ASH 2009 - hematology.fi

ASH:n rautaista antia lastenhematologin silminmaligniteettien ja fibroottisten sairauksien syntyyn.Lyhyet telomeerit estävät solujen jakautumista,mutta altistavat myös kromosomien instabiliteetille.Tautitilojen ilmaantuvuus vaihteleeja on riippuvaista telomeraasin entsymaattisenaktiivisuuden vähenemisen asteesta, perinnöllisestilyhyistä telomeereista, telomeerien pituudestasinänsä, ja tuntemattomista geneettisistä,epigeneettisistä ja ympäristön tekijöistä. Dyskeratosiscongenita on prototyyppi mekanismista,jonka ilmentymiä ovat aplastinen anemia, AMLja keuhkofibroosi. Jokaisen aplastista anemiaasairastavan potilaan anamneesia selvitettäessätulisi jatkossa pitää mielessä telomeraasin mutaatioidenmahdolliset ilmentymät.RibosomitDiamond-Blacfanin anemia (DBA) ja 5q- MDSoireyhtymäovat molekyylitasolla sukua toisilleen,koska molemmissa on taustalla ribosomientoimintahäiriö. Kummankin taudin hematologisiailmentymiä ovat häiriintyneestä punasolujentuotannosta johtuva refraktaarianemia ja makrosytoosi.Tämän defektin aiheuttajaksi on 5qoireyhtymässätodettu deleetio RPS14 geenissä jaainakin puolella DBA-potilaista mutaatio RPS19tai jossain muussa ribosomaalisessa geenissä.Molemmissa taudeissa deleetio tai mutaatio ribosomaalisenproteiinigeenin yhdessä alleelissa johtaamuutokseen pre-rRNA:n (ribosomaalinenRNA) prosessoinnissa ja siten häiriintyneeseenkypsien ribosomien tuotantoon.Ribosomien toimintahäiriön tarkkoja seurauksiaei vielä tunneta, mutta ainakin p53 -reittinäyttää liittyvän tähän. MDM2, joka on E3 ubikitiiniligaasija edistää p53 hajotusta, sitoutuuuseisiin ribosomaalisiin proteiineihin mukaanlukien RPL11. Ribosomaalisista proteiineistaainakin RPS6:n puutos aiheuttaa vapaanRPL11:n kertymistä. RPL11 puolestaan sitooMDM2:ta ja estää näin MDM2:n ja p53:n normaalininteraktion, mikä taas johtaa p53-proteiininkertymiseen.Moniin muihinkin hematologisiin sairauksiinliittyvät geenimutaatiot ovat tavalla tai toisellatekemisissä ribosomien biogeneesin ja toiminnankanssa. Tällaisia ovat mm. Scwachman-Diamondinoireyhtymään liittyvä SBDS mutaatio, Dyskeratosiscongenitaan liittyvä DKC1 mutaatio,ja NPM1 mutaatio AML:ssa sekä deleetio joissakinMDS -tapauksissa. Useat tutkimusryhmätselvittävät tällä hetkellä, miten nämä eri geenienmutaatiot häiritsevät ribosomien toimintaa jaaiheuttavat toisistaan poikkeavia kliinisiä taudinkuvia.Luennoitsija mainitsi myös Treacher-Collins oireyhtymän ja rusto-hius-hypoplasianolevan ribosomaalisia sairauksia.Raudan aineenvaihdunnan säätely– molekyylitason tieto lisääntyyRaudan imeytyminen suolistosta on keskeisin elimistönraudan määrää säätelevä tekijä. Pitkäänoli suuri mysteeri, miten ohutsuolen enterosyyttiaisti elimistön raudan tarpeen. Viime vuosinarauta-aineenvaihdunnan salat ovat avautuneetja säätelyjärjestelmä on osoittautunut yllättävänmonisäikeiseksi. ASH:n kokouksessa näitäsaloja selvitettiin sekä koulutusosiossa (Enns C:38 ASH 2009