Cancers du Sein - Institut Curie
Cancers du Sein - Institut Curie
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<strong>Cancers</strong> <strong>du</strong> sein<br />
De la recherche de pointe<br />
aux soins innovants :<br />
dernières avancées et<br />
développements prometteurs
Sommaire<br />
Les cancers <strong>du</strong> sein, enjeux de santé publique p 3<br />
Des cancers <strong>du</strong> sein très différents<br />
Une classification de plus en plus fine<br />
Les traitements classiques<br />
A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, une expertise historique et globale p 5<br />
Les thérapies « classiques » se renouvellent sans cesse p 6<br />
Chirurgie des cancers <strong>du</strong> sein : l'ère de l'oncoplastie<br />
Radiothérapie : mieux cibler la tumeur pour accroître la dose d'irradiation<br />
Améliorer l'efficacité sur tous les fronts<br />
Tenir compte des spécificités de chaque patiente…<br />
… et des autres traitements reçus<br />
L'essor des thérapies ciblées p 10<br />
De nombreux essais cliniques en cours<br />
p10<br />
Des signatures génomiques pour prédire l'évolution tumorale…<br />
…et la réponse aux traitements<br />
Des thérapies de plus en plus spécifiques<br />
Témoignage de patiente<br />
L'hormonothérapie pour bloquer la croissance des tumeurs p 12<br />
Entretien : Dr Véronique Diéras,<br />
responsable de l'unité d'Investigation clinique p 13<br />
Une prise en charge globale et adaptée à toutes les étapes de la maladie p 14<br />
Mieux diagnostiquer les cancers <strong>du</strong> sein<br />
Rechercher les prédispositions génétiques<br />
2 questions à… Marion Gauthier Villars,<br />
médecin dans le service de Génétique oncologique p 15<br />
Prendre en compte les bouleversements psychologiques<br />
Maintenir la place sociale de la patiente<br />
Témoignage de patiente p 16<br />
Entretien : Dr Pascale This, gynécologue-endocrinologue,<br />
sur fertilité et cancer <strong>du</strong> sein p 17<br />
E<strong>du</strong>quer à la nutrition<br />
Prendre soin <strong>du</strong> corps et pallier les séquelles esthétiques
De la recherche fondamentale à l'innovation médicale p 19<br />
Entretien : Sergio Roman Roman,<br />
chef <strong>du</strong> département de Transfert p 20<br />
Les facteurs de risque<br />
Identifier les familles à risque<br />
Identifier et caractériser de nouveaux gènes de prédisposition<br />
Vers de nouvelles thérapeutiques ciblées<br />
Le potentiel des anticorps anti-Tn<br />
Privilégier les cancers « orphelins »<br />
Identifier les risques de métastases et de récidives<br />
Vers un profil génétique spécifique des tumeurs à risque de récidive<br />
Découvrir « leur marque spécifique»<br />
Comprendre le développement des métastases<br />
Les cellules tumorales circulantes<br />
Repérer ces cellules pour prédire les risques<br />
Repérer les cancers à fort risque invasif<br />
Evaluer l'efficacité des traitements<br />
Comprendre le développement tumoral<br />
Les mécanismes de formation et de modification<br />
de la glande mammaire<br />
Facteurs épigénétiques et diversité des cancers<br />
Des erreurs dans la lecture des gènes<br />
Chromosome X et survenue <strong>du</strong> cancer<br />
Entretien : Dr Olivier Delattre,<br />
directeur délégué à la recherche biomédicale<br />
<strong>du</strong> Centre de Recherche p 31<br />
Être présent sur tous les fronts grâce aux interactions<br />
entre médecins et chercheurs p 32<br />
Références bibliographiques p 33<br />
Contact presse<br />
Catherine Goupillon-Senghor catherine.goupillon-senghor@curie.fr 01 56 24 55 23<br />
Céline Giustranti celine.giustranti@curie.fr 01 56 24 55 24<br />
phototheque.curie.fr service.presse@curie.fr www.curie.fr
3<br />
Les cancers <strong>du</strong> sein, enjeux de santé publique<br />
Cancer féminin le plus fréquent et deuxième cancer après celui de la prostate, le cancer <strong>du</strong> sein est<br />
un problème majeur de santé publique. En 2008, 51 000 nouveaux cas de cancer <strong>du</strong> sein ont été diagnostiqués<br />
en France (1). On estime ainsi qu’une femme sur 9 développera un cancer <strong>du</strong> sein au cours<br />
de sa vie.<br />
L'augmentation de 138 % <strong>du</strong> nombre de cas en 25 ans - entre 1980 et 2005 - s'explique en partie par<br />
l'allongement de la <strong>du</strong>rée de la vie et le développement <strong>du</strong> dépistage. Certaines études pointent également<br />
<strong>du</strong> doigt l'évolution des facteurs de risques environnementaux ou comportementaux, comme l'âge des femmes<br />
à la naissance <strong>du</strong> premier enfant et l'utilisation de certains traitements hormonaux de la ménopause.<br />
Il semble que, comme dans d'autres pays développés, cette progression se soit récemment arrêtée. On<br />
constate même parfois une inversion <strong>du</strong> phénomène. Même si les changements d'habitudes vis-à-vis<br />
des traitements hormonaux sont souvent évoqués, un peu de recul sera nécessaire pour réellement<br />
comprendre cette diminution.<br />
En revanche, une baisse de la mortalité (- 1,3 % selon le rapport<br />
de l’InVS de 2005) est constatée sur cette même période.<br />
Elle s'explique pour moitié par les progrès thérapeutiques et pour<br />
moitié par le développement <strong>du</strong> dépistage et les améliorations <strong>du</strong><br />
diagnostic qui permettent aujourd'hui, grâce à des techniques de<br />
plus en plus performantes, une prise en charge très précoce des<br />
cancers <strong>du</strong> sein.<br />
Le diagnostic de cancer <strong>du</strong> sein se fait en effet à un stade de plus<br />
en plus précoce : 15 % des cancers <strong>du</strong> sein étaient dépistés au<br />
stade de petite tumeur (stade T0-1) soit une taille inférieure à<br />
Les chiffres-clé<br />
1 femme sur 9 développera un<br />
cancer <strong>du</strong> sein<br />
51 000 nouveaux cas de cancers<br />
<strong>du</strong> sein en France en 2008 (1)<br />
11 700 décès par cancer <strong>du</strong> sein<br />
en France en 2008 (1)<br />
5 à 10 % de formes héréditaires de<br />
cancers <strong>du</strong> sein<br />
2 cm en 1980, contre 50 % aujourd'hui (2). Or plus le cancer est petit au moment de sa découverte,<br />
plus efficace sera son traitement. Dans ce contexte, on ne peut qu'encourager les femmes à participer<br />
au dépistage organisé au niveau national.<br />
De plus, précise le Dr Brigitte Sigal, directeur délégué pour la sénologie à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, « grâce<br />
aux techniques d'imagerie médicale les plus récentes et aux prélèvements réalisés en sénologie<br />
interventionnelle, le diagnostic, l’évaluation de l’extension de chaque tumeur et la caractérisation<br />
biologique sont de plus en plus précis, ce qui permet de proposer le traitement le plus adapté à<br />
chaque patiente. »
4<br />
Des cancers <strong>du</strong> sein très différents<br />
Il n'y a pas un cancer <strong>du</strong> sein mais des cancers <strong>du</strong> sein. En<br />
fonction des caractéristiques biologiques des cellules à partir<br />
desquelles un cancer s’est développé et selon le stade<br />
d'évolution au diagnostic, la prise en charge est différente.<br />
La glande mammaire se compose principalement de lobules<br />
où est pro<strong>du</strong>it le lait et des canaux servant à son transport.<br />
Les phases initiales des cancers <strong>du</strong> sein se développent<br />
à partir des cellules épithéliales des canaux ou<br />
des lobules.<br />
Tant que les cellules cancéreuses restent confinées au<br />
niveau des canaux ou des lobules, les cancers sont dits<br />
« in situ ».<br />
En revanche, à partir <strong>du</strong> moment où les cellules cancéreuses ont traversé la membrane, dite « basale »<br />
des canaux ou des lobules et sont présentes dans les tissus avoisinants, le cancer est infiltrant. Les cellules<br />
cancéreuses peuvent se propager soit dans les ganglions situés sous l’aisselle (ganglions axillaires),<br />
soit par voie veineuse.<br />
Une classification de plus en plus fine<br />
À ce jour, les médecins diagnostiquent le cancer et le classent morphologiquement à partir de l'analyse<br />
de certains critères : type histologique, taille de la tumeur, taux de prolifération cellulaire, éventuel<br />
envahissement ganglionnaire, analyse de la présence de récepteurs hormonaux (œstrogènes<br />
et/ou progestérone), surexpression de la protéine HER2. Ces paramètres permettent ensuite de<br />
déterminer le traitement le plus adapté pour la patiente.<br />
Récemment, cette classification s'est encore affinée grâce à l'émergence des analyses génomiques et<br />
de leur application en clinique. Elles permettent ainsi de distinguer des types moléculaires différents :<br />
“luminal”, “basal-like”… Les signatures moléculaires - profil de gènes - permettront à l’avenir d’affiner<br />
encore le pronostic.<br />
Les traitements classiques<br />
Le traitement des cancers <strong>du</strong> sein repose, en première intention, sur la chirurgie. Quand le diagnostic<br />
est suffisamment précoce, l'acte chirurgical peut se limiter à une tumorectomie : la tumeur est enlevée<br />
en préservant au maximum la glande mammaire.<br />
Ce traitement conservateur est systématiquement associé à la radiothérapie, afin de ré<strong>du</strong>ire de façon<br />
importante les risques de récidives locales.<br />
Cependant, il existe un nombre non négligeable de situations où l'ablation complète <strong>du</strong> sein - mammectomie<br />
- s'impose : récidive après traitement conservateur, cancer multicentrique ou multifocal, prédisposition<br />
génétique (mutation de BRCA1/2) et parfois demande spécifique de la patiente. Dans ces cas, une<br />
reconstruction mammaire est proposée à la patiente.<br />
La chimiothérapie peut être prescrite à divers stades de la maladie. Elle est parfois administrée avant<br />
l'acte chirurgical - chimiothérapie néo-adjuvante - pour ré<strong>du</strong>ire la taille de la tumeur et permettre ainsi<br />
un traitement chirurgical conservant le sein ; elle peut également être prescrite après l'acte chirurgical -<br />
chimiothérapie adjuvante - pour ré<strong>du</strong>ire significativement le risque de rechute à distance.<br />
L'hormonothérapie est destinée aux femmes dont la tumeur est porteuse de récépteurs hormonaux<br />
positifs, soit plus de 80 % des cas.
5<br />
A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, une expertise historique et globale<br />
Plus de 50 % des patients pris en charge à<br />
l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> viennent pour un cancer <strong>du</strong> sein.<br />
Centre de référence en France pour la prise en charge<br />
de cette pathologie, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> accueille chaque<br />
année plus de 3 500 patientes atteintes de cancer <strong>du</strong><br />
sein, dont près de 1 800 nouvelles patientes.<br />
« Depuis toujours, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> participe à l'amélioration<br />
de la prise en charge des femmes atteintes<br />
de cancer <strong>du</strong> sein, de la mise au point de nouvelles<br />
stratégies thérapeutiques à la poursuite des recherches<br />
pour faire progresser les connaissances sur<br />
cette pathologie. Ainsi 10 % des patientes prises en<br />
charge participent à des essais cliniques »<br />
souligne le Dr Brigitte Sigal, directeur délégué à la sénologie.<br />
L'un des concepts majeurs qui a émergé au cours de ces dernières années est la prise en charge globale<br />
des patientes avec un accompagnement à chaque étape de la maladie et notamment la prise en<br />
compte des répercussions psychologiques et sociales. Dans ce contexte, citons notamment la systématisation<br />
des consultations d'annonce et de propositions thérapeutiques, la formalisation des<br />
consultations infirmières qui représentent un temps privilégié pour éclaircir certains aspects <strong>du</strong> traitement<br />
et identifier les patientes en détresse mais aussi l'essor <strong>du</strong> suivi psychologique, l'accompagnement<br />
des membres de la famille (conjoint et enfants), les conseils des diététiciennes, l'implication des<br />
assistantes sociales…<br />
L'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> est le centre français le plus complet pour la<br />
prise en charge des cancers <strong>du</strong> sein. Il possède une expertise<br />
historique et internationalement reconnue : c'est à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong><br />
qu'a été découvert en 1932, le rôle des œstrogènes dans la cancérogénèse<br />
mammaire, et qu'ont eu lieu les premiers traitements<br />
<strong>du</strong> cancer <strong>du</strong> sein par radiothérapie exclusive en 1939. Depuis<br />
lors, la prise en charge des malades et les connaissances scientifiques<br />
et médicales n'ont cessé d'évoluer et permettent de mettre<br />
les meilleures compétences et les techniques les plus performantes<br />
au service des patientes, à tous les stades de la maladie.<br />
Le cancer <strong>du</strong> sein à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> en chiffres<br />
Plus de 50 % des patients traités à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong><br />
viennent pour un cancer <strong>du</strong> sein, soit en 2007,<br />
3 543 patientes dont près de 1 800 nouvelles<br />
patientes<br />
2 267 patientes opérées<br />
967 patientes traitées par radiothérapie<br />
4 711 mammographies<br />
3 134 échographies <strong>du</strong> sein<br />
Plus de 3 500 prélèvements diagnostiques<br />
L'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> est classé premier<br />
au « Palmarès 2009 des hôpitaux de<br />
France » (Le Point) pratiquant la chirurgie<br />
des cancers <strong>du</strong> sein. C'est la<br />
cinquième fois que l'expertise des chirurgiens<br />
de l'<strong>Institut</strong> est ainsi couronnée.<br />
Ce résultat est le fruit <strong>du</strong> travail en<br />
équipe pluridisciplinaire et de l'incessante<br />
amélioration des savoir-faire.
