Coopération cellulaire p et réponses effectrices
Coopération cellulaire p et réponses effectrices
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<strong>Coopération</strong> <strong>cellulaire</strong><br />
<strong>et</strong><br />
<strong>réponses</strong> <strong>effectrices</strong><br />
Laurence Guglielmi<br />
laurence.guglielmi@univ-montp1.frli<br />
l i@ i 1
Activation des lymphocytes T
DC immature<br />
capture de l’Ag<br />
dans les tissus<br />
cellule T activée<br />
Chimiokines<br />
CCL19/21 – CCR7<br />
Migration Mgraton<br />
Organe lymphoïde<br />
secondaire<br />
DC mature<br />
présentation<br />
de l’antigène<br />
cellule T naïve<br />
activation des<br />
lymphocytes T
Tissus lymphoïdes secondaires<br />
ciés aux<br />
muqueu uses (MA ALT)<br />
Tissus lymphoïd<br />
des asso<br />
sphère ORL<br />
(NALT)<br />
bronches/poumon<br />
(BALT)<br />
tubes digestifs<br />
(GALT)<br />
appareil<br />
uro-génital<br />
Ganglions<br />
lymphatiques<br />
Ag provenant<br />
des tissus<br />
Rate<br />
Ag présents<br />
dans le sang
Présentation de l’antigène aux lymphocytes T<br />
Lymphatique afférent<br />
Lymphatique efférent<br />
Cortex superficiel<br />
= zone B<br />
Cortex profond<br />
= zone T<br />
LT, LB, CD, M<br />
Activation T<br />
(+ début activation B)
Exploration de la surface des DC par les LT : "butinage"<br />
Contact stable<br />
activation<br />
LT<br />
DC<br />
LT<br />
Contacts transitoires<br />
De faible affinité<br />
i Peu ou pas d’activation<br />
LT<br />
DC<br />
Fréquence d’un LT naïf pour un Ag donné # 1 pour 100 000
Synapse immunologique<br />
Cellule dendritique<br />
CD54<br />
(ICAM-1)<br />
CD80/86<br />
CD40<br />
HLA<br />
classe II<br />
CD80/86<br />
CD11a/CD18<br />
(LFA-1) CD28 CD40L<br />
CD4 TCR<br />
CTLA-4<br />
LymphocyteT-CD4
Synapse immunologique<br />
Notion de microclusters<br />
SMAC=Supramolecular Activation Cluster<br />
TCR–CD3<br />
Molécules de<br />
costimulation<br />
Activ vation<br />
Molécules<br />
d’adhésion dadhésion<br />
Structure fluctuante, dynamique, multifocale, bi-directionnelle
Signal N°1 : liaison HLA-peptide / TCR-CD3<br />
HLA - peptide<br />
CD4<br />
<br />
<br />
TCR – CD3<br />
CD28<br />
LCK/ /Fyn<br />
<br />
<br />
PLC<br />
Ca intra<strong>cellulaire</strong><br />
ZAP-70<br />
PKC<br />
NFAT<br />
NFB Fos/jun<br />
NF-AT<br />
AP1<br />
OCT<br />
IL-2
Signal N°2 : molécule de costimulation CD28 amplification du signal<br />
CD4<br />
<br />
<br />
HLA - peptide<br />
TCR – CD3<br />
CD80/86<br />
(B7)<br />
CD28<br />
IL-2<br />
IL-2-R<br />
LCK/ /Fyn<br />
<br />
<br />
PI-3K<br />
Bcl-XL<br />
CD25<br />
(chaîne <br />
de l’IL-2-R)<br />
ZAP-70<br />
Survie de<br />
la cellule<br />
NFAT<br />
NFB<br />
AP1<br />
OCT<br />
gène il-2<br />
PROLIFERATION
Signal N°2 : molécule de costimulation CTLA-4 rétro-control négatif<br />
CD4<br />
<br />
<br />
HLA - peptide<br />
TCR – CD3<br />
CD80/86<br />
(B7)<br />
CD28<br />
CD80/86<br />
(B7)<br />
CTLA-4<br />
LCK/ /Fyn<br />
<br />
<br />
PI-3K<br />
PTP-1D<br />
ZAP-70<br />
déphosphorylation<br />
h NFAT<br />
NFB<br />
AP1<br />
OCT<br />
gène il-2
Signal N°3 : cytokines<br />
Stimule la prolifération<br />
des LT activés<br />
IL-2<br />
IL-12<br />
TH1<br />
IL-4<br />
TH2<br />
Oriente leur différenciation<br />
