ASH 2009 - hematology.fi

ASH 2009kongressiraporttiKimmo Porkka ja Tarja-Terttu Pelliniemi:2 PääkirjoitusRaija Silvennoinen:4 Multippelin myelooman hoito:askeleittain eteenpäinErkki Elonen:18 Riskiluokitus ja jäännöstaudinmäärä akuuttien leukemioidenhoitopäätösten tukenaSirkku Jyrkkiö:24 Lymfoomien hoitosuosituksettarkentuvatJukka Vakkila:28 Leukemian immunologistasoluhoitoaPäivi Lähteenmäki:34 ASH:n rautaista antialastenhematologin silminUrpu Salmenniemi:48 Kohdennetusti täsmähoidoistaElina Armstrong:56 Miten parhaiten estäätukokset ja vuodot?Minna Nyypyy:66 Mitä uutta MDS-rintamalla

PääkirjoitusPäätoimittajat,Kimmo Porkka jaTarja-Terttu PelliniemiASH-kokous New Orleansissa 2009 jäi mieleenmonestakin syystä. Kaupunki vaikutti ainakinpäällisin puolin toipuneen Katrina-myrskyntuhoista vaikka sen jälkimainingit yhä ovat paikallistenmielessä ja puheissa. ASH esitteli taasparhaita puoliaan tarjoamalla hyvin järjestetynja sisällöllisesti poikkeuksellisen antoisantapahtuman. Myöskin perinteinen itsenäisyyspäivänSuomi-ilta oli onnistunut, vaikka kilpaparhaiten esitetystä maakuntalaulusta taisi jäädäratkaisematta. Ehkäpä tapahtuma jäi myössyvän etelän tarjoilijapoikien mieleen, umpioutoakieltä poikkeuksellisen äänekkäästi käyttäväPohjolan porukka ei liene aivan jokapäiväinenkokemus.Tietämys hematologisista taudeista syveneeaskel askelelta, diagnostiikka ja hoidon seurantatarkentuvat ja hoitovaihtoehdot tulevat yhämoninaisemmiksi. ASH:n yksi vahvuus on siinä,että kliinikot saavat näkymän soveltavan2 ASH 2009

perustutkimuksen saavutuksiin ja perustutkijatnäkymän kliinisiin haasteisiin saman kokouksenpuitteissa. Kukaan ei yksinään voi hallitakoko kenttää, mutta jakamalla kokousantiaja uutta tietoa omalta osa-alueeltamme niintämän julkaisun puitteissa kuin muussa toiminnassamme,tuomme uusimman tiedon kaikkienhematologien käyttöön, mikä on kaikkien −sekä hoitavien lääkäreiden että ennen kaikkeapotilaiden − etu.Miten hallita tätä kasvavaa tietomäärää?Suomen leukemiaryhmä (SLR) on yksi erinomainenkanava tiedon ja tutkimuksen levityksessä.SLR:n tuoreet tautikohtaiset vastuuhenkilötja työryhmät ovat tärkeässä asemassakansallisten tutkimus- ja hoito-ohjeiden valmistelussaja päivityksessä. Uskomme hematologikunnanolevan niin yhtenäistä, että kansallistenohjeiden laatiminen ja noudattaminen olisimahdollista. Työtaakkaa jakamalla usean keskuksenja ihmisten kesken taataan tietämyksennopea ja tasainen jakautuminen kautta maan.Suomalainen tutkimus oli jälleen melkohyvin esillä, vaikkei esitysten määrä päätä huimannut.Hematologinen perustutkimuksemmeuinuu yhä. Ehkäpä meidän tulisi rohkeamminlähestyä tutkimuslaboratorioita ja kertoa kuinkahienoa ja helposti saatavaa tutkimusmateriaaliaolisi käytettävissä. On selvä, että hematologiakiinnostaa nuoria tutkijoita, sopiva viitekehysvain puuttuu. Alan markkinoinnissaja rakenteiden kehittämisessä on vielä työtä jarekrytointi aloitettava on jo varhain, mielelläänjo perusopetuksen aikoihin.Kokouksen yksi perinteinen huipentuma oliPresidential symposium, jossa esiteltiin veritautienmolekyylipatologian uusimpia saavutuksia.Koko genomin sekvensointi edistyy huimaavauhtia ja selkäpiitä värisyttävää oli kuunnellaprof. Timothy Ley:n esitys AML-potilaidenleukemiasolujen genomin poikkeavuuksista (ks.Mardis ym. NEJM 361, 11, 2009). Pääsemmevihdoin kurkistamaan niihin peruspalasiin, joistaleukemia rakentuu, mikä antaa uutta toivoa niinhoidon ohjaamiselle tarkentuvien jäännöstautimittareidenavulla, kuin uusille, tarkasti taudinperussyyhyn kohdentuville hoidoille. Olemmeuuden aikakauden edessä.Tässä perinteisessä ASH-raportissa esitelläänkunkin kirjoittajan kokemia huippuhetkiä tiivistetyssämuodossa. Kirjoittajat ja toimittajat ovattehneet parhaansa, jotta kirjoitusten anti olisiniin ajatuksia herättävä kuin käytännön työhönsoveltuva. Kirjoituksissa ei ole kirjallisuusluetteloavaan tekstissä on viitattu ASH 2009-kokouksenabstraktinumeroon. Itse abstrakti löytyy helpoitenBlood-lehden verkkosivuilta (bloodjournal.org—› Meeting Abstracts —› 2009 AnnualMeeting Abstracts; kirjoita hakukenttään abstraktinnumero).Kiitämme raporttien kirjoittajia upeastasuorituksesta sekä Novartisia ja Pertti Paavolaatuesta, joka on mahdollistanut tämän riippumattomanraportin toteutuksen tänäkin vuonna.Antoisia lukuhetkiä!Kimmo PorkkaTarja-Terttu PelliniemiASH 2009 3

Raija SilvennoinenLL, sisätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäriTampereen yliopistollinen sairaalaASH 2009 5

Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin(bortetsomibi ja talidomidi) yhdessä deksametasoninkanssa on tehokkaampi kuin yksi uusi lääke(bortezomibi tai talidomidi) deksametasoniinliitettynä (351, 354).Neljän lääkkeen kombinaatio, kutenbortetsomibi(V)-deksametasoni(D)-syklofosfamidi(C)-lenalinomidi(R) ei näytäoleellisesti lisäävän tehoa ainakaan ilman lisätoksisuutta(127). Tässä abstraktissa vertailtiinVDR, VDC ja VDCR induktiohoitoja, ja todettiinsyklofosfamidin korreloivan hematologiseentoksisuuteen, ja VDCR induktion aikana menehtyi2 potilasta. Potilasryhmät olivat kuitenkinpieniä 42, 32 ja 43 potilasta.MMRC:n faasi I/II tutkimus (132) selvitti neljänlääkkeen kombinaation (lenalinomidi, bortetsomibi,deksametasoni ja pegyloitu liposomaalinendoksorubisiini) siedettävyyttä, turvallisuuttaja tehokkuutta aikaisemmin hoitamattomillamyeloomapotilailla (n=68). ASCT:n jälkeen 73% potilaista saavutti täydellisen tai lähes täydellisenhoitovasteen. Huonon ennusteen potilaidentulokset (n=24) olivat samanveroisia muihin verrattuina.Gradus 3/4 toksisuutta ilmeni 3−18 %;neutropeniaa 18 % (kaikki gradus 3), trombosytopeniaa7 % ja infektioita 16 %. Pegyloituunliposomaaliseen doksorubisiiniin liittyvää gradus1/2 palmoplantaarista erytrodysestesiaa todettiin24 % potilaista. Pitkäaikaistuloksia odotetaansuurella mielenkiinnolla.Käsittelen seuraavassa tarkemmin kolmeakokouksessa esitettyä satunnaistettua ensilinjanhoitotutkimusta.1. VELDEX + ASCT vs. VAD + ASCT(IFM2005-01, Harousseau ym. 353).Tässä esityksessä mielenkiinnon kohteina olivaterityisesti suuren riskin potilaiden hoitovasteet.Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 4VAD sykliä (+/- 2 DCEP sykliä) tai 4 VELDEX(bortetsomibi-deksametasoni) sykliä (+/- 2 DCEPsykliä) ennen ASCT-hoitoa. Jos ensimmäisenASCT:n vaste oli huonompi kuin VGPR, potilaatsaattoivat saada toisen ASCT-hoidon tai allogeenisenkantasolujensiirron. Lisäksi ASCT-hoitojenjälkeen potilaat voitiin satunnaistaa IFM2005-02-tutkimukseen, jossa tutkimusasetelmana olikonsolidaatio- ja ylläpitohoito lenalidomidillatai ainoastaan seuranta.Alkuvaiheessa potilasryhmät kaltaistettiinbeta2-mikroglobuliinipitoisuuden (>3 vs.≤ 3 mg/l) ja del13 FISH -muutosten perusteella.Keskimäärin 32 kk:n seurannan jälkeen taudinetenemisvapaa elossaoloaika (PFS) oli VEL-DEX-haarassa 36 kk ja vertailuhaarassa 29,7kk, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä(p=0,06). PFS oli merkitsevästi pidempi niilläpotilailla, jotka saavuttivat vähintään VGPRvasteen ensimmäisen ASCT:n jälkeen primaarisestahoitoryhmästä riippumatta (VELDEX jaVAD ryhmissä yhteensä 45 % potilaista saavuttivähintään VGPR vasteen). Näiden potilaidenkeskimääräinen PFS oli 41,1 kk verrattuna huonommanhoitovasteen saaneiden potilaiden keskimääräiseenPFS:iin, joka oli 33,5 kk (p=0,026).Vielä suurempi PFS ero oli, jos vähintään VGPRvasteoli saavutettu jo induktiohoidon jälkeen;6 ASH 2009

Taulukko 1Vasteet ja PFS huonon ennusteen myeloomassainduktiohoidon jälkeen (VAD vs. VELDEX)VADVELDEXN= CR/nCR%CR+VGPR%PFS(kk)N= CR/nCR%CR+VGPR%PFS(kk)Kaikki pt 242 6 15 29,7 240 15* 37* 36,0ISSII+III 136 3 11 23,6 133 14 38 32,7*ISSIII 54 0 7 23,6 52 13* 40* 29,8T(4;14)±del1729 3 17 24,1 40 18 40* 33,5*p

Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin2. Melfalaani, prednisoni jalenalidomidi (MPR)-hoito vs. tandemASCT-hoitoon alle 65 vuotiaillamyeloomapotilailla(väliraportti; Palumbo ym. 350)Tutkimuksen kulku on kuvattu viereisessä kuvassa.Kyseessä oli hyvin ajankohtainen tutkimus, jossaverrattiin standardihoitoa (ASCT) MPR-hoitoon.Molemmissa ryhmissä oli sama induktiohoito(Rd). Tutkimuksen ensisijaisena vastepisteenäoli PFS 12 kuukauden kohdalla. MPR-ryhmässäoli 202 ja MEL200 ryhmässä 200 potilastaTutkimukseen sisältyi lisäksi tromboosiprofylaksiavertailu(ASA 100 mg vs. enoksapariini40 mg/pv).Rd-induktion jälkeen vasteet olivat: CR 6 %,≥VGPR 35 % ja ≥PR 84 %. Sekä MPR-, ettäMEL200-hoidot paransivat vasteiden laatua.Varhaisia kuolemia ei ollut. CD34-positiivistenprogenitorisolujen keruusaaliin mediaani oli 8.8x 106/kg ja 94 % saavutti ≥ 2x 106/kg.Esityksessä raportoidun seuranta-ajan (12kk) jälkeen ainoana erona hoitoryhmien välilläoli vaikutelma suuremmasta määrästä CR-vasteitaASCT-ryhmässä (ei merkitsevä ero). Tutkimuksenensisijaisessa vastemittarissa (PFS) taikokonaiselossaolo-prosenttiosuudessa ei olluteroja. PFS oli 91 % molemmissa ryhmissä. Tromboembolioidenesiintyvyydessä ei myöskääntodettu eroa (ASA 2 %, LMWH 1 %).On selvä, että pidempi seuranta-aika on tarpeellinen,mutta tulokset herättävät ajatuksia siitä,mikä on ASCT:n rooli lähitulevaisuudessa.8 ASH 2009

Abstr#350RD X 4Len 25 mg/d d1–21Low dose Dex 40mg d1,8,15,22HDCY 4g/m 2 + G–CSFRandomizationMPR X 6Mel 0.18 mg/kg d1–4Pred 2 mg/kg d1–4Len 10 mg/d d1–4MEL200+ASCTMEL200+ASCTRandomizationNo maintenanceLen 10 mg maintenanceASH 2009 9

Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin3. GIMEMA Trial (Cavo ym. 351)Tutkimuksen kulku on esitetty viereisessä kuvassa.Tutkimuksen ensisijaisena vastepisteenä olihyvien hoitovasteiden (immunofiksaationegatiivinenCR tai vähintään VGPR) lukumääräinduktiohoidon jälkeen. Induktiovaiheessa gradus3 polyneuropatian (PN) aste oli 9,7 % VTDja 2,1 % TD haarassa. Kun siirryttiin konsolidaatiovaiheenVel ja Thal annoksiin gradus 3PN esiintyi enää 2 %. Loppupäätelmäksi tuli,että VTD yhdistettynä kahteen ASCT-hoitoonsai aikaan merkitsevästi paremman hoitovasteen(CR, VGPR, PFS) TD + ASCT hoitoon verrattuna.Tässä tutkimuksessa huonon ennusteent(4;14) ja/tai 17p del potilaiden hoitotuloksissaei todettu eroa standardiriskisten hoitotuloksiinverrattuna VTD+ASCT haarassa. Ohessa vastelukujataulukkomuodossa (Taulukko 2).Taulukko 2Abst#351 VTD TD PPostinduktio CR % 19 5Postinduktio ≥VGPR % 62 31P

Abstr#351RandomizationN=236 N=238VTD x 3, 21 d cyclesVel 1.3mg/m 2 twice weeklyThal 200mg/d d1–63Dex 320mg/cycleTD x 3, 21 d cyclesThal 200mg/d d1–63Dex 320mg/cycleDouble ASCTConsolidation2 x VTD, 35 d cyclesVel 1.3mg/m 2 once weeklyThal 100mg/d d1–70Dex 320mg/cycleConsolidation2 x TD, 35 d cyclesThal 100mg/d d1–70Dex 320mg/cycleASH 2009 11

Taulukko 3NMSG 15/05 tutkimus20 bortetsomibi(Bz)-injektiota 1,3mg/m2 21 viikon aikana3–8 kk sisällä yhden tai kahden ASCT:n jälkeenCR/nCR %RandomisaatiohetkelläCR/nCR %9 kk ASCT:njälkeen(6 kk post-R)VasteidenmuutosPR g CR/nCR %Relapsi-%ens.6kkseurannassaBz-konsolidaatio 23 % 54 % 20 % 1 %Kontrolliryhmä 21 % 35 % 12 % 6 %P

Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäin3. VTD konsolidaatio syventää ASCT:njälkeisiä hoitovasteita(Ladetto ym. 960, artikkeli painatusvaiheessa JCO:ssa).Tutkimuksen yksityiskohdat on esitetty alla olevassa kuvassa.Ladetto et al Abstrakti #960Autologisen kantasolujensiirron jälkeen CR/VGPR vasteen saaneet 39 potilasta saivat vielä4 VelThalDex konsolidaatiohoitoa, ja seurattiin molekulaarisen remission (MoIR) tai tow tumorburden (TB) statuksen saavuttamista. Low TB merkitsi tässä < 100g lgH-R/10 6 diploid genomes(0,0001), ja aktiivitauti tämän 10 x nousua.39 potilasta4 x VTD6 MoIR /PCR neg (15 %) 33 ei-MoIR/PCR posEi yhtään relapsia12 kliinistä relapsia50kk PFS MoIR 100 % versus ei-MoIR 62 %, p

Allogeeninen kantasolujensiirtoEducational Session -luennolla J. San-Miguel eisuositellut allogeenista kantasolujensiirtoa ensilinjassakliinisten tutkimusten ulkopuolella, muttarelapsivaiheessa suuren riskin potilailla hännäki sen yhtenä vaihtoehtona. Allogeeniseen siirtoonmennessä potilaan tulisi kuitenkin päästäpieneen tautimassaan. Kliinisissä tutkimuksissatulisi myös uudet lääkkeet sisällyttää kevennetylläesihoidolla (RIC) tehtävään kantasolujensiirtoon.Allosiirroissa on suuri hoitoon liittyväkuolleisuus 20–40 %, jota kevennetty esihoito onpienentänyt 10–20 %:iin, lisääntyneiden relapsien(myös extramedullaaristen) kustannuksella.Auto+AlloRIC-hoitoa on verrattu viidessätutkimuksessa Tandem-Autosiirtoon, joista kolmessa(IFM, HOVON, PETHEMA) ei hyötyävoitu osoittaa, kun taas kahdessa (GIMEMA,EBMT) nähtiin event-free survival ja overall survivalhyöty Auto-AlloRIC-hoidon hyväksi.Suuren riskin potilaiden hoitoSan-Miguel käsitteli Educational Sessionissa suurenriskin potilaiden hoitoa. VISTA tutkimuksessasytogeneettisesti suuren riskin potilaat näyttiväthyötyvän hoidosta standardiriskin potilaidentapaan, joten vaikutelma syntyi, että bortetsomibivoisi kumota potilaiden huonon ennusteen.Asia ei kuitenkaan ole niin selvä 17p del kohdallakuin t (4;14) muutoksen omaavilla, ja tätähuolestuttavaa asiaa sivuttiin useassa muussakinesityksessä. Itse asiassa 17p del potilaidenennuste on niin huono, että heidän hoitoaan eitulisi luultavasti lopettaa lainkaan, koska relapsitulee pian hoidon loputtua (V Rajkumar, Meetthe Expert Session).On kuitenkin vielä ennenaikaista valita spesifinenhoito sytogenetiikan perusteella; San-Miguelin mielestä suuren ja standardiriskin potilaattulisi saada laajoihin tutkimuksiin, joissaanalysoidaan myelooman sytogenetiikka alkuvaiheessa,ja identifioidaan seurannassa, mitkäpotilaat parhaiten kustakin hoidosta hyötyvät.Toinen mahdollinen lähestymistapa onhoitaa suuren riskin potilaat kokeellisissa pilottitutkimuksissa,joissa täsmähoito (esim. FGFRkinaasi-inhibiittori t(4;14) tilanteessa tai cyclindependentkinaasi-inhibiittori) lisätään tehokkaaseenyhdistelmään, kuten VRD (bortetsomibi/Velcade+ lenalidomidi/Revlimid + dexametasoni).Ja kolmas mahdollinen lähestyminen,erityisesti primaaristi resistentissä tapauksessa,olisi yhdistää uusiin lääkkeisiin sellainen lääke,jolla on täydentävä vaikutusmekanismi, esimerkkinäproteasomi-inhibiittori ja /tai IMIDs+ heat shock protein 90- tai HDAC-inhibiittori.Mikäli sitten saavutettaisiin CR tai VGPR vaste,seuraavaksi annettaisiin ASCT tai mahdollinenkokeellinen hoito esim. tandem ASCT + Allo-RIC. Kaikki nämä hoidot tulee toteuttaa kliinisissätutkimuksissa.ASH 2009 15

Multippelin myelooman hoito: askeleittain eteenpäinYksi raportti iäkkäiden myeloomapotilaidenhoitotutkimuksistaVaikka aiheeni oli nuorempien hoito, lopetankuitenkin iäkkäiden tutkimukseen. Plenary Sessioniinnousi myeloomatutkimuksista Mateos:inym.(3) tutkimus, jossa aiemmin hoitamattomatyli 65-vuotiaat myeloomapotilaat satunnaistettiinsaamaan joko 6 bortezomibi-melfalaaniprednisoni-hoitoa (VMP) tai 6 bortezomibi-talidomidi-prednisoni-hoitoa(VTP). Induktiohoidonjälkeen potilaat satunnaistettiin kahteen eriylläpitohaaraan (bortetsomibi-talidomidi, VT,tai bortetsomibi-prednisoni, VP). Tutkimuksentarkoituksena oli selvittää, kumpi on parempipartneri bortetsomibille ensihoidossa; alkyloivaaine vai immunomoduloiva aine (IMID). Induktiovaiheenjälkeen mitatuissa vasteissa ei olluteroja. Haarassa VMP + VT oli PFS merkitsevästipidempi kuin VTP + VP haarassa. Standardiriskinja suuren riskin ryhmissä ei tullut tänä seuranta-aikanamerkitsevää eroa näkyviin. OS jaPFS etua nähtiin niillä potilailla, jotka pääsivätimmunofenotyyppiseen remissioon. VMP ryhmässäoli enemmän neutropeniaa, mutta vähemmänsydäntoksisuutta ja polyneuropatiaa. Lopputulematässä potilasjoukossa ja tässä tutkimuksenvaiheessa oli, että näyttää olevan tärkeääsisällyttää alkyloiva aine induktiovaiheeseen, jaIMID ylläpitovaiheeseen.Lopuksi mielenkiintoinen linkkimyelooman hoitosuositukseenAmerikkalaisen myeloomaklinikan hoitosuosituksetlöytyvät osoitteesta http://www.msmart.orgtai tuoreesta artikkelista Mayo Clin Proc 2009;84(12)1095–1110.16 ASH 2009

