Thésaurus cancer du poumon - GOThA (Groupe d'Oncologie ...
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THESAURUS CANCER DU POUMON<br />
RESEAU ONCAZUR<br />
VERSION 2006<br />
09/10/2006 1
TABLE DES MATIERES<br />
I. TECHNIQUES ET CLASSIFICATIONS ANATOMOPATHOLOGIQUES<br />
1. Technique p.4<br />
2. Classification p.5<br />
II. CLASSIFICATION TNM p.8<br />
III. CANCER BRONCHIQUE NON PETITE CELLULE<br />
1. Méthodes diagnostiques p.15<br />
2. Bilan d’extension p.17<br />
3. Place des marqueurs tumoraux p.22<br />
4. Bilan préthérapeutique p.23<br />
5. Traitement chirurgical p.28<br />
6. La chimiothérapie p.43<br />
7. Les thérapeutiques ciblées p.52<br />
8. La radiothérapie p.56<br />
9. Associations radiochimiothérapie p.61<br />
10. Schémas thérapeutiques selon le stade p.64<br />
11. Surveillance des malades opérés p.66<br />
IV. CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES<br />
1. Bilan d’extension et facteurs pronostiques p.67<br />
2. Traitement des formes localisées p.68<br />
3. Traitement des formes disséminées p.70<br />
4. Traitement des rechutes p.71<br />
5. Irradiation cérébrale prophylactique p.73<br />
6. Surveillance p.73<br />
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METHODOLOGIE<br />
Niveau de preuve A : il existe une (des) métaanalyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais<br />
randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents.<br />
Niveau de preuve B : il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés, études<br />
prospectives ou rétrospectives. Les résultats de ces études sont cohérents dans l’ensemble.<br />
Niveau de preuve C : les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique<br />
ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l’ensemble.<br />
Accord d’experts : il n’existe pas de données mais l’ensemble des experts est unanime.<br />
Liste des auteurs :<br />
Dr. O. Castelnau (Institut A. Tzanck)<br />
Dr. G. Cavaglione (Clinique Saint Jean)<br />
Dr. JM. Chavaillon (CH Antibes)<br />
Dr. F Fauchon (Clinique Saint François)<br />
Dr. V. Hofman (CHU Pasteur)<br />
Pr. J. Mouroux (CHU Pasteur)<br />
Dr. J. Otto (CLCC Lacassagne)<br />
Pr. B. Padovani (CHU Pasteur)<br />
Dr. Ch. Perrin (CHU Pasteur)<br />
Dr. M. Poudenx (CLCC Lacassagne)<br />
Dr. C. RotomondoMouroux (CH Antibes)<br />
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Dr. O. Thomas (CLCC Lacassagne)<br />
Dr. N. Venissac (CHU Pasteur)<br />
Remerciements :<br />
Dr. JL. Boublil (Clinique Saint Georges)<br />
Dr. P. Carrier (CHU L’Archet)<br />
Dr. R. Samak (Clinique Saint Georges)<br />
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TECHNIQUES ET CLASSIFICATIONS ANATOMOPATHOLOGIQUES<br />
1. TECHNIQUES<br />
Prise en charge macroscopique des prélèvements :<br />
• Biopsies bronchiques, pulmonaires transbronchiques (localisées lors de<br />
l’endoscopie) et ponctions biopsies sous TDM thoracique :<br />
* fixation 24h dans une solution formolée à 10% ou liquide de Bouin<br />
* lames d’étalement séchées à l’air<br />
• Biopsies pulmonaires sous thoracoscopie ou thoracotomie et biopsies<br />
ganglionnaires sous vidéomédiastinoscopie :<br />
* parvenues non fixées au laboratoire pour analyse extemporanée et éventuels prélèvements<br />
microbiologiques et inclusion en tissuthèque-tumorothèque (si la quantité est suffisante).<br />
* fixation 24h dans une solution formolée à 10%<br />
• Pièces opératoires pulmonaires (Résections pulmonaires atypiques,<br />
segmentectomie, lobectomie et pneumonectomie) :<br />
* parvenues non fixées au laboratoire, rapidement (délai 15 min)<br />
* analyse extemporanée sur les recoupes bronchiques, les ganglions et parfois sur la tumeur<br />
dans le cadre d’un diagnostic histologique inconnu au préalable<br />
* inclusion en tissuthèque-tumorothèque avec congélation de fragments tumoraux et de<br />
parenchyme sain (si obtention <strong>du</strong> consentement signé par le patient et matériel suffisant)<br />
* cathétérisation de la pièce opératoire et insufflation formolée puis fixation en formol<br />
tamponné à 10% <strong>du</strong>rant 24 à 48h.<br />
* prélèvement de la pièce opératoire :<br />
- isolement des ganglions (en totalité), des recoupes vasculaires et bronchiques<br />
- dissection de l’arbre bronchique<br />
- description et prélèvement de la tumeur (aspect, dimensions, topographie, rapports<br />
avec les bronches, la plèvre)<br />
- prélèvement <strong>du</strong> parenchyme pulmonaire de voisinage et à distance et recherche<br />
systématique d’une seconde localisation tumorale par palpation et sections fines<br />
- analyse des marges de résection dans le cadre d’une exérèse élargie à la paroi<br />
thoracique, au diaphragme et au médiastin<br />
- prélèvement en totalité des ganglions médiastinaux<br />
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Prise en charge microscopique des prélèvements :<br />
• Analyse histologique standard (coloration par l’hématéine éosine safran) afin de<br />
préciser:<br />
* le type histologique (selon la classification de l’ OMS 1999)<br />
* l’envahissement tumoral des recoupes bronchiques, vasculaires et <strong>du</strong> feuillet pleural<br />
viscéral (parfois également pariétal)<br />
* le nombre de ganglions métastatiques et leur topographie<br />
* les lésions associées<br />
* le stade pTNM<br />
• Analyse immunohistochimique réalisée de façon systématique (excepté pour<br />
les carcinomes malpighiens) afin de :<br />
- distinguer une tumeur primitive d’une métastase ou d’un mésothéliome<br />
- déterminer ou confirmer la présence d’une différentiation neuroendocrine<br />
- préciser la nature épithéliale, conjonctive, mélanocytaire ou hématopoïétique d’une tumeur<br />
indifférenciée<br />
* diagnostic des adénocarcinomes primitifs pulmonaires :<br />
- marquage nucléaire des cellules tumorales par l’anticorps TTF1 (Thyroid transcription<br />
factor 1)<br />
- marquage cytoplasmique et membranaire par l’anticorps CK7 et absence de marquage<br />
avec l’anticorps CK20<br />
* diagnostic des métastases d’origine colique : CK20 +, CK7 et TTF1 -<br />
* diagnostic des métastases comportant un marqueur spécifique : thyroïde :<br />
thyroglobuline, prostate : PSA et PAP, sein récepteurs hormonaux RO et RP<br />
* diagnostic des tumeurs neuroendocrines :<br />
chromogranine, synaptophysine, CD56<br />
* diagnostic des tumeurs conjonctives : vimentine, desmine, actine …<br />
* diagnostic des tumeurs mélanocytaire PS100, HMB45<br />
2. CLASSIFICATION ANATOMOPATHOLOGIQUE DES CANCERS (OMS 1999)<br />
1. Les Lésions Pré-invasives<br />
1.2 Dysplasie/ Carcinome in situ<br />
1.3 Hyperplasie atypique adénomateuse<br />
1.3 Hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique<br />
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2. Tumeurs malignes<br />
2.1 Carcinome épidermoïde<br />
2.1.1 Papillaire<br />
2.1.2 A cellules claires<br />
2.1.3 A petites cellules<br />
2.1.4 Basaloïde<br />
2.2 Carcinome à petites cellules<br />
2.3 Adénocarcinome<br />
2.3.1 Acineux<br />
2.3.2 Papillaire<br />
2.3.3 Bronchioloalvéolaire<br />
2.3.3.1 non mucineux<br />
2.3.3.2 mucineux<br />
2.3.3.3 mixte<br />
2.3.4 Adénocarcinome solide à sécrétion mucineuse<br />
2.3.5 Mixte<br />
2.3.6. Variantes<br />
2.3.6.1 Adénocarcinome bien différencié de type fœtal<br />
2.3.6.2 Mucineux colloïde<br />
2.3.6.3 Cystadénocarcinome mucineux<br />
2.3.6.4 A cellule en bague à chaton<br />
2.3.6.4 A cellules claires<br />
2.4 Carcinome à grandes cellules<br />
Variantes :<br />
2.4.1 Carcinome neuroendocrine à grandes cellules<br />
2.4.2 Carcinome basaloïde<br />
2.4.3 Carcinome de type lympho-épithélial<br />
2.4.4 Carcinome à cellules claires<br />
2.4.5 Carcinome à grandes cellules de phénotype rhabdoïde<br />
2.5 Carcinome adénosquameux<br />
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2.6 Carcinomes pléomorphes, sarcomatoïdes ou avec des éléments sarcomateux<br />
2.6.1 Carcinome à cellules fusiformes et/ou géantes<br />
2.6.2 Carcinosarcome<br />
2.6.3 Blastome<br />
2.6.4 Autres<br />
2.7 Tumeur carcinoïde<br />
2.7.1 Carcinoïde typique<br />
2.7.2 Carcinoïde atypique<br />
2.8 Carcinoïde de type glandes salivaires<br />
2.8.1 Carcinome muco-épidermoïde<br />
2.8.2 Carcinome adénoïde kystique<br />
2.8.3 Autres<br />
2.9 Carcinome inclassable<br />
2.6.1.1 Carcinomes pléomorphes<br />
2.6.1.2 Carcinome à cellules fusiformes<br />
2.6.1.3 Carcinome à cellules géantes<br />
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CLASSIFICATION TNM<br />
Les <strong>cancer</strong>s sont actuellement classés selon la classification T (tumor) N (nodes) M (métastase). Cette<br />
méthode est <strong>du</strong>e à Denoix en 1946 et est appliquée à tous les <strong>cancer</strong>s. Son principe repose sur le<br />
classement des tumeurs selon le volume et l’extension locale de la tumeur primitive (T), sa<br />
dissémination lymphatique (N) et la présence de métastases (M). Cette classification permet d’établir<br />
des stades évolutifs (I à IV). Les stades I et II correspondent à un <strong>cancer</strong> encore localisé, le stade<br />
III à un <strong>cancer</strong> dont l’évolution est loco-régionale et le stade IV à un <strong>cancer</strong> métastatique. Cette<br />
classification permet de mieux connaître le pronostic, de comparer les études et d’établir les<br />
stratégies thérapeutiques. La première classification pour les <strong>cancer</strong>s <strong>du</strong> <strong>poumon</strong> est apparue en 1974<br />
elle a été remaniée en 1986 et plus récemment en 1997.<br />
T Tumeur Primitive<br />
T0 : Absence de tumeur<br />
Tx : Tumeur primitive ne pouvant être évaluée ou tumeur prouvée par la présence de<br />
cellules dans les secrétions broncho-pulmonaires ou le lavage alvéolaire, mais non<br />
visible aux examens radiologiques et endoscopiques.<br />
Tis : Carcinome in situ<br />
T1 : Tumeur inférieure ou égale à 3 cm dans sa plus grande dimension entourée de<br />
<strong>poumon</strong> ou de plèvre viscérale, sans envahissement plus proximal de la bronche lobaire<br />
(i.e pas de tumeur dans la bronche souche)<br />
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T2 : Tumeur avec un quelconque des caractères suivants :<br />
• Plus de 3 cm dans sa plus grande dimension<br />
• Envahissement de la plèvre viscérale<br />
• Envahissement de la bronche souche à plus de 2 cm de la carène<br />
• Associé à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive qui s’étend à la région hilaire mais<br />
qui n’atteint pas le <strong>poumon</strong> dans sa totalité.<br />
T3 : Tumeur de quelle taille que ce soit qui envahit soit :<br />
• La paroi thoracique<br />
• Le diaphragme<br />
• La plèvre médiastine, feuillet pariétal <strong>du</strong> péricarde, graisse médiastine ou nerf phrénique<br />
Ou tumeur de la bronche principale à moins de 2 cm de la carène mais sans l’envahir<br />
Ou tumeur associée à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive <strong>du</strong> <strong>poumon</strong> en<br />
totalité.<br />
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T4 : Tumeur de quelle taille que ce soit qui envahit soit :<br />
• le médiastin<br />
• le cœur, Les gros vaisseaux<br />
• la trachée<br />
• l’œsophage<br />
• la carène<br />
• les corps vertébraux<br />
• Nerf récurrent<br />
Ou tumeur associée à un épanchement pleural ou péricardique malin ou avec un ou<br />
plusieurs no<strong>du</strong>les satellites dans le même lobe.<br />
Envahissement cardiaque No<strong>du</strong>le satellite Envahissement de la veine cave<br />
Envahissement de l’artère pulmonaire Epanchement néoplasique<br />
N Ganglions régionaux<br />
Nx : Les ganglions régionaux ne peuvent pas être évalués<br />
N0 : Absence de métastase au niveau des ganglions régionaux<br />
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N1 : Métastase dans les ganglions péri-bronchiques ou/et hilaires homolatéraux, y<br />
compris une extension directe.<br />
N2 : Métastase au niveau de ganglion(s) <strong>du</strong> médiastin homolatéral ou/et sous<br />
carénaire.<br />
N3 : Métastase au niveau de ganglion(s) <strong>du</strong> médiastin controlatéral, sus-claviculaire<br />
homo ou controlatéral.<br />
M Métastases<br />
Mx : Présence de métastase à distance qui ne peut être évaluée<br />
M0 : Absence de métastase<br />
M1 : Métastases à distance<br />
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STADES EN FONCTION DU TNM<br />
Cancer occulte TX N0 M0<br />
STADE 0 Tis, N0 M0<br />
STADE IA T1 N0 M0<br />
STADE IB T2N0 M0<br />
STADE IIA T1 N1 M0<br />
STADE IIB T2 N1 M0<br />
T3 N0 M0<br />
STADE IIIA T3 N1 M0<br />
T (1-3), N2 M0<br />
STADE IIIB Tout T N3 M0<br />
T4 Tout N M0<br />
STADE IV Tout T Tout N M1<br />
•S-4) N3 ou T4 (N0-N2)<br />
MALADIE LOCALISEE<br />
MALADIE LOCO-REGIONALE<br />
MALADIE GENERALISEE<br />
CARTOGRAPHIE GANGLIONNAIRE<br />
La cartographie ganglionnaire permet de repérer les différents sites ganglionnaires pulmonaires et<br />
médiastinaux. Chacun de ces groupes est nommé par un chiffre.<br />
Ganglions médiastinaux<br />
Leur atteinte fait que la tumeur est classée N2 ou N3. Il s’agit de tous les ganglions situés à l’intérieur<br />
de la plèvre médiastinale.<br />
• Site 1 : Ganglions médiastinaux les plus hauts situés<br />
Ganglions qui siègent au-dessus d’une ligne horizontale passant par le bord supérieur de la veine<br />
brachiocéphalique gauche à l’endroit ou elle monte vers la gauche, croisant la trachée en son milieu.<br />
• Site 2 : Ganglions paratrachéaux supérieurs<br />
Ganglions situés au-dessus d’une ligne horizontale tracée tangentiellement au bord supérieur de la<br />
crosse de l’aorte et en dessous des ganglions <strong>du</strong> groupe 1.<br />
• Site 3 : Ganglions prévasculaires et rétrotrachéaux<br />
Les ganglions en avant <strong>du</strong> plan vasculaire et les ganglions rétrotrachéaux sont classés<br />
respectivement 3A et 3B. Les ganglions médians sont considérés comme étant des homolatéraux.<br />
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• Site 4 : Ganglions paratrachéaux inférieurs<br />
Les ganglions paratrachéaux inférieurs à droite sont situés à droite de la ligne médiane de la<br />
trachée entre une ligne horizontale tangente au bord supérieur de la crosse de l’aorte et une ligne<br />
croisant la bronche principale droite à la limite de la bronche lobaire supérieure et contenus dans la<br />
plèvre médiastinale. Les ganglions paratrachéaux inférieurs gauches siègent à gauche de la ligne<br />
médiane de la trachée entre une ligne horizontale tangente au bord supérieur de la crosse de<br />
l’aorte et une ligne croisant la bronche principale à la limite de la bronche lobaire supérieure gauche<br />
coupant au milieu le ligament artériel et contenus dans la plèvre médiastine.<br />
• Site 5 : Ganglions sous aortiques (fenêtre aorto-pulmonaire)<br />
Les ganglions sous aortiques sont latéraux au ligament artériel ou à l’aorte ou à l’artère pulmonaire,<br />
situés avant la première branche de l’artère pulmonaire gauche et contenus dans la plèvre<br />
médiastinale.<br />
• Site 6 : Ganglions para-aortiques (aorte ascendante ou phrénique)<br />
Ganglions qui siègent en avant et latéralement de l’aorte ascendante et de la crosse de l’aorte ou de<br />
l’artère innominée, sous une ligne tangente au bord supérieur de la crosse de l’aorte.<br />
• Site 7 : Ganglions sous carénaires<br />
Ganglions situés sous la carène mais non associés aux bronches lobaires inférieures ni aux artères<br />
situées dans le <strong>poumon</strong>.<br />
• Site 8 : Ganglions para-oesophagiens (sous la carène)<br />
Ganglions adjacents à l’œsophage à droite et à gauche de la ligne médiane, à l’exclusion des<br />
ganglions sous-carénaires.<br />
• Site 9 : Ganglions des ligaments pulmonaires<br />
Ganglions situés dans le ligament triangulaire incluant ceux <strong>du</strong> mur postérieur et ceux de la portion<br />
inférieure de la veine pulmonaire.<br />
Tous les ganglions siégeant à distance de la réflexion de la plèvre médiastinale et à l’intérieur de la<br />
plèvre viscérale.<br />
• Site 10 : Ganglions hilaires<br />
Les ganglions lobaires proximaux à distance de la réflexion pleurale médiastinale et les ganglions<br />
adjacents à la bronche intermédiaire droite<br />
• Site 11 : Ganglions inter lobaires<br />
Ganglions siégeant entre les bronches lobaires<br />
• Site 12 : Ganglions lobaires<br />
Ganglions adjacents aux bronches lobaires distales<br />
• Site 13 : Ganglions segmentaires<br />
Ganglions adjacents aux bronches segmentaires<br />
• Site 14 : Ganglions sous segmentaires<br />
Ganglions adjacents aux bronches sous segmentaires<br />
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CANCER BRONCHIQUE NON PETITE CELLULE<br />
1. METHODES DIAGNOSTIQUES<br />
1.1 Intro<strong>du</strong>ction<br />
Un <strong>cancer</strong> <strong>du</strong> <strong>poumon</strong> peut être suspecté chez des patients qui ont une radiographie pulmonaire<br />
anormale et /ou qui ont des symptômes cliniques en rapport, soit avec la tumeur primitive, soit avec une<br />
localisation métastatique. Les méthodes permettant le diagnostic vont dépendre de la taille et de la<br />
localisation tumorale primitive, de l’existence ou non de métastases et <strong>du</strong> statut <strong>du</strong> patient.<br />
1.2 Approche générale <strong>du</strong> diagnostic Recommandations<br />
- Le diagnostic doit être obtenu par la méthode la plus facile à réaliser (niveau de preuve B)<br />
- En cas d’épanchement pleural accessible à une ponction, une cytologie pleurale doit être<br />
réalisée en première intention (niveau de preuve B).<br />
- En cas d’épanchement pleural, après 2 cytologies pleurales négatives une vidéo-thoracoscopie<br />
doit être réalisée (niveau de preuve B).<br />
- En cas de localisation extra-thoracique unique suspecte d’être une métastase, le diagnostic<br />
doit être confirmé par une biopsie de ce site (niveau de preuve B).<br />
1.3 Méthodes<br />
Endoscopie diagnostique<br />
Matériel et technique<br />
Les endoscopes souples sont le plus largement utilisés; l’usage d’endoscopes à usage unique ou de pinces<br />
à usage unique est une option ; dans tous les cas la stérilisation doit être effectuée en machine ou à la<br />
main avec traçabilité écrite ; l’examen est pratiqué sur un patient à jeun sous anesthésie locale<br />
(lidocaïne ) ; l’anesthésie générale peut être proposée aux patients fragilisés très anxieux ou à risque<br />
hémorragique très élevé; le déroulement de l’examen doit être expliqué au patient et le consentement<br />
doit être recueilli ; le bilan d’hémostase n’est pas obligatoire et ne doit pas remplacer l’interrogatoire<br />
systématique <strong>du</strong> patient quant à leur tendance au saignement en cas de plaie et autres signes de<br />
pathologies de la coagulation ou prise éventuelle d’AVK ou d’antiagrégants plaquettaires (accord<br />
d’experts) ; l’examen est réalisé en position demi assise par voie nasale ou par voie buccale en cas<br />
d’imperméabilité nasale (moins de 5% des cas) ; l’examen de l’arbre trachéo-bronchique doit être<br />
complet et bilatéral ; les prélèvements sont effectués en fin d’examen ; la trachée et les voies<br />
aériennes supérieures sont examinées lors <strong>du</strong> retrait de l’endoscope ; le patient doit rester à jeun 2h<br />
après la fin de l’examen et surveillé 1h ; le compte ren<strong>du</strong> doit comporter la description précise de la<br />
lésion, de tous les prélèvements effectués et des complications éventuelles.<br />
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Complications de l’endoscopie.<br />
- Elles sont rares.<br />
- Hypoxie et hémoptysies sont responsables de la plupart des accidents graves pouvant mettre<br />
en jeu le pronostic vital.<br />
- Infections<br />
- Pneumothorax en cas de biopsies trans-bronchiques.<br />
- Complication de l’anesthésie.<br />
Résultats<br />
Deux types de lésions peuvent être retrouvées seules ou en association :<br />
- anomalies de la muqueuse (épaississement, végétations, ulcération)<br />
- anomalies pariétales (sténoses par infiltration ou compression extrinsèque)<br />
Il n’y a pas de lésion endoscopique spécifique de <strong>cancer</strong> : la confirmation histologique est indispensable<br />
et obligatoire ; la sensibilité de l’endoscopie bronchique pour le diagnostic de <strong>cancer</strong> bronchique dépend<br />
de la localisation tumorale (88% pour les tumeurs centrales vs 69% pour les lésions périphériques).<br />
Techniques de prélèvements<br />
- biopsies bronchiques : elles sont pratiquées à l’aide de pinces sur la lésion visible ; il faut multiplier<br />
les prélèvements (au moins trois biopsies sont recommandées; pour les tumeurs visibles la sensibilité<br />
est de 74%.)<br />
- brossages : ils font l’objet d’étalements sur lame pour étude cytologique ; leur sensibilité est de<br />
59% ; ils doivent être associés aux biopsies pour les tumeurs centrales.<br />
