mb1: semeiologie biologique - Faculté de médecine de Montpellier

MB1: Propédeutique Année universitaire 2007-2008
MB1: SEMEIOLOGIE BIOLOGIQUE
MB1 - Séméiologie biologique - Piva
Groupe 22 - A. Schlumpf et E. Maris
08/10/07
C’est l’application directe des connaissances acquises en biochimie structurale et
métabolique.
Elle trouve son application dans l’analyse et l’exploration fonctionnelle. Elle participe au
diagnostic. Elle permet une compréhension des processus pathologiques et au suivi d’une
affection dans la pratique médicale quotidienne. Elle nécessite de faire appel à l’esprit de
synthèse pour une interprétation globale des résultats (attention aux dosages isolés, tenir
compte des valeurs de référence, connaître les limites des méthodes...). Elle est différente
de la physiopathologie qui explique le comment des processus. C’est l’étude des signes
(biologiques...) et elle fait appel à la mémoire.
Plan du cours:
• Métabolisme de la bilirubine
• Principales enzymes d’intérêt clinique
• transaminases: ASAT, ALAT
• phosphatases: alcalines et acides 5’N
• gamma-glutamyl- transpeptidase (γGT)
• lactico-deshydrogénase (LDH)
• créatineK, aldolase
• amylase, lipase
• cholinestérase, ornityl carbamyl transférase
• Protéines plasmatiques (≈15/250 000)
• fonction, localisation
• intervalles de référence
• méthodes d’exploration
• VS, PT (protéines totales)
• électrophorèse
• variations dans quelques syndromes
• Protéines et métabolisme du fer
• Glycémie
• Métabolisme des anomalies des bases puriques et pyrimidiques
• acide urique
• Phosphories
Bibliographie:
“Précis de terminologie médicale” J Chevalier
Editions Maloine 1987
“Dictionnaire des termes de médecine” Garnier Delamare 23ème édition
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Métabolisme de la bilirubine et ictères ou “jaunisses”
Objectif: valeur sémiologique du dosage de la bilirubine
• symptôme clinique: ictère
• organe: foie
• métabolite responsable de l’ictère: bilirubine
Ictère ou jaunisse
• coloration jaune plus ou moins intense de la peau et des muqueuses jusqu’au marron
vert
• manifestation clinique d’une augmentation du taux de bilirubine circulant
• affecte tous les âges de la vie
Les causes de l’ictère sont multiples: certaines sont graves, d’autres bénignes ou
physiologiques. L’ictère ne doit jamais être négligé. Il doit être exploré pour connaître
l’origine avec certitude.
I - Métabolisme normal de la bilirubine
1 - Etape pré-hépatique
La bilirubine n’a pas une origine hépatique. Elle provient en majeure partie de la
destruction dans le système réticulo-endothélial des hématies vieillies (environ 120 jours).
L’hémoglobine est alors libérée et sa molécule est déstructurée en chaîne α et en chaîne
β. Le fer et la globine sont libérés. La fraction héminique conduit à une bilirubine
préhépatique ou bilirubine libre ou non conjuguée.
SRE: ensemble de cellules disséminées dans différents tissus de l’organisme. Il regroupe:
• les histiocytes du TC
• tissus splénique (rate) et lymphoïde (ganglions)
• les cellules de la moelle osseuse
• les cellules du foie: cellules de Kupffer
Fe 3+ globine
Hg = > choléglobine = > vendoglobine = > biliverdine = > bilirubine
La bilirubine a une absorbance élevée son dosage est donc facile.
Elle arrive par la veine porte au foie.
2 - Etape hépatique
Quand les fonctions hépatiques sont normales, la bilirubine est totalement transformée
dans le foie en bilirubine conjuguée.
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Trois mécanismes interviennent:
• captation hépatocytaire
• glycuro-conjugaison
• excrétion biliaire
La bilirubine conjuguée ainsi formée sera excrétée dans la bile.
