maquette NO - CNHIM

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireÉVALUATIONthérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireAvec la participation de Emmanuelle Olivier, Véronique Bricard, Laurent Derenne, Martine Pennetieret du Comité de RédactionService Pharmacie, CHU Laënnec 44035 NantesRemerciements : PH Bachet (Lyon)La prostacycline ou époprosténol (PGI2) et l'alprostadil (PGE1) présentent des propriétés intéressantes en cardio-angéiologie.L'iloprost, analogue stable de la prostacycline, a une activité thérapeutique ciblée vers les mécanismes de la coagulationplus que sur ceux de la vasomotricité.Alprostadil, époprosténol et iloprost agissent en augmentant la concentration en AMPc intracellulaire. Leurs profils d'actionsont fonction des concentrations en AMPc obtenues. Sur certains tissus (muscles lisses par exemple), l’action biologiquedes prostaglandines s’accompagne d’une dépolarisation de la membrane cellulaire, ainsi que de changements dansle flux de calcium transcellulaire.Ces prostaglandines entraînent : une inhibition de l'activation plaquettaire, une vasodilatation, une diminution des résistancesvasculaires artérielles, une augmentation du flux sanguin dans la peau, les vaisseaux mésentériques et la circulationcoronaire et à forte dose, une diminution de la pression artérielle.Les maladies artérielles périphériques sont d’origine dégénérative (artériopathies oblitérantes des membres inférieurs,angiopathies diabétiques), ou inflammatoire /immunologique (thromboangéite oblitérante, phénomène de Raynaud secondaireà une sclérodermie).Alprostadil, époprosténol et iloprost montrent un bénéfice partiel dans le traitement des artériopathies des membres inférieurs(diminution de la douleur). Leur intérêt clinique pour les patients souffrant d'un syndrome ou d'une maladie deRaynaud n’est pas clairement établi. L'époprosténol et l'alprostadil n'ont pas une place bien établie dans la prise en chargedes patients souffrant d'un infarctus du myocarde ou d’angor instable ou de resténose coronarienne. Si l’alprostadilsemble présenter certains bénéfices cliniques dans les greffes cardiaques et hépatiques des études supplémentaires sontnécessaires pour optimiser son utilisation dans cette indication car elle ne modifie pas la mortalité ni le nombre de retransplantationsultérieures. En cas de "cardiopathies ducto-dépendantes", la perfusion d'alprostadil permet le maintien de la perméabilitédu canal artériel et assure un débit pulmonaire suffisant, autorisant ainsi la chirurgie. Lors d’un syndrome dedétresse respiratoire aigu de l'adulte (SDRA), l'administration précoce d'alprostadil ne réduit pas significativement l'incidencedes défaillances respiratoires mais aurait un effet bénéfique dans la prévention et le traitement des défaillances multiviscérales.L’iloprost peut être associé à une héparinothérapie standard en cas de thrombopénie induite par l’héparine caril inhibe l'agrégation des plaquettes lors de la réintroduction de l'héparine.L’alprostadil présente des effets indésirables cardiovasculaires (rush par vasodilatation localisée, bradycardie, hypotension,tachycardie, arrêt cardiaque, œdème).L’époprosténol présente de nombreux effets indésirables qui en limitent l’emploi : fréquentes bouffées vasomotrices de laface, troubles gastro-intestinaux, céphalées, douleurs maxillaires, sécheresse buccale, rougeurs au point d'injection, douleuret oppression thoraciqueAvec l’iloprost, les effets indésirables les plus fréquents sont les flush faciaux, les céphalées et une légère diminution dela pression artérielle.L’alprostadil est indiqué dans le maintien temporaire de la perméabilité du canal artériel jusqu’à l'intervention curativeou palliative chez les enfants porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante. L’utilisation retenue par l'ATUpour l’époprosténol en France est principalement l'hypertension pulmonaire primitive ou secondaire.L'iloprost est indiqué dans le traitement des manifestations ischémiques sévères de la thromboangéite oblitérante (maladiede Buerger).Mots clés : Alprostadil, Artériopathie, Canal artériel, Cardiopathie ducto-dépendante congénitale, Époprosténol, Iloprost,Infarctus du myocarde, Monoxyde d’azote, Prostaglandine, Syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.Dossier 1996, XVII, 1 33

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireINTRODUCTIONLa prostacycline ou époprosténol (PGI2) et l'alprostadil(PGE1) présentent des propriétés intéressantes encardio-angéiologie.L'iloprost, analogue stable de la prostacycline, a uneactivité thérapeutique ciblée vers les mécanismes de lacoagulation plus que sur ceux de la vasomotricité.Les prostaglandines sont des substances ubiquitaires présentesdans les cellules de mammifères.Elles ont été découvertes dans les années 1930 dans le spermehumain. La première isolée a été l’alprostadil.Certaines d’entre elles, principalement la prostacycline ouépoprosténol (PGI2) et l'alprostadil (PGE1), présentent despropriétés intéressantes en cardio-angéiologie.Les espoirs thérapeutiques suscités par la prostacycline ontété limités par ses difficultés d'utilisation : instabilité chimique,brève demi-vie, effets indésirables vasomoteurs,notamment. Aussi, a-t-il été recherché des substancesproches de la prostacycline et présentant une bonne stabilitéchimique et métabolique, et une activité thérapeutiqueciblée vers les mécanismes de la coagulation plus que surla vasomotricité (39).L'iloprost a été le premier analogue stable de la prostacyclineà être synthétisé. Bien que métabolisé de façon importantepar le foie, sa stabilité chimique lui assure une demivieplasmatique sensiblement plus grande que celle de laprostacycline. Ses effets indésirables vasomoteurs, moinsimportants que ceux de la prostacycline, constituent le facteurlimitant lors de la recherche des posologies thérapeutiquesoptimales.D'autres substances sont en cours de développement, telque le cicaprost et le béraprost (2, 47).RAPPELS SURS LES PROSTAGLAN-DINES NATURELLESLes acides gras précurseurs des prostaglandines (acide arachidonique)sont stockés au niveau des phospholipides cellulaires.Ils sont métabolisés sous l'action de la cyclo-oxygénaseet de la lipo-oxygénase en prostaglandines, thromboxaneet leucotriènes (Figure 1).Le terme d'éïcosanoïdes correspond à une famille de médiateurslipidiques à 20 atomes de carbone comprenant lesprostanoïdes et les dérivés non cyclisés des acides gras précurseurs(dont les leucotriènes synthétisés par la voie de lalipo-oxygénase). Ils constituent une famille chimique pourvued'actions pharmacologiques multiples et puissantes. Cesont des substances extrêmement instables qui ne sont pasdes hormones mais des molécules régulatrices de la réponsede la cellule aux différents stimuli de son environnement.Les prostanoïdes comprennent deux produits de l'acide arachidoniquesynthétisés par la voie de la cyclo-oxygénase:les prostaglandines et le thromboxane.Les prostaglandines PGF2α et PGE2 sont utilisées en gynécologieet en obstétrique pour le déclenchement du travailet l'interruption volontaire de grossesse.Les éïcosanoïdes générés par la voie de la cyclo-oxygénase(PGE, PGF, PGI2) paraissent affecter la fonction cardiovasculairede façon plus importante que les produits issusde la voie de la lipo-oxygénase. Ils sont intimement impliquésdans la fonction cardiovasculaire aussi bien que dansles processus des pathologies vasculaires centrales ou périphériqueset ischémiques. Ils agissent sur la régulation de lapression sanguine, des résistances périphériques, du débitcardiaque, de la circulation coronaire et de l'agrégation plaquettaire.Bien que certains leucotriènes aient une action constrictiveau niveau vasculaire, ils ne sont pas aussi puissants que lesproduits de la cyclo-oxygénase (Tableau I) (25).RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUXTableau IIPHYSICOCHIMIELes prostaglandines sont issues de l'acide arachidonique(voie de la cyclo-oxygénase).L’époprosténol (PGI2) et l’alprostadil (PGE1) sont intimementimpliqués dans la fonction cardiovasculaire etdans les processus des pathologies vasculaires centralesou périphériques et ischémiques. Ils agissent surla régulation de la pression sanguine, des résistancespériphériques, du débit cardiaque, de la circulationcoronaire et de l'agrégation plaquettaire.Dossier 1996, XVII, 134Structure chimiqueLes prostaglandines sont des acides gras à 20 atomes de carbonecomprenant un noyau cyclopentane avec deux chaîneslatérales fixés en ortho. Elles dérivent chimique-ment del'acide prostanoïque. Elles ont en commun une double liaisonen C13 et C14 ainsi qu'un groupement hydroxyle en C15.Caractéristiques physicochimiques (Tableau III)

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireFigure 1 : Biosynthèse des prostaglandines de la série 2Dossier 1996, XVII, 1 35

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau I : Effets vasculaires et hématologiques des éïcosanoïdes (d'après 58)Composé Site principal de Tissu cible EffetSynthèse/libérationPGE1 Muscle lisse vasculaire - Vaisseaux sanguins - Relaxation : artèresPlaquettes - Plaquettes - Inhibition de l’agrégationPGE2 Muscle lisse vasculaire - Vaisseaux sanguins - Relaxation : artèresEndothéliumContraction : veines- Terminaisons - Inhibition de la libération desympathiquesnoradrénaline- Leucocytes - Inhibition de l'activationPGF2α Paroi vasculaire Vaisseaux sanguins ConstrictionPGD2 Polynucléaires basophiles - Paroi vasculaire - Dilatation / Contraction- Plaquettes - Inhibition de l'activation- Leucocytes - Inhibition de l'activationPGI2 Endothélium - Vaisseaux sanguins - DilatationMuscle lisse vasculaire - Plaquettes - Inhibition de l'activation- Endothélium - Inhibition adhésion leucocytaireThrombo- Plaquettes - Plaquettes - Agrégationxane A2- Vaisseaux sanguins - VasoconstrictionLeucotriènes Polynucléaires basophiles - Vaisseaux sanguins - VasoconstrictionLeucocytes - Leucocytes - Activation, chimiotactismeDossier 1996, XVII, 1 36

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau II : Renseignements généraux (57, 89)DCI Nom déposé Dosage Substance Conditions de AMM/ATU Liste(Code exp.) (Laboratoire) Forme auxiliaire conservation (année de com- (Réservepharmaceutique mercialisation) hospitalière)Prostaglandines naturellesAlprostadil PROSTINE VR® 0,5 mg Éthanol 2 ans 554 155.1 Liste IPGE1 (Upjohn) Amp. à + 4°C (l993) Réservé aux(U-10,136) Sol. inj. hôpitauxPerf. IVÉpoprosténol FLOLAN® 0,5 mg Lyophilisat : 2 ans à l'abri ATUPGI2 (Wellcome) Amp. mannitol, de la lumière (commercialiséLyophilisat glycine, et de l'humidité, en Grande-Bretagne)pour usageà températureparentéral Solvant : inférieure àNaCl, NaOH, 25 °CEau ppiPerf. IV12 h à températureambiante aprèsreconstitutionAnalogue des prostaglandinesIloprost ILOMÉDINE® 0,05 mg Trométanol 3 ans à 557 889.6 Liste IAnalogue (Schering) Amp. 0,5 ml (0,242 mg) température (0,5 ml) Réservé auxPGI2 Éthanol 96 % ambiante (1994) hôpitaux(ZK-36374) Sol. inj V/V (8,1 mg)Perf IV NaCl (9 mg) 24 h àHCl 1 N température(0,560 mg) ambianteEau ppi après dilution(983,698 mg) (dans 250 mlde glucose 5 %ou de chlorurede sodium 0,9 %)Dossier 1996, XVII, 1 37

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau III : Renseignements physicochimiques (57, 89)DCI Nom chimique Formule Formule brute MassedéveloppéemoléculairerelativeProstaglandines naturellesAlprostadil Acide (11a, 13 E, 15 S)- C 20 H 34 O 5 354,5PGE1 1, 15-dihydroxy-9-loxoprost- 13-en-1-oïqueÉpoprosténol Acide (5Z, 9a ,11a, C 20 H 32 O 5 352,5PGI 2 13 E,15 S)-6, 9 époxy-11, 15-dihydroxyprosta- 5, 13- dien-1-oïqueAnalogue des prostaglandinesIloprost Acide E((hydroxy-7 C 22 H 32 O 4 360,5Analogue ((E)hydroxy-3(S)PGI2 méthyl-4(RS)-octène-lyne-6 yl-l )-6 bicyclo(3,3,0)octane-ylidéne 3( 1 S ,5S ,6R,7R))-5pentanoïqueDossier 1996, XVII, 1 38

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTOXICOLOGIEToxicologie aiguë (Tableau IV)Études sur la reproductionAlprostadil (PGE1)- Chez le Rat : l'alprostadil administré par voie sous-cutanée,du sixième au quinzième jour, aux doses de 1 et 2mg/kg/j, est embryotoxique et tératogène. A ces doses, il esttoxique pour la rate gestante et provoque des signes cliniquesmarqués, sans mortalité (89).- Chez le lapin : par voie sous-cutanée, aux doses de 0,5 et2 mg/kg/j ; du sixième au dix-huitième jour de gestation,I'alprostadil n'a pas d'action embryotoxique et tératogène, sice n'est une baisse du taux d'implantation.2. Époprosténol (PGI2)Aucun renseignement n'a été retrouvé dans la littérature (89).3. Iloprost (analogue PGI2)Les tests de mutagénicité in vivo et in vitro n'ont pas révéléde potentiel mutagène.Les tests de carcinogénicité à long terme n'ont pas été réalisés.Il ne semble pas exister de risque cancérigène avec l'iloprostdans la mesure où aucun effet toxique sur les organesparenchymateux, aucune stimulation du développement dela moelle osseuse en cas d'administration chronique etaucun effet mutagène n'ont été observés. De plus, l’iloprostne présente aucune similitude de structure chimique parrapport aux autres substances cancérigènes connues (57,89).Dossier 1996, XVII, 12. Époprosténol (PGI2)Les études sur l'animal n'ont pas mentionné d'effets del'époprosténol sur la reproduction (Tableau V) (89)..3. Iloprost (analogue PGI2)Une perfusion continue d'iloprost à des rats en gestation aconduit à des effets embryoléthaux pour des doses très élevées(1 mg/kg/j). Un léger retard à l'ossification des osfœtaux est retrouvé avec les doses inférieures (0,01 à 0,1mg/kg/j). Ceci serait indirectement provoqué par la modificationde l'hémodynamique induite par l'iloprost au niveaude l'unité fœto-placentaire (57, 89).L'influence sur la fertilité, les fonctions de reproduction etla période péri- et post-natale a été étudiée chez des ratsrecevant 3 à 280 fois la dose thérapeutique, chez des lapinsrecevant 3 à 140 fois la dose thérapeutique, et chez dessinges recevant 2 à 12 fois la dose thérapeutique. Les fonctionsde reproduction et de fertilité n'ont pas été modifiées.Il n'a pas été constaté d'effets embryotoxiques ou tératogèneschez les lapins et les singes même dans les groupesrecevant les plus fortes doses. Un allongement de la périodede gestation et un retard de croissance fœtale chez lesrats ont été observés uniquement à des doses extrêmementélevées (86).Mutagénicité et carcinogénicité1. Alprostadil (PGE1)Avec les tests d'Ames et le test micronucleus, l'alprostadilapparaît comme n'ayant pas d'action mutagène (89).39PHARMACOLOGIEMétabolisme1. Biosynthèse des prostaglandines (Figure 1)(13, 14, 52, 58)Les prostaglandines proviennent d’acides gras polyinsaturés,qui, sous l'action d'une cyclo-oxygénase,sonttransformés en endoperoxydes, eux mêmes à l'originedes différentes séries de prostaglandines et thromboxanes.La nature de l’acide gras et le nombre de doubles liaisonspermettent de distinguer : la série 1, exemple l’alprostadil(PGE1) ; la série 2, exemple l’époprosténolou prostacycline (PGI2) et la série 3.La PGI2 est synthétisée et libérée à partir de l'endothéliumvasculaire et des muscles lisses vasculaires.L’iloprost est un analogue synthétique stable de l’époprosténol.La plupart des cellules ont le pouvoir d'inactiver lesprostaglandines.Les prostaglandines sont essentiellement des acides gras à20 atomes de carbone contenant un noyau cyclopentane.Elles comportent un cycle et des chaînes latérales. Le degréd'insaturation des chaînes latérales, lui même déterminé parle type d’acide gras insaturé ayant servi de précurseur, définitla série : 1, 2 ou 3 selon le nombre de doubles liaisons.