6<br />
Les thérapies « classiques » se renouvellent sans cesse<br />
Chirurgie des cancers <strong>du</strong> sein : l'ère de l'oncoplastie<br />
En ce qui concerne la prise en charge chirurgicale des cancers<br />
<strong>du</strong> sein, une « école <strong>Curie</strong> » s'est développée : elle privilégie<br />
les traitements conservateurs, c’est-à-dire<br />
conservant le sein. Elle a su s'adapter aux évolutions de la<br />
prise en charge, suite à l'augmentation <strong>du</strong> nombre de cancers,<br />
au dépistage précoce, à la généralisation de la pluridisciplinarité<br />
et à l'information apportée aux patientes.<br />
Le département de Chirurgie, dirigé par le Dr Rémy<br />
Salmon, propose une couverture globale de la pathologie<br />
mammaire : diagnostic, traitement conservateur, chirurgie<br />
oncoplastique, mammectomie, chirurgie prophylactique et<br />
reconstruction mammaire. Si tous les chirurgiens de<br />
l’<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> pratiquent la chirurgie <strong>du</strong> sein, certains ont<br />
développé des domaines d'expertise spécifique : le Dr<br />
Fatima Laki est spécialisée dans la chirurgie chez les<br />
femmes âgées, les Drs Alfred Fitoussi, Benoît Couturaud<br />
et Fabien Reyal se consacrent à la chirurgie oncoplastique,<br />
les Drs Séverine Alran et Virgine Fourchotte possèdent<br />
une expertise dans la prise en charge des pathologies<br />
gynécologiques des femmes à risque.<br />
Le chirurgien, acteur-clé de la<br />
pluridisciplinarité<br />
Pour anticiper au mieux les conséquences<br />
esthétiques - et sous l'impulsion des chirurgiens<br />
- l'ensemble des spécialistes (chirurgiens,<br />
radiothérapeutes et chimiothérapeutes)<br />
évaluent les diverses possibilités de traitements<br />
avant la chirurgie pour optimiser la<br />
prise en charge et minimiser les séquelles (3).<br />
« La systématisation de ces réunions multidisciplinaires<br />
a notamment permis de ré<strong>du</strong>ire le<br />
nombre de patientes subissant une mammectomie<br />
et d'augmenter la participation aux essais<br />
cliniques » précise le Dr Rémy Salmon.<br />
Les patientes présentant un cancer de petite taille -<br />
situation de plus en plus fréquente en raison <strong>du</strong> développement<br />
<strong>du</strong> dépistage - bénéficient le plus souvent d'un<br />
traitement conservateur. « L'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> a été l'un des<br />
précurseurs de ces traitements qui évitent l'ablation<br />
<strong>du</strong> sein et préservent au maximum l'intégrité corporelle<br />
» rappelle le Dr Rémy Salmon. En adéquation<br />
avec cet objectif, en 1997, le département de Chirurgie a mis au point la technique <strong>du</strong> ganglion sentinelle<br />
pour évaluer l'extension initiale de la maladie dans les cancers <strong>du</strong> sein invasifs (4). Cette technique<br />
consiste à repérer le premier relais de la chaîne ganglionnaire axillaire, qui reçoit les vaisseaux lymphatiques<br />
issus de la tumeur primitive, afin d'y recherche la présence éventuelle de cellules tumorales.<br />
Jusqu'à présent réservée aux petites tumeurs, les chirurgiens étudient les possibilités d'étendre cette<br />
technique à des tumeurs <strong>du</strong> sein plus volumineuses.<br />
Le choix de la reconstruction<br />
Une étude française (5) qui a interrogé 181 femmes atteintes de cancer <strong>du</strong> sein avant la mammectomie,<br />
montre que 80 % optent pour la reconstruction (immédiate pour 83 % d'entre elles) versus 20 % qui<br />
choisissent la mammectomie simple. Une étude australienne plus restreinte (6) identifie les facteurs<br />
retrouvés en faveur <strong>du</strong> choix de la reconstruction : ils concernent avant tout le désir de « se sentir entière »,<br />
puis l'évitement <strong>du</strong> recours aux prothèses externes, la possibilité de s'habiller normalement, le sentiment<br />
retrouvé de féminité.<br />
Néanmoins, lorsqu’une radiothérapie post-opératoire est prévue, la qualité de la reconstruction immédiate<br />
par prothèse est médiocre, ce qui nécessite un deuxième temps de chirurgie plus complexe.
7<br />
Toutefois, en fonction de la localisation <strong>du</strong> cancer et <strong>du</strong> rapport entre la masse tumorale et le volume <strong>du</strong><br />
sein, les résultats esthétiques après une chirurgie conservatrice peuvent varier.<br />
Les chirurgiens sénologues doivent anticiper la qualité des résultats par la connaissance des autres traitements<br />
et de leurs actions sur les cicatrices et le volume mammaire. A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, ils proposent ainsi aux<br />
patientes les interventions entraînant le minimum de séquelles esthétiques, tout en assurant une élimination<br />
complète de la tumeur.<br />
Ces dernières années ont été marquées par le développement des techniques de chirurgie plastique<br />
en cancérologie. Les chirurgiens ont notamment formalisé les techniques d'oncoplastie, en associant<br />
à chaque région mammaire une technique spécifique (2). « A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> la chirurgie oncoplastique<br />
est venu logiquement compléter l'expertise sur les traitements conservateurs » ajoute le<br />
Dr Rémy Salmon.<br />
Il est également possible de recourir à la chirurgie pour retirer les métastases de cancer <strong>du</strong> sein qui<br />
peuvent survenir dans le foie et le poumon. La chirurgie s’intègre alors à une stratégie en association<br />
avec les traitements médicaux. Les métastases ne sont opérées qu’après avoir été stabilisées ou<br />
ré<strong>du</strong>ite par ces traitements médicaux.<br />
La chirurgie permet dans des cas précis des survies prolongées, voire des guérisons. Ainsi, précise le<br />
Dr Rémy Salmon « La résection chirurgicale des métastases viscérales est devenue une part intégrante<br />
de la prise en charge de l'évolution des cancers. » L'atteinte hépatique seule est bien sûr rare, elle représente<br />
environ 10 % des évolutions métastatiques et parmi ces métastases hépatiques seules 10 % vont<br />
pouvoir bénéficier d’un geste chirurgical. Mais la fréquence élevée des cancers <strong>du</strong> sein permet néanmoins,<br />
dans les centres spécialisés, comme l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, d'avoir assez fréquemment recours à la «chirurgie<br />
adjuvante» dans le traitement de la maladie métastatique.<br />
Suite à un appel d'offres de l'<strong>Institut</strong> National <strong>du</strong> Cancer (INCa), le service d'Information médicale<br />
de l’<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> dirigé par le Dr Alain Livartowski vient de publier l' valuation m dico- conomique de la<br />
technique <strong>du</strong> ganglion sentinelle dans le traitement chirurgical des cancers <strong>du</strong> sein.<br />
Cette évaluation montre que la technique <strong>du</strong> ganglion sentinelle permet d'éviter un curage axillaire inutile dans<br />
72 % des cas, de diminuer les séquelles tardives au niveau <strong>du</strong> bras et cela sans augmenter les coûts.<br />
Il est même possible d'envisager une diminution supplémentaire des coûts si des incitations sont mises en place<br />
pour diffuser les meilleures pratiques et réaliser certaines interventions en ambulatoire.<br />
Radiothérapie : mieux cibler la tumeur pour accroître la dose d'irradiation<br />
Berceau historique de la radiothérapie, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> contribue depuis toujours à l'évolution de cette technique<br />
centenaire grâce notamment à un plateau technique de radiothérapie parmi les plus complets<br />
d'Europe.<br />
Les progrès de l'imagerie médicale, de l'informatique et des équipements ont eu d'importantes répercussions<br />
sur la radiothérapie des cancers <strong>du</strong> sein. Grâce au scanner, les oncologues radiothérapeutes reconstruisent<br />
en 3 dimensions le volume de la tumeur et des organes avoisinants. A partir de cette reconstitution,<br />
véritable « malade virtuel », ils déterminent pour chaque patient la technique qui leur semble optimale<br />
afin d’irradier à un niveau de dose thérapeutique un volume défini comme cible en épargnant au maximum<br />
les tissus voisins.
8<br />
Le radiothérapeute, diffuseur d’innovations<br />
Les oncologues radiothérapeutes de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> diffusent leur expertise sur la radiothérapie des cancers <strong>du</strong><br />
sein au niveau national et international ; ils organisent notamment, chaque année, un atelier avec 15 à 20 radiothérapeutes<br />
français. Ils sont également les auteurs d'un atlas intitulé « Aide au contourage dans le cadre de<br />
la préparation d'une radiothérapie d'un cancer <strong>du</strong> sein ». Ce guide pratique décrit les données anatomiques<br />
pour la définition précise et la reconstitution 3D <strong>du</strong> sein et des aires ganglionnaires.<br />
Améliorer l'efficacité sur tous les fronts<br />
Le département de Radiothérapie, dirigé par le Dr Alain Fourquet, dispose d’un panel d’appareils de<br />
radiothérapie, ce qui permet de proposer aux patients la radiothérapie la plus appropriée et limitant au<br />
maximum les séquelles.<br />
Ainsi, depuis plusieurs années, la radiothérapie conformationnelle est utilisée. « Cette technique<br />
permet de mieux cibler les volumes d’irradiation et donc de préserver au maximum les tissus sains avoisinants.<br />
Tout en limitant les séquelles de l'irradiation et les effets secondaires au niveau cardiaque et<br />
pulmonaire, cela permet de délivrer une dose plus homogène (50 Gy) à l'ensemble <strong>du</strong> volume-cible »<br />
explique le Dr Alain Fourquet.<br />
Des études pour utiliser la radiothérapie conformationnelle avec mo<strong>du</strong>lation d'intensité par tomothérapie<br />
dans les cancers <strong>du</strong> sein ont débuté en 2008. « Cette radiothérapie guidée par l'image optimise<br />
l'adaptation de la dose d'irradiation au volume tumoral, limite l'exposition des organes sains et, à terme,<br />
permettra une augmentation de la dose délivrée pour mieux éliminer la tumeur » ajoute le Dr Alain<br />
Fourquet.<br />
En 2004, le département de Radiothérapie a été le premier en France à mettre en place la radiothérapie<br />
asservie à la respiration. Le sein traité pouvant parfois se déplacer de façon importante <strong>du</strong> fait des<br />
mouvements respiratoires, ce mode de radiothérapie prend en compte ces déplacements et limite ainsi<br />
les irradiations des tissus sains.<br />
Dans certaines situations fréquentes, les médecins radiothérapeutes utilisent une technique de positionnement<br />
particulière en position latérale (décubitus latérale), qui évite entièrement l'irradiation <strong>du</strong> cœur et<br />
<strong>du</strong> poumon sous-jacent. Cette technique, particulièrement adaptée lorsque le volume <strong>du</strong> sein est important,<br />
reçoit des améliorations innovantes continues, sous la direction <strong>du</strong> Dr François Campana et de<br />
Mme Nathalie Fournier-Bidoz, physicienne médicale.<br />
Le Dr Youlia Kirova poursuit, quant à elle, des recherches concernant la définition <strong>du</strong> volume tumoral et<br />
l'augmentation de dose. Elle évalue l'intérêt d'effectuer un scanner avant et après la chirurgie conservatrice<br />
<strong>du</strong> sein afin d'obtenir une représentation en 3D plus précise <strong>du</strong> volume cible<br />
Un essai européen, auquel ont largement participé les patientes traitées à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> a montré qu'une<br />
augmentation de dose, appelé Boost, de 16 Gy au niveau <strong>du</strong> lit opératoire après une chirurgie conservant<br />
le sein ré<strong>du</strong>isait significativement le risque de récidive (7). Ces conclusions ont permis la mise en place<br />
d'un nouvel essai (Young Boost Trial), mené en collaboration avec des médecins radiothérapeutes hollandais,<br />
qui évalue l'intérêt d'augmenter encore cette dose chez les femmes de moins de 51 ans.<br />
Parallèlement, des études biologiques seront réalisées afin d'établir un lien entre signature génomique<br />
et réponse thérapeutique.