- lavage broncho alvéolaire : il permet une étude cytologique ; sa sensibilité n’est que de 49%.<br />
Ces trois méthodes de prélèvement doivent être le plus souvent associées. Ainsi pour les tumeurs<br />
centrales, la sensibilité diagnostique est alors de 88%.<br />
- biopsies trans-bronchiques : elles sont pratiquées le plus souvent avec amplificateur de brillance<br />
dans le diagnostic des opacités distales. La sensibilité est fonction de la taille de la lésion (62% dans<br />
les tumeurs supérieures à 2 cm, 33% seulement dans les tumeurs inférieures à 2 cm). Elles sont contre<br />
indiquées en cas de troubles de coagulation ;<br />
- ponctions trans-bronchiques : elles permettent, grâce à une aiguille rétractable, la ponction<br />
transbronchique d’adénopathies médiastinales repérées en tomodensitométrie ou sont surtout utilisées<br />
en cas d’aspect endoscopique de compression extrinsèque. La sensibilité de cette technique pourra être<br />
augmentée à l’avenir avec l’utilisation des écho-endoscopes.<br />
Recommandations<br />
- En cas de suspicion de néoplasie pulmonaire et si une prise en charge autre que symptomatique<br />
est envisagée une endoscopie bronchique est recommandée (accord d’experts)<br />
- Chez un patient porteur d’une lésion centrale, l’endoscopie est l’examen le plus sensible pour le<br />
diagnostic de <strong>cancer</strong> (niveau de preuve B) La réalisation de plusieurs prélèvements selon plusieurs<br />
modes de prélèvements est recommandée (accord d’experts)<br />
- Chez un patient porteur d’une lésion suspecte centrale la négativité de l’endoscopie doit inciter<br />
à pratiquer d’autres explorations (niveau de preuve B)<br />
- Chez un patient porteur d’une lésion périphérique inférieure à 2 cm, la sensibilité de<br />
l’endoscopie est faible et doit con<strong>du</strong>ire a pratiquer d’autres explorations (niveau de preuve A)<br />
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La ponction transpariétale thoracique<br />
Elle est réalisée sous contrôle TDM. Après anesthésie locale, l’aiguille utilisée est soit fine (20 à 22G)<br />
recueillant <strong>du</strong> matériel cytologique, soit plus grosse (18 à 19 G) recueillant <strong>du</strong> matériel histologique .Une<br />
méta-analyse publiée de 47 études permet d’évaluer sa sensibilité à 90% et sa spécificité à 97%.<br />
L’examen extemporané cytologique est possible et augmente spécificité et sensibilité. Pour les tumeurs<br />
périphériques, la sensibilité de la ponction transpariétale est meilleure que l’endoscopie bronchique.<br />
Contre-indications :<br />
Complications<br />
Recommandations<br />
- patient non coopérant<br />
- suspicion de kyste hydatique<br />
- tumeur sur dystrophies bulleuses<br />
- lésion sur <strong>poumon</strong> unique<br />
- IRC sévère<br />
- troubles de l’hémostase<br />
- lésion vasculaire<br />
- syndrome cave<br />
- hémoptysies<br />
- pneumothorax (44%) dont 15% seulement nécessite un drainage<br />
-En cas de lésion périphérique la ponction transpariétale thoracique a une meilleure sensibilité que<br />
l’endoscopie pour le diagnostic de <strong>cancer</strong> bronchique (niveau de preuve A)<br />
-En cas de suspicion de néoplasie pulmonaire et d’échec des autres moyens diagnostiques, chez<br />
des patients dont le statut nécessite un traitement pré-opératoire ou chez des patients récusés<br />
pour une chirurgie d’exérèse, une ponction transpariétale est indiquée (niveau de preuve A)<br />
-Chez un patient dont la néoplasie apparaît limitée (TEP négatif) candidat à une chirurgie<br />
d’exérèse, la ponction transpariétale n’est pas indispensable; le recours chirurgical est retenu<br />
(niveau de preuve B)<br />
2. BILAN D’EXTENSION<br />
2.1 Extension ganglionnaire médiastinale<br />
2.1.1 Méthodes non invasives<br />
La tomodensitométrie (TDM)<br />
L’examen doit être réalisé avec injection de pro<strong>du</strong>its de contraste iodés, en utilisant les appareils des<br />
générations les plus récentes. La taille de l’adénopathie est retenue comme critère d’envahissement<br />
médiastinal : un ganglion peut être considéré suspect dés que son plus petit diamètre dépasse 10 mm.<br />
Dans une méta-analyse récente, la sensibilité de la TDM pour le staging médiastinal est de 60 %, sa<br />
spécificité de 82 % environ malgré une certaine hétérogénéité dans les études (valeur prédictive<br />
négative 82% vs valeur prédictive positive 53%.)<br />
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Recommandations<br />
- Les patients suspects de <strong>cancer</strong> pulmonaire doivent bénéficier d’une TDM thoracique. Cet<br />
examen se fera avec injection de pro<strong>du</strong>its de contraste iodés, sauf contre-indication absolue<br />
(niveau de preuve A).<br />
- Les patients porteurs d’adénopathies supérieures à 10 mm doivent bénéficier d’une évaluation<br />
médiastinale par une autre méthode avant une exérèse chirurgicale (niveau de preuve B).<br />
L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM)<br />
Cet examen n’apparaît pas supérieur à la TDM pour l’évaluation médiastinale. Il s’agit d’un examen plus<br />
coûteux et plus difficile d’accès que la TDM : il n’y a donc pas d’intérêt à le préférer à la TDM ou à l’y<br />
associer. Elle peut être proposée aux patients ayant une CI absolue à l’injection de pro<strong>du</strong>its de<br />
contraste iodés. Elle peut être intéressante dans l’évaluation des tumeurs de l’apex pour apprécier<br />
l’envahissement <strong>du</strong> plexus brachial ou l’envahissement vertébral.<br />
Recommandations<br />
- L’IRM n’a pas d’indication pour l’évaluation médiastinale (accord d’experts)<br />
- Elle peut être effectuée dans les tumeurs de l’apex pour évaluer l’envahissement vertébral ou<br />
<strong>du</strong> plexus brachial (niveau de preuve B).<br />
La tomographie par émission de positons (TEP)<br />
Dans la littérature la TEP est constamment supérieure à la TDM pour l’évaluation de l’extension<br />
ganglionnaire médiastinale : sa sensibilité est de 85%, sa spécificité est de 89% (valeur prédictive<br />
positive 78% et valeur prédictive négative 93%). Ainsi, si un résultat négatif permet d’exclure le<br />
recours à une autre méthode d’évaluation médiastinale, un résultat positif devra être confirmé en<br />
raison de l’existence de faux positifs (lésions inflammatoires).<br />
Recommandations<br />
- Avant chirurgie d’exérèse, la TEP est recommandée pour évaluer le médiastin (niveau preuve B).<br />
- Les patients ayant une TEP anormale devront bénéficier d’une autre évaluation médiastinale<br />
avant la chirurgie (niveau de preuve B).<br />
2.1.2 Méthodes semi-invasives<br />
L’écho endoscopie trans-oesophagienne<br />
Elle permet d’explorer les chaînes ganglionnaires postérieures non accessibles en médiastinoscopie et<br />
de pratiquer une ponction trans-oesophagienne pour étude cytologique, avec un risque de saignement ou<br />
d’infection négligeable. La sensibilité de la méthode est de 90%, mais elle nécessite un équipement<br />
spécialisé et un opérateur entraîné. Son intérêt est d’éviter une procé<strong>du</strong>re lourde en territoire non<br />
accessible à la médiastinoscopie.<br />
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L’endoscopie bronchique<br />
Elle peut fournir des signes indirects sur l’envahissement ganglionnaire (paralysie récurentielle gauche).<br />
Elle permet la ponction pour étude cytologique transcarénaire, ou transbronchique avec une morbidité<br />
non significative. La sensibilité est de 75% et la spécificité est de 95%.<br />
Recommandations<br />
Les explorations semi-invasives peuvent être proposées dans chaque situation où la preuve d’un<br />
envahissement tumoral <strong>du</strong> site ganglionnaire modifierait significativement la stratégie<br />
thérapeutique et par conséquent la survie <strong>du</strong> patient (accord d’experts)<br />
2.1.3 Méthodes invasives<br />
La médiastinoscopie :<br />
Parmi les explorations chirurgicales utilisées pour l’expertise <strong>du</strong> médiastin, la médiastinoscopie axiale<br />
décrite par Carlens en 1959 reste le « gold standard ». Cette intervention est réalisée sous anesthésie<br />
générale. Elle permet l’exploration de la région péri-trachéale et la réalisation de biopsies des sites<br />
ganglionnaires 2, 4 et 7 (sous carénaire). Cette méthode est d’une grande fiabilité. La mortalité est<br />
inférieure à 0.5 % et la morbidité est d’environ 2.5%. Le risque majeur de cette intervention est la<br />
plaie artérielle. Cette éventualité est rare mais entraîne une mortalité de 15 à 50%. Le traitement de<br />
ce type de complication rend souvent nécessaire l’aide d’un 2 ème chirurgien. Pour certains auteurs, la<br />
médiastinoscopie est réalisée systématiquement, quelle que soit la taille des ganglions. Dans notre<br />
pratique, la médiastinoscopie est réalisée afin de confirmer ou d’infirmer l’atteinte métastatique<br />
ganglionnaire, uniquement dans les cas suivants :<br />
• ganglions médiastinaux dont le plus petit diamètre est supérieur à 1 cm en tomodensitométrie<br />
• ganglions médiastinaux fixant à la TEP, quelle que soit leur taille.<br />
La médiastinoscopie a une sensibilité de l’ordre de 87 à 89% et une valeur prédictive négative de 93 à<br />
99 %. Dans l’expérience <strong>du</strong> CHU de Nice qui utilise la vidéo-médiastinoscopie, cette technique à une<br />
sensibilité de 97,3% et une spécificité de 100%.<br />
Les biopsies réalisées doivent porter sur les sites suspects mais aussi sur les sites voisins.<br />
L’anatomopathologiste doit être informé <strong>du</strong> diagnostic connu ou supposé. Un examen extemporané est<br />
nécessaire pour préciser la qualité des biopsies réalisées. Les sites des biopsies doivent être<br />
répertoriés selon la nomenclature en cours. Il n’existe pas, à ce jour, de consensus quant au nombre de<br />
biopsies à réaliser par site (3 paraît être un minimum).<br />
La médiastinoscopie axiale éten<strong>du</strong>e a été développée par Ginsberg pour pratiquer des biopsies sur les<br />
ganglions des sites 5 et 6. Après avoir réalisé une médiastinoscopie axiale le médiastinoscope est<br />
intro<strong>du</strong>it dans la cavité pleurale à travers une ouverture faite entre le tronc artériel brachiocéphalique<br />
et la carotide primitive gauche au-dessous <strong>du</strong> tronc veineux innominé. La méthode permet<br />
d’explorer la fenêtre aorto-pulmonaire, de réaliser des biopsies des ganglions et d’apprécier la<br />
résécabilité des tumeurs <strong>du</strong> lobe supérieur gauche. Malgré le nombre de cas rapporté par cet auteur<br />
(300 cas) avec seulement 2 accidents (infection et dilacération <strong>du</strong> tronc artériel) la méthode est peu<br />
utilisée en France. Il s’agit d’une méthode à risque pour des opérateurs peu expérimentés à cette<br />
technique.<br />
La médiastinotomie antérieure crée par Mac Neill et Chamberlain est également utilisée. Initialement,<br />
sa réalisation nécessitait la résection des 2 ème et 3 ème cartilages costaux. Actuellement, la plupart des<br />
auteurs évitent cette résection ou se limitent à la résection d’un seul cartilage. Elle est habituellement<br />
utilisée pour suppléer les insuffisances de la médiastinoscopie axiale : syndrome de compression cave,<br />
masse tumorale pré-vasculaire ou ganglions de la fenêtre aorto-pulmonaire. On peut reprocher à cette<br />
méthode le sacrifice pariétal, les risques infectieux locaux, les douleurs et le caractère limité de cette<br />
exploration.<br />
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La Vidéo-thoracoscopie<br />
La vidéo-thoracoscopie est une méthode reconnue et admise pour participer au diagnostic et au bilan<br />
des <strong>cancer</strong>s broncho-pulmonaires. Elle permet une exploration complète de la cavité pleurale, l’accès à<br />
des sites ganglionnaires non accessibles par vidéo-médiastinoscopie (sites 3, 5, 6, 8, 9). Elle permet de<br />
réaliser des biopsies de ganglions, de plèvre et l’exérèse de no<strong>du</strong>les pulmonaire.<br />
L’exploration combinée par vidéo-médiastinoscopie et la vidéo-thoracoscopie<br />
Cette méthode chirurgicale a été mise au point par l’équipe de chirurgie thoracique de Nice. Elle<br />
permet de suppléer aux insuffisances de chacune des méthodes. Ces indications ont été clairement<br />
exposées mais la décision d’une telle procé<strong>du</strong>re doit être prise après étude <strong>du</strong> dossier en RCP.<br />
Les indications retenues sont :<br />
1/ l’atteinte de différentes structures non accessibles par une seule procé<strong>du</strong>re (ganglions en situation<br />
pré et rétro-vasculaires, atteinte pleurale, présence de no<strong>du</strong>les associés)<br />
2/ lorsque le diagnostic histologique ne peut être obtenu par une seule voie d’abord,<br />
3/ si l’imagerie ne permet de préciser ni l’extension locale, ni la résécabilité de la tumeur.<br />
Carlens EL Mediastinoscopy: a method for inspection and tissue biopsy in superior mediastinum Dis Chest 1959; 36:343-352.<br />
Hammoud ZT, Anderson RC, Meyers BF, Guthrie TJ, Roper CL, Cooper JD, Patterson GA. The current role of<br />
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Schmidli J, Vogt PR, Genoni M Turina MI Surgical management of severe common carotide artery injury after<br />
mediastinoscopy;. Ann Thorac Surg 2001; 72: 2107-2109.<br />
Venissac, Alifano M, Mouroux J. Video-assisted mediastinoscopy : Experience from 240 consecutives cases. Ann Thorac Surg<br />
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Ginsberg RJ Evaluation of the mediastinum by invasive technique Surg Clin North Am 1987 ; 67 : 1025-1033.<br />
Mentzer SJ, Swanson SJ, Decamps MM, Bueno R, Sugarbaker DJ. Mediastinoscopy, thoracoscopy and video-assisted<br />
thoracic surgery in the diagnosis and staging of lung <strong>cancer</strong>. Chest 1997; 112, 239S-241S.<br />
Hoffmann H. Invasive staging of lung <strong>cancer</strong> by mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy. Lung <strong>cancer</strong> 2001; 34: S3-S5.<br />
Rendina EA, Venuta F, DeGiacomo, Cirriaco PP, Pescarmona EO, Francioni F, Pulsoni A, Malagnino F, Ricci C. Anna Thotac<br />
Surg 1994; 57: 992- 995<br />
Mouroux J., Venissac N., Alifano. M.. Combined Video-assisted mediastinoscopy and video-assisted thoracoscopy in the<br />
management of lung <strong>cancer</strong>. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1698- 1704.<br />
2.2 Bilan à la recherche d’une dissémination métastatique<br />
Cerveau.<br />
L’IRM est supérieure à la TDM dans la détection des métastases cérébrales, en particulier pour l’étude<br />
de la fosse postérieure et de l’extension méningée. Cependant, chez des patients asymptomatiques le<br />
rendement diagnostique de l’IRM ou de la TDM varie de 0 à 10% seulement. La fréquence des<br />
métastases cérébrales semble plus élevée chez les patients N2 et chez les porteurs d’adénocarcinome.<br />
Pour ces raisons, l’exploration neurologique est proposée selon le stade et la symptomatologie; cette<br />
attitude reste cependant discutable car ce sont surtout chez les patients atteints d’un <strong>cancer</strong> de<br />
stade 1 ou 2 que la découverte d’une localisation cérébrale représente une modification pronostique et<br />
thérapeutique considérable.<br />
Recommandations (accord d’experts)<br />
- La TDM ou l’IRM cérébrale doivent être effectuées en cas de symptomatologie neurologique.<br />
- Avant chirurgie d’exérèse, il paraît souhaitable de réaliser une exploration cérébrale.<br />
- En cas de contre-indication à l’injection de pro<strong>du</strong>its de contraste iodés, l’IRM doit être<br />
préférée à la TDM sans injection qui n’est pas assez discriminante.<br />
- Pour confirmer le caractère unique d’une métastase cérébrale, l’IRM est recommandée.<br />
09/10/2006 21
Os.<br />
L’avantage majeur de la scintigraphie osseuse reste l’exploration de la totalité <strong>du</strong> squelette.<br />
Cependant sa spécificité est faible, 30% des anomalies de fixations à la scintigraphie sont bénignes.<br />
La TEP offre une spécificité supérieure à la scintigraphie, mais, en routine, elle n’explore pas les<br />
extrémités des membres.<br />
Les études comparant scintigraphie et IRM montrent une meilleure sensibilité et spécificité de l’IRM,<br />
notamment en ce qui concerne le rachis.<br />
En raison de son manque de spécificité, la scintigraphie n’a qu’une place ré<strong>du</strong>ite.<br />
Recommandations<br />
- Le bilan osseux doit être pratiqué en fonction de la symptomatologie clinique (accord d’experts)<br />
- Si douleurs rachidiennes, l’IRM est à effectuer en première intention (niveau de preuve A)<br />
Foie.<br />
La sensibilité de l’échographie est faible (60% environ) et dépend de l’opérateur et de l’équipement.<br />
La TDM et l’IRM possèdent une sensibilité et une spécificité meilleure.<br />
En cas de doute à propos <strong>du</strong> diagnostic ou de localisation secondaire hépatique récusant une chirurgie<br />
thoracique, une biopsie guidée par écho ou TDM est souhaitable.<br />
Surrénales.<br />
La détection d’une masse surrénalienne se fait sur les coupes basses de la TDM thoracique.<br />
Une taille supérieure à 3 cm, le caractère unilatéral, l’étude de la densité avant injection, pourra<br />
orienter le diagnostic en faveur d’une histologie maligne.<br />
La TEP est très discriminante pour l’expertise des surrénales.<br />
Place de la TEP.<br />
Elle permet d’effectuer le bilan d’extension en un seul examen, exception faite <strong>du</strong> cerveau pour lequel<br />
la TEP n’est pas discriminante et ne peut se substituer à la TDM avec injection ou l’IRM.<br />
Elle est susceptible de mettre en évidence jusqu'à 30% de lésions méconnues par l’imagerie classique.<br />
Elle est particulièrement performante pour le diagnostic des métastases surrénaliennes.<br />
Pour l’os, sa limite réside dans la non exploration des extrémités des membres.<br />
Elle pourrait dans l’avenir représenter une alternative au bilan d’imagerie classique.<br />
Sa place précise dans le cadre <strong>du</strong> bilan d’extension nécessite encore à ce jour, des études<br />
complémentaires.<br />
Recommandations générales<br />
- Un examen clinique est obligatoire chez tous les patients (niveau de preuve A)<br />
- Un bilan d’extension minimum s’impose si une thérapeutique est envisagée (accord d’experts)<br />
- Chez les patients asymptomatiques porteurs d’une tumeur de stade 1 ou 2, le bilan minimum<br />
doit comprendre une échographie hépatique et l’examen des coupes basses de la TDM thoracique<br />
injectée (accord d’experts)<br />
- Chez les patients symptomatiques, la recherche de métastases doit s’effectuer par l’examen le<br />
plus approprié en fonction de la symptomatologie présentée (niveau de preuve A)<br />
- Les patients porteurs d’une maladie de stade 3 doivent bénéficier d’un bilan d’extension incluant<br />
le TDM cérébral (niveau de preuve C)<br />
- En cas de métastase cérébrale unique, l’IRM est recommandée (accord d’experts)<br />
- La suspicion d’une métastase unique nécessite une confirmation histologique ou son exérèse<br />
chirurgicale, si elle est la seule contre-indication à la chirurgie thoracique (niveau de preuve A)<br />
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3. PLACE DES MARQUEURS TUMORAUX<br />
La Société de Pneumologie de Langue Française a publié, en 1997, des recommandations concernant<br />
l’utilisation des marqueurs tumoraux sériques des <strong>cancer</strong>s bronchiques primitifs.<br />
L’analyse de la littérature a montré qu’aucun marqueur n’est spécifique <strong>du</strong> <strong>cancer</strong> bronchique.<br />
Trois marqueurs ont été suffisamment étudiés pour pouvoir faire l’objet de recommandations :<br />
• l’antigène carcinoembryonnaire (ACE)<br />
• le CYFRA-21.1<br />
• la neurone-spécifique énolase (NSE)<br />
L’ACE et le CYFRA-21 sont des marqueurs des <strong>cancer</strong>s bronchiques non petites cellules.<br />
La NSE est un marqueur des <strong>cancer</strong>s bronchiques à petites cellules.<br />
Recommandations (accord d’experts)<br />
L’analyse critique de la littérature permet d’affirmer, qu’en dehors des situations de recherche<br />
clinique :<br />
- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques pour le dépistage des <strong>cancer</strong>s<br />
bronchiques et ce quel que soit la population cible.<br />
- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques pour établir le diagnostic des <strong>cancer</strong>s<br />
bronchiques y compris pour déterminer leur type histologique.<br />
- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques pour guider la décision thérapeutique<br />
initiale.<br />
Les données scientifiques sont insuffisantes concernant d’autres indications potentielles, ce qui<br />
con<strong>du</strong>it les experts à conclure, qu’en attendant les résultats de travaux complémentaires :<br />
- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques pour guider le bilan d’extension initial.<br />
- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques dans la surveillance des <strong>cancer</strong>s<br />
bronchiques.<br />
- Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux sériques dans le but de déterminer le pronostic<br />
de la maladie, en sachant tout de même que seul le CYFRA-21 possède une valeur statistique<br />
indépendante quant au pronostic <strong>du</strong> <strong>cancer</strong> bronchique non petites cellules.<br />
Utilisation des marqueurs tumoraux sériques dans le <strong>cancer</strong> bronchique primitif. Recommandations de la Société de<br />
Pneumologie de Langue Française. Rev Mal Respir 1997 ; 14, Suppl 3 : 3S5-39<br />
09/10/2006 23
4. BILAN PRE-THERAPEUTIQUE<br />
4.1 L’évaluation pré-opératoire<br />
Physiopathologie des complications respiratoires et cardiaques<br />
Il est admis que toute chirurgie cardio-thoracique ou abdominale haute (étage sus-mésocolique)<br />
s’accompagne d’un trouble ventilatoire restrictif péri-opératoire principalement secondaire à une<br />
inhibition réflexe <strong>du</strong> nerf phrénique responsable d’une paralysie diaphragmatique. A ce phénomène dont<br />
le mécanisme reste mal connu, s’ajoute une augmentation des résistances des voies aériennes imputable<br />
à l’anesthésie générale. La résection de parenchyme pulmonaire et une diminution de la compliance<br />
thoracique secondaire aux douleurs thoraciques majorent ces perturbations ventilatoires, faisant ainsi<br />
le lit des atélectasies (par difficulté de drainage bronchique) et de l’hypoxie. Pour palier à la survenue<br />
d’une hypoxie trop sévère, et bien que les muscles respiratoires travaillent alors dans des conditions<br />
mécaniques défavorables, la réponse physiologique exige une augmentation de la fréquence respiratoire<br />
aboutissant à majorer le travail respiratoire et donc la consommation d’oxygène de l’appareil<br />
respiratoire. Ce mécanisme est d’autant plus sensible que bon nombre des sujets candidats à une<br />
chirurgie de résection pulmonaire pour <strong>cancer</strong> sont atteints de bronchite chronique obstructive posttabagique<br />
chez qui les muscles respiratoires sont déjà très éprouvés. Ce stress lié à l’augmentation <strong>du</strong><br />
travail respiratoire impose alors au cœur d’augmenter sa cadence (et donc sa consommation en<br />
oxygène) pour approvisionner au mieux les muscles respiratoires en oxygène. C’est précisément en cas<br />
de consommation d’oxygène myocardique excessive, dépassant les capacités de la vascularisation<br />
coronaire en cas d’athérosclérose latente liée au tabagisme, que l’infarctus <strong>du</strong> myocarde peut survenir.<br />
Puisque la chirurgie de résection pulmonaire pour <strong>cancer</strong> retentit défavorablement sur la fonction<br />
pulmonaire et qu’elle concerne des sujets d’emblée fragilisés sur le plan cardio-pulmonaire <strong>du</strong> fait d’un<br />
tabagisme important, une évaluation clinique et fonctionnelle respiratoire pré-opératoire doit être<br />
systématique. C’est au vu des résultats de ce bilan que les patients seront déclarés éligibles pour ce<br />
type de traitement ou pas.<br />
L’examen clinique<br />
Il est établi que tout indivi<strong>du</strong> classé ASA III selon la classification de l’ « American Society of<br />
Anesthesiology », c’est à dire présentant une atteinte sévère d’une grande fonction qui n’entraîne pas<br />
le pronostic vital, est la limite à ne pas dépasser pour être candidat à une chirurgie de résection<br />
pulmonaire.<br />
Il a été montré que l’arrêt <strong>du</strong> tabac depuis au moins 8 semaines diminuait de façon significative le<br />
risque de survenue de complications respiratoires post-opératoires [6]. Ainsi le sevrage tabagique<br />
préalable à la chirurgie est tout à fait essentiel.<br />
Enfin, et parce que toute symptomatologie d’encombrement bronchique ou de bronchospasme pourrait<br />
augmenter de 5 fois le risque de complications post-opératoires [11], une stabilisation médicale de ces<br />
symptômes pendant la période pré-opératoire est impérative.<br />
Exploration fonctionnelle respiratoire<br />
Elle concerne la mesure des volumes pulmonaires mobilisables et leur débit (spirométrie) et l’étude de<br />
la capacité de transfert des gaz au niveau de la barrière alvéolo-capillaire (test de <strong>du</strong>ctance <strong>du</strong> CO).<br />
09/10/2006 24
La spirométrie<br />
Elle donne des informations précises sur les débits d’air circulant dans les bronches et aussi sur les<br />
volumes d’air contenus dans les <strong>poumon</strong>s. Elle permet ainsi d’évaluer le degré d’obstruction des<br />
bronches et donc l’importance de la bronchite chronique. Parmi les paramètres mesurés, le volume<br />
expiré maximum en 1 seconde ou VEMS (exprimé en litre), est le plus informatif sur la capacité d’un<br />
sujet à supporter une chirurgie thoracique. Par exemple, en cas de VEMS > 80% de la valeur théorique,<br />
nous pouvons affirmer qu’un sujet peut supporter une pneumonectomie et pour un VEMS > 60% de la<br />
valeur théorique, une lobectomie (Figure 1).<br />
Le test de <strong>du</strong>ctance <strong>du</strong> CO<br />
Des études récentes ont démontré que la diffusion des gaz au niveau de la membrane alvéolo-capillaire<br />
(DLCO/VA) était aussi un critère d’opérabilité.<br />
La scintigraphie pulmonaire<br />
Dans l’éventualité où les paramètres VEMS et DLCO/VA n’atteignent pas les chiffres requis pour<br />
autoriser une chirurgie (< 60% de la valeur théorique), une scintigraphie pulmonaire de ventilation et de<br />
perfusion complétera l’évaluation fonctionnelle respiratoire. Cet examen permettra de prédire la valeur<br />
post-opératoire <strong>du</strong> VEMS et <strong>du</strong> DLCO/VA. Ce calcul est réalisé à l’aide de nombreuses formules<br />
mathématiques qui tiennent compte de la perfusion et de la ventilation de la zone pulmonaire qui doit<br />
être réséquée. Nous savons par exemple, qu’une chirurgie peut être pratiquée si VEMS et DLCO/VA<br />
prédictifs post-opératoires (ppo) sont > 40% de la valeur théorique (Figure 2).<br />
L’épreuve d’effort<br />
En cas de fonction pulmonaire insuffisante évaluée par les examens pré-cités, un test d’effort est<br />
alors proposé. En effet, malgré des volumes pulmonaires insuffisants, un indivi<strong>du</strong> peut avoir une bonne<br />
capacité à l’exercice et laisser envisager un acte opératoire. Dans ce cas, tout se passe comme si les<br />
muscles peuvent travailler en « économie d’oxygène ». Cet examen est pratiqué sur cyclo-ergomètre ou<br />
sur tapis roulant et la charge (ou la vitesse) soumise au sujet est croissante jusqu’à atteindre une<br />
contrainte maximale. En mesurant les gaz expirés, cet examen permet de mesurer la consommation<br />
d’oxygène maximale au pic d’exercice ou VO2max. Il est admis qu’en cas de VO2max > 15 ml/kg,<br />
l’intervention peut-être réalisée (Figure 3).<br />
Explorations cardiaques<br />
Nous avons vu que le stress ventilatoire au cours de la période péri-opératoire retentit sur la fonction<br />
cardiaque et que tout sujet aux antécédents d’insuffisance coronaire représente un candidat à haut<br />
risque d’infarctus <strong>du</strong> myocarde. Ainsi, une expertise cardiologique est souvent nécessaire pour ce type<br />
de patients, pouvant parfois nécessiter la coronarographie. Au préalable, celle ci aura pu être<br />
sensibilisée par d’autres tests tels que la scintigraphie au thalium, l’échographie de stress (sous<br />
dobutamine) ou encore le test d’effort pratiqué en milieu spécialisé (Figure 4).<br />
09/10/2006 25
4.2 L’évaluation avant chimiothérapie<br />
Bien que de nouvelles drogues beaucoup mieux tolérées voient le jour depuis les années 90, cette<br />
thérapeutique reste agressive et l’état général <strong>du</strong> sujet doit être systématiquement évalué. Cette<br />
analyse utilise habituellement l’indice de performance status qui classe en « grade » l’état général <strong>du</strong><br />
patient. Ainsi, toute chimiothérapie peut être à risque de surmortalité dès le grade 2 et doit être<br />
contre-indiquée dès le grade 3.<br />
Afin de prévenir les effets secondaires imputables à la toxicité des drogues utilisées au cours de la<br />
chimiothérapie dans le <strong>cancer</strong> bronchique :<br />
- les examens suivants sont systématiques : NFS-plaquettes, ionogramme sérique, fonction rénale<br />
(créatininémie, azotémie), enzymologie hépatique (SGOT, SGPT, GGT, phosphatases alcalines),<br />
- un ECG et un contrôle de la fraction d’éjection <strong>du</strong> ventricule gauche (méthode isotopique ou<br />
échocardiographie) peuvent être pratiqués en cas d’utilisation de drogues cardiotoxiques,<br />
- un EMG des 4 membres est demandé en cas de symptômes neurologiques afin de contre-indiquer si<br />
cela est nécessaire l’utilisation de drogues neurotoxiques.<br />
4.3 L’évaluation avant radiothérapie externe<br />
Un indice de performance status > 3 ou des données fonctionnelles respiratoires précaires (VEMS <<br />
30% de la valeur théorique) sont peu compatibles avec ce type de thérapeutique.<br />
Datta D et al. Preoperative evaluation of patients undergoing lung resection surgery. Chest 2003 ; 123 : 2096-2103.<br />
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Lawrence VA et al. Risk of pulmonary complications after elective abdominal surgery. Chest 1996 ; 110 : 744-750.<br />
09/10/2006 26
Figure 1<br />
VEMS > 80%th<br />
non<br />
VEMS ppo*<br />
SPIROMETRIE ET TCO<br />
Evaluation Pré-opératoire<br />
oui<br />
Pneumonectomie<br />
VEMS > 60%th et DLCO/VA > 60%th<br />
non<br />
VEMS ppo et DLCO/VA ppo<br />
Figure 2<br />
VEMS ppo > 40%<br />
et<br />
DLCO/VA ppo > 40%<br />
non<br />
Epreuve d’effort<br />
oui<br />
*prédictif post-opératoire<br />
oui<br />
lobectomie<br />
Datta D et al. Chest 2003; 123 : 2096-03<br />
Beckles M et al. Chest 2003; 123 : 105S-114S<br />
SCINTIGRAPHIE PULMONAIRE<br />
Evaluation Pré-opératoire<br />
Résection pulmonaire<br />
Datta D et al. Chest 2003; 123 : 2096-03<br />
Beckles M et al. Chest 2003; 123 : 105S-114S<br />
09/10/2006 27
Figure 3<br />
VEMS ppo < 40%<br />
et<br />
DLCO/VA ppo < 40%<br />
EPREUVE D’EFFORT<br />
Evaluation Pré-opératoire<br />
Résection pulmonaire<br />
Epreuve d’effort VO2 max > 15 ml/kg<br />
VO2 max < 15 ml/kg Contre-indication opératoire<br />
Datta D et al. Chest 2003; 123 : 2096-03<br />
Beckles M et al. Chest 2003; 123 : 105S-114S<br />
Insuffisance coronaire - Evaluation pré-opératoire<br />
ATCD = 0 ATCD +<br />
E. Effort Echocardiographie Stress<br />
Scintigraphie Myocardique<br />
Négative Positive Ischémie OK<br />
Chirurgie Chirurgie<br />
Figure 4<br />
Coronarographie<br />
Burke JR et al. Ann Thorac Surg 2003; 76 : 1767-73<br />
09/10/2006 28
5. TRAITEMENT CHIRURGICAL<br />
5.1 Principes généraux des exérèses<br />
Exérèse parenchymateuse<br />
Son éten<strong>du</strong>e est conditionnée par le siège <strong>du</strong> <strong>cancer</strong>, son extension loco-régionale et par la fonction<br />
respiratoire <strong>du</strong> patient.<br />
Une exérèse carcinologique doit être anatomique, passer à distance des lésions et emporter la totalité<br />
des ganglions susceptibles d’être atteints. L’atteinte scissurale ou hilaire par la tumeur ou ses ganglions<br />
con<strong>du</strong>it à une pneumonectomie. En l’absence d’une telle atteinte, la lobectomie est l’exérèse minimale<br />
carcinologiquement satisfaisante. Les exérèses plus limitées (segmentectomie, résection cunéiforme)<br />
ne sont envisagées que pour les raisons fonctionnelles.<br />
Le curage ganglionnaire<br />
Les différents sites ganglionnaires médiastino-pulmonaires ont fait l’objet d’une classification<br />
topographique. Quatorze sites ont été définis par l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) et<br />
l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC) (confert plus haut)<br />
Le curage intra et broncho-pulmonaire (sites 10,11, 12, 13,14) est réalisé de fait lors des<br />
pneumonectomies. En cas de lobectomie le curage doit porter sur les ganglions tributaires <strong>du</strong> lobe<br />
réséqué et sur les ganglions accessibles des lobes rési<strong>du</strong>els (sites 10, 11). Ces ganglions doivent être<br />
étudiés en extemporané, leur atteinte peut alors con<strong>du</strong>ire à une pneumonectomie.<br />
Quelle que soit le type d’exérèse un curage médiastinal systématique est recommandé. Ce curage porte<br />
sur les sites ganglionnaires homolatéraux. A droite sites : 2, 4, 7, 8,9. A gauche 4, 5, 6,7, 8,9.<br />
Exérèse de voisinage<br />
Certaines tumeurs par leur extension loco-régionale imposent un élargissement à certaines structures<br />
de voisinages. Ces élargissements peuvent intéresser : l’axe trachéo-bronchique (carène), la paroi<br />
ostéo-musculaire, le diaphragme, les structures cardio-vasculaires (veine cave, oreillette gauche,<br />
vaisseaux sous-claviers, exceptionnellement l’aorte), la musculeuse oesophagienne, les structures<br />
nerveuses (phrénique, pneumogastrique, récurrent).<br />
Les voies d’abord<br />
La thoracotomie (thoracotomie postéro-latérale +++, thoracotomie axillaire) reste la voie d’abord la<br />
plus couramment utilisée. Quelques rares équipes réalisent des exérèses réglées par des minithoracotomies<br />
vidéo-assistées. Les tumeurs de l’apex peuvent nécessiter des abords combinés<br />
(cervical et thoracique).<br />
Recommandations<br />
Le traitement chirurgical <strong>du</strong> <strong>cancer</strong> <strong>du</strong> <strong>poumon</strong> comporte obligatoirement :<br />
- l’exérèse anatomique <strong>du</strong> lobe ou <strong>du</strong> <strong>poumon</strong> concerné (niveau de preuve A)<br />
- un curage médiastinal homolatéral (niveau de preuve B)<br />
La thoracotomie reste à ce jour la voie d’abord recommandée (accord d’experts)<br />
09/10/2006 29
5.2 Les exérèses de référence<br />
Les pneumonectomies<br />
La pneumonectomie est réalisée pour les <strong>cancer</strong>s centraux avec envahissement hilaire ou scissural, pour<br />
les tumeurs périphériques avec dépassement scissural et/ou métastases ganglionnaires scissurales ou<br />
hilaires. Il est à noter que le pourcentage de pneumonectomie tend à diminuer depuis une vingtaine<br />
d’année. Dans la plupart des séries ce taux se situe entre 25 et 30%. Certaines séries japonaises<br />
rapportent un taux de pneumonectomies inférieur à 10% témoignant d’une sélection extrême des<br />
patients (Waas H)<br />
1. Pneumonectomie extra péricardique<br />
La plèvre médiastinale péri hilaire est incisée, le ligament triangulaire est incisé jusqu’au bord inférieur<br />
de la veine pulmonaire inférieure. Après dissection de l’atmosphère cellulo-ganglionnaire les vaisseaux<br />
sont exposés, l’artère et les deux veines sont disséquées puis sectionnés après ligature au fils ou par<br />
agrafage à l’aide de pinces à suture automatique. Le curage inter-trachéobronchique est poursuivi<br />
permettant d’exposer le péricarde en avant et l’oesophage en arrière con<strong>du</strong>isant progressivement au<br />
bord inférieur de la bronche souche homolatérale et controlatérale. La bronche souche homolatérale<br />
est libérée jusqu’à son origine, elle est sectionnée au plus près de la carène pour éviter un trop long<br />
moignon. Sa fermeture peut être réalisée au fil ou par agrafage. L’intervention est poursuivie par le<br />
curage des sites ganglionnaires homolatéraux.<br />
Dans certaines situations (chimio, radiothérapie et radio-chimiothérapie néo-adjuvante) une protection<br />
de la suture bronchique est préférable pour prévenir une fistule broncho-pleurale. Cette protection est<br />
assurée en recouvrant la suture par différents tissus: plèvre, péricarde, muscle intercostal, franche<br />
graisseuse péricardique, plus rarement muscle grand dentelé ou grand épiploon.<br />
La thoracotomie est refermée avec ou sans drainage. En cas de drainage, le drain n’est pas aspiré et<br />
est retiré 24 ou 48 heures après l’intervention<br />
2. Pneumonectomie intra péricardique<br />
Pour certaines tumeurs hilaires, le contrôle des éléments vasculaires artère et/ou veines impose une<br />
ouverture péricardique. Une ouverture antérieure <strong>du</strong> péricarde située en arrière <strong>du</strong> nerf phrénique<br />
suffit dans la majorité des cas mais il peut parfois être nécessaire de réaliser cette ouverture sur<br />
tout le péricarde périhilaire. Le défect péricardique est généralement limité. Lorsque les conditions<br />
locales imposent une exérèse péricardique plus large, la fermeture <strong>du</strong> sac péricardique nécessite<br />
l’utilisation d’un matériel prothétique pour éviter le risque de luxation cardiaque.<br />
Mortalité de la pneumonectomie<br />
Les résultats ont évolué. La mortalité post-opératoire lors <strong>du</strong> séjour à l’hôpital ou dans les trente jours<br />
est passée au Massachusetts General Hospital de 55.6% entre 1934 à 1940, à 14.7% entre 1941 et<br />
1950, à 13.8% entre 1951 et 1960 ; à 11.1% entre 1961 et 1970. L’amélioration des résultats est en<br />
rapport avec : l’amélioration des techniques opératoires, de l’anesthésie et de la sélection des patients.<br />
Depuis 1970 la mortalité se situe selon les série entre 2.4% et 17.6%. Depuis le début des années 1990,<br />
la majorité des auteurs rapporte une mortalité située entre 0 et 8.6% (Tableau 1).<br />
09/10/2006 30
Tableau 1. Mortalité après pneumonectomie.<br />
Auteurs Année Nb pts. Décès Mortalité %<br />
Putman 1990 139 7 5<br />
Kadry et Dussek 1991 191 13 6.8<br />
Roxburgh 1991 105 7 6.7<br />
Patel 1992 197 17 8.6<br />
Romano et Mark 1992 1529 177 11.6<br />
Miller 1993 153 8 5.2<br />
Ferguson 1995 92 11 12<br />
Harpole 1996 136 4 2.9<br />
Mozushima 1997 122 5 4.1<br />
Plusieurs études ont tenté de préciser les facteurs de risque. Parmi ceux-ci, l’état <strong>du</strong> <strong>poumon</strong> est<br />
déterminant, en particulier les BPCO.<br />
Principaux facteurs de risques :<br />
- BPCO<br />
- Pneumonectomie droite<br />
- Pleuro-pneumonectomie<br />
- Pneumonectomie élargie à la paroi<br />
- Facteurs de comorbidité :<br />
Maladie coronarienne<br />
Insuffisance cardiaque<br />
Fibrillation auriculaire<br />
Hypertension<br />
Age > 75 ans<br />
Le type de procé<strong>du</strong>re influence le taux de mortalité. Reichel a noté que la pleuropneumonectomie<br />
augmente le risque, Wahi de même, avec un taux de 15% de décès après pleuropneumonectomie contre<br />
5% pour pneumonectomie. La pneumonectomie de totalisation est associée à un risque augmenté. Les<br />
patients qui subissent une pneumonectomie droite ont plus de risque de mortalité. Les études<br />
rétrospectives ont montré actuellement une mortalité de 10 à 12% pour la droite contre 1 à 3.5% pour<br />
la gauche. Parmi les raisons pour expliquer cette différence le risque de fistule et d’œdème post<br />
opératoire sont les 2 causes les plus souvent rapportées.<br />
Des facteurs de risques ont été étudiés ils ont contribué à améliorer les résultats en permettant une<br />
meilleure sélections des patients. Cependant certains résultats sont discordants suivant les séries.<br />
L’âge est un des facteurs le plus étudié. Dales a montré que le risque est augmenté chez des patients<br />
de plus de 75 ans. Van Nostrand et coll ont montré une augmentation <strong>du</strong> risque chez les patients de<br />
plus de 60 ans. Boushy et coll retrouvent un risque augmenté chez les patients de plus de 60 ans avec<br />
un VEMS
Les lobectomies<br />
Pour les lobectomies supérieures le contrôle artériel nécessite une dissection <strong>du</strong> hile (artères<br />
médiastinales) et des scissures. Pour la lobectomie moyenne et les lobectomies inférieures le contrôle<br />
artériel ne nécessite qu’un abord scissural. Les artères contrôlées sont liées et sectionnées. Les veines<br />
<strong>du</strong> lobe à extirper sont identifiées au niveau <strong>du</strong> hile, liées et sectionnées. C’est généralement après ce<br />
temps vasculaire que l’axe bronchique est disséqué, les ganglions péribronchiques sont prélevés et<br />
analysés en extemporané. La bronche <strong>du</strong> lobe est sectionnée à son origine et suturée au fil ou par<br />
agrafage. Les ponts parenchymateux avec le ou les lobes rési<strong>du</strong>els sont libérés. Cette libération peut<br />
être faite par pelage (pilling) ou par agrafage. Dans certains cas la lobectomie peut être associée à une<br />
exérèse atypique <strong>du</strong> lobe adjacent.<br />
Un curage ganglionnaire au niveau des lobes restant et au niveau médiastinal est réalisé.<br />
Deux drains pleuraux sont placés, l’un postéro-inférieur, l’autre antéro-supérieur. La thoracotomie est<br />
refermée. Les drains sont placés en aspiration.<br />
La mortalité rapportée par le Lung Study Group portant sur 1508 lobectomies était de 2,9%. Wada et<br />
al rapporte un taux de 1,2%. Stoelben et al ont rapporté une mortalité de 2,7% à 30 jours et de 5,3% à<br />