Myelooman vastekriteerit (International Myeloma Working Group) Leukemia (2009) 23, 3–9CR Complete remissionTäydellinen remissioStringenth complete remissionsCRTäydellinen remissio lisäehdoinVGPRVery good partial remissionErittäin hyvä osittainen remissioPRPartial remissionSDStable diseasePDProgressiivinen tautiTämä ei sisälly IMWG kriteeristöön,mutta sitä käytetään yleisestinCRLähes täydellinen remissioSeerumin ja virtsan negatiivinen immunofiksaatioPlasmasytoomien häviäminen

Riskiluokitus ja jäännöstaudinmäärä akuuttien leukemioidenhoitopäätösten tukenaLeukemioiden nykyaikainen hoito pyrkii suuntautumaan riskitekijöiden jajäännöstaudin mukaan. Diagnoosivaiheen kromosomimuutokset ovat saaneetaivan keskeisen aseman ennusteluokittelussa, mutta johtavat keskukset ovatarvioineet joittenkin kromosomimuutosten ennustearvoa eri tavoin.Kovin hyvin ei tiedetä, miten morfologisessaremissiossa todettavaan erikokoiseen minimaaliseenjäännöstautiin tulisi suhtautua. Eri tavatarvioida jäännöstautia eivät ole yhteismitallisia.Missä vaiheessa jäännöstautia tulisi mitata? Johtaakomolekulaarinen jäännöstauti aina morfologiseenrelapsiin ja taudin etenemiseen? Milläaikataululla relapsi tulee? Voidaanko jäännöstautiahoitaa tehokkaasti, jos se todetaan? Kannattaakojäännöstaudin hoito aloittaa ennen morfologisenrelapsin tuloa? Moniin kysymyksiin eivielä ole varmaa vastausta.Akuutti myelooinen leukemiaMonosomaalinen karyotyyppiVuonna 2008 hollantilais-sveitsiläinen tutkimusryhmäHOVON-SAKK esitti aiemmasta hiemanpoikkeavan tavan arvioida akuutin myelooisenleukemian diagnoosivaiheen kromosomilöydöstä(Breems, D ym., J Clin Oncol; 2008; 26:4791,Löwenberg B, Hematology 2008). Yhden kromosominpuutos merkitsi heidän aineistossaan huonoaennustetta, mutta esimerkiksi monosomia 7ainoana kromosomimuutoksena ei poikennutmuista monosomioista. Sen sijaan, jos todettiinvähintään kahden autosomaalisen kromosominpuutos tai yhden autosomaalisen kromosominpuutos ja vähintään yksi rakenteellinen poikkeavuus(muu kuin t(8;21) tai inv(16)) (=monosomaalinenkaryotyyppi, MK), ennuste oli erittäinhuono. Neljän vuoden kuluttua elossa olivain 4 % alle 60-vuotiaista potilaista.Espanjalainen CETLAM-ryhmä on retrospektiivisestitutkinut monosomaalisen karyotyypinmerkitystä brittiläisen MRC:n ennusteluokittelunlisänä 1 149 potilaan aineistossa (1003).Karyotyyppi oli arvioitavissa 904 potilaalta. Monosomaalinenkaryotyyppi oli todettavissa 8 %:llapotilaista. Näistä valtaosa kuului perinteisenkinennusteluokittelun mukaan suuren riskin ryhmään.Tässä aineistossa, kuten alkuperäisessäHOVON-SAKK -aineistossa, suuren riskin ryhmäoli kuitenkin vielä jaettavissa huonon ja erittäinhuonon pitkäaikaisennusteen ryhmiin. Tarkempiluokittelu antaa pohjaa uusien ja kokeellistenhoitojen kehittämiselle.Monosomaalinen karyotyyppi (MK) ennustaa myösiäkkäillä AML-potilailla erityisen huonoa ennustetta.Ranskalainen GOELAMS-ryhmä selvitti MK:nilmenemistä ja merkitystä 60 vuotta täyttäneillä186:lla perinteisen kromosomitutkimuksen perusteellasuuren riskin potilaaksi luokitellulla potilaalla(1577). Kromosomin 5 muutoksia oli 48 %:lla,kromosomin 7 muutoksia 46 %:lla ja komplisoitunutkromosomimuutos 69 %:lla potilaista. Mon-18 ASH 2009

Erkki Elonendosentti, osastonylilääkäriHYKS, hematologian klinikkaASH 2009 19

Riskiluokitus ja jäännöstaudin määrä hoitopäätösten tukenaosomaalinen karyotyyppi todettiin 58 %:lla potilaista,näistä valtaosalla oli myös komplisoitunutkromosomimuutos, jota yleensä on pidetty kaikkienvaikeahoitoisimpana AML:na. Potilaista,joilla oli komplisoitunut karyotyyppi, oli elossa2 v 25 %, jos monosomaalista karyotyyppiä eitodettu ja vain 8 %, jos monosomaalinen karyotyyppitodettiin.Monosomaalisen karyotyypin (MK) vaikutus AML:n ennusteeseen.t(8;21) taiinv(16)(n = 145)Normaalikaryotyyppi(n = 437)Keskiriski(n = 192)Suuri riski, eiMK (n = 61)Monosomaalinenkaryotyyppi(n = 69)p-arvoRemissio 92 % 82 % 76 % 68 % 52 % < 0,001Taudittaelossa 4 v58 % 45 % 38 % 20 % 15 % < 0,001Elossa 8 v 62 % 35 % 34 % 16 % 3 % < 0,001Monosomaalisen karyotyypin (MK) vaikutus ennusteeseen60 vuotta täyttäneillä suuren riskin AML-potilailla.MK–MK+Remissio 65 % 37 %Refraktorinen 20 % 40 %Elossa 2 v 22 % 7 %20 ASH 2009

NPM1-mutaatio sekundaarileukemiassaAkuutissa myelooisessa leukemiassa molekyyligeneettinenyhdistelmä NPM1 pos ja FLT3-ITDneg on osoittautunut hyväennusteiseksi (Döhnerym., Blood 2005;106: 3740), eikä allogeenistakantasolujensiirtoa ensimmäisessä remissiossapidetä hyödyllisenä, ellei jäännöstautia jää.NPM1 mutaatio löytyi 13 %:ssa myelodysplasiankautta kehittyneistä ja 9 %:ssa myeloproliferatiivisentaudin kautta kehittyneistäsekundaarisista AML:ista (999). NPM1-mutaationilmaantumisen katsottiin olevan merkityksellinenleukemian moniportaisessa patogeneesissa.Myelodysplasian jälkeisessä NPM1-positiivisessaAML:ssa oli huono ennuste (elinajanmediaani alle 2 kuukautta) molekyyligeneettisestälöydöksestä (FLT3-ITD pos tai neg) huolimatta.De novo AML:ssa hyväennusteista yhdistelmääNPM1 pos ja FLT3-ITD neg ei voida pitäähyväennusteisena sekundaarisessa AML:ssa.Akuutti promyelosyyttileukemiaUseat suuret etelä- ja keskieurooppalaiset tutkimuksetovat osoittaneet, että akuutissa promyelosyyttileukemiassaon akuuteista myelooisistaleukemioista paras ennuste. Suuressa yhdistelmäaineistossapitkäaikaisseurantapotilaita oli 576,seuranta-ajan mediaani oli 10 vuotta (2088).Yli 75 % potilaista on parantavasti hoidettavissa.Ylläpitohoito induktio- ja konsolidaatiohoidonjälkeen vähentää relapseja, mikä näkyykaikilla potilailla mutta aivan erityisesti niillä,joiden valkosoluarvo diagnoosivaiheessa on yli5 x 10E9/l.Akuutissa promyelosyyttileukemiassa onsuhteellisen hyvä ennuste kaikissa ikäryhmissä.alle 60 v(n = 1 288)60–65 v(n = 105)65–70 v(n = 91)yli 70 v(n = 91)p-arvoRemissio 95 % 85 % 82 % 78 % 0,0002Relapsi 17 % 19 % 12 % 14 % 0,63Exitus remissiossa 3 % 12 % 15 % 18 %

Riskiluokitus ja jäännöstaudin määrä hoitopäätösten tukenaIkä vaikuttaa ennusteeseen. Iäkkäiden induktiohoidonja konsolidaatiohoitojen aikainen kuolleisuuson suurempi kuin nuoremmilla potilailla,mutta 70 vuotta täyttäneistäkin potilaista yli puoleton elossa 5 vuoden kuluttua diagnoosista (845).Resistenssi induktiohoidolle on varsin harvinaista.Relapsin riski on samanlainen kaikissa ikäryhmissä.Hoidon epäonnistuminen iäkkäillä johtuuvaltaosin verenvuodoista ja sytopeniavaiheideninfektioista. Nähtäväksi jää, saadaanko vähemmänmyelotoksisilla hoidoilla kuten arseenitrioksidillatretinoiinin kanssa yhtä hyviä pitkäaikaistuloksiavähemmin hoitoon liittyvin komplikaatioin.Akuutti lymfaattinen leukemiaKantasolujensiirto – jäännöstautiVuonna 2008 julkaistiin suuri englantilaisamerikkalainentutkimus, jossa standardiriskinALL-potilaiden ennuste oli parempi, jos heilläoli HLA-tyypiltään sopiva sisarusluovuttaja kuinjos heidät hoidettiin pelkällä kemoterapialla taiautologisella kantasolujensiirrolla (GoldstoneA ym., Blood 2008 111:1827). Tämän tuloksenkanssa yhdenmukaisesti Suomessa on pääsääntöisestipyritty kantasolujensiirtoon, jos sopivaluovuttaja on ollut olemassa lukuun ottamattaniitä nuorimpia aikuisia, joilla taudin ennusteenon lääkehoidollakin arvioitu olevan hyvä.Saksan GMALL-ryhmä päätyi kuitenkin jovuodesta 1999 lähtien alkaneissa tutkimuksissariskinmukaiseen hoitoon niin, että standardiriskinpotilaat hoidettiin ensilinjassa lääkehoidollaja suuren riskin potilaille pyrittiin tekemäänkantasolujensiirto ensimmäisessä remissiossa(90). Potilailta tutkittiin jäännöstauti pääsääntöisestikvantitatiivisen PCR:n avulla. Alle10E-4 jäännöstauti katsottiin molekulaariseksiremissioksi.Negatiivinen jäännöstautitulos osoittautuiodotetusti keskeiseksi ennustetekijäksi eri riskiryhmissä.Jos induktiohoidolla ei päästy molekulaariseenremissioon, kemoterapilla hoidetuistapotilaista relapsi tuli seuranta-aikana 59 %:llestandardiriskin potilaista ja 66 %:lle suuren riskinpotilaista, molekulaariseen remissioon päässeillärelapseja tuli 26 ja 18 %:lle potilaista. Standardiriskinpotilaille, jotka eivät menneet molekulaariseenremissioon, pyrittiin tekemään kantasolujensiirto.Siirron saaneista elossa oli 60 %ja lääkehoidolla hoidetuista vain 27 %.Jos molekulaarisen remission jälkeen leukemiasolujenosuus suureni yli 10E-4, morfologinenrelapsi ilmaantui keskimäärin 75 päivänkuluttua. Kaikki 12 potilasta, joita ei hoidettumolekulaarisessa relapsissa, relaboituivat myösmorfologisesti. Molekulaarisessa relapsissa kantasolujensiirrollahoidetusta 11 potilaasta vain1 relaboitui, mutta lääkehoidolla hoidetuista 25potilaasta 21 relaboitui.Tässä toistaiseksi suurimmassa ALL aineistossajäännöstaudin ennustemerkitys tulee selvästiosoitetuksi. Jäännöstautia voidaan käyttäämittarina hoidon modifikaatioiden tehon jalisähoidon tarpeen arvioinnissa ennen kuin taution päässyt etenemään morfologiseen relapsiinsaakka. Standardiriskin potilaita, jotka saavuttavatmolekulaarisen remission ja pysyvät siinä,22 ASH 2009

ei ehkä tarvitsisi transplantoida. Eri hoito-ohjelmatvoivat kuitenkin poiketa toisistaan tässäkinsuhteessa.Potilaat, joille jää tai ilmaantuu positiivinenjäännöstauti, voivat hyötyä kokeellisesta hoidosta.Jäännöstautia seuraamalla saadaan nopeastikäsitys hoidon tehosta. Saksan GMALL-ohjelmanpotilaita, joille jäi positiivinen B-solulinjanjäännöstauti, hoidettiin uudentyyppisellä anti-CD19-vasta-aineella, blinatumomabilla (840).Tarttuessaan kohdesoluunsa se aktivoi samallasytotoksisia T-soluja, jotka voivat tuhota pahanlaatuisiasoluja. Hoidetuista 16 potilaasta 13saavutti molekulaarisen remission. Näiden joukossaoli mm. 10 potilasta, jotka aiemmallahoidolla eivät olleet päässeet molekulaariseenremissioon ja 3 Philadelphia-kromosomi-positiivistaALL-potilasta. Hoidon pidempiaikaisestahyödystä ei vielä ole tietoa. Haittavaikutuksinaesiintyi kuumetta, lymfopeniaa ja hypogammaglobulinemiaa.T-ALLNoin neljäsosa akuuteista lymfaattisista leukemioistailmentää pääasiassa T-solulinjanmarkkereita. Saksalainen GMALL-ryhmä onhuolellisesti analysoinut suuren aineiston, 744T-ALL-potilasta, jotka on hoidettu vuodesta1993 lähtien yhtenäisissä hoito-ohjelmissa(324). T-ALL-potilaat (sytoplasminen CD3+,CD7+) jaettiin immunofenotyypin mukaan kolmeenryhmään: varhainen T-ALL (membraani-CD3-,CD1a-)(23 % potilaista), tyyminenT-ALL (CD1a+)(56 % potilaista) ja kypsäsoluinenT-ALL (membraani-CD3+, CD1a-)(21 %potilaista).Ensimmäisessä hoito-ohjelmassa 3/93 eitehty kantasolujensiirtoa ensimmäisessä remissiossa.Analysoitujen tulosten perusteella päädyttiinkuitenkin myöhemmissä ohjelmissasuosittelemaan allogeenista siirtoa ensimmäisessäremissiossa sisarus- tai rekisteriluovuttajaltavarhaisessa T-ALL:ssa, kypsäsoluisessaT-ALL:ssa sekä tyymisessä T-ALL:ssa, jos remissiotuli hitaasti, karyotyyppi oli kompleksinentai jos induktio- ja konsolidaatiohoidon jälkeentodettiin jäännöstauti. Standardiriskin tyymisessäT-ALL:ssa 5 vuotta elossa oli 68 % (nuorisoikäisistä76 %), joten tässä ryhmässä kantasolujensiirtoaei pidetä aiheellisena. VarhaisessaT-ALL:ssa 5 vuoden elossaololuku parani33 %:sta 40 %:iin ja kypsäsoluisessa T-ALL:ssa30 %:sta 49 %:iin.LopuksiAkuutit leukemiat ovat varsin heterogeeninenryhmä tauteja. Eri ryhmissä on niin vähän potilaita,että randomoitujen prospektiivisten tutkimustentekeminen on vaikeaa. Yhtenäisten hoito-ohjelmienja potilaiden huolellisen tutkimisenavulla saadaan kuitenkin tärkeää tietoa hoitojenkehittämistä varten. Jäännöstaudin ja molekulaaristenalatyyppien selvittely ovat tämän hetkenavainasioita.ASH 2009 23

Lymfoomien hoitosuosituksettarkentuvatHodgkinin lymfooman hoitotäsmentyyPaikallisen Hodgkinin lymfooman hoitotuloksetovat tunnetusti hyvät, mutta seurannan aikanahoidon aiheuttamat pitkäaikaishaitat sairastuttavatHodgkinin lymfoomasta parantuneitapotilaita. Niinpä hoidon määrän optimointi onollut keskeinen tavoite etsittäessä parasta mahdollistahoitolinjaa.Kahden saksalaisen satunnaistetun monikeskustutkimuksen,HD10 (716) ja HD11 (717),lopulliset tulokset julkaistiin ASH:n kokouksessa.HD10 tutkimuksessa oli mukana 1 370 potilasta,joilla oli todettu hyvän ennusteen paikallinenHodgkinin lymfooma ilman riskitekijöitä.Potilaat satunnaistettiin saamaan 4xABVD+30Gy, 4xABVD+20Gy, 2xABVD+30 Gy tai2xABVD+20 Gy.Keskimääräinen seuranta-aika oli 79–91 kk.Hoitoryhmien välillä ei ollut merkittävä eroapäätetapahtumien suhteen (elinaika, tautivapaa-aika,taudin etenemättömyysaika). Hyvänennusteen paikallisen Hodgkinin lymfoomanhoitosuositus on 2xABVD ja 20 Gy sädehoitoatautialueelle.HD11-tutkimuksessa oli mukana 1 395 potilasta,jotka sairastivat paikallista Hodgkinin lymfoomaaja potilailla oli vähintään yksi riskitekijä(iso mediastinaalinen tautimassa, ekstranodaalinentauti, kohonnut lasko, yli kaksi taudin affisoimaaimusolmukealuetta). Potilaat satunnaistettiinsaamaan 4xABVD+30 Gy, 4xABVD+20 Gy,4xBEACOPP+30Gy tai 4xBEACOPP+20 Gy.BEACOPP-hoito on tehokkaampi kuinABVD, jos sädeannos on matalampi 20 Gy.ABVD+30 Gy antaa kuitenkin yhtä hyvän hoitotuloksenja hoidon haitat ovat jonkin verranvähäisemmät kuin BEACOPP-hoidossa. Ensisijainenhoitosuositus on tälle potilasryhmälle4xABVD + 30 Gy.Rituksimabin ja bendamustiinin(RB) yhdistelmä on tehokasindolentin non-Hodgkinlymfooman hoitoSatunnaistetuun tutkimukseen (405) osallistui549 potilasta, joista runsaat puolet sairasti edennyttäfollikulaarista lymfoomaa, vajaa viidennesmanttelisolulymfoomaa ja noin neljännes muutaindolenttia non-Hodgkin lymfoomaa. Ensilinjanhoidoksi potilaat saivat joko RB-hoidon 4 viikonvälein tai RCHOP-21 kuusi kertaa. Keskimääräinenseuranta-aika oli 32 kk. Täydellisiähoitovasteita oli enemmän RB-hoidon saaneilla(40,1 % vs. 30,8 %). Taudin etenemättömyysaika(PFS) oli merkittävästi pidempi RB-ryhmässä(54,8 kk vs. 34,8 kk). RCHOP-hoitoon liittyimerkittävästi enemmän haittatapahtumia (vakavathaittataphtumat RB vs RCHOP 49 vs. 74).RB on tehokas ja hyvin siedetty hoito. Aktiivihoitoatarvitseville indolenttia non-Hodgkinlymfoomaa sairastaville potilaille RB on erittäinhyvä hoitovaihto.24 ASH 2009

Sirkku Jyrkkiödosentti, osastonylilääkäriSyöpätautien klinikka, TYKSASH 2009 25

LYMFOOMIEN HOITOSUOSITUKSET TARKENTUVATRCHOP-hoito on B-solu lymfooman perushoito.Kuurin sisältämää antrasykliiniäei voida antaa sydänsairaille eikäpotilaille, jotka ovat aiemmin saaneetantrasykliiniä. Retrospektiivisessä aineistossadoksorubisiini voitiin korvataturvallisesti antamalla etoposidia iv 50mg/m 2 päivänä 1 ja suun kautta 100mg/m 2 päivinä 2 ja 3. (408)RCHOP hoito kolmen viikon välein annettunanäyttää ranskalaistutkimuksenvälianalyysin mukaan turvallisemmaltaja tehokkaammalta hoidolta kuinRCHOP kahden viikon välein annettunapotilailla jotka sairastavat diffuusiasuurisoluista B-solu lymfoomaa ja ovatiältään 60–80-vuotiaita. (406)Bortezomibi voidaan yhdistää turvallisestiRCOP-hoitoon follikulaaristalymfoomaa sairastavilla potilailla. Bortezomibilisää neuropatiaoireiden riskiä,mutta tässä faasi II tutkimuksessaneuropatia oli yleensä lievää ja ohimenevää.Faasi III vaiheen tutkimuksiabortezomibillä odotetaan (407)Uudet CD20-vasta-aineet GA101 jaofatumumabi ovat faasi I tutkimuksienmukaan turvallisia käyttää ja niilläsaadaan jonkin verran hoitovasteitarituksimabille resistenteissä runsaastihoidetuissa taudeissa (934 ja 935).Rituksimabi-fludarabiini-hoitoa saaneidenpotilaiden vaste influenssarokotteelleon heikko. Rokotevaste voi ollahuono vielä kahden vuoden kuluttuaimmunokemoterapian jälkeen (936).26 ASH 2009