Remarque: la capacité de glycuro-conjugaison est limitée à trois fois la production normale
≈ 3x300 mg/L/jr
≈1mg/L/jr
SANG BILE
Transport de la bilirubine libre dans l’hépatocyte
3 - Etape post hépatique
La bilirubine conjuguée forme des pigments biliaires. Elle est excrétée dans la bile qui est
stockée dans la vésicule biliaire. Déversée dans le duodénum elle subira une succession
de modifications structurales: c’est le cycle entérohépatique qui conduit à la formation de
bilinogènes dont la majeure partie sera excrétée sous forme de stercobiline dans les selles
et urobiline dans les urines
Composition de la bile
• eau
• enzymes dont Pal, γGT, 5’N...
• électrolytes sulfoconjugués (détoxification)
• protéines
• cholestérol, lécithine
• sels biliaires = détergents fabriqués à partir du CHO des acides aminés taurine et glycine
• pigments biliaires ( bilirubine conjuguée)
La bile joue un rôle très important et très complexe dans la physiologie de la digestion.
Cycle entéro hépatique
RE
Bilirubine libre R
Pôle vasculaire
Glycuronyltransférase
(+ 2 acides
glucuroniques) Pôle biliaire
CHO
COOH
Ac glucuronique
oxydation en C6
20% des pigments biliaires seront déconjugués en bilirubine libre et réabsorbés par le foie
75% seront transformés en bilinogènes incolores: urobilinogène, stercobilinogène qui
après oxydation donneront des produits d’élimination fécale : urobiline et stercobiline.
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5% des bilinogènes échappent à l’oxydation; ils seront réabsorbés et en partie éliminés
par le rein ce qui conduit à une trace normale d’urobiline urinaire.
Lorsque la production de bilirubine libre augmente anormalement (hémolyses
pathologiques) le foie élimine cet excès en accélérant le processus de glycuroconjugaison
(dans les limites de sa capacité).
Cette hyperproduction de bilirubine conjuguée entraîne une amplification de cycle entéro
hépatique et donc une élévation de l’urobiline urinaire à partir des 5% réabsorbés.
II - Les formes circulantes de la bilirubine
1 - La bilirubine non conjuguée ou bilirubine libre
En fait elle est liée à l’albumine: une mole d’albumine transporte 2 à 5 moles de bilirubine.
C’est la forme pré-hépatique. Chez le sujet normal c’est la seule forme circulante
(présence normale dans le plasma). C’est une molécule hydrophobe, insoluble dans l’eau,
soluble dans les solvants organiques et les lipides (forme neurotonique +++).
2 - La bilirubine conjuguée
C’est la forme post-hépatique. Normalement absente du plasma ou présente à l’état de
traces. Elle est soluble dans l’eau et insoluble dans les lipides. Dans certains états
pathologiques elle s’accumule dans le sang et sera alors éliminée par les reins sous forme
de pigments biliaires urinaires.