90 jours .<br />
La mortalité post-opératoire après lobectomie doit être < 3%<br />
Les bi-lobectomies<br />
La bi-lobectomie supérieure et moyenne est réalisée en cas d’envahissement à travers la petite<br />
scissure et pour certains auteurs pour les <strong>cancer</strong>s <strong>du</strong> lobe moyen.<br />
La bi-lobectomie inférieure et moyenne est proposée pour des raisons parenchymateuses<br />
(envahissement de la partie inférieure de la grande scissure), bronchiques (tumeur située au niveau ou<br />
à proximité de l’éperon bronchique lobaire moyen/lobe inférieur), ganglionnaires.<br />
5.3 Les exérèses limitées<br />
Elles sont réservées aux patients ne pouvant supporter une lobectomie et porteur d’une tumeur<br />
périphérique sans ganglion métastatique. Elles exposent à un taux de récidive loco-régionale plus élevé<br />
que les lobectomies. Il s’agit de segmentectomies ou de résections atypiques.<br />
Les segmentectomies<br />
Elles peuvent être simples ou multiples. Les segmentectomies les plus couramment réalisées sont les<br />
segmentectomies apico-dorsales, culminales, lingulaires, <strong>du</strong> Nelson et des pyramides basales. La<br />
technique consiste, après section des artères et de la bronche destinée au segment, à cliver le<br />
parenchyme pulmonaire le long des segments voisins en se guidant sur le lacis veineux intersegmentaire<br />
que l’on conserve, l’hémostase des veines <strong>du</strong> segment étant faite <strong>du</strong> côté de l’exérèse. La<br />
tranche de section parenchymateuse peut être recouverte d’une colle biologique permettant de<br />
parfaire l’hémostase et l’aérostase.<br />
Les exérèses atypiques<br />
Ce sont des tumorectomies passant à au moins 1 cm des lésions sur un <strong>poumon</strong> ventilé. Elles sont<br />
actuellement réalisées à l’aide de pince à suture automatique dont les agrafes réalisent l’hémostase et<br />
l’aérostase <strong>du</strong> parenchyme sectionné.<br />
09/10/2006 32
Valeur des exérèses limitées.<br />
Une large série rétrospective publiée en 1995 comparant les résections limitées (n=61) vs résections<br />
anatomiques (n= 511) chez des patients stade I a montré que les survies à 5 ans et 10 ans étaient<br />
respectivement de 59% et 35% vs 77% et 70% (Martini 95). Un essai randomisé <strong>du</strong> Lung Study Group<br />
a définitivement prouvé le risque de récidive en cas d’exérèse limitée. (Ginsberg 95)<br />
Les exérèses limitées sont réservées aux patients à fonction respiratoire limitée.<br />
La mortalité post-opératoire après exérèse limitée doit être < 1%<br />
5.4 Les exérèses élargies<br />
Lobectomie avec résection anastomose de l’axe bronchique « Sleeve Lobectomy »<br />
Cette procé<strong>du</strong>re est réservée au sujet ne pouvant tolérer une pneumonectomie et porteur d’une tumeur<br />
classée T1, T2, N0 ou N1. Elle consiste à réaliser une lobectomie et une résection soit cunéiforme soit<br />
circulaire au niveau de l’axe bronchique principal. Ce type d’intervention intéresse principalement les<br />
lobes supérieurs. Dans quelques cas une résection segmentaire de l’axe artériel peut être associée. La<br />
fréquence de ces interventions tend à augmenter ces dernières années. Les raisons de cette<br />
augmentation sont <strong>du</strong>es d’une part à une meilleure maîtrise de cette technique dans les centres<br />
spécialisés et d’autre part aux résultats immédiats et à distance observés.<br />
En effet cette technique publiée pour la première fois par Sir Clement Price Thomas en 1947 a été<br />
longtemps réservée aux patients pour qui une pneumonectomie n’était pas envisageable pour des raisons<br />
fonctionnelles. Depuis une dizaine d’années plusieurs séries ont montré que cette chirurgie de<br />
nécessité pouvait voir ses indications élargies puisque les résultats (morbi-mortalité et survie)<br />
n’étaient pas moins bons et mêmes meilleurs qu’après pneumonectomie<br />
Morbi-Mortalité après « Sleeve lobectomy »<br />
Auteurs Années Nb Patients Décès (%) Complications (%)<br />
Tronc 1972-1998 184 3 (1,8%) 26 (14%)<br />
Fadel 1981-2001 169 4 (2,4%) 21 (12,4%)<br />
Survie après « Sleeve lobectomy »<br />
Survie à 5 ans à 10 ans<br />
Auteurs Année Nb de patients N0 N1 N2 N0 N1 N2<br />
Merham 1994 142 57 46 0 46 27 0<br />
Rea 1997 179 72 36 22 59 27 14<br />
Icard 1999 110 57 29 33 26 18 33<br />
Van Schil 2000 145 62 29 31 53 21 6<br />
Fadel 2002 169 55 68 0 39 19 0<br />
Deslauriers 2004 184 63 48 8<br />
09/10/2006 33
A la plèvre pariétale<br />
L’existence d’adhérences inflammatoires ou un envahissement à la plèvre pariétale peut con<strong>du</strong>ire à<br />
associer à l’exérèse parenchymateuse une exérèse de la plèvre pariétale sur une partie plus ou moins<br />
éten<strong>du</strong>e. Ces pleuro-lobectomies ou pleuro-pneumonectomies exposent à des complications<br />
hémorragiques.<br />
A la paroi osseuse<br />
Cinq à 8% des tumeurs envahissent la paroi (T3 Paroi). Avant 1947 les tumeurs envahissant la paroi<br />
étaient une contre-indication chirurgicale. En 1947, Coleman publie une série de 5 patients dont 2<br />
bénéficièrent d’une longue survie. Depuis de nombreuses séries ont été rapportées. Cependant ces<br />
séries sont non randomisées et rétrospectives. Bien que l’exérèse chirurgicale soit actuellement admise<br />
sur des données factuelles, de nombreuses questions persistent. La radiothérapie est-elle nécessaire<br />
et si oui doit-elle être délivrée avant ou après ? Un traitement néoadjuvant associant radio et<br />
chimiothérapie a t-il un interêt ? L’exérèse doit-elle passer en extra-pleural ou être monobloc ?<br />
Actuellement ces exérèses sont réalisées de préférence en monobloc emportant la zone pariétale<br />
envahie et le parenchyme. L’éten<strong>du</strong>e de l’exérèse pariétale dépend de l’éten<strong>du</strong>e de la tumeur mais doit<br />
au moins passer à 1 cm de la tumeur. La pariétectomie portent généralement de 1 à 4 segments de côte.<br />
Les limites pariétales de l’exérèse sont volontiers repérées par des clips en titane. Le traitement de la<br />
perte de substance est fonction de son siège et de son éten<strong>du</strong>e mais aussi de l’exérèse<br />
parenchymateuse et de l’importance des fuites aériennes. Une pariétectomie de petite taille et/ou<br />
siégeant sous l’omoplate, peut être laissée telle quelle après lobectomie, à condition que les fuites<br />
aériennes soient absentes ou minimes. Dans les autres cas, la perte de substance sera remplacée par<br />
une prothèse résorbable ou non, ou par un muscle pariétal pédiculisé sur ses vaisseaux nourriciers.<br />
Mortalité et survie des exérèses éten<strong>du</strong>es à la paroi d’après Allen<br />
Auteur Année Nb Patients RT associée (%) Mortalité N0 N1 N2 Sans RT Avec RT<br />
Pielher 1982 66 24 15 ,2 54 7,4 7,4 54 53<br />
McCaughan 1985 125 - 4 56 21 21 - -<br />
Patterson 1986 35 37 8,5 - - - 30 56<br />
Ratto 1991 112 23 1,7 50 25 0 - -<br />
Allen 1991 52 38 3,8 29 11 - 33 16<br />
Shah 1995 58 45 3,4 45 38 0 - -<br />
Downey 1999 175 39 6 56 13 29 48 52<br />
Facciolo 2001 104 40 0 67 100 17 46 74<br />
Magdeleinat 2001 201 69 7 25 21 20 34 23<br />
Burkhart 2002 94 21 6,3 44 26 26 - -<br />
Cas particuliers des <strong>cancer</strong>s de l’apex.<br />
Certains d’entre eux en évoluant envahissent le dôme pleural, puis les structures osseuses et nerveuses<br />
adjacentes, ils peuvent aussi envahir les éléments vasculaires sous claviers. Ces <strong>cancer</strong>s sont<br />
responsables des syndromes de Pancoast-Tobias. L’exérèse de telles lésions nécessite d’élargir<br />
l’exérèse parenchymateuse aux premières côtes, parfois aux racines nerveuses T1 C8 <strong>du</strong> plexus<br />
brachial. L’atteinte vasculaire peut con<strong>du</strong>ire à des résections vasculaires suivies d’un remplacement<br />
prothétique.<br />
09/10/2006 34
Du point de vue anatomique on distingue trois types :<br />
o Le Pancoast antérieur envahissant les vaisseaux sous claviers<br />
o Le Pancoast moyen envahissant les branches les plus périphériques <strong>du</strong> plexus<br />
o Le Pancoast postérieur envahissant l’angle costo-vertébral<br />
La voie d’abord est nuancée en fonction <strong>du</strong> type. La forme postérieure est abordée par la voie classique<br />
de Shaw et Paulson, Les formes antérieures sont abordées par des voies combinées cervico-thoracique<br />
avec ou non résection de la clavicule. Différentes variantes ont été décrites permettant d’obtenir une<br />
excellente exposition sur cette région complexe.<br />
L’exérèse doit être complète et au niveau parenchymateux la lobectomie est le minimum requis associé<br />
au curage ganglionnaire.<br />
Jusqu'à présent le traitement de ces tumeurs associait une radiothérapie pré-opératoire de 30 à 45<br />
Gy suivi d’une exérèse dans un délai maximum de 3 à 4 semaines. Une approche multimodale est entrain<br />
d’apparaître avec une association radio-chimiothérapie pré-opératoire. Un staging ganglionnaire par<br />
médiastinoscopie est conseillé compte tenu de l’influence négative sur la survie des tumeurs N2.<br />
La mortalité post-opératoire varie de 0 à 5%<br />
Résultat de la Radiochimiothérapie suivie de chirurgie dans les tumeurs de l’apex<br />
Auteur et Année Nb de patients Résection complète Survie à 4 ans<br />
Martinez-Monge 1994 18 76 56<br />
Rusch 2001 111 92 55<br />
Wright 2002 15 93 84<br />
Au diaphragme<br />
L’atteinte diaphragmatique est rare. Elle peut nécessiter une exérèse plus ou moins éten<strong>du</strong>e. Lorsque<br />
l’exérèse est limitée, la réparation diaphragmatique est possible par une suture directe. Les pertes de<br />
substances plus importantes nécessitent l’utilisation de matériel généralement non résorbable.<br />
L’extension à l’oreillette gauche<br />
La résection partielle de l’oreillette gauche est techniquement faisable. Elle doit cependant être<br />
limitée pour ne pas gêner le retour veineux pulmonaire, il est admis que la perte de volume ne doit pas<br />
dépasser 1/3. L’envahissement de l’oreillette et surtout son éten<strong>du</strong>e est difficile à apprécier en préopératoire,<br />
l’examen le plus fiable, entre des mains entraînées, semble actuellement l’échographie<br />
endo-oesophagienne. Cet examen est conseillé avant exérèse. Certaines présentations nécessitent une<br />
collaboration avec une équipe de chirurgie cardiaque.<br />
A la veine cave supérieure<br />
Dans certain cas une extension limitée à la veine cave autorise une lobectomie ou une pneumonectomie<br />
avec exérèse de la partie de la veine cave envahie. Cette exérèse peut être réalisée par simple<br />
clampage latéral suivi d’une suture directe, soit d’un clampage complet avec patch de péricarde ou de<br />
Gore-Tex, soit d’un remplacement prothétique complet de la veine cave par une prothèse en<br />
polytétrafluoroéthylène. Le clampage pose alors le problème <strong>du</strong> drainage veineux céphalique et donc de<br />
l’utilisation d’un shunt interne notamment si ce clampage doit dépasser les 30 mn Une anticoagulation<br />
doit être réalisée pour maintenir la perméabilité.<br />
La chirurgie est envisageable lorsque la veine cave est envahie directement par la tumeur. Lorsqu’il<br />
s’agit d’un envahissement par les ganglions médiastinaux le pronostic est rapidement défavorable. Les<br />
résultats rapporté dans la série de Thomas montrent une mortalité de 7% une survie de 24% à 5 ans<br />
et une perméabilité de la veine cave de 75%.<br />
09/10/2006 35
Le petit nombre de séries publiées et de cas rapportés ne permettent de conclusion sur le bien fondé<br />
de cette chirurgie. Une sélection rigoureuse s’impose concernant le bilan d’extension à distance et le<br />
statut des ganglions médiastinaux. Une médiastinoscopie est recommandé<br />
Au vaisseaux systémiques<br />
Les <strong>cancer</strong>s <strong>du</strong> <strong>poumon</strong> envahissent rarement l’aorte ou les gros vaisseaux de la base <strong>du</strong> cœur.<br />
Généralement cet envahissement ne dépasse pas le plan sous-adventiciel ce qui ne pose pas de problème<br />
technique lors de la résection. Dans quelques cas, la paroi aortique est envahie et l’exérèse pour être<br />
radicale nécessite une exérèse aortique avec remplacement prothétique. Ces interventions sont<br />
rarement entreprises car d’autres raisons carcinologiques rendent cette chirurgie illusoire. Cependant<br />
dans des cas sélectionnés des survies prolongées sont rapportées.<br />
L’extension à l’œsophage<br />
Certaines tumeurs envahissent l’œsophage sur une partie limitée, si cet envahissement ne dépasse pas<br />
les couches musculaires une exérèse est possible.<br />
L’extension à la carène<br />
L’extension de la trachée dans les <strong>cancer</strong>s bronchiques se fait en règle de dehors en dedans à partir<br />
des ganglions péri-trachéaux ou inter-trachéo-bronchiques métastatiques, dans ces cas la chirurgie est<br />
contre-indiquée.<br />
Plus rarement l’envahissement de la trachée et/ou de la carène est <strong>du</strong>e à l’extension proximale d’un<br />
<strong>cancer</strong> de la bronche souche ou de la bronche lobaire supérieure droite le plus souvent. Dans ces cas,<br />
une exérèse élargie à la trachée ou à la carène est possible. Il est admis que cet envahissement ne doit<br />
pas dépasser 2 cm sur la trachée. Dans ces cas l’intervention la plus souvent réalisée est une<br />
pneumonectomie droite élargie à la carène, suivie de suture entre la partie basse de la trachée et<br />
l’extrémité proximale de la bronche souche gauche. D’autres modalités sont possibles. Le risque<br />
chirurgical post-opératoire est la fistule. Pour cette raison la plupart des équipes déconseillent tout<br />
traitement néoadjuvant qui peut avoir un effet délétère sur la cicatrisation bronchique. Un bilan<br />
carcinologique complet s’impose pour éliminer toute lésions secondaires extrathoraciques. Le statut<br />
ganglionnaire précisé par l’imagerie (TDM Pet) doit être confirmé par une médiastinoscopie réaliser<br />
immédiatement avant la procé<strong>du</strong>re. Un statut N2 est généralement une contre indication. Les<br />
particularités techniques en particulier anesthésiologistes (jet-ventilation, intubation dans le champ<br />
opératoire …) imposent que cette chirurgie soit réalisée dans des centre spécialisés<br />
Morbi-mortalité des exérèses élargies à la carène rapportée par Lanuti<br />
Auteurs Période Nb patients Morbidité Mortalité Survie à 5ans<br />
Deslauriers 1968-1987 38 - 29 13<br />
Tsuchiya 1977-1989 20 40 15 59 à 2 ans<br />
Watanabe 1975-1990 12 16 17 -<br />
Dartevelle 1981-1995 60 10,9 7,2 40<br />
Mitchell 1973-1998 143 39 12,7 42<br />
Roviaro 1983-1995 49 10,2 8,2 24,5<br />
Porkhanov 1979-2001 231 35,4 17,8 24,7<br />
09/10/2006 36
5.5 Qualité de la résection<br />
Résection complète: R0<br />
Marges microscopiquement saines.<br />
Curage ganglionnaire radical (graisse incluse)<br />
Pas d’envahissement extracapsulaire des ganglions<br />
Le ganglion le plus haut <strong>du</strong> curage négatif<br />
Résection incomplète<br />
R2 Données <strong>du</strong> chirurgien devant apparaître sur le compte-ren<strong>du</strong> opératoire.<br />
Reliquat tumoral macroscopique laissé en place (Tumeur, ganglions …)<br />
R1 Dé<strong>du</strong>it après étude anatomopathologique de la pièce opératoire.<br />
• marge(s) de résection positives<br />
• atteinte ganglionnaire extra-capsulaire<br />
• cytologie <strong>du</strong> liquide pleural ou péricardique positif<br />
Résection incertaine<br />
RI Dé<strong>du</strong>it par confrontation <strong>du</strong> chirurgien et de l’anatomopathologiste<br />
Les marges de résection sont saines mais:<br />
• curage non rigoureux<br />
• le ganglion le plus haut <strong>du</strong> curage est positif<br />
• carcinome in-situ sur la bronche (Cis)<br />
• si lavage pleural fait et cytologie de ce lavage positive (n’est pas de pratique courante)<br />
09/10/2006 37
5.6 La chirurgie après traitement néo-adjuvant.<br />
Les résultats de la littérature sont très controversés sur les risques post opératoires.<br />
Résultats de la littérature d’après Doddoli<br />
Auteurs Nb de patients Mortalité (%) Morbidité (%) Fistule<br />
Rice 36 11 31 0<br />
Rusch 63 6 45 0<br />
Sugarbaker 63 3,2 31 18<br />
Regnard 9 11 33 14<br />
Macchiarini 23 8,6 26 10<br />
Massard 18 0 39 14<br />
Doddoli 69 9 51 15<br />
Mouroux 84 9,5 30 0<br />
Cette controverse tient au fait que les résultats rapportés à partir de malades inclus dans des essais<br />
ont montré des résultats favorables (morbi-mortalité post-opératoire) alors que la pratique courante<br />
montre des résultats moins favorables. Cela est dû au fait, que dans bien des cas le patient est proposé<br />
au chirurgien après le traitement et qu’il n’a pas participé à l’évaluation pré-thérapeutique. Si on<br />
souhaite harmoniser les résultats et minimiser le risque post-opératoire, il est impératif que l’équipe<br />
chirurgicale (anesthésistes et chirurgien) participe à l’évaluation <strong>du</strong> patient avant la mise en place de<br />
toute thérapie.<br />
Récemment Sonett a démontré qu’une telle démarche permettait de minimiser ce risque alors que le<br />
traitement néoadjuvant était particulièrement lourd puisqu’il associait chimiothérapie et radiothérapie<br />
avec une dose de plus de 59 Gy. Il n’y a eu aucun décès post opératoire (29 lobectomies et 11<br />
pneumonectomies). Les principales complications ont été un œdème post-pneumonectomie et une fistule<br />
broncho-pleurale chez le premier patient de la série qui n’avait pas eu de protection de la suture.<br />
Cet auteur insiste sur la nécessité d’une évaluation avant tout traitement par chirurgien, anesthésiste,<br />
oncopneumologue et radiothérapeute. Ces résultats encourageant avaient déjà été rapportés par<br />
Stamatis en 2002 à propos de 350 patients traités par radio-chimiothérapie avec une mortalité de<br />
4,5% et une morbidité de 44%.<br />
La prise en charge de ces patients impose des mesures anesthésiologiques et de réanimation<br />
particulières et une technique chirurgicale rigoureuse. La protection de la suture bronchique par un<br />
lambeau de protection est impérative.<br />
5.7 Chirurgie des patients âgés<br />
L’OMS estime qu’en 2035 plus de 800 millions d’indivi<strong>du</strong>s auront plus de 65 ans. Le nombre de patient<br />
de cet âge porteur d’un <strong>cancer</strong> aura doublé en 2050 (2,6 millions vs 1,3 en 2000). Il est aussi reconnu<br />
dans les pays occidentaux que l’espoir de vie chez des patients de 70, 80 et 90 ans est respectivement<br />
de 14, 4 ans, 8,6 ans et 7,7 ans. De plus on estime que 75% des patients de plus de 75 ans sont<br />
autonomes et 50% chez les plus de 80 ans. Il est logique de proposer le traitement le plus approprié à<br />
cette population et la chirurgie ne doit pas être récusée sur le seul critère de l’âge. Contrairement aux<br />
idées reçues plusieurs études ont montré que l’histoire naturelle <strong>du</strong> <strong>cancer</strong> <strong>du</strong> <strong>poumon</strong> ne différait pas<br />
significativement en fonction de l’âge. Par contre, cette population présente une incidence plus élevée<br />
d’autre <strong>cancer</strong>. Ce fait rend nécessaire de disposer d’un diagnostic avant toute proposition chirurgicale.<br />
Les résultats de la chirurgie dans la littérature sont difficiles à analyser car de nombreuses séries<br />
considèrent dans leurs études les patients de plus de 70 ans.<br />
09/10/2006 38
Le tableau suivant rapporte les résultats qui ne concernent que le patient de plus de 80 ans.<br />
Auteurs Nb de<br />
patients<br />
Morbidité Mortalité Survie à 5<br />
ans<br />
Survie des<br />
stades I<br />
Osaki 1994 31 67 21 32 38<br />
Naunheim<br />
1994<br />
37 30 16 30<br />
Riquet 1994 11 12 16 30<br />
Harvey 1995 17 17,6 42 65<br />
Pagny 1997 54 11 3,7 43 57<br />
5.8 Les cas particuliers<br />
Pneumonectomie de totalisation<br />
La survenue d’un <strong>cancer</strong> dans une hémithorax déjà opéré mène le plus souvent vers une pneumonectomie<br />
de totalisation. Il peut s’agir d’un nouveau <strong>cancer</strong> ou d’une récidive <strong>du</strong> premier <strong>cancer</strong>. L’indication<br />
carcinologique doit obéir aux mêmes règles que celles qui ont été retenues pour le <strong>cancer</strong> initial. Les<br />
difficultés techniques et les risques per et péri-opératoires sont supérieurs à ceux d’une<br />
pneumonectomie « simple » (voir plus loin) et doivent être mis en balance avec le bénéfice<br />
carcinologique atten<strong>du</strong>. Fujimoto et al conseillent de réaliser une médiastinoscopie systématique chez<br />
ces patients pour exclure les <strong>cancer</strong>s N2 et à fortiori N3 compte tenu <strong>du</strong> risque opératoire par rapport<br />
au bénéfice atten<strong>du</strong>.<br />
La mortalité per-opératoire varie de 0 à 5,3%, post opératoire de 0 à 15,2% et la morbidité de 18 à<br />