9<br />
En parallèle, une étude en cours compare la dosimétrie d'une radiothérapie classique avec augmentation<br />
localisée de la dose, à une même radiothérapie utilisant la tomothérapie, afin d'évaluer les avantages<br />
de ces deux techniques.<br />
Enfin, des études biologiques réalisées par le Dr Marc Bollet recherchent le lien entre les paramètres<br />
génétiques tumoraux et le risque de récidive.<br />
Ainsi, la multiplication des approches et des techniques disponibles offre la possibilité de proposer aux<br />
patientes un traitement de mieux en mieux adapté à leur morphologie et à leurs caractéristiques tumorales.<br />
Tenir compte des spécificités de chaque patiente…<br />
L'incidence des cancers <strong>du</strong> sein est à son maximum à 55 ans, mais les spécialistes sont amenés à traiter<br />
de plus en plus de patientes âgées. Le département de Radiothérapie étudie la possibilité de ré<strong>du</strong>ire<br />
le nombre de séances de radiothérapie chez les patientes les plus âgées. Ils ont notamment comparé<br />
le devenir de patientes fatiguées de plus de 80 ans traitées entre 1995 et 1999 pour une tumeur non<br />
métastatique <strong>du</strong> sein par 5 séances de radiothérapie (dose totale 32,5 Gy, 1 fraction de 6,5 Gy par<br />
semaine, pendant 5 semaines), avec celui des patientes de plus de 70 ans ayant eu 25 séances (dose<br />
totale 50 Gy, en 5 fractions de 2 Gy par semaine, pendant 5 semaines).<br />
Les résultats de cette étude rétrospective, pour un suivi médian approchant 8 ans, ne montrent pas de<br />
différence significative entre les deux traitements adjuvants en termes de survie spécifique, de survie<br />
sans récidive locale et de survie sans métastase (8). Néanmoins, les médecins préconisent la confirmation<br />
de ces résultats par des études prospectives sur une plus large échelle.<br />
La flore bactérienne dans les plaies tumorales<br />
L'infiltration des cellules tumorales dans les tissus cutanés, les vaisseaux sanguins ou lymphatiques est à l'origine<br />
de la survenue de plaies dites tumorales. Les types de plaies mais aussi leurs symptômes sont très<br />
variés. Isabelle Fromantin, infirmière spécialisée en plaies et cicatrisation, et Vincent Semetey de<br />
l'équipe « Architecture moléculaire et macromoléculaire des fluides organisés et des interfaces » coordonnent<br />
un projet de recherche sur la flore bactérienne présente dans ces plaies. Leurs objectifs : identifier<br />
des germes responsables de symptômes non controlés et rechercher un lien entre leurs évolutions cliniques<br />
et les données bactériologiques. Les types de symptômes dépendent de la nature des plaies et il serait<br />
intéressant de mieux les connaître afin de chercher des solutions pour les patientes.<br />
… et des autres traitements reçus<br />
La radiothérapie est le plus souvent associée à d'autres traitements, et notamment aux thérapies<br />
ciblées. Or le cumul d'actions thérapeutiques distinctes peut entraîner des effets secondaires supplémentaires.<br />
A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, le Dr Marc Bollet étudie les effets secondaires liés à l'administration concomitante de<br />
la radiothérapie et de certaines chimiothérapies, de l'hormonothérapie, et des traitements ciblés, particulièrement<br />
le Trastuzumab (Herceptin®) et les inhibiteurs de l'angiogénèse.
10<br />
L'essor des thérapies ciblées<br />
Le pronostic des cancers <strong>du</strong> sein s'est amélioré depuis une quinzaine d'années, grâce notamment au<br />
développement des thérapies dites ciblées comme le trastuzumab (Herceptin®) et l'hormonothérapie<br />
avec les inhibiteurs d'aromatase.<br />
De par son expertise, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> participe à de nombreux essais cliniques sur le cancer <strong>du</strong><br />
sein. A ce titre, les oncologues médicaux sont impliqués dans l'émergence de ces nouvelles stratégies<br />
thérapeutiques - thérapies ciblées, anti-angiogénèse… - ou dans l'extension des indications de ces<br />
molécules.<br />
En 2004, le département d'Oncologie médicale dirigé par le Dr Laurent Mignot a ainsi coordonné une<br />
étude auprès de 200 patientes. Cette étude a établi l'intérêt d'administrer un taxane avant l'acte chirurgical,<br />
pour ré<strong>du</strong>ire la taille de la tumeur et éviter la mammectomie (9).<br />
De nombreux essais cliniques en cours<br />
Des signatures génomiques pour prédire l'évolution tumorale…<br />
Parallèlement au développement des nouvelles molécules vient s'ajouter l'essor des connaissances<br />
sur la génomique des cancers <strong>du</strong> sein. L'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> participe entre autre à l'essai Mindact, une<br />
étude internationale qui vise à comparer la signature moléculaire dite « d'Amsterdam », connue aussi<br />
sous le nom de MammaPrint®, - établie par le Netherlands Kancer <strong>Institut</strong>e - aux facteurs clinico-pathologiques<br />
classiques permettant de prédire l'agressivité d'une tumeur sans envahissement ganglionnaire.<br />
Une signature de bon pronostic pourrait éviter une chimiothérapie adjuvante, lourde, coûteuse et dans<br />
ce cas inutile, à une fraction des patientes. L'essai a récemment été éten<strong>du</strong> aux patientes ayant 1 à 3<br />
ganglions présentant un envahissement par des cellules tumorales. L'<strong>Institut</strong> Gustave-Roussy et<br />
l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> sont les deux premiers centres recruteurs en France pour cet essai.<br />
…et la réponse aux traitements<br />
En janvier 2009, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> a lancé avec l'<strong>Institut</strong> de cancérologie Gustave-Roussy et le Centre<br />
René-Huguenin, l'essai Remagus 04, le premier essai clinique académique dans lequel le choix de la<br />
chimiothérapie pré-chirurgicale ou néo-adjuvante, pour les femmes atteintes de cancer <strong>du</strong> sein est<br />
déterminé par l'expression des gènes de la tumeur. En résumé, cet essai permet d'accroître l'efficacité<br />
de la chimiothérapie néo-adjuvante et ainsi le nombre de patientes dont la ré<strong>du</strong>ction <strong>du</strong> volume<br />
tumoral est suffisante pour ensuite pouvoir bénéficier d'une chirurgie conservatrice.<br />
Remagus 04 nécessite une forte structuration autour d'une plate-forme génomique, en l'occurrence celle<br />
de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, pour que les analyses soient réalisées en moins de 15 jours et soient ainsi compatibles<br />
avec la prise en charge clinique. L'objectif principal est de proposer une chimiothérapie « sur<br />
mesure » plus efficace à chaque patiente et donc d'accroître le nombre de femmes bénéficiant de traitements<br />
conservateurs.
11<br />
Des thérapies de plus en plus spécifiques<br />
La découverte de cibles spécifiques à certaines cellules tumorales<br />
a ouvert la voie aux thérapies ciblées parmi lesquelles on peut<br />
distinguer 2 grandes familles : les molécules bloquant la croissance<br />
tumorale et les anti-angiogéniques bloquant la vascularisation<br />
de la tumeur.<br />
En ce qui concerne la première stratégie, une cible a été découverte<br />
à ce jour dans 20 à 25 % des cancers <strong>du</strong> sein : le récepteur<br />
HER2. Activé, ce récepteur provoque la prolifération cellulaire ; sa<br />
surexpression dans les cancers <strong>du</strong> sein a longtemps été synonyme<br />
de mauvais pronostic, jusqu'au jour où un anticorps ciblant<br />
ce récepteur a été découvert : trastuzumab (Herceptin®).<br />
D'autres molécules (lapatinib, pertuzumab ou les inhibiteurs de<br />
mTOR) agissant sur la cascade de signalisation déclenchée par<br />
ce récepteur sont désormais en phase d'essais cliniques.<br />
Quant à l'angiogenèse, ce processus est impliqué dans le développement<br />
de nouveaux vaisseaux sanguins et, à ce titre, joue un<br />
rôle primordial à la fois dans la vascularisation - formation des<br />
vaisseaux sanguins - qui assure la croissance des petites<br />
tumeurs, et dans le développement métastatique. Le VEGF<br />
(Vascular Endothelial Growth Factor), l'un des acteurs clé de l'angiogenèse,<br />
est fréquemment surexprimé dans le cancer <strong>du</strong> sein,<br />
Témoignage<br />
Chantal, traitée pour une récidive de<br />
cancer <strong>du</strong> sein, a participé à un essai<br />
clinique : « C'était un espoir pour moi ! »<br />
En 2003, j'ai été diagnostiquée pour un<br />
cancer <strong>du</strong> sein, traitée par chirurgie, radiothérapie<br />
et chimiothérapie, puis considérée<br />
comme guérie. Deux ans plus tard, la maladie<br />
a repris, sous une forme très agressive.<br />
Heureusement, les connaissances médicales<br />
avaient évoluées et l'on m'a proposé de<br />
participer à un essai clinique. J'ai signé<br />
immédiatement car, dans mon esprit, le<br />
retour de la maladie signifiait la mort sûrement<br />
et la vie peut-être. Pour conclure, je<br />
dirai que c'est extrêmement rassurant de<br />
participer à un essai clinique.<br />
Extrait de la conférence des Mardis de<br />
l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> « La recherche clinique : enjeux<br />
et aspects éthiques » <strong>du</strong> 27 novembre 2007.<br />
particulièrement dans les formes inflammatoires, et est associé à un pronostic défavorable.<br />
De par leur expertise, les oncologues-médicaux de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, et particulièrement l'unité<br />
d'Investigation clinique dirigée par le Dr Véronique Diéras, participent à de nombreux essais cliniques<br />
internationaux.<br />
En chimiothérapie adjuvante, l'essai international ALTTO<br />
évalue l'efficacité de l'association de lapatinib, de trastuzumab<br />
(Herceptin®) et d'une chimiothérapie séquentielle<br />
chez des patientes dont la tumeur surexprime HER2.<br />
Traitement par voie orale, le lapatinib agit en bloquant l'activité<br />
tyrosine kinase de deux oncogènes, EGFR (HER1) et<br />
HER2, ce qui bloque la cascade de signalisation à l'origine<br />
de la prolifération anarchique des cellules tumorales.<br />
En outre, à la différence <strong>du</strong> trastuzumab (Herceptin®), le<br />
lapatinib diffuse au niveau cérébrale.<br />
Pour les cancers <strong>du</strong> sein dits « triple négatifs » - cancers de mauvais pronostic car ils ne sont ni sensibles<br />
au trastuzumab (Herceptin®), ni à l'hormonothérapie et qui représentent 10 à 15 % des cancers<br />
<strong>du</strong> sein -, le Dr Paul Cottu <strong>du</strong> département d'Oncologie médicale coordonne à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> les inclusions<br />
dans l'essai international BEATRICE. Cet essai évalue un traitement anti-angiogénique par bevacizumab<br />
(Avastin®). Cet anticorps cible spécifiquement le récepteur VEGF.<br />
Pour les cancers <strong>du</strong> sein ayant déjà développé des métastases, le Dr Véronique Diéras coordonne plusieurs<br />
projets de recherche clinique, principalement axés sur de nouvelles stratégies pour contrecarrer la<br />
résistance au traitement par trastuzumab (Herceptin®).<br />
Ainsi, l'efficacité de la combinaison de nouvelles molécules telles que le lapatinib, le pertuzumab ou les<br />
inhibiteurs de mTOR, au trastuzumab (Herceptin®) sont actuellement en cours d'évaluation.
12<br />
Un autre essai clinique évalue l'intérêt d'associer le traztuzumab (Herceptin®) qui semble accroître l'angiogenèse,<br />
et un traitement anti-angiogénique, en l'occurrence, le bevacizumab (Avastin®).<br />
Toujours pour les formes de cancers <strong>du</strong> sein avec métastases, les essais cliniques se poursuivent pour<br />
valider l'efficacité de l'anti-angiogénique bevacizumab (Avastin®), mais aussi, à travers l'essai ATHENA,<br />
pour essayer d'identifier des sous-populations de patientes qui bénéficieront le plus de cette molécule.<br />
Un autre anti-angiogenique, le sunitinib (Sutent®), est également proposé aux patientes atteintes d'une<br />
forme avancée de cancer <strong>du</strong> sein dans le cadre d'un essai clinique international. Il cible plusieurs récepteurs.<br />
Par ailleurs, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> participe à un essai de phase I/II évaluant l'efficacité de l'association <strong>du</strong> trastuzumab<br />
(Herceptin®), <strong>du</strong> docetaxel (Taxotere®) et <strong>du</strong> lapatinib dans les cancers <strong>du</strong> sein présentant des métastases.<br />
Comment le système immunitaire permet à Herceptin® d'agir ?<br />
Actuellement le mécanisme d'action de l'Herceptin® n'est pas encore clairement élucidé, en particulier, la<br />
composante immunologique de son efficacité reste sujette à controverse.<br />
A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> l'équipe de Vassili Soumelis dans le pôle d'Immunothérapie et l'unité d'investigation clinique<br />
dirigée par le Dr Véronique Diéras se proposent donc d'étudier la composante immunologique <strong>du</strong> mécanisme<br />
d'action de l'Herceptin®. Avec un objectif précis : identifier les facteurs immunologiques prédictifs de la<br />
réponse aux traitements à base d'Herceptin®. Le bénéfice clinique de l'Herceptin® a en effet des limites.<br />
D'une part, la majorité des patientes ne répondent pas à ce traitement et d'autres part, parmi les autres, les<br />
réponses varient et la plupart des tumeurs sensibles développeront une résistance à l'Herceptine® en moins<br />
de 12 mois.<br />
L'étude clinique qui va donc débuter consistera à évaluer « l'état » <strong>du</strong> système immunitaire des patientes avant<br />
et après un traitement néoadjuvant par Herceptin®. Cette analyse se fera au niveau <strong>du</strong> sang et de la tumeur.<br />
Les résultats, atten<strong>du</strong>s dans 2 à 3 ans, devraient permettre d'adapter l'utilisation d'Herceptin® aux caractéristiques<br />
des patientes, d'expliquer certains phénomènes de résistances des tumeurs à ce traitement et par<br />
voie de conséquence de trouver des moyens d'augmenter l'efficacité de cet anticorps thérapeutique.<br />
L'hormonothérapie pour bloquer la croissance des tumeurs<br />
L'hormonothérapie est destinée aux femmes ayant une tumeur <strong>du</strong> sein hormono-sensible, définie par la<br />
présence de récepteurs d'estrogènes et/ou de progestérone, ce qui correspond à plus de 60 % des cancers<br />
<strong>du</strong> sein. Le principe de l'hormonothérapie est simple : bloquer l'action des oestrogènes qui favorisent<br />
la croissance des cellules cancéreuses. Selon le médicament prescrit, soit ils se fixent sur les récepteurs<br />
hormonaux prenant ainsi la place des hormones et les empêchent d'agir, soit ils bloquent la synthèse des<br />
oestrogènes.<br />
Le type d'hormonothérapie de première ligne dépend <strong>du</strong> statut pré- ou post-ménopausique : chez les femmes<br />
pré-ménopausées, il s'agit <strong>du</strong> tamoxifène ; alors que les inhibiteurs d'aromatase sont prescrits uniquement<br />
chez les femmes post-ménopausées.<br />
Toutefois, certaines patientes post-ménopausées ont des caractéristiques pharmacogénétiques qui rendent<br />
leur tumeur plus sensible au tamoxifène. Une étude à laquelle participe le Dr Patricia de Cremoux <strong>du</strong><br />
département de Biologie des Tumeurs est en cours pour essayer de prédire la sensibilité au tamoxifène<br />
grâce à des paramètres biologiques et ainsi d'optimiser le choix de l'hormonothérapie de première ligne.