IL-6<br />
TH17<br />
TGF<br />
IL-10<br />
Treg
tée à l’<br />
’agress<br />
sion<br />
IL-4<br />
INF <br />
e adap<br />
Répon<br />
nse eff<br />
fectric<br />
POLARISATION Th1, Th2, Th17, Treg<br />
Autres cellules:<br />
NKT, PNB, cell épith...<br />
TH2<br />
cytokines<br />
GATA3<br />
DC<br />
LT naïf<br />
indifférencié<br />
TH1<br />
T-b<strong>et</strong><br />
TH17<br />
IL-17<br />
ROR-t<br />
Si<br />
ignaux<br />
de dan<br />
nger<br />
cytokines<br />
Treg<br />
Foxp3<br />
TGF<br />
IL-10
Th2<br />
IL-4<br />
IL-5<br />
IL-13<br />
Réponse humorale<br />
LB, PNEo, PNB, masto<br />
Germes extra<strong>cellulaire</strong>s<br />
Helminthes<br />
(Allergies)<br />
Th1<br />
IL-2<br />
IFN<br />
TNF<br />
Réponse <strong>cellulaire</strong><br />
macrophages<br />
CD8 cytotoxiques<br />
Germes intra<strong>cellulaire</strong>s<br />
(Mal auto-immunes)<br />
Th17<br />
IL-17A<br />
IL-17F<br />
IL-21<br />
IL-22<br />
Réponse <strong>cellulaire</strong><br />
PNN<br />
bactéries extra<strong>cellulaire</strong>s<br />
Champignons<br />
(Mal auto-immunes)<br />
Treg<br />
TGFb<br />
IL-10<br />
Immunorégulation<br />
TH1-TH2-TH17
Régulation de l’homéostasie T<br />
Toutes les cellules activées sont programmées pour mourir par apoptose<br />
survie<br />
Bim = pro-apoptotique<br />
Bcl-xL= anti-apoptotique<br />
Apoptose<br />
Bcl-xL<br />
Bim<br />
PD1 = programmed death 1<br />
LT<br />
CD28<br />
TCR<br />
CD28<br />
PD1<br />
CD<br />
Réponse effectrice<br />
Fin de réponse<br />
PDL-1<br />
- signal de mort induit par le TCR (Bim)<br />
- inhibé par des signaux de survie (Bcl-xL)<br />
induits par cytokines <strong>et</strong> co-stimulation<br />
- persistance du signal de mort<br />
- signaux de survie<br />
Activation Induced Cell Death (AICD)<br />
Seul 10% du clone amplifié survit<br />
Contraction clonale<br />
Mémoire T
T mémoire<br />
Naïf<br />
mémoire<br />
centrale<br />
mémoire<br />
effectrice<br />
T T T<br />
CD45RA+<br />
CCR7+<br />
CD45RA-<br />
CD45RO+<br />
CCR7+<br />
CD45RA-<br />
CD45RO+<br />
CCR7-<br />
ganglions<br />
lymphatiques<br />
peau<br />
muqueuses<br />
u<br />
L-selectine<br />
CCR7<br />
CLA<br />
intégrine i 414 1<br />
CCR4<br />
intégrine 47<br />
CCR5
Activation des lymphocytes B
Lymphatique afférent<br />
Lymphatique efférent<br />
Cortex superficiel<br />
=zoneB<br />
Cortex profond<br />
= zone T<br />
LT, LB, CD, M<br />
Activation T<br />
(+ début activation B)
Stimulation par le BCR<br />
antigène<br />
Ig<br />
Ig<br />
CMH<br />
classe II<br />
Noyau
<strong>Coopération</strong> <strong>cellulaire</strong> T-B<br />
2 nd SIGNAL<br />
<strong>Coopération</strong> du LB avec un LT<br />
CD4 + spécifique du même Ag<br />
1 er SIGNAL<br />
Reconnaissance spécifique<br />
de l'Ag par l'Ig<br />
membranaire<br />
antigène<br />
TCR<br />
CMH<br />
classe II<br />
T4<br />
B<br />
CD4<br />
CD40L<br />
CD40<br />
Cytokines<br />
3 ème SIGNAL
Expansion clonale<br />
Clone de lymphocytes<br />
anti-x<br />
Antigène<br />
étranger<br />
X<br />
X 10 000<br />
Lymphocyte<br />
y<br />
anti-x<br />
• Une partie des cellules se différencie rapidement en plasmocytes sécréteurs<br />
d’IgM de faible affinité.<br />
• La majorité de ces cellules B activées initie la formation d'un centre germinatif.