38%. La survie à 5 ans tous stades confon<strong>du</strong>s est de 26 à 44%.<br />
Auteurs Année Mortalité<br />
(%)<br />
Mc Govern 1988 9.4<br />
Grégoire 1993 11.6<br />
Al-Kattan<br />
Goldstraw<br />
1995 0<br />
Massard 1995 12.5<br />
Verhagen et<br />
Lacquet<br />
1996 15.2<br />
Muysons 1998 13.2<br />
Regnard 1999 6.4<br />
Les recoupes envahies<br />
La bonne pratique veut que toute recoupe bronchique soit examinée en extemporané. Il n’existe pas de<br />
donnée validée sur la distance minimale nécessaire.<br />
Trois cas de figure peuvent se présenter :<br />
o un envahissement muqueux franc,<br />
o une infiltration péribronchique à partir des adénopathies<br />
o la presence d’un carcinome in situ<br />
09/10/2006 39
Dans les 2 premiers cas, si cet envahissement est reconnu en per-opératoire, l’élargissement de<br />
l’exérèse doit être envisagé en tenant compte <strong>du</strong> statut fonctionnel et/ou <strong>du</strong> statut ganglionnaire <strong>du</strong><br />
patient. Le mode de procé<strong>du</strong>re à envisager va de la résection anastomose, à la bi-lobectomie à droite ou<br />
à la pneumonectomie. Reconnu en post opératoire, le même raisonnement s’impose sachant que la<br />
procé<strong>du</strong>re sera parfois plus difficile et difficilement admise par le patient.<br />
En cas de carcinome in situ la décision est plus nuancé car des lésions ont pu régresser. Snijder a<br />
montré des survies identiques chez des patients stades I avec ou sans carcinome in situ. Une<br />
surveillance attentive et régulière par le même endosocopiste s’impose.<br />
Deuxième <strong>cancer</strong><br />
Ces deuxièmes <strong>cancer</strong>s peuvent survenir de façon synchrone ou métachrone. La différence entre un<br />
autre <strong>cancer</strong> primitif et une récidive ou une métastase est délicate. Les critères retenus pour parler<br />
de 2 ème <strong>cancer</strong> ont été émis par Martini et Melamed.<br />
Ces critères sont :<br />
o une histologie différente<br />
o en cas d’histologie identique au moins 2 des critères suivants sont nécessaires<br />
Localisation anatomique distincte (autre lobe, autre <strong>poumon</strong>)<br />
Le point de départ est un carcinome in situ<br />
Absence d’envahissement lymphatique commun<br />
Absence de métastase extrathoracique<br />
Survenue après 4 ans (forme métachrone)<br />
L’éventualité de voir apparaître un nouveau <strong>cancer</strong> chez des patients préalablement opérés est estimée<br />
entre 10 et 20%. Par contre la fréquence des <strong>cancer</strong>s synchrone est estimée entre 1,6 à 3%.<br />
Les <strong>cancer</strong>s synchrones (CS)<br />
Les données de la littérature concernant ces cas particuliers laissent penser que d’affirmer la présence<br />
de 2 CS est difficile puisque les survies rapportées à 5 ans varient de 0 à 70%. Cependant l’exérèse de<br />
chacune des ces lésions reste toujours recommandée si l’absence de métastase extrathoracique a été<br />
prouvée et qu’une médiastinoscopie a prouvé l’absence de ganglions médiastinaux.<br />
Les <strong>cancer</strong>s métachrones (CM)<br />
La plupart des séries concernant les CM rapportent que dans 2/3 des cas le CM est de même type<br />
histologique que le premier. Le délai moyen de découverte entre les 2 <strong>cancer</strong>s est de 48 mois. Près de<br />
80% sont découverts sur un bilan de surveillance et 75% d’entre eux sont des stades I. Dans environ<br />
65% des cas le CM est résécable. La mortalité post-opératoire se situe autour de 7% et la survie à 5<br />
ans de 36% (extrêmes de 20 à 50%.). La recherche de métastases extrathoraciques est recommandée<br />
ainsi que l’évaluation <strong>du</strong> statut ganglionnaire. Si il n’existe pas de lésion extrathoracique et que le<br />
statut ganglionnaire est < N2 la chirurgie peut être proposée (Recommandation grade C).<br />
Cancer sur <strong>poumon</strong> unique<br />
Les patients présentant un nouveau <strong>cancer</strong> après pneumonectomie ne doivent pas être<br />
systématiquement exclus de la chirurgie. La littérature dans ce domaine fait état de 94 patients<br />
publiés dans 8 articles. Bien que rares ces publications démontrent la faisabilité de cette chirurgie<br />
avec un taux de mortalité acceptable à partir d’une sélection rigoureuse. L’intervalle entre les 2<br />
<strong>cancer</strong>s varie de 24 à 58 mois. Dans 5 de ces séries le VEMS préopératoire était compris entre 1,4 et<br />
1,7 l/s<br />
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Les critères retenus pour proposer une telle attitude sont :<br />
- un <strong>cancer</strong> initial de bon pronostic<br />
- bilan d’extension négatif<br />
- absence de ganglions médiastinaux prouvée par médiastinoscopie<br />
- bon état fonctionnel et absence de co-morbidité cardio-vasculaire<br />
-le geste chirurgical doit être nécessairement limité : wedge, segmentectomie, la seule lobectomie<br />
tolérable est la lobectomie moyenne.<br />
Le tableau suivant montre les résultats des principales séries<br />
Auteurs Année Nb de patients Délai Type<br />
de résection<br />
Mortalité (%) Survie à 5ans (%)<br />
Kittle 1985 15 54<br />
(4-192)<br />
W 9, S 5, L 1 8 18<br />
Levasseur 1992 9 56 (2-17) W 5, S 1, L 3 33 14 (2 ans)<br />
Westermann 1993 8 45<br />
(14-135)<br />
W 2, S 5, L 1 16 20 (3 ans)<br />
Massard 1995 4 36<br />
(12-71)<br />
W 1, S 1, L 2 0 25<br />
Spaggiari 1996 13 38 (9-90) W 9, S 3, L1 0 46 (3ans)<br />
Terzi 1997 7 28 W 6, S 1 0 15<br />
Domington 2002 24 23<br />
(2-213)<br />
Terzi 2003 14 35<br />
(11-264)<br />
W 20, S 3, L 1 8,3 40<br />
W 12, S 2 0 37<br />
Cancer ORL et Cancer Pulmonaire<br />
La découverte synchrone ou métachrone d’une tumeur pulmonaire est une éventualité relativement<br />
fréquente. Dans le service de chirurgie thoracique de Nice cela représente 5,6% des patients opérés.<br />
Déterminer la nature primitive ou secondaire de la lésion pulmonaire est difficile seule une histologie<br />
différente permet de trancher. Le caractère synchrone ou métachrone ne permet pas d’être plus<br />
discriminant. En effet les survies enregistrées après exérèses des lésions pulmonaires sont<br />
superposables que la lésion soit synchrone ou métachrone. Massard en 1993 rapporte une survie à 5<br />
ans de 20,2% pour les lésions synchrones vs 19, 6% pour les lésions métachrones.<br />
Les antécédents ORL augmentent la morbidité post-opératoire avec une incidence accrue des<br />
surinfections bronchiques. La chirurgie conservatrice ORL étant plus pourvoyeuse de complications que<br />
la chirurgie radicale. La prise en charge de ces patients impose de connaître le pronostic de l’affection<br />
ORL qui doit être contrôlée. Les résultats à stade égal nettement inférieur à 5 ans enregistré chez ce<br />
type de patients suggèrent que la sélection doit être rigoureuse et en particulier s’aider actuellement<br />
de tous les moyens d’investigations pour apprécier au mieux le statut carcinologique de ces patients<br />
Dans les <strong>cancer</strong>s synchrones la séquence thérapeutique doit être discutée avec les ORL. Les <strong>cancer</strong>s<br />
ORL demandent une chirurgie d’urgence seulement en cas d’obstruction. En dehors de ces cas, la<br />
chirurgie pulmonaire doit être privilégiée. Cette stratégie permet de connaître exactement le statut<br />
carcinologique au niveau pulmonaire et d’éventuellement adapter la stratégie ultérieure. D’autre part<br />
elle évite les problèmes post-opératoires (fausses routes, pneumopathie d’inhalation…).<br />
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6. LA CHIMIOTHERAPIE<br />
6.1 Les drogues<br />
Cytostatiques actifs dans le CBNPC<br />
Parmi plus de 50 médicaments testés jusqu’au début des années 80, un taux de réponse supérieur à<br />
15% a été démontré pour les pro<strong>du</strong>its suivants : cisplatine, vindésine, vinblastine, mitomycine C,<br />
ifosfamide.<br />
Depuis 1990, plusieurs molécules dites de " troisième génération" ont démontré une activité :<br />
vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, irinotecan, topotecan et pemetrexed.<br />
Les essais de phase II avec ces nouvelles drogues ont montré des taux de réponse de 20 à 30%.<br />
La majorité des essais de phase III comparant ces pro<strong>du</strong>its en monothérapie versus les soins palliatifs<br />
ont montré un bénéfice en terme de survie et pour certains en qualité de vie.<br />
La comparaison de ces monothérapies actives aux combinaisons classiques utilisées à la fin des années<br />
80 (cisplatine + vindésine ou étoposide) révélait une survie identique avec une ré<strong>du</strong>ction de la toxicité.<br />
Nombre optimal de cytostatiques<br />
Quatre méta-analyses ont posé la question de la supériorité des bithérapies par rapport aux<br />
monothérapies. Leurs résultats sont concordants et en faveur des bithérapies. Elles mettent en<br />
évidence un bénéfice en terme de réponse et de survie au prix d’une majoration de la toxicité.<br />
Une synergie avec le cisplatine a été mise en évidence par l’amélioration de la survie <strong>du</strong> bras associant<br />
une nouvelle drogue (vinorelbine ou gemcitabine) et le cisplatine versus le cisplatine seul.<br />
Par contre, dans les comparaisons entre une nouvelle drogue active (vinorelbine, docetaxel, paclitaxel,<br />
gemcitabine) et son association avec le cisplatine l’augmentation constante des taux de réponse<br />
obtenue avec les associations ne permet pas toujours un bénéfice de survie en raison d’un<br />
accroissement significatif de la toxicité.<br />
Les essais de phases III qui ont comparé deux versus trois drogues montrent des résultats<br />
discordants en survie mais par contre tous objectivent un accroissement significatif de la toxicité.<br />
09/10/2006 44
Recommandation<br />
Le schéma standard est une bithérapie (niveau de preuve A)<br />
Supériorité des bithérapies modernes<br />
Les études de phase III comparant des bithérapies basées sur l’association d’un sel de platine et d’une<br />
nouvelle drogue aux anciennes associations de référence (cisplatine-vindésine, cisplatine-étoposide,<br />
cisplatine-mitomycine-ifosfamide) ont presque toujours montré un gain significatif en taux de réponse<br />
objective, celui-ci se tra<strong>du</strong>isant cependant assez rarement en bénéfice de survie. La tolérance<br />
hématologique ou extra-hématologique s’est avérée habituellement meilleure avec les associations<br />
récentes qui ont montré également un bénéfice sur certains items de qualité de vie.<br />
Recommandation<br />
Les bithérapies fondées sur la combinaison d’un sel de platine et d’un cytostatique de troisième<br />
génération constituent le traitement de référence (niveau de preuve A)<br />
Choix <strong>du</strong> sel de platine (1,2)<br />
Les essais de phase III comparant le cisplatine au carboplatine dans les CBNPC métastatiques<br />
montrent généralement des taux de réponse objective un peu inférieurs avec le carboplatine sans<br />
tra<strong>du</strong>ction sur la survie globale et avec souvent un meilleur profil de tolérance.<br />
Même si l’équivalence entre cisplatine et carboplatine n’est probablement pas exacte, le carboplatine<br />
est une option thérapeutique validée dans les CBNPC.<br />
Dose de cisplatine<br />
Elle doit probablement être supérieure à 70 mg/m². L’intérêt des doses supérieures à 100 mg/m² n’est<br />
pas clairement démontré dans les CBNPC métastatiques.<br />
6.2 Chimiothérapie néo-adjuvante<br />
La chirurgie forme la pierre angulaire <strong>du</strong> traitement des <strong>cancer</strong>s bronchiques non petites cellules<br />
(CBNPC).<br />
Si l’acte chirurgical ne se discute pas pour le traitement des stades les plus précoces : IA jusqu’au<br />
stade IIIA minimal N2 (ganglions médiastinaux homolatéraux histologiquement envahis mais non visible<br />
au scanner), sa place dans la stratégie thérapeutique des N2 macroscopiques et de certains T4 est<br />
moins codifié.<br />
Les stades IIIB N3 et IV sont au-delà de toute ressource chirurgicale.<br />
Le concept de chimiothérapie néo-adjuvante est né de la volonté d’améliorer le mauvais pronostic des<br />
stades IIIA N2 réséqués et par la suite d’essayer d’améliorer la survie des stades I et II dont le<br />
pronostic, bien que nettement plus favorable que celui des IIIA, n’en demeure pas moins insuffisant.<br />
L’objectif est double :<br />
1. éradiquer les micro-métastases non visibles sur le bilan initial<br />
2. ré<strong>du</strong>ire la masse tumorale initiale afin d’augmenter la résécabilité des T3 voire T4 et des N2<br />
09/10/2006 45
ESSAIS DE PHASE II (3)<br />
Nombreux, hétérogènes, comprenant souvent peu de malades, ils permettent, cependant, de porter<br />
certaines conclusions :<br />
1. l’efficacité de la chimiothérapie est supérieure à celle observée dans les stades 4, confirmant<br />
la théorie de Goldie et Coldman qui émet l’hypothèse que le risque de résistance à la<br />
chimiothérapie est corrélé à l’importance de la masse tumorale.<br />
Le taux de réponse est de l’ordre de 60% contre 30% dans les stades 4.<br />
La réponse radiologique n’est pas forcément corrélée aux constatations opératoires avec des<br />
réponses complètes histologiques alors que l’imagerie ne semblait pas modifiée.<br />
2. la progression sous chimiothérapie risquant de compromettre la résécabilité est faible.<br />
3. la survie médiane est souvent élevée avec des survies à 3 ans dépassant 30%.<br />
4. la mortalité et la morbidité périopératoire sont importantes et doivent être considérés pour en<br />
assurer la prévention<br />
5. la chimiothérapie première peut in<strong>du</strong>ire une fibrose rendant le curage médiastinal plus difficile<br />
ESSAIS DE PHASE III<br />
Essais de ROSELL (4)<br />
Soixante patients de stade IIIA, randomisés entre 3 cures de chimiothérapie première (mitomycine,<br />
ifosfamide, cisplatine) suivi de chirurgie versus chirurgie d’emblée. Radiothérapie post opératoire 50<br />
Gy dans les deux groupes.<br />
Le taux de réponse à la chimiothérapie a été de 60% dont deux réponses complètes.<br />
Le taux de résécabilité a été comparable dans les deux groupes de l’ordre de 90%<br />
La médiane de survie a été de 26 mois versus 8 mois (p < 0.001) dans le bras contrôle obligeant à<br />
l’interruption de l’essais après 18 mois d’inclusion.<br />
Cet essai a été largement critiqué en raison de nombreux biais méthodologiques pouvant con<strong>du</strong>ire à des<br />
résultats surprenants comme la médiane de survie <strong>du</strong> bras chirurgie seule particulièrement faible en<br />
deçà de celle observée dans les stades 4.<br />
Essais de ROTH (5)<br />
Soixante patients de stade IIIA, randomisés entre 3 cures de chimiothérapie première (cisplatine,<br />
etoposide, cyclophosphamide) suivi de chirurgie versus chirurgie d’emblée. En cas de réponse objective<br />
à la chimiothérapie, 3 cures supplémentaires été administrées en post opératoire.<br />
Le taux de réponse a été de 35%.<br />
La médiane de survie a été de 64 mois versus 11 mois dans le bras contrôle (p < 0.018)<br />
Essai bien construit mais difficilement exploitable <strong>du</strong> fait <strong>du</strong> faible nombre de patients.<br />
MIP 91 de DEPIERRE (6)<br />
375 patients de stade IB à IIIA, randomisés entre 2 cures de chimiothérapie première (mitomycine,<br />
ifosfamide, cisplatine) suivi de chirurgie versus chirurgie d’emblée. Les répondeurs bénéficiaient de 2<br />
cycles supplémentaires post opératoires et une radiothérapie était entreprise en cas de résection<br />
incomplète et/ou si les ganglions <strong>du</strong> curage étaient envahis.<br />
09/10/2006 46
Le taux de réponse à la chimiothérapie a été de 64% dont 11% de réponses complètes.<br />
Il n’y a pas de différence significative de la survie entre les deux groupes, <strong>du</strong> fait d’une surmortalité<br />
dans le groupe expérimental pendant les 6 premiers mois post opératoires, en particulier chez les N2.<br />
Après 3 ans, la différence de survie en faveur de la chimiothérapie apparaît statistiquement<br />
significative (51,6% vs 41,2%).<br />
Le bénéfice concerne essentiellement les stades précoces IB et II.<br />
Recommandations (accord d’experts)<br />
1. La chimiothérapie néo-adjuvante ne peut être considérée, à ce jour, comme un standard<br />
thérapeutique.<br />
2. Il n’y a pas d’indication de chimiothérapie néo-adjuvante dans les stades IA.<br />
3. La chimiothérapie néo-adjuvante est une option dans la stratégie thérapeutique des CBNPC<br />
résécables, notamment concernant les stades IIIA N2 et à l’exclusion des stades IA.<br />
4. Parmi les chimiothérapies reconnues efficaces dans le CBNPC, il est recommandé de<br />
préférer les schémas dont le profil de toxicité est faible.<br />
5. Pas de consensus quant au nombre de cycles pré-opératoires, il peut être de 2 ou 3.<br />
6.3 Chimiothérapie adjuvante<br />
La chirurgie est depuis plus de 50 ans le traitement de référence des <strong>cancer</strong>s bronchiques de stade I<br />
et II. Ses résultats sont cependant insuffisants et ont donc con<strong>du</strong>it à l’étude d’une chimiothérapie en<br />
post-opératoire. Les premiers essais ne permettaient pas de conclure. Très récemment, plusieurs<br />
études ont mis en évidence un intérêt de la chimiothérapie adjuvante. En 1995 une méta-analyse (7)<br />
portant sur huit essais récents est en faveur d’un gain de survie des chimiothérapies à base de<br />
cisplatine sans pouvoir cependant le démontrer. Elle montre que la chimiothérapie adjuvante ré<strong>du</strong>it le<br />
risque de décès de 3% à 2 ans et de 5% à 5 ans mais ces différences ne sont pas significatives.<br />
Depuis, plusieurs essais randomisés de phase III ont donc été menés. Certains sont publiés d’autres<br />
sont encore en cours.<br />
Etude ALPI (8) : stades I, II, IIIA ; 3 cycles mitomycine-vindésine-cisplatine ; la chimiothérapie n’a<br />
pas entraîné de modification <strong>du</strong> risque de décès ni <strong>du</strong> nombre de rechutes, qu’elles soient locales ou<br />
métastatiques.<br />
IALT (9) : 1 867 patients; stades I, II, III; 3 ou 4 cycles cisplatine-vinca-alcaloïde ou étoposide; le<br />
bénéfice en terme de survie a été de 5% à 5 ans en faveur de la chimiothérapie.<br />
Etude JBR10 (10): stades IB, II (sauf T3N0); 4 cycles de platine-vinorelbine. La survie à 5 ans est de<br />
69% dans le bras chimiothérapie versus 54% dans le bras contrôle. Le bénéfice en faveur de la<br />
chimiothérapie est statistiquement significatif. Cette étude montre par ailleurs l’absence de<br />
détérioration de la qualité de vie des patients traités par chimiothérapie.<br />
09/10/2006 47
Etude 9633 <strong>du</strong> CALGB (11) : stades IB(T2N0) ; 4 cycles de carboplatine-paclitaxel. La survie à 4 ans<br />
est de 59% dans le bras contrôle versus 71% dans le bras chimiothérapie. Le bénéfice en faveur de la<br />
chimiothérapie est statistiquement significatif.<br />
Anita (12) : stades I (T2N0), II, IIIA ; 4 cycles de cisplatine-vinorelbine. La survie à 5 ans est de<br />
51% dans le bras chimiothérapie versus 43% dans le bras observation. Le bénéfice en faveur de la<br />
chimiothérapie est statistiquement significatif.<br />
Un essai japonais (13) montre aussi un bénéfice en survie, d’une chimiothérapie orale par le tegafur<br />
uracile (UFT) dans les adénocarcinomes de stade IB.<br />
Une méta-analyse (14) regroupe les essais qui ont étudié la chimiothérapie par UFT en adjuvant ; ce<br />
pro<strong>du</strong>it a été utilisé principalement au Japon. Les études ont concerné une majorité d’adénocarcinome<br />
(84% des cas) de stade I et ont inclus une proportion importante de femmes (45%). Cette métaanalyse<br />
montre un gain en survie globale. Les études utilisant l’UFT n’ont jamais été repro<strong>du</strong>ites en<br />
dehors <strong>du</strong> Japon.<br />
On dispose donc aujourd’hui de plusieurs essais de phase III portant sur un grand nombre de patients,<br />
qui montrent un bénéfice de survie en faveur de la chimiothérapie adjuvante.<br />
Recommandations<br />
Après résection complète une chimiothérapie adjuvante est indiquée quelque soit le stade (sauf<br />
T1NO), pour les patients de PS O ou 1.<br />
Le traitement recommandé est 3 ou 4 cycles d’une bithérapie comportant un sel de platine,<br />
débutant entre 4 et 6 semaines après la chirurgie (niveau de preuve A)<br />
6.4 Chimiothérapie des stades 4<br />
• Place de la chimiothérapie dans les CBNPC métastatiques<br />
Trois méta-analyses ont montré un bénéfice sur la survie, de la chimiothérapie par rapport aux soins<br />
palliatifs seuls.<br />
Deux ont repris les données des essais randomisés publiés (Souquet, 1993 ; Marino, 1995).<br />
La troisième importante méta-analyse est celle <strong>du</strong> Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group (15).<br />
Elle a repris les données indivi<strong>du</strong>elles de 1 190 patients porteurs de CBNPC avancés ou métastatiques,<br />
inclus dans 11 essais comparant une chimiothérapie aux soins palliatifs. Elle conclut que la<br />