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau IV : Toxicité aiguë (57, 89)D.C.I. Espèce animale Voie d'administration DL50Prostaglandines naturellesAlprostadil (PGE1) Souris - Intra-veineuse 95,52 mg/kg- Sous-cutanée 75,94 mg/kg- Intra péritonéale de l'ordre de 50 mg/kgRat - Intra-veineuse 28,99 mg/kg- Sous-cutanée 25,15 mg/kgÉpoprosténol (PGI2)SourisRat- Mâle - Intra-veineuse > 10 mg/kg- Femelle - Intra-veineuse > 10 mg/kg- Mâle - Intra-veineuse 73,2 mg/kg- Femelle - Intra-veineuse 62,3 mg/kgAnalogue des prostaglandinesIloprost Souris - Orale > 100 mg/kg(Analogue PGI2) - Intra-veineuse 168 à 247 mg/kgLapin - Orale NR- Intra-veineuse 5,5 à 16 mg/kgRat - Orale > 100 mg/kg- Intra-veineuse 85 à 164 mg/kgTableau V : Études sur la reproduction : Époprosténol (PGI2)Animal Dose Voie Durée Effets(µg/kg/j)Rat 0 - 1 - 10 - 100 sous-cutanée J6 à J16 de gestation Autopsie à J20 :(femelle)- non fœtotoxique- non tératogèneLapin 0 - 1 - 10 - 100 sous-cutanée J6 à J18 de gestation Autopsie à J28(femelle)- non fœtotoxique- non tératogène(diminution de la tensionartérielle et tachycardieréversibles)Dossier 1996, XVII, 1 40

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireLa série 1 dérive de l’acide dihomogammalinolénique et lasérie 2 de l’acide arachidonique. Les prostaglandines de lasérie 2 sont les plus abondantes.Exemples PGE2 : 2 doubles liaisons en C5-C8 et C13-C14 ;PGE1 : 1 double liaison en C13-C14.Leur biosynthèse est ubiquitaire. Elle peut avoir lieu danstoutes les cellules de l'organisme.Les précurseurs des prostaglandines sont :- l'acide dihomogammalinolénique qui donne naissance auxPG1,- l'acide arachidonique qui donne naissance aux PG2 ; il estlibéré à partir des phospholipides membranaires par l'actionde la phospholipase A2.La voie de synthèse la mieux connue est celle dérivant del'acide arachidonique qui, sous l'action d'une cyclo-oxygénase,est transformé en endoperoxyde PGG2, rapidementréduit en PGH2.À partir des endoperoxydes, il se forme :- le thromboxane A2 (TxA2) sous l'action d'une thromboxane-synthétase,rapidement transformé en thromboxane B2(TxB2),- la prostacycline (PGI2) sous l'action d'une prostacyclinesynthétase,rapidement dégradée en 6-céto-PGF1α,- la PGD2 et la PGG2 sous l’action d’une synthétase de typeisomérase.La prostacycline (PGI2) est synthétisée et libérée à partir del'endothélium vasculaire et des muscles lisses vasculaires.De nombreux médiateurs endogènes ainsi que des substancesactives stimulent la synthèse de la prostacycline (PGI2) parles cellules endothéliales en culture ou les cellules musculaireslisses (bradykinine, thrombine, interleukine 1, antagonistesdu calcium, captopril, dipyridamole...) (9).In vivo, la prostacycline (PGI2) agit, après libération abluminaleet luminale de l'endothélium vasculaire, sur la médiadu vaisseau et sur les cellules sanguines circulantes (58).Catabolisme des prostaglandinesLa plupart des cellules ont le pouvoir d'inactiver les prostaglandines.Les prostanoïdes ne passent pas ou peu dans la circulation (14).Les principaux organes impliqués dans le catabolisme desprostaglandines, ainsi que dans l’élimination des métabolitesinactifs, sont le foie, le poumon et le rein.Leur dégradation comporte une étape cellulaire et une étapeplasmatique :- au niveau cellulaire, les enzymes du cytosol catalysentl'oxydation du groupement hydroxyle en un groupementcétonique en position 15 et la réduction de la double liaisonen position 13 : ce métabolite inactif retourne au niveau dela circulation sanguine,- au niveau plasmatique, les prostaglandines subissent uneβ-oxydation au niveau de la chaîne carboxylée ainsi qu'uneω-oxydation au niveau de la chaîne aliphatique (21).Mécanisme d'action cellulaireAlprostadil (PGE1), époprosténol (PGI2) et iloprostagissent en augmentant la concentration en AMPcintracellulaire.Leurs profils d'action sont fonction des concentrationsen AMPc obtenues.Sur certains tissus (muscles lisses par exemple), l’actionbiologique des prostaglandines s’accompagned’une dépolarisation de la membrane cellulaire, ainsique de changements dans le flux de calcium transcellulaire.L’alprostadil (PGE1), la prostacycline (PGI2) et ses analogues(iloprost) se lient à des récepteurs membranairesspécifiques. Ils stimulent l'adénylate cyclase et augmententla concentration en AMPc.Les profils d'action des différentes prostaglandines sontfonction des concentrations obtenues en AMPc (2).Sur d’autres tissus (muscles lisses par exemple), l’actionbiologique des prostaglandines s’accompagne d’une dépolarisationde la membrane cellulaire, ainsi que de changementsdans le flux de calcium transcellulaire.Propriétés pharmacologiquesAlprostadil (PGE1), époprosténol (PGI2) et iloprost(analogue PGI2) entraînent :- au niveau plaquettaire, une inhibition de l'activationplaquettaire (changements de forme, agrégation, libérationet adhésion),- au niveau vasculaire (cellules musculaires lisses) :. une vasodilatation,. une diminution des résistances vasculaires artérielles,. une augmentation du flux sanguin dans la peau, lesvaisseaux mésentériques et la circulation coronaire,. à forte dose, une diminution de la pression artérielle.Dossier 1996, XVII, 141

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireLes prostaglandines sont difficiles à étudier en raison de :- leur demi-vie très brève (quelques secondes à quelquesminutes),- leurs effets parfois opposés chez deux espèces animalespourtant voisines.1. Effets hémodynamiques / vasodilatateurs1.1. Généralités* Actions cardiovasculaires chez l’adulte** Fonction cardiaqueMême à doses pharmacologiques, les prostaglandines ontpeu d’effets directs sur la fonction cardiaque : pas d’effetchronotrope, inotrope, à l’exception de la PGE2. Elles ontune action indirecte, suite à l’activation réflexe du systèmenerveux central engendrée par leurs effets hémodynamiques.** Musculature des parois vasculaires (8)Les prostaglandines sont dotées de propriétés vaso-actives :les PGE1, PGE2 et PGI2 induisent une relaxation de la musculaturedes parois vasculaires surtout artérielles (21).In vitro, la paroi vasculaire humaine est capable de synthétiserde la prostacycline (PGI2) non seulement à partir desendoperoxydes des cellules de la paroi vasculaire, maisaussi à partir des prostaglandines-endoperoxydes d'origineplaquettaire. Il y aurait donc une complémentarité d’actionentre plaquettes et endothélium vasculaire.La régulation de cette synthèse est complexe et incomplètementélucidée (47).Il existe d'autres médiateurs vaso-actifs dérivant de l'endothélium,notamment l’«endothelium derived relaxing factor»(EDRF/NO) et l’endothéline. L'endothélium vasculairen'est pas une surface inerte mais intervient comme zonede contact entre les éléments figurés du sang et les tissus,contribuant ainsi au contrôle de la vasomotricité (9, 47).- une baisse des résistances périphériques totales proportionnellesà la dose administrée,- une augmentation du débit cardiaque (PGE1) et une augmentede la fréquence et de l’index cardiaques (PGI2).** Effets cardiovasculaires centrauxAdministrée en intracarotidien ou en intraventriculaire chezl’animal, l’alprostadil (PGE1) provoque une tachycardie etune élévation de la pression artérielle systémique alors quela prostacycline (PGI2) entraîne une baisse de la pressionartérielle.* Actions cardiovasculaires chez le fœtusLes prostaglandines jouent un rôle physiologique vasodépresseurimportant au niveau de la circulation fœtale.Le canal artériel et les vaisseaux de résistance de la circulationsystémique du fœtus sont normalement maintenus dansun état de relaxation.Les prostaglandines endogènes jouent un rôle primordialpour assurer le maintien d'un canal artériel fonctionnel chezle fœtus. Il semble qu'à la naissance une baisse physiologiquede la synthèse locale de prostaglandines favorise lafermeture définitive du canal artériel (21).1.2. Alprostadil (PGE1)* Actions cardiovasculaires chez l’adulteChez l’adulte, l'alprostadil possède une forte action vasodilatatriceau niveau des artérioles périphériques (rein, systèmemésentérique, artères musculaires et cutanées desmembres), et une action vasodilatatrice plus faible auniveau des veines pulmonaires et des coronaires.Il en résulte une baisse des résistances périphériques, uneffet hypotenseur et une augmentation réflexe du débit cardiaque.** Circulation régionale (8)Les propriétés vaso-actives des prostaglandines varient enqualité et en intensité suivant le lit vasculaire. Leurs sitesd’action sont principalement les artérioles et les sphincterspré et post capillaires. Alprostadil (PGE1), époprosténol(PGI2) et iloprost entraînent une vasodilatation coronarienne(PGI2), cérébrale, splanchnique, rénale et périphérique(musculo-squelettique, cutanée).** Circulation généraleL’administration intraveineuse d’alprostadil (PGE1), d’époprosténol(PGI2) et d’iloprost provoque :Dossier 1996, XVII, 142La perfusion d'alprostadil (10 à 100 ng/kg/min) entraîne :- une baisse de la résistance périphérique totale proportionnelleà la dose administrée,- une tachycardie réflexe et une augmentation du débit cardiaquequi annulent tout effet potentiel sur les pressionsmoyennes pulmonaires et systémiques (21).* Actions cardiovasculaires chez le fœtusL'alprostadil maintient la perméabilité du canal artériel chezle nouveau-né et permet d'augmenter le débit pulmonaire.

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire1.3. Époprosténol (PGI2)* Actions cardiovasculaires chez l’adulte** Diminution de la pression artérielleChez le volontaire sain, la perfusion d'époprosténol (PGI2)entraîne (dès 2 ng/kg/min) :- une diminution de la pression sanguine diastolique (39)associée à une diminution des résistances périphériques etpulmonaires totales,- une accélération variable de la fréquence cardiaque, dudébit cardiaque et du flux sanguin coronarien traduisant lesadaptations réflexes à la baisse des résistances artériellessystémiques et pulmonaires (21).La pression systolique baisse pour des posologies supérieures(15 ng/kg/min).Par son potentiel vasodilatateur, il induit une diminutiondes pressions artérielles (78, 82).La vasodilatation artériolaire périphérique provoquée parl'époprosténol se caractérise, chez le volontaire sain, par uncertain nombre d'effets indésirables qui limitent son utilisation: un flush de la face (dès 1 ng/kg/min) et parfois descéphalées, des nausées, des douleurs, et des coliques abdominales(pour des doses supérieures ou égales à 6 ng/kg/min).** Redistribution du flux sanguin (89)L'époprosténol semble redistribuer le débit sanguin au traversdu tube digestif, du système nerveux central et desreins. Il en résulte une amélioration de la circulation collatéraleet un effet rhéologique.* Actions cardiovasculaires chez le fœtusLes parois vasculaires du fœtus ont une capacité de synthèsede la PGI2 beaucoup plus grande que celle de l’adulte.1.4. Iloprost (analogue PGI2)* Actions cardiovasculaires chez l’adulteL'iloprost possède une action hypotensive inférieure à cellede l'époprosténol, ce qui lui assure un ratio antiagrégantplaquettaire/effet hypotensif supérieur.Cependant, l'iloprost est un puissant vasodilatateur.Ses effets hémodynamiques sont dose-dépendants.Il entraîne une réduction significative des résistances vasculaireset de la pression artérielle et une augmentation dudébit cardiaque.* Actions cardiovasculaires chez le fœtusL’iloprost modifie l’hémodynamique de la circulation fœtoplacentaire.2. Effets cardioprotecteursLa littérature ne mentionne pas d'effets cardioprotecteurs del'alprostadil (PGE1).* Prévention des arythmiesL’époprosténol (PGI2) et ses analogues ont montré des propriétésantiarythmiques vis à vis de différents troubles pharmacologiquementinduits chez l'animal, mais l'efficacitéchez l'homme reste à démontrer (72).* Prévention des nécroses myocardiques (27)L’époprosténol (PGI2) et ses analogues partagent l'activitécytoprotectrice des autres prostaglandines.L'iloprost a montré une activité antiarythmique certainechez des modèles animaux d'arythmies (27).3.1. Alprostadil (PGE1)3. Effets plaquettairesPropriétés antithrombotiquesAux doses thérapeutiques chez l'homme, l'alprostadil n'apas la puissante action inhibitrice de l'agrégation plaquettaireobservée in vitro.Cette action est beaucoup moins importante que celle obtenueavec la prostacycline (89).3.2. Époprosténol (PGI2)* Action anti-agrégante plaquettaireL'inhibition de l'activation plaquettaire par l'époprosténol(PGI2) retentit potentiellement sur toutes les fonctions plaquettaires(dont l'agrégation) sauf l'adhésion primaire ausous-endothélium.Elle est obtenue, in vitro, pour des concentrations faiblesmais toujours supérieures aux concentrations systémiquesphysiologiques. L'inhibition de l'agrégation plaquettaireapparaît chez l'homme à partir d'un débit de perfusion de 2ng/kg/min et est dose-dépendante.À 4 ng/kg/min, l'agrégation induite par l'ADP est inhibée.Dossier 1996, XVII, 143

