleisin de novo MDs:n sytogeneettinen<br />
muutos on deleetio 5q. Distaalinen deleetio<br />
tuottaa tavallisen hyväennusteisen Del5qfenotyypin,<br />
proksimaaliseen deleetioon taas<br />
liittyy korkea transformaatioriski. Tautisoluun<br />
jääneestä 5q-alueesta ei sekvensoimalla näytä<br />
löytyvän mutaatioita, ja eläinkokeiden perusteella<br />
taudin fenotyyppi näyttäisikin selittyvän<br />
useiden geenien samanaikaisella haploinsuf<strong>fi</strong>sienssilla<br />
(geenin alentunut ekspressio toisen<br />
alleelin puuttuessa). ribosomaalisen proteiinin<br />
(rPs14) puutos aiheuttaa punasolulinjan<br />
häiriön, mir-145:n ja mir-146:n puutos trombosytoosia,<br />
EGr1:n puutos kantasolujen kiihtynyttä<br />
uusiutumista, ja HsPA9:n puutos erytrooisen<br />
kypsymisen hidastumista ja apoptoosin<br />
lisääntymistä. sPArC-geenin haploinsuf<strong>fi</strong>sienssi<br />
kiinnittää Del5q-kantasolut tiukemmin<br />
mikroympäristöönsä, mikä muodostaa<br />
kilpailuedun normaaleja kantasoluja vastaan.<br />
Ainakin osa lenalidomidin tehosta perustuu<br />
sen kykyyn lisätä sPArC-ilmentymää (#790).<br />
lenalidomidi pidentää elinaikaa transfuusioriippuvaisilla<br />
Del5q-potilailla lisäämättä<br />
transformaation riskiä (#119).<br />
ASH AsH 2011<br />
39<br />
Kromatiinin rakenne vaikuttaa geenien<br />
ilmentymiseen. MDs-solujen DNA:n<br />
metylaatiopro<strong>fi</strong>ili poikkeaa normaalista ja<br />
hypermetyloitujen alueiden transkriptioaktiivisuus<br />
on matala. Tärkein DNA:n sytosiini-emäksiä<br />
metyloiva entsyymi on DNAmetyylitransferaasi-3A<br />
(DNMT3A). Tunnetut<br />
mutaatiot aiheuttavat entsyymiaktiivisuuden<br />
pienentymisen ja liittyvät huonompaan<br />
ennusteeseen. TET-entsyymit hydroksyloivat<br />
metyloidun sytosiinin (5mC -> 5hmC),<br />
ja reaktioon tarvittavaa alfa-ketoglutaraattia<br />
tuottaa iDH-entsyymi. iDH-mutaatioiden<br />
kantajien ennuste on osoitettu keskimääräistä<br />
huonommaksi. AMl-potilailla iDH-mutaatiot<br />
ja TET2-mutaatiot ovat toisensa poissulkevia,<br />
ja molempien vaikutus DNA:n metylaatiopro<strong>fi</strong>iliin<br />
on sama. Miksi sitten ”hypometyloivien”<br />
lääkehoitojen vaikutus potilaiden<br />
ennusteeseen on myönteinen, jos ”hypometyloivien”<br />
mutaatioiden vaikutus on kielteinen?<br />
Vaikkakin MDs-potilaiden metylaatiopro<strong>fi</strong>ili<br />
poikkeaa normaalista, ei tautisolujen<br />
DNA ole yleisesti sen enemmän metyloitunutta<br />
kuin muidenkaan. Hoito atsasitidiinilla<br />
(AZA) ja desitabiinilla ei myöskään näytä<br />
alentavan DNA:n kokonaismetylaatioastetta,<br />
joten niiden nimittäminen hypometyloiviksi<br />
lääkkeiksi on osin harhaanjohtavaa.<br />
Myös histoniproteiinien metylaation ja<br />
asetylaation aste vaikuttaa kromatiinin rakenteeseen<br />
ja siten geeniekspressioon. EZH2entsyymi<br />
metyloi histoneja H3 ja H1 aiheuttaen<br />
transkriptioaktiivisuuden alentumista,<br />
ja MDs-potilailta löytyviin EZH2-mutaatioihin<br />
liittyy tavallisesti entsyymiaktiivisuuden<br />
lasku sekä alentunut elinajan ennuste. Muita<br />
paikalliseen transkriptioaktiivisuuteen vai-
Change language