ASH 2009 - hematology.fi

kohdennetusti täsmähoidoistaProteasomiestäjätProteasomit vastaavat solunsisäisten proteiinienhajotuksesta ja siten säätelevät monien soluntoiminnan kannalta keskeisten valkuaisten pitoisuuksia.Proteasomiestäjät rikkovat solunsisäisenhomeostaasin altistaen solun apoptoosille.Kehitteillä olevista toisen polven proteasomiestäjistäpisimmälle tutkimukset ovat edenneetcarfiltsomibin (CFZ) osalta. Prekliinisten tutkiteellavaikuttaisi siltä, että aurorakinaasinestäjienkinteho on parhaimmillaan yhdistelmässätoisella tavalla vaikuttavan lääkkeen kanssa(1837, 1690, 2087, 2762). Huomattavaa on, ettäaurorakinaasinestäjät pystyvät estämään myösT315I-mutaatiota kantavaa Abl-kinaasia. Faasin1 tutkimuksessa PHA-739358 osoitti tehokkuuttaedenneen vaiheen KML ja Ph+ALL potilailla,jotka olivat intolerantteja/resistenttejä imatinibilleja 2. polven tyrosiinikinaasille. Vasteensai 6/14 potilasta, joiden joukossa täydellinenmolekyläärinen vaste Ph+ALL-potilaalla (edeltävähoito: kemoterapia + imatinibi, kantasolujensiirto,dasatinibi, DLI), jolla todettiin T315Imutaatio ja hoidon alkaessa luuytimessä oli33 % blasteja. Hoito oli myös varsin hyvin siedetty(864).Epigeneettisesti vaikuttavat lääkkeetGeenien ilmentyminen on epigeneettisen säätelynalainen DNA:n ja histonien modifikaationkautta. Syöpäsoluissa kasvurajoitegeenien luentaon vähentynyt joko geenipromoottorialueenhypermetylaation tai kromatiinin konformaationmuutokseen johtavan histonideasetylaationkautta. Molemmat mekanismit ovat lääkekehityksenkohteina (DNA metyylitransferaasinja histonideasetylaation estäjät). HDAC-estäjiätutkitaan useimmissa hematologissa maligniteeteissaja kokouksessa esitettiin alustavia kliinisiätuloksia multippeli myeloomassa (vorinostat;305, 306, panobinostat; 1855, 3852), AML:ssa(vorinostat; 1055), primaarissa ja post-PV/ETmyelofibroosissa (panobinostat; 308), Hodgki-nin taudissa (panobinostat; 923), MDS:ssa (valproaatti;1767) ja perifeerisessä T-solulymfoomassa(romidepsin; 1657). Prekliinisten tutkimustenperusteella HDAC-estäjän yhdistäminenmetyylitransferaasin estäjään tai proteasomiestäjäänluo synergiaa (1688, 2393, 3720). Varsinmielenkiintoinen prekliinisen tutkimuksen tulosoli, että HDAC-estäjän yhdistäminen imatinibiinvoi johtaa KML kantasolujen apoptoosiin (190).Menossa on myös kliinisiä tutkimuksia imatinibinja HDAC-estäjän yhdistelmästä (2194).Hypometyloivista lääkeaineista 5-atsasytidiinija desitabiini ovat jo kliinisessä käytössä suurenriskin MDS-potilailla. Näistä lääkkeistä odotetaanapua myös suuriannoksiseen solusalpaajahoitoonsoveltumattomien iäkkäiden ihmistenAML:n hoidossa, mahdollisesti yhdistelmässätoisen täsmälääkkeen kanssa. Ainakin ranskalaisillaikäihmisillä (≥80v) 5-atsasytidiini oli hyvinsiedetty ja yhtä tehokas MDS:n hoidossa kuinnuoremmilla (1773). Alustavia myönteisiä tuloksiaon saatu myös 5-atsasytidiiniylläpitohoidostaAML:n 1−2:n iduktiohoidon ja 1−2:n konsolidaatiohoidonjälkeen ≥60 vuotiailla (1029).54 ASH 2009