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireDes doses de 20 ng/kg/min provoquent une dispersion desagrégats plaquettaires circulants et un doublement du TS(86).Au cours d'une perfusion de PG12 poursuivie pendant 3jours, l'effet antiagrégant est maintenu sur 48 h mais a disparuà la 72ème heure (39).À fortes doses, elle est capable de réduire une agrégationplaquettaire déjà constituée, et stimule l'action fibrinolytiquede la streptokinase (72).* Augmentation du temps de saignementChez quelques volontaires sains ayant reçu de 0,25 à 50ng/kg/min d'époprosténol, il est observé une prolongationdu temps de saignement.Des doses de 20 ng/kg/min provoquent un doublement duTS (89).* Inhibition de la thrombopénieQuelques cas isolés de thrombopénies induites par l'héparineont été traités avec succès par l'époprosténol (72).3.3. Iloprost (analogue PGI2) (27)Le profil pharmacologique de l'iloprost se superpose à celuide l'époprosténol endogène (PGI2).* Action anti-agrégante plaquettaireC'est un puissant inhibiteur de l'activation plaquettaire.Le mécanisme supposé de l'effet antiagrégant de l'iloprostimplique l'activation de l'adénylcyclase via un récepteurplaquettaire qui entraîne l'augmentation des taux d'AMPcyclique, ce qui entraîne la phosphorylation d'une protéinefixant le calcium. Les ions calcium libérés du cytoplasmepeuvent à nouveau être fixés aux structures de la membrane.En l'absence de calcium, la plaquette ne peut changer saforme ni s'agréger à d'autres plaquettes ou sécréter ses granulesintracellulaires.Une modification de la capacité de liaison du récepteur del'époprosténol, sans modification de l'affinité, a pu êtredémontré pour des plaquettes humaines exposées à l'iloprostpendant une période prolongée in vitro et in vivo.Quelques cas d'augmentation de l'agrégabilité pendant ouaprès le traitement ont été rapportés.L'iloprost est capable d'induire la désagrégation plaquettaire.Les concentrations entraînant une inhibition de l'activationplaquettaire et une désagrégation plaquettaire sontsemblables.* Effet sur le temps de saignement et la fibrinolyse (89)L'iloprost allonge le temps de saignement chez des rats nonanesthésiés.Chez des patients artériopathes, la fibrinolyse est altérée ;une augmentation du potentiel fibrinolytique a été constatéechez des patients présentant initialement une basse activitéfibrinolytique et traités par l’iloprost.4. Effets anti-athéromateuxL'époprosténol (PGI2) jouerait un rôle important dans larégulation du cholestérol et la prévention de l'athérosclérose(29, 72).Les HDL stimulent la sécrétion de PGI2. L'augmentation dutaux d'AMPc qu'elle provoque stimule la cholestérolesterhydrolase,libérant le cholestérol des cellules. Le cholestérollibre peut alors être transporté hors de la cellule par lesHDL (ou d'autres protéines de transport). Ces effets restentà démontrer chez l'homme.L'alprostadil (PGE1) aurait des effets anti-athéromateuxsupérieurs à la PGI2.5. Effets cytoprotecteursIn vitro, l'iloprost ajouté à des cultures d'hépatocytes (6,910 -15 mol/l à 6,9 10 -9 mol/l) exposées au bromobenzène(responsable d'altérations de la membrane cellulaire), préservel'intégrité cellulaire et prévient la libération de lacticodéshydrogénase(LDH).In vivo, chez des animaux ayant reçu une dose létale detétrachlorure de carbone, l'iloprost (0,1 µg/kg/min) n'augmentepas la survie, mais procure une protection partielle(diminution des modifications au niveau du foie et diminutionde l'activité sérique des LDH) (27).6.1. Alprostadil (PGE1)6. Effets sur la fonction rénaleAucune information n’a été retrouvée dans la littérature.6.2. Époprosténol (PGI2)Les changements hémodynamiques induits par l'époprosténol(notamment l'augmentation du débit sanguin rénal) provoquentune augmentation de la diurèse et de la natriurèse (8).À faible dose (2 ng/kg/min), l'époprosténol peut provoquerune libération de rénine sans modification de la pressionartérielle systémique: à doses plus élevées (6 ng/kg/min), ilentraîne une augmentation significative du flux plasmatiquerénal sans altération du taux de filtration glomérulaire (21).Dossier 1996, XVII, 144

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire6.3. IloprostL'iloprost augmente le flux sanguin rénal.Il exerce un effet natriurétique qui est indépendant deschangements hémodynamiques.Chez des patients avec une maladie vasculaire périphérique,l'iloprost n'active pas le système rénine-angiotensine.Chez des sujets sains, avec un régime sans sel ainsi quechez des patients présentant une hypertension essentielle,l'activité rénine plasmatique est augmentée.7.1. Système nerveux central7. Autres effetsUn effet vasodilatateur de l'alprostadil sur le SNC estcontroversé (89).Expérimentalement, en clinique, il entraîne une hyperthermierapide.7.2. Appareil respiratoire* Alprostadil (PGE1)Après administration sous forme d'aérosols, l’alprostadilrelâche les muscles bronchiques, ce qui se traduit par unepuissante action bronchodilatatrice.* Époprosténol(PGI2)Administré en intraveineux, l'époprosténol présente despropriétés bronchodilatatrices.* Iloprost (analogue PGI2)Un effet myorelaxant in vivo de l'iloprost sur les musclesbronchiques humains a été montré (89).Chez des patients asthmatiques, une certaine améliorationdes symptômes aigus a été observée pendant la perfusiond'iloprost: mais ces résultats n'ont pu être confirmés par desparamètres objectifs7.3. Effet sur le système gastro-intestinalLes prostaglandines stimulent la motilité intestinale. Ellesaccroissent les sécrétions intestinales à l’exception de laprostacycline (PGI2).7.4. Système reproducteurLe liquide séminal est la matrice biologique qui contient laplus grande concentration de prostaglandines chez l’homme,ce qui explique que les actions des prostaglandinessoient très nombreuses au niveau du système reproducteur.L’alprostadil est commercialisé sous forme injectable(injection intracaverneuse) pour le diagnostic et le traitementde l’insuffisance érectile (CAVERJECT®, EDEX®).7.5. Effets sur les leucocytes* Époprosténol (PGI2)L'époprosténol inhibe différentes fonctions leucocytairescomme l'adhésion, la libération des constituants des granuleset la génération d'ions superoxydes (29, 76).* Iloprost (analogue PGI2)L'iloprost, au même titre que l'époprosténol, inhibe différentesfonctions leucocytaires (29, 76).À doses élevées d'iloprost, il a été observé une inhibitiondose-dépendante de la synthèse de radicaux libres d'oxygènepar les leucocytes stimulés.PHARMACOCINÉTIQUETableau VIL'alprostadil (PGE1) est distribué dans tout l’organismeet présente un important catabolisme pulmonairequi oblige à une injection intraartérielle.La pharmacocinétique de l'époprosténol chez l'hommen'est pas complètement connue en raison notammentde sa très grande labilité. Il n’est pas métabolisé auniveau pulmonaire. Sa demi-vie est très brève.Si la stabilité de l'iloprost par rapport à l’époprosténolpermet un allongement notable de la demi-vie plasmatique,ce médicament reste toutefois métabolisé defaçon importante au niveau du foie.Alprostadil (PGE1)Administré chez l'homme, l'alprostadil disparaît rapidementde la circulation générale.La distribution de l'alprostadil ou de ses métabolites n'estpas parfaitement connue : elle est distribuée dans tout l'organismeavec une diffusion très faible au niveau du SNC(89).Dossier 1996, XVII, 145

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau VI : Paramètres pharmacocinétiques des prostaglandines à visée cardiovasculaire (35, 89)D.C.I. Demi-vie Liaison Distribution Métabolisme Eliminationplasmatique aux protéinesplasmatiquesProstaglandines naturellesAlprostadil 5 min. > 95 % Dans tout l'organisme 70 % de la forme circulante Élimination ré-PGE1 avec une (SNC : très faible) captés au niveau pulmonaire nale majoritairefaible affinité (ß et ω-oxydation) MétabolitesFixation tissulaire :urinaires : NRNRFraction métabolisée : entre40 et 95 % au niveau des Éliminationpoumons, du foie et des reins biliaire: NRMétabolites plasmatiques :- principal : acide 7α OH-5,11dikétotétranor-prosta-1-16 dioïque- mineurs :. acide 7α OH-5,11 dikétotétranorprostanoïque. acide 5α, 7α diOH-11 kétotétranor- prosta-1-16 dioïqueÉpoprosténol 30 s NR Dans tous les tissus, Métabolisé au niveau ÉliminationPGI2 à 3 min. avec des concentra- du sang, du rein et du foie rénale : 82 %tions importantes dans :le foie, le rein, Rapidement hydroxylée Métabolite uril'intestingrêle, dans le plasma en 6-kéto- naire majoritaire :au site d'injection PGF1α (inactif) 6-kéto-PGF1αPas d'accumulationtissulaire Métabolites plasmatiques : Élimination- 6-kéto-PGF1α biliaire : NR- 2,3 dinor-6 keto PGF1α- 12,14 dihydro 2,3 dinor-6,15-dikéto- PGF1α- 6-kéto PGE1Analogue des prostaglandinesIloprost Phase α : 60 % (essen- Vd : β-oxydation de la chaîne ÉliminationAnalogue 5 min. tiellement 0,7-0,8 l/kg carboxylique : dérivé tétranor urinaire: 80 %*PGI2 Phase β : l'albumine) au niveau mitochondrial Métabolite uri-20 à 30 min. Fixation tissulaire : 100 % de la fraction naire : diasté-NR métabolisée est excrétée réoisomères dudans les urinestétranor-iloprost(métabolites inactifs) sous forme glucuroet sulfo-Métabolites plasmatiques : conjuguéeNRÉliminationbiliaire: 20 %*NR: non renseigné* de la dose injectéeDossier 1996, XVII, 1 46

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireLes principaux organes de biotransformation et d'inactivationsont le poumon, le foie et les reins qui peuvent métaboliserjusqu'à 40 à 95 % du composé en un seul passage.Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs etexcrétés en majorité par voie rénale (89).L'alprostadil doit nécessairement être injecté par voie artérielle,en raison de la perte de la majeure partie de son activitévasodilatatrice lors d'une injection intraveineuse comptetenu de l'existence d'un catabolisme pulmonaire intense.Époprosténol (PGI2)La pharmacocinétique de l'époprosténol chez l'homme n'estpas complètement connue en raison notamment de sa trèsgrande labilité : rapide hydrolyse en un composé stable, le6-kéto-PGF1α (78, 89).Après administration chez l'homme sain (1 à 20 ng/kg/min),la concentration de 6-kéto-PGF1α (84 à 540 pg/ml) obtenuese maintient en plateau, puis diminue rapidement (t1/2 = 3min) après l'arrêt de la perfusion. Il est oxydé en 2,3 dinor-6-kéto-PGF1α au niveau hépatique.Il existe une voie métabolique annexe faisant intervenir la15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase, menant au 15kéto-PGI2 puis au 12,14-dihydro 2,3 dinor 6,5 dikéto-PGF1α. Au niveau des tissus contenant une 9-hydroxyprostaglandinedéshydrogénase (rein et foie), l'époprosténol esttransformé en un métabolite stable et actif : le 6 kéto-PGE1,dont les effets, analogues à ceux de l'époprosténol, peuventprolonger l'effet de ce dernier (39).À la différence de la plupart des prostaglandines, l'époprosténoln'est pas métabolisé au niveau pulmonaire..Iloprost (analogue PGI2)Après perfusion IV, l'état d'équilibre des concentrationsplasmatiques est atteint dès les premiers prélèvements et lestaux plasmatiques diminuent à l'arrêt de la perfusion selondes demi-vies d'environ 5 et 30 min (44).Il existe une corrélation linéaire entre la dose administrée etle taux plasmatique (1 à 3 ng/kg/min) à l'équilibre. Si la stabilitéde l'iloprost permet un allongement notable de lademi-vie plasmatique, le médicament reste métabolisé defaçon importante au niveau du foie. La clairance totale duproduit inchangé est de 20 ml/kg/min.L'iloprost est rapidement absorbé après administration orale(1 µg/kg) d'une solution aqueuse. Les pics plasmatiquessont obtenus à 10 ± 6 min. après administration. La biodisponibilitéest de 16 ± 4 %. La demi-vie d'élimination estsimilaire à celle obtenue après administration IV.Une étude (34) menée chez des patients présentant unefonction hépatique altérée (cirrhose) a montré que la clairancede l'iloprost est réduite par un facteur 2 ; la dose initialedoit alors être diminuée de moitié en attente de larecherche de la dose optimale.Chez des patients souffrant d'artériopathie périphériquesévère (35), la clairance totale est légèrement diminuée et,en conséquence, les taux à l'état d'équilibre augmentéssignificativement.En cas d'insuffisance rénale terminale ou d’hémodialyse(36), la clairance est nettement diminuée et doit être priseen charge dans la détermination de la posologie optimale.ÉTUDES CLINIQUESMaladies artérielles périphériquesLes maladies artérielles périphériques sont d’originedégénérative (artériopathies oblitérantes des membresinférieurs, angiopathies diabétiques), ou inflammatoire/immunologique(thromboangéite oblitérante, phénomènede Raynaud secondaire à une sclérodermie).Alprostadil (PGE1), époprosténol (PGI2) et iloprost(analogue PGI2) montrent un bénéfice partiel du traitementdes artériopathies des membres inférieurs (diminutionde la douleur).Leur intérêt clinique pour les patients souffrant d'unsyndrome ou d'une maladie de Raynaud n’est pas clairementétabli.Les maladies artérielles périphériques englobent un certainnombre de désordres :- soit d'étiologie dégénérative (artériopathies oblitérantesdes membres inférieurs, angiopathies diabétiques),- soit d'origine inflammatoire/immunologique (thromboangéiteoblitérante, phénomène de Raynaud secondaire à unesclérodermie).Un traitement médical de l'artériopathie oblitérante n'estindiqué que pour :- les cas où des interventions désoblitérantes sont impossiblesou infructueuses (17),- éviter une aggravation de la maladie ou une réocclusionaprès une opération (ou angioplastie).Le traitement des stades sévères (douleurs au repos, lésionstrophiques) demeure un problème chez les patients pourlesquels la reconstruction vasculaire et la sympathectomiesont inappropriées ou ont échoué.Dossier 1996, XVII, 147