chimiothérapie comportant <strong>du</strong> cisplatine améliore la survie : elle augmente la médiane de survie de 1.5<br />
mois et la survie à 1 an de 10% par rapport aux soins palliatifs seuls.<br />
Deux essais de phase III ont récemment confirmé ces résultats (16, 17).<br />
Certains essais ont par ailleurs montré une amélioration de la qualité de vie sous chimiothérapie (17).<br />
Recommandations.<br />
Patients de PS 0 ou 1 : une chimiothérapie comportant un sel de platine (en l’absence de contreindication)<br />
est indiquée pour les porteurs d’un CBNPC stade IV (niveau de preuve A)<br />
Patients de PS 3 ou 4 : pas d’indication de chimiothérapie (niveau de preuve A)<br />
Patients de PS 2 : pas d’attitude standard recommandée (accord d’experts)<br />
09/10/2006 48
• Comparaison des combinaisons modernes entre elles<br />
Cinq essais randomisés de phase III (18, 19, 20, 21, 22) ont été publiés.<br />
Les combinaisons testées sont les suivantes :<br />
- Cisplatine 100 mg/m² (J1) - vinorelbine 25 mg/m² (J1, 15,22)<br />
- Cisplatine 75 mg/m²- docetaxel 75 mg/m² J1,J21<br />
- Cisplatine 75-80 mg/m²- paclitaxel 175 mg/m² ou 135 mg/m²/IVC sur 24H<br />
- Cisplatine 100 mg/m² (J1) - gemcitabine 1000 mg/m² (J1, 8,15)<br />
- Carboplatine AUC 6 -paclitaxel 225 mg/m² J1, J21<br />
Ces essais ne mettent pas en évidence de différence significative en terme de réponse ou de survie.<br />
Les profils de toxicité sont par contre différents.<br />
Recommandation.<br />
Le traitement standard est donc une bithérapie associant un sel de platine et une des nouvelles<br />
drogues actives en monothérapie (niveau de preuve A)<br />
Le choix consistera pour un patient donné à évaluer l’index thérapeutique de chacun des schémas<br />
thérapeutiques. Ce choix reposera sur le profil de tolérance prévisible de chaque association en<br />
fonction des comorbidités, sur les modalités d’administration et sur la perspective d’un traitement de<br />
deuxième ligne.<br />
• Bithérapies sans platine<br />
Depuis le développement des drogues de troisième génération avec des résultats en monothérapie<br />
supérieurs aux soins palliatifs et comparables aux bithérapies anciennes, la question de l’efficacité en<br />
première ligne d’une association de deux de ces drogues (sans platine) est posée.<br />
Plusieurs essais randomisés de phase III ont été publiés comparant des bithérapies avec et sans<br />
platine :<br />
Gemcitabine-vinorelbine (23, 24)<br />
Gemcitabine-paclitaxel (25, 26)<br />
Gemcitabine-docetaxel (27, 28)<br />
La méthodologie de ces études rend leur analyse difficile. La faisabilité de différents doublets est<br />
définitivement démontrée et il semble se dégager de l’ensemble des données publiées, une équivalence<br />
en terme d’efficacité (taux de réponse et survie) avec une amélioration <strong>du</strong> profil de toxicité.<br />
Recommandation.<br />
Une bithérapie sans sel de platine mais associant deux nouvelles drogues est donc une option<br />
thérapeutique possible en particulier en cas de contre-indication au cisplatine (accord d’experts)<br />
09/10/2006 49
• Durée de la chimiothérapie<br />
Nombre de cycles (29, 30, 31)<br />
Trois études randomisées ont comparé un schéma de traitement court (3 ou 4 cycles) à un traitement<br />
long (6 cycles pour deux essais ou poursuite de la chimiothérapie jusqu’à progression pour un autre).<br />
Les résultats sont concordants et en faveur d’un traitement court.<br />
Recommandations.<br />
- 3 ou 4 cycles de chimiothérapie représentent le standard d’une chimiothérapie de première ligne<br />
en l’absence de progression (accord d’experts)<br />
- Pas plus de 6 cycles même chez les patients répondeurs.<br />
Chimiothérapie de maintenance (32, 33)<br />
Les résultats des essais sont discordants en ce qui concerne un bénéfice de survie mais ils montrent<br />
tous une majoration de la toxicité.<br />
Recommandation.<br />
Pas d’indication de chimiothérapie de maintenance hors essai thérapeutique (niveau de preuve A)<br />
• Chimiothérapie des sujets âgés<br />
L’âge ne modifie pas l’efficacité mais le profil de toxicité <strong>du</strong> traitement, impliquant donc une adaptation<br />
de la chimiothérapie utilisée. L’analyse rétrospective des sous-groupes de patients âgés inclus dans des<br />
grands essais de phase III (34, 35, 36) a montré des taux de réponse et des survies identiques au prix<br />
d’une toxicité qui n’est retrouvée significativement supérieure que dans l’un de ces essais. Cependant,<br />
les patients inclus dans ces essais ne sont pas représentatifs de la population générale, il s’agit d’une<br />
population très sélectionnée. On peut donc dire que les patients âgés mais de PS 0 ou 1 doivent<br />
bénéficier de la même prise en charge que les patients plus jeunes de même stade. Compte tenu d’une<br />
toxicité moindre une bi-thérapie sans cisplatine est une option thérapeutique dans cette population<br />
fragile. Pour les autres (PS 2) une mono-chimiothérapie par une nouvelle drogue est une alternative (37,<br />
38).<br />
Recommandations. (accord d’experts)<br />
-Sujet âgé PS 0 ou 1 : traitement identique aux patients plus jeunes.<br />
-Les bi-thérapies sans platine ou les monochimiothérapies sont des options thérapeutiques.<br />
• Chimiothérapie des patients de PS 2<br />
Il n’est pas certain que le bénéfice de survie mis en évidence dans la méta-analyse (15) puisse être<br />
appliquée à ce sous-groupe particulier de patients. On ne retrouve pas beaucoup de données dans la<br />
littérature. Quelques études ont comparé une monothérapie (paclitaxel, vinorelbine,) à des soins de<br />
confort. Elles ont mis en évidence une meilleure survie <strong>du</strong> bras avec chimiothérapie.<br />
09/10/2006 50
Dans une étude de phase III (19) comparant quatre bithérapies comportant un sel de platine à doses<br />
standard, l’inclusion des patients de PS 2 avait été interrompue en raison d’un excès de toxicité et<br />
d’une moins bonne survie.<br />
L’étude <strong>du</strong> sous-groupe de patients de PS 2 inclus dans un essai comparant une bithérapie par<br />
carboplatine-paclitaxel à une monothérapie par paclitaxel montre une meilleure survie dans le bras de<br />
l’association (37). Il est donc possible chez certains patients d’utiliser une bithérapie adaptée ; la place<br />
des bithérapies sans platine mérite d’être précisée notamment chez ces patients.<br />
Recommandations. (accord d’experts)<br />
Patients de PS 2 : pas d’attitude standard. Une monothérapie par une drogue de troisième<br />
génération est une option thérapeutique. Une bithérapie adaptée est possible.<br />
• Chimiothérapie de deuxième ligne<br />
Il existe une soixantaine d’essais de chimiothérapie de deuxième ligne soit mono soit polychimiothérapie.<br />
Les taux de réponse varient de 0 à 21%, les médianes de survie de 17 à 42 semaines et<br />
les survies à 1 an de 15 à 45%.<br />
Deux molécules ont faits l’objet d’études de phase III :<br />
Docetaxel : (38, 39)<br />
Il existe deux essais de phase III ayant comparé une chimiothérapie par docetaxel à des soins<br />
palliatifs pour la première, à un bras ifosfamide et un bras vinorelbine pour la deuxième. Dans ces deux<br />
études la survie est améliorée dans le bras docetaxel. Dans la deuxième étude la qualité de vie est<br />
meilleure dans le bras docetaxel.<br />
Pemetrexed :(40)<br />
Il existe un essai de phase III comparant docetaxel et pemetrexed. Le pemetrexed a démontré une<br />
efficacité identique (réponse, médiane de survie) au docetaxel avec un profil de tolérance en sa faveur.<br />
D’autres molécules (gemcitabine, paclitaxel) ont été largement étudiées dans des essais de phase II et<br />
ont montré un certain intérêt.<br />
Recommandations<br />
Indication d’une chimiothérapie de deuxième ligne chez les patients de PS 0 ou 1 (niveau de<br />
preuve A)<br />
Deux drogues ont démontré un bénéfice sur la survie : le docetaxel et le pemetrexed.<br />
Gemcitabine et paclitaxel sont des options possibles.<br />
09/10/2006 51
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84.<br />
09/10/2006 52
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Bertetto O, Robbiati SF, Frontini L, Sacco C, Castiglione F, Favaretto A, Novello S, Migliorino MR, Gasparini G,<br />
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Muller T, Lim HL, Desch C, Szondy K, Gervais R, Shaharyar, Manegold C, Paul S, Paoletti P, Einhorn L, Bunn PA Jr.<br />
Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung <strong>cancer</strong> previously treated<br />
with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-97.<br />
7. LES THERAPEUTIQUES CIBLEES<br />
Parmi toutes les différentes thérapeutiques ciblées à l’essai dans les <strong>cancer</strong>s bronchiques seuls deux<br />
inhibiteurs <strong>du</strong> site tyrosine kinase <strong>du</strong> récepteur de l’EGFR ont fait l’objet d’essais contrôlés : Le ZD<br />
1839 (gefitinib, Iressa ®) et l’ OSI 774 (erlotinib, Tarceva ®).<br />
Ces deux molécules ont été testées en première ligne en association avec une chimiothérapie<br />
conventionnelle et en monothérapie après échec d’une chimiothérapie conventionnelle.<br />
7. 1 - Première ligne thérapeutique en association avec une chimiothérapie conventionnelle.<br />
Les deux molécules ont été testées dans des essais randomisés contre placebo, associés à des doublets<br />
de chimiothérapie identique (Cisplatine – Gemcitabine et Carboplatine -Taxol) chez des patients<br />
atteints de CNPC de stade III ou IV et non pré-traités. Ces essais (INTACT 1 et 2 pour l’Iressa ®,<br />
TALENT et TRIBUTE pour le Tarceva ®) sont négatifs.<br />
09/10/2006 53
Les résultats sont reportés dans le tableau suivant :<br />
INTACT 1 (1) G 250-500mg<br />
Placebo<br />
INTACT 2 (2) G 250-500mg<br />
Placebo<br />
TALENT (4) E 150 mg<br />
Placebo<br />
TRIBUTE (3) E 150 mg<br />
Placebo<br />
Médiane de survie<br />
(mois)<br />
9,9<br />
11,7<br />
8,7-9,8<br />
9,9<br />
9,9<br />
10,1<br />
10,6<br />
10,5<br />
G = gefitinib ; E = erlotinib<br />
7.2- Résultats en monothérapie après la première ligne<br />
Survie à 1 an %<br />
41-43<br />
09/10/2006 54<br />
45<br />
37-41<br />
Le ZD 1839 (gefitinib, Iressa ®) :<br />
Deux essais ont consistés en une administration d’Iressa en monothérapie en deuxième, troisième ou<br />
quatrième ligne de traitement après échec d’une chimiothérapie à base de platine et/ou de docetaxel.<br />
Ces deux essais de phase II randomisés comparant deux doses d’Iressa de 250 mg/jour et 500 mg/j,<br />
menés au Japon ( Essai IDEAL 1) (5) d’une part, en Europe et aux Etats-Unis d’autre part (essai<br />
IDEAL-2 ) (6) ont donné des résultats similaires :<br />
42<br />
41<br />
42,1<br />
45,9<br />
43,9<br />
p<br />
NS<br />
NS<br />
NS<br />
NS<br />
NS<br />
NS<br />
NS<br />
NS<br />
IDEAL 1 IDEAL 2<br />
gefitinib (mg /j) 250 500 250 500<br />
Nombre de patients 103 105 102 114<br />
Taux de RO % 18,4 19 11,8 8,8<br />
Durée médiane de réponse<br />
(mois)<br />
Taux de contrôle (RO + SD)<br />
(%)<br />
13,0 10,1 7,0 5,8<br />
54,4 51,4 42,2 36,0<br />
Survie médiane (mois) 7,6 8,0 6,5 5,9<br />
Survie à 1 an (%) 35 29 29 24<br />
Cinquante pour cent des patients semblent tirer un bénéfice <strong>du</strong> traitement (réponse partielle ou<br />
stabilisation). Un tiers des patients étaient en vie un an après le début <strong>du</strong> traitement par gefitinib.
L’essai ISEL présenté à l’AACR (8) et au IASLC Barcelone 2005 (9) par Nick Thatcher est un essai<br />
randomisé comparant le gefitinib à son placebo chez 1692 patients atteints de <strong>cancer</strong> bronchique non à<br />
petites cellules en échec d’une ou deux lignes de chimiothérapie.<br />
Le taux de réponse a été de 8% pour l’ Iressa° vs 1% pour le placebo, mais ni la survie médiane (5,6 vs<br />
5,1 mois : p=0,089) ni la survie à un an (27 vs 21 mois) ne sont significativement améliorés.<br />
L’ OSI 774 (erlotinib, Tarceva°)<br />
L’erlonitib a été testé récemment à la dose de 150 mg /jour dans l’essai <strong>du</strong> NCI Canada (essai BR21)<br />
(7). Les résultats ont été rapportés à l’ASCO 2004. Sept cent trente patients atteints de CNPC de<br />
stade avancé ont été randomisés pour recevoir de l’erlonitib (Tarceva°) ou un placebo. Les patients<br />
avaient reçu une première, deuxième ou troisième ligne de chimiothérapie (plus de 90 % avec <strong>du</strong><br />
cisplatine). L’objectif principal était la survie. Le taux de réponse était de 9% avec le Tarceva ( 1% RC<br />
8% RP). La survie médiane était de 6,7 vs 4,7 mois et la survie à un an de 31% vs 22 %. Ces<br />
différences sont statistiquement significatives p=0,0001.<br />
EGFR-TKI Trial n patients Survival ORR<br />
gefitinib ISEL 1692 8% vs 1%<br />
erlotinib BR21 731 9% vs 1%<br />
0.4<br />
0<br />
Favour active agent Favour Placebo<br />
Les deux drogues ont donc obtenus des résultats très proches :<br />
• Inefficacité en association avec une chimiothérapie conventionnelle.<br />
• Efficacité partielle en monothérapie après échec d’une à trois lignes de chimiothérapie avec<br />
platine et docetaxel.<br />
• L’Iressa° avait obtenu l’approbation de la FDA en mai 2003, mais l’échec de l’essai ISEL ne le<br />
fait pas retenir dans cette indication.<br />
• Le Tarceva° a obtenu son approbation en 2004 pour une commercialisation aux Etats-Unis et<br />
L’AMM en Europe le 29-11-2005<br />
Recommandations (niveau de preuve A)<br />
0.60 0.80 1.00<br />
L’Iressa° et le Tarceva° ne sont pas indiqués en association à une chimiothérapie conventionnelle.<br />
Le Tarceva° peut être proposé en monothérapie à la posologie de 150 mg/j per os, aux patients<br />
porteurs de CBNPC en échec d’une chimiothérapie de première ligne.<br />
09/10/2006 55<br />
1.2<br />
5
1- Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al : Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatine in advanced non-smallcell<br />
lung <strong>cancer</strong> : aphase III trial -- INTACT 1. J Clin Oncol. 2004 mar 1 ;22(5) :759-761<br />
2- Herbst RS, Giaccone G, Shiler JH et al : Gefitinib in combination with paclitaxel and carbolatine in advanced small-cell<br />
lung <strong>cancer</strong> : a phase III trial – INTACT 2. J Clin Oncol. 2004 mar 1 ;22(5) :785-794<br />
3- Herbst RS, Prager D,Herman R al : Tribute a phase III tial of erlonitib ( OSI-774) combined with carboplatin and<br />
paclitaxel in advanced small-cell lung <strong>cancer</strong>. ASCO. 2004 abstr 7011<br />
4- Gatzmeir U, Pluzanska A, et al : Results of a phase III tial of erlonitib ( OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine<br />
chemotherapy (TALENT) in advanced small-cell lung <strong>cancer</strong>. ASCO. 2004 abstr 7010<br />
5- Fukuoa M, Yano S, Giaccone G et al : Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated<br />
patients with advanced non-small-cell lung <strong>cancer</strong>. J Clin Oncol. 2003 jun 15 ;21(12) :2237-2246<br />
6- Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al : Efficacy of gefinitib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine<br />
kinase, in symptomatic patients with non-small-cell lung <strong>cancer</strong> : a randomized trial. JAMA 2003 oct 22 ;290(16) : 2149-2158<br />
7- Shepherd FA, Pereira J, Ceilanu TE et al : A randomised placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced<br />
non-small-cell lung <strong>cancer</strong> following failure of 1 st or 2 nd line chemotherapy. A NCI Canada clinical trials group. Proc Am Soc Clin<br />
Oncol 2004, abstr 7022.<br />
8- Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al: Results of a Phase III placebo-controlled study (ISEL) of gefitinib (IRESSA) plus<br />
best supportive care (BSC) in patients with advanced non-small-cell lung <strong>cancer</strong> (NSCLC) who had received 1 or 2 prior<br />
chemotherapy regimens. Proc Am Assoc Cancer Res. 2005; 46; Abstract #LB-6.<br />
9- Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al.: ISEL: a phase III survival study comparing gefitinib (IRESSA) plus best supportive<br />
care (BSC) with placebo plus BSC in patients with advanced non-small cell lung <strong>cancer</strong> (NSCLC) who had received one or two prior<br />
chemotherapy regimens. Proceedings from the 11th World Conference on Lung Cancer, Barcelona, Spain. 2005; Abstract #Pr4.<br />
09/10/2006 56
8. LA RADIOTHERAPIE<br />
8.1 Les moyens thérapeutiques :<br />
• La radiothérapie externe :<br />
Les radiothérapeutes disposent de deux techniques : l'une dite conventionnelle est fondée sur des<br />
clichés radiologiques et sur la prise de repères osseux ; l'autre dite conformationnelle (RT3D) est<br />
basée sur l'acquisition d'images tridimensionnelles (scanner, IRM) en position de traitement.<br />
Bien que ces deux techniques n'aient pas fait l'objet d'une comparaison au sens strict, l'évolution<br />
technique représentée par la radiothérapie RT3D permet d'envisager l'amélioration <strong>du</strong> contrôle local<br />
en ciblant précisément la tumeur et ses extensions ganglionnaires tout en ré<strong>du</strong>isant les complications<br />
en limitant l'irradiation des tissus sains environnants.<br />
De ce fait, bien que plus complexe à mettre en œuvre, la radiothérapie conformationnelle est devenue<br />
la technique standard, au moins pour les patients traités à visée curative, la technique conventionnelle<br />
étant de plus en plus réservée aux irradiations à visée palliative.<br />
Afin d'harmoniser la prescription de la dose, différents volumes cibles ont été décrits dans les<br />
rapports ICRU 50 et 62 (1)<br />
- Le "GTV" (gross tumor volume) est définit comme étant la lésion visible au scanner en fenêtre<br />
médiastinale elle-même étant définie de 50-350 UH.<br />
- Le "CTV" (clinical target volume) est définit comme étant le GTV auquel s’ajoutent les extensions<br />
microscopiques de la lésion (non visibles au scanner)<br />
- Le "PTV" (planning treatment volume) est définit comme étant le CTV auquel on ajoute une marge afin<br />
de prendre en compte les variations les différences de formes, taille et positionnement des faisceaux<br />
par rapport au malade. Le PTV est donc un concept géométrique, souvent réalisé automatiquement par<br />
les logiciels de dosimétrie<br />
On recommande le choix d'une balistique telle qu’il n’y ait pas plus de 30% <strong>du</strong> volume pulmonaire qui<br />
reçoive une dose supérieure à 20 Gy (LV20) tout en conservant un VEMS prévisionnel supérieur à 0,8<br />
L/s. Les organes critiques : moelle épinière, <strong>poumon</strong>s, œsophage sont contourés afin de réaliser des<br />
histogrammes dose volume.<br />
Volumes d’irradiation<br />
GTV<br />
CTV<br />
PTV<br />
GTV = Tumeur macroscopique + ganglion(s) satellite(s) macroscopique(s). Le volume pris en compte pour<br />
l’irradiation est constitué par le volume tumoral macroscopique. Le volume ganglionnaire est considéré<br />
comme envahi si le plus petit axe est supérieur à un centimètre ou si la biopsie ganglionnaire réalisée<br />
lors d’une médiastinoscopie est positive (2). Le PTV est défini par l’ajout de marges : 0,5 cm pour les<br />
adénopathies médiastinales, 0,5 cm a 1,5 cm pour les tumeurs selon leur localisation (3).<br />
-T1T2N0 : Irradiation tumorale seule (GTV)<br />
-T3T4 ou N1N2 : Irradiation tumorale, ganglionnaire et hilaire homolatérale<br />
09/10/2006 57
Si la tumeur est localisée au niveau des lobes supérieurs, l’aire ganglionnaire sus-claviculaire<br />
homolatérale peut-être incluse dans le volume.<br />
Après résection chirurgicale microscopiquement incomplète (R1), la définition des volumes est<br />
identique mais le volume est adapté à la localisation initiale de la tumeur et au geste d'exérèse tout en<br />
épargnant au maximum le <strong>poumon</strong> sain restant. La dose restera inférieure à 50-60 Gy.<br />
En cas de résection chirurgicale macroscopiquement incomplète (R2), la situation est celle d’une tumeur<br />
en place.<br />
En cas d’atélectasie ou de réponse majeure après chimiothérapie, la définition <strong>du</strong> volume à irradier<br />
n’est pas univoque.<br />
Fractionnement, étalement :<br />
Le traitement est délivré à raison de 1 fraction par jour, 5 fractions par semaine.<br />
La dose par fraction est de 2 Gy/jours.<br />
Doses :<br />
La dose minimale délivrée dans le PTV est de 66 Gy en cas d’association radio-chimiothérapie (RT-CT),<br />
70 Gy en cas de radiothérapie exclusive ou séquentielle. Au niveau hilaire la dose est de 54 Gy, et au<br />
niveau des aires ganglionnaires sus claviculaires la dose est limitée à 46 Gy. (70 Gy < 1.5 cm ; 70 à 75 Gy<br />
de 1.5 à 4 cm ; 80 Gy plus de 4 cm en respectant la LV30).<br />
• La curiethérapie à haut débit de dose (HDD) :<br />
A visée curative<br />
Tumeur à développement essentiellement endobronchique, N0 et avec extension extrabronchique < 1<br />
cm (tumeurs « invisibles » au scanner). On peut l’appliquer à certaines récidives post-chirurgicales<br />
ayant ces caractéristiques et à certaines tumeurs « in situ ».<br />