ASH 2009 27

Leukemian immunologista soluhoitoaNK solujen uusi aikaEi ole kovin pitkä aika siitä, kun kaikki puhuivatdendrittisistä soluista, mutta luonnollisten tappajasolujen(natural killer, NK-solu) olemassaolooli syöpäimmunologien taholta lähes kokonaanunohdettu. Nyt on toisin. Niin tässä kokouksessa,kuin muissakin syöpäimmunologiaankohdistuvissa kokouksissa viime vuosien aikana,ovat NK-solut olleet suuren mielenkiinnon kohteenaja dendriittisistä soluista puhutaan selvästivähemmän. Muutokseen on olemassa selkeätsyyt. NK-solujen uudelleen tulemisen taustalla onaiempaa parempi ymmärrys NK-solun aktivaationsäätelystä, NK-solujen vaatimuksista sytokiiniensuhteen ja oivallus siitä, että NK-soluillaon tärkeä rooli linkkinä synnynnäisen ja adaptiivisenimmuunisysteemin välissä. Mielenkiintoaei varmasti ole vähentänyt viimeaikaiset tutkimustulokset,joissa on osoitettu haploidenttistenNK-solusiirtojen hyöty esim. AML-potilaillailman haitallisia käänteishyljintään liittyviäsivuvaikutuksia.Tarvittava NK-solujen määrä adoptiivisissasiirroissa on kuitenkin suuri ja perinteisen IL-2-aktivaation /kasvatuksen kautta NK-solujenproliferaatio in vitro ollut vähäistä. Toisaaltatutkijoilla on ollut huoli siitä, että jos NK-solujalisätään jakautumisen avulla siirtoa edeltävästisuuresti, niin siirron jälkeen potilaissa NK-solujenelinikä ja toiminta-aika voi jäädä varsin lyhyeksi.Bethesdassa – syöpäimmunologian Mekassa− asiaan oli perehdytty ja NK-soluja oli kasvatettuyli 2 viikon ajan IL-2:n ja EBV-infektoitujen“feeder” solujen avulla. Solujen määrä lisääntyi400–1 000-kertaiseksi ja vertailussa tavanomaisestikasvatettuihin NK-soluihin pitkään viljellytNK-solut olivat sytotoksisempia, niillä oli enemmänaktivoivia reseptoreita solukalvolla ja niidenelinikä saajassa (tässä koeasetelmassa hiiret) eiollut lyhentynyt (463).Pediatrihematologi Crystal Mackall (3023)kasvatti/aktivoi NK-soluja in vitro IL-15:n ja4-1BB (CD137) -ligandia ilmentävän muunnellunK562 erytroleukemiasolun kanssa ja solujenlukumäärä lisääntyi vastaavasti jopa 1 000-kertaiseksi.Nämäkin NK-solut osoittautuivattehokkaiksi tuumorisolujen tappajiksi (tässä olitestattu erityisesti pediatrisia tuumoreita kutenEwingin sarkoomaa ja osteosarkoomaa ja myösALL-blasteja!) ja ilmensivät suuria määriä aktivoiviareseptoreita solukalvoilla. Erityisen mielenkiintoistaoli, että KIR-reseptoreiden epäsopivuusnäin aktivoitujen NK-solujen ja tuumorisolunvälillä ei ollut tarpeellista sytotoksisuudenaktivoimiseksi.Texasin syöpäsairaalassa (3030) oli perehdyttyNK-solujen kasvatukseen IL-21:n avulla.Tässäkin työssä tutkijat käyttivät NK-solujenstimuloimiseen K562 solulinjaa, joka ilmensiCD137L:a ja IL-15 sytokiiniä, mutta tässäsolussa oli lisäksi CD86 molekyyli ja solukalvollailmentyvä IL-21. Taustalla oli ajatus siitä, ettätelomeerien lyhenemistä voidaan estää IL-21:nvaikutuksen välityksellä ja siten voitaisiin saadalisäetua aikaiseksi. NK-solut käyttäytyivät odotustenmukaisesti, mitään väsymistä jakautumisensuhteen ei havaittu, alkuperäinen solumäärälisääntyi 91 566-kertaiseksi jo 4 viikon kohdalla28 ASH 2009

Jukka VakkilaLKT, lastentautien ja lastenhematologian erikoislääkäriLastentautien vastaava lääkäriMehiläinen OyjASH 2009 29

Leukemian immunologista soluhoitoaja solut olivat tehokkaita tappajia. Ennen muuta– telomeerien pituus säilyi paremmin kuin ilmanIL-21:n läsnäoloa kasvatetuilla soluilla.Kun NK-solujen kasvatus riittävällä volyymillätuntuu onnistuvan, niin on syytä myös varmistuaettä kohdesolut ovat herkkiä niiden vaikutuksille.Kahdessa eri esityksessä haettiin oikeaatapaa herkistää syöpäsoluja NK-solujen suhteen.Toinen kokeilu on menossa Bethesdassa ja siinäerilaisia maligniteetteja sairastavia potilaita esihoidetaanbortetsomibin avulla (4080). Bortetsomibiestää soluissa proteiinien pilkkoutumista jalääkettä käytetään mm. multippelin myeloomanAML-potilaiden hoidossa allogeeniselläkantasolusiirteellä on edelleen keskeinen asema.hoidossa. Bortetsomibi-NK-tutkimus on vieläkesken ja lopulliset tulokset tehon suhteen kuullaanmyöhemmin. Toisessa tutkimuksessa testattiinhistonideasetylaasi-inhibiittorin (HDACi;Romedepsin) vaikutusta syöpäsolujen pinnallaesiintyvien NK-soluja aktivoivien ligandien MICA/B määrään (3027). HDACi lääkkeet vaikuttavatgeenien luentaan transkription tasolla ja niitätutkitaan laajalti syövän hoidossa muussakinyhteydessä kuin immunoterapiassa. Tässä tutkimuksessaHDACi-käsittely selvästi lisäsi MICA/B ligandien määrää syöpäsolujen pinnalla javaikutti myös siihen, että solut kuolivat NK-solujensyleilyssä aiempaa tehokkaammin.Akuutin leukemian hoitoa CD19-spesifisillä T-soluillaCD19-spesifistä kimeerista antigeenireseptoria(CAR) ilmentävät T-solut ovat olleet kiinnostuksenkohteena monen ryhmän taholta. CD19on B-solulinjan tyyppiantigeeni ja esiintyy sitenB-solulinjaisissa maligniteeteissa kuten akuutissalymfaattisessa leukemiassa. Landmeier ym.(3025) näyttivät, että tällaiset solut pystyväthävittämään lapsipotilaista peräisin olevan invivo hiirissä kasvavan leukemiasolukon. AdoptiivisenCD19-spesifisen T-solusiirteen kohteenaolivat hiiret, joiden luuytimessä kasvoi standardiriskinleukemia tai MLL-korkeariskileukemia.T-soluja + IL-2 hoitoa annettiin useampana päivänäja 75 % hiiristä säilyi hengissä kummassakintautiryhmässä kun kontrollipopulaatiossahengissä säilyi vain 25 %.Edellä kuvatussa työssä T-soluja tuettiinIL-2-infuusiolla, joka usein aiheuttaa kohtuullisenhankalia sivuvaikutuksia. Hurton etal (3035) osoittivat, että IL-2 voidaan korvataCAR-T-solujen solukalvoon ankkuroidullaIL-7:lla. CD19-spesifisten T-solujen jakautuminenja toiminta oli vastaavaa kuin IL-2:nollessa läsnä. Samasta keskuksesta esitettiintoinen työ, jossa CAR-T-soluihin oli transfek-30 ASH 2009

toitu CD137 tai CD134 kostimulatoriset antigeenit(4097). Näiden avulla solujen määrä saatiinkahdennettua ilman, että niiden ilmiasu taitoiminta olisi muuttunut.Host-versus-leukemiareaktioninduktio tyrosiinikinaasinestäjähoidollaTutkimusryhmämme osoitti hiljattain, että osalledasatinibi-hoidossa oleville potilaille kehittyyperifeerisen veren LGL-solujen ekspansio(joko NK-soluja tai CD8-positiivisia T-soluja),johon liittyy autoimmuunitaudin tyyppisiä sivuvaikutuksia(pleuriittia, koliittia) mutta myöshämmästyttävän hyviä ja pitkäkestoisia hoitovasteitapotilailla, joiden pitäisi oikeastaan ollajo hoidon ulottumattomissa, kuten esimerkiksikantasolujensiirron jälkeinen relapsi Ph+ALLpotilailla (Mustjoki ym. Leukemia 2009). Tässäkokouksessa esitetyssä jatkotyössä Kreutzmanym. analysoivat lymfosyyttiklooneja näilläpotilailla ja osoittivat, että toisin kuin terveilläverrokeilla potilailla oli osoitettavissa T- ja NKsolukloonejaperifeerisessä veressä jo diagnoosivaiheessa(856). Osalla dasatinibi-hoidetuillapotilailla nämä kloonit lähtevät voimakkaastijakautumaan hoidon aikana jonka seurauksenapotilaille tulee autoimmuuni-ilmiöitä – sekä pitkäkestoisiaremissioita taudin suhteen. Dasatinibillaindusoituu siis host-versus-leukemiareaktio,tästähän immunoterapiassa on kyse!Dendriittisiä soluja ei pidäkuitenkaan kokonaan unohtaaAML-potilaiden hoidossa allogeenisellä kantasolusiirteelläon edelleen keskeinen asema. Siirronjälkeenkin osa potilaista kuitenkin sairastuuuudelleen, joten “jotain uutta tarttis tehdä”. M.Casucci Milanosta kertoi, että AML-blastit erilaistuvatdendriittisiksi soluiksi (LDC), jos niitäkäsitellään IL-4:lla ja kalsium “ionophorella”A23187:lla (4090). Nämä solut ilmentävät yhäalkuperäisiä leukemiamarkkereita ja -antigeeneja,mutta ovat 20 kertaa parempia stimulaattoreitaleukemiaspesifisille T-soluille kuin alkuperäisetmyelooiset blastit. Lisäksi suuri osa LDC:navulla stimuloiduista T-soluista erilaistuu sentraalisiksimuistisoluiksi, jotka tunnetusti ovatkeskeisessä asemassa haluttaessa pitkäaikaistasuojaa tuumorisolukkoa vastaan. StimuloidutT-solut olivat tehokkaita leukemiasolukon tappajia,sillä 100 % hiiristä, jotka oli transplantoitualkuperäisellä AML-solukolla, parantuivat näidenT-solujen avulla.ImmunosuppressiosyöpäpotilaillaSyöpäimmunologiassa voidaan nähdä kaksiselkeää tutkimushaaraa. Toisaalta on tärkeääja välttämätöntä ymmärtää kuinka spesifinenimmuniteetti ja sytotoksinen vaste syöpäsolujavastaan herätetään ja ylläpidetään. Tällä kentälläkeskitytään muun muassa tuumoriantigeeneihin,dendriittisiin soluihin, IFN-gamman tuotantoon,IL-12 -tuotantoon, NK-soluihin, Th1-tyypinsoluihin, sytotoksisiin T-soluihin ja kostimu-ASH 2009 31

Leukemian immunologista soluhoitoalatorisiin molekyyleihin. Toisaalta on havaittu,että kasvaimet eivät suinkaan ole voimattomiaimmuunisysteemin edessä, vaan ovat kehittäneetmoninaisia keinoja joiden avulla ne pitävätimmuunijärjestelmää kurissa. Tämä syövänimmunosuppressiivisia ominaisuuksia kartoittavatutkijakaarti on keskittynyt tutkimaan regulatorisiaT-soluja, tolerogeenisiä dendriittisiä soluja,myelooisia suppressorisoluja, STAT3-välitteisiäsignaaleja, IL-10, IDO, ILT signaaleja, PD-1antigeenia, CTLA-4 molekyyliä ja paljoa muuta.Tämän tutkimushaaran painoarvo on jatkuvastilisääntynyt, kun on havaittu, että huolimattahyvistä ex vivo näkyvistä syöpään kohdistuvistaimmuunivasteista objektiiviset vasteet lukuisissakliinisissä potilastutkimuksissa ovat jääneetkovin vähäisiksi.Myeloiset suppressorisolut ovat regulatoristenT-solujen lisäksi olleet kasvavan kiinnostuksenkohteena. D. Gabrilovich, joka on myeloistensuppressorisolujen suhteen yksi etevimmistä tutkijoista,piti aiheesta mielenkiintoisen esityksen (SCI-31). MDSC (myeloid derived suppressor cells) ovatmyelooisia epäkypsiä soluja, joita normaalisti onvain hyvin pieniä määriä veressä (0,5 %), muttaerilaisissa tautitiloissa, kuten infektioissa, traumoissa,autoimmuunitaudeissa ja syövässä niidenmäärä voi nousta 20–30-kertaiseksi. PeriaatteessaMDSC soluja on olemassa kahta alatyyppiä:granulosyyttilinjaisia ja monosyyttilinjaisia.Syövässä molempien määrä suurenee, muttaennen muuta granulosyyttilinjaiset valtaavatalaa. Lukumäärän lisääntymiseen vaikuttaa esteepäkypsien myeloisten solujen erilaistumisessadendriittisiin soluihin ja monosyytti/makrofaagiensuuntaan, mutta myös syöpäkudoksessa esiintyvätsytokiinit ja kasvutekijät, joista monet välittävätsignaalinsa solun sisällä JAK2/STAT3 -reitinkautta. MDSC-solut välittävät inhiboivan signaalinsaosittain suorassa solukontaktissa, muttamyös indusoimalla regulatoristen T-solujenlisääntymisen. MDSC-solujen lisääntynyt määräsyövässä on haitallista, joten luontevaa olisiyrittää löytää lääkeaineita, jotka estävät näitäsoluja. All-trans retinoidihappo (ATRA) erilaistaaepäkypsiä MDSC-soluja dendriittisten solujensuuntaan ja toisaalta JAK2-estäjät estävätMDSC-solujen erilaistumisen epäkypsistä myelooisistasoluista. Sildenafiili ja COX-2 -estäjätvaikuttavat suoraan taas MDSC-solujen toimintaanestävästi ja voisivat olla mahdollisia lääkekandidaattejaimmunoterapeuttisissa hoidoissa.32 ASH 2009

STAT3:n dualistinen roolisyövässäSTAT3-signalointi on syöpäsoluissa usein poikkeavastisäädelty ja pitää syöpäsolut jakautumiskykyisinäja elinvoimaisina. Syöpäsolut osaavatindusoida STAT3-signaloinnin aktiiviseksi myösmuissa soluissa, ja immuunijärjestelmän soluissasuurentunut STAT3-aktiviteetti on usein merkkikäynnissä olevasta tolerogeenisestä tai immunosuppressiivisestaaktiviteetista. Y Homsi Indianastaesitti posterissaan (3031), kuinka myelooma-solulinjaliukoisten tekijöiden kautta indusoiSTAT3 fosforylaation epäkypsiin dendriittisiinsoluihin (varmaan myös epäkypsiin, myelooisiinsoluihin, kts. Gabrilovich edellä), jonka seurauksenasolujen kypsyminen häiriintyi ja dendriittisetsolut alkoivat ilmentää tolerogeenisiä signaalejakuten ILT-antigeenia pinnallaan.Lopuksi voidaan siis todeta, että syöpäsolujenvastus immuuniterapialle on todella kova japaljon on vielä töitä tehtävä ennen kuin syöpäon nujerrettu.ASH 2009 33

ASH:n rautaista antialastenhematologin silminLuuytimen vajaatoiminta –telomeereista ja ribosomeistalisää valaistusta tautienpatogeneesiinTietämys telomeereissa ja ribosomeissa esiintyvienmuutosten merkityksestä hematologistensairauksien synnyssä on viime vuosina merkittävästilisääntynyt. Tätä osoittaa myös se, ettänäitä aiheita käsiteltiin ASH 2009 -kokouksessasekä koulutusosiossa (Calado RT: EducationalSession) että kahdessa esityksessä tieteellisessäsymposiumissa (Landsdorp M ja Ebert B: ScientificCommittee on Hematopathology &ClinicalLaboratory Hematology).TelomeeritTelomeerit ovat kromosomien päitä suojaaviarakenteita, jotka koostuvat toistuvista, lyhyistäDNA-jaksoista (nisäkkäillä TTAGGG). Ne ovattärkeitä genomisen tasapainon ylläpidossa. KoskaDNA-polymeraasi ei kykene monistamaanDNA-juosteen 3'-päätä, lyhenee telomeeri jokaisessasolunjakautumisessa.Telomeerit suojaavat toiminnallista DNA:taja mahdollistavat sen täydellisen replikaation.Telomeerien lyheneminen toimii solun biologisenakellona. Kun telomeerit solunjakautumistenmyötä lyhenevät tiettyyn rajaan, eivät solutenää pysty jakautumaan vaan päätyvät solukuolemaan(välittäjänä p53, p21 ja PMS2). Jos soluohittaa nämä inhibitoriset reitit ja jatkaa proliferaatiota,lisääntyy kromosomien virhealttius.Telomeereihin liittyy proteiineja, jotka toimivattelomeerien päässä sijaitsevan päätesilmukan(ns. T-loopin) suojana. Yhteiseltä nimeltääntätä proteiinikompleksia kutsutaan shelteriiniksi(TRF1, TRF2, TPP1, POT1, RAP1, TIN2). Shelteriininavulla DNA:n korjausmekanismit pystyväterottamaan telomeerit varsinaisista DNAkatkoksista.Vilkkaasti jakautuvilla soluilla, kuten kantasoluillaja lymfosyyteillä, on kyky pidentää telomeerejaja siten suojautua telomeerien, lyhentymisenhaitallisilta vaikutuksilta. Tämä tapahtuutelomeraasientsyymin avulla. Telomeraasi onkäänteiskopioija (TERT), joka pidentää telomeeriaRNA-templaatin (TERC) mukaan. Telomeraasikompleksinmuodostavat TERT, TERC,ribonukleoproteiini dyskeriini (sitä koodaa geeniDKC1) sekä kolme muuta proteiinia (NOP10,NHP2, GAR).Suurin osa kypsistä soluista ei kuitenkaanilmennä telomeraasia. Myös kantasolut sisältävätvarsin pieniä määriä telomeraasia. Tiedetään,että c-Myc ja estrogeeni lisäävät telomeraasinilmentymää ja Rb sekä p21 vähentävät sitä.Perifeerisen veren leukosyyteissä telomeerit ovatsyntymähetkellä pitkiä, mutta kuluvat nopeastiensimmäisten 20 ikävuoden aikana, minkä jälkeenkulumisvauhti hidastuu.34 ASH 2009

Päivi Lähteenmäki,dosentti, osastonylilääkäriTYKS lastentautien klinikkaASH 2009 35

ASH:n rautaista antia lastenhematologin silminTelomeerien lyheneminen ja ihmisensairaudetDyskeratosis congenitaSynnynnäinen dyskeratoosi (DK) on joko X-kromosomiinkytkeytyvä tai autosomissa vallitsevastitai peittyvästi periytyvä tauti, joka tyypillisimmilläänilmenee ennen kolmatta elinvuosikymmentä.Tautiin liittyy ihon ja limakalvojenoiretriadi (kynsien dystrofia, kielen leukoplakia,ihon hyperpigmentaatio), luuytimen vajaatoimintaja lisääntynyt syövän riski (pään ja kaulanalueen levyepiteelisyövät, iho- ja anorektaalialueensyövät, akuutti myeloinen leukemia). Myösmyelodysplastisen oireyhtymän ilmaantuvuuson lisääntynyt. X-kromosomaalisen muodonaiheuttaa telomeraasiin liittyvän DKC1-geeninmutaatio ja autosomaaliset muodot ovat seuraustamutaatioista telomeraasikompleksin muissaosissa (TERT, TERC, NHP2, NOP10, TINF2).Koska telomeraasin ilmentymä on vähäinenterveissä kantasoluissa, riittää heterotsygoottinenkinmutaatio joko TERT:n tai TERC:n alueellatelomeraasin toiminnan häiriöstä johtuvaantelomeerien lyhenemiseen ja sitä kautta luuytimentoiminnan häiriöön. Mutaatiotutkimukseteivät toistaiseksi ole kliinisessä työssä mahdollisia,mutta telomeerien pituuden mittaaminenlymfosyyteistä on käyttökelpoinen seulontamenetelmäDK:n diagnosoimiseksi ja myös oireettomienkantajien tunnistamiseksi esim. tilanteissa,joissa suunnitellaan kantasolujensiirtoa sukulaisluovuttajalta.Aplastinen anemiaSuurin osa hankitusta aplastisesta anemiasta(AA) selittyy immunologisilla mekanismeilla,mutta 5−10 %:ssa tapauksista taustalla onheterotsygoottinen mutaatio geeneissä, jotkakoodaavat telomeraasin TERT tai TERC -komponentteja.Vielä harvinaisempia ovat mutaatiotshelteriinin komponenteissa ja näistä merkittävinosa on havaittu lapsipotilailla. Potilailla ei oleDK:n kliinisiä löydöksiä, mutta osalla on sukuanamneesi,joka viittaa telomeraasimutaationmahdollisuuteen. Sukulaisilla voi olla merkkejäluuytimen toimintahäiriöstä (esim. trombosytopeniatai refraktaarinen anemia), myelodysplastinenoireyhtymä, aplastinen anemia tai AML.Osalla taas voi sukuanamneesissa olla vaikeitamaksan toimintahäiriöitä tai keuhkofibrooosia.Nämä kaikki voivat siis viitata telomeraasiongelmaan.Suurin osa AA-potilaista, joilla on telomeraasinmutaatio, ei vastaa immunosupressiivisellehoidolle. Androgeenihoidolle sen sijaan tuleeainakin tilapäinen vaste, koska aromataasientsyymimuuttaa androgeenin estrogeeniksi (jokastimuloi telomeraasia). Mikäli kantasolujensiirtoasuunnitellaan sisarusluovuttajalta, tulisitelomeerien pituus mitata ennen luovuttajanvalintaa. Merkittävää on myös, että AA-potilaillavoi ilman telomeraasimutaatiotakin esiintyävarsin lyhyitä telomeereja ja tähän ominaisuuteenliittyy suurentunut relapsin, myelodysplastienoireyhtymän sekä AML:n riski ja in vitrotodettu lisääntynyt kromosomien instabiliteetti.Luennoitsija Caladon mukaan AA-potilaiden36 ASH 2009

