ASH 2009 - hematology.fi

Geeniterapia oli kovasti pinnalla vuosituhannenvaihteessa, muttei edennyt yhtä nopeasti kuinoli odotettu. Se on edelleenkin varteenotettavatulevaisuuden hoitomuoto hemofiliassa, kunhanimmunologiset ja geeniteknologian haasteet saadaanvoitettua.Uusia strategioita hemofilian hoitoon olikokouksessa esillä useita. Pitkävaikutteista faktoriVIII Fc-molekyyliä verrattiin Refacto-valmisteeseenhemofiliakoirilla (545). Puoliintumisaikaoli yli kaksi kertaa pidempi, eikä valmisteellahavaittu sitoutumista von Willebrandin tekijään.Eri parenteraalisia antoreittejä testattiin hiirillätehdyssä tutkimuksessa (3178), jossa plasmaperäisiäja rekombinantti FVIII- sekä VWF-valmisteitainjisoitiin ihon alle (sc) ja intraperitoneaalisesti(ip) verrattuna samaan annokseen suonensisäisesti(iv). Hyytymistekijät eivät imeytyneetverenkiertoon sc reittiä, mutta ip injektioidenjälkeen FVIII plasmapitoisuus ja kinetiikka olivatverrannollisia iv infuusion vastaaviin tuloksiin,paitsi että iv infuusiossa huippupitoisuussaavutettiin nopeammin ja plasmaperäisten hyytymistekjöidenpuoliintumisaika oli lyhyempiverrattun rekombinanttivalmisteisiin. Jää nähtäväksionko ip infuusio käyttökelpoinen muissaeläinmalleissa tai ihmisillä. Aptameerit ovatlyhyitä nukleiinihappo- tai peptidimolekyylejä,jotka tarttuvat tiettyyn kohdemolekyyliin. Tätäperiaatetta käytettiin hemofilian hoitostrategiassa(544), jonka kohteena on kudostekijän inhibiitori(tissue factor pathway inhibitor, TFPI).Aptameerin estäessä TFPI:a saadaan aikaan FXaaktivaatio ilman että tarvitaan FVIII:ä tai FIX:ä.Strategia on käyttökelpoinen siten myös vastaaine(inhibiittori)-positiivisessa hemofiliassa.Vasta-aineiden (inhibiittori) muodostus onhemofilian ongelmallisin komplikaatio tänäpäivänä. Vaikeassa A-hemofiliassa inhibiittoreitakehittyy noin 30 %:lle ja B-hemofiliassa3−5 %:lle. B-hemofiliassa inhibiittorimuodostukseenliittyy lisäksi anafylaksiaa ja nefroottistasyndroomaa. Inhibiittorimuodostus tekeetavanomaisen korvaushoidon tehottomaksi.Inhibiittorimuodostukseen vaikuttavat geneettisettekijät (HIGS monikeskustutkimus, 217),kuten hemofiliaa aiheuttavan mutaation laatusekä monet ulkoiset tekijät kuten korvaushoidonaloitusajankohta ja intensiteetti, kirurgisettoimenpiteet, ja infektiot (218, 220, 221, 1299,1301, 1303, 1304, 3175. 3184, 3488, 3500).Akuuttien verenvuotojon hoitoon käytetään ns.by-pass valmisteita (aPCC, FVIIa), ja pitkäaikaisenhoidon tavoitteena on inhibiittorin eradikaatioimmuunitoleranssin induktio (ITI) -hoidolla(2466, 3162, 3480, 3487, 3501)Profylaksin aloitusajankohdalla voidaansaksalaistutkimuksen mukaan vaikuttaa inhibiittoriensyntyyn (221). Tässä työssä oli suunniteltuprofylaksistrategia, joka välttää ”vaarasignaaleja”ja indusoi faktori VIII toleranssiaensimmäisten kriittisten 20−50 altistuspäivienajan. Mukana oli 26 tutkimuspotilasta ja 30historiallista verrokkia. FVIII korvaushoitoaannettiin perifeeriseen laskimoon alkuun vainkerran viikossa pienellä annoksella. Tuloksetolivat merkittäviä: Vain 3,8 %:lle tutkimuspotilaistakehittyi inhibiittori (low-responder), kunASH 2009 63