Dose : 36 Gy à raison de 6 applications (1 par semaine) de 6 Gy, dose spécifiée à 1 cm de la source.<br />
Volume : tumeur avec marge supérieure et inférieure de 1 à 2 cm<br />
Elle trouve un intérêt particulier chez les patients inopérables, refusant la chirurgie ou les patients<br />
déjà irradiés.<br />
A visée palliative (rare)<br />
La curiethérapie HDD peut être utile dans le cas d’un bourgeon endoluminal ou d’une lésion infiltrante<br />
localisée, si cette lésion est responsable d’une détresse respiratoire (le plus souvent en complément<br />
d’une désobstruction par laser). On peut aussi la proposer pour le traitement d’une tumeur<br />
endothoracique rési<strong>du</strong>elle après un traitement de radiothérapie externe à dose complète.<br />
Contre-indication: risque de fistule, risque hémorragique.<br />
Dose : 21 Gy en 3 séances à 1 semaine d'intervalle, dose spécifiée à 1 cm de la source.<br />
Volume : tumeur avec marge supérieure et inférieure de 1 à 2 cm.<br />
09/10/2006 58
8.2. Les indications thérapeutiques<br />
• Radiothérapie pré-opératoire<br />
Elle ne concerne que les tumeurs de l’apex (cf. cas particuliers)<br />
Recommandation<br />
Pas d’indication de radiothérapie pré-opératoire exception faite <strong>du</strong> cas particulier des tumeurs de<br />
l’apex (niveau de preuve A)<br />
• Radiothérapie post-opératoire<br />
L’intérêt de la radiothérapie post opératoire, utilisée quasiment comme un standard jusqu’alors, a été<br />
remise en question dans les années 96-98.<br />
La méta analyse PORT (4) a repris les données indivi<strong>du</strong>elles de 2128 patients inclus dans 9 essais<br />
cliniques randomisés étudiant l’intérêt de la radiothérapie post-opératoire après chirurgie d’exérèse<br />
complète des CBNPC. A 2 ans, la radiothérapie entraîne une baisse de la survie de 55 à 48%.<br />
L’analyse des sous-groupes démontre que l’effet néfaste de la radiothérapie est plus marqué pour les<br />
stades précoces N0 et N1. L’effet délétère n’a pas été retrouvé pour les N2.<br />
La radiothérapie post-opératoire conserve un intérêt dans les situations où le risque de rechute locale<br />
est important, notamment lorsque la résection chirurgicale a été incomplète ou lorsque le curage<br />
ganglionnaire retrouve des adénopathies en rupture capsulaire.<br />
Recommandations.<br />
Pas d’indication de radiothérapie post-opératoire pour les stades N0 et N1 (niveau de preuve A)<br />
La radiothérapie post-opératoire est une option pour les stades N2 (accord d’experts)<br />
La radiothérapie post-opératoire est indiquée quelque soit le statut ganglionnaire en cas de<br />
résection chirurgicale incomplète et/ou en présence de ganglions en rupture capsulaire (accord<br />
d’experts)<br />
• Patients localement avancés et/ou non opérables<br />
On proposera le plus souvent une association de radiothérapie et chimiothérapie (cf. chapitre).<br />
Irradiation tumorale et ganglionnaire à la dose minimale de 66 Gy en cas d’association concomitante et<br />
de 70 Gy en cas de radiothérapie exclusive ou d’association séquentielle.<br />
• Radiothérapie palliative<br />
Métastases cérébrales<br />
Classiquement l’encéphale est irradié « in Toto » avec une marge de sécurité liée aux incertitudes de<br />
repositionnement de 5mm. Ce volume est déterminé sur le scanner de simulation virtuel.<br />
La dose délivrée répond à des schémas thérapeutiques équivalents de 40 GY en irradiation semi<br />
concentrée soit :<br />
20 Gy en 5 fractions et 5 jours<br />
30 Gy en 10 fractions et 2 semaines<br />
09/10/2006 59
Une surimpression de 10 Gy peut se discuter chez un patient en bon état général, à la maladie<br />
métastatique peu évolutive, si un rési<strong>du</strong> persiste.<br />
Si l’option d’une chimiothérapie est retenue et si les métastases cérébrales sont asymptomatiques, la<br />
radiothérapie peut être différée à la fin de la chimiothérapie (5)<br />
Plus rarement, il peut s’agir d’une irradiation très localisée de la métastase par irradiation<br />
stéréotaxique. Cette technique permet d’irradier les petites lésions cérébrales, dont le plus grand<br />
diamètre est de 25 mm. Elle se pratique avec un masque particulier ou un cadre invasif (radiochirurgie).<br />
Elle nécessite une technique complexe, faisant appel à des micros champs, réalisés en dose unique dans<br />
une seule procé<strong>du</strong>re et une seule journée.<br />
Indications des différentes modalités d’irradiation :<br />
Les indications reposent sur la « Recursive Partition Analysis » (RPA) et le nombre de métastases<br />
cérébrales<br />
• Patient âgé de moins de 65 ans, avec un indice OMS supérieur ou égal à 2, à la maladie locale<br />
contrôlée ou contrôlable si la métastase est révélatrice (RPA class 1), porteurs de moins de 3<br />
métastases au plus : il est possible de proposer un traitement agressif sur la métastase par<br />
chirurgie d’exérèse ou radiochirurgie.<br />
• Patient de plus de 65 ans, avec une maladie métastatique viscérale évolutive, ou une maladie<br />
locale non contrôlée ou contrôlable, avec un indice OMS de 2 à 3 : irradiation palliative de<br />
l’encéphale, avec une surimpression stéréotaxique de 12 Gy si la métastase est unique, l’état<br />
général conservé et la maladie locale en réponse partielle ou complète.<br />
• Patient à l’état général ou neurologique précaire : irradiation palliative de l’encéphale.<br />
Recommandations<br />
La radiothérapie est le traitement standard des métastases cérébrales, cependant la<br />
chimiothérapie peut être une option (niveau de preuve C)<br />
Le traitement de référence est l’irradiation de l’encéphale « in toto » selon les schémas (niveau<br />
de preuve C)<br />
• 20 Gy en 5 fractions<br />
• 30 Gy en 10 fractions<br />
En cas de métastase(s) cérébrale(s) symptomatiques, la radiothérapie cérébrale doit être initiée<br />
en urgence; si les métastases cérébrales sont asymptomatiques, la radiothérapie peut être<br />
différée après le traitement par chimiothérapie le cas échéant (niveau de preuve B)<br />
De façon plus exceptionnelle, le traitement des métastases cérébrales peut faire appel à la<br />
radiothérapie stéréotaxique ou « radiochirurgie » après discussion <strong>du</strong> dossier en RCP (accord<br />
d’experts)<br />
09/10/2006 60
Syndrome cave supérieur.<br />
Le volume irradié est déterminé sur le scanner de simulation virtuelle.<br />
La dose délivrée est de 20 Gy en 5 fractions ou 30 Gy en 10 fractions.<br />
L’irradiation vient en complément des autres traitements proposés pour lever la compression cave<br />
supérieure :<br />
- chimiothérapie<br />
- mise en place d’une endo-prothèse cave supérieure<br />
Compression mé<strong>du</strong>llaire.<br />
La compression est liée soit à une épi<strong>du</strong>rite néoplasique soit à une rupture <strong>du</strong> mur postérieur d’une<br />
vertèbre métastatique. Dans les deux cas, il s’agit d’une urgence thérapeutique. Du délai de prise en<br />
charge dépendent les chances de récupération.<br />
Le traitement fait appel à la radiothérapie et/ou à la chirurgie.<br />
L’avis neurochirurgical sera systématique<br />
Le schéma d’irradiation est soit de 20 Gy en 5 fractions, soit de 30 Gy en 10 fractions.<br />
Métastases osseuses algiques<br />
L’objectif rechercher est un effet antalgique qui sera obtenu dans 40 à 90% des cas et de façon<br />
prolongé dans 30% des cas. Cet effet est obtenu en quelques jours ou quelques semaines.<br />
La dose délivrée est de 30 Gy en 10 fractions plus rarement 8 Gy en 1 fraction.<br />
Radiothérapie de propreté<br />
Elle concerne les no<strong>du</strong>les métastatiques sous-cutanés ou musculaires ulcérés à la peau ou menaçant de<br />
s’ulcérer et les masses ganglionnaires en voie de fistulisation à la peau.<br />
1. International Commission on Radiation Unit and measurement (ICRU) report 50. Wasgington;ICRU;1999<br />
2. F. Morneix. Volume tumoral macroscopique et volume-cible anatomoclinique en radiothérapie. Cancer/radiother.2001;5:659-70<br />
3. J. Sornen de Koste. What margin are necessary for incorporating mediastinal nodal mobility into involved-field radiotherapy<br />
for lung <strong>cancer</strong>. Int. J. Radiatio. Oncology Biol. Phys.;2002 : 53 1211-1215<br />
4.Postoperative radiotherapy in non small-cell lung <strong>cancer</strong> : systematic review of indivi<strong>du</strong>als patients data from nine randomised<br />
controlled trials. PORT Meta-analysis Trialist Group. Lancet,1998,352,257-263<br />
5. G.Robinet, P Thomas, JL Breton, H Lena, S Gouva, G Dabouis et al. Results of a phase III study of early or delayed<br />
whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non small cell<br />
lung <strong>cancer</strong> : <strong>Groupe</strong> Français de Pneumo Cancérologie (GFPC) Protocol 95-1 Ann Oncol 2001 ;12(1) : 59-67<br />
09/10/2006 61
9. LES ASSOCIATIONS RADIO-CHIMIOTHERAPIE<br />
Dans les années 90, (7) (13) (17) il a été établi que le traitement des CBNPC de stade localement avancé<br />
repose sur l’association radio-chimiothérapie dont les résultats sont nettement supérieurs à la<br />
radiothérapie seule ( avec une probabilité de survie à 2 ans approximativement doublée.)<br />
Plusieurs questions concernant les associations radio-chimiothérapie ne sont que partiellement résolues<br />
voire non résolues <strong>du</strong> tout. Elles concernent :<br />
1. La séquence d’administration de ces traitements<br />
2. La modalité de la radiothérapie<br />
3. Le (les) meilleur(s) protocole(s) de chimiothérapie<br />
9.1 Comparaison radio-chimiothérapie séquentielle versus radio-chimiothérapie concomitante ?<br />
Plusieurs essais randomisés comparant les différentes modalités de traitement ont été publiés (5) (6)<br />
(8) (9) (22).<br />
Les résultats sont plutôt en faveur des traitements concomitants :<br />
MS MonoF.<br />
Séquentiel (mois)<br />
MS MonoF.<br />
Concomitant (mois)<br />
MS BiF. Concomitant<br />
(mois)<br />
RTOG 9410 14,6 17 15,2<br />
Furuse 13,3 16,5<br />
GLOT 13,8 15<br />
Zathloukai 13,2 20,6<br />
9.2 Radiothérapie mono fractionnée vs bi fractionnée ou hyper fractionnée.<br />
Le CHART (16) avait montré que la radiothérapie hyper fractionnée était supérieure à la radiothérapie<br />
conventionnelle avec une amélioration de la survie à 2 ans de 9 % (p = 0,008).<br />
Mais l’étude 9410 <strong>du</strong> RTOG qui comprenait un bras avec une radiothérapie hyper fractionnée a montré<br />
des résultats inférieurs <strong>du</strong> bras concomitant avec radiothérapie mono fractionnée et une toxicité<br />
supérieure :<br />
Schéma<br />
Survie médiane Survie à 4 ans<br />
Toxicité non<br />
hématologique<br />
(grade 3-4)<br />
Séquentiel 14,6 12 % 30 %<br />
Concomitant 17,0 (1)<br />
21 % 48 %<br />
Concomitant HF 15,2 (2) 17 % 62 % (3)<br />
- (1) vs séquentiel p = 0,046<br />
- (2) vs séquentiel p = 0,296<br />
- (3) p < 0,05<br />
09/10/2006 62
9.3 Chimiothérapie d’in<strong>du</strong>ction versus chimiothérapie de consolidation<br />
Les essais plus anciens avaient démontrés la supériorité de la chimiothérapie d’in<strong>du</strong>ction suivie de<br />
radiothérapie par rapport à la radiothérapie seule.<br />
Deux essais randomisés comparant une chimiothérapie d’in<strong>du</strong>ction à une radiothérapie seule ou associé<br />
à <strong>du</strong> carboplatine se sont révélés négatifs (3) (11). L’incorporation des nouveaux agents thérapeutiques<br />
administrés à pleine doses en in<strong>du</strong>ction et à dose ré<strong>du</strong>ite pendant la phase concomitante a été<br />
démontrée faisable (18) (19).<br />
En consolidation, plusieurs essais ont donnés des résultats très intéressants, avec une médiane de<br />
survie atteignant 26 mois et une survie à 2 ans de 53 % (1) (10) (12) :<br />
Essai / nb patients CT/<br />
radiothérapie<br />
Lau ( 12) carboplatine<br />
paclitaxel<br />
Swog 9019 (1 ) cisplatine<br />
etposide<br />
Swog 9504 (10) cisplatine<br />
etoposide<br />
CT consolidation Survie médiane<br />
(mois)<br />
carboplatine<br />
paclitaxel<br />
Survie 2 ans<br />
(%)<br />
17 mois 40 %<br />
cisplatine<br />
etposide<br />
15 mois 34 %<br />
docetaxel 26 mois 53 %<br />
Choy (4) a comparé dans un essai de phase II randomisé 3 bras de traitement avec la même<br />
chimiothérapie à base de carboplatine et paclitaxel.<br />
Le premier bras était un bras séquentiel (chimiothérapie puis radiothérapie seule), le deuxième bras<br />
était un bras d’in<strong>du</strong>ction (chimiothérapie puis radiochimiothérapie concomitante), le troisième bras est<br />
un bras de consolidation (radio-chimiothérapie puis chimiothérapie). Les médianes de survie étaient<br />
respectivement de 12,5 mois, 11 mois, 16,1 mois laissant apparaître une certaine supériorité <strong>du</strong> bras<br />
consolidation. Ces résultats nécessitent d’être confirmé dans un essai randomisé de phase III (essai<br />
<strong>du</strong> CALGB en cours).<br />
9.4 Le choix de la chimiothérapie<br />
Plusieurs essais ont montré l’intérêt des nouvelles drogues notamment <strong>du</strong> docetaxel (14) (15) (20) (21).<br />
Des essais avec la gemcitabine se poursuivent, mais certains ont montré une toxicité pulmonaire très<br />
importante avec ce pro<strong>du</strong>it (2) entraînant l’interruption de l’essai.<br />
Recommandations<br />
Le traitement standard des CBNPC localement avancés, à l’exception des cas avec pleurésie<br />
néoplasique, est une association de radio-chimiothérapie (niveau de preuve A)<br />
Pour les patients de PS < 2 le schéma sera de préférence une association concomitante (niveau de<br />
preuve A)<br />
Les pro<strong>du</strong>its testés en association et qui possèdent un bon ratio efficacité/toxicité sont : le<br />
cisplatine, l’étoposide, la navelbine, le paclitaxel.<br />
En raison d’une toxicité pulmonaire importante, la gemcitabine doit être évitée hors essai clinique.<br />
Les résultats concernant le docetaxel doivent être confirmés (accord d’experts)<br />
09/10/2006 63
1. Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT, et al. Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB<br />
non-small-cell lung <strong>cancer</strong>: a Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019. J Clin Oncol. 2002;21:3454-3460<br />
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II trial. Proc 11 th WCLC 2005, Abstract O-038<br />
3. Clamon G, Herndon J, Cooper R, et al. Radiosensitization with carboplatin for patients with unresectable stage III nonsmall<br />
cell lung <strong>cancer</strong>: a phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group.<br />
J Clin Oncol. 1999;17:4-11<br />
4. Choy H, Curran WJ, Scott CB, et al. Preliminary report of locally advanced multimodality protocol (LAMP): ACR 427: a<br />
randomized phase II study of three chemo-radiation regimens with paclitaxel, carboplatin, and thoracic radiation (TRT) for<br />
patients with locally advanced non small cell lung <strong>cancer</strong> (LA-NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:291a. Abstract 1160<br />
5. Curran WJ, Scott C, Langer R, et al. Phase III comparison of sequential vs. concurrent chemoradiation for PTS with<br />
unresected stage III non-small cell lung <strong>cancer</strong> (NSCLC): Initial report of radiation therapy oncology group (RTOG) 9410.<br />
Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:Abstract 1891.<br />
6. Curran WJ, Scott C, Langer R, et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent<br />
chemo-radiation for patients with unresected stage III NSCLC: RTOG 9410. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:Abstract 2499<br />
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Albain KS, et al.<br />
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combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung <strong>cancer</strong>.<br />
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10. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al. Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB nonsmall-cell<br />
lung <strong>cancer</strong>: phase II Southwest Oncology Group Study S9504. J Clin Oncol. 2003;21:2004-2010<br />
11. Gervais R, Ducolone A, Lechevalier T et al. Conventional radiation (RT) with daily carboplatin (Cb) compared to RT alone<br />
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12. Lau D, Leigh B, Gandara D, et al. Twice-weekly paclitaxel and weekly carboplatin with concurrent thoracic radiation<br />
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J Clin Oncol. 2001;19:442-447<br />
13. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in<br />
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14. Mauer AM, Masters GA, Haraf DJ, et al. Phase I study of docetaxel with concomitant thoracic radiation therapy.<br />
J Clin Oncol. 1998;16:159-164<br />
15. Mudad R, Ramsey M, Kovitz K, et al. Concomitant weekly docetaxel, cisplatin and radiation therapy in locally advanced nonsmall<br />
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Lung Cancer. 2003;39:173-177<br />
16. Saunders M, Dische S, Barrett A et al. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) versus<br />
conventional radiotherapy in non-small cell lung <strong>cancer</strong>: mature data from the randomised multicentre trial. CHART Steering<br />
committee. Radiother Oncol. 1999 Aug;52(2):137-48<br />
17. Schaake-Koning C, van den Bogaert W, Dalesio O, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable<br />
non-small-cell lung <strong>cancer</strong>. N Engl J Med. 1992;326:524-530<br />
09/10/2006 64
18. Socinski MA, Rosenman JG, Halle J, et al. Dose escalating conformal thoracic radiation therapy with in<strong>du</strong>ction and<br />
concurrent carboplatin/paclitaxel in unresectable stage IIIA/B non small cell lung carcinoma. Cancer. 2001;92:1213-1223<br />
19. Vokes EE, Herndon JE, Crawford J, et al. Randomized phase II study of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or<br />
vinorelbine as in<strong>du</strong>ction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage IIIB non-small-cell lung <strong>cancer</strong>:<br />
Cancer and Leukemia Group B Study 9431. J Clin Oncol. 2002;20:4191-4198<br />
20. Vokes EE, Masters GA, Mauer AM, Haraf DJ, Hoffman PC, Golomb HM. Clinical studies of docetaxel (Taxotere) and<br />
concomitant chest therapy. Semin Oncol. 1997;24 (suppl 14):26-29.<br />
21. Segawa Y, Ueoka H, Kira K, et al. A phase I/II study of docetaxel (TXT) and cisplatin (CDDP) with concurrent thoracic<br />
radiotherapy (TRT) for locally advanced non-small-cell lung <strong>cancer</strong> (LA-NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:508a. Abs1988<br />
22. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and<br />
vinorelbine in locally advanced non-small cell lung <strong>cancer</strong>: a randomized study.Lung Cancer. 2004 Oct;46(1):87-98<br />
10. SCHEMAS THERAPEUTIQUES SELON LE STADE<br />
10.1 Stades I et II<br />
• Stades IA<br />
Chirurgie seule. Pas de traitement complémentaire.<br />
• Stades IB, IIA, IIB<br />
Chirurgie suivie de 3 à 4 cycles de chimiothérapie adjuvante. Doublet comprenant <strong>du</strong> platine.<br />
Option : chimiothérapie néo-adjuvante dans le cadre d’un essai thérapeutique<br />
10.2 Stades IIIA<br />
• T3N1<br />
Chirurgie suivie de 3 à 4 cycles de chimiothérapie adjuvante. Doublet comprenant <strong>du</strong> platine.<br />
• N2 tout T :<br />
Option A : Chimiothérapie ou radio-chimiothérapie néo-adjuvante puis chirurgie.<br />
En post-opératoire sera discuté un traitement complémentaire de chimiothérapie et/ou<br />
radiothérapie.<br />
Option B : Radio-chimiothérapie exclusive ou chimiothérapie exclusive si épanchement pleural<br />
positif<br />
10.3 Traitement complémentaire en fonction de la qualité de l’exérèse (cf. chapitre 5.5) :<br />
Résection R0 : pas d'irradiation adjuvante<br />
Résection R1 : irradiation à la dose de 55 à 60 Gy<br />
Résection R2 : traitement adjuvant par radio-chimiothérapie (cf. stade IIIB)<br />
Résection RI : le schéma <strong>du</strong> traitement adjuvant sera discuté en fonction de la résection.<br />
10.4 Stades IIIB<br />
• Avec épanchement pleural malin<br />
Chimiothérapie exclusive (cf. stades IV)<br />
• T4N0 avec T4 de carène ou cave supérieure<br />
Chirurgie puis chimiothérapie ou radio-chimiothérapie adjuvante.<br />
• N3 tout T et T4 (sauf épanchement pleural malin, carène et cave supérieure) tout N<br />
Radio-chimiothérapie. De préférence concomitante pour les PS < 2.<br />
09/10/2006 65
10.5 Stades IV<br />
• PS < 2<br />
Chimiothérapie 4 à 6 cycles. De préférence doublet comportant <strong>du</strong> platine.<br />
Radiothérapie palliative sur métastase(s) symptomatique(s)<br />
• PS > 2<br />
Option A : chimiothérapie avec un doublet sans platine ou avec une seule drogue<br />
Option B : traitements palliatifs.<br />
En pratique, les schémas utilisés associent un sel de platine et une drogue de nouvelle génération :<br />
cisplatine 80 mg/m² J1<br />
vinorelbine 30 mg/m² J1, J8 J1-J1=21 jours<br />
cisplatine 100 mg/m² J1<br />