hoitopäätöksen teossa tulisikin ottaa huomioonmyös telomeerien pituus perinteisten retikulosyytti-ja lymfosyyttitasojen lisäksi.KeuhkofibroosiDyskeratosis congenita potilaista jopa viidenneskehittää vaikean keuhkofibroosin. Myös suvuittainesiintyvässä idiopaattisessa keuhkofibroosissaon taustatekijäksi noin 10 %:ssa tapauksistalöytynyt telomeraasiin liittyvä mutaatio. Pääosallapotilaista ei ole muita elinmanifestaatioita,mutta joillakin on kuvattu myös aplastistaanemiaa. Keuhkofibroosin syy on epäselvä, muttaon esitetty, että lyhyet telomeerit johtaisivatpneumosyyttien kantasolujen sekä alveolisolujenkatoon ja fibroosi olisi toissijainen tapahtuma.Lyhyet telomeerit ja syöpäLuennoitsija Caladon työryhmä on tutkinut myösde novo AML:n taustaa ja havainnut noin 8 %:ssatapauksista telomeraasin mutaatioita. Nämä korreloivattiettyihin kromosomimuutoksiin (mm.trisomia 8, inv(16)). Lyhyet telomeerit altistavatsolut geneettisten tai ympäristötekijöiden aiheuttamalletoiselle mutaatiolle (second hit) ja sitä kauttamalignille transformaatiolle. Samanaikaisestitoiset, sinänsä terveet kantasolut, joilla on lyhyettelomeerit, toimivat normaalisti päätyen p53 jap21 signaalireittien aktivaation kautta ohjelmoituunsolukuolemaan. Näiden rinnakkaisten tapahtumienkautta selekoituu luuytimeen poikkeavia,kromosomistoltaan epästabiileja kantasoluja.AML:n lisäksi TERT-mutaatioiden on kokogenomin (Islanti) kattavissa tutkimuksissa havaittuassosioituvan myös muihin syöpiin. Näitä ovatesim. basaliooma, KLL, sekä rakon, eturauhasenja keuhkojen syövät. Spesifisiä kyseisiin syöpiinliittyviä TERT -lokuksen polymorfismeja ei kuitenkaanvielä ole tunnistettu.Ympäristötekijöiden vaikutus telomeerienpituuteenTelomeerien lyheneminen ei ole yksinomaantelomeraasin mutaatioihin liittyvä ilmiö. Ympäristötekijätvoivat ihmisellä muokata telomeerienkulumista. Iällä on fysiologinen vaikutustelomeerien lyhentäjänä. Iatrogeenisia tekijöitäovat mm. suuriannoksinen solunsalpaajahoito(esim. autologisten kantasolujensiirtojen turvintoteutettuna). Sekundaarinen myelodysplastinenoireyhtymä on tavallisempaa autologisen kantasolujensiirronsaaneilla. Allogeenisen siirronjälkeen voi esiintyä laajamittaista telomeerienlyhenemistä, mikä voi altistaa potilaan käänteishyljintäreaktiolle.Reaktiiviset happiradikaalitvoivat vaurioittaa telomeereja ja siten nopeuttaaniiden lyhenemistä ja häiritä niiden toimintaa.Tupakoinnin ja psyykkisen stressin on osoitettunopeuttavan telomeerien kulumista. Toisaaltaestrogeenihoito voi hidastaa tätä ongelmaa,mistä on tutkimusnäyttöä hormonikorvaushoitoasaaneilla naisilla.Yhteenveto telomeereistaTarkoituksenmukaisen telomeeripituuden ylläpitäminenon keskeistä normaalin hematopoieesinkannalta. Toisaalta nopeutunut telomeerien lyheneminenliittyy luuytimen toimintahäiriöiden,ASH 2009 37

ASH:n rautaista antia lastenhematologin silminmaligniteettien ja fibroottisten sairauksien syntyyn.Lyhyet telomeerit estävät solujen jakautumista,mutta altistavat myös kromosomien instabiliteetille.Tautitilojen ilmaantuvuus vaihteleeja on riippuvaista telomeraasin entsymaattisenaktiivisuuden vähenemisen asteesta, perinnöllisestilyhyistä telomeereista, telomeerien pituudestasinänsä, ja tuntemattomista geneettisistä,epigeneettisistä ja ympäristön tekijöistä. Dyskeratosiscongenita on prototyyppi mekanismista,jonka ilmentymiä ovat aplastinen anemia, AMLja keuhkofibroosi. Jokaisen aplastista anemiaasairastavan potilaan anamneesia selvitettäessätulisi jatkossa pitää mielessä telomeraasin mutaatioidenmahdolliset ilmentymät.RibosomitDiamond-Blacfanin anemia (DBA) ja 5q- MDSoireyhtymäovat molekyylitasolla sukua toisilleen,koska molemmissa on taustalla ribosomientoimintahäiriö. Kummankin taudin hematologisiailmentymiä ovat häiriintyneestä punasolujentuotannosta johtuva refraktaarianemia ja makrosytoosi.Tämän defektin aiheuttajaksi on 5qoireyhtymässätodettu deleetio RPS14 geenissä jaainakin puolella DBA-potilaista mutaatio RPS19tai jossain muussa ribosomaalisessa geenissä.Molemmissa taudeissa deleetio tai mutaatio ribosomaalisenproteiinigeenin yhdessä alleelissa johtaamuutokseen pre-rRNA:n (ribosomaalinenRNA) prosessoinnissa ja siten häiriintyneeseenkypsien ribosomien tuotantoon.Ribosomien toimintahäiriön tarkkoja seurauksiaei vielä tunneta, mutta ainakin p53 -reittinäyttää liittyvän tähän. MDM2, joka on E3 ubikitiiniligaasija edistää p53 hajotusta, sitoutuuuseisiin ribosomaalisiin proteiineihin mukaanlukien RPL11. Ribosomaalisista proteiineistaainakin RPS6:n puutos aiheuttaa vapaanRPL11:n kertymistä. RPL11 puolestaan sitooMDM2:ta ja estää näin MDM2:n ja p53:n normaalininteraktion, mikä taas johtaa p53-proteiininkertymiseen.Moniin muihinkin hematologisiin sairauksiinliittyvät geenimutaatiot ovat tavalla tai toisellatekemisissä ribosomien biogeneesin ja toiminnankanssa. Tällaisia ovat mm. Scwachman-Diamondinoireyhtymään liittyvä SBDS mutaatio, Dyskeratosiscongenitaan liittyvä DKC1 mutaatio,ja NPM1 mutaatio AML:ssa sekä deleetio joissakinMDS -tapauksissa. Useat tutkimusryhmätselvittävät tällä hetkellä, miten nämä eri geenienmutaatiot häiritsevät ribosomien toimintaa jaaiheuttavat toisistaan poikkeavia kliinisiä taudinkuvia.Luennoitsija mainitsi myös Treacher-Collins oireyhtymän ja rusto-hius-hypoplasianolevan ribosomaalisia sairauksia.Raudan aineenvaihdunnan säätely– molekyylitason tieto lisääntyyRaudan imeytyminen suolistosta on keskeisin elimistönraudan määrää säätelevä tekijä. Pitkäänoli suuri mysteeri, miten ohutsuolen enterosyyttiaisti elimistön raudan tarpeen. Viime vuosinarauta-aineenvaihdunnan salat ovat avautuneetja säätelyjärjestelmä on osoittautunut yllättävänmonisäikeiseksi. ASH:n kokouksessa näitäsaloja selvitettiin sekä koulutusosiossa (Enns C:38 ASH 2009

Educational Session) että kahdessa esityksessätieteellisessä symposiumissa (Babitt J ja NemethE: Scientific Committee on Iron and Heme).Keskeisiä rauta-aineenvaihduntaa sääteleviämolekyylejä ovat hepsidiini, joka on maksassasyntyvä hormooni ja ferroportiini, jokakuljettaa raudan enterosyyteistä ja varastoistaverenkiertoon. Lisääntyvä tieto hepsidiinin säätelymekanismeistasekä hepsidiinin ja ferroportiininvuorovaikutuksesta herättää toiveen uusistahoitovaihoehdoista sekä raudan kertymäsairauksiinettä huonosti rautahoidolle vastaaviinanemioihin.Raudan imeytyminen suolestaRaudan imeytyminen ohutsuolen alkuosasta onpaikallisten enterosyyteissa vaikuttavien tekijöiden(hypoxia inducible factor, HIF ja ironregulatoryproteins, IRP) ja systeemisen hepsidiinintarkan säätelyn alaista. Epäorgaaninenrauta siirtyy suolesta enterosyytteihin DMT1molekyylin (divalent metal trasnporter 1) avulla,mutta ennen kuljetusta se täytyy pelkistää ferromuotoon.Tärkein raudan pelkistyksestä vastaavaentsyymi on duodenaalinen sytokromi-B(DcytB). Ravinnossa olevan hemiraudan sisäänottomekanismiaei vielä täysin tunneta. Enterosyytteihinotettu rauta voidaan joko varastoidaferritiiniin tai kuljettaa solusta plasmaan ferroportiininvälityksellä.Ferroportiini puolestaan on toistaiseksiainoa tunnistettu molekyyli, joka aktiivisesti kuljettaarautaa ulos soluista (duodenumin limakalvolla,makrofaageissa, hepatosyyteissa ja istukansynsytiotrofoblasteissa). Ferroportiini tarvitseeavukseen keruloplasmiinia (verenkierrossa) jahephestiinia (enterosyyteissa), joiden tehtävä onmuuttaa rautamolekyyli ferrimuotoon ja mahdollistaaraudan sitoutuminen transferriiniin.Akuutti raudanpuute indusoi HIF-välitteisensignaloinnin (HIF-2alfan ilmentyminen duodenumissaon herkkä hypoksialle), joka lisääDcytB:n ja DMT1:n ilmentymää ja siten raudanimeytymistä. IRP:lla (aistii enterosyyttienrautapitoisuutta) puolestaan on kriittinen rooliDMT1:n ja ferroportiinin ilmentymisessä. Hepsidiini(aistii elimistön rautavarastoja) puolestaansäätelee ferroportiinin määrää.Hepsidiinin keskeinen roolirautatasapainon säätelyssäHepsidiinin lisääntynyt ilmentyminen aiheuttaaraudan imeytymisen vähenemistä ja raudan pysymistäretikuloendoteliaalijärjestelmässä (RES).Hepsidiinipitoisuuden pieneneminen puolestaanlisää raudan imeytymistä ja raudan vapautumistaRES:stä. Näin ollen hepsidiiniä kutsutaan rautaaineenvaihdunnan”negatiiviseksi säätelijäksi”.Hepsidiini löydettiin vuonna 2000. Se muistuttaadefensiinejä, jotka ovat luontaiseen immuniteettiinliittyviä antimikrobisesti toimivia molekyylejä,mutta sen. bakterisidinen merkitys onvähäinen. Hepsidiinin pääasiallinen tehtävä onferroportiiniin sitoutumalla vähentää raudankuljetusta soluista verenkiertoon ja siten vähentäätransferriiniin sitoutuvan raudan määrää.Koska erytropoieesin käyttämä rauta saadaanpääasiassa transferriinistä, rajoittaa hepsidiininASH 2009 39

ASH:n rautaista antia lastenhematologin silminylimäärä punasolujen tuotantoa ja on täten tärkeintekijä tulehdusanemian synnyssä.Hiljattain on osoitettu, että hepsidiinin sitoutuessaferroportiiniin aktivoituu Janus kinaasi2 (Jak2), mikä johtaa välillisesti ferroportiininhajoamiseen. Hepsidiinin mutaatiot puolestaanvoivat estää hepsidiinin sitoutumisen ferroportiiniintai ferroportiinin hajoamisen, mikä johtaaraudan kertymiseen elimistöön.Hepsidiinin säätely maksassaMaksan hepsidiinin ilmentymää säätelevätmaksasolujen tuottamat proteiinit: perinnöllisenhemokromatoosin proteiini HFE, transferriinireseptori-2(TfR2), hemojuveniili (HJV),bone morphogenetic protein 6 (BMP6), matriptase-2ja transferriini. Karkealla tasollahepsidiinin määrää säätelevät myös punasolutuotannonmäärä, hypoksia ja inflammaatioriippumatta elimistön rautatasoista.Pääasiassa vain maksasoluissa ja varhaisissahematopoieettisissa soluissa ilmentyvänTfR2 -geenin mutaatiot johtavat harvinaiseenresessiiviseen perinnöllisen hemakromatoosinmuotoon (tyypin 3 perinnöllinen hemokromatoosi).Klassinen tyypin 1 hemokromatoosiaiheutuu HFE-geenin mutaatioista,jotka aiheuttavat raudan asteittaista kertymistäelimistöön. Hemojuveniili (HJV) onkalvoproteiini, jota koodaa HFE2 -geeni, jamutaatiot tässä geenissä johtavat juveniiliinhemokromatoosin muotoon. Hepsidiinin ekspressioon tässä hemokromatoosin muodossaerityisen voimakasta ja siksi ajatellaan, ettäHJV:lla on keskeinen rooli maksan hepsidiininsäätelyssä.Uusimmat tutkimukset ovat osoittaneet, ettäluun morfogeeniset proteiinit (erityisesti BMP-6), matriptaasi-2 ja neogeniini säätelevät hepsidiintuotantoa. Näistä matriptaasi-2 osoitettiinv. 2008 tärkeäksi supressoivaksi tekijäksi raudanhomeostaasissa. Tietyt mutaatiot tätä proteiiniakoodaavissa geeneissä johtavat hepsiidiniekspressionlisääntymisen kautta mikrosytaariseenanemiaan. Potilailla on runsas hepsiidiinipitoisuusvirtsassa, mikä selittää raudanpuutteenja toisaalta huonon vasteen rautahoidolle.Hiirillä eksogeenisen BMP6:n antaminen lisäähepsidiinin ilmaantumista ja vähentää seeruminrautapitoisuutta, kun taas BMP6-antagonistitestävät hepsidiinin ekspressiota, mobilisoivatrautaa varastoista ja lisäävät seerumin rautatasoa.BMP6-hemojuveniili-reitin muuntajilla voiolla tulevaisuudessa oma roolinsa rauta-aineenvaihdunnanhäiriöiden hoitamisessa.Punasolujen esiasteet ovat elimistön tärkeimpiäraudan käyttäjiä. Vaikka on tiedettypitkään, että kiihtynyt erytropoieesi lisää raudanimeytymistä riippumatta elimistön rautatasoista,ei tämän ilmiön välittäjäprosessia oletunnettu. Nyt on kuitenkin osoitettu yhteys erytropoietiinin(EPO) ja EPO-reseptoria ilmetävienmaksasolujen hepsidiiniekspression estymisenvälillä. Kaksi muuta proteiinia, growth differentiationprotein 15 (GDF15) ja twisted gastrulation(TWSG1), on kuvattu tässä yhteydessä.Hemoglobinisoituneet erytroblastit tuottavatGDF15 ja TWSTG1 on lähtöisin epäkypsem-40 ASH 2009

mistä erytroisen sarjan soluista. Korkea GDF15taso ja hepsidiinin matala pitoisuus sekä lisääntynytraudan imeytyminen on havaittu betatalassemian,kongenitaalisen dyserytropoieettisen(tyyppi I) anemian, pyruvaattikinaasipuutoksensekä RARS:n (refractory anemia withringed sideroblasts) yhteydessä. TWSTG1 tiettävästiestää BMP-proteiinien välittämää hepsidiininekspression lisäystä. Sitä pidetään todennäköisimpänärautatasapainoa häiritsevänä tekijänätalassemiasyndroomissa. Myös hypoksiavoi estää hepsidiinin ekspressiota riippumattaGenominen profilointi lapsuusiänALL:ssa (704 ja 80).Genomisella profiloinnilla (koko genomin laajuinenDNA-kopiomäämuutosten haku, kandidaattigeeniensekvensointi) on saatu merkittävästilisätietoa lapsuusiän leukemian syntyyn vaikuttaviengeenimuutosten laadusta. Nämä submikroskooppisetgeneettiset muutokset (useinmikrodeleetioita) kohdentuvat mm. lymfosyyttienkehityksen, solusyklin (CDKN2A), tuumorisupressorien,apoptoosin ja lääkeherkkyydensäätelyyn. Yli 60 %:ssa pre-B ALL tapauksistaViime vuosina rauta-aineenvaihdunnan salat ovatavautuneet ja säätelyjärjestelmä on osoittautunutyllättävän monisäikeiseksi.elimistön rautavarastojen määrästä. Hypoxiainduciblefactors (HIFs) toimivat välittäjinä tässäprosessissa.Inflamaatio ja hepsidiinin paikallinen säätelyHepsidiini on keskeinen tekijä kroonisen taudinanemian synnyssä. Tulehdusta välittävät sytokiinit,erityisesti interleukiini-6 (IL-6), aktivoiStat3-reitin, joka puolestaan aktivoi hepsidiinintranskriptiota. Hepatosyyttien lisäksi myösmakrofagit ilmentävät hepsidiiniä Stat3-reitinaktivaation kautta. Vielä ei tiedetä, onko makrofageistavapautuvalla hepsidiinillä systeemisiätai paikallisia vaikutuksia tulehduspaikalla.geneettiset muutokset kohdentuvat juuri lymfaattisensarjan solujen kehitykseen – tavallisimmintranskriptiotekijöihin (PAX5, IKZF1, EBF1,and LEF1). Leukemian synnyssä on keskeistäuseiden eri solusäätelyreitteihin kohdistuviengeneettisten muutosten ilmaantuminen.Uusia, pre-B-ALL:n relapsin riskiin liittyviägeenimarkkereita on löydetty. Näihin kuuluumm.varhainen lymfaattinen transkriptiotekijäIKZF1 (IKAROS), jonka muutosten on siisosoitettu liittyvän huonoon ennusteeseen. Erityisenusein IKZF1 deleetioita tavataan BCR-ABL1positiivisessa ALL:ssa ja KML:n blastikriisissä.IKZF1 on liitetty myös huonoon ennusteeseenASH 2009 41

ASH:n rautaista antia lastenhematologin silminBCR-ABL1 -negatiivisessa ALL:ssa. Osa IKZF1deletoituneista, BCR-ABL1-negatiivisista ALLtapauksistaomaa samanlaisen geeniekspressioprofiilinkuin BCR-ABL-positiivinen ALL. Kandidaattigeenitutkimuksellaosasta näitä tautitapauksiaon löytynyt Janus kinaaseja (JAK1, JAK2and JAK3) aktivoivia mutaatioita. Voidaan olettaa,että JAK-STAT esto saattaisi olla käyttökelpoinenhoitokohde näissä tapauksissa.Kun on huolellisesti vertailtu diagnoosi- jarelapsivaiheen geneettisten muutosten luonnetta,on havaittu, että muutosten määrä ei ole vakiovaan se vaihtelee hoitojen aikana. Yli 90 %:ssaALL tapauksista diagnoosivaiheen ja relapsivaiheenblastien geneettiset muutokset ovat erilaisia.Yli 50 %:ssa tapauksista diagnoosivaiheen muutoksetovat hävinneet relapsivaiheessa ja toisaaltauusia geneettisiä muutoksia on ilmaantunut.On voitu osoittaa, että relapsivaiheessa vallitsevaklooni on mahdollista havaita diagnoosivaiheessakin.Tämä on osoitus siitä, että suurimmallaosalla potilaista leukemian diagnoosivaiheessaon löydettävissä lukuisia tautiklooneja. Jokaisessaalakloonissa tapatuvat geneettiset muutoksetpuolestaan vaikuttavat hoitovasteeseen.Jatkossa tutkimuskohteita ovat mm. aikuistenALL:n yksityiskohtiin pureutuva tutkimus, sekägenomisen profiloinnin ulottaminen mm. epigenetiikkaan.Hemofagosytaarisenlymfohistiosytoosin (HLH) uudetdiagnostiset kriteerit (Filipovich A)Familiaalinen hemofagosytaarinen lymfohistiosytoosivoi manifestoitua missäiässä tahansa. Tyypillisimmillään familiaalistamuotoa hallitsee pitkittynytkuumeilu ja hepatosplenomegalia jatauti voi alkaa neurologisilla oireilla.Taudin alkuvaiheessa hemofagosytoosiaei välttämättä esiinny luuydin- taimaksabiopsianäytteissä.Uudet HLH:n diagnostiset kriteerit:1. Tunnettujen molekyyligeneettistenlöydösten esiintyminen (useampiamutaatioita jo löydetty)2. TAI ainakin 3 seuraavasta 4:stäkuume, splenomegalia, sytopeniat(vähintään 2 linjaa), hepatiitti3. JA vähintään 1 seuraavasta 4:stähemofagosytoosi, ferritiini koholla,liukoinen IL2-reseptori-α koholla,puuttuva tai hyvin matala NK-solujenaktiivisuus4. Muita HLH-diagnoosia tukevia löydöksiähypertriglyseridemia,hypofibrinogenemia, hyponatremia42 ASH 2009