13<br />
Entretien<br />
Dr Véronique Diéras, responsable de l'unité d'Investigation clinique<br />
Quels sont les grandes (r)évolutions qui ont modifié la prise en charge des cancers<br />
<strong>du</strong> sein ?<br />
V. D. : Il y a 20 ans, le traitement <strong>du</strong> cancer <strong>du</strong> sein était fonction de l'âge de la patiente, de<br />
la taille de sa tumeur et de la présence de cellules tumorales dans les ganglions. Aujourd'hui,<br />
grâce à l'essor de la biologie moléculaire, on peut classer les cancers <strong>du</strong> sein suivant leurs<br />
caractéristiques moléculaires et proposer des traitements spécifiques comme l'hormonothérapie (tamoxifène ou<br />
inhibiteur de l'aromatase) pour les cancers présentant des récepteurs hormonaux ou le trastuzumab (Herceptin®)<br />
pour celles ayant une amplification de HER2.<br />
Ces nouvelles molécules, administrées après le traitement local, ré<strong>du</strong>isent significativement le risque de rechute.<br />
Ainsi, l'Herceptin® diminue de 50 % le risque de rechute et ce, pour des cancers qui étaient, avant la découverte<br />
de cet anticorps, considérés comme de mauvais pronostic.<br />
Et à l'avenir, cette classification devrait encore s'affiner notamment, en ajoutant les données moléculaires concernant<br />
l'hôte à celle de sa tumeur (pharmacogénétique).<br />
Quels sont les grands progrès à venir qui ont été présentés lors <strong>du</strong> dernier congrès de l'American Society<br />
of Clinical Oncology (ASCO), qui s'est déroulé en juin 2009 en Floride ?<br />
V. D. : Ils résident d'une part, dans la recherche de solutions pour contrer les résistances à l'Herceptin® qui finissent<br />
par apparaître systématiquement - après un temps variable selon les patientes- au cours <strong>du</strong> traitement. Les essais<br />
cliniques, qui ont lieu principalement sur des formes tumorales avancées, concernent des molécules agissant soit<br />
sur le récepteur HER2 (lapatinib, pertuzumab, neralinib, TDM1), soit sur la cascade de signalisation (inhibiteurs de<br />
mTOR, inhibiteurs HDAC). Ils semblent prometteurs.<br />
D'autre part, les anti-angiogéniques qui ont déjà fait leurs preuves pour les cancers <strong>du</strong> poumon, <strong>du</strong> rein… viennent<br />
de recevoir leur première autorisation de mise sur le marché pour les formes métastasées de cancers <strong>du</strong><br />
sein. Les essais se poursuivent pour identifier des sous-groupes de patientes qui bénéficieront le plus de cette<br />
thérapie.<br />
Pour les cancers <strong>du</strong> sein dits « triple négatifs » - cancers de mauvais pronostic car ils ne sont ni sensibles au<br />
trastuzumab (Herceptin®), ni à l'hormonothérapie -, une avancée majeure a été obtenue avec les inhibiteurs de<br />
PARP, administrés seuls ou en association avec une chimiothérapie. Les premiers résultats sont très concluants<br />
sur certaines formes de cancers <strong>du</strong> sein métastasés et devraient rapidement déboucher sur des essais à des<br />
stades plus précoces de la maladie.
14<br />
Une prise en charge globale et adaptée à toutes les<br />
étapes de la maladie<br />
Mieux diagnostiquer les cancers <strong>du</strong> sein<br />
Depuis 2000, l'ensemble des équipements diagnostiques dédiés à l'exploration des lésions mammaires<br />
(mammographie, table de stéréotaxie, échographie) a été rassemblé dans l'unité de Sénologie interventionnelle.<br />
Ainsi, tous les examens nécessaires peuvent désormais être réalisés dans la journée et<br />
dans un lieu unique permettant d'obtenir rapidement un diagnostic précis et complet.<br />
A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, au-delà de la prise en charge de tous les examens d'imagerie qui permettent de détecter,<br />
diagnostiquer et évaluer les tumeurs, les médecins <strong>du</strong> département d'Imagerie médicale dirigé par<br />
le Dr Sylvia Neuenschwander participent activement aux recherches et développements technologiques<br />
de l'imagerie.<br />
En 2004, ils ont dressé le bilan des différents types d'imageries en fonction de leur efficacité pour le suivi<br />
thérapeutique des cancers <strong>du</strong> sein (10). Au vue de leur étude, l'IRM semble la mieux adaptée pour prédire<br />
très tôt l'efficacité d'un traitement administré avant l'acte chirurgical (11).<br />
« Aujourd'hui, une partie de nos recherches porte sur l'évaluation des développements technologiques<br />
de la mammographie numérique plein-champ » souligne le Dr Sylvia Neuenschwander. A titre d'exemple,<br />
le Dr Fabienne Thibault participe, en collaboration avec General Electric et l'<strong>Institut</strong> Gustave-<br />
Roussy, à l'évaluation clinique de la tomosynthèse en mammographie. Cette technique permet d'obtenir<br />
une imagerie en coupes <strong>du</strong> sein à partir de clichés standards obtenus à des angles différents (rotation<br />
<strong>du</strong> tube à rayons X). Ce dispositif de tomosynthèse devrait améliorer la caractérisation lésionnelle<br />
tout particulièrement en cas de seins denses.<br />
Un autre développement actuellement à l'étude, l'angio-mammographie, offre la possibilité de détecter<br />
une vascularisation anormale focale (détection lésionnelle ou caractérisation de lésions mammaires).<br />
La mammographie numérique est alors réalisée après injection de pro<strong>du</strong>it de contraste iodé.<br />
« Avec ces développements, la mammographie devrait supplanter l'IRM dans certaines indications pour<br />
lesquelles elle était à ce jour l'imagerie de référence. C'est une solution pour ré<strong>du</strong>ire l'encombrement au<br />
niveau des IRM » ajoute le Dr Sylvia Neuenschwander.<br />
Pour améliorer la caractérisation des lésions mammaires, le Dr Alexandra Athanasiou étudie quant à elle<br />
les performances de l'élastographie en échographie. Cette nouvelle technique, développée avec<br />
l'équipe CNRS <strong>du</strong> physicien Mathias Fink, en plus de fournir une image anatomique, apporte des informations<br />
sur l'élasticité des tissus. A terme, les médecins espèrent pouvoir éviter un certain nombre de<br />
biopsies en déterminant de manière précise par élastographie la nature des lésions détectées par<br />
l'échographie standard.<br />
A la frontière entre l'imagerie diagnostique et la stratégie thérapeutique, le Dr Alexandra Athanasiou étudie<br />
actuellement les ultra-sons comme traitements locaux des cancers <strong>du</strong> sein. Cette technique d'ultrasons<br />
focalisés - HIFU (high intensity focused ultrasound) - pourrait être utilisée pour traiter localement<br />
de manière non invasive des cancers <strong>du</strong> sein dans des indications ciblées (contre-indication à une anesthésie<br />
par exemple).
15<br />
Enfin, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> est devenu un centre de référence dans la prise en charge des femmes à risque<br />
(femmes jeunes, femmes prédisposées). Sous la responsabilité <strong>du</strong> Dr Anne Tardivon, le suivi de cette<br />
population, qui ne cesse de croître à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, est très spécifique et actuellement repose essentiellement<br />
sur l'IRM.<br />
Rechercher les prédispositions génétiques<br />
En 1991, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> a ouvert les premières consultations<br />
d'oncogénétique en France pour les familles à risque<br />
de cancer <strong>du</strong> sein. En effet, 5 à 10 % des cancers <strong>du</strong><br />
sein et de l'ovaire seraient <strong>du</strong>s à une prédisposition génétique<br />
majeure, c'est-à-dire associés à un risque tumoral élevé.<br />
Chaque année, le service de Génétique oncologique de<br />
l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, dirigée par le Dr Dominique Stoppa-Lyonnet<br />
également professeur à l'université Paris Descartes, effectue<br />
près de 1 500 consultations et réalise près de 1 000 tests de<br />
recherche de prédisposition au cancer <strong>du</strong> sein et de l’ovaire.<br />
Parallèlement, il cherche à mieux comprendre l'origine de ces prédispositions génétiques, à identifier<br />
de nouveaux gènes impliqués dans les formes familiales de cancer <strong>du</strong> sein et à repérer les facteurs<br />
qui pourraient modifier les risques tumoraux chez les patientes prédisposées (voir p. 22-23).<br />
2 questions à…<br />
Marion Gauthier Villars, médecin dans le service de Génétique oncologique<br />
Une prédisposition suffit-elle pour développer la maladie ?<br />
M. G. V. : Dans le cas <strong>du</strong> cancer <strong>du</strong> sein et/ou de l'ovaire, l'altération des gènes BRCA1 ou BRCA2 représente<br />
un facteur de prédisposition génétique majeur. Celle-ci confère à une femme un risque de cancer <strong>du</strong> sein de 50<br />
à 70 % et un risque de cancer de l'ovaire de 10 à 40 % selon le gène impliqué, au cours de sa vie. L'existence<br />
d'une prédisposition génétique n'implique donc pas un risque de 100 % ou en d'autres termes, le cancer ne va<br />
pas se développer systématiquement. Ainsi, certaines femmes prédisposées atteindront un âge avancé sans<br />
avoir jamais eu de cancer. Il existe d'autres facteurs qui viendront ou non provoquer la survenue d'un cancer.<br />
De nombreux travaux de recherche tendent à les identifier. Quant aux autres types de cancers, les généticiens<br />
estiment que, comme pour les cancers <strong>du</strong> sein, globalement 5 cas sur 100 seraient liés à des facteurs génétiques<br />
conférant un risque élevé. Ces facteurs de prédisposition ne sont pas à confondre avec des facteurs de<br />
susceptibilité qui sont associés chacun à un risque très faible et dont les connaissances n'ont pas encore d'application<br />
médicale.<br />
La transmission est-elle systématique ?<br />
M. G. V. : Tous nos gènes sont présents dans nos cellules en double exemplaire, un transmis par notre père et<br />
un par notre mère. Une prédisposition au cancer <strong>du</strong> sein et de l'ovaire correspond à une altération d'un des deux<br />
exemplaires de BRCA1 ou de BRCA2. On ne transmet à son enfant que la moitié de notre patrimoine génétique.<br />
Lorsqu'une femme est porteuse d'une altération, il y a donc un risque sur deux que soit transmis<br />
l'exemplaire altéré à sa fille ou son fils. Ainsi, chacun de ses enfants a une chance sur deux de ne pas avoir reçu<br />
l'anomalie génétique responsable de la prédisposition familiale.<br />
Extrait <strong>du</strong> Journal de l’<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> n°79
16<br />
Prendre en compte les bouleversements psychologiques<br />
En 1998, la prise en charge psychologique a été développée à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> grâce à la création de l'unité<br />
de Psycho-Oncologie, sous la responsabilité <strong>du</strong> Dr Sylvie Dolbeault, qui dirige actuellement le Département<br />
de Soins de Support. Les psycho-oncologues - psychologues et psychiatres formés à la prise en charge des<br />
patients atteints de cancer - sont amenés à intervenir en hospitalisation ou en ambulatoire, à la demande<br />
<strong>du</strong> patient ou de son médecin référent. Ils sont principalement centrés sur la prise en charge en cours de<br />
traitement et travaillent en collaboration étroite avec des collègues des Accueils Cancer de la Ville de Paris<br />
dans les situations psychopathologiques survenant à distance des traitements. Les modalités d'aide sont<br />
diverses : évaluation ponctuelle, psychothérapie de soutien, approche systémique, cognitivo-comportementale,<br />
psycho-corporelle, approche groupale, prise en charge médicamenteuse si nécessaire. L'unité peut<br />
également prendre en charge les problèmes psychologiques des proches, conjoint et enfants. En 2000, la<br />
prise en compte des difficultés propres aux patientes atteintes de cancer <strong>du</strong> sein a abouti à la mise en place<br />
de groupes psycho-é<strong>du</strong>cationnels pour les patientes ayant récemment terminé leur traitement. Ce groupe a<br />
évolué récemment vers une proposition de prise en charge spécifique de femmes jeunes.<br />
Récemment, grâce au soutien de l'entreprise Simone Pérèle, une étude a permis d'identifier les difficultés<br />
rencontrées par les femmes traitées pour un cancer <strong>du</strong> sein dans leur vie intime. Plus<br />
de 40 % des femmes ayant répon<strong>du</strong> à cette enquête estiment en effet que leur maladie ou leur traitement<br />
altère leur vie sexuelle. Or, ces difficultés sont rarement, voire jamais, abordées lors <strong>du</strong> suivi médical.<br />
D'où la volonté de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> de sensibiliser les médecins à cette problématique, mais aussi de<br />
travailler avec un réseau de sexologues afin d'aider les patientes à mieux supporter les conséquences<br />
de la maladie.<br />
Maintenir la place sociale de la patiente<br />
La prise en charge des cancers a aussi des répercussions dans<br />
la vie sociale : rupture socio-professionnelle, perturbation de la<br />
vie familiale.<br />
Le service social de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> intervient pour ré<strong>du</strong>ire le déséquilibre<br />
familial, socio-professionnel et /ou économique lié<br />
à la maladie, tout en favorisant la réinsertion des patientes.<br />
Les assistances sociales évaluent les difficultés sociales et les<br />
modifications de la vie quotidienne générées par la maladie et<br />
conseillent ou orientent en conséquence les patientes. Elles soutiennent<br />
aussi les malades et leurs familles en mettant en œuvre<br />
les aides existantes afin de faire coïncider au mieux les contraintes<br />
des traitements et le projet de vie des personnes.<br />
Témoignage<br />
Aline, traitée pour un cancer <strong>du</strong> sein, a<br />
bénéficié de séances de sophrologie :<br />
« c'est comme une bouée pour ne pas<br />
couler »<br />
Quand à l'hôpital de jour de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> on<br />
m'a proposé des séances de sophrologie,<br />
j'ai été enthousiaste ! Une grande chance<br />
car, quelques semaines après ma première<br />
entrevue, j'ai eu un mauvais résultat de scanner<br />
cérébral. Et quand « l'unité centrale » fait<br />
défaut, on perd pied.<br />
Subitement, je ne croyais plus en ce corps<br />
malade. J'étais coincée par les angoisses<br />
pour la première fois de ma vie.<br />
Réapprendre les choses essentielles de la<br />
vie, respirer calmement, sentir son corps,<br />
c'est ce que j'ai ressenti dès la première<br />
séance de sophrologie, en solo face à l'infirmière<br />
sophrologue.<br />
Extrait <strong>du</strong> Journal de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, n°73.