vinorelbine 25 mg/m² J1, J8, J15 J1-J1=28 jours<br />
cisplatine 75 à 80 mg/m² J1<br />
gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8 J1-J1=21 jours<br />
cisplatine 80 mg/m² J1<br />
paclitaxel 175 mg/m² J1 J1-J1=21 jours<br />
cisplatine 75 mg/m² J1<br />
docetaxel 75 mg/m² J1 J1-J1=21 jours<br />
carboplatine AUC 6 J1<br />
paclitaxel 200 à 225 mg/m² J1 en perfusion de 3 heures J1-J1=21 jours<br />
ou 100mg/m2/semaine J1, J8, J15 en perfusion de 1 heure J1-J1=28 jours<br />
carboplatine AUC 6 J1<br />
docetaxel 75 mg/m² J1 J1-J1=21 jours<br />
10.6 Cas particuliers.<br />
• Tumeur de l’apex<br />
Traitement néo-adjuvant par radio-chimiothérapie puis chirurgie (radiothérapie < à 45 grays)<br />
Traitement post opératoire fonction de la qualité de l’exérèse (cf. 10.3)<br />
• Métastase cérébrale unique chez un patient opérable sur les deux sites (N < à 2) :<br />
Double chirurgie en commençant par le cerveau, suivie de chimiothérapie adjuvante.<br />
Option : - radiothérapie cérébrale « in toto » post opératoire<br />
- radio-chirurgie en remplacement de la chirurgie cérébrale conventionnelle<br />
• Métastase surrénalienne unique<br />
Double chirurgie suivie de chimiothérapie adjuvante.<br />
Pas de consensus concernant l’ordre des interventions.<br />
09/10/2006 66
• Patients non opérables pour des raisons fonctionnelles (stades < III)<br />
Option A : exérèse chirurgicale limitée<br />
Option B : radiothérapie exclusive (VEMS > 30 % prédictif).<br />
Option C : radiofréquence<br />
La chimiothérapie sera discutée au cas par cas en RCP.<br />
• Autres cas<br />
Hors référentiel. Décision de RCP.<br />
10.7 Chimiothérapie de deuxième ligne<br />
Elle concerne les patients de PS < 2 en échec d’une première ligne de chimiothérapie. Les pro<strong>du</strong>its<br />
ayant fait l’objet d’études spécifiques en deuxième ligne sont : le docetaxel, le pemetrexed et<br />
l’erlotinib.<br />
11. SURVEILLANCE DES MALADES OPERES<br />
• Généralités<br />
La survie des patients opérés d’un CBNPC, varie de 70 à 20% selon le stade initial de la maladie (IA à<br />
IIIA).<br />
Les causes de décès les plus fréquentes sont la récidive <strong>du</strong> carcinome opéré, récidive locale ou<br />
métastatique, et les seconds <strong>cancer</strong>s.<br />
Le site le plus fréquent de rechute métastatique et de second <strong>cancer</strong> est le thorax.<br />
L’objectif de la surveillance est la détection précoce de ces récidives ou seconds <strong>cancer</strong>s, afin<br />
d’allonger la survie des patient.<br />
• Résultats<br />
Aucune publication ne rapporte une étude randomisée comparant un schéma de surveillance, quel qu’il<br />
soit, à l’absence de surveillance.<br />
Recommandations (accord d’experts)<br />
Pas d’attitude standardisée.<br />
Le scanner et l’endoscopie seraient utiles sans précision sur la fréquence.<br />
Il est inutile de doser les marqueurs tumoraux dans la surveillance des CBNPC opérés<br />
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CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES<br />
1. BILAN D’EXTENSION ET FACTEURS PRONOSTIQUES<br />
1.1 Bilan d’extension<br />
La classification TNM n’est pas appliquée au Cancer à Petites Cellules (CPC). Une classification<br />
développée par le veteran’s administration lung <strong>cancer</strong> study group est utilisée et classe les patients en<br />
deux groupes :<br />
- CPC localisés au thorax avec possibilité pour la lésion d’être incluse dans un champ d’irradiation<br />
- CPC diffus, disséminé ou métastatiques<br />
Compte tenu <strong>du</strong> fort potentiel métastatique des CPC, leur bilan d’extension doit être exhaustif. Les<br />
sites les plus fréquents d’extension métastatique sont le foie, les surrénales, le squelette et<br />
l’encéphale.<br />
Le bilan d’extension minimum comprend :<br />
• examen clinique complet<br />
• examens biologiques : NFS, créatinine, bilan hépatique, calcémie, LDH<br />
• TDM thoraco-abdominal avec injection<br />
• TDM cérébrale avec injection ou IRM cérébrale<br />
• scintigraphie osseuse<br />
La biopsie ostéo-mé<strong>du</strong>llaire n’est systématique que pour certaines équipes.<br />
La TEP n’est pas recommandée en routine dans le bilan des CPC.<br />
1.2 Facteurs pronostiques<br />
Sur sept études pronostiques regroupant plus de 700 patients, le degré d’extension de la maladie et<br />
l’indice de performance (PS) lors <strong>du</strong> diagnostic sont les 2 facteurs pronostiques les plus puissants.<br />
Les CPC localisés ont un meilleur pronostic que les CPC diffus.<br />
En cas de CPC localisé, l’existence d’un syndrome cave, d’une atteinte médiastinale ou d’adénopathies<br />
sus-claviculaires n’apparaît pas comme un facteur pronostic défavorable. De même, lorsque l’atteinte<br />
pleurale représente le seul site métastatique, elle n’altère pas significativement le pronostic.<br />
En cas de CPC diffus, la survie se ré<strong>du</strong>it proportionnellement au nombre de sites métastatiques.<br />
Les variables biologiques pronostiques sont le taux de LDH et le taux de NSE qui est très corrélé à la<br />
masse tumorale.<br />
REFERENCES<br />
1- ESMO minimal recommandations for diagnosis treatment and follow-up of SCLC. Ann Oncol 2001; 12: 1051-1052<br />
2- Chin R MC, Cain TW Miller AA. Whole body FDG-TEP for the evaluation and staging of SCLC A preliminary study. Lung<br />
Cancer 2002; 37: 1-6.<br />
3- Zhao DS Valdevia AY Liy Blaufox. TEP in SCLC. Semin Nucl Med 2002; 32: 272-5.<br />
4- UrbanT Pronostic significance of supra-clavicular nodes in SCLC petites cellules groupe. Chest 1998; 114: 1538- 41<br />
09/10/2006 68
5-Simon GR, Wagner H. Small cell lung <strong>cancer</strong> Chest 2003 suppl 123 1 259s<br />
2. TRAITEMENT DES FORMES LOCALISEES<br />
Bien que la chimiothérapie soit le traitement de référence des CPC, deux méta-analyses (2) (3) ont<br />
montré une amélioration de la survie de l’association radio-chimiothérapie par rapport à la<br />
chimiothérapie seule. Différentes modalités d’association sont possibles : concomitante, séquentielle ou<br />
alternée.<br />
2.1 La chirurgie<br />
Hors essai thérapeutique, la chirurgie n’est pas indiquée pour les CPC histologiquement documentés (1).<br />
La plupart des CPC réséqués concernent des tumeurs sans histologie préalable. Compte tenu <strong>du</strong> très<br />
faible nombre de cas, la con<strong>du</strong>ite à tenir en post opératoire n’est pas univoque. Un traitement adjuvant<br />
de chimiothérapie est habituellement indiqué. Une radiothérapie thoracique doit être discutée. Les<br />
modalités seront adaptées au geste chirurgical réalisé. Si une simple résection atypique a été faite la<br />
prise en charge doit être identique aux formes non réséquées. Une irradiation prophylactique de<br />
l’encéphale est indiquée si une rémission complète est obtenue.<br />
2.2 La radiothérapie<br />
• Radiothérapie précoce ou tardive<br />
Les essais publiés rapportent des résultats discordants probablement par manque de puissance et à<br />
cause d’une grande hétérogénéité dans les chimiothérapies utilisées et dans les modalités de la<br />
radiothérapie (split course, concomitant ou séquentiel). Une méta-analyse a été réalisée à partir des 7<br />
essais publiés : elle est en faveur d’une radiothérapie précoce, débutant dans un délai de 3 à 5<br />
semaines après la première cure de chimiothérapie (4). L’essai récent de Takada (5) est également en<br />
faveur d’une radiothérapie précoce.<br />
Trois essais (6) (7) (8) ont évalué l’intérêt d’une radiothérapie de clôture après la fin de la<br />
chimiothérapie par rapport à l’absence de radiothérapie. Aucun n’a retrouvé d’intérêt à cette<br />
radiothérapie tardive. Le travail <strong>du</strong> groupe français « petites cellules » (6) conclut à un effet délétère<br />
de la radiothérapie thoracique de clôture, comparé à l’abstention thérapeutique chez des patients en<br />
réponse complète après 8 cures de chimiothérapie.<br />
• Dose<br />
Les CPC sont particulièrement radiosensibles. On dispose de peu de données concernant la dose<br />
optimale à délivrer. Une étude rétrospective (9) a montré l’intérêt sur le contrôle local d’une<br />
augmentation de dose de 30 à 50 Gy. D’autre part, l’accroissement de la toxicité implique de ne pas<br />
dépasser 60 Gy en 30 fractions, particulièrement en cas d’association concomitante avec la<br />
chimiothérapie (10).<br />
• Fractionnement<br />
Compte tenu de la rapidité de la croissance cellulaire, des modalités avec 2 fractions par jour ont été<br />
proposées.<br />
Un essai (11) montre une augmentation <strong>du</strong> contrôle local et de la survie à 5 ans, avec une radiothérapie<br />
bi-fractionnée (45 Gy en 30 fractions de 1.5 Gy, sur 3 semaines) au prix d’un plus grand nombre<br />
d’oesophagites grade 3.<br />
09/10/2006 69
Un deuxième essai (12) ne retrouve pas de différence significative en contrôle local ou survie à 3 ans<br />
entre une radiothérapie (2 x 1.5Gy, semaines 1, 2, 5 et 6) et une radiothérapie standard.<br />
A noter que dans le bras de radiothérapie bi-fractionnée celle-ci ne débute qu’avec le quatrième cycle<br />
de chimiothérapie et qu’elle est discontinue. Ceci pourrait expliquer les discordances dans les résultats<br />
obtenus.<br />
Les essais d’hyper-fractionnement (> 2 fractions / j) n’ont pas fait la preuve de leur efficacité et se<br />
sont tra<strong>du</strong>its par une toxicité accrue.<br />
• Volume<br />
Il n’existe aucune étude prospective publiée sur le volume qui doit être irradié dans les CPC.<br />
Le North American Intergroup Trial (13) rapporte la meilleure survie à 5 ans avec une irradiation<br />
limitée à la tumeur et aux aires ganglionnaires radiologiquement envahies, sans irradiation<br />
prophylactique systématique <strong>du</strong> hile controlatéral ou des aires ganglionnaires sus-claviculaires. En cas<br />
de volumineuses adénopathies médiastinales supérieures, il convient d’inclure les aires sus-claviculaires<br />
dans le champ d’irradiation.<br />
Après chimiothérapie première, le volume cible peut tenir compte de la ré<strong>du</strong>ction tumorale (7) (14).<br />
• Quelle mode d’association avec la chimiothérapie ?<br />
Il existe trois modalités possibles d’association : concomitante, alternée ou séquentielle.<br />
Un essai (5) a comparé les modes concomitant et séquentiel. La médiane de survie est supérieure dans<br />
le bras concomitant (27 versus 20 mois). En analyse multivariée le traitement concomitant ré<strong>du</strong>it le<br />
risque de décès de 30%.<br />
L’EORTC (10) a mené un essai comparant une association alternée à une association concomitante. Il n’y<br />
a pas de différence de survie entre les deux bras mais une toxicité hématologique plus importante dans<br />
le bras alterné.<br />
C’est donc l’association concomitante qui doit être recommandée.<br />
2.3 La chimiothérapie<br />
Les substances réputées actives dans le <strong>cancer</strong> bronchique à petites cellules sont : le<br />
cyclophosphamide, l’adriamycine, le méthotrexate, la vincristine, l’étoposide, le cisplatine et leurs<br />
analogues : la vindésine, l’ifosfamide, le carboplatine et l’épirubicine. Des études de phase II ont<br />
démontré une activité de plusieurs molécules récentes : l’irinotécan, le topotécan, la gemcitabine, le<br />
paclitaxel, le docetaxel et la vinorelbine.<br />
Les associations standard comportent généralement 2 à 4 drogues.<br />
• Les associations<br />
Si on opte pour un traitement concomitant de chimiothérapie et radiothérapie le régime de choix est<br />
une association de cisplatine et étoposide (EP) (15) (16) (17)<br />
EP<br />
cisplatine 60-100 mg/m² J1<br />
ou 25 mg/m²/j J1 à J3<br />
étoposide 75-120 mg/m²/j J1 à J3 J1-J1 = 21 ou 28 J<br />
09/10/2006 70
Si on opte pour un traitement alterné de chimiothérapie et radiothérapie l’utilisation d’une association<br />
comportant une anthracycline et <strong>du</strong> cyclophosphamide est possible.<br />
PEVEP<br />
épirubicine 40 mg/m2 J1<br />
cisplatine 80 mg/m2 J2<br />
étoposide 75 mg/m2/j J1 à J3<br />
cyclophosphamide 225 mg/m2/j J2 à J5 J1-J1 = 28 J<br />
• Nombre de cycles<br />
Le standard se situe entre 4 et 6 cycles.<br />
La chimiothérapie d’entretien n’a pas fait la preuve de son utilité.<br />
Recommandations<br />
Pour les patients de PS 0 ou 1, le traitement de référence est une association concomitante de<br />
radiothérapie et de chimiothérapie par cisplatine-étoposide (niveau de preuve A)<br />
La radiothérapie doit être délivrée précocement dans un délai de 3 à 5 semaines après le premier<br />
cycle de chimiothérapie (niveau de preuve B)<br />
Le bi-fractionnement, si il est réalisable, doit être proposé (niveau de preuve C)<br />
Pour les patients de PS 2, une association séquentielle de chimiothérapie par platine-étoposide et<br />
de radiothérapie standard est une option thérapeutique (accord d’experts)<br />
Les patients âgés ayant un score gériatrique de bon pronostic et un PS 0 ou 1 doivent bénéficier<br />
de la même prise en charge que les patients plus jeunes (18) (accord d’experts)<br />
3. TRAITEMENT DES FORMES DISSEMINEES<br />
Le traitement repose sur la chimiothérapie.<br />
Les rares essais comparant une mono-chimiothérapie à une poly-chimiothérapie ont validé l’intérêt des<br />
poly-chimiothérapies.<br />
3.1 Chimiothérapie de première ligne<br />
• Principales associations validées actuellement utilisées<br />
La place centrale <strong>du</strong> cisplatine a été confirmée par les résultats d’une méta-analyse (20). Les résultats<br />
sont en faveur d’une augmentation <strong>du</strong> taux de réponses et d’une diminution <strong>du</strong> risque de décès pour les<br />
associations comportant <strong>du</strong> cisplatine. Il n’y a pas de majoration <strong>du</strong> nombre de décès toxique.<br />
EP<br />
cisplatine 100 mg/m2 J1<br />
étoposide 100 à 120 mg/m2/j J1, J2, J3 J1-J1 = 21J ou 28J<br />
09/10/2006 71
Ce protocole est largement validé par de nombreux essais (21) et une méta-analyse (15). Il peut être<br />
considéré comme le protocole de référence (22)<br />
CAV<br />
cyclophosphamide 1000 mg/m2 J1<br />
adriamycine (doxorubicine) 50 mg/m2 J1<br />
vincristine 2 mg J1 J1-J1 = 21J ou 28J<br />
CAE<br />
cyclophosphamide 1000 mg/m2 J1<br />
adriamycine (doxorubicine) 50 mg/m2 J1<br />
étoposide 100 mg/m2 J1, J3, J5 J1-J1 = 21J ou 28J<br />
CE<br />
carboplatine AUC 5 J1<br />
étoposide 100 à 120 mg/m2/j J1, J2, J3 J1-J1 = 21J ou 28J<br />
Peu d’essais (21) ont comparé le cisplatine versus le carboplatine dans le traitement des CPC ; ils sont<br />
en faveur d’une équivalence d’efficacité avec une toxicité inférieure en faveur <strong>du</strong> carboplatine.<br />
PEVEP<br />
épirubicine 40 mg/m2 J1<br />
cisplatine 80 mg/m2 J2<br />
étoposide 75 mg/m2/j J1 à J3<br />
cyclophosphamide 225 mg/m2/j J2 à J5 J1-J1 = 28 J<br />
Un essai (24) a comparé EP et PEVEP, il objective un meilleur taux de réponse et une amélioration de la<br />
survie à 1 an pour le bras à 4 drogues (40% versus 29%). Il existe probablement une place pour des<br />
protocoles intensifiés pour les sujets jeunes et en bon état général (22)<br />
• Nombre de cycles<br />
Six cycles peuvent être considérés comme le standard (22) ; 4 à 8 cycles sont des options possibles.<br />
• Chimiothérapie de maintenance<br />
13 essais randomisés ont été publiés sur le sujet depuis 1980. Malgré leur importante hétérogénéité on<br />
peut retenir qu’un seul essai retrouve un bénéfice en terme de survie pour le bras avec chimiothérapie<br />
de maintenance. Il n’y a donc pas d’indication d’une chimiothérapie de maintenance.<br />
Recommandations<br />
Pour les patients de PS 0 ou 1, le traitement de référence est une chimiothérapie associant<br />
cisplatine et étoposide en doublet ou en association avec l’épirubicine et le cyclophosphamide<br />
(niveau de preuve A)<br />
Pour les patients de PS 2, une association carboplatine et étoposide oral est une option<br />
thérapeutique (accord d’experts)<br />
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4. TRAITEMENT DES RECHUTES<br />
La chimiothérapie demeure le traitement de référence des CPC. Une réponse objective est observée<br />
dans 65 à 90% des cas. Plus la tumeur est de petite taille plus les chances de réponse sont importantes.<br />
Cependant, la survie à 2 ans des CPC localisés traités est de l’ordre de 20% avec une médiane de survie<br />
qui n’excède pas 18 mois. La médiane de survie passe à 9 mois lorsque le CPC est d’emblée disséminé.<br />
90% des patients en rémission vont présenter une rechute; la rechute est la règle. Le recours à une<br />
chimiothérapie de deuxième ligne est donc une éventualité fréquente.<br />
Chimiothérapie de deuxième ligne<br />
Peu de travaux ont étudié le bénéfice d’une chimiothérapie de deuxième ligne dans le cadre de CPC en<br />
rechute. L’essais de Spiro en 1989 (25), semble montrer un allongement de la survie des patients<br />
recevant une deuxième ligne de chimiothérapie par rapport aux patients traités par soins palliatifs lors<br />
de la rechute. Une revue de 24 essais montre des taux de réponse en deuxième ligne de 20% (26).<br />
Le choix <strong>du</strong> protocole dépend étroitement <strong>du</strong> délai de rechute de la maladie. Plus ce délai est<br />
important plus le protocole utilisé en première ligne a des chances d’être efficace lors de la rechute.<br />
On distingue de façon habituelle :<br />
- les patients « sensibles » répondeurs à une chimiothérapie de première ligne et qui rechutent plus<br />
de trois mois après la fin de cette chimiothérapie de première ligne<br />
- les patients « réfractaires » : non répondeurs d’emblée ou en rechute dans les trois mois après la<br />
fin de la chimiothérapie de première ligne ;<br />
• Patients « sensibles »<br />
Il est recommandé de reprendre la chimiothérapie d’in<strong>du</strong>ction (27)<br />
• Patients « réfractaires » :<br />
Il faut choisir des drogues n’ayant pas de résistance croisée avec les drogues initiales. La majorité des<br />
patients recevant une association de cisplatine et étoposide en première ligne pourront recevoir un<br />
protocole de type CAV ou une association ifosfamide et anthracycline en deuxième ligne. mais les<br />
résultats avec ces agents classiques sont médiocres entre 6 et 20% de réponses (28) (29).<br />
CAV (cf. p 71)<br />
IFOSFAMIDE – ADRIAMYCINE<br />
ifosfamide 1500 mg/m2/j J1 à J3<br />
adriamycine 50 mg/m2 J1-J1 = 21J ou 28J<br />
Les nouveaux agents permettent d’obtenir des résultats meilleurs en terme de réponse, entre 15 et<br />
40%, mais la survie est comparable. Le topotécan a été le plus étudié dans cette indication mais<br />
l’irinotécan, le paclitaxel, la gemcitabine et la vinorelbine font également l’objet de travaux.<br />
TOPOTECAN<br />
hycamtin 1,5 mg/m2/j J1 à J5 J1-J1 = 21J<br />
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Recommandations<br />
L’indication d’une chimiothérapie de deuxième ligne doit être discutée en fonction <strong>du</strong> statut de la<br />
maladie (sensible ou réfractaire), de l’âge et <strong>du</strong> PS <strong>du</strong> patient.<br />
Pas de traitement de référence en deuxième ligne.<br />
En cas de rechute à distance de la première ligne, la réintro<strong>du</strong>ction <strong>du</strong> protocole de première<br />
ligne est une option.<br />
Les inhibiteurs de la topo-isomérase semblent être les nouveaux agents les plus efficaces, en<br />
terme de réponse, pour le traitement des rechutes des CPC.<br />
5. IRRADIATION CEREBRALE PROPHYLACTIQUE (IPC)<br />
Chez les patients présentant un CPC, en réponse complète après traitement, des métastases<br />
cérébrales surviennent dans 50 à 60% des cas dans les 2 ans. Dans 20 à 30% de ces situations,<br />
l'encéphale reste le seul site métastatique (30). Une méta-analyse (31) montre un gain de survie de<br />
5.4% à 3 ans pour les patients irradiés et une diminution de 54% <strong>du</strong> taux de rechute cérébrale. Cette<br />
étude montre que l’IPC serait d’autant plus efficace qu’elle est précoce.<br />
L'IPC doit être proposée à tout patient en bon état général présentant un CPC localisé ou disséminé en<br />
réponse complète. Elle doit être réalisée le plus tôt possible par rapport à l’obtention de la réponse<br />
complète.<br />
L'intérêt de l'augmentation de dose n'est pas démontré et actuellement, la dose recommandée est de<br />
de 24 à 30 Gy en 8 à 10 fractions sur l’encéphale in toto (27). La dose par fraction ne doit pas dépasser<br />
3 Gy.<br />
6. SURVEILLANCE<br />
Pour les CPC localisés au thorax on ne dispose d’aucune donnée concernant l’intérêt d’une surveillance<br />
systématique. Elle ne se justifie que si un traitement est possible en cas de découverte d’une récidive.<br />
Dans les CPC disséminées le traitement est palliatif. Aucun bilan systématique n’est justifié. Les<br />
examens complémentaires seront orientés par la clinique et effectués si un traitement peut être<br />
proposé.<br />
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