ASH 2009 - hematology.fi

kohdennetusti täsmähoidoistaon todettu myös RAS:n konstitutiivinen aktivaatiomutaation kautta. Faasin II tutkimuksessaMEK-inhibiittorilla AZD6244 ei kuitenkaansaavutettu mainittavaa hyötyä relapoituneessa/refraktäärissä AML:ssa (2081).CFK (C-Src Family of kinases) muodostuurakenteeltaan varsin samankaltaisista ei-reseptorityrosiinikinaaseista (c-Src, Fyn, c-Yes, Fgr,Lyn, Hck, Lck, Blk, Yrk), jotka myös välittävätsolun proliferaatioon liittyviä signaaleja. Erityisestic-Src välitteisen signaloinnin lisääntyminenon todettu monissa syöpätaudeissa. Src- ja Ablkinaasinkonformaatiot muistuttavat toisiaan janiinpä useimmat Src-inhibiittorit, kuten dasatinibi,estävät myös Abl-kinaasia. Menossa olevanfaasi I tutkimuksen alustavassa analyysissä oraalinenmultikinaasi-inhibiittori (c-Src, Abl, FLT3esto) osoitti tehokkuutta nilotinibille ja dasatinibilleresistentissä KML:ssa; osalla vasteensaaneistaoli T315I-mutaatio, joka on resistenttikaikille tällä hetkellä käytössä oleville kinaasiestäjille(643). Src ja PDGFRβ estovaikutukseenperustuen dasatinibia testataan myös multippelimyeloomassa (faasi I tutkimus 1876).Kuten edellä todettu, PI3K/Akt välittää useidenreseptorityrosiinikinaasien signaalin ja myösmTOR aktivoituu PI3K:n välityksellä. Kokouksessaoli esillä lukuisia tämän signalointireitinestoon liittyviä abstrakteja. CAL-101 on lähinnähematopoieettisissa soluissa ilmentyvän PI3Kisoformin(p110Δ) selektiivinen estäjä, jolla faasinI tutkimuksessa 10/18 NHL-potilasta sai PRvasteenja vastaava teho nähtiin KLL potilailla(922). Lupaavia kliinisiä tuloksia oli esillä kahdestamTOR-estäjästä: RAD 001 (everolimus)primaarissa ja post-ET/PV myelofibroosissa(307), Waldenströmin taudissa (587), multippelimyeloomassa (3850, 3856) ja NHL:ssa (1712);CCI-779 (temsirolimus) manttelisolulymfoomassa(1665). Prekliinisten tutkimusten perusteellasamanaikaisella PI3K- ja mTOR-estolla saavutettaisiinetua, sillä rapamysiiniherkän mTOR-Raptor-kompleksin esto johtaa rapamysiinilleepäherkänmTOR-Rictor-kompleksin kautta Aktaktivaatioon (1024, 1843, 2025).JAK2-estäjät ovat kattavasti esitetty SrdanVerstovsekin Education session-luennossa ’Therapeuticpotential of JAK2 inhibitors’ http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/2009/1/636. Näiden molekyylienkliininen teho JAK2-positiivisten myeloproliferatiivistentautien hoidossa on ollut hienoinen pettymyseikä merkittävää vähentymää tautikloonissaole nykyisillä molekyyleillä saavutettavissa.Parhaimmillaan kuitenkin primaarissa myelofibroosissasaadaan huomattavaa apua sekäsplenomegaliaan että yleisoireisiin. Merkityksellistäsekä sivuvaikutusten että hoidon kannaltaon, että JAK2-estäjät ovat yhtä tehokkaita mutatoitunuttaja geenin villimuotoa kohtaan.Aurorakinaasit A, B ja C ovat seriini/treoniinikinaaseja,jotka osallistuvat keskeisesti mitoosinsäätelyyn ja joiden yli-ilmentyminen on todettumonissa maligniteeteissa. Apoptoosia indusoivanvaikutuksensa vuoksi kiinnostus aurorakinaasiestäjiäkohtaan on ollut viime vuosinasuurta. Pääosa kokouksessa esitetyistä töistä oliprekliinisen vaiheen tutkimuksia, joiden perus-52 ASH 2009