17<br />
Entretien<br />
Dr Pascale This, gynécologue-endocrinologue, sur fertilité et cancer<br />
<strong>du</strong> sein<br />
Quelles sont les conséquences des traitements anticancéreux sur la fertilité future<br />
d'une jeune femme ?<br />
P. T. : Les chimiothérapies peuvent altérer le fonctionnement des ovaires. Leurs effets<br />
varient selon le type de chimiothérapie, l'âge de la femme, les doses prescrites et la susceptibilité<br />
indivi<strong>du</strong>elle. Toutefois avant 40 ans, les chimiothérapies prescrites pour les cancers<br />
<strong>du</strong> sein entraînent assez peu d'infertilités définitives. En revanche les traitements imposent souvent des<br />
délais, car un arrêt transitoire des règles peut survenir après une chimiothérapie.<br />
De plus, après la chirurgie, la chimiothérapie et/ou la radiothérapie, on propose souvent une hormonothérapie<br />
par tamoxifène, pendant une période de cinq ans. Or le tamoxifène favorise les ovulations et est tératogène<br />
(peut être à l'origine de malformations foetales). Une contraception par préservatifs ou par dispositif intra-utérin<br />
est donc indispensable pendant la <strong>du</strong>rée <strong>du</strong> traitement.<br />
Comment peut-on préserver la fertilité ?<br />
P. T. : Malgré des avancées récentes et prometteuses, la préservation de la fertilité reste encore aujourd'hui au<br />
stade expérimental, qu'il s'agisse de la congélation d'ovocytes ou d'ovaires, ou de la mise au repos des ovaires<br />
pendant la chimiothérapie par des agonistes de la LH-RH.<br />
Bien qu'en pratique cette prescription soit parfois faite par certains oncologues, son effet sur la préservation de<br />
la fertilité est loin d'être établi et les études cliniques doivent se poursuivre.<br />
Enfin, en raison des conséquences sur la pathologie mammaire, la stimulation ovarienne est totalement exclue<br />
chez les femmes ayant été traitées pour un cancer <strong>du</strong> sein.<br />
Quels conseils donnez-vous aux patientes qui envisagent une grossesse après un cancer <strong>du</strong> sein ?<br />
P. T. : Dans l'idéal, je conseille aux femmes de respecter un délai d'environ 2 à 3 ans (selon les cas), car le risque<br />
de récidive est plus élevé immédiatement après le diagnostic. Ce délai est théoriquement de 5 ans en cas<br />
de prescription de tamoxifène. Quoi qu'il en soit, il faut attendre au moins 1 an après la dernière cure de chimiothérapie,<br />
et 2 mois après l'arrêt <strong>du</strong> tamoxifène afin d'éviter tout risque tératogène.<br />
Par ailleurs, les femmes ayant eu un cancer <strong>du</strong> sein doivent être accompagnées lors de leur projet de grossesse,<br />
tant par l'équipe de cancérologie et leur obstétricien que par le médecin traitant. En cas d'infertilité, nous travaillons<br />
avec le service d'Assistance Médicale à la Procréation <strong>du</strong> groupe hospitalier Cochin-Saint-Vincent-de-<br />
Paul (Paris) pour permettre aux patientes de disposer de toutes les informations nécessaires et leur faciliter dans<br />
l'avenir l'accès éventuel à la procréation médicale assistée, notamment au don d'ovocyte.
18<br />
E<strong>du</strong>quer à la nutrition<br />
Les diététiciennes de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> sont également présentes pour conseiller les patientes tout au long de<br />
leur traitement. L'équipe de Jocelyne Meuric apporte son expertise en évaluation nutritionnelle et son<br />
savoir-faire dans le suivi alimentaire adapté à chacune. Il s'agit de préserver et/ou améliorer le statut nutritionnel<br />
des patientes, en effectuant une é<strong>du</strong>cation nutritionnelle et une prise en charge personnalisée,<br />
et de garantir une alimentation saine dans le respect des règles d'hygiène imposées.<br />
Les traitements par chimiothérapie et radiothérapie entraînent parfois des mucites, inflammation de la<br />
muqueuse, le plus souvent localisée au niveau de la bouche et <strong>du</strong> tube digestif, et des nausées ou des<br />
diarrhées. Il est donc nécessaire pour éviter la dénutrition et la déshydratation des patientes, de proposer<br />
une alimentation adaptée, voire des compléments alimentaires et des apports hydriques spécifiques.<br />
Prendre soin <strong>du</strong> corps et pallier les séquelles esthétiques<br />
En parallèle à l'accompagnement traditionnel, s'ajoutent les<br />
thérapies corporelles dont l'objectif est d'améliorer le<br />
confort des patientes et leur apporter un certain mieux-être.<br />
La relaxation, la sophrologie, les massages effectués<br />
par des kinésithérapeutes ou des infirmières soulagent des<br />
problèmes spécifiques rencontrés par les patientes. Ces<br />
séances favorisent la reprise des activités et la réappropriation<br />
<strong>du</strong> corps, indispensable au retour à une bonne qualité<br />
de vie.<br />
Les indications prioritaires de ces soins complémentaires<br />
sont les douleurs chroniques, la prévention et la ré<strong>du</strong>ction<br />
des nausées et de l'insomnie, le soulagement de l'angoisse et la prévention de la douleur. Ainsi des séances<br />
d'hypnose sont proposées lors de la pose d'une chambre implantable ou cathéter 1 .<br />
Depuis 1998 également, les patientes hospitalisées à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> peuvent bénéficier de soins esthétiques<br />
(manucures, soins <strong>du</strong> visage…) entièrement gratuits. Ces soins leur procurent un moment de<br />
détente, de bien-être et de douceur <strong>du</strong>rant leur hospitalisation.<br />
Depuis mars 2006, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> propose également des dermopigmentations gratuites des sourcils<br />
et des cils. Ce maquillage quasi-permanent permet d'estomper les séquelles <strong>du</strong>es aux traitements et aide<br />
ainsi les patientes à retrouver une part de leur féminité.<br />
Ces initiatives s'inscrivent dans le cadre de l'orientation générale poursuivie depuis plusieurs années par<br />
l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> visant à améliorer constamment la qualité de vie des patientes.
19<br />
De la recherche fondamentale à l'innovation médicale<br />
Une meilleure connaissance des cancers <strong>du</strong> sein permet désormais dans certains cas de proposer des<br />
traitements ciblés mieux adaptés et plus efficaces.<br />
Mais l'enjeu de santé publique reste très important. Il s'agit de comprendre les multiples formes de<br />
cancers <strong>du</strong> sein qui engendrent des situations pathologiques très différentes et rendent ainsi le<br />
travail des cliniciens et des chercheurs très complexe.<br />
Alors que dans certains cancers (tumeur d'Ewing par exemple) il existe une signature moléculaire unique<br />
qu'il est possible de repérer, dans les cancers <strong>du</strong> sein, les signatures moléculaires sont nombreuses<br />
et encore peu connues à ce jour.<br />
Pour faire avancer les connaissances, de nombreux projets de recherche fondamentale et clinique impliquant<br />
des médecins, des soignants et des chercheurs sont en cours à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, environnement<br />
propice à l'émergence de nouveaux traitements issus des découvertes scientifiques.<br />
Un cours européen pour diffuser les savoirs<br />
Depuis 2008, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> organise un cours européen sur les cancers <strong>du</strong> sein, de la biologie à la clinique,<br />
sous l'impulsion <strong>du</strong> groupe sein et co-organisé par le Dr Anne Vincent-Salomon, pathologiste bénéficiant<br />
d'un contrat INTERFACE Inserm dans l'unité dirigée par le Dr Olivier Delattre, le Pr Jean-Yves Pierga, oncologue<br />
médical, et le Dr François Radvanyi, biologiste. Tous les 2 ans, 25 internes en médecine ou étudiants<br />
en sciences - doctorants, post-doctorants - sont sélectionnés à travers toute l'Europe pour assister à cet<br />
enseignement de pointe. L'occasion de « familiariser » des étudiants européens de haut niveau à l'univers<br />
de la cancérogenèse mammaire. L'interdisciplinarité des collaborations entre scientifiques et médecins, chère<br />
à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, crée une masse de connaissances et de savoir-faire qu'il est indispensable de partager.
20<br />
Entretien<br />
Sergio Roman-Roman, chef <strong>du</strong> département de Transfert<br />
La mission <strong>du</strong> département de Transfert est de promouvoir et de faciliter la recherche<br />
dite translationnelle, de quoi s’agit-il ?<br />
S. R-R. : Il s'agit d'une recherche où interviennent chercheurs et cliniciens dans l'objectif<br />
de favoriser le passage des découvertes scientifiques <strong>du</strong> laboratoire à la pratique<br />
médicale. Ainsi, à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, pendant plusieurs années, des chercheurs et des cliniciens<br />
ont étudié avec opiniâtreté les tumeurs de patientes ayant des cancers <strong>du</strong> sein de petite taille sans<br />
atteinte ganglionnaire. Ce type de cancer pose un problème de choix thérapeutique car on évalue difficilement<br />
le devenir de ces patientes : parfois, cela se passe très bien et il vaudrait mieux diminuer les traitements.<br />
Dans d'autres cas, le cancer va être très agressif sans que l'on sache très bien pourquoi. Il est important de trouver<br />
des marqueurs qui puissent nous dire à quel moment et comment traiter les patientes.<br />
La recherche translationnelle, dans ce cas, consiste à analyser en détail les échantillons biologiques des<br />
patientes et à étudier les altérations génétiques portées par les chromosomes des cellules tumorales. Très<br />
récemment (une publication est en cours), on a pu distinguer deux groupes de patientes : celles ayant des<br />
altérations portées par des chromosomes particuliers et dont le pronostic est plutôt mauvais. Et un second<br />
groupe où l'on ne trouve pas ces altérations et dont le pronostic est bien meilleur. On va maintenant pouvoir<br />
proposer au premier groupe de patientes un traitement adéquat au long court après le premier traitement<br />
loco-régional, et plutôt une « désescalade thérapeutique » pour le deuxième groupe. Bien enten<strong>du</strong>, ces résultats<br />
préliminaires doivent encore être confirmés par des études complémentaires, prospectives et à une plus<br />
grande échelle.<br />
Ce transfert ne s'opère donc pas uniquement <strong>du</strong> laboratoire vers le patient ?<br />
S. R-R. : Effectivement, parmi la vingtaine de projets translationnels actuellement en cours à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, un<br />
bon nombre reposent sur des observations faites chez les patients. Un autre exemple est éclairant à cet égard,<br />
celui <strong>du</strong> cancer <strong>du</strong> sein triple-négatif pour lequel il n'y a pas encore de thérapie ciblée. On ne peut pas utiliser<br />
l'hormonothérapie car les cellules tumorales n'ont pas de récepteur à ces hormones. On ne peut pas utiliser le<br />
trastuzumab (ou Herceptin®) parce qu'elles ne surexpriment pas le récepteur HER2. Il nous reste la chimiothérapie<br />
qui n’est pas une solution satisfaisante et dont l’efficacité est parfois limitée. Puis, on ne sait pas quoi faire.<br />
Dans ce cadre, l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> a fait une alliance avec le groupe pharmaceutique Servier pour, à partir d'échantillons<br />
de patientes « triple négatifs », essayer de trouver des éléments dérégulés dans ces tumeurs. Nous espérons<br />
ainsi trouver de nouvelles cibles thérapeutiques et donc de nouveaux médicaments qui seront ensuite<br />
développés par Servier ou d'autres. C'est aussi un exemple de coopération entre l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> et un laboratoire<br />
pharmaceutique.