Lasten ITP ja romiplostiimiLapsuusiässä Immuunitrombosytopenia(ITP) on tavallisimmillaanakuutti tila, mutta 20–30 % tapauksistakroonistuu. Romiplostiimi,joka lisää verihiutaleiden tuotantoa,on hyväksytty aikuisten ITP:n hoitoon.Nyt sen turvallisuutta ja tehoatutkittiin myös lasten kroonisenITP:n yhteydessä (680). Romiplostiimiasai 17 potilasta ja plaseboa5 yhteensä 12 viikon ajan. Potilasta16/17 romiplostiimi-ryhmässäja 5/5 plaseboryhmässä koki vähintäänyhden haittatapahtuman,mutta vakavia haittataphtumiailmaantui vain yksi romiplsotiimiryhmässä(influenssa ja sepsis).Kenellekään ei kehittynyt romiplostiimi-tai trombopoietiinivasta-aineita.Romiplostiimiryhmässä 15/17potilasta saavutti tehotavoitteen.Tutkimuksen johtopäätös oli, ettäromiplostiimihoito oli hyvin siedettyäja tehokasta kroonista ITP:täsairastavilla lapsilla.Optimaalinen AML-relapsin hoitoRelapoituneen AML:n pitkäaikaisennusteon lapsilla vain 20–30 %. Optimaalistareinduktio-ohjelmaa ei tunneta ja toistuvaantrasykliinien käyttö on arveluttavaa sydämeenkohdistuvien haittojen mahdollisuudentakia. Liposomaalisen daunorubisiininon pienissä tutkimusryhmissä osoitettuolevan paremmin siedettyä. Tätä haluttiintestata kansainvälisen BFM-ryhmän puitteissafaasi III tutkimuksella, jossa randomoitiinpotilaat saamaan joko FLAG- taiFLAG+DaunoXome (DNX) ensimmäisenärelapsin hoitokuurina (18). Toinen kuuri oliFLAG yksinään. Yhteenvetona todettiin, ettäliposomaalisen daunorubisiinin lisääminenFLAG-kuuriin parantaa hoitovastetta sekäensimmäisen kuurin jälkeisen hoitovasteenettä 2 kuurin jälkeen saavutettavan remissionsuhteen. Ennusteen paraneminen 5%:lla ei ollut merkitsevä, mutta tutkimusei ollut myöskään voimaltaan suunniteltupienten ennuste-erojen havaitsemiseen.Lyhyen aikavälin toksisuudessa ei ollut kuurienvälillä eroa. Pitkäaikaisseuranta vastaosoittaa mahdolliset erot sydäntoksisuudessa.Saatujen tulosten perusteella AML:nrelapsiprotokollan tulisi sisältää korkeaannoksisensytarabiinin lisäksi liposomaalistadaunorubisiinia, mutta kumulatiivinenantrasykliiniannos tulee aina ottaa potilaskohtaisestihuomioon. Tutkimus osoitti,että laaja kansainvälinen tutkimushanke onmahdollinen ja johti tähän mennessä parhaaseenraportoituun AML:n relapsihoidonpitkäaikaistulokseen (pOS 35 %).ASH 2009 43

ASH:n rautaista antia lastenhematologin silminMitoksantronia ALL-relapsiinKansainvälisen ALLR3-relapsiprotokollantulosten mukaa mitoksantroni, muttaei idarubisiini, parantaa ALL-relapsipotilaidenennustetta. Tutkimuksessa(3390) allogeeninen kantasolujensiirtotehtiin kaikille korkean riskin relapsipotilaille,niille keskiriskin potilaille, joillajäännöstauti oli ≥10 -4 hoitoviikolla 5, janiistä potilaista, joilla ei ollut jäänöstautimarkkeria,siirto tehtiin niille, joidenrelapsi tuli

Imatinibi lasten Ph+ -ALL:ssaAllogeeninen kantasolujensiirto lastenPh+ ALL:ssa on tähän asti ollut standardihoitomuoto. Imatinibin käytönlaajentuminen on herättänyt kysymyksiäkäytännön nykytilasta. Tässä aineistossaoli 37 potilasta (ikämediaani 7,5vuotta), joista 13 sai imatinibia ennenja jälkeen siirron ja 24 potilasta ei saanutsitä lainkaan tai vain siirron jälkeen(non-imatinib) (3377). Ryhmien välilläei saatu eroa tautivapaassa ajassa taisisarus- vs. rekisteriluovuttajilta tehdyissätilanteissa. Sen sijaan allogeenisensiirron tekeminen ensimmäisessäremissiossa antoi merkitsevästi paremmantuloksen tautivapaassa ajassa kuintaudin uusiutumisen jälkeen tehty siirto(71 % vs. 29 %; p=0,01). Johtopäätöksenätästä pienestä retrospektiivisestäaineistosta tutkijat toteavat, että Ph+ALL-potilaille tulee edelleen suositellaallogeenista kantasolujensiirtoa ensimmäisessäremissiossa.Suotuisat kromosomimuutokset ALL:ssaJäännöstauti suuntaa hoitoaAIEOP-BFM ALL 2000 -tutkimukseen rekrytoitiin1999 non-Ph+ -ALL suuren riskinpotilasta (319). Suuren riskin (HR) kriteereitäolivat t(4;11), huono prednisolonivaste(PPR), ei remissiota(CR) hoitopäivänä 33, ja korkea jäännöstauti(MRD≥10 -3 ) hoitopäivänä 78.HR-kriteerit täytti 311 potilasta. (15,6% kaikista) ja heidän ennusteensa oli58,7% (OS 70,1%). Paras ennuste oliniillä potilailla, joiden jäännöstauti olimittaamattomissa tai

ASH:n rautaista antia lastenhematologin silminDeksametasonia ALL-potilaalleDana Faber Syöpäkeskuksen johdollahoidettiin 10 keskuksessa v. 2000–2004yhteensä 492 iältään 1–18-vuotiastaALL-potilasta, 282 standardi riskin (SR)ja 210 korkean riskin (HR) ryhmässä(321). Tutkimuskohteena oli tehon jatoksisuuden vertailu 1) dexametasoni(DEX) vs. prednisoloni (PRED) ja 2) asparaginaasi(ASP) yksilöllisesti farmakokineettisiinmittauksiin perustuen vs.pinta-alaan perustuvin vakioannoksin.Johtopäätöksenä todettiin, että DEX oliyhteydessä parempaan ennusteeseen,mutta myös suurempaan luusto- ja infektiotoksisitettiin,varsinkin vanhemmillalapsilla/nuorilla. Jatkotutkimuksissatulee keskittyä DEX toksisiteetinvähentämiseen vanhemmilla potilaillauhraamatta kuitenkaan tehoetua. ASPyksilöllinen annostelu oli toimivaa jajohti parempaan tautivapaaseen elossaoloaikaan.Antrasykliinit ja sydänSyöpää sairastaneiden lasten sydämenkaikukuvauslöydökset COG:n(Children’s Oncology Group) tutkimuksessaosoittivat, että antrasykliininmyöhäiset haittavaikutukset korreloivatlääkkeen kumulatiiviseen annokseen(rajapyykkinä 250mg/m 2 ) ja alhaiseenBMI:n, mutta ei potilaan ikään. Tutkijatsuosittelevat, että COG:n luoma,hyväksi havaittu seurantaohjeisto otettaisiinkäyttöön USA:n ulkopuolellakin(www.survivorship.org).46 ASH 2009

Kantasolujen luovuttajien seurantaEBMT:n analyysi 410 alle 18-vuotiaastasisarusluovuttajasta totesi, että sekäluuytimen (N=272) että perifeerisenveren kantasolujen (N=138) keruu onturvallista, mutta lievien, lyhytaikaistenja helposti vältettävissä olevienhaittavaikutusten riski on olemassa(806). Vakaviakin haittoja esiintyi, joskinkokonaismäärä oli eritäin pieni (yksipneumo+hydrothorax). Vain 6 % kasvutekijämobilisaationsaaneista kokisivuvaikutuksia. 86 % luuytimen ja71 % perifeerisen veren kantasolujenluovuttajista (p=0,007) ilmaisi halunsauuteen luovutukseen. Luovuttajia jahuoltajia tulee informoida mahdollistenkomplikaatioiden riskistä ja luovuttajienseurantatietojen keruuta varten tulisiperustaa rekisteri.Yleissieni-PCR tulossaItävaltalais-hollantilainen tutkijaryhmäoli kehittänyt ja patentoinut rt-PCR menetelmänyli 80 sienipatogeenin havaitsemiseenja kvantitatiiviseen seurantaanallogeenisen kantasolujensiirron aikanalapsipotilailla (343). Tutkimuksen herkkyysoli 96 % ja spesifisyys 76 %.ASH 2009 47

kohdennetusti täsmähoidoistaAmerikan hematologiyhdistyksen vuosikokouksessa vuonna 1999 New Orleansissaesitettiin ensimmäiset lupaavat tulokset imatinibista KML:n hoidossa.Keskimääräinen hoitoaika oli tuolloin vasta muutaman kuukauden mittainen.Sittemmin imatinibi lunasti lupauksensa ja siitä muodostui KML:n ensilinjanstandardihoito. Lääke on toiminut myös tiennäyttäjänä uusien täsmähoitojenkehityksessä. Vuosien käyttökokemuksen myötä ovat imatinibihoidon tavoitteet,kuten myös riittämättömän hoitovasteen kriteerit (suboptimaalinen vaste/hoidon epäonnistuminen) määrittyneet tarkemmin. Imatinibiresistenssin syytovat valottuneet ja uusia kinaasinestäjiä on kehitetty toisen linjan lääkkeeksi.Näyttöä on kertynyt myös siitä, että nopeasti saavutettu syvä molekylaarinenhoitovaste vähentää taudin etenemisen vaaraa.NilotinibiASH 2009 -kokouksessa raportoitiin kiintoisiatutkimustuloksia, jotka saattavat johtaa muutokseenKML:n ensilinjan hoidossa. Late-breaking-abstraktisessiossa esitetyssä vaiheen III ENESTnd-tutkimuksessa(Evaluating Nilotinib efficacyand safety in clinical trials of newly diagnosedpatients) 846 kroonisen vaiheen KML potilastakaltaistettiin Sokal-vaarapisteytyksen mukaanja satunnaistettiin saamaan joko nilotinibia 300mg x 2, nilotinibia 400 mg x 2 tai imatinibia 400mg x 1 ensilinjan hoitona. Ensisijainen päätetapahtumaoli merkittävän molekylaarisen vasteen(MMR) saavuttaminen 12 kk:n kohdalla ja toissijaisinapäätetapahtumina täydellisen sytogeneettisenvasteen (CCyR) saavuttaminen samassaajassa ja taudin transformoituminen akseleraatiovaiheeseentai blastikriisiin. Demografisten tietojenosalta ryhmien välillä ei ollut eroja ja Sokalriskipisteet olivat suuria 28 %:lla potilaista kussakinhoitoryhmässä. Seuranta-ajan mediaaniarvooli 14 kk (kaikilla vähintään 12 kk). Hoidonkeskeyttäneiden osuudet eivät eronneet ryhmienvälillä (16 % nilotinibi 600 mg/vrk, 18 % nilotinibi800 mg/vrk, 21 % imatinibi 400 mg). Ensisijaisenpäätetapahtuman suhteen ei nilotinibiryhmienvälillä ollut eroa, mutta puolet suurempijoukko saavutti MMR:n 12 kk mennessä nilotinibillakuin imatinibilla (44 % nilotinibi 600mg/vrk, 43 % nilotinibi 800 mg/vrk, 22 % imatinibi400 mg, P

Urpu SalmenniemiLT, sisätautien erikoislääkäri,kliiniseen hematologiaan erikoistuva lääkäriTYKSASH 2009 49

kohdennetusti täsmähoidoistaTauti eteni akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisiin2 potilaalla nilotinibi 600 mg/vrk ryhmässä,1 potilaalla nilotinibi 800 mg/vrk ryhmässä ja11 potilaalla imatinibi ryhmässä. Ainoatakaantautiprogressiota ei todettu MMR:n saavuttaneidenjoukossa, sen sijaan CCyR:n (ilman MMR)saavuttaneiden joukossa kolmella tauti eteni.Molemmat lääkkeet olivat varsin hyvin siedettyjäja asteen 3/4 sivuvaikutukset olivat harvinaisia.Nilotinilla esiintyi enemmän ihottumaa,päänsärkyä, maksa-arvojen nousua, kun taasimatinibiryhmässä esiintyi enemmän pahoinvointia,ripulia, nesteretentiota ja lihaskramppeja.Tutkijoiden johtopäätös oli, että imatinibiaparemman tehon ja hyvän siedettävyydenvuoksi nilotinibista saattaa tulla uusi ensilinjanstandardihoito. Tulosten perustella vaikuttaisimyös siltä, että 600 mg/vrk riittää hyvän hoitovasteensaavuttamiseksi.Vasta pidempi seuranta-aikaantaa varmuuden nilotinibin eduistaimatinibiin nähden ajatellen ensilinjanhoitoa.Myös muilla toisen polven tyrosiinikinaasinestäjillä(dasatinibi, bosutinibi) on käynnissä vaiheenIII tutkimuksia, jotka valmistuvat lähiaikoina.On mielenkiintoista nähdä, onko toisenpolven lääkkeiden tehossa eroa, vai määräytyykökäyttö haittavaikutusprofiilin tai ehkäpä hinnanperusteella.Täsmälääkkeiden kohteitaTäsmälääkkeiden kehitys myös muiden pahanlaatuistenveritautien hoitoon on ollut viime vuosienajan kiivasta. Valitettavasti KML:n kaltainen”mono-onkogeeninen” tauti on maligniteettienjoukossa harvinaisuus. Tavallisimmin solunpahanlaatuista transformaatiota edeltää useampiperättäinen geneettinen muutos johtaen solunsisäisen signaloinnin sekä solun ja sen mikroympäristönvälisen interaktion monitasoiseen häiriintymiseen.Näin ollen yksittäisellä täsmälääkkeellä,esimerkiksi jonkin signalointireitin estolla,ei todennäköisesti ole odotettavissa vastaaviahämmästyttäviä hoitovasteita kuin imatinibillaon saavutettu kroonisen vaiheen KML:n hoidossa.Lähtökohtaisesti voidaankin parhaat hoitovasteetajatella saavutettavan joko yhdistämällätäsmälääke perinteiseen solusalpaajahoitoon taiyhdistämällä useampi eri vaikutusmekanismiinperustuva täsmälääke. Yhdistelmähoidoilla voidaanmahdollisesti vähentää myös sivuvaikutuksiaja toisaalta resistenssin kehittymistä, johonpahanlaatuisilla soluilla on erityinen taipumus.Täsmälääkkeet voidaan käytetyn teknologianperusteella jakaa karkeasti 3 ryhmään: 1)monoklonaaliset vasta-aineet, 2) nukleiinihapot(antisense oligonukleotidit ja aptameerit),3) pienet molekyylit. Aihepiirin laajuuden vuoksikeskityn seuraavassa ainoastaan valikoidustikokouksessa esillä olleisiin ryhmän 3 täsmälääkkeisiin.Syöpäsolujen kasvun ja apoptoosin estymiseenjohtavien mekanismien tuntemus on luonuttäsmälääkkeille potentiaalisia kohteita. Pienimolekyylinenestäjälääke voi vaikuttaa suoraan kohdeproteiininaktiivisuuteen kuten tyrosiinikinaasinestäjättai epäsuorasti vaikuttamalla kohdeproteiininposttranslaationaaliseen modifikaatioonkuten farnesylaation estäjät. Täsmälääke voi50 ASH 2009

vaikuttaa myös kohdeproteiinin ilmentymiseenepigeneettisesti kuten histonideasetylaasinestäjät(HDACi). Edelleen kohdeproteiinin määräänvoidaan vaikuttaa modifioimalla proteosomientai HS-proteiinien (esim. heat shock protein 90)aktiivisuutta. Proteosomien tehtävänä on hajottaavalkuaisaineita, kun taas HPS90 yleisestiottaen suojaa valkuaisainetta degradaatiolta.KinaasinestäjätReseptorityrosiinikinaasit ovat solukalvoillasijaitsevia fosforyloituvia kasvutekijäreseptoreita,joilla on keskeinen merkitys solun metabolian,proliferaation ja apoptoosin säätelyssä. Periaatteessakaikilla reseptorityrosiinikinaaseilla ononkogeeninen potentiaali, mikäli niiden toimintahäiriintyy mutaatioiden tai geenitranslokaatioidenseurauksena. Tunnetusti maligniteeteissaautonomisesti toimivia reseptorityrosiinikinaasejaovat mm. Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3),c-Kit, epidermal growth factor (EGF), plateletderived growth factor (PDGF), human colonystimulatingfactor (M-CSF tai CSF-I) ja insulinlikegrowth factor I (IGF-I) reseptorit. Reseptorityrosiinikinaasistasignaali välittyy edelleen eireseptorityrosiinikinaasienkuten PI3K/Akt taiRas/MAPK (mitogen-activated protein kinase;kollektiivinen nimitys Raf-, MEK- ja ERK-kinaaseille)tietä tumaan. PI3K/Akt kautta aktivoituumyös seriini/treoniinikinaasi mTOR (mammaliantarget of rapamycin).FLT3 ilmentyy epäkypsissä hematopoieettisissasoluissa ja se on yleisimmin mutatoitunutgeeni AML:ssa; joka kolmannella potilaallatodetaan joko ITD (internal tandem duplikaatio)tai pistemutaatio (tavallisimmin D835Y), johtaenreseptorikinaasin konstitutiiviseen aktivaatioon.Mutaatioon liittyy huono ennuste normaalinkaryotyypin potilailla. Kokouksessa oli esilläkaikkiaan yli 10 FLT3-inhibiitioon liittyvääabstraktia. Kliinisiä tuloksia esitettiin kolmenmultikinaasi-inhibiittorin osalta: midostauriini(PKC412)(634), lestaurtinibi (788) ja sorafenibi(2057, 2060). Vaikuttaisi siltä, että FLT3:n estollavoidaan vähintäänkin neutraloida mutaationnegatiivinen ennustevaikutus normaalin karyotyypinAML-potilailla. Sorafenibi-monoterapiallasaavutettiin jopa CR allo-SCT:n jälkeisessäkemoresistentissä AML relapsissa (2057).C-Kit on reseptorityrosiinikinaasi, jonkanormaalisti aktivoi SCF (stem cell factor). Leukeemisissasoluissa on sen sijaan todettu konstitutiivinen,ligandiriippumaton C-kit-aktivaatio.C-Kit mutaatioita esiintyy lähes puolella potilaistaCBF-AML:ssa (core binding factor) ja siihenliittyy huonontunut ennuste. MutatoitunutC-kit todetaan myös lähes aina mastosytoosissaja GIS-tuumoreissa (gastrointestinal stromaltumor). Imatinibi on tehokas c-Kit estäjä (poikkeuksenaKitD816V-mutaatio), mutta tuloksetAML:n hoidossa ovat olleet vaatimattomia.APcK 110 on uusi c-kit inhibiittori, jolla saavutettiinpidennetty elossaolo AML ksenograftimallissa,mutta täydellisesti luuydintä ei saatu monoterapiallataudista puhdistettua (1045). Myösmultikinaasi-inhibiittoreilla on c-Kit estovaikutusta.Sekä FLT3- että c-Kit-signalointi välittyyedelleen RAS/Raf/MEK/ERK tietä ja AML:ssaASH 2009 51

kohdennetusti täsmähoidoistaon todettu myös RAS:n konstitutiivinen aktivaatiomutaation kautta. Faasin II tutkimuksessaMEK-inhibiittorilla AZD6244 ei kuitenkaansaavutettu mainittavaa hyötyä relapoituneessa/refraktäärissä AML:ssa (2081).CFK (C-Src Family of kinases) muodostuurakenteeltaan varsin samankaltaisista ei-reseptorityrosiinikinaaseista (c-Src, Fyn, c-Yes, Fgr,Lyn, Hck, Lck, Blk, Yrk), jotka myös välittävätsolun proliferaatioon liittyviä signaaleja. Erityisestic-Src välitteisen signaloinnin lisääntyminenon todettu monissa syöpätaudeissa. Src- ja Ablkinaasinkonformaatiot muistuttavat toisiaan janiinpä useimmat Src-inhibiittorit, kuten dasatinibi,estävät myös Abl-kinaasia. Menossa olevanfaasi I tutkimuksen alustavassa analyysissä oraalinenmultikinaasi-inhibiittori (c-Src, Abl, FLT3esto) osoitti tehokkuutta nilotinibille ja dasatinibilleresistentissä KML:ssa; osalla vasteensaaneistaoli T315I-mutaatio, joka on resistenttikaikille tällä hetkellä käytössä oleville kinaasiestäjille(643). Src ja PDGFRβ estovaikutukseenperustuen dasatinibia testataan myös multippelimyeloomassa (faasi I tutkimus 1876).Kuten edellä todettu, PI3K/Akt välittää useidenreseptorityrosiinikinaasien signaalin ja myösmTOR aktivoituu PI3K:n välityksellä. Kokouksessaoli esillä lukuisia tämän signalointireitinestoon liittyviä abstrakteja. CAL-101 on lähinnähematopoieettisissa soluissa ilmentyvän PI3Kisoformin(p110Δ) selektiivinen estäjä, jolla faasinI tutkimuksessa 10/18 NHL-potilasta sai PRvasteenja vastaava teho nähtiin KLL potilailla(922). Lupaavia kliinisiä tuloksia oli esillä kahdestamTOR-estäjästä: RAD 001 (everolimus)primaarissa ja post-ET/PV myelofibroosissa(307), Waldenströmin taudissa (587), multippelimyeloomassa (3850, 3856) ja NHL:ssa (1712);CCI-779 (temsirolimus) manttelisolulymfoomassa(1665). Prekliinisten tutkimusten perusteellasamanaikaisella PI3K- ja mTOR-estolla saavutettaisiinetua, sillä rapamysiiniherkän mTOR-Raptor-kompleksin esto johtaa rapamysiinilleepäherkänmTOR-Rictor-kompleksin kautta Aktaktivaatioon (1024, 1843, 2025).JAK2-estäjät ovat kattavasti esitetty SrdanVerstovsekin Education session-luennossa ’Therapeuticpotential of JAK2 inhibitors’ http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/2009/1/636. Näiden molekyylienkliininen teho JAK2-positiivisten myeloproliferatiivistentautien hoidossa on ollut hienoinen pettymyseikä merkittävää vähentymää tautikloonissaole nykyisillä molekyyleillä saavutettavissa.Parhaimmillaan kuitenkin primaarissa myelofibroosissasaadaan huomattavaa apua sekäsplenomegaliaan että yleisoireisiin. Merkityksellistäsekä sivuvaikutusten että hoidon kannaltaon, että JAK2-estäjät ovat yhtä tehokkaita mutatoitunuttaja geenin villimuotoa kohtaan.Aurorakinaasit A, B ja C ovat seriini/treoniinikinaaseja,jotka osallistuvat keskeisesti mitoosinsäätelyyn ja joiden yli-ilmentyminen on todettumonissa maligniteeteissa. Apoptoosia indusoivanvaikutuksensa vuoksi kiinnostus aurorakinaasiestäjiäkohtaan on ollut viime vuosinasuurta. Pääosa kokouksessa esitetyistä töistä oliprekliinisen vaiheen tutkimuksia, joiden perus-52 ASH 2009