Dans le sang:
BT = BL + BC
BT = BL + 0+
BT= bilirubine totale
0+ = à l’état de traces
3 - Caractères généraux de la bilirubine
Dénomination Localisation Solubilité Métabolisation Formes
circulantes
BL
BNC
B indirecte
BC
B directe
BT = BL + BC
pré-hépatique hydrophobe
insoluble dans
lʼeau
soluble dans
les lipides
post-hépatique soluble dans
lʼeau
insoluble dans
les lipides
subit la
glycuroconjugaison
hépatique
excrétion
normalement
dans la bile
subit le cycle
entéro
hépatique
liée à la sérum
albumine
présence
normale dans
le plasma
absente
normalement
dans le plasma
Valeurs
normales
17μmol/L
0 ou < 3μmol/L
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17 = 10x1,7 +0
[µmol/L] = [mg] x 1,7
III - Valeurs de référence
1 - Enfants adultes
BT : < 17 µmol/L soit 10 mg/L (2 à 24)
on la trouve presque exclusivement sous forme de bilirubine libre
BC: absente ou < 3 µmol/L (0 à 8)
1 mg/L => 1,7 µmol/L
2 - Nouveaux nés
En raison du contexte physiologique et en l’absence de toute pathologie on donne:
âge du nouveau né valeur normale pour la bilirubine totale
12 heures < 103 μmol/L 60 mg/L
J+2 < 145 μmol/L 85 mg/L
J+3 < 196 μmol/L 115 mg/L
J+4 à J+5 < 150 μmol/L 88 mg/L
J+5 à J+15 baisse progressive jusquʼaux valeurs de lʼadulte
( 17 μmol/L )
Le taux de bilirubine conjuguée sera fonction de l’état de maturité du foie il doit rester
inférieur à 10% de la bilirubine totale. Il ne faut pas confondre l’ictère physiologique et
l’ictère pathologique; il existe une période à surveiller pour ne pas laisser de séquelles au
cerveau
3 - Valeurs pathologiques
L’ictère est cliniquement décelable pour une bilirubine totale proche de 30 µmol/L. Pour
des valeurs comprises entre 20 et 50 µmol/L (20 à 30 mg/L) on parlera d’état subictérique.
On parle d’ictère franc pour une bilirubine totale de l’ordre de 120 à 190 µmol/L
(70 à 110 mg/L). Dans les cas très intenses les valeurs de la bilirubine totale peuvent aller
jusqu’à 850 µmol/L (500 mg/L) et plus. Le sérum est alors fortement coloré en jaune avec
des reflets verdâtres.
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IV - Valeurs sémiologiques globales
Le dosage permet:
• d’authentifier un ictère ou un sub-ictère
• de chiffrer son intensité
• de suivre son évolution
C’est la comparaison des taux sériques des deux formes circulantes, c’est à dire bilirubine
libre et bilirubine conjuguée, qui par leur valeur discriminante permet de cerner les causes
de l’ictère. L’orientation sémiologique dépendra du pourcentage de répartition des deux
formes de la bilirubine circulante.
Quand le taux de la bilirubine libre équivaut à 70% de la bilirubine totale, on parle d’ictère
à la bilirubine libre.
BL/BT = 70%
Quand le taux de bilirubine conjuguée équivaut à 80% de la bilirubine totale, on parle
d’hyperbilirubinémie conjuguée.
BC/BT = 80%
Entre ces deux valeurs, on parle d’ictère mixte.
V - Hyperbilirubinémies et ictères
1 - Les hyperbilirubinémies à bilirubine libre
A - Affections constitutionnelles
Le foie n’est pas responsable de l’ictère. Le mécanisme est le suivant: hémolyse
pathologique → libération anormale d’Hb → surproduction de bilirubine libre qui dépasse
la capacité du foie → ictère à bilirubine libre
a - affections constitutionnelles
Atteintes globulaires : anisocytose, fragilité des hématies (mb)
Sphérocytose: maladie de Minkowski-Chauffard (défaut de synthèse des protéines
membranaires)
Enzymopathies érythrocytaires: la plus fréquente est le déficit en G6PD (Glucose 6
Phosphate Déshydrogénase), affection liée au sexe et au chromosome X. Elle se révèle
par des crises aiguës d’hémolyse induite par des facteurs déclenchants tels que les
médicaments ou les fèves fraîches (favisme).
Thalassémies: ce sont des affections génétiques répandues dans le monde entier
mais plus particulièrement au Niger, au Mali, en Thaïlande jusqu’au pourtour
méditerranéen. C’est une anomalie de structure de l’Hb caractérisée par un défaut de
synthèse portant sur une ou plusieurs chaînes de la globine et entraînant une maturation
précoce des hématies qui avortent intra médullairement.
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Hémolyse
ictère
C’est une affection grave qui peut passer longtemps inaperçue jusqu'à l’intervention d’un
facteur déclenchant qui peut être iatrogène (nivaquine) ou une maladie infectieuse.