21<br />
Les facteurs de risque<br />
Le cancer est une maladie multifactorielle dont l’ensemble des facteurs responsables de son développement<br />
n'ont pas encore été identifiés. De même, les facteurs génétiques susceptibles d'intervenir dans<br />
la survenue d'un cancer sont multiples. Identifier et évaluer le rôle de ces facteurs en prenant en compte<br />
l'ensemble des facteurs de risques connus (ou pressentis) et rechercher leurs interactions est le travail<br />
d'enquête auquel se livrent plusieurs équipes de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>. Dans cette tâche, les chercheurs sont<br />
fortement aidés par les avancées des techniques de la génétique moléculaire et de la bio-informatique.<br />
Leur objectif est de mieux estimer les effets des facteurs de risque et permettre in fine une meilleure<br />
estimation des risques indivi<strong>du</strong>els pour améliorer les stratégies de dépistage et de prise en<br />
charge.<br />
5 à 10 % des cancers <strong>du</strong> sein diagnostiqués surviennent dans un contexte de prédisposition génétique<br />
majeure. Deux gènes principaux de prédisposition ont été identifiés : BRCA1 et BRCA 2. D'autres<br />
gènes, connus ou inconnus, sont très certainement impliqués dans les cancers <strong>du</strong> sein héréditaires,<br />
mais leurs altérations pourraient être associées à un risque tumoral plus faible. Ce sont des facteurs<br />
de susceptibilité.<br />
Identifier les familles à risque<br />
Le service de Génétique oncologique dirigé par le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet et l'équipe « Génomique<br />
et biologie des cancers <strong>du</strong> sein héréditaires » dirigée par Marc-Henri Stern se consacrent notamment à<br />
améliorer, à partir de l'étude génétique des tissus tumoraux, la compréhension et le diagnostic des<br />
prédispositions héréditaires aux cancers <strong>du</strong> sein. En effet, malgré les progrès récents, aucune explication<br />
moléculaire à cette prédisposition n'est actuellement retrouvée dans 80 % des cas de cancer <strong>du</strong><br />
sein survenant dans un tel contexte. De plus, l'orientation vers la consultation d'oncogénétique - et donc<br />
la recherche de mutations des deux gènes majeurs de prédisposition, BRCA1 et BRCA2 - est très<br />
dépendante de l'histoire familiale. Or un certain nombre de familles potentiellement à risque ne sont pas<br />
identifiées par les critères de sélection habituels (peu de cas, « petite » famille…) et par conséquent ne<br />
bénéficient pas <strong>du</strong> suivi approprié. Ils recherchent ainsi d'autres moyens d'identifier ces personnes à risque.<br />
Par ailleurs, le risque associé aux mutations BRAC1/2 n'est pas le même dans toutes les familles. Après<br />
avoir défini des sous-groupes en fonction de ce risque, ces deux mêmes équipes étudient la possibilité<br />
d'autres facteurs génétiques pouvant expliquer ces variations.<br />
Identifier et caractériser de nouveaux gènes de prédisposition<br />
L'étude GENESIS (GENE SISter), coordonnée par l'équipe « Épidémiologie des cancers » dirigée par<br />
Nadine Andrieu, en collaboration avec le service de Génétique oncologique <strong>du</strong> Pr Dominique Stoppa-<br />
Lyonnet à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> et l'équipe d'Olga Sinilnikova <strong>du</strong> Centre Léon-Bérard à Lyon, a pour objectif<br />
d'identifier et de caractériser de nouveaux gènes de prédisposition. Elle repose sur l'étude de paires<br />
de sœurs atteintes de cancer <strong>du</strong> sein - et pour lesquelles aucune mutation des gènes BRCA 1/2 n'a<br />
été identifiée - et de cas témoins (sœurs indemnes et proches non apparentées).
22<br />
Le recrutement de plus de 6 000 personnes nécessaires à cette étude de longue haleine se fait grâce<br />
au Groupe Génétique et Cancer français. Un prélèvement sanguin est nécessaire pour effectuer les<br />
analyses génétiques et un questionnaire permet d'évaluer l'impact d'autres facteurs comme les facteurs<br />
gynéco-obstétriques, l'exposition aux rayonnements ionisants, le poids et le style de vie (tabac, consommation<br />
d’alcool, activité physique, etc...). Par ailleurs, l'étude des mammographies permet de prendre<br />
en compte la densité des seins, facteur important de plus en plus souvent considéré comme sérieux et<br />
dont la présence pourrait être aussi d'origine génétique.<br />
Ce vaste projet, qui bénéficie depuis 2006 de subventions de la Ligue Nationale contre le Cancer et de<br />
l'<strong>Institut</strong> National <strong>du</strong> Cancer, permettra de savoir notamment s'il existe une combinaison de gènes prédisposant<br />
aux cancers <strong>du</strong> sein.<br />
L'équipe de Nadine Andrieu participe à d'autres études, entre autres GENECAN et GENEPSO, sur les<br />
formes familiales de cancers <strong>du</strong> sein. Il s'agit notamment de voir si des facteurs environnementaux, de<br />
mode de vie ou des facteurs gynéco-obstétriques peuvent modifier le risque de cancers associé aux<br />
gènes BRCA1 et BRCA2.<br />
Traitement hormonal de la ménopause et risque de cancers <strong>du</strong> sein<br />
« Les dernières études laissent à penser que le sur-risque, s'il existe, est de faible amplitude en cas de traitement<br />
de courte <strong>du</strong>rée » précise le Dr Pascale This, gynécologue-endocrinologue. Ce traitement peut donc<br />
être prescrit (en l'absence de contre-indications) pour les ménopauses récentes, chez les femmes gênées<br />
par les bouffées de chaleur ou la sècheresse vaginale, le moins longtemps possible, à la dose minimale efficace<br />
et doit privilégier les œstrogènes percutanés (patch ou gel), associés à la progestérone naturelle.
23<br />
Vers de nouvelles thérapeutiques ciblées<br />
Le potentiel des anticorps anti-Tn<br />
Trouver une marque spécifique des cellules cancéreuses est au cœur des préoccupations de nombreux<br />
biologistes travaillant en cancérologie. L'antigène Tn est un marqueur présent à la surface des cellules<br />
cancéreuses. Un anticorps monoclonal contre « Tn » a été mis au point à l’<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, en collaboration<br />
avec l'équipe d'E<strong>du</strong>ardo Osiniga de l'Université de Montevideo (Uruguay). Cet anticorps reconnaît<br />
spécifiquement les cellules de différents cancers d'origine épithéliale (sein, ovaire, côlon…).<br />
A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, l'équipe « Cellules dendritiques et présentation<br />
antigénique » de Sebastian Amigorena a montré,<br />
dans un modèle animal, que non seulement leur anticorps<br />
ciblé contre Tn marque les cellules tumorales,<br />
mais qu'il in<strong>du</strong>it aussi une ré<strong>du</strong>ction de la tumeur.<br />
Pour accentuer l'effet thérapeutique de cet anticorps,<br />
divers procédés sont développés actuellement.<br />
Les recherches se poursuivent donc pour exploiter le<br />
potentiel thérapeutique de cet anticorps.<br />
Privilégier les cancers « orphelins »<br />
L'étude <strong>du</strong> profil d'expression des gènes et des protéines<br />
a abouti à une classification plus fine des cancers <strong>du</strong> sein.<br />
Parmi ceux-ci, les cancers <strong>du</strong> sein de type « basal-like »<br />
sont associés à un mauvais pronostic, car ils sont triple<br />
négatifs et ne peuvent donc pas bénéficier des thérapies<br />
ciblées actuellement disponibles. 85 % des cancers <strong>du</strong><br />
sein héréditaires sont de type « basal-like ».<br />
Le cancer <strong>du</strong> sein triple-négatif :<br />
un enjeu de la recherche<br />
La dénomination « triple négatif » caractérise<br />
les cancers <strong>du</strong> sein ne possédant pas de<br />
récepteurs aux hormones, aussi bien progestérone<br />
qu'œstrogène, et pas de récepteur<br />
HER2. Ces cancers ne peuvent pas bénéficier<br />
de l'hormonothérapie ciblée ou <strong>du</strong> trastuzumab<br />
(ou Herceptin®). En revanche, le bevacizumab<br />
(Avastin®) qui cible le récepteur VEGF<br />
semble apporter un bénéfice thérapeutique.<br />
Leur traitement repose sur la chimiothérapie<br />
qui n'est pas une solution satisfaisante et dont<br />
l'efficacité est parfois limitée. Les cancers dits<br />
triples négatifs sont considérés comme de<br />
mauvais pronostic. Ils font l'objet de nombreuses<br />
recherches pour tenter de mettre au<br />
point une thérapie ciblée adaptée.<br />
La recherche de nouvelles cibles thérapeutiques est un<br />
enjeu crucial pour ce type de cancer <strong>du</strong> sein. Dans le<br />
cadre d'une collaboration avec le groupe pharmaceutique Servier, l'équipe de<br />
Thierry Dubois <strong>du</strong> département de Transfert décortique l'ensemble des perturbations génétiques<br />
rencontrées dans ce groupe de cancers pour identifier les protéines pouvant devenir des cibles<br />
thérapeutiques.<br />
Récemment, l'équipe « Oncologie moléculaire » de François Radvanyi et l’équipe « Génétique et biologie<br />
des tumeurs pédiatriques et cancers <strong>du</strong> sein sporadiques » ont mis en évidence les potentiels forts intéressants<br />
<strong>du</strong> gène PPAPDC1B comme cible thérapeutique (12). Ce gène amplifié dans 10 à 15 % des cancers<br />
<strong>du</strong> sein joue un rôle essentiel dans la survie cellulaire et la transformation tumorale. Il code pour une protéine<br />
transmembranaire. En ré<strong>du</strong>isant au silence ce gène, les chercheurs constatent, dans leurs modèles<br />
animaux, une forte inhibition de la croissance tumorale.
24<br />
Identifier les risques de métastases et de récidives<br />
Vers un profil génétique spécifique des tumeurs à risque de récidive<br />
7 % à 10 % des patientes atteintes d'un cancer <strong>du</strong> sein et traitées pour lesquelles une chirurgie conservatrice<br />
avait été réalisée, vont être à nouveau diagnostiquées d’une tumeur dans le sein traité. Dans un<br />
premier temps, les travaux menés par le Dr Marc Bollet, radiothérapeute, en collobaration avec d’autres<br />
médecins et chercheurs, ont abouti au développement d’une méthode qui aide à déterminer la nature<br />
de cette tumeur : s’agit-il d’une nouvelle tumeur ou d’une récidive de la première ? Ils recherchent l’existence<br />
d’un profil génétique spécifique des tumeurs à risque de récidive. A ce jour, le facteur pronostique<br />
le plus déterminant est l'âge : les patientes diagnostiquées à un âge jeune sont exposées à un risque<br />
accru de récidive.<br />
Le Centre de Ressources Biologiques joue un rôle clé dans cette étude puisqu'il permet des analyses<br />
génétiques sur des prélèvements effectués, il y a plusieurs années, et pour lesquels on sait s’il y a eu<br />
récidive ou pas. Ainsi, le génome et le transcriptome - profil d'expression des gènes - sont en cours<br />
d'étude sur 343 échantillons prélevés chez des femmes de moins de 50 ans ayant développé un cancer<br />
<strong>du</strong> sein. Parmi elles, 119 patientes ont eu une récidive et 224 n’en présentent pas 10 ans après le<br />
traitement. Si une signature est isolée, elle permettrait d'adapter le traitement aux risques des patientes.<br />
Découvrir « leur marque spécifique »<br />
Forme relativement rare de cancer <strong>du</strong> sein, le carcinome micropapillaire se distingue des formes<br />
conventionnelles par sa morphologie et son agressivité. Dans plus de 70 % des cas, des métastases<br />
ganglionnaires sont déjà présentes au moment <strong>du</strong> diagnostic.<br />
Le Dr Anne Vincent-Salomon <strong>du</strong> département de Biologie des tumeurs et Nadège Gruel de l'équipe<br />
« Génétique et biologie des tumeurs pédiatriques et cancers <strong>du</strong> sein sporadiques » <strong>du</strong> Dr Olivier<br />
Delattre tentent de découvrir si une signature génomique ou transcriptomique - expression des<br />
gènes - spécifique à ce cancer pourrait être mis en évidence. Au-delà de ce cancer, cette signature pourrait<br />
être la marque d'un pouvoir invasif dans les autres cancers <strong>du</strong> sein.<br />
Par ailleurs, dans le cadre d'un Programme Incitatif et Coopératif plus axé sur la recherche fondamentale,<br />
le Dr Anne Vincent-Salomon collabore avec des biologistes cellulaires pour analyser la polarité des<br />
cellules des cancers <strong>du</strong> sein de type micropapillaire. L'objectif est de comprendre si « l’orientation »<br />
de la cellule peut mo<strong>du</strong>ler ses capacités d'adhésion. En effet, dans un tissu les cellules s'organisent, se<br />
rangent en quelque sorte, ce qui met en jeu une asymétrie de la cellule. Or la perte de cette asymétrie<br />
est nécessaire pour que les cellules puissent quitter leur tissu d'origine et envahir d'autres lieux.