Centre Germinatif<br />
AID<br />
Plasmocytes<br />
Hypermutation<br />
somatique<br />
Prolifération<br />
clonale<br />
Sélection<br />
Commutation<br />
de classe<br />
cellule B<br />
activée<br />
DCF<br />
centrocytes<br />
T<br />
Affinité<br />
Affinité<br />
Différenciation<br />
centroblastes<br />
apoptose<br />
Manteau<br />
Lymphocyte B<br />
mémoire<br />
AID = Activation-Induced cytidine Deaminase
centroblaste<br />
IgM<br />
B<br />
-prolifération rapide<br />
- hypermutation somatique<br />
faible affinité<br />
Sélection<br />
forte affinité<br />
DCF<br />
B<br />
centrocytes<br />
B<br />
DCF<br />
B<br />
T<br />
Apoptose<br />
Différenciationi cellules B mémoires / plasmocytes
Commutation isotypique : influence des cytokines<br />
IL-10<br />
IL-21<br />
IgG1<br />
IgG3<br />
B<br />
TGF-<br />
IgA<br />
B<br />
IL-2<br />
IL-4<br />
IL-5<br />
B<br />
IL-4<br />
IgE<br />
IgG4<br />
IL-2<br />
IL-4<br />
IL-5<br />
IgM<br />
prolifération<br />
différenciation
Ecotaxie des plasmocytes<br />
expression de Récepteurs de Domiciliation<br />
migration des cellules vers les sites appropriés<br />
MALT<br />
Tissus conjonctifs<br />
sous-épithéliaux<br />
des muqueuses<br />
Ganglions<br />
lymphatiques<br />
Rate<br />
Moelle osseuse<br />
Anticorps muqueux<br />
Anticorps sériques
Cinétique de la réponse humorale<br />
Taux d’anticorps<br />
100<br />
10<br />
1<br />
prolifération<br />
clonale<br />
IgG<br />
IgA<br />
contraction<br />
ti<br />
clonale<br />
latence<br />
IgM<br />
10 20 30 40<br />
Temps (jours)<br />
Stimulation<br />
antigénique
Cellules B mémoires<br />
Plasmocytes<br />
CD19- CD20-<br />
CD27++ CD38+++<br />
CD138+<br />
Ig-<br />
Ag<br />
cellule B naïve<br />
CD19+ CD20+<br />
CD27- CD38-<br />
IgM+ IgD+<br />
CD19+ CD20+<br />
CD27+ CD38-<br />
IgM/IgG/IgA/IgE<br />
Lymphocyte B<br />
mémoire<br />
durée de vie courte<br />
affinité des Ig : +/-<br />
durée de vie longue<br />
affinité des Ig : +++
Cellules B mémoire<br />
Ag x<br />
Réponse primaire<br />
(sélection clonale)<br />
Réponse secondaire<br />
(mémoire)<br />
Ac<br />
Ac<br />
Ac<br />
Ag x<br />
Ac<br />
Ac<br />
Ac<br />
Ac<br />
Ac<br />
Ac<br />
Ac<br />
Ac
Réponse humorale primaire <strong>et</strong> secondaire<br />
Taux d’anticorps<br />
10 4<br />
10 3 Réponse Primaire Réponse Secondaire<br />
IgG<br />
IgA<br />
10<br />
10 2 contraction<br />
prolifération<br />
clonale<br />
clonale<br />
l<br />
1<br />
latence<br />
IgM<br />
IgG<br />
IgA<br />
IgM<br />
10 20 30 40<br />
50 60 70<br />
Stimulation<br />
antigénique<br />
(1 er contact)<br />
Stimulation<br />
antigénique<br />
(2 ème contact)<br />
Temps (jours)
La mémoire immunologique<br />
2 propriétés :<br />
mémoire centrale :<br />
capacité à produire des Ac plus rapidement <strong>et</strong> pour une dose d’Ag plus faible que<br />
lors d’une réponse 1 aire .<br />
cellules B mémoire (commutation isotypique + maturation d’affinité)<br />
circulant dans le sang <strong>et</strong> la lymphe.<br />
mémoire effectrice :<br />
perm<strong>et</strong> l’exclusion immédiate ou la destruction du pathogène lors d’une nouvelle<br />
exposition<br />
plasmocytes à vie longue résidant dans la moelle osseuse ou dans<br />
les muqueuses
Antigènes thymo-indépendant (TI)<br />
Substances polymériques<br />
-Sucres (ex : LPS)<br />
- Protéines multivalentes (ex : flagelline)<br />
n’induisent pas de maturation d’affinité, ni de cellules mémoires
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