Il ne faut pas confondre thalassémie et drépanocytose. La thalassémie est due à une
anomalie de structure des chaînes de globines et de leur région. Elles sont soit
manquantes, soit en surnombre soit malformées. Les globules rouges ne sont pas
fonctionnels et sont fragilisés. Cette pathologie est mieux supportée par la population
noire que caucasienne.
La drépanocytose ou anémie falsiforme est due à la substitution d’un AA (6) sur la
chaîne β:
b - affection acquises
anémie hypochrome microcytaire (petits GR)
Val Glu
HbS → HbA
P N
Elles sont dues à des facteurs externes aux globules rouges:
• Des facteurs transfusionnels
• erreurs de transfusion (groupes)
• isoimmunisation des polytransfusés (perte de la tolérance avec sécrétion d’anticorps
contre les globules rouges entraînant l’hémolyse)
• Des facteurs toxiques
• métaux lourds, solvants organiques... (dérivés chlorés très toxiques)
• venins de serpents
• champignons (amanite phalloïde)
• Des facteurs infectieux ou parasitaires
• septicémie à germe hémolysant
• paludisme
• Des facteurs mécaniques
• prothèse valvulaire
• hémodialysés (injection d’héparine)
B - Déficits hépatiques en glycuronyltransférase (GT)
a - Déficit définitif mais partiel en GT ou maladie de Gilbert (hyperbilirubinémie libre
congénitale)
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Il s’agit d’une affection fréquente qui touche 2 à 4 % de la population sans aucun signe
d’atteinte hépatique. Le foie possède seulement une faible capacité à conjuguer la
bilirubine libre dont la moindre surproduction s’accumule.
L’ictère épisodique et peu intense est induit par divers facteurs:
• stress
• état infectieux
• jeûne
• excès de fatigue physique
• facteurs iatrogènes
• sport intense
L’ictère régresse de lui même ou sous l’effet d’inducteurs enzymatiques (phénobarbital)
Cette affection ne justifie aucun traitement il s’agit plus d’un handicap que d’une maladie.
Si dans une famille un individu malade est décelé alors il y a une enquête familiale.
b - déficit définitif total en GT (maladie de Criegler Najiar)
Cette maladie se manifeste dès les premières heures de la vie par un ictère intense à
bilirubine libre qui passe rapidement à la chronicité. La bilirubine libre augmente
rapidement pouvant atteindre des valeurs très élevées. Le nouveau né risque de
développer une encéphalopathie gravissime conduisant à la mort. Ici aussi la découverte
d’un cas entraîne une enquête familiale.
Maladie de Gilbert Syndromes de Criegler Najiar 1 et 2
Promoteur 1A 2 3 4 5 COOH
Région variable Région constante
Mutations de la bilirubine glycuronyltransférase
La base génétique est la même entre les deux. Tous les pourcentages de déficit peuvent
exister mais dans tous les cas c’est grave.
C - Ictère physiologique du nouveau né (déficit transitoire)
C’est une affection très fréquente qui touche 50% des nouveaux nés et 75% des
prématurés. A la naissance alors qu’il y a toujours surproduction de bilirubine libre il peut
apparaître un déficit transitoire en GT consécutif à une immaturité hépatique. L’ictère
toujours à bilirubine libre sera modéré à intense n’excédant pas 85 µmol/L (50 mg/L). Il se
produit à J+2 ou J+3.
En dehors de toute autre pathologie associée l’enzyme redevenant progressivement
fonctionnelle les troubles régressent d’eux même en 7 à 10 jours.
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C’est une affection physiologique différente de la maladie de Criegler et Najiar ou de
l’ictère néonatal par incompatibilité rhésus (très graves).
D - Ictère pathologique du nouveau né ou ictère par incompatibilité foeto-maternelle
(maladie hémolytique du nouveau né)
C’est une affection assez fréquente dont on connaît bien aujourd’hui le mécanisme,
l’évolution et le traitement. Il s’agit d’une incompatibilité foeto-maternelle rhésus ou ABO
entraînant dès la naissance une hyper hémolyse pathologique aggravée par le contexte
physiologique post natal.