25<br />
Comprendre le développement des métastases<br />
Lorsque les cellules tumorales acquièrent la capacité de se<br />
déplacer et d'envahir d'autres tissus, il y a un risque de métastases<br />
et le traitement des cancers devient alors difficile.<br />
L'équipe « Dynamique de la membrane et <strong>du</strong> cytosquelette » de<br />
Philippe Chavrier étudie les « clés » permettant à des cellules cancéreuses<br />
mammaires de briser les liens qui les relient à la tumeur<br />
primitive.<br />
Pour s'échapper, ces cellules cancéreuses doivent franchir la<br />
membrane basale qui délimite la glande mammaire et constitue<br />
une barrière à leur dissémination. En 2008, les chercheurs de<br />
l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> ont identifié dans les cellules tumorales trois protéines<br />
qui assurent le transport des enzymes nécessaires à la perforation de cette barrière. Ensuite,<br />
une autre protéine place ces enzymes au bon endroit pour amorcer la pénétration de la membrane<br />
basale (13).<br />
Plus récemment, plusieurs membres de la famille des formines, responsables de l'assemblage et de la<br />
réorganisation <strong>du</strong> squelette de la cellule (cytosquelette d'actine), ont été, eux aussi, incriminés dans les<br />
premières étapes de l'évasion tumorale.
26<br />
Les cellules tumorales circulantes<br />
Après avoir per<strong>du</strong> leur capacité d'adhésion avec les cellules voisines, les cellules tumorales envahissent<br />
alors progressivement les tissus limitrophes jusqu'à atteindre un vaisseau sanguin ou lymphatique puis<br />
se propagent dans l'ensemble de l'organisme. Certaines de ces cellules tumorales « circulantes » parviendront<br />
à se fixer sur la paroi d'un capillaire pour ensuite envahir un nouveau tissu et donner naissance<br />
à une métastase.<br />
La présence dans le sang, dans les ganglions lymphatiques ou encore dans la moelle osseuse de ces<br />
cellules tumorales circulantes, pourrait servir à repérer très tôt les patientes susceptibles de développer<br />
des métastases, mais aussi à évaluer rapidement la réponse aux chimiothérapies.<br />
Repérer ces cellules pour prédire les risques<br />
Le Pr Jean-Yves Pierga, oncologue à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> et professeur à l'université Paris Descartes, pilote<br />
divers programmes de recherche clinique sur les cellules tumorales circulantes. Les progrès technologiques<br />
récents permettent désormais d'identifier ces cellules tumorales circulantes dans des prélèvements<br />
sanguins ou de moelle osseuse et d'évaluer ainsi leur valeur prédictive.<br />
Ces cellules ont été recherchées dans les prélèvements de<br />
moelle osseuse de 621 patientes atteintes d'un cancer <strong>du</strong><br />
sein à un stade précoce grâce à l'analyse combinée de leur<br />
aspect morphologique et de l'expression de cytokératines,<br />
un marqueur spécifique des tissus épithéliaux dont fait partie<br />
la glande mammaire. Les patientes chez lesquelles des<br />
cellules tumorales ont été repérées dans la moelle<br />
osseuse, présentent un risque élevé de développer des<br />
métastases (14). Par ailleurs, malgré les traitements adjuvants<br />
administrés à certaines patientes, des métastases se<br />
développent parfois, ce qui tend à prouver dans ces cas la<br />
résistance des cellules au traitement.<br />
Repérer les cancers à fort risque invasif<br />
Que signifie la présence d'une micrométastase (amas de cellules tumorales échappées de la tumeur<br />
initiale) dans la moelle osseuse d'une patiente atteinte d'un cancer <strong>du</strong> sein ? Quels sont les points communs<br />
entre les cellules de la tumeur initiale et les micrométastases ? Telles sont les questions auxquelles<br />
veut répondre l'équipe <strong>du</strong> Dr Xavier Sastre, chef <strong>du</strong> département de Biologie des tumeurs. Ces<br />
recherches permettront peut-être d'identifier une signature génétique propre aux cancers ayant une forte<br />
capacité invasive ou encore d'évaluer si les micrométastases sont sensibles au même traitement que la<br />
tumeur initiale.<br />
Evaluer l'efficacité des traitements<br />
Dans le cadre de l'étude clinique Remagus 02 qui implique le Centre René-Huguenin, l'<strong>Institut</strong> Gustave-<br />
Roussy, l'Hôpital Saint-Louis et l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, le Pr Jean-Yves Pierga et le Dr Claire Mathiot ont con<strong>du</strong>it<br />
une étude pour déterminer si des cellules tumorales circulantes sont présentes dans le sang de patientes<br />
ayant un cancer <strong>du</strong> sein opérable, avant et après une chimiothérapie néo-adjuvante. Première<br />
conclusion : la détection de cellules circulantes, avant et/ou après chimiothérapie néo-adjuvante est<br />
associée à un plus grand risque de rechute métastatique (15). En revanche, dans cette étude, la présence<br />
avérée de cellules circulantes, avant et après la chimiothérapie, n'a pu être utilisée pour évaluer<br />
l'efficacité <strong>du</strong> traitement.
27<br />
Quoi qu'il en soit, le suivi des cellules tumorales circulantes apporte des informations indépendantes<br />
de l'évaluation radiologique et des marqueurs biologiques.<br />
Les cellules tumorales circulantes, pourraient-elles être un marqueur de la réponse thérapeutique ?<br />
C'est pour répondre à cette question que les médecins de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> ont débuté en septembre 2009<br />
l'essai CIRCé01, subventionné par la Ligue contre le cancer et un programme hospitalier de recherche<br />
clinique (PHRC). Cette étude multicentrique nationale vise à valider le taux de cellules tumorales circulantes<br />
à la phase métastatique avancée <strong>du</strong> cancer <strong>du</strong> sein pour arrêter plus tôt un traitement inefficace<br />
et mieux ajuster la chimiothérapie - sans attendre l'évaluation radiologique habituellement pratiquée<br />
après trois ou quatre mois<br />
Les perspectives d'utilisation des cellules tumorales circulantes sont donc nombreuses dans les<br />
cancers <strong>du</strong> sein, mais aussi dans d'autres types de cancers. Par ailleurs, le Pr Jean-Yves Pierga et<br />
Jean-Louis Viovy, physicien à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> coordonnent un Programme Incitatif et coopératif, le 2e sur<br />
cette thématique à l'<strong>Institut</strong>, dont le but est d'améliorer les techniques de détection de ces cellules.<br />
L'équipe de Jean-louis Viovy développe un prototype très innovant de détection par microfluidique des<br />
cellules tumorales circulantes. Ce projet s'inscrit également dans le cadre <strong>du</strong> projet européen Camimens<br />
- dont Jean-Louis Viovy est coordinateur - dédié au développement de technologies originales pour évaluer<br />
les risques de récidive <strong>du</strong> cancer et d'une subvention de l'ANR. Grâce à un réseau de colonnes formées<br />
de particules magnétiques portant des anticorps dirigés contre les cellules d'intérêt, leur technologie<br />
permet de capturer et d'étudier les cellules tumorales par exemple, à partir d'un prélèvement sanguin.<br />
Ce projet de recherche s'articulera avec les études cliniques en cours sur les cellules tumorales<br />
circulantes.
28<br />
Comprendre le développement tumoral<br />
Les mécanismes <strong>du</strong> développement de la glande mammaire<br />
La glande mammaire est l'un des rares organes à évoluer et<br />
à se renouveler en permanence au cours de la vie d'une<br />
femme : elle se modifie à la puberté, à chaque cycle menstruel,<br />
à la maternité, à la ménopause… Cette caractéristique<br />
explique - <strong>du</strong> moins en partie - le risque élevé de cancer<br />
<strong>du</strong> sein.<br />
L'équipe « Mécanismes moléculaires <strong>du</strong> développement de<br />
la glande mammaire » de Marina Glukhova étudie le développement<br />
postnatal et la cancérogenèse mammaires en<br />
utilisant les modèles animaux. La glande mammaire se développe<br />
dans le tissu adipeux spécialisé. L'épithélium mammaire<br />
se compose principalement de cellules luminales, qui<br />
pro<strong>du</strong>isent le lait, et de cellules basales myoépithéliales, chargées de son expulsion. Les principales étapes<br />
<strong>du</strong> développement de la glande mammaire comprennent la croissance et la ramification des canaux épithéliaux<br />
<strong>du</strong>rant la puberté et la formation <strong>du</strong> tissu sécrétoire au cours de la gestation. Les cellules luminales ont<br />
un contact limité avec le milieu environnant tandis que les cellules basales sont en permanence exposées<br />
aux signaux issus de l'extérieur.<br />
L'intérêt pour la population basale de l'épithélium mammaire s'accroît au fil des travaux, suggérant<br />
qu'elle pourrait jouer un rôle majeur dans le développement mammaire et la cancérogenèse. Ainsi, le<br />
compartiment basal de l'épithélium mammaire semble être le siège des cellules souches et progénitrices,<br />
dont le rôle est de plus en plus souvent évoqué dans le développement des cancers. Les<br />
très agressifs cancers <strong>du</strong> sein de type «basal-like » se développeraient à partir de ces cellules souches/progenitrices.<br />
Une étude récente de l'équipe de Marina Glukhova a mis en évidence que l'interaction<br />
avec la matrice extracellulaire joue un rôle essentiel dans le maintien de la population fonctionnelle<br />
des cellules souches mammaires résidant dans le compartiment basal de l'épithélium mammaire(16).<br />
Ce travail suggère que les récepteurs à la matrice extracellulaire, les intégrines, pourraient<br />
représenter une cible potentiel dans les traitements de certains cancers.<br />
L'équipe de Marina Glukhova poursuit l'étude de la fonction des cellules basales mammaires dans le<br />
développement normal de la glande et leur contribution à la cancérogénèse mammaire. Il s'agit de mieux<br />
comprendre le rôle des interactions entre les cellules basales mammaires et l'environnement extérieur<br />
au cours <strong>du</strong> développement mammaire, de définir l'identité et les caractéristiques des cellules souches<br />
mammaires et de déterminer les événements cellulaires et moléculaires à l'origine des carcinomes<br />
mammaires de type basal.<br />
En parallèle, l'équipe « Génétique et biologie des tumeurs pédiatriques et cancers <strong>du</strong> sein sporadiques »<br />
<strong>du</strong> Dr Olivier Delattre, en collaboration avec le Dr Anne Vincent-Salomon <strong>du</strong> département de Biologie des<br />
tumeurs, se focalise sur les gènes intervenant dans la spécialisation des cellules souches au cours<br />
<strong>du</strong> développement de la glande mammaire. C'est un excellent moyen de comprendre le fonctionnement<br />
des cellules tumorales qui, elles, font le cheminement inverse et oublient progressivement les fonctions<br />
pour lesquelles elles avaient été programmées.