KinaasisignalointiRasRafPI3KSTATMekAktmTORErkYksinkertaistettu kuva soluproliferaatioon johtavistareseptorityrosiinikinaasin signalointireiteistä.ASH 2009 53

kohdennetusti täsmähoidoistaProteasomiestäjätProteasomit vastaavat solunsisäisten proteiinienhajotuksesta ja siten säätelevät monien soluntoiminnan kannalta keskeisten valkuaisten pitoisuuksia.Proteasomiestäjät rikkovat solunsisäisenhomeostaasin altistaen solun apoptoosille.Kehitteillä olevista toisen polven proteasomiestäjistäpisimmälle tutkimukset ovat edenneetcarfiltsomibin (CFZ) osalta. Prekliinisten tutkiteellavaikuttaisi siltä, että aurorakinaasinestäjienkinteho on parhaimmillaan yhdistelmässätoisella tavalla vaikuttavan lääkkeen kanssa(1837, 1690, 2087, 2762). Huomattavaa on, ettäaurorakinaasinestäjät pystyvät estämään myösT315I-mutaatiota kantavaa Abl-kinaasia. Faasin1 tutkimuksessa PHA-739358 osoitti tehokkuuttaedenneen vaiheen KML ja Ph+ALL potilailla,jotka olivat intolerantteja/resistenttejä imatinibilleja 2. polven tyrosiinikinaasille. Vasteensai 6/14 potilasta, joiden joukossa täydellinenmolekyläärinen vaste Ph+ALL-potilaalla (edeltävähoito: kemoterapia + imatinibi, kantasolujensiirto,dasatinibi, DLI), jolla todettiin T315Imutaatio ja hoidon alkaessa luuytimessä oli33 % blasteja. Hoito oli myös varsin hyvin siedetty(864).Epigeneettisesti vaikuttavat lääkkeetGeenien ilmentyminen on epigeneettisen säätelynalainen DNA:n ja histonien modifikaationkautta. Syöpäsoluissa kasvurajoitegeenien luentaon vähentynyt joko geenipromoottorialueenhypermetylaation tai kromatiinin konformaationmuutokseen johtavan histonideasetylaationkautta. Molemmat mekanismit ovat lääkekehityksenkohteina (DNA metyylitransferaasinja histonideasetylaation estäjät). HDAC-estäjiätutkitaan useimmissa hematologissa maligniteeteissaja kokouksessa esitettiin alustavia kliinisiätuloksia multippeli myeloomassa (vorinostat;305, 306, panobinostat; 1855, 3852), AML:ssa(vorinostat; 1055), primaarissa ja post-PV/ETmyelofibroosissa (panobinostat; 308), Hodgki-nin taudissa (panobinostat; 923), MDS:ssa (valproaatti;1767) ja perifeerisessä T-solulymfoomassa(romidepsin; 1657). Prekliinisten tutkimustenperusteella HDAC-estäjän yhdistäminenmetyylitransferaasin estäjään tai proteasomiestäjäänluo synergiaa (1688, 2393, 3720). Varsinmielenkiintoinen prekliinisen tutkimuksen tulosoli, että HDAC-estäjän yhdistäminen imatinibiinvoi johtaa KML kantasolujen apoptoosiin (190).Menossa on myös kliinisiä tutkimuksia imatinibinja HDAC-estäjän yhdistelmästä (2194).Hypometyloivista lääkeaineista 5-atsasytidiinija desitabiini ovat jo kliinisessä käytössä suurenriskin MDS-potilailla. Näistä lääkkeistä odotetaanapua myös suuriannoksiseen solusalpaajahoitoonsoveltumattomien iäkkäiden ihmistenAML:n hoidossa, mahdollisesti yhdistelmässätoisen täsmälääkkeen kanssa. Ainakin ranskalaisillaikäihmisillä (≥80v) 5-atsasytidiini oli hyvinsiedetty ja yhtä tehokas MDS:n hoidossa kuinnuoremmilla (1773). Alustavia myönteisiä tuloksiaon saatu myös 5-atsasytidiiniylläpitohoidostaAML:n 1−2:n iduktiohoidon ja 1−2:n konsolidaatiohoidonjälkeen ≥60 vuotiailla (1029).54 ASH 2009

musten perusteella CFZ on selektiivinen, irreversiibeliproteasomiestäjä, eikä sillä ole bortetsomibilletyypillisiä off-target vaikutuksia kuten neuropatiaa.Faasin II tutkimuksessa hoidettiin 56relapoitunutta/refraktääriä myeloomaa sairastavaapotilasta CFZ:lla (20 mg/m2 D1,2,8,9,15,16,sykli 28 vrk, ad 12 sykliä). Potilaat olivat saaneet1−3 aiempaa hoitoa (77 % kantasolujensiirto,67 % talidomidi, 42 % lenalidomidi), muttaei bortetsomibia. Monoterapialla saavutettiin45 %:n ORR (≥PR), ilman merkittäviä haittavaikutuksia(302). Saman tutkimuksen toisessa haarassaon hoidettu 35 aikaisemmin bortetsomibiasaanutta potilasta (mukana 6 bortetsomibillerefraktääriä ja 9 intoleranttia), joista puolellavähintään gradus 1 neuropatia. ORR oli 18 %eikä neuropatia ollut ongelma (303). Lääkettä onjo ehditty tutkia myös yhdessä lenalidomidin japieniannoksisen dexametasonin kanssa (304).LopuksiMattinykäsmäisesti kokouksen annin täsmähoitojenosalta voisi kiteyttää seuraavasti: täsmähoidoissaon tulevaisuus, mutta tulevaisuuteenon vielä aikaa. Huikea määrä tutkimustyötä onkäynnissä, mutta vie vielä pitkään ennen kuinkokouksessa esillä olleiden täsmähoitojen merkityson kirkastunut. On myös todennäköistä,että useamman molekyylin teho hiipuu ennenkuin ne ovat osa käypää hoitoa ja toisaalta uusialupaavia molekyylejä tulee tilalle. Kokouksenensikertalaisena koin suurta inspiraatiota, muttamyös riittämättömyyden tunnetta; kliinikoltavaaditaan vankka solu- ja molekyylibiologianosaaminen, jotta pinnallisesti hahmottaisitulevien lääkeaineiden vaikutustapoja tai edeskykenisi seuraamaan ASH-kokouksen luentoja.Itsestään selvää kuitenkin on, että molekyylitasollatäytyy liikkua, jos halutaan hoitotuloksiaparantaa nykyisestä.ASH 2009 55

Miten parhaiten estäätukokset ja vuodot?AntikoagulaatiohoidonedistysaskeliaUusien oraalisten antikoagulanttien kehitystyöntavoitteena on löytää varfariinille turvallinen,tehokas ja mahdollisimman kohdespesifinenvaihtoehto (suora estäjä). Uusien molekyylienlukuisista hyytymisjärjestelmän kohteista pääasiallisiksiovat muodostuneet trombiini ja hyytymistekijäXa (FXa). Ensimmäinen myyntiluvansaanut suora peroraalinen trombiinin estäjä oliksimelagatraani, joka jouduttiin vetämään poismarkkinoilta maksatoksisuuden vuoksi. Dabigatraanieteksilaattion toinen myyntiluvan saavuttanutperoraalinen suora trombiiniestäjä. (4/2008kauppanimellä Pradaxa®, Boehringer Ingelheim).Rivaroksabaani (Xarelto®, Bayer Health Care),suora FXa-estäjä, lanseerattiin noin puoli vuottamyöhemmin. Molempien lääkkeiden nykyinenkäyttöindikaatio on laskimotukoksen esto elektiivisenlonkka- (28−35 vrk) ja polvitekonivelkirurgian(10−14 vrk) yhteydessä.AHS 2009 -kokouksen yksi tärkeimpiä uutisiaoli RECOVER-tutkimustulosten julkistaminen.Plenary-session ensimmäinen esitys aiheesta(1) ajoittui samanaikaisesti New England Journalof Medicine -lehden nettijulkaisun kanssa (NEngl J Med.NEJM 2009;361:2342–52). Satunnaistetussakaksoissokkotutkimuksessa verrattiinyli 2 000 potilaan aineistossa dabigatraanintehoa varfariiniin syvän laskimotukoksen taikeuhkoembolian hoidossa, jossa alkuun käytettiinhepariinia ja sitten 5−11 vuorokauden jälkeenjatkettiin joko dabigatraanilla tai varfariinilla6 kuukauden hoitojakso. Dabigatraaniannosteltiin 150 mg kahdesti vuorokaudessa javarfariini INR tavoitteeseen 2−3. Turvallisuusmääreinäseurattiin verenvuotoja, sepelvaltimotapahtumiaja maksafunktiota. Laskimotukos taikeuhkoembolia esiintyi seuranta-aikana dabigatraaniryhmässä30:lla (2,4 %) ja varfariiniryhmässä27:llä (2,1 %) potilaalla. Sivuvaikutustensuhteen ei tullut esiin merkittävää eroa. Tutkimuksenpäätelmänä todettiin, että dabigatraanioli yhtä tehokas ja turvallinen laskimotukostenhoidossa kuin varfariini, eikä laboratoriomonitorointiatarvita. Keskustelussa tuli esiin dabigatraaninhinta, joka tähän indikaatioon ei vielä olemääritelty, sekä kysymys verenvuotokomplikaatioidenhoitostrategioista. Lisäksi tulee huomioida,että dabigatraani on kontraindisoitu munuaistenvajaatoiminnassa (CrCl alle 30).Uusi suora FXa-estäjä, rivaroksabaani, ontoinen lupaava uusi lääke laskimotukosten estossaja hoidossa. EINSTEIN-DVT annosmääritystutkimuksessakerran vuorokaudessa annostelturivaroksabaani osoittautui yhtä hyväksi kuinstandardi hoito (LMWH/varfariini) kaikissatestatuissa annosryhmissä 3kk seuranta-aikana(Blood. 2008;112:2242–2247). Faasin III tutkimuksetovat kesken. EINSTEIN-EXTEND-tutkimustuloksiaraportoitiin Bayer Health Care:niltasymposiumissa. Tutkimuksessa verrattiin kerranvuorokaudessa annosteltavaa rivaroksabaaniaplaceboon laskimotukosten sekundaaripreventioissanoin 1 000 potilaalla 6−12kk antikoagulaatiohoitojaksonjälkeen (joko tavanomaisenkäytännön mukainen varfariinihoito taiedeltävä osallistuminen EINSTEIN-VTE-tutki-56 ASH 2009

Elina ArmstrongLT, erikoislääkäriHyytymishäiriöyksikkö, HUS Meilahti, HelsinkiASH 2009 57

Miten parhaiten estää tukokset ja vuodot?musohjelmaan). Tutkimuksen kesto oli 6–12kk,jonka lisäksi oli 30 vuorokauden seurantajakso.Laskimotukoksia esiintyi 1,3 %:lla rivaroksabaaniryhmässäja 7,1 %:lla placeboryhmässä.Merkittäviä verenvuotoja esiintyi rivaroksabaaniryhmässä0,7 %:lla potilaista. Valtimotukostapahtumiaoli molemmissa ryhmissä yhtä paljon(0,7 %). Placeboryhmässä oli kaksi kuolemantapausta(KE, syöpä) ja rivaroksabaaniryhmässäyksi (epäselvä syy, KE ei voitu poissulkea). Maksatoksisuuttaei todettu. Rivaroksabaaniryhmänrelatiivinen laskimotukosriski väheni 82 %:lla(absoluuttinen riskin vähennys oli 5,8 %). Etuinaovat yksinkertainen kerran päivässä annosteluja että monitorointia ei tarvita.Uudet peroraaliset antikoagulantit ovat tervetullutvaihtoehto varfariinille. Etuina ovatyksinkertainen annostelu ja monitorointitarpeenpuuttuminen. Keskustelua herättää kuitenkinpitkä puoliintumisaika etenkin kun antidoottipuuttuu. Verenvuotokomplikaatioiden hoitoonkaivataan keinoja ja ohjeita, kun K-vitamiinistatai jääplasmasta ei ole hyötyä. Posterina oli esillätutkimus, jossa testattiin aktiivihiilen kykyäadsorboida dabigatraania in vitro systeemissä(1065). Tämä alustava tutkimus osoitti aktiivihiilentehokkaasti poistavan lääkeaineen vedestäja plasmasta ja voisi olla kehityskelpoinen menetelmämyrkytystapauksien hoitoon. Kliinikkohyötyisi myös menetelmistä laboratoriomonitorointiinkomplikaatioiden ja muiden erityistilanteidenvaralle kun TT%/INR tai APTT eivätkuvaa antikoagulaatiovaikutusta. Dabigatraaninvaikutus näkyy trombiiniajan pidentymisenä jarivaroksabaani puolestaan vaikuttaa anti-FXatasoon. Standardoituja monitorointimenetelmiäei toistaiseksi ole saatavilla. Uusien valmisteidenkäyttöä tulee harkita tarkkaan potilaskohtaisestija pitäytyä ainoastaan hyväksytyissä indikaatioissa.Antikoagulaatiohoitoa aloitettaessa potilaanvuotoriskit tulee erityisesti huomioida.Vanhat tutut valmisteet, hepariinit ja varfariini,tulevat edelleen puoltamaan paikkaansapitkän käyttökokemuksen ja monien hyväksihavaittujen etujensa suhteen. Varfariinin välittömänkumoamisen mahdollisuus on kiistatonturvallisuustekijä. Varfariinihoitoon tuleekinpanostaa tehostamalla potilasohjausta ja vierihoitolaitteidenkäyttöä. Uuttakin K-vitamiinineston alueella oli kokouksessa esillä. EmbracedACtutkimuksessa testattiin uuden K-vitamiininestäjän tecarfariinin (Aryx Therapeutics) tavoiteINR-tason saavuttamista verrattuna varfariiniinja todettiin että tecarfariini oli merkittävästiparempi kuin varfariini (3135). Tecarfariinilla eiole CYP-välitteisiä interaktioita.Syöpä ja tromboosiSyöpätautien ja tukosalttiuden yhteys on hyvintunnettu. Laskimotukospotilaista 20 %:llatodetaan maligniteetti ja laskimotukos on syöpäpotilaidenyleisin kuolinsyy (J Clin Oncol.2009;10:4902–11). Syöpätaudeissa laskimotukostenriski on 47-kertainen ja hematologisissamaligniteeteissä 28-kertainen (JTH 200;5:632−4; JAMA, 2005; 293:715–722). Etenkinmyeloomasa yhteys tukosriskiin on tunnettutaudin ja sen hoitojen, etenkin talidomidin,58 ASH 2009

komplikaationa jo jonkin aikaa. Tämän ilmiönmekanismi ei ole täysin selvillä. Riskitekijöitäovat kohonnut faktori VIII taso, APC-resistenssija hypofibrinolyysi. Pienimolekyylisillähepariineilla on osoitettu edullinen vaikutussyövän ennusteeseen ja aiheesta on tutkimuksiameneillään.Laskimotukosten ja mortaliteetin yhteysosoitettiin käyttämällä tukosriskin ennustemallia(Blood 2008; 111:4902−7) 112 syöpäpotilaalla(2503). Malli korreloi laskimotukostenesiintymiseen sekä kohonneeseen mortaliteettiinUusien hoitomenetelmien kehitystyö onvilkasta ja todennäköisesti pitkävaikutteisetparenteraaliset hyytymistekijävalmisteet tulevatlähiaikoina käyttöön.suuren riskin syöpäpotilailla. Tutkimus validoiennustemallin käyttöä syöpäpotilailla.Tromboosiprofylaksin tehoa tutkittiin yli2000 polikliinisen syöpäpotilaan meta-analyysissä(490). Tutkimus osoitti pienimolekyylisenhepariiniprofylaksin tehokkuuden laskimotukostenestossa (46 % suhteellisen ja2,5 % absoluuttisen riskin vähennys). Tutkimuksessaoli suhteellisen pieni määrä (1,4 %)muita kuin suuren tukosriskin haimasyöpäpotilaita.Syöpäpotilaiden kohonnut verenvuotoriskiantaa aihetta harkintaan profylaksikäytäntöjäsuunniteltaessa. Lisätutkimuksilleon tarvetta.Myeloomahoidosta sekä talidomidi että lenlidomidilisäävät tromboositaipumusta. Talidomidihoidonaikana suositellaan profylaksinkäyttöä, mutta käytännöt vaihtelevat. ItalialaisenGIMEMA-tutkimuksen ala-tutkimus selvittienoksapariinin, aspiriinin tai pieni-annoksisenvarfariinin tehota tukosten estossa myeloomapotilaillatalidomidihoidon aikana (492). Merkittävääeroa eri profylaksiryhmissä ei tullutesiin, laskimotukosriski oli 5−8 %, valtimotukoksiaesiintyi 0,5−2 % ja verenvuotoja 1−3 %.Talidomidin ja steroidin korkeimmilla annoksillatukosriskikin suureni. Tutkimus totesi, ettäeri profylaksivaihtoehdot ovat todennäköisestitehokkaita. Retrospektiivinen laaja faasin IV selvityslenalidomidia saaneiden potilaiden aineistossa(lähes 100 000 potilasta) totesi laskimotukosinsidenssinolevan vertailukelpoinen tilastollisiintietoihin syövässä ja tukosriskin suurenevanetenkin kun kombinoidaan korkea-annoksinensteroidihoito (2881). Profylaksisuosituksetnoudattavat yleisiä onkologian käytäntöjä.ASH 2009 59

Miten parhaiten estää tukokset ja vuodot?LASKIMOTROMBOOSIN RISKITEKIJÖISTÄKlassiset geneettiset riskitekijät:Riskikerroinantitrombiinin vajeproteiini C:n vajeproteiini S:n vajeprotrombiinin geenivariaatiofaktori V LeidenO-veriryhmäUusia riskitekijöitä:faktori XIII, IX ja I(fibrinogeeni) polymorfiatmikropartikkelitYlipaino• lisää laskimotukosriskia faktori VIII indusoimanAPC-resistenssin kautta• Faktori V LeidenMyelooma ja MGUS• lisääntynyt kudostekijän määrä• kohonnut FVIII taso10–2010–2010–203–73–72Riskikerroinlievä2,5–9yli 204–7 (laskimo)1,5–2 (valtimo)Reitsma PH: Modulators of Thrombosis: Genetic Risk Factors of Thrombosis; EducationalSession, Saturday, December 5, 2009Abst. 3987, 148, 453, 2132, 1871, 14960 ASH 2009

SYÖPÄPOTILAIDEN SILTAHOIDOSTA (491)• Mayo -klinikan retrospektiivinen kohorttitutkimus, yli 2 000 potilasta• Perioperatiivinen varfariinin keskeytys (4–5vrk pre-op), tilalle LMWH (strategiatheterogeenisiä)• 3kk seuranta tromboosi- ja verenvuototapahtumista• Syöpäpotilailla lisääntynyt laskimotukos- (1 % vs. 0,2 %), merkittävä verenvuoto-(4 % vs. 1,7 %) ja kuoleman (5 % vs. 1 %) riski.• Tutkijat suosittelivat noudattamaan varovaisuutta ja välttämään agressiivistasiltahoitoa syöpäpotilailla.• Post-operatiivinen profylaksi on aiheen ja vuotoriskitekijöihin ja seurantaan tuleekiinnittää erityistä huomiota.ALAKAAVA (IVC) FILTTERI SYÖPÄPOTILAILLA (1076)• Retrospektiivinen tutkimus, 702 IVC filtteripotilasta (31,3 %:lla syöpä).• Syöpäpotilailla enemmän IVC-trombooseja kuin verrokeilla, SLT ja KE insidenssi sama.• IVC ei estänyt tehokkaasti keuhkoembolioita.• IVC-filtterin käyttö tulisi rajoittaa vain akuuttin tromboosin hoitoon silloin, kun antikoagulaatiohoitoon kontraindisoitu.ASH 2009 61