Chez la mère Rh- après plusieurs grossesses il peut apparaître des anticorps acquis
dirigés contre les antigènes des hématies foetales. Au moment de l’accouchement ces
anticorps (dits agglutinines irrégulières) peuvent passer la barrière placentaire et auront un
effet agglutinant sur les hématies foetales.
L’ictère à bilirubine libre est souvent très intense (> 200 µmol/L)
Cette affection nécessite une surveillance étroite car à partir d’un taux de bilirubine libre de
l’ordre de 250 µmol/L (150 mg/L) il apparaît un risque majeur: la bilirubine libre va diffuser
en raison de sa liposolubilité dans les constituants cellulaires lipidoprotéiques du SNC
entraînant des troubles neurologiques irréversibles: c’est l’ictère nucléaire.
Incompatibilité des facteurs rhésus
Ce sont des variants protéiques immunogènes de la surface des érythrocytes découverts
pour la première fois par Rhesus-Affen. Le variant D (PM=417 AA) est fréquent chez 84%
des sujets de race blanche que l’on nomme Rh + les autres Rh -.
Si un enfant Rh + naît d’une mère Rh - il est possible que des GR foetaux parviennent
dans la circulation maternelle par effraction pendant l’accouchement traversant le placenta
et y déclenche une forte synthèse d’anticorps de type immunoglobulines G contre
l’antigène Rhésus D de l’enfant. Cette réaction n’a aucune conséquence pour la mère et
l’enfant lors du premier accouchement.
Les complications surviennent lors d’une prochaine grossesse si l’enfant est Rh +.
1ère grossesse
Mère rhésus D-
Foetus rhésus D+
Au premier accouchement les sangs de la mère et du foetus sont en contact. Les
globules rouges foetaux induisent chez la mère la production dʼanticorps anti rhésus de
classe IgG appelés agglutinines irrégulières. Ces agglutinines IgG hémolysent les
globules rouges foetaux Rh D +.
Le foetus né nʼest pas en danger
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La mère est immunisée et garde la mémoire de la protéine D qui ne lui appartient pas.
A la deuxième grossesse:
Mère rhésus D -
Foetus rhésus D +
La mère sécrète les anticorps qui passent le barrière placentaire et il va y avoir hémolyse des
globules rouges foetaux.
Le foetus est en danger (anémie, oedème, ictère nucléaire avec séquelles neurologiques).
Il y a des risques dʼavortement plus ou moins précoces.
Solution: surveillance du taux de bilirubine non conjuguée et des IgG, UV (permettant
lʼélimination de la bilirubine libre), perfusions dʼalbumine, exsanguino-transfusion
(changement total sang du foetus ce qui est dangereux) et prophylaxie aux IgG (vaccin)
Prophylaxie de la maladie hémolytique du nouveau né
En absence de traitement: immunisation de la mère, les globules rouges passent par
effraction le barrière placentaire et la mère fabrique les anticorps (délai 48h)
Le traitement consiste à lui injecter des IgG tout de suite après le premier accouchement
avant qu’elle ne synthétise les siennes de manière à éliminer les traces de globules
rouges foetaux restant après l’accouchement. Pas d’immunisation de la mère. Tout se
passe pour la grossesse suivante comme si c’était une première grossesse.
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2 - Les hyperbilirubinémies à bilirubine conjuguée
La production de bilirubine libre et sa conjugaison sont normalement assurées mais la
présence d’un obstacle mécanique sur les voies biliaires extra hépatiques entraîne:
• une diminution ou un arrêt de l’excrétion biliaire: cholestase
• une diffusion de la bile à travers le foie où elle va passer dans tout le secteur vasculaire
entraînant un syndrome de cholestase extra hépatique.
L’ictère à bilirubine conjuguée sera intense à très intense.