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire1. Difficultés méthodologiquesL'évaluation clinique des prostaglandines dans le traitementdes artériopathies périphériques des membres inférieurs enphase d'ischémie critique, telle qu'elle a été définie par unConsensus Européen, fait actuellement appel à des critèresd'inclusion précis :- acte chirurgical conventionnel ou endovasculaire non réalisableou contre-indiqué,- risque chirurgical supérieur au bénéfice attendu.Une approche pluridisciplinaire, angéiologique, radiologiqueet chirurgicale est donc indispensable pour la sélectionet le suivi des patients.Un autre problème réside dans la mise en route pratique dutraitement en milieu chirurgical sur une durée de 21 à 28jours (hospitalisation, voie veineuse périphérique).L'appréciation des résultats pose des difficultés :- la quantification exacte d'antalgiques consommés n'est pasaisée en raison du manque d'uniformisation de prescriptionsau sein d'une même équipe et de l'existence d'automédication,- l'appréciation optimale des troubles trophiques ne peut sefaire qu'à l'aide de photographies prises dans des conditionsreproductibles,- l'intervalle de temps entre la fin du traitement et la quantificationdu pourcentage de patients amputés à 6 mois ou 1an est trop important pour être négligé.L'amélioration de la forme galénique des prostaglandines,permettant une administration par voie orale, rendra certainementplus simples les problèmes techniques degestion du capital veineux, de durée de traitement et de surveillance.Cependant, la question de l'appréciation des résultats quiimpose un grand nombre de malades pour permettre uneune interprétation statistique, restera posée (24).2. Artériopathie des membres inférieurs(Maladie de Buerger exclue)2.1. Alprostadil (PGE1)Tableau VIILes études cliniques montrent un bénéfice partiel dans letraitement des artériopathies des membres inférieurs parl'alprostadil, pendant et après traitement.2.2. Époprosténol (PGI2)Tableau VIIILa seule étude contrôlée menée en double aveugle chez 28patients souffrant d'une artériopathie des membres inférieursavec l'époprosténol (7) révèle une amélioration de ladouleur au repos pour tous les patients ; 23 % de ceux sousplacebo sont également améliorés.La diminution de la prise d'antalgique est significativedurant la période de perfusion.2.3. Iloprost (analogue PGI2)Tableau IXCinq études multicentriques prospectives, contrôlées,contre placebo et randomisées ont été réalisées dans plusieurspays européens chez des patients atteints d'artériopathiesoblitérantes chroniques des membres inférieures d'origineathéroscléreuse ou diabétique et en état d'ischémie trèssévère.Elles ont fait l'objet d'une méta-analyse (18) qui révèle demanière significative, pour près de 600 patients analysés,une douleur moins intense, un taux de guérison des ulcèresaugmenté, et à plus long terme (3 à 6 mois), un moindrenombre d'amputations.Tableau X3. La thromboangéite oblitérante(TAO) ou maladie de BuergerLa TAO ou maladie de Buerger est une cause rare de l'ischémiecritique des membres, en Europe et aux USA ; elleest plus fréquente en Israël et dans certains pays asiatiques(23, 47).Elle touche des hommes jeunes et fumeurs .Son traitement reste controversé.Bien que rarement fatale, I'incidence d'une amputationmajeure est plus importante que pour l'ischémie athérosclérosique,et, comme elle, atteint principalement les artèresdistales, la chirurgie reconstructive est rarement possible ouefficace.La seule étude réalisée dans cette indication montre la supérioritéd'un traitement de 21-28 jours avec l'iloprost par rapportà l'aspirine.Dossier 1996, XVII, 148

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau VII : Essais cliniques avec l'alprostadil (PGE1) dans les artériopathies des membres inférieursRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d’évaluation indésirables66 8 patients Ulcères des extrémités - Douleur au repos - Douleur, pression PGE1: œdèmes,. PGE1 : 4 des membres inférieurs - Mesure pression artérielle : pas de arthralgies, myalgies. placebo : 4 stables ou s'aggravant artérielle (Doppler) différence signifi- responsables d'interrupdepuis3 semaines - Mesure taille cative tion de traitement (2)Étude des ulcères - Taille des ulcèresrandomisée, - Consommation significativementcontrôlée, d'antalgiques augmentée dans ledouble aveugle groupe PGE1 (p = 0,05),inchangée ou diminuéePGE1: dose maximaledans le groupe placebo21 ng/kg/min3 séries de perfusion(72 h) espacées de1 semaineDurée de suivi :14 mois12 40 patients Claudication avec - Périmètre de marche - Augmentation des - PGE1: nausées (l),. PGE1 : 20 artériopathie péri- sans douleur et périmètres de marche sudation (1). LAEVA- phérique sans possi- maximal dans les 2 groupes, - LAEVADOSIN®*:DOSIN®*: bilité de traitement - Pression artérielle persistant sur 36 vomissements (1),20 chirurgical ou angio- des chevilles sem. nausées (1), oppresplastie(Doppler) sion thoracique (1)Étuderandomisée,controlée,double aveuglePGE1: dose max.1,5 ng/kg/minen intra-artérielDurée de suivi:36 sem.* composition du LAEVADOSIN® :- ATP,- ADP,- AMP,- GMP,- adénosineDossier 1996, XVII, 1 49

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau VII : Essais cliniques avec l'alprostadil (PGE1) dans les artériopathies des membres inférieurs (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables20 22 patients Ulcères ischémiques Mesure de la surface - Cicatrisation dans Aucun. PGE1: 12 des membres inférieurs et du volume des le groupe PGE1. placebo : 10 ulcères durant les premièressem.Étude- Taille des ulcères:randomisée,pas de différencecontrôlée,significative à 2 moisdouble aveuglePGE1: dose max.20 µg en intraveineux7 fois/jour pendant 3 j.2 séquences séparéesd'un moisDurée de suivi:2 mois77 70 patients - Artériopathie des - Douleur au repos - Réduction signi- - PGE1 :. PGE1 : 35 membres inférieurs (échelle analogique) ficative dans les . céphalées (6),. Pentoxifylline* : stade IV (avec contre- - Réduction de la con- 2 groupes de la . flush (1),35 indication à la chirur- sommation d'antal- douleur au repos . rougeur veineuse (2)gie ou amputation) giques - Diminution de la . douleur de l'extrémi-Étude - Amélioration de consommation té (1) et de l'orteil (l)randomisée, - Ulcère ou nécrose l'ulcère ou nécrose d'antalgiques . sudation (1),contrôlée, (score) - Score et cicatri- . anorexie (1)multicentrique sation de l'ulcère : - Pentoxifylline:différence signi- . nausées (5),- PGE1: 40 µg ficative en faveur . vomissements (2),en intraveineux de PGE1 . manque d'appétit (1),2 fois/jour sur - Résultats à 6 mois . douleurs abdomi-2 heures (amputations, inter- nales (1)- Pentoxifylline*: ventions chirurgicales)300 mg en faveur de PGE1perfusion 2 fois par jDurée de suivi :6 mois* Pentoxifylline: TORENTAL®Dossier 1996, XVII, 1 50

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau VIII : Essais cliniques avec l'époprosténol (PGI2) dans les artériopathies des membres inférieursRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd’inclusion d'évaluation indésirables73 30 patients Artériopathies des - Douleur au repos - Douleur diminuée - Céphaléesmembres inférieurs - Cicatrisation ulcère 12 à 48 h après - Crampes abdominalesÉtude non l'arrêt de la (1)contrôlée perfusion (28/30) - Nausées (1)sur période variant dePGI2 : 2 à 102 semaines à 10 moisng/kg/min Cicatrisation totale (8/14),en perfusion (72 h) : supérieure à 50 % (6/14). intra-artérielle (21). intraveineuse (9)Durée de suivi:2 à 15 mois37 10 patients Artériopathies - Douleur (échelle - Pas de modification - Flush facialpériphériques visuelle analogique) significative de laÉtude - Pression artérielle à pression artériellerandomisée, la cheville (doppler) systémique, ni de celleversus placebo - Flux sanguin au au niveau de la chevillesimple aveugle, mollet au repos - Pas d'augmentationcroisée (répétition et après ischémie significative du fluxaprès 7 jours) - Pression artérielle sanguin du molletsystémique - Diminution significa-PGI2 : 5 ng/kg/minen perfusion (72 h)tivement plus importantede la douleur avec PGI2par rapport au placeboDurée de suivi : à J3 (p < 0,05)J3, sem.8 - Cicatrisation ulcères(6/10) dans les 8 semaines6 28 patients Artériopathie - Couleur cutanée, - À J5 : 100 % d'amé- - Flush facial (100 %). PGI2 : 15 diagnostiquée sur : retour capillaire lioration des douleurs - Céphalées (50 % ). placebo : 13 - l'histoire de la - Estimation de la avec PGI2 (dont 20 % - Nausées, vomissemaladie,douleur, prise de disparition totale) mentsÉtude - l'examen clinique d'antalgiques versus 23 % avec lecontrôlée, - I'angiographie placebodouble Doppler (sévérité - Amélioration à 1 moisaveugle de l'atteinte) avec PGI2 : 9/15- Amélioration à 6 moisPGI2 : 2,5 ng/kg/min avec PGI2 : 7/15augmentation sur 4 h- Diminution significativeà 10 ng/kg/min.de la prise d'antalgiques(durée totale : 96 h) avec PGI2 (p < 0,01 )versus placebo- Couleur cutanée,retour capillaire :Durée de suivi : augmentation dans 71%J5, 1 mois, 6 mois des cas sous PGI2 versus1/9 sous placeboDossier 1996, XVII, 1 51

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau IX : Essais cliniques avec l'iloprost (analogue PGI2) dans les artériopathies des membres inférieursRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables1 267 patients Artériopathies - Troubles trophiques - Taux de sujets - Arrêts avant 28 j :. iloprost : 138 périphériques (cicatrisation) répondeurs plus . iloprost : 36 %. PGE1 : 129 (stade IV) - Douleur au repos important sous dont 17 % en raisondiabétiques et - État clinique global iloprost (non d'effets indésirablesÉtude non-diabétiques (sujets répondeurs significatif) . PGE1 : 22 %randomisée, ou non) - Supériorité dont 3 % en raisoncontrôlée, de l'iloprost d'effets indésirablesouverte (p = 0,043) - Céphalées, flush,dans le groupe effets gastro-intesti-- Iloprost: de diabétiques naux plus fréquents0,5 à 2 ng/kg/min - Amputations à sous iloprost6h/j 6 mois : (p < 0,05)- PGE1 : . iloprost (32 %)2 x 40 µg ; 2 x 2h/j . PGE1 (27 %)- pendant 21-28 j - Nombre de décèsinférieur sous iloprostDurée de suivi : (7,5 % vs 14,6 %)6 mois18 728 patients Ischémie très sévère - Douleur - Douleur moins NRdont 593 ne relevant pas d'une (échelle et intense (p

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau IX : Essais cliniques avec l'iloprost (analogue PGI2) dans les artériopathies des membres inférieurs (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables87 13 patients - Artériopathies - Ratio pression - Augmentation - Iloprost :périphériques systolique significative de . céphalées sévères (9),Étude (stade IIb-III) cheville/bras la pression sanguine . nausées (8),randomisée, - Artériosclérose - Température à la cheville (jambe . vomissements (6),cross-over, (11) cutanée controlatérale et non . douleurs au reposdouble - Maladie de - Distance de jambe principalement des jambes (7),aveugle Buerger (2) marche touchée) . diarrhée (3),et du rapport des . douleur gastrique- Iloprost : pressions cheville/bras et thoracique (2),2 à 4 ng/kg/min : - Distance de marche . hypotension et12 h/j ; pdt 5 j sans douleur significa- collapsus (l)- Dextran : tivement augmentée - Dextran :intervalle de 3 mois avec l'iloprost . céphalées (2),(p < 0,05) . douleurs au reposDurée de suivi : - Température cutanée des jambes (2)2 à 15 mois inchangée au boutd'une semaine4 113 patients Artériopathies - Douleur au repos - Diminution des Iloprost :. iloprost: 55 périphériques avec - Consommation douleurs au moins - flush facial (10 %),. placebo : 58 douleurs au repos d'antalgiques 5 jours après arrêt - céphalées (9 %),> 2 semaines - Distance de marche du traitement signi- - nausées (3 %)Étude et signes cliniques - Pression systolique ficativementcontrôlée, à la cheville (p < 0,05)double (Doppler) plus fréquente sousaveugle,iloprost que sousmulticentriqueplacebo- Pas de changement- Iloprost: significatif des0,5 à 2 ng/kg/min ; pressions Doppler6 h/j ; 2 semaines - Après l mois 38 %(iloprost) et 33 %(placebo) des patientssans douleurDossier 1996, XVII, 1 53

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau X : Essai clinique avec l'iloprost (analogue PGI2) dans la thromboangéite oblitéranteRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables23 133 patients Maladie de Buerger Évolution des - Répondeurs : - Céphalées. iloprost : 68 avec douleur de douleurs, . Iloprost : - Flush. aspirine : 65 décubitus, avec troubles 85 % - Nauséesou sans trouble trophiques, (88 % à - CrampesÉtude trophique consom- 6 mois) abdominalesrandomisée, mation d’an- . Aspirine :double aveugle talgiques 17 %multicentrique(21% à6 mois)p < 0,05- Iloprost :(0,5 à 2 ng/kg/minen IV sur 6 h - Amputations :+ . Iloprost :placebo per os 6 %. Aspirine :- Aspirine : 18 %100 mg/j per os+placeboperfusion 6 h/jPoursuite de ladose maximaletolérée (déterminée à J3)pendant 21 à 28 joursDurée de suivi :réévaluation5 moisaprès la findu traitementDossier 1996, XVII, 1 54

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire4. Syndrome de RaynaudLe syndrome de Raynaud est une ischémie digitale épisodiquerésultant d'un vasospasme. Elle est souvent associéeaux connectivites telle que la sclérodermie. Il peut s'agirégalement, plus communément, d'un désordre primaireappelé «maladie de Raynaud».Le phénomène de Raynaud secondaire à une sclérodermieimplique des épisodes douloureux et prolongés de vasospasmeaux extrémités qui peuvent être accélérés par lefroid, le stress ou un traitement. Ce tableau peut se compliquerde lésions cutanées (ulcères) voire d'une gangrènenécessitant une amputation (27).L'activation plaquettaire peut être démontrée à la fois aurepos et par refroidissement (41).L'alprostadil a fait l'objet d'études cliniques dans cettepathologie principalement en raison de ses propriétés vasodilatatrices.Les doses nécessaires pour obtenir une inhibition de l'activitéplaquettaire seraient trop élevées et responsables d'effetsindésirables néfastes telle l'hypotension. De plus, il aété suggéré une inhibition de l'agrégation des polynucléairesneutrophiles (60).Les propriétés de l'époprosténol et de l'iloprost - vasodilatation,action anticoagulante - justifient leur utilisation aucours des phénomènes de Raynaud, notamment dans lesformes secondaires à une sclérodermie4.1. Difficultés méthodologiquesLa réalisation d'un essai thérapeutique, dans cette indication,est difficile en raison de :- l'absence de fiabilité des tests tendant à évaluer la gravitédu phénomène,- la variabilité du phénomène dans le temps (variation enfonction de la saison).Les effets indésirables (flush) liés à l'administration d'uneprostaglandine rendent les études en double aveugle peufiables. La gravité de la pathologie rend l'arrêt des autresthérapeutiques difficilement réalisable (10).Aussi, un certain nombre d'études (non reportées ici) sontde faible effectif et réalisées en ouvert.La possibilité d'une réponse sous placebo rend l'inclusiond'un groupe de contrôle indispensable à l'interprétation desbénéfices liés aux prostaglandines (41).4.2. Alprostadil (PGE1)Tableau XIL'étude la plus rigoureuse menée avec l'alprostadil dans letraitement du syndrome ou de la maladie de Raynaud (56)ne montre pas de bénéfice significatif d'une perfusion sur72 h en comparaison à une perfusion d'un placebo auniveau de :- la fréquence et la sévérité des crises,- la cicatrisation des ulcérations,- la pression digitale systolique.Il serait intéressant de réaliser une évaluation d'un traitementpar l'alprostadil sur une durée supérieure à 72 h.L'augmentation immédiate de la température périphériqueobservée durant la perfusion (53, 60) est sans doute liée àune augmentation du flux sanguin périphérique.Le fait que cette augmentation de température se prolongeparfois, et compte-tenu de la demi-vie courte de l’alprostadil,différentes hypothèses concernant un éventuel mécanismed'action spécifique ont été émises :- amélioration de la revascularisation tissulaire,- influence sur le système immunitaire en jeu dans la sclérodermie.4.3. Époprosténol (PGI2)Tableau XIIChez des patients souffrant d'un syndrome ou d'une maladiede Raynaud, recevant de l'époprosténol, une augmentationsignificative de la température des doigts et des mains peutêtre détectée par thermographie et radiométrie (l9). La raisonen est vraisemblablement l'augmentation du flux sanguin.Les effets indésirables sont fréquents (hypotension, céphalées,flush, coliques abdominales).La recherche de la dose maximale tolérée est souventnécessaire, ce qui complique l'interprétation de la recherchede la posologie optimale.Une étude contrôlée, en double-aveugle (6) montre unediminution significative de la fréquence et de la durée descrises. Cette action est liée aux propriétés vasodilatatrices etplaquettaires de l'époprosténol.L'effet prolongé observé n'est pas lié à l'effet d'un métabolitedirect (6-céto PGF1α) de l'époprosténol, car la demi-viede ce dernier est de l'ordre de 90 minutes (10).Dossier 1996, XVII, 155