Miten parhaiten estää tukokset ja vuodot?MIELENKIINTOISET MIKROPARTIKKELIT:• Mikropartikkelit (MP) ovat plasmamembraaneista muodostuneitä pieniä vesikkeleitä,jotka sisältävät useita mm. hyytymistä edistäviä proteiineja. Niitä vapautuu veri- jaendoteelisoluista soluaktivaation ja apoptoosin myötä ja niiden pitoisuus on kohonnuttukosten yhteydessä ja syöpätaudeissa.• MP:t lisäävät laskimotukosriskia 2,5 kertaa ja vaikutus on synergistinen trombofiliassa(3987).• Verihiutaleperäisten MP:n määrä on lisääntynyt Bcr-Abl-negatiivisiissamyeloproliferatiivisissa taudeissa (1906).• MP:lla voi olla myös rooli trombosyyttien ja punasolujen komplementtivälitteisessähajoamisessa ITP:ssä ja AIHA:ssa (1313) sekä sirppisoluanemian kriisivaiheentromboositaipumuksessa (2557, 4001).• Fosfolipidivasta-ainesyndroomassa MP:n arvellaan selittävän protromboottista tilaatrombosyytti- ja endoteeliaktivaation kautta (148).• Kudostekijää sisältävät MP:t ennustavat allogeenisen kantasolusiirron onnistumista jarelapsia hematologisissa taudeissa (2263).Ajankohtaista hemofiliassaHyytymistekijän VIII:n ja IX:n vaje tai puuteaiheuttaa A- ja B-hemofilian, joille on tyypillistäspontaanit nivel- ja pehmytkudosverenvuodotsekä epätavalliset vuodot traumojen yhteydessä.Taudit ovat kliiniseltä kuvaltaan samankaltaisiaja esiintyvät vain miessukupuolella. Hemofilianhoito on säännöllistä parenteraalista hyytymisistekijäkorvaushoitoaprofylaktisesti 2−3 kertaaviikossa sekä viivytyksettä vuotojen sattuessa.Nykyisin potilaiden elinikä on lähes normaalimodernien korvaushoitovalmisteiden ja -strategioidenmyötä. Tämän päivän aikuishemofiliapotilaatovat usein jo keski-iän ylittäneitä jaheillä tuleekin huomioida iänmukaiset sairaus-riskitekijät kuten sydän- ja verisuonitaudit. Tätäaihetta tutkittiin Brasiliassa, jossa koronaaritautioli diagnosoitu vain kolmella yli 5 000 hemofiliapotilaasta(3495). Heillä toteutettiin antitromboottisethoidot korvaushoidon turvin.Hemofilian hoito ja seuranta tulee keskittää,koska se vaatii erityisosaamista, on erittäinkallista ja etenkin potilaille ja omaisille työlästä.Uusien hoitomenetelmien kehitystyö on vilkastaja todennäköisesti pitkävaikutteiset parenteraalisethyytymistekijävalmisteet tulevat lähiaikoinakäyttöön. Tällöin korvaushoitoa voisitoteuttaa kerran viikossa nykyisen 2−3 kerransijasta. Täysin uusia innovaatioita on kehitteillälääkemuotojen ja hoitomekanismien saralla.62 ASH 2009

Geeniterapia oli kovasti pinnalla vuosituhannenvaihteessa, muttei edennyt yhtä nopeasti kuinoli odotettu. Se on edelleenkin varteenotettavatulevaisuuden hoitomuoto hemofiliassa, kunhanimmunologiset ja geeniteknologian haasteet saadaanvoitettua.Uusia strategioita hemofilian hoitoon olikokouksessa esillä useita. Pitkävaikutteista faktoriVIII Fc-molekyyliä verrattiin Refacto-valmisteeseenhemofiliakoirilla (545). Puoliintumisaikaoli yli kaksi kertaa pidempi, eikä valmisteellahavaittu sitoutumista von Willebrandin tekijään.Eri parenteraalisia antoreittejä testattiin hiirillätehdyssä tutkimuksessa (3178), jossa plasmaperäisiäja rekombinantti FVIII- sekä VWF-valmisteitainjisoitiin ihon alle (sc) ja intraperitoneaalisesti(ip) verrattuna samaan annokseen suonensisäisesti(iv). Hyytymistekijät eivät imeytyneetverenkiertoon sc reittiä, mutta ip injektioidenjälkeen FVIII plasmapitoisuus ja kinetiikka olivatverrannollisia iv infuusion vastaaviin tuloksiin,paitsi että iv infuusiossa huippupitoisuussaavutettiin nopeammin ja plasmaperäisten hyytymistekjöidenpuoliintumisaika oli lyhyempiverrattun rekombinanttivalmisteisiin. Jää nähtäväksionko ip infuusio käyttökelpoinen muissaeläinmalleissa tai ihmisillä. Aptameerit ovatlyhyitä nukleiinihappo- tai peptidimolekyylejä,jotka tarttuvat tiettyyn kohdemolekyyliin. Tätäperiaatetta käytettiin hemofilian hoitostrategiassa(544), jonka kohteena on kudostekijän inhibiitori(tissue factor pathway inhibitor, TFPI).Aptameerin estäessä TFPI:a saadaan aikaan FXaaktivaatio ilman että tarvitaan FVIII:ä tai FIX:ä.Strategia on käyttökelpoinen siten myös vastaaine(inhibiittori)-positiivisessa hemofiliassa.Vasta-aineiden (inhibiittori) muodostus onhemofilian ongelmallisin komplikaatio tänäpäivänä. Vaikeassa A-hemofiliassa inhibiittoreitakehittyy noin 30 %:lle ja B-hemofiliassa3−5 %:lle. B-hemofiliassa inhibiittorimuodostukseenliittyy lisäksi anafylaksiaa ja nefroottistasyndroomaa. Inhibiittorimuodostus tekeetavanomaisen korvaushoidon tehottomaksi.Inhibiittorimuodostukseen vaikuttavat geneettisettekijät (HIGS monikeskustutkimus, 217),kuten hemofiliaa aiheuttavan mutaation laatusekä monet ulkoiset tekijät kuten korvaushoidonaloitusajankohta ja intensiteetti, kirurgisettoimenpiteet, ja infektiot (218, 220, 221, 1299,1301, 1303, 1304, 3175. 3184, 3488, 3500).Akuuttien verenvuotojon hoitoon käytetään ns.by-pass valmisteita (aPCC, FVIIa), ja pitkäaikaisenhoidon tavoitteena on inhibiittorin eradikaatioimmuunitoleranssin induktio (ITI) -hoidolla(2466, 3162, 3480, 3487, 3501)Profylaksin aloitusajankohdalla voidaansaksalaistutkimuksen mukaan vaikuttaa inhibiittoriensyntyyn (221). Tässä työssä oli suunniteltuprofylaksistrategia, joka välttää ”vaarasignaaleja”ja indusoi faktori VIII toleranssiaensimmäisten kriittisten 20−50 altistuspäivienajan. Mukana oli 26 tutkimuspotilasta ja 30historiallista verrokkia. FVIII korvaushoitoaannettiin perifeeriseen laskimoon alkuun vainkerran viikossa pienellä annoksella. Tuloksetolivat merkittäviä: Vain 3,8 %:lle tutkimuspotilaistakehittyi inhibiittori (low-responder), kunASH 2009 63

Miten parhaiten estää tukokset ja vuodot?insidenssi kontrolliryhmässä oli 47 %, joistakolmasosalla korkea tiitteri (high-responder).On mielenkiintoista, että Suomessa tämän suun-taista hoitokäytäntöä on jo noudatettukin jainhibiittori-insidenssi vaikuttaa kansainvälisestivertaillen matalalta.GEENITERAPIASSA TAPAHTUU:Yksi- vai kaksiketjuinen FVIII (546):• A-hemofilian geeniterapian erityinen haaste on FVIII geenin suuri koko• tämän ongelman ratkaisuksi verrattiin kahta strategiaa A-hemofiliakoirilla: FVIII:nkevytketju (3.9kb) + raskasketju (4.0kb) eri AAV-vektroreissa vs. B-domainiton FVIIIcDNA AAV-vektorissa maksalaskimon kautta• molemmilla menetelmillä saavutettiin FVIII tason nousu• kahdella ketjulla antigeeni-aktiivisuus-suhde oli kohonnut, jälkimmäisessä yhtenevä,mutta immunologista eroa nähtiin matalilla FVIII tasoilla mahdollisesti kaksiketjustrategianeduksi.Geeninsiirto trombosyytteissä (691):• hemofiilikkokoirilla siirrettiin perifeerisen veren kantasoluissa FVIII geenin mukanatrombosyytti-spesifinen integriini-αIIß-promoottori lentivirusvektorissa• FVIII saatiin näin trombosyyttien mukana paikallisesti vaurio-alueelle• tulos oli pitkäaikainen FVIII taso trombosyyteissä, ilman mitattavaa plasmapitoisuuttatai vasta-aineita• kliinisesti koirien verenvuotoepisodit vähenivät ja lievenivät.FIX trombofiliasta B-hemofilian hoito (694):• FIX Padua on harvinainen hyvin korkeaa FIX aktiivisuutta aiheuttava geenivirhe (NEJM2009; 361:1671)• tämän geenin variantti siirrettiin AAV-vektorissa B-hemofiliakoiriin, joille saatiinsuhteellisen pienillä annoksilla aikaan kymmenkertainen FIX aktiivisuuden nousu(10–35 %) verrattuna normaaliin FIX geeniin ja kliiniset vuotoparametrit korjaantuivatilman vasta-ainemuodostusta.64 ASH 2009

INHIBIITTORIPOTILAIDEN HOIDON KEHITYSASKELIA:Pitkävaikutteinen Faktori Xa(Camire RM ym. Hemophilia: Basic and Translational Science, Saturday, Dec 5, 2009):• FXa on tehokas hemostaatti joka ohittaa hyytymistekijät VIII ja FIX, mutta senpuoliintumisaika on hyvin lyhyt (alle 2 min)• uusia pitkäväikutteisia faktori Xa molekyylejä (JBC 2008; 283:18627) testattiinB-hemofilia hiirillä• hyytymisajat (trombiinigeneraatio, APTT) ja kliininen fenotyyppi korjaantuivat jaannoksen vaikutus kesti lähes vuorokauden.Geeniterapiasta ”by-pass” -strategia (2466):• faktori VIIa varianttien tehoa ja turvallisuutta on testattu hemofiliahiirillä ja -koirilla• hemostaasi korjaantui tehokkaasti ja vaikutus on pitkäaikainen• inhibiittoripositiivisilla B-hemofiliahiirillä saatiin sama vaikutus, mutta sivuvaikutuksenasuurilla pitoisuuksilla tuli esiin tromboottisia komplikaatiota.Tupakkakasvissa ”pilleri” hemofilian hoitoon (222):• immuunitoleranssihoitoa (ITI) lähestyttiinmielenkiintoisella oraalisella strategiallakäyttäen tupakkakasvin kloroplasteissa bioenkapsuloitua FIX:ä. Kun tätä syötettiinkorkean inhibiittoririskin omaaville B-hemofiliahiirille ennen parenteraalisenfaktori IX-hoidon aloitusta, saatiin aikaan toleranssi• kontrolliryhmän hiiristä 80 % muodosti korkea-tiitterisiä vasta-aineita, kuntoleranssiryhmän hiirillä ei vasta-aineita todettu tai ne olivat matala-tiitterisiä• oraalinen faktori IX hoito näytti myös estävän kontrollihiirillä havaittua anafylaksiaa.ASH 2009 65

Mitä uutta MDS-rintamallaVäestön ikääntyessä kohtaamme entistä enemmän potilaita, joilla on myelodysplastinenoireyhtymä (MDS). IPSS-pisteytys ja erityisesti sytogeneettistentutkimusten tulo rutiinikäyttöön on helpottanut hoitolinjojen valintaa monissatapauksissa. Suurin osa niistä potilaista, joilla sytogeneettisenä muutoksenaon del(5q), saavat hyvän ja pitkäaikaisen vasteen lenalidomidille. Korkeanriskin MDS-potilaiden hoito on kuitenkin edelleen haasteellista. Uudet DNAmetylaatiotaestävät lääkkeet ovat lupaavia iäkkäidenkin MDS-potilaidenhoidossa. Lisäksi tulevaisuudessa erilaiset yhdistelmähoidot tulevat luultavamminlisäämään potilaiden elinaikaa. Rautakelaatiohoidot valikoidussapotilasaineistossa lienevät myös todellisuutta tulevaisuudessa.MDS:n luokittelustaMDS-luokittelun kehitys on esitetty pääpiirteittäintaulukossa 1. Vuonna 2008 julkaistiin uusiWHO:n luokitus, jonka eroja vanhaan luokitukseenkäsitteli D.P. Steensa luennollaan. Ensimmäinenmerkittävä muutos on uusi termi RCUD(refractory cytopenia with unilineage dysplasia),jonka alaryhmiä ovat refraktaarinen anemia (RA),refraktaarinen neutropenia (RN) sekä refraktaarinentrombosytopenia (RT). Kaikista MDS-potilaistaRA ryhmään kuuluu 10–20 %, ja RN jaRT ryhmiin kumpaankin vain alle 1 %. Erityistähuomiota on kiinnitettävä muiden syiden poissulkuunisoloidun neutropenian tai trombosytopeniantaustalta.Toinen huomionarvoinen uudistus on, ettäuusi luokitus sallii MDS-diagnoosin asettamisen,jos potilaalla on refraktaarinen sytopeniasekä varma MDS:aan assosioituva sytogeneettinenmuutos, vaikka selkeitä morfologisia löydöksiäei olisikaan. Aiemmin MDS:aan katsottiinassosioituvan selvästi trisomia 8, Y-kromosominpuuttuminen sekä del(20q). Näitä pidetäänkuitenkin uudessa luokituksessa epäspesifeinä,joten morfologisten löydösten puuttuessaja näiden kromosomimuutosten esiintyessä, eivoida MDS:aa diagnosoida. Toisaalta joitakinharvinaisia muutoksia mm. t(2;11)(p21;q23)hyväksyttiin listalle. MDS:aan assosioituviensytogeneettisten muutosten lista tulee varmastijatkossa elämään.Uudessa luokituksessa ovat yhdistyneetRCMD-RS ja RCMD, nyt käytetään vain nimitystäRCMD. Rengassideroblastien (RS) vaikutustaennusteeseen ei ole varmuudella pystyttyosoittamaan. Lapsuusiän MDS (RCC, refracto-66 ASH 2009

Minna NyypyySisätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäriSatakunnan keskussairaalaASH 2007 2009 67

Mitä uutta MDS-rintamallaTaulukko 1MDS – luokittelun kehitys1976French – American – British (FAB)leukemia luokitus:RAEB, CMML1982French – American – British (FAB)MDS luokitus:RA, RARS, RAEB, RAEB – t, CMML2008WHO:n luokitus (4th):RA, RN, RT (RA ja RCUD), lapsuusiänMDS, RARS, RCMD, MDSdel(5q), MDS – U, t – MDS /t – AML, RAEB – 1, RAEB – 21999 (luonnos) / 2001WHO:n luokitus (3rd):RA, RARS, RCMD, RCMD – RS,MDS del(5q), MDS – U, t – MDS /t – AML (alkyloivat solunsalpaajat),t – MDS / t – AML (topoisomeraasiII inhibiittorit),RAEB – 1, RAEB – 2???ry cytopenia of childhood) on luokiteltu omaksientiteetikseen.Vanhassa luokituksessa aikaisempiin hoitoihinliittyvä t-MDS/t-AML jaettiin alaluokkiinsen mukaan oliko potilas saanut hoidoksialkyloivia solunsalpaajia vai topoisomeraasi IIentsyymiäestäviä solunsalpaajia. Uudessa luokituksessatästä määritelmästä luovuttiin, koskanykyään monet potilaista ovat saaneet kombinaatiohoitojaja tarkkaa syytä taudin synnyllenäillä potilailla on vaikea identifioida.Kliinisessä työssä törmää toisinaan tilanteeseen,jossa potilaalla on merkittävät sytopeniatja luuydinnäytteessä viitteitä MDS:sta, muttaWHO:n luokituksen perusteella MDS-diagnoosinkriteerit eivät kuitenkaan täyty. Kansainvälinentutkijoiden ryhmä (Valent et al.) on suosittanuttällöin nimeksi ICUS (idiopathic cytopeniasof undetermined significance).MDS:n hoidoistaMDS-potilaiden hoidon tavoitteet vaihtelevat potilaaniän, MDS:n alaluokan, sytopenioiden asteenja potilaan muiden sairauksien mukaan. EdelleenIPSS-pisteytys joistakin puutteistaan huolimattaon avuksi päätettäessä hoitolinjoista. Erityisesti68 ASH 2009

MDS:n hoitoon kasvutekijähoitojen ohelle FDA onUSA:ssa hyväksynyt kolme lääkevalmistetta; atsasytidiinin,desitabiinin sekä lenalidomidin. Lisäksijoitakin uusia sytotoksisia lääkkeitä on ns. "offlabel"-käytössä. MDS:n osalta kokouksessa pääpainokohdistui uusien lääketutkimusten tulostenesittelyyn. Allogeenisista kantasolujen siirroistaMDS:ssa oli kokouksessa vain muutama esitys.Kasvutekijähoidot MDS:ssaHellström-Lindberg et al. (Br J Haemotol.2003;120:1037) ovat aiemmissa tutkimuksissaantodenneet, että hoitovasteet paranevat, kunlisätään erytropoietiinihoitoon granulosyyttikasvutekijä.Potilailla, joilla verensiirtotarve onvähäinen (alle 2 yks/kk) sekä seerumin EPOpitoisuusvähemmän kuin 500 U/l, yli 70 % saaEPO-hoidosta vasteen. Jos EPO-pitoisuus on yli500 U/l ja potilas tarvitsee siirtoja yli 2 yks/kk,EPO-hoidosta hyötyy vain alle 10 %.Kolmessa retrospektiivisessa aiemmin julkaistussatutkimuksessa on havaittu, että EPOpohjaisethoidot vähentävät kuolleisuutta. LisäksiEPO-hoitoa saaneilla potilailla ei todettu taudinprogressiota verrokkiryhmiä enemmän.Park et at. (1765) esittivät 112 MDS-potilaanaineiston, joilla IPSS oli matala tai Intermediate-1.Hemoglobiinin tuli olla alle 100 g/l,EPO-pitoisuuden < 500 U/l, ja potilailla ei saanutolla del(5q), eivätkä potilaat olleet saaneet sairauteensaverensiirtoja. Monimuuttuja-analyysissavarhain aloitettu EPO-hoito, matala EPOpitoisuussekä RCMD-RS ennustivat pidempäävastetta EPO-hoidolle. Keskimääräinen aikadiagnoosista ensimmäiseen punasolusiirtoonoli 80 kk potilailla, joilla EPO-hoito aloitettiin6 kk kuluessa diagnoosista ja 35 kk niillä, joillahoito aloitettiin myöhemmin (P=0,007). Taudineteneminen AML-vaiheeseen oli merkittävästihitaampaa hoitovasteen saaneilla potilailla verrattunaniihin potilaisiin, jotka eivät vastanneethoidolle (ilman progressiota oli 5 vuoden kuluttua90 % hoitovasteen saaneista ja 61 % hoitoonvastaamattomista). Hoidon aloituksen ajankohdallaei ollut vaikutusta elinaika ennusteeseeneikä AML:n kehittymiseen.Ongelmallisia hoidettavia ovat usein MDSpotilaat,joilla on syvä trombosytopenia ja siihenliittyviä vuotoja. Trombosyyttien tuotantoa lisäävätyhdisteet (romiplostiini ja eltrombopag) ovatosoittautuneet tehokkaiksi idiopaattisen trombosytopenianhoidossa ja alustavia tuloksia on esitettyniiden käyttökelpoisuudesta myös MDS:nhoidossa. Kantarjian et al.(Blood. 2007;110:250)ovat äskettäin julkaisseet Faasi II tutkimuksenromiplostiinin käytöstä matalan riskin MDSpotilailla.Tutkimukseen otettiin 44 potilasta,jotka saivat viikoittain joko 300, 700, 1 000 tai1 500 µg romiplostiinia. 41 potilasta jatkoi tutkimuksenloppuun. Viidellä (11 %) potilaalla, jotkasaivat romiplostiinia 1 500 µg/vk, esiintyi vakaviahoitoon liittyviä sivuvaikutuksia. 19 potilastasai pitkäaikaisen vasteen trombosyyttitasoon.Randomoidun faasi II tutkimuksen tuloksetromiplostiinin käytön turvallisuudesta ja tehostamatalan riskin potilailla, joille aloitettiin myöslenalidomidi, esitettiin kokouksessa (1770).Potilaat olivat ≥ 18-vuotiaita, IPSS oli matalaASH 2009 69