Hyperbilirubinémie avec 80% de bilirubine conjuguée pouvant atteindre des valeurs très
élevées: bilirubine totale = 850 µmol/L soit 500 mg/L
1 mg/L → 1,7 µmol/L
La bilirubine conjuguée soluble s’élimine dans les urines sous forme de pigments biliaires,
les urines prenant une teinte foncée et un aspect mousseux.
Les étiologies les plus fréquentes sont dues à des obstacles mécaniques sur les voies
biliaires:
• lithiases biliaires (= calculs formés par du cholestérol et du bilirubinate de Ca2+)
• cancer de la tête du pancréas ou des voies biliaires
3 - Les hyperbilirubinémies de type mixte
Elles sont la conséquence d’un certain nombre d’affections et de lésions hépatiques
(atteinte hépatocytaire, tumeur au foie...) entraînant une baisse du drainage et de
l’excrétion biliaire, c’est à dire une cholestase intra-hépatique (la fonction de glycuroconjugaison
étant conservée)
Les étiologies les plus fréquentes sont:
• les hépatites (nécroses hépatocytaires d’origine diverse
• hépatites ABCDE
• hépatites médicamenteuses (antibiotiques, neuroleptiques, antidépresseurs)
• hépatites toxiques (venins, champignons, pesticides, métaux lourds)
• les cirrhoses (insuffisance hépatocytaire chronique) dues à l’alcool, aux médicaments ou
aux virus.
• les cancers primitifs et secondaires du foie
Deux cas particuliers: les maladies de Dubin-Johnson et de Roto
Ces deux maladies rares et bénignes (1% de la population) correspondent à des troubles
de l’excrétion biliaire qui se manifestent par l’augmentation de la bilirubine totale.
BT = BNC (40%) + BC (60%)
Le foie est pigmenté:
• en noir par de la mélanine dans la maladie de Dubin-Johnson
• en vert sombre dans la maladie de Roto
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Le patient est asthénique. Il n’y a pas de cholestase ni de cytolyse hépatique.
Pas de traitement médicamenteux.
Cholestase = rétention biliaire, baisse ou arrêt du flux biliaire se traduisant par une
augmentation de la bilirubine conjuguée et de la bilirubine totale.
Cholestase intra-hépatique
• hépatites
• cancers primitifs et secondaires du foie
• cirrhose biliaire primitive (+++ chez la femme)
• cirrhoses toutes confondues
Cholestase extra-hépatique
• par obstacle: lithiase ou calculs
• par compression des voies biliaires par un cancer de la tête du pancréas.
Augmentation de la bilirubine totale, la bilirubine conjuguée, d’enzymes (phosphatase
alcaline, γGT, 5’ Nucléotidase) et de protéines (C3, Cer, IgA, IgM)
En conclusion
Le caractère non conjugué d’une hyperbilirubinémie doit évoquer an premier lieu
• une hémolyse pathologique (en sachant que l’ictère ne se déclare que lorsque la
capacité de glycurono-conjugaison est dépassée)
• un déficit en glycuronyltransférase (souvent d’origine constitutionnelle)
Les ictères à bilirubine conjuguée sont consécutifs soit:
• à une cholestase
• à une obstruction des voies biliaires (calcul, compression par cancer de la tête du
pancréas)
cf tableau
Fin du cours “Métabolisme de la bilirubine et ictères ou jaunisses”
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Sujet normal
Ictère hémolytique
Ictère par déficit en GT
(mdie de Gilbert)
Ictère par hépatite ou
cirrhose
Ictère par obstruction
complète
Bilirubine Bilirubine Pigments biliaires Urobiline Stercobiline urinaire (coloration des
libre conjuguée
urinaire
selles)
3 - 17 µmol/L 0 0 traces normales présence normale (selles colorées)
➚➚➚➚ normal ou ±➚ 0 ➚➚➚ ➚➚
➚➚ 0 0 traces normales normales ou faiblement décolorées
➚➚ ➚➚ présence importante ➚➚➚ ➘selles ±décolorées
normale ➚➚➚ ➚➚➚ traces ➘➘➘selles décolorées
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