29<br />
Facteurs épigénétiques et diversité des cancers<br />
Les facteurs épigénétiques sont de plus en plus souvent impliqués<br />
dans la cancérogenèse. Ils « commandent » l'activation ou la désactivation<br />
de certains gènes dans la cellule. C'est grâce à eux si, à<br />
partir d'un même capital génétique, les cellules acquièrent des spécificités<br />
et forment par exemple un neurone ou un globule blanc.<br />
Ces facteurs peuvent être des modifications chimiques (fixation<br />
de groupements chimiques, méthyl, phosphate, acétyl) sur l'ADN et<br />
les protéines qui lui sont associées (les histones), ou des perturbations<br />
de l'organisation de l'ADN au cœur de la cellule.<br />
Les processus tumoraux résultent d'une accumulation de défauts<br />
aussi bien génétiques qu'épigénétiques. Ces facteurs épigénétiques<br />
pourraient permettre de comprendre la très grande diversité<br />
des cancers <strong>du</strong> sein, que peine à expliquer la génétique.<br />
L'équipe de Geneviève Almouzni, directrice de l'unité « Dynamique<br />
nucléaire et plasticité <strong>du</strong> génome » étudie l'implication et la nature<br />
de ces facteurs épigénétiques dans les cancers <strong>du</strong> sein.<br />
Par ailleurs, Geneviève Almouzni est aussi co-coordinatrice <strong>du</strong> projet<br />
"GepiG Génétique et épigénétique fonctionnelle" initié par<br />
l'<strong>Institut</strong> National <strong>du</strong> Cancer dans le cadre <strong>du</strong> Canceropôle Ile-de-<br />
France, qui fédère les compétences en épigénétique de 9 équipes (en plus de la sienne) de l'<strong>Institut</strong><br />
<strong>Curie</strong> sur la période 2008-2012. Il s'agit des équipes de Olivier Delattre, Edith Heard, Marc-Henri Stern,<br />
François Radvanyi, Alain Nicolas, Angela Taddei et Emmanuel Barillot <strong>du</strong> Centre de Recherche, et des<br />
équipes des Drs Anne Vincent-Salomon et Xavier Sastre de l'Hôpital.<br />
L'objectif est d'identifier les altérations génétiques et épigénétiques survenant dans les cancers <strong>du</strong><br />
sein sporadiques et héréditaires et cela à différents stades cliniques de la maladie.<br />
Des erreurs dans la lecture des gènes<br />
Un marqueur pronostique identifié<br />
L'équipe de Geneviève Almouzni vient de découvrir un nouveau marqueur pronostique de l'évolution des cancers<br />
<strong>du</strong> sein, et probablement d'autres cancers : la protéine HP1a (17). Plus cette protéine est présente dans<br />
les tumeurs <strong>du</strong> sein, plus le risque de développer rapidement des métastases est élevé. En outre, cette protéine,<br />
qui gère la compaction <strong>du</strong> matériel génétique dans les cellules et donc l'expression des gènes, semble<br />
un marqueur pronostique significativement plus informatif que les marqueurs actuellement utilisés. D'autres<br />
études sont en cours pour compléter ces premiers résultats très prometteurs et faire bénéficier le plus rapidement<br />
possibles les patientes de ce nouveau marqueur pronostique.<br />
Quelle est l'implication des mécanismes épigénétiques dans la progression tumorale ? Pour répondre à<br />
cette question, le Dr Fabien Reyal, chirurgien, et l'équipe « Oncologie moléculaire » de François<br />
Radvanyi analysent l'un de ces facteurs épigénétiques, la méthylation : l'ajout d'une molécule chimique<br />
de méthyle sur l'ADN permet en effet de bloquer la lecture <strong>du</strong> matériel génétique et donc, l'expression<br />
des gènes.
30<br />
En collaboration avec le Netherlands Cancer <strong>Institut</strong>e d'Amsterdam, ils cartographient les erreurs survenant<br />
dans la méthylation au niveau des îlots CpG. Ces régions de l'ADN servent au déclenchement de<br />
la lecture des gènes. La méthylation erronée de ces îlots a déjà été incriminée dans de nombreuses<br />
tumeurs : soit en tant que responsable de la mise au silence de gènes suppresseurs de tumeur, dont le<br />
but est de protéger la cellule contre ses dérèglements ; soit en tant que coupable de la surpro<strong>du</strong>ction<br />
des oncogènes, les gènes accélérateurs <strong>du</strong> processus tumoral, suite à une méthylation « exagérée ».<br />
Les mutations épigénétiques, au même titre que les mutations génétiques, peuvent participer au développement<br />
des cancers <strong>du</strong> sein. Il s'agit donc de mieux comprendre l'importance relative de contributions<br />
d'ordre génétique ou épigénétique et leurs interrelations.<br />
Des preuves existent déjà de l'intérêt thérapeutique lié à l'ajout d'un inhibiteur de la méthylation lors de<br />
la chimiothérapie (18). On parle alors d'épidrogue.<br />
Chromosome X et survenue <strong>du</strong> cancer<br />
Qu'est-ce qui caractérise les femelles d'un point de vue génétique ?<br />
L'absence d'un chromosome Y et l'existence de deux chromosome X dans<br />
leurs cellules , contrairement aux mâles qui possèdent un chromosome X<br />
et un chromosome Y. Donc quand on s'intéresse au cancer <strong>du</strong> sein, pourquoi<br />
ne pas aller rechercher <strong>du</strong> côté des chromosomes sexuels si des perturbations<br />
existent ? Une idée qui a porté ses fruits puisque les liens entre<br />
les cancers <strong>du</strong> sein et les chromosomes X - et en particulier des perturbations<br />
au niveau de l'extinction d'un des deux chromosomes X - ne semblent<br />
plus pouvoir faire de doute.<br />
En effet, dans les cellules des femelles mammifères, l'un des deux chromosomes X est inactivé dès le<br />
début de la vie embryonnaire. En règle générale, la moitié des cellules exprime l'X d'origine paternelle,<br />
l'autre moitié, l'X d'origine maternelle. Cette extinction <strong>du</strong> chromosome X est régie par des mécanismes<br />
épigénetiques.<br />
Le Dr Anne-Vincent Salomon <strong>du</strong> département de Biologie des tumeurs et l'équipe « Epigenèse et développement<br />
des mammifères » d'Edith Heard tentent d'éclaircir ces liens entre le chromosome X et la survenue<br />
d'un cancer <strong>du</strong> sein. Les erreurs épigénétiques à l'origine des perturbations de l'extinction <strong>du</strong><br />
chromosome X sont-elles propres au type de cancers <strong>du</strong> sein (basal-like, luminal, HER2) ? Quelles<br />
sont les conséquences des perturbations de l'extinction de ce chromosome dans la cancérogenèse<br />
mammaire ? La réponse à ces questions pourrait à terme aboutir à l'identification de nouvelles<br />
cibles thérapeutiques ou de nouveaux marqueurs pronostiques ou diagnostiques spécifiques à<br />
des sous-familles de cancers <strong>du</strong> sein.<br />
La mise en commun des compétences de bio-informaticiens, de biologistes, de généticiens et de médecins<br />
devrait permettre de dresser les profils des différents types de cancers <strong>du</strong> sein. C'est une étape<br />
essentielle pour identifier de nouveaux facteurs diagnostiques et pronostiques, mais aussi mieux comprendre<br />
le développement tumoral et ainsi envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques.
31<br />
Améliorer la recherche sur les cancers <strong>du</strong> sein…<br />
Dr Olivier Delattre, directeur délégué à la recherche biomédicale <strong>du</strong><br />
Centre de Recherche de l’<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong><br />
La recherche sur les cancers <strong>du</strong> sein a connu, ces dernières années, un essor important<br />
à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>. Plusieurs équipes <strong>du</strong> Centre de recherche ont initié des projets sur ce<br />
thème et la montée en puissance <strong>du</strong> transfert a ouvert la voie à de nouveaux axes de<br />
recherche. Les collaborations entre médecins et chercheurs se sont ainsi multipliées<br />
créant un terrain propice à de nouvelles découvertes.<br />
A l'avenir, il s'agit clairement de continuer à soutenir les thèmes déjà fortement présents à l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> : la<br />
recherche sur les prédispositions génétiques et sur les facteurs génétiques qui interviennent dans l'évolutivité<br />
de la maladie et sa réponse au traitement ; l'étude des mécanismes moléculaires <strong>du</strong> développement<br />
tumoral, résumé sous le terme de pathologie moléculaire qui inclut bien enten<strong>du</strong> l'étude des modifications<br />
épigénétiques, l'étude de la biologie des cellules cancéreuses mammaires et de leur interaction avec l'environnement<br />
stromal et immunitaire.<br />
Nous devons également intensifier nos efforts dans certains axes, notamment dans le ciblage thérapeutique<br />
(thérapies ciblées) et l'imagerie, indispensable aux progrès diagnostiques et au suivi des traitements.<br />
Concrètement, les données biologiques et cliniques devront être plus facilement partagées entre médecins<br />
et chercheurs : c'est une étape cruciale pour faciliter les échanges entre recherche et soins. Il faudra également<br />
aider les médecins, formés à la recherche, à développer leurs propres projets de recherche, chaque fois<br />
que possible dans le cadre structuré <strong>du</strong> Centre de recherche car c'est de ce croisement des compétences et<br />
<strong>du</strong> dialogue entre chercheurs et médecins que naîtront les véritables progrès en cancérologie. Il est essentiel<br />
de favoriser ou de mettre en place ce dialogue à l'occasion notamment de journées thématiques et d'enseignements<br />
communs. De nouveaux espaces d'interaction, adaptés à la convergence des expertises scientifiques<br />
et médicales, sont également nécessaires. Par exemple, la création d'une unité de pathologie expérimentale,<br />
qui réunirait dans le même espace chercheurs, spécialistes de certains processus ou molécules biologiques<br />
et pathologistes, spécialistes <strong>du</strong> cancer <strong>du</strong> sein, autour de l'analyse de coupes de tissus sains et<br />
tumoraux ou de l'étude de modèles animaux est envisagée.<br />
Bien sûr tous ces développements novateurs nécessitent des moyens humains et financiers importants pour<br />
lesquels des financements privés seront indispensables (dons, legs, mécénat…).
32<br />
Être présent sur tous les fronts grâce aux interactions<br />
entre médecins et chercheurs<br />
L'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> est un centre de référence pour la prise en charge des cancers <strong>du</strong> sein. Il met les meilleures<br />
compétences et les techniques les plus performantes au service des patientes avec le souci permanent<br />
de leur qualité de vie.<br />
Les découvertes considérables de la biologie ont abouti à une nouvelle classification de ces cancers et<br />
à l'émergence de nouvelles cibles thérapeutiques. Ces progrès ont pu voir le jour grâce aux collaborations<br />
étroites et permanentes entre médecins et chercheurs. A l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong>, ils travaillent chaque jour<br />
ensemble pour faire progresser les connaissances, améliorer la précision <strong>du</strong> diagnostic et proposer des<br />
traitements mieux ciblés, moins toxiques et donc mieux tolérés.<br />
Médecins et chercheurs de l'<strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong> s'attaquent à tous ces aspects de la pathologie mammaire, de<br />
la recherche fondamentale en passant par le transfert et jusqu'à la recherche clinique, en y incluant les<br />
multiples points de vue : génétique, épigénétique, épidémiologique, diagnostique, pronostique, thérapeutique,<br />
psycho-oncologique, qualité de vie…<br />
C'est en étudiant toutes les « facettes » des cancers <strong>du</strong> sein selon les caractéristiques de « l'hôte<br />
de la tumeur », la malade, que de nouvelles approches pourront voir le jour dans le respect de<br />
la personne humaine.
33<br />
Références bibliographiques<br />
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Civils de Lyon/InVS/INCa/Francim/Inserm<br />
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Normofractionated Radiotherapy. » YM. Kirova et coll. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 23 janvier 2009. publication<br />
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4958.<br />
(10) « Monitoring Therapeutic Efficacy in Breast Carcinomas. » A. Tardivon et coll. Eur Radiol. 30 mai 2006, vol.<br />
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Thibault et coll. Am. J. Roentgenol. 2004, vol. 183, p. 1159-1168.<br />
(12) « Characterization of the recurrent 8p11-12 amplicon identifies PPAPDC1B, a phosphatase protein, as a new<br />
therapeutic target in breast cancer. » Bernard-Pierrot I et coll. Cancer. Res. 1er sept. 2008, vol. 68(17), p. 7165.<br />
(13) « The interaction of IQGAP1 with the exocyst complex is required for tumor cell invasion downstream of<br />
Cdc42 and RhoA » M. Sakurai-Yageta et coll. J. Cell. Biol. 16 juin 2008, vol. 181, p. 985.<br />
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(14) « Disseminated Tumor Cells of Breast Cancer Patients: A Strong Prognostic Factor for Distant and Local<br />
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operable and locally advanced breast cancer in a phase II randomized trial. » JY. Pierga et coll. Clin. Cancer.<br />
Res. 1er novembre 2008, vol. 14(21), p. 7004.<br />
(16) « β1 Integrin Deletion from the Basal Compartment of the Mammary Epithelium Affects Stem Cells. » I. Taddei<br />
et coll. Nat. Cell. Biol. juin 2008, vol. 10, p. 716.<br />
(17) « Heterochromatin Protein 1 alpha: a hallmark of cell proliferation relevant in clinical oncology » L. de Koning<br />
et coll. EMBO Molecular Medecine, juin 2009, publication en ligne.<br />
(18) « DNA methylation as a therapeutic target in cancer. » Issa JP. Clin. Cancer. Res. 15 mars 2007, vol. 13, p. 1634.<br />
« A proof-of-principle study of epigenetic therapy added to neoadjuvant doxorubicin cyclophosphamide for locally<br />
advanced breast cancer. » Arce C et coll. PLoS. ONE. 2006 ; 1:e98.<br />
« Epigenetic therapy of cancer: past, present and future. » Yoo CB et coll. Nat. Rev. Drug. Discov. 2006, vol. 5(1), p. 37.<br />
Crédits photographiques : Pedro Lombardi - Noak / Le Bar Floréal - Brigitte Sigal - Alexandre Lescure -<br />
Philippe Chavrier - DIM - Maria Luisa Martin Faraldo - Cécile Charré / <strong>Institut</strong> <strong>Curie</strong><br />
Illustration : N. Bouvier