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XI : Essais cliniques avec l'alprostadil (PGE1) dans le syndrome de RaynaudRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables60 19 patients Ischémie des - Fréquence cardiaque - PGE1 en IV - PGE1 intra-artérielle :extrémités : - Pression artérielle discontinue : œdèmes, douleurs,Étude non douleurs et nécrose - Température cutanée aucune réponse sensibilité de lacontrôlée, tissulaire focale de l'orteil - Autres groupes : jambe perfuséeouverte d'origines diverses - Douleur . soulagement de - PGI2 : rush facial,(artériosclérose, la douleur (10/20), maux de tête, palpita-PGE1 : Buerger, Raynaud...) . cicatrisation (7/14), tions, anorexie, troubles10 ng/kg/min : . augmentation de la gastro-intestinaux- en perfusion température cutanéeintermittentede l'orteil si la perl0min/hméabilité artèressur 72 à 96 hest assurée(artère fémoraleou veine du bras)- en perfusioncontinuePGI28 à 15 ng/kg/min en IVDurée de suivi:NR53 12 patients Syndrome de Raynaud - Tolérance au froid PGE1 : PGE1 :associé ou non - Fréquence, sévérité - Tolérance au froid : Hypotension (1)Étude à une sclérodermie et durée des crises à inchangéecontrôlée, systémique T0, T24 et T48 h - Diminution desimple - Douleur (échelle la fréquence desaveugle, visuelle) crises ; crisescross-over - Thermographie moins sévères,(placebo) - Température péri- plus courtesphérique (mains, - Diminution dePGE1: doigts) la douleur (p < 0,05)6 à 10 ng/kg/min - Augmentationen 2 perfusions,significative deséparées de 4 àla température5 sem. sur 72 h (48 h et 2 sem.)Durée de suivi :14 jNR : non renseignéDossier 1996, XVII, 1 56

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XI : Essais cliniques avec l'alprostadil (PGE1) dans le syndrome de Raynaud (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables56 55 patients Syndrome de Raynaud - Fréquence des crises - Fréquence et sévé- - PGE1 :. PGE1 : 27 primaire ou secondaire - Sévérité des crises rité des crises, 78 évènements. placebo : 28 à une sclérodermie - Pression digitale pression digitale : - placebo :systolique en réponse aucune différence 40 évènementsÉtude à un refroidissement significativecontrôlée, digital - Température cutanée - Problèmes au sitedouble - Mesure de tempé- augmentée signifi- d'injectionaveugle rature cativement sous - CéphaléesPGE1 pendant la - Œdème périphériquePGE1 : perfusion uniquement - Flush10 ng/kg/min : - Cicatrisation des - Nauséesen IV sur 72 h ulcères : pas de - Diarrhéesdifférence signifi-Durée de suivi :cative4 sem.Tableau XII : Essais cliniques avec l'époprosténol (PGI2) dans le syndrome de RaynaudRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables10 14 patients Phénomène de - Fréquence des crises PGI2 : PGI2 :. PGI2 : 6 Raynaud sévère - Critères secondaires : - Fréquence des crises - Flush (6). placebo : 8 (plusieurs crises gène occasionnée significativement - Hypotension (6)quotidiennes malgré cotée de + à +++ diminuée (p < 0,05) - Nausées (6)Étude un traitement) - Gène cotée en - Céphalées (3)contrôlée, moyenne à +randomiséesimpleaveuglePGI2 :10 ng/kg/minen IV sur 24 hPlacebo1 mois aprèsPGI2 (7 patients)Durée de suivi :1 mois et tous les moispendant 8 moisDossier 1996, XVII, 1 57

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XII : Essais cliniques avec l'époprosténol (PGI2) dans le syndrome de Raynaud (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables19 25 patients - Phénomène de - Mesure de la - Température PGI2 :Raynaud température des des mains et des - Hypotension (18)Étude non - Sclérodermie 2 mains par thermo- doigts significa- - Céphalées (20)contrôlée graphie et radiométrie tivement augmen- - Flush facial (10)- Critères subjectifs : tée (p < 0,01) : - Coliques abdominalesPGI2 : posologie . chaleur des mains, . après 2 semaines : (17)initiale en IV de . tolérance au froid, (p < 0,05) - Nausées (19)2,5 ng/kg/min ; . douleur (échelle . après 4 semaines : - Vomissements (12)augmentation à visuelle). NS - Diarrhées (7)5, 7,5 ou 10 ng/kg/min - Juste après la per- - Douleurs maxillairesen fonction de la fusion, il est noté : (18)tolérance. une amélioration dela tolérance au froidDurée de suivi : (86 %)28 sem. . une sensation de mainsplus chaude (80 %). une diminution de ladouleur (p < 0,05)- Durée moyenne deréponse : 8-9 semaines7 14 patients Syndrome de - Mesure de la PGI2 : PGI2 :. PGI2 : 7 Raynaud température digitale - Température des - Flush facial (7). placebo : 7 chronique - Fréquence et mains augmentée - Flush cutané (6)durée des crises après 1 semaine - Céphalées (3)ÉtudeRetour à la tempécontrôlée,rature de base aprèsdoubleaprès 6 sem.aveugle- Fréquence etdurée des crises :PGI2 :diminution après7,5 ng/kg/min 6 sem. (p < 0,01)pendant 5 hPlacebo1 inj./sem.pdt 3 sem.Durée de suivi :6 sem.NS: non significatifDossier 1996, XVII, 1 58

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire4.4. Iloprost (analogue PGI2) (Tableau XIII)Une analyse rétrospective de 6 études cliniques (83) comparantl'iloprost (2 ng/kg/j, 6 à 8 h/jour, pdt 3 j), à d'autrestraitements (nifédipine, naftidrofuryl, PGI2) de la maladieou du syndrome de Raynaud a montré que 50 % des patientsnon répondeurs aux traitements précédents ont été amélioréssous iloprost.La comparaison à la nifédipine par voie orale (63) ne révèlepas de différence significative et offre donc des perspectivesintéressantes en matière de prise en charge de la maladiede Raynaud. Cependant, 47 % des patients non répondeursà la nifédipine sont soulagés par l'iloprost (83).Une étude de dose (75) montre une activité équivalented'une dose faible (0,5 ng/kg/min) par rapport à la dose standard(2 ng/kg/min) d'iloprost, avec des effets indésirablesmoins fréquents.4.5. ConclusionIl n'est pas parfaitement établi que l'administration de prostaglandinesprocure un bénéfice clinique pour les patientssouffrant d'un syndrome ou d'une maladie de Raynaud.L'étude la plus importante (en nombre de patients recrutés)(56), concernant l'alprostadil (PGE1), est négative ; la plusrigoureuse concernant l'iloprost (63) est positive.Infarctus du myocarde, angor instable, resténosecoronarienne (Tableau XIV)L'époprosténol et l'alprostadil n'ont pas une place bienétablie dans la prise en charge des patients souffrantd'un infarctus du myocarde ou d’angor instable ou deresténose coronarienne.Ils pourraient augmenter la réponse aux agents thrombolytiques.1.1. Alprostadil (PGE1)1. Infarctus du myocardeUne étude (69) associant l'alprostadil à la streptokinasedans le traitement de l'infarctus du myocarde permet dediminuer la dose et la durée du traitement par streptokinasede façon significative (p < 0,01).De plus. dans 2 cas, l'administration d'alprostadil, suite àl'échec de la streptokinase, a permis la reperfusion.L'alprostadil pourrait avoir un rôle synergique avec la streptokinaseen augmentant l’efficacité thrombolytique et enréduisant l'incidence des effets indésirables liées à la dose.1.2. Époprosténol (PGI2)Une étude menée avec l'époprosténol (31) a montré uneréduction de la taille de l'infarctus dans le cas de la prise encharge de patients 6 heures après le début des symptômessans bénéfice pour ceux ayant été inclus au-delà de 6heures.1.3. ConclusionMalgré certains résultats positifs, I'époprosténol et l'alprostadiln'ont pas une place bien établie dans la prise en chargedes patients souffrant d'un infarctus du myocarde.Il est possible qu'ils augmentent la réponse aux agentsthrombolytiques mais des études supplémentaires sontnécessaires pour affirmer le bénéfice à cette association (41).2. Angor instableDans l'angor instable, la vasodilatation produite par lesprostaglandines permettrait le contrôle des spasmes coronariensalors que leur effet d'inhibition des fonctions plaquettairespourrait interférer avec la formation du thrombusassocié à la rupture de la plaque.Toutefois lors d'une étude contrôlée chez 27 coronariens,une perfusion de PGI2 pendant 72 heures a été sans effet surl'évolution de l'angor instable (74).3. Resténose coronarienneLe mécanisme de resténose après angioplastie coronariennen'est pas clairement élucidé. Un phénomène d’adhésion etd'agrégation plaquettaire serait mis en jeu.Il n'a pas été noté de réduction significative de l'apparitionde resténoses coronaires après angioplastie sous l'effetd'une perfusion d'époprosténol (PGI2) intracoronaire puisintra-veineuse, bien que les occlusions aiguës suivant l'angioplastiesoient moins fréquentes.Greffe hépatique et cardiaque (Tableau XV)Si l’alprostadil semble présenter certains bénéfices cliniques(diminution des besoins en assistance rénale,des réintubations) dans les greffes cardiaques et hépatiques,des études supplémentaires sont nécessairespour optimiser son utilisation dans cette indication carelle ne modifie pas la mortalité ni le nombre deretransplantations ultérieures.Dossier 1996, XVII, 159

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XIII : Essais cliniques avec l'iloprost (analogue PGI2) dans le syndrome de RaynaudRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables55 29 patients Syndrome de - Fréquence, durée - Crises dou- Iloprost :Raynaud secondaire et sévérité des crises loureuses - FlushÉtude à une sclérodermie douloureuses améliorées : - Céphaléescontrôlée - Cicatrisation ulcères . iloprost : 50 % - Nausées,versus placebo . placebo : 21 % vomissements- Cicatrisation :Iloprostpas de différencejusqu'à 2 ng/kg/min,significative entre6 h/j pdt 3 j iloprost et placeboDurée de suivi : 6 sem.88 12 patients Syndrome de - Fréquence - Fréquence Iloprost :Raynaud des crises des crises - FlushÉtude douloureuses améliorées : - Céphaléescontrôlée - Cicatrisation ulcères . iloprost : 45 % - Nausées,versus placebo . placebo : 0 % vomissementsIloprostjusqu'à 3 ng/kg/min,5 h/j pdt 3 jDurée de suivi :6 sem.63 23 patients Syndrome de - Nombre, durée - Crises (fréquence - Iloprost:. iloprost : Raynaud associé et sévérité des crises durée, sévérité) et . céphalées,12 à une sclérodermie - Nombre de lésions lésions digitales . nausées,. nifédipine : digitales, flux sanguin diminuées de façon . vomissements11 digital significative et réversibleséquivalente sous (> 50 % des patients)Étude iloprost et nifédipine . diminution de posocontrôlée,- Température des logie (1,5 ng/kg/min)randomisée, mains et flux sanguin pour 10 patients,double aveugle microcirculatoire - Nifédipine:augmentés sous . intolérance (5)Iloprost : iloprost . arrêt pour céphalées0,5 à 2 ng/kg/min (2) et œdème péri-8 h/j pdt 3 j phérique (1)et une perfusion uniqueà la 8ème semaineNifédipine per os :10 mg x 3/j pendant 4 sem.,puis 20 mg x3/j pdt 12 sem.Durée de suivi :16 sem.Dossier 1996, XVII, 1 60

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XIII : Essais cliniques avec l'iloprost (analogue PGI2) dans syndrome de Raynaud (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd’inclusion d’évaluation indésirables75 55 patients Syndrome de - Nombre, durée - Crises (fréquence - Différence signifi-. iloprost Raynaud associé et sévérité des crises durée, sévérité) et cative d'apparitionfaible dose : à une connectivite - Lésions nombre de lésions d'effets indésirables28 ischémique diminués de façon (p = 0,0013) en faveur. iloprost significative et de la dose faible :dose standard : équivalente . dose faible :27 céphalées, flush. dose standard :Étudecéphalées, flush,contrôlée,nausées, vomisserandomisée,ments, diarrhée,double aveuglecrampe abdominaleétude de dose- Réduction de posologieliée aux effets indé-Iloprost faible dose :sirables significative-0,5 ng/kg/min ment supérieure avecIloprost dose standard :la dose standard2 ng/kg/minDurée de suivi :8 sem.Des études récentes ont révélé que les prostaglandines joueraientun rôle important au niveau de la réponse immune :- inhibition de la prolifération des cellules T cytotoxiques,- inhibition de la production d'interleukine 2 par les lymphocytes(38).Une étude sur le rejet des greffes cardiaques (38) a montréque leur fréquence est moindre chez des sujets traités paralprostadil comparativement à ceux recevant un placebo.Toutefois, sa demi-vie et ses effets indésirables en limitentl'utilisation. Cette étude ne permet pas d'affirmer la doseminimale capable d'augmenter la tolérance à la greffe.Dans le cas de greffes hépatiques (30), un traitement paralprostadil n'entraîne pas de différence au niveau de la mortalité,ni du nombre de retransplantations ultérieures.Par contre, des bénéfices cliniques significatifs sont observés(diminution des besoins en assistance rénale, des réintubations)accompagnés d'une diminution du coût d'unetransplantation en raison d’une d'hospitalisation écourtée.D'autres phénomènes observés in vitro, pourraient êtreimpliqués dans l'effet bénéfique observé: diminution de laflexibilité de la membrane érythrocytaire, augmentation duflux sanguin hépatique, protection des hépatocytes en cultures...Des études supplémentaires sont donc nécessaires pourdéterminer le mécanisme d'action de l’alprostadil et optimiserson utilisation dans cette indication.Hypertension artérielle pulmonaireL'hypertension pulmonaire primitive est caractériséepar une élévation extrême de la pression artérielle pulmonaireet des résistances vasculaires pulmonaires.La perfusion d'époprosténol au long cours peut être bénéfiqueau niveau hémodynamique et symptomatique dansl'attente d'une transplantation. Il est 6 à 10 fois plus puissantque l'alprostadil.L'iloprost possède une efficacité équivalente à celle del'époprosténol au niveau des paramètres hémodynamiques,pour une dose moyenne inférieure.1. PhysiopathologieL'hypertension pulmonaire primitive est caractérisée parune élévation extrême de la pression artérielle pulmonaireet des résistances vasculaires pulmonaires qui entraînentfinalement une défaillance du ventricule droit.Dossier 1996, XVII, 161