Mitä uutta MDS-rintamallatai Intermediate-1, ja potilaat olivat soveltuvialenalidomidi-hoidon aloitukseen. Potilaat randomoitiinkolmeen ryhmään; ensimmäinen ryhmäsai plaseboa, toinen ryhmä romiplostiinia s.c.500 µg viikossa ja kolmas ryhmä romiplostiinias.c. 750 µg viikossa. Lisäksi kaikille potilaillealoitettiin lenalidomidi 10 mg per os päivinä1–28. Hoitoa annettiin 4 sykliä. Tutkimukseenosallistui 39 potilasta. Heistä 7:llä oli del(5q) ja15:lla trombosyytit olivat < 50. Kliinisesti merkittäväätrombosytopeniaa tai vuotoja esiintyiplaseboryhmässä enemmän kuin romiplostiiniryhmässä.Lenalidomidi annoksen keventämistätai keskeyttämistä trombosytopenian vuoksiesiintyi vähemmän molemmissa romiplostiiniryhmässäverrattuna plasebo-ryhmään. Lenalidomidi-hoidollevaste saavutettiin romiplostiini-ryhmissähieman useammin kuin plaseboryhmässä(8 % vs. 36 % vs. 15 %) huolimattaalkuvaiheen del(5q)-statuksesta. Yhdellä potilaalla,joka sai romiplostiinia 500 µg, tauti progredioiAML:ksi.Romiplostiinin tehoa decitabiini-hoitoa saavillamatalan tai Intermediate-1 riskin potilaillaon myös tutkittu (1769). Tässäkin tutkimuksessapotilasmäärä oli vähäinen. Neljätoista potilastasai decitabiini-hoidon lisäksi plaseboa ja15 potilasta sai decitabiinia sekä romiplostiinia.Trombosyyttisiirrot olivat plasebo-ryhmän potilaillayleisempiä (57 % vs. 47 %). Myös vuotojenesiintyminen plaseboryhmässä oli yleisempää(43 % vs. 27 %). Decitabiini-hoidolle vasteen saiplasebo-ryhmässä 37 % ja romiplostiini-ryhmässä47 % potilaista. Kummassakin yllä esitetyssätutkimuksessa vähäinen potilasmäärä vähentäätulosten luotettavuutta. Lisäinformaatiota tarvitaanromiplostiinin tehosta ja turvallisuudestaMDS-potilailla.LenalidomidiLenalidomidi on vanhemman immunomodulaattorilääkkeen talidomidin analogi. Taulukossa 2esitetyn MDS-003 tutkimuksen perusteella FDAhyväksyi lenalidomidin joulukuussa 2005 punasolusiirroistariippuvaisen del(5q) MDS-potilaanhoidoksi. Euroopassa EMEA ei ole vielä hyväksynytlenalidomidia MDS:n hoitoon. MDS-002-tutkimuksessa potilailla ei ollut 5q-deleetiota.Heillä responsseja lenalidomidilla tuli selkeästivähemmän, ja vaste kesti lyhyemmän ajan.Kokouksessa esitetyssä (944) randomoidussafaasi II tutkimuksessa (MDS-004) oli verrattuverensiirto-riippumattomuutta ja lenalidomidihoidonturvallisuutta annoksilla 5 ja 10 mgmatalan ja Intermediate-1 riskin MDS-potilailla.Aiemmin tehdyssä MDS-003 tutkimuksessaoptimaalinen lenalidomidi annos jäi epäselväksi.MDS-004 tutkimuksessa potilaita ei ollut aiemminhoidettu lenalidomidilla, he olivat punasolusiirroistariippuvaisia ja kaikilla oli del(5q)muutos. Ensimmäinen ryhmä sai lenalidomidia5 mg/vrk 1–28 päivää ja toinen ryhmä 10 mg/vrk 1–21 päivää. Kolmas ryhmä sai plaseboa.Sykli oli 28 päivää. Tutkimukseen randomoitiin205 potilasta, joista 138 jatkoi hoitoa suunnitellut52 viikkoa (LEN-5, N=46; LEN-10, N=41;plasebo, N=51). 52 viikon seurannassa LEN-5ryhmässä 41 % potilaista oli verensiirto-riip-70 ASH 2009

pumattomia (LEN-10 56 % ja plasebo 6 %).Molemmissa LEN-ryhmissä verensiirto-riippumattomuussaavutettiin keskimäärin 1 syklin jälkeen.Sytogeneettisen remission saavutti LEN-5ryhmässä 17 %, LEN-10 ryhmässä 41 % ja plaseboryhmässä 0 %. Tauti progredioitui AML:ksiLEN-5 ryhmässä 6 %:lla (mediaani aika 9,3 kk),LEN-10 ryhmässä 1 %:lla (5,9 kk) ja plaseboryhmässä 2 %:lla (3,1 kk). Vastaavasti Gradus3–4 neutropeniaa esiintyi 74 %, 75 % ja 15 %,ja trombosytopeniaa 33 %, 41 % ja 2 %. Laskimotukoksiailmaantui ryhmittäin 1 %, 6 %sekä 2 %. Lenalidomidin annoksia redusoitiinsytopenioiden vuoksi LEN-5 ryhmässä 52 %:llaja LEN-10 ryhmässä 58 %:lla potilaista. Tämänaineiston perusteella tutkijat suosittelevat aloitusannokseksi10 mg lenalidomidia, ja tarvittaessaannosreduktiota tai keskeytystä, jos merkittäviähaittatapahtumia esiintyy.Mollgård et al. (115) ovat tutkineet lenalidomidintehoa korkean riskin MDS-potilailla jaAML-potilailla joilla oli joko del(5q) tai monosomia5. Potilaat eivät joko soveltuneet intensiivihoitoontai tauti oli relapoitunut. Tässä tutkijalähtöisessäprospektiivisessa faasi II-vaiheentutkimuksessa seurattiin 16 viikkoa kestävänjatkuvan lenalidomidihoidon vaikutuksia. Lenalidomidiannos nostettiin 10 mg:sta 30 mg:aan(korkein siedetty annos) 8 viikon kuluessa. Tutkimuksentavoitteena oli selvittää hoidon sytogeneettinenvaste. Luuytimen FISH-tutkimus otettiinalkuvaiheessa sekä viikoilla 8 ja 16. Kliininenkontrolli ja luuytimen morfologinen tutkimustehtiin 4 viikon välein. Tutkimukseen otettiinmukaan 25 potilasta 10/07–7/09 välisenä aikana.MDS-potilaita oli 14 ja AML:aa sairasti 11.Tutkimuksen keskimääräinen kesto oli 13 viikkoa.Syy suunniteltua aikaisempaan hoidon keskeyttämiseenoli taudin progredioituminen (N=3)tai haittatapahtumat (N=10). Seitsemän potilastasai hoitoa 16 viikkoa hoitoa, ja näistä 6 potilastasaavutti hyvän vasteen. Kaksi MDS-potilastasai merkittävän sytogeneettisen vasteen (≥ 50 %vähentyminen), ja yhdellä potilaista blastien lukumäärälaski 9,5 %:sta < 5 %:iin. Yksi AML potilassaavutti vähäisen sytogeneettisen vasteen jatäydellisen morfologisen vasteen. Tutkimuksessaraportoitiin 21 vakavaa haittatapahtumaa 15:llapotilaalla. Neljällätoista potilaalla oli infektio taineutropeniaan liittyvää kuumeilua. Kuolemantapausten(N=6) katsottiin johtuvan perussairaudesta.Korkean riskin potilaillakin saavutettiinhuomattavia vasteita ja tutkijat pohtivatkin, ettälenalidomidin yhdistäminen sytostaattihoitoihintai DNA-metylaatiota estäviin lääkkeisiin saattaisiparantaa hoitotuloksia.Atsasitidiini ja DecitabiiniAtsasitidiini ja decitabiini ovat DNA-metylaatiotaestäviä lääkkeitä. Atsasitidiinillä saavutettiinjo 70-luvulla AML-potilailla merkittäviä hoitovasteita.FDA on hyväksynyt atsasitidiinin jadecitabiinin MDS:n hoidoksi taulukossa 2 esitettyjentutkimusten perusteella vuonna 2004.Suomessa atsasitidiini on saanut virallisen käyttöluvankeväällä 2009. Euroopassa EMEA eiole toistaiseksi hyväksynyt decitabiinia MDS:nhoitoon.ASH 2009 71

Mitä uutta MDS-rintamallaAtsasitidiinin tehoa ja siedettävyyttä ≥ 80-vuotiaillaon selvitetty osana ranskalaista ATU-tutkimusta(1773). Neljänkymmenenyhden iäkkäänkorkean riskin MDS-potilaan tulokset analysoitiinalaryhmänä 233 potilaan aineistosta. Seuranta-aikaoli 12 kuukautta, ja keskimääräinenhoitosyklien määrä oli 4. Atsasitidiinin annoksiajouduttiin redusoimaan hieman yli puolella potilaista.Vasteen sai 34 % potilaista, ja täydellinensytogeneettinen vaste saavutettiin 15 %:lla potilaista.Verrattaessa tuloksia < 80-vuotiaiden ryhmään,saavutettujen vasteiden määrä oli samallatasolla. Neutropeenistä kuumeilua esiintyi 36%:lla potilaista (sairaalahoidon tarve 67 %:lla).Nuorempien ryhmässä neutropeeninen kuumeiluoli yhtä yleistä. Lääkkeen annoksella ei katsottuolevan merkitsevää vaikutusta kuumeilunesiintymiseen. 1 ja 2 vuoden eloonjäämisluvutolivat 59. 7 % ja 49,8 %, ja kuolleisuudessa eiollut merkittävää eroa alle 80-vuotiaisiin potilaisiinverrattuna.Decitabiinin tehoa, responssin kestoa, siedettävyyttäja vaikutusta punasolujen siirtotarpeeseenon tutkittu vanhemmilla potilailla (2792).Aineisto kerättiin kahdesta äskettäin julkaistustatutkimuksesta (DACO-020 ja DACO-007). Yli75-vuotiailla esiintyi sytopeniota hieman enemmänkuin nuoremmilla potilailla (65–75). Neutropeenistäkuumeilua yli 75-vuotiailla ei kuitenkaanesiintynyt tutkimuksessa. Vasteen saavuttamisessatai kestossa ryhmien välillä ei ollutmerkittäviä eroja.Tulevaisuuden näkymiä lääkehoidossaKlofarabiini on puriinianalogi, jonka FDA onhyväksynyt lasten relapoituneen akuutin lymfoblastileukemianhoitoon. Faderl et al.(Blood.2008;112:222) ovat tutkineet lääkkeen tehoakorkean riskin MDS-potilailla sekä AML-potilailla.Potilaista 52 % oli saanut edeltävästiDNA-metylaatiota estäviä lääkkeitä ja 45 % :llaoli AML. Suurin osa potilaista sai klofarabiinia30 mg per os tai 15 mg/m 2 i.v. Täydellisen vasteensaavutti 30 % potilaista ja 13 % niistä potilaista,joilla ei ollut vastetta DNA-metylaatiotaestäville lääkkeille.Sama ryhmä esitti kokouksessa tutkimuksen(118) jossa oli tutkittu oraalisen klofarabiinintehoa ja sivuvaikutuksia korkean riskin MDSpotilailla.Tutkimukseen otettiin 32 potilasta,ja heistä 20 oli saanut aiemmin DNA-metylaatiotaestäviä lääkkeitä ilman vastetta. Klofarabiininaloitusannos oli per os 40 mg/m 2 /vrk 5vuorokauden ajan joka 4−6 viikko. Sivuvaikutustenvuoksi annosta jouduttiin vähentämään25 potilaalla (19:sta annokseen 30 mg/kg/m 2 ja7:llä annokseen 20 mg/kg/m2). Lähes kaikki potilaatsaivat profylaktista antibioottihoitoa. Hoitovasteensai 46 % potilaista, ja täydellisen vasteen 26 %potilaista. Aikaisemmin DNA-metylaatiota estäviälääkkeitä saaneiden ryhmässä 6 potilasta saihyvän hoitovasteen, joista 2 (10 %) sai täydellisenvasteen. Yleisimmät sivuvaikutukset olivatpahoinvointi, ihottuma, palautuva maksa-arvojennousu sekä uupumus.TLK199 (ezatiostat, uusi glutationi analogi)on tutkittu matalan riskin MDS-potilailla (Raza72 ASH 2009

Taulukko 2FDA:n hyväksymät MDS-lääkkeetMDS lääke Tutkimus N TuloksetLenalidomidiList et al (NEJM.2006;355:1456MDS-003,Faasi II148transfuusio-riippuvaisia;matalan riskin MDS; del(5q)Transfuusio-vapaina 67 %;täydellinen sytogeneettinen vaste45 %:lla;mediaani vasteen kesto> 2 vuottaLenalidomidiRaza et al(Blood.2008;111:86)MDS-002,Faasi II215transfuusio-riippuvaisia;matalan riskin MDS; nondel(5q)Transfuusio-vapaina 26 %;mediaani vasteen kesto 41viikkoaAtsasitidiiniSilverman et al(B J Clin Oncol2002;20:2029)CALGB9221,Faasi III99 potilasta randomoitiinsaamaan AZA-hoitoaja 92 potilasta parastamahdollista tukihoitoa.Kaikki MDS luokatTäydellinen tai osittainen vaste16 %:lla AZA-ryhmässä. AikaAML:n kehittymiseen tai kuolemaanpidempi AZA-ryhmässä(21 vs. 12 kuukautta, P = 0,007).AtsasitidiiniFenaux et al(Lancet Oncol.2009;10:223)AZA-001,Faasi III179 potilasta randomoitiinsaamaan AZA-hoitoaja 179 konventionaalistahoitoa.Korkean riskin MDSTäydellinen tai osittainen vaste29 %:lla AZA-ryhmässävs. 21 %:lla konventionaalistahoitoa saaneilla. Mediaani elossaoloaikapidempi AZA-ryhmässä;(24 vs. 15 kuukautta, P < 0,001).DecitabiiniKantarjian et al(Cancer. 2006;106:1794)Faasi III89 potilasta randomoitiinsaamaan DEC-hoitoaja 81 potilasta parastamahdollista tukihoitoa.Kaikki MDS luokatTäydellinen tai osittainen vaste17 %:lla DEC-ryhmässä.AikaAML:n kehittymiseen tai kuolemaanpidempi DEC-ryhmässävain korken riskin potilailla (11vs. 6 kuukautta, P = 0,028).DecitabiiniWijermanset al (Blood.2008;112:226)EORTC06011,Faasi III119 potilasta randomoitiinsaamaan DEChoitoaja 114 potilastaparasta mahdollistatukihoitoa.Korkean riskin MDSTäydellinen tai osittainenvaste 23 %:lla DEC-ryhmässä.Mediaani elossaoloaika 10,1kuukautta DEC-ryhmässä; (10,1vs. 8,5 kuukautta, P = 0,4)ASH 2009 73

Mitä uutta MDS-rintamallaet al.,Blood. 2009;113:6533). Tutkimuksessa oli45 potilasta, jotka saivat per os 200–6 000 mg/vrk 7 päivän ajan 21 vrk:n sykleissä. Yleisimmätsivuvaikutukset olivat gastrointestinaalisia.Hyvän hoitovasteen sai 17 potilasta (38 %).Uusia faasi 2 tuloksia odotetaan.Kombinaatiohoidoilta odotetaan tulevaisuudessapaljon. Useita lenalidomidi-pohjaisia tutkimuksiaon menossa. Lenalidomidia on kombinoitumm. kasvutekijähoitoihin sekä DNA-metylaatiotaestäviin lääkkeisiin. Valitettavasti näistäei vielä ollut kuultavissa tutkimustuloksia.Allogeenisten kantasolujensiirrotMDS-potilaillaPääsääntöisesti alle 60-vuotiaat hyväkuntoisetMDS-potilaat, joilla IPSS on Intermeate-1tai enemmän pyritään hoitamaan allogeenisellakantasolujensiirrolla, jos sopiva luovuttaja löytyy.Jos tautiin littyy vaikea, muihin hoitoihin reagoimatonanemia, matalankin IPSS-riskin potilaillasiirtoa voidaan harkita.Kongressissa esitettiin (596) tutkimus, jossaoli verrattu pelkkää tukihoitoa allogeeniseenkantasolujensiirtoon ≥ 60-vuotiailla korkean riskinde novo MDS-potilailla. Uudet, paremminsiedetyt hoidot ja siirtoprotokollien kehittyminenkeveämpään suuntaan ovat lisänneet yli 60–65vuotiaiden allogeenisten siirtojen mahdollisuutta.Tutkimuksessa oli 126 potilasta (mediaaniikä 65 vuotta) joiden FAB-luokat olivat RAEB(N=88), RAEB-t (N=20) ja CMML (N=18). Sytogeneettisetmuutokset olivat tiedossa 108 potilaalta,ja se salli 107 potilaan IPSS-riskiryhmänmäärityksen (Int-1, N=28; Int-2 N=45; korkeariski N=34). Ennen siirtoon etenemistä useanpotilaan tauti oli jo progredioinut. Siirtohetkellämediaani luuytimen blastimäärä oli 12 %. Tukihoitoryhmään kuuluvista potilaista 51 sai vainpelkästään tukihoitoja, muille annettiin erilaisillaintensiteeteillä hoitoja (esim. 10 potilastasai metyylitransferaasi-inhibiittori hoitoa). Suurinosa potilaista (N=79) hoidettiin kevennetylläesihoidolla (RIC), ja perinteisen myeloablatiivisenesihoidon sai 47 potilasta. Potilaista 50 saisiirteen sukulaiselta ja 76 rekisteriluovuttajalta.Verrokkiryhmäksi (matched-pair) oli valittuMDS-potilaita Dusseldorfin rekisteristä. Mediaaniseuranta-aika MDS-diagnoosin asettamisestaoli 60 kk. Viiden vuoden seurannan jälkeen elossaoli siirron saaneista 45 % ja verrokkiryhmänpotilaista 25 % (P=0,008).Kelaatiohoidon kliininen hyötyMDS-potilaalleKahden retrospektiivisen tutkimuksen (Leitch etal. Blood. 2006;108:78, Clin Leuk. 2008;2:205)perusteella kelaatiohoito näyttäisi parantavanmatalan riskin MDS-potilaiden eloonjäämistä.Lisäksi hoidon tehokkuudella saattaa myös ollakorrelaatiota potilaiden eloonjäämiseen. Näissätutkimuksissa kelaatiohoito vähensi merkittävästiferritiinitasoja sekä maksa-arvoja.Fox et al. (1747) esittivät kokouksessa tutkimuksen,jossa MDS-potilaat saivat joko pitkäaikaistarautakelaatiohoitoa (N=93) tai ainoastaanverensiirtoja (N=93). Verrokkiryhmä oli kerättyDusselforfin MDS-rekisteristä. Kelaatiohoito-74 ASH 2009

yhmässä mediaani ferritiini-pitoisuus oli 1954ng/µl ja ei-kelaatio ryhmässä 945 ng/µl. Kelaatioryhmässähoitona oli deferoxamiini (N=54),deferiproni (N=5), deferasiroksi (N=32), deferoxamiinitai sitä seuraava deferasiroksi (N=12)ja deferoxamiini + deferiproni (N=4). Kelaatioryhmässä52 % potilaista kuoli seurannan aikana(52 % vs. 58 %). Mediaani elossaoloaika kelaatioryhmässäoli 74 kk ja verensiirtoryhmässä 49kk (P=0,002). Kumulatiivinen riski taudin transformoitumiselleAML:ksi 2 vuoden aikana olikelaatioryhmässä 10 % ja verensiirtoryhmässä12 % (5 vuoden aikana 19 % vs. 18 %). Myöstässä tutkimuksessa kelaatiohoidon todetaanpidentävän elossaoloaikaa vähentämällä pääsääntöisestinon-leukeemisia kuolemia.Korealaiset tutkivat (3810) deferasiroxintehokkuutta verensiirtoja saavilla potilailla. Heselvittivät prospektiivisesti deferasiroxin tehokkuutamittaamalla ferritiini-tasoja sekä LIC(maksan rautapitoisuuus) -arvoja MRI:lla. Potilaitatutkimuksessa oli 79, joista 29:llä de novoMDS ja 50:llä idiopaattinen aplastinen anemia(AA). Kaikilla potilailla ferritiini oli primaaristiyli 1 000 ng/µl. MDS-ryhmässä mediaani ferritiiniarvo oli 4 788 ng/µl ja AA-ryhmässä 4 188ng/µl. Deferasiroksi annos oli 20 mg/kg/vrk peros ainakin 6 kk ja hoito lopetettiin jos ferritiinilaski alle 500 ng/µl. Tutkimuksen aikana ryhmätsaivat 3,7 ja 2,7 yksikköä punasoluja per kuukausi.Kahdentoista kuukauden hoidon jälkeenMDS-potilaiden ferritiinitaso laski 38 % ja AApotilaiden85 %. LIC laski MDS potilailla 35,7 %ja AA-potilailla 27,6 %. Potilailla, jotka saivatvähemmän punasolusiirtoja (< 4/kk), LIC arvolaski merkittävästi enemmän kuin paljon siirtojasaaneilla potilailla (35,7 % vs. 2,8 %). Yleisimmätlääkkeen aiheuttamat haittatapahtumatolivat suolisto-oireet ja lievä kreatiniinin nousu.Kymmenen potilasta kuoli tutkimuksen aikana,ja sen katsottiin johtuvan perussairaudesta (sytopenia,N=9; taudin progressiosta, N=1).Joitakin ehdotelmia MDS-potilaan kelaatiohoidostaja hoidon monitoroinnista on tehty janäistä on koottu hoitosuositus (Bennett JM et al.mukaan) taulukkoon 3.ASH 2009 75

miTä uuTTA mDS-rinTAmAllATaulukko 3SuoSiTuS mDS-poTilAiDen kelAATiohoiDoSTATransfuusiotarve ≥ 2 yksikköä kuukaudessa (≥ 1 vuoden ajan)Ferritiini > 1 000 ng/µlMatalan riskin MDS• IPSS (low or internediate-1)• RA, RARS ja del(5q)Elinaikaennuste > 1 vuodenEi rinnakkaissairauksia, jotka vaikuttavat ennusteeseenAllogeeniseen kantasolujensiirtoon soveltuvat potilaatPotilaille, joiden elintoimintoja tulisi suojellaPotilaille, jotka eivät kelpaa primaarihoitoihin (immunomodulaattorit,DNA-metylaatiota estävät lääkkeet) tai joilla ei ole vastetta primaarihoitoonFerritiiniTransferriiniMRI jos saatavillaElintoimintojen seuranta (sydän, maksa, endokriiniset parametrit)Hoidon kesto:• Niin kauan kuin transfuusiohoidot jatkuvat76 ASH 2009

ASH 2009 77