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XIV : Essais cliniques dans l'infarctus du myocarde, l'angor instable, l'angioplastie coronarienneRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables69 14 patients Infarctus du - Fonctions du - Fraction d'éjection - Bradycardie, hypo-- Groupe A : myocarde aigu ventricule gauche du ventricule gauche tension (1) ayant10 5 à 12 h après - Recanalisation augmentée de façon nécessité une réduction- Groupe B : le début de la significative de la posologie de4 douleur (p < 0,0008) PGE1dans les 2 groupes - Hématome (cathété-Étude non - Index systolique risation)contrôléeouverteaugmenté de façonsignificative(p < 0.02)- Groupe A : dans les 2 groupes. PGE1 en intracoronaire - Pression diastolique5 ng/kg/min, du ventricule gaucheaugmentée en fonctionaugmentée de façonde la pression systoliquesignificativeaortique ; (p < 0,05)maximum : 20 ng/kg/mindans les 2 groupes. puis Streptokinaseen intracoronaire4 à 10000 UI/min ; - Recanalisationmax : 400000 UI . Groupe A: 10 /10- Groupe B : . Groupe B: 2/4. Streptokinaseen intracoronaire. puis PGE1Durée de suivi : 10 j31 30 patients Infarctus du - Etat clinique - Diminution signi- - Hypotension (3)- PGI2 : myocarde - ECG ficative des : ayant nécessité une15 6 à 16 h après - Activité enzyma- . CKMB (p < 0,05) réduction de posologie :- Placebo : le début des tique plasmatique . LDH (p = 0,05) 4 ng/kg/min15 symptômes (CKMB, LDH) pour les patients pris- Extension de en charge dans les 6 hÉtude l'infarctus - Extension de l'infarctus :contrôlée, - Récidives incidence inférieurerandomisée sous PGI2 (p < 0,05)- Récidives à 30 j :PGI2 IV: . PGI2 : 2posologie . placebo : 0progressivedifférence nonjusqu'àsignificative4-5 ng/kg/minpdt 72 hDurée de suivi :30 jDossier 1996, XVII, 1 62

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XIV : Essais cliniques dans l'infarctus du myocarde, l'angor instable, l'angioplastie coronarienne (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables74 27 patients Angor instable - Pression artérielle - Diminution non Vasodilatation- PGI2 : - Rythme cardiaque significative de la14 - Bilan plaquettaire pression artérielle- Placebo : - Clinique (angor) avec PGI213 - Inhibition de l'agrégationplaquettaire pendant laÉtudeperfusion de PGI2contrôlée- Angor récidivantrandomisée ou infarctus :double aveugle . PGI2 : 71 %. Placebo : 62 %PGI2 IV :posologieprogressivejusqu'à2-5 ng/kg/minpdt 72 hDurée de suivi :30 j43 270 patients Angioplastie - Lésions angio- Resténose - Flush facial- PGI2 : coronarienne graphiques (l ou plusieurs - Nausées (PGI2 IV)l34 - Incidence des lésions) :- Placebo : resténoses - PGI2 : 27 %136 - Placebo : 32 %(différence nonÉtudesignificative)contrôléerandomiséesimple aveugleTraitement classique+. PGI2 en intracoronaire5 ng/kg/minaugmenté à 7 ng/kg/minsur 5 min., avant et aprèsdilatation. puis 8 ng/kg/minen intra-veineuxpdt 48 hDurée de suivi :3 moisDossier 1996, XVII, 1 63

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XV : Essais cliniques avec l'alprostadil (PGE1) dans les greffesRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd’inclusion d’évaluation indésirables38 36 patients - Insuffisance Fréquence des rejets - Fréquence des rejets - Fièvre- Groupe 1 ventriculaire droite après transplantation significativement - DouleurPGE1 : 12 après transplantation cardiaque (p < 0,05) inférieure - Œdème périphérique- Groupe 2 cardiaque dans le groupe 1Sans trai- - Pression artérielletement : 24 pulmonaire élevéeÉtuderétrospective- PGE1. 28 à 64 ng/kg/min. puis 14,7 à 32 ng/kg/minà partir de J5 pendant 6 à 14 jDurée de suivi :60 j après latransplantation30 160 patients Greffe hépatique - Mortalité : - Mortalité ou Phlébite à l'arrêt du- PGE1 : 78 - Survie du greffon fréquence de traitement :- Placebo : 82 - Morbidité : retransplantation : - PGE1 : 9durée d'hospi- pas de différence - Placebo : 4Étude talisation (y entre PGE1 etcontrôlée, compris en USI) Placebodouble-aveugle - Complications - Durée d'hospitalisationen USI- PGE1 inférieure de 40 %posologie progressivesous PGE1de 10 µg/h à 40 µg/h (p = 0,05)pdt 21 j- Nombre moyende jours d'hospi-Durée de suiv i:talisation : pas de180 j différence signifi-(post-opératoire)cative- Assistance rénaleinférieure (p < 0,03)sous PGE1- Fréquence desré-opérationsinférieure (p < (0,02)sous PGE1- Incidence du rejetaigu cellulaire diminuée(non significative)Dossier 1996, XVII, 1 64

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireL'hypertension pulmonaire primitive est de donc de mauvaispronostic, avec un haut risque de complication.Elle est rare et touche généralement des adultes jeunes.Différentes hypothèses ont été émises quant à son origine:vasoconstriction pulmonaire, thrombose in situ, lésionendothéliale. La pathogenèse de cette maladie reste cependantinconnue (16, 33, 67).Des perturbations dans le production de prostacycline(PGI2) ont été impliquées ; toutefois, le rôle de cette dernièren'est pas clairement établi.La médiane de survie est inférieure à 3 ans à partir du diagnostic.Certains patients répondent favorablement aux antagonistescalciques à fortes posologies (65).Par rapport aux autres molécules utilisées pour tester laréversibilité des résistances pulmonaires, l'alprostadil etl'époprosténol présentent l'avantage théorique d'une courtedurée d'action au niveau de l’hypotension et des effets plaquettaires.La démonstration d'une vasodilatation de la vascularisationpulmonaire pendant un test permet la sélection de sujetssusceptibles de répondre favorablement au traitement vasodilatateur(85). Une étude a montré l'intérêt de l'époprosténolpar rapport à l'hydralazine dans la réalisation de ce test (28).2. Essais cliniques (Tableau XVI)L'époprosténol (PGI2) et l'alprostadil (PGE1) sont des vasodilatateursefficaces, produisant une diminution des résistancesvasculaires systémiques et pulmonaires (42, 67).Toutefois, cette vasodilatation n'est pas spécifique des poumons.L'époprosténol est 6 à 10 fois plus puissant que l'alprostadil.De plus, il provoque une activation plaquettaire derebond, après arrêt du traitement, moins sévère et moinsprolongée que l'alprostadil (49).La perfusion d'époprosténol au long cours peut être bénéfiqueau niveau hémodynamique et symptomatique dansl'attente d'une transplantation.Certaines complications dues à des défaillances de lapompe portable peuvent survenir (3, 33, 49).Un essai comparatif a montré que l'iloprost possède uneefficacité équivalente à celle de l'époprosténol au niveaudes paramètres hémodynamiques, pour une dose moyenneinférieure. Il pourrait constituer une alternative à long termeà l'époprosténol (68).Cardiopathies congénitales ducto-dépendantesLes "cardiopathies ducto-dépendantes" sont des malformationscardiaques congénitales dont les manifestationscliniques apparaissent au moment de la fermeture ducanal artériel au cours des premières heures de la vie.Le traitement chirurgical de ces cardiopathies (anastomoseet/ou ouverture de la voie pulmonaire) est nécessairedès les premiers jours de vie.La perfusion d'alprostadil permet le maintien de la perméabilitédu canal artériel et assure un débit pulmonairesuffisant, autorisant ainsi la réalisation de l'actechirurgical en semi-urgence, sur des enfants en bonétat clinique.L'efficacité des prostaglandines a complètement bouleverséle pronostic immédiat de toutes les cardiopathiesoù la survie est étroitement liée à un débit minimumde sang dans le canal artériel.1.1. Généralités1. PhysiopathologieLes "cardiopathies ducto-dépendantes" sont des malformationscardiaques congénitales dont les manifestations cliniquesapparaissent au moment de la fermeture du canalartériel au cours des premières heures de la vie.Les propriétés des PGE ont conduit à les utiliser dans cetteindication (45, 80, 89).Avant la naissance, le système circulatoire central du fœtusprésente deux communications entre le système droit etgauche (figure 2) :- le foramen ovale dans le septum interauriculaire,- le canal artériel, petit vaisseau entre l'artère pulmonaire etl'aorte.Ces deux communications se ferment normalement après lanaissance.1.2. Rôles du canal artérielLa principale fonction du canal artériel est la vascularisationpulmonaire à partir de l'aorte. S'il se ferme prématurément,le débit pulmonaire, et donc l'oxygénation du sang,chutent, conduisant aux conséquences liées à l'hypoxie et àl'anoxie tissulaires.Le processus de la fermeture du canal artériel impliqueraitune réduction de la formation des prostaglandines.La perfusion de prostaglandine permet de maintenir la perméabilitédu canal artériel avant son obstruction anatomiquedéfinitive.Dossier 1996, XVII, 165

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XVI : Essais cliniques dans l'hypertension artérielle pulmonaire primitive ou secondaireRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables42 20 patients Hypertension artérielle Paramètres hémo- - Diminution des Hypotensionpulmonaire après dynamiques dont résistances vascu- systémiqueÉtude chirurgie cardiaque les résistances vas- laires pulmonairescomparative chez des enfants en culaires pulmonaires et systémiques :PGE1 vs PGI2 rythme sinusal, pré- et systémiques différence noncross-over sentant une fonction significativehémodynamique stable- Equivalence établiePosologie entre :progressive:. PGE1 30 ng/kg/min- PGE1: 10, 30, . PGI2 5 ng/kg/min100 ng/kg/min- PGI2 : 5, 10.25 ng/kg/minune séquence avecchaque traitement(wash-out : 20 min)Durée de suivi :NR67 23 patients Hypertension artérielle Paramètres hémo- - Diminution des - Perte de fèces(19 évalués) pulmonaire primitive dynamiques dont résistances pul- - Douleurs maxillaires- PGI2 : 11 diagnostiquée avec les les résistances monaires sous - Photosensibilité- Traitement critères du National pulmonaires PGI2 (p = 0,022), - Flushconvention- Institute of Health aucune sans PGI2 - Complications liéesnel : 12 - Diminution de la à la pompepression artérielleÉtudepulmonaire de pluscontrôlée,de 10 mm Hg:randomisée, . PGI2 : 6/10groupes parallèles . sans PGI2 : 1/9différence non- PGI2 (+ Warfarine significativeet traitement en cours)en IV continue (pompeportable)(posologie adaptée àchaque patient)- Thérapeutiqueconventionnelle :vasodilatateurs,anticoagulants,oxygène, glycosidescardiotoniques,diurétiquesDurée de suivi :8 sem.Dossier 1996, XVII, 1 66

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XVI : Essais cliniques dans l'hypertension artérielle pulmonaire primitive ou secondaire (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables68 12 patients Hypertension artérielle Paramètres hémo- - Diminution des - Iloprost :pulmonaire primitive dynamiques dont résistances vas- . Céphalées (2)Étude chez des patients le débit cardiaque culaires pulmo- . Nausées (1)ouverte, candidats à une et les résistances naires : pas de . Vomissements (1)cross-over transplantation vasculaires pul- différence signi- - PGI2 :avec ordre cardio-pulmonaire monaires cative . Céphalées (3)randomisé - Dose moyenne . Douleurs abdomiutilisée:nales- Iloprost : . iloprost :1,5 ng/kg/min 3,4 ng/kg/minaugmentée de. PGI2 : 6 ng/kg/min1,5 ng/kg/mintoutes les 15 minsous contrôleshémodynamiques- PGl2perfusion initialede 2 ng/kg/minaugmentée de2 ng/kg/min toutesles 15 min souscontrôles hémodynamiques- Ordre d'administration randomisé(au moins trois doses de chaque)Durée de suivi :NR3 18 patients Hypertension artérielle - Paramètres hémo- - Distance parcourue PGI2pulmonaire primitive dynamiques significativement - Hypotension : > 40 %Étude - Épreuve d’effort supérieure à 6 et - Augmentation duouverte, - Survie 18 mois sous PGI2 rythme cardiaque :non contrôlée, - Index cardiaque > 40 %multicentrique augmenté à 6 et - Nausées, vomissements12 mois sous PGI2 - Céphalées sévères- PGI2 IV continue - Pression artérielle - Épisodes septiques(pompe portable) pulmonaire et totale liés à l'utilisation de2 ng/kg/min significativement la pompe (7)augmenté de diminuées sous PGI2 - Décès (2)2 ng/kg/min toutes - Survie augmentéeles 10-15 min.à 1, 2, 3 ans sous PGI2dose choisie enfonction tolérance- Traitement anticoagulant(warfarine)Durée de suivi :18 moisDossier 1996, XVII, 1 67

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire1.3. Cas du nouveau-né normalChez le nouveau-né normal, le canal artériel est fonctionnellementperméable durant 10 à 15 heures après la naissance.Après la période néonatale d'adaptation cardiovasculaire(fermeture du foramen ovale et du canal artériel entrele l0ème et 21ème jour, et diminution des résistances vasculairespulmonaires), les circulations systémique et pulmonairesont complètement séparées, et toutes les pressionscardiaques droites sont inférieures aux pressions correspondantesdu cœur gauche.Ces malformations regroupent:- les atrésies pulmonaires,- certaines formes sévères de tétralogie de Fallot ou de sténosepulmonaire,- l'atrésie tricuspide et d'autres malformations plus ou moinscomplexes, comportant un obstacle à l'éjection pulmonaire.Les nouveaux-nés souffrant de ces malformations sont toujourscyanosés car la vascularisation pulmonaire est toujoursdiminuée. Le volume de sang oxygéné atteignant lacirculation systémique est toujours insuffisant.Le traitement chirurgical de ces cardiopathies (anastomoseet/ou ouverture de la voie pulmonaire) est nécessaire dès lespremiers jours de vie.La perfusion d'alprostadil permet le maintien de la perméabilitédu canal artériel et assure un débit pulmonaire suffisant,autorisant ainsi la réalisation de l'acte chirurgical ensemi-urgence, sur des enfants en bon état clinique.Figure 2 : circulation normale et pressions cardiaquesdroites et gauches correspondantes.Saturation du sang des cavités droites : 75 % ; saturation dusang des cavités gauches : 95 % ; VCI : veine cave inférieure; AO : aorte ; AP : artère pulmonaire ; VP : veinespulmonaires ; OG : oreillette gauche ; VG : ventriculegauche ; OD : oreillette droite ; VD : ventricule droit ; VCS :veine cave supérieure.1.4. Cas du nouveau-né souffrant d'une cardiopathiecongénitale ducto-dépendanteLa survie du nouveau-né souffrant à la naissance d'une cardiopathiecongénitale ducto-dépendante dépend de la persistanced'un shunt ductal, assurant un débit pulmonaire oucirculatoire suffisant.1.5. Les différentes cardiopathies congénitales ductodépendantes* Dans les obstacles sévères du cœur gauche, où l'éjectionventriculaire gauche de sang artériel oxygéné est gênée, lacirculation systémique peut être maintenue par l'établissementd'un shunt gauche-droite, qui peut être notamment lecanal artériel ; celui-ci permet le passage du sang de l'artèrepulmonaire vers la circulation systémique.Ces malformations regroupent :- les interruptions de l'arc aortique,- les coarctations juxta-ductales,- les sténoses aortiques sévères.Les nouveaux-nés souffrant de ces malformations sont eninsuffisance cardiaque voire en collapsus cardio-vasculaire.Une partie, ou la totalité des pouls, est mal perçue.La perfusion d'alprostadil permet le maintien de la perméabilitédu canal artériel et rétablit la situation hémodynamiquejusqu'à l'intervention chirurgicale ; la réanimationpost-opératoire est facilitée par la diminution des complicationsviscérales, liées à l'hypodébit (80).Il existe deux catégories de cardiopathies congénitalesducto-dépendantes : celles liées à un obstacle droit et cellesrésultant d'un obstacle gauche.Tableau XVII2. Essais cliniques* Dans les cardiopathies par obstacle droit (ou cardiopathiescyanosantes), où l'éjection ventriculaire droite desang veineux est gênée, la circulation pulmonaire peut êtremaintenue par l’établissement d'un shunt droite-gauche, quipeut être notamment le canal artériel : celui-ci permet lepassage de sang de l'aorte vers l'artère pulmonaire. La circulationpulmonaire est donc assurée, en partie ou totalement,par l'aorte.Le site d'injection de l'alprostadil semble jouer un rôle dansla survenue de ses effets indésirables (augmentation de latempérature, convulsions, excitabilité). La concentrationd'alprostadil atteignant le cerveau est probablementmoindre après une administration aortique qui permetd'amener la plus grande partie du principe actif au niveaudu canal artériel ainsi qu'une inactivation rapide de la fractioncirculante (32).Dossier 1996, XVII, 168

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XVII : Essais cliniques dans les cardiopathies congénitales ducto-dépendantesRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables26 492 patients - Cardiopathie - Groupe 1 : - Groupe 1 : NR- Groupe 1 : congénitale évolution de augmentation385 cyanosés cyanosante : la PaO2 significative- Groupe 2 : débit sanguin - Groupe 2 : de la PaO2107 cyanosés non pulmonaire évolution de (p

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XVII : Essais cliniques dans les cardiopathies congénitales ducto-dépendantes (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables59 34 patients - Groupe 1 (26) : - PaO2 - Groupe 1 : - Fièvreatrésie pulmonaire, - PA systémique . augmentation - ApnéeÉtude sténose pulmonaire de la PaO2 - Bradycardierétrospective, - Groupe 2 (4) pdt la perfusion : - Flush cutanéouverte transposition des 14/26 - Contractiongros vaisseaux . pas de différence musculaire- PGE1 (28) : - Groupe 3 (4) : significative de la0,1 pg/kg/min coarctation, atrésie PaO2 entre PGE1,- PGI2 (8) : tricuspide PGI2 et la voie0,4 µg/kg/min d'administrationen intra-veineux - Groupe 2 :ou en intra-artérielaugmentationde la PaO2 :2/4- Groupe 3 :effectif trop faibleLa sensibilité maximale du canal artériel aux prostaglandinesest à relier à la PaO2 : il existe peu de chances deréponse si sa valeur est normale (80 à 100 mm Hg) (59).Chez les enfants d'âge supérieur à 4 jours et dont la PaO2 estsupérieure à 30 mm Hg, l'alprostadil doit être utilisé avecprécaution car beaucoup ne sont pas répondeurs.Pour les enfants d'âge inférieur à 4 jours et dont la PaO2 estinférieure à 30 mm Hg, il est indiqué à la posologie initialede 0,05 µg/kg/min (26).La réponse moindre après l'âge de 4 jours suggère que lafermeture anatomique du canal artériel est presque complèteou qu'il y a une fermeture fonctionnelle irréversible.L'efficacité des prostaglandines notamment de l'alprostadilsur le maintien de la perméabilité ductale est maintenantbien établie et a complètement bouleversé le pronosticimmédiat de toutes les cardiopathies où la survie est étroitementliée à un débit minimum de sang dans le canal artériel.Il permet la prise en charge médicale avant, durant et parfoisaprès la chirurgie palliative ou corrective chez desenfants souffrant d'une cardiopathie ducto-dépendante cyanosanteet dans tous les cas où l'état circulatoire est altéré.Il permet d'augmenter la circulation systémique chez desenfants présentant une interruption de la crosse aortique ouune coarctation (22, 26).Il faut remarquer que les études réalisées sont en ouvert, etque les effets des prostaglandines ont été comparés avecl'expérience préalable des investigateurs plutôt qu'avec ungroupe contrôle recevant un placebo ou une autre thérapeutique.De plus, le nombre de patients inclus est faible: toutefois,compte-tenu des schémas thérapeutiques dans ces pathologies,il est improbable qu'un essai contrôlé puisse êtremené.Syndrome de détresse respiratoire aigu del'adulte (SDRA)Tableau XVIIILe syndrome de détresse respiratoire aigu de l'adulte(SDRA) se définit comme une défaillance respiratoireavec insuffisance respiratoire et hypoxémie menaçantle pronostic vital, associées à différentes lésions pulmonaireset multiviscérales.L'administration précoce d'alprostadil ne réduit passignificativement l'incidence des défaillances respiratoiresmais aurait un effet bénéfique dans la préventionet le traitement des défaillances multiviscérales.Le syndrome de détresse respiratoire aigu de l'adulte(SDRA) se définit comme une défaillance respiratoire avecinsuffisance respiratoire et hypoxémie menaçant le pronosticvital, associées à différentes lésions pulmonaires.Il peut être déclenché par différents processus aigus quilèsent directement ou indirectement les poumons (pneumoniesprimitives bactériennes ou virales, inhalation du contenugastrique, traumatisme thoracique, choc, brûlures, noyade...).Dossier 1996, XVII, 170

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XVIII : Essais cliniques dans le Syndrome de détresse respiratoire aigu de l'adulte (SDRA)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables64 9 patients Hypertension - Pression artérielle - Diminution NRpulmonaire pulmonaire significativeÉtude non au cours d'un - Index cardiaque de la pressioncontrôlée SDRA - Rapport ventilation/ artérielle pulmoperfusionnaire (p < 0,001)PGI2 enet de la pressionperfusioncapillaire pulmo-12,5 - 35 ng/kg/min naire (p < 0,01)- AugmentationDurée de suivi :NRsignificative dudébit cardiaque(p < (0,001)- Détérioration durapport ventilation/perfusion sans modificationde la PaO270 15 patients SDRA - Pression artérielle - Diminution Hypotension(choc septique pulmonaire significative- Étude ou chirurgie) - Résistances de la pressioninitiale vasculaires artérielle pulmoenouvert : systémiques naire, des résis-6 patients et pulmonaires tances vasculaires- Débit cardiaque systémiques et- Étude - PaO2 pulmonaires danscontrôlée, - Libération le groupe PGE1randomisée, d'oxygène (p < 0,05)en aveugle - Consommation - Augmentationversus placebo : d'oxygène significative du9 patients débit cardiaque,de la PaO2, de laPGE1 à doseslibération et concroissantestoutessommation d'oxyles30 minutes :gène dans le5 à 30 ng/kg/min groupe PGE1pdt 48 à 72 h (p < 0,05)Durée de suivi :NRDossier 1996, XVII, 1 71

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XVIII : Essais cliniques dans le Syndrome de détresse respiratoire aigu de l'adulte (SDRA) (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables79, 48 patients - Patients - Incidence des - Défaillances NRPlacebo : 25 traumatisés défaillances respiratoiresPGE1 : 23 - Ventilation respiratoires sévères inférieuresmécanique sévères dans le groupeÉtude - Cathéter - Mortalité traité :contrôlée, central veineux - Activité sup- 13 % / 32 %double pressive sur la différenceaveugle production de significativesuperoxyde - Mortalité :PGE1 : dismutase par différence nonen continu les neutrophiles significative30 ng/kg/min - Diminutionsignificative deDurée de suivi :la production de10 j superoxyde dismutase(p < 0,04) dansle groupe PGE171 146 patients SDRA - Paramètres de - Diminution NRPlacebo : 74 (choc septique, l'homéostasie : significativePGE1 : 72 post-chirurgical fonction cardiaque (p < 0,05) de :ou traumatisés) systémique, . la pression artérielle,Étude pulmonaire, rénale . la pression artériellecontrôlée, et hépatique, pulmonaire,randomisée, - Mortalité à J30 . des résistancesvasculaires systé-miques et pulmonaires,. la bilirubine,double aveugle,multicentrique- PGE1: . la TGO5 à 30 ng/kg/min dans le groupe PGE1- Placebo IV - Augmentationpdt 7 joursDurée de suivi :NRsignificative(p < 0,05) de :. l'index cardiaque,. l'index systolique,. l'index de libérationd'oxygène,. du taux de leucocytesdans le groupe PGE1- Numération plaquettaire :différence non significative- Créatinine :différence non significative- Mortalité à J30 :différence non significativeTGO : transaminase glutamique-oxaloacétiqueDossier 1996, XVII, 1 72

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireIl apparaît 24 à 48 heures après l'agression ou la maladieinitiale, et débute par une dyspnée souvent accompagnéed'une tachypnée superficielle.L'activation plaquettaire et l'agrégation au niveau de lamicrovascularisation pulmonaire sont une caractéristiquedu SDRA.L'augmentation de production des prostanoïdes, qui a étédémontrée après une lésion pulmonaire, peut avoir un rôlephysiopathologique dans le développement du SDRA. Il estpossible que certains prostanoïdes tel que le thromboxanesoient médiateurs de la vasoconstriction pulmonaire et deslésions pulmonaires.L'administration d'alprostadil peut avoir des effets bénéfiquessur la vascularisation pulmonaire en diminuant lestaux de thromboxane ou en s'opposant aux effets du thromboxaneen excès (70).L'administration précoce d'alprostadil ne réduit pas significativementl'incidence des défaillances respiratoires pourles patients traumatisés à haut risque (79).Un essai contrôlé (71 ) révèle que le traitement par alprostadilaugmente les performances hémodynamiques et lafonction hépatique ce qui suggérerait un rôle thérapeutiquedans la prévention et le traitement des défaillances multiviscérales.Par contre, ces effets sont temporaires et limités à l'administration.Le rôle thérapeutique de l'alprostadil doit donc être réévaluépour déterminer une posologie optimale, ses indicationshémodynamiques, et clarifier ses effets sur les dysfonctionnementshépatique, rénal et hématologique.Circulation extracorporelle et hémodialyseTableau XIXL'époprosténol (PGI2) et ses dérivés présentent l’intérêtd'inhiber l'interaction entre les plaquettes et les surfacessynthétiques mais ont l’inconvénient d'être fortementvaso-actifs et hypotenseurs.1. GénéralitésLa chirurgie cardiovasculaire avec circulation extra-corporelle(CEC) est souvent à l'origine de saignements importants.L'activation du système de coagulation a pour conséquenceune thrombopénie par adhésion et agrégation plaquettairesur le circuit de CEC, une thrombopathie et unediminution des facteurs de la coagulation.Un composé capable d'inhiber l'interaction entre les plaquetteset les surfaces synthétiques constituerait un apportthérapeutique essentiel pour réduire le risque hémorragiquelors des CEC. L’intérêt des prostaglandines a été évaluédans cette indication.2. Alprostadil (pas de renseignement)3. Époprosténol et iloprostL'époprosténol (PGI2) et ses dérivés présentent l'inconvénientd'être fortement vaso-actifs et hypotenseurs.3.1. Époprosténol (PGI2)L'instabilité chimique de l'époprosténol et la survenue d'effetsindésirables sévères limite son utilisation dans l'hémodialyse,en cas de contre-indication à l'héparine.Les patients traités par l'époprosténol présentent un risquesupérieur de coagulation, imposant l'arrêt prématuré de l'hémodialyse(11).3.2. Iloprost (analogue PGI2)Des études menées avec l'iloprost n'ont pas montré de bénéficenotable en terme de pertes sanguines ou déficits neurologiquespendant la CEC (54, 84).Le risque de complications hémodynamiques limite l’actionbénéfique potentielle.Les bénéfices cliniques de l'iloprost en routine dans lesCEC restent donc à démontrer.Thrombopénies induites par l'héparineL’iloprost peut être associé à une héparinothérapiestandard en cas de thrombopénie induite par l’héparinecar il inhibe l'agrégation des plaquettes lors de laréintroduction de l'héparine.L'utilisation d'analogue de la PGI2 est d'un grand intérêtdans les thrombopénies induites par l'héparine.L'iloprost permet de réaliser des interventions chirurgicalesen empêchant l'agrégation des plaquettes lors de la réintroductionde l'héparine.Il stimule l'adényl-cyclase et bloque l'activation plaquettairepar tous les facteurs y compris les immunoglobulinesanti-héparine. Le caractère immédiatement réversible deson action permet aux plaquettes de retrouver leur fonctionhémostatique dès l'arrêt de la perfusion.Les résultats (40) incitent à l'utilisation de l'iloprost dans lescas où la thrombopénie est un problème clinique. Dans cettesituation, il permet de réaliser, en association avec l'héparinestandard, l'intervention sans complication.Dossier 1996, XVII, 173

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XIX : Essais cliniques dans la circulation extra-corporelle et l’hémodialyseRéf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd'inclusion d'évaluation indésirables11 30 patients Hémodialysés - Paramètres biochi- - Paramètres biochi- - Héparine :- Héparine : chroniques miques d’efficacité miques : différence . 3 dialyses interrom-15 de la dialyse (créati- non significative pues,- PGI2 : nine, potassium) - Perte de volume . hypotension (68/374),15 - Perte de volume moyen par fibre . crampes (23/374)638 dialyses moyen par fibre supérieure avec - PGI2 :- Effets secondaires PGI2 : différence . 13 dialyses interrom-Étude pendant la dialyse non significative pues (coagulation,contrôlée,effets indésirables)ouverte, . hypotension (160/325),3 centres . céphalées,. nausées- Héparine(variable enfonction ducentre)dose moyenne :5895 ± 1364 UI- PGI2 pendantla dialyse :4 ng/kg/minDurée de suivi :2 mois40 11 patients - Thrombocytopénie - Tests activation/ - Aucune agrégation Hypotensioninduite à l'héparine agrégation plaquettaire spon-Étude non - Chirurgie cardio- plaquettaire tanée ou induite àcomparative, vasculaire - Numération l'héparineouverte plaquettaire - Activation plaquet-- Décès taire induite à l'ADPIloprost injectépréservée15 min avant - Temps de saignementl’administrationpost-opératoire inchangéd'héparine- Taux plasmatiques depuis après cellefacteur plaquettairede protamineet de β-thromboglobuline. 10 à 48 ng/kg/min augmentésen fonction de la- Aucun décès imputableprévention deà l'héparinel'activation- Numération plaquettaireplaquettaireinchangée. puis 6 ng/kg/minen fin de séanceDossier 1996, XVII, 1 74

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireTableau XIX : Essais cliniques dans la circulation extra-corporelle et l’hémodialyse (suite)Réf Protocole Critères Critères Résultats Effetsd’inclusion d'évaluation indésirables54 30 patients - Chirurgie - Numération - Numération - Hypotension (2)- Iloprost : 15 cardiaque ou plaquettaire plaquettaire - Vasodilatation cuta-- Placebo : vasculaire - Inhibition de plus élevée 20 née (1) ayant entraîné15 - Âge l'agrégation min après la l'arrêt de la perfusion- Bilan hémostase plaquettaire CEC et en post-Étude - Temps de CEC opératoire :contrôlée, (au minimum 1 h) différence nonrandomisée,significativedouble- Agrégabilitéaveugleplaquettaireau collagèneIloprost :statistiquementposologiesupérieure avecprogressive l'iloprost (p < 0,01)3 à 12 ng/kg/min Pertes sanguines etdélai minimum 35 mindegré d'hémorragieentre le début post-opératoire :de la perfusiondifférence nonet le début de la CECsignificativeDurée de suivi :5 j84 145 patients CEC lors - Numération - Diminution NR- Iloprost : d'un pontage plaquettaire significative75 coronarien - Agrégation du taux de- Placebo : plaquettaire plaquettes sous70 - Paramètres iloprost (p = 0,009)hémodyna-à la fin de la CECÉtude miques et p= 0,00(02, 2 hcontrôlée, - Déficits après l’opérationrandomisée neurologiques - Réduction significativedes besoinsIloprost IVtransfusionnels sous10 ng/kg/min iloprost (p = 0,012)durant la CECmais pas des pertessanguinesDurée de suivi :- Paramètres hémo-6 mois dynamiques :différence nonsignificative- Déficits neurologiques:différence nonsignificativeDossier 1996, XVII, 1 75

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireEFFETS INDÉSIRABLESL’alprostadil présente des effets indésirables cardiovasculaires(rush par vasodilatation localisée, bradycardie,hypotension, tachycardie, arrêt cardiaque, œdème).L’époprosténol présente de nombreux effets indésirablesqui en limitent l’emploi : fréquentes boufféesvasomotrices de la face, troubles gastro-intestinaux,céphalées, douleurs maxillaires, sécheresse buccale,rougeurs au point d'injection, douleur et oppressionthoraciqueAvec l’iloprost, les effets indésirables les plus fréquentssont les flush faciaux, les céphalées et une légèrediminution de la pression artérielle.Alprostadil (PGE1)1. MortalitéLors d’étude conduite aux États-Unis sur 492 enfants (26)aucun décès n'a été imputé aux prostaglandines (80, 89).2. Effets cardiovasculairesLe plus souvent, il est observé des incidents cardiovasculaires,de type (80, 89) :- rush par vasodilatation localisée (10 %),- bradycardie (6,7 %),- hypotension (3,9 %),- tachycardie (2,8 %),- arrêt cardiaque (1,1 %),- œdème (1,1 %).- du système digestif : diarrhée (1,6 % ) ;- hématologique : CIVD (1,1 %) ;- métabolique : hypokaliémie (1,1 %).Des manifestations osseuses réversibles, à type d'hyperostosecorticale sur les os longs, ont été rapportées lors de traitementssupérieurs à douze jours.Époprosténol (PGI2)Des bouffées vasomotrices de la face sont fréquemmentobservées (89).Ont également été rapportés, avec une fréquence variable :- des troubles gastro-intestinaux,- des céphalées,- des douleurs maxillaires,- une sécheresse buccale,- des rougeurs au point d'injection,- une douleur et une oppression thoracique.Chez le volontaire sain, à des doses supérieures à 5ng/kg/min., les symptômes suivants ont été observés : bradycardieaccompagnée de pâleur, nausées, sueurs et parfoisdouleur abdominale et hypotension orthostatique.Lors d'une perfusion de 30 ng/kg/min chez des volontairessains, une bradycardie et une hypotension sévère ont étéobservées.Ces effets en limite l’emploi.Iloprost (analogue PGI2)Dossier 1996, XVII, 13. HyperthermieLa température centrale a tendance à s'élever durant le traitementmais cette hyperthermie est rarement menaçante.4. Effets respiratoiresLes incidents respiratoires (apnée, hypoventilation) menacentsurtout les prématurés pesant moins de 2 kg ayant unecardiopathie cyanogène.5. Autres effets indésirablesIl peut être observé des perturbations au niveau :76Les effets indésirables les plus fréquents sont les flushfaciaux, les céphalées et une légère diminution de la pressionartérielle (89).Ces effets sont liés à l'activité thérapeutique de l'iloprost et,dans la mesure où ils sont tolérables par le patient, ils nedoivent pas être à l’origine d’une réduction de dose.En revanche, si des céphalées plus violentes et/ou des nauséessurviennent, une réduction de dose s'impose, de un oudeux paliers en amont.L'apparition de vomissements, de crampes abdominales,d'une chute significative et durable de la pression artérielle,de tachycardie, de nausées et de vomissements impose l'arrêtimmédiat du traitement jusqu'à disparition totale dessymptômes. La perfusion pourra ensuite être reprise à lamoitié du dosage initial.

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireRENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUESIndications (retenues dans l'AMM ou l’ATUL’alprostadil est indiqué dans le maintien temporairede la perméabilité du canal artériel jusqu’à l'interventioncurative ou palliative chez les enfants porteursd'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante.L’utilisation retenue par l'ATU pour l’époprosténol enFrance est principalement l'hypertension pulmonaireprimitive ou secondaire.L'iloprost est indiqué dans le traitement des manifestationsischémiques sévères de la thromboangéite oblitérante(maladie de Buerger).1. Alprostadil (PGE1) (AMM)L’alprostadil est indiqué dans le maintien temporaire de laperméabilité du canal artériel jusqu’à l'intervention curativeou palliative chez les enfants porteurs d'une cardiopathiecongénitale ducto-dépendante, notamment :- pour les obstacles droits :. stéatose ou atrésie pulmonaire,. atrésie tricuspide,. tétralogie de Fallot,. transposition des gros vaisseaux,- pour les obstacles gauches :. coarctation de l'aorte,. interruption de la crosse de l'aorte,. transposition des gros vaisseaux avec septum interventriculaireintact.Les indications sont donc très larges au cours des urgencescardiologiques néo-natales.L’utilisation retenue pour l'ATU en France est principalementl'hypertension pulmonaire primitive ou secondaire.3. Iloprost (analogue PGI2) (AMM)L'iloprost est indiqué dans le traitement des manifestationsischémiques sévères de la thromboangéite oblitérante(maladie de Buerger) dans les cas où la revascularisationn'est pas indiquée.Contre-indications1. Alprostadil (PGE1)Il n'en existe aucune dans l'état actuel des connaissances2. Époprosténol (PGI2)Il n'en existe aucune dans l'état actuel des connaissances.3. Iloprost (analogue PGI2)L'iloprost est contre- indiqué :- dans les affections où le risque hémorragique peut êtreaccru à cause des effets de l'iloprost sur les plaquettes (parexemple : ulcère gastrique ou duodénal en évolution, traumatismeet hémorragie intracrânienne),- dans les troubles coronariens sévères ou l'angor instable,l'infarctus du myocarde dans les six mois précédants sonadministration, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique(classification NYHA II à IV), les arythmies pathologiques,et la suspicion d'œdème pulmonaire,- en cas hypersensibilité à l'iloprost,- chez la femme enceinte ou allaitante.Ce traitement doit être entrepris avant même le transfert enmilieu spécialisé :- lors des défaillances cardiaques néo-natales avec poulsmal perçus ou asymétriques,- lors des cardiopathies cyanogènes, avec hypoxie importanteet hypovascularisation pulmonaire (80).Dossier 1996, XVII, 12. Époprosténol (PGI2) (ATU)L'époprosténol est indiqué en Grande Bretagne, en remplacementde l'héparine lors d'hémodialyse, notamment lorsqu'ilexiste un risque hémorragique important lié à l'héparine.77Précautions d'emploi1. Alprostadil (PGE1)- Une étude suggère que l'administration d'alprostadil provoqueun affaiblissement de la paroi du ductus arteriosiusrendant possible une fragilisation vasculaire. Il peut y avoirégalement une diminution de la musculature de l'artère pulmonaireaprès des perfusions prolongées, lesquelles peuventêtre la cause de problème lors de l'intervention chirurgicale.- La pression artérielle doit être contrôlée périodiquementpar un cathéter placé dans l'artère ombilicale ou parDoppler.

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireEn cas de chute importante de la tension artérielle, le débitde la perfusion doit être réduit immédiatement.- L'alprostadil doit être utilisé avec précaution chez les nouveau-nésà risque hémorragique.- L'alprostadil ne doit pas être utilisé chez les nouveau-néssouffrant d'insuffisance respiratoire (maladie des membraneshyalines).2. Époprosténol (PGI2)- L'époprosténol est un vasodilatateur puissant. Les effetscardiovasculaires survenants lors de la perfusion disparaissent30 min. après arrêt du traitement.La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent êtreétroitement surveillées au cours du traitement ; tachycardie,bradycardie, hypotension peuvent survenir lors de la perfusion.Les effets sur la fréquence cardiaque peuvent être masquéslors de l'utilisation concomitante de médicaments affectantles réflexes cardiovasculaires. En cas d'hypotension artérielleimportante, il faut diminuer la dose ou arrêter la perfusion.Les effets hypotenseurs peuvent être majorés parl'utilisation de certains tampons acétate dans le bain de dialyse.Dans quelques cas, il peut se produire une coagulationdans le circuit de dialyse imposant l'arrêt prématuré decelle-ci.- Bien que des complications hémorragiques n'aient jamaisété observées sous époprosténol, il doit être utilisé avec prudencechez les sujets présentant des risques hémorragiquesspontanés ou secondaires.- Lors de la perfusion d'époprosténol, des élévations de glycémiesont été rapportées.- En raison du pH élevé de la solution diluée, toute extravasationlors de la perfusion risque d'entraîner une nécrose tissulaire.- Pendant la grossesse, en l'absence de données, l'utilisationd’époprosténol est à réserver aux cas de nécessité absolue.- Chez les patients ayant une pression artérielle basse, il faututiliser l'iloprost avec précaution afin d'éviter une majorationde l'hypotension, et penser à la possibilité d'une hypotensionorthostatique chez les patients passant en orthostatismeà la fin de la perfusion.- L'iloprost ne doit être utilisé que dilué et pour éviter toutepossibilité d'incompatibilité, aucun autre produit ne doitêtre ajouté à la perfusion.- La perfusion paraveineuse non diluée peut entraîner desmodifications locales au point d'injection.Mises en garde1. Alprostadil (PGE1)Des manifestations osseuses à type d'hyperostose, réversiblesaprès l'arrêt du traitement, ayant été rapportées chezl'animal et l'enfant lors de traitements supérieurs à douzejours, toute perfusion durant plus de sept jours est à éviter.2. Iloprost (analogue PGI2)L'ingestion et le contact avec les muqueuses doivent être évités.En cas de contact avec la peau, l'alprostadil peut induire unérythème indolore, mais prolongé. Il faut alors laver abondammentet immédiatement la partie de la peau touchéeavec de l'eau ou une solution physiologique.Interactions médicamenteuses1. Alprostadil (PGE1)Aucune interaction n'a été rapportée.2. Époprosténol (PGI2)Il convient d'assurer une surveillance particulière, comptetenu de l'effet potentialisateur avec l'époprosténol, en casd'association avec l'héparine et tout autre anticoagulant etavec des substances vasodilatatrices.3. Iloprost (analogue PGI2)- Il ne faut pas retarder le recours à la chirurgie chez lespatients nécessitant une amputation urgente (par exempleen cas de gangrène infectée).3. Iloprost (analogue PGI2)- L'iloprost inhibant l'agrégation plaquettaire, l'administrationconcomitante d'héparine ou d'autres anticoagulantstype antivitamine K augmente théoriquement le risquehémorragique.Dossier 1996, XVII, 178

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire- Il existe une interaction de type additive ou potentialisatricesur les fonctions plaquettaires avec les autres inhibiteursde la fonction plaquettaire (aspirine, anti-inflammatoiresnon stéroïdiens et inhibiteurs de la phosphodiestérase).Surdosage1. Alprostadil (PGE1)Aucun cas de surdosage n'a été décrit.2. Époprosténol (PGI2)Il existe un risque majeur d'hypotension en cas de surdosage.La conduite à tenir est de diminuer ou d’arrêter la perfusion.3. Iloprost (analogue PGI2)En cas de surdosage, il est observé : un flush facial intense,des céphalées sévères, des douleurs des mains et du dos,une réaction vagale avec une pâleur brutale, un accès desueur, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominalesà type de crampes, des diarrhées, une chute ou uneaugmentation de la pression artérielle, une tachycardie ouune bradycardie.Dans l'éventualité de la survenue d'une ischémie myocardique,l'administration de 125 mg d'aminophylline IV s'estrévélée être une mesure efficace.Posologie et mode d'administration1.1. Voie d'administrationl. Alprostadil (PGE1)Il ne faut jamais administrer l' alprostadil par voie intraveineusedirecte. Une dilution préalable de la spécialité PROS-TINE VR est obligatoire (80, 86).La voie d'administration recommandée est une perfusion IVdans une grosse veine.L'utilisation d'un cathéter dont l'embout est placé en regardde l'abouchement du canal artériel, par l'intermédiaire del'artère ombilicale, est également envisageable.1.2. Posologie- La posologie initiale d'alprostadil est de 0,1 µg/kg/min)(80, 86).Lorsqu'une réponse est obtenue (augmentation de la PaO2dans les obstacles droits, de la pression artérielle systémiqueet du pH sanguin dans les obstacles gauches), ilconvient de réduire le débit de perfusion afin d'administrerla posologie minimale permettant le maintien d'une réponsethérapeutique.Ainsi, le débit de perfusion peut être réduit de 0,1 à 0,05puis 0,025 et 0,01 µg/kg/min.Si la réponse obtenue à la posologie de 0,01 µg/kg/min estinsuffisante, le débit peut être réaugmenté jusqu'à 0,4µg/kg/min, bien que, en général, des débits de perfusionplus élevés ne produisent pas d'effets plus marqués.- La perfusion sera poursuivie jusqu'à ce que l'acte chirurgicalpuisse être réalisé, ce qui n'est, en général, qu'unequestion d'heures.- L'alprostadil est recommandé chez des enfants âgés demoins de 10 jours. Des exceptions peuvent être envisagéessi l’utilisation d’un tel traitement apparaît justifiée aux yeuxdu médecin utilisateur.1.3. Mode d 'emploiDiluer 1 ml de solution injectable de PROSTINE VR (500µg d'alprostadil) dans une solution isotonique stérile dechlorure de sodium ou de glucose.La dilution et le débit de perfusion pour apporter 0,1µg/kg/min se font selon le tableau ci-dessous :Volume (ml) Concentration Débit depour diluer approximative perfusion500 µg obtenue (ml/kg/min)d'alprostadil250 2 0,05100 5 0,0250 10 0,0125 20 0,0051.4. Appréciation de l'efficacitéL'efficacité de l'alprostadil sera appréciée de la façon suivante:- pour les obstacles droits :. une augmentation de la PaO2,. l'observation de l'ouverture du canal artériel lors de la chirurgieou, éventuellement, l'angiocardiographie- pour les obstacles gauches :. une diminution du gradient de pression entre l'artère pulmonaireet l'aorte,. une augmentation des pouls fémoraux,. une diminution de l'acidose,Dossier 1996, XVII, 179

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire. une diminution de la diurèse,. une amélioration de l'insuffisance cardiaque congestive,. une confirmation de la dilatation du canal artériel parangiocardiographie et/ou chirurgie.1.5. SurveillanceL'alprostadil est efficace en moins de trente minutes dansles cardiopathies cyanogènes et en une heure trente à troisheures, dans les obstacles gauches. Leur efficacité est quasiconstante à condition que le canal artériel ne soit pas déjàanatomiquement fermé.Ce traitement nécessite une surveillance intensive : scope,surveillance de la tension artérielle, ventilation artificielleen cas de complications respiratoires...1.1. Voie d'administration2. Époprosténol (PGI2)L’époprosténol s'utilise exclusivement en perfusion continue,soit intravasculaire, soit directement dans la ligne sanguinealimentant le dialyseur (89).L'iloprost doit être administré à la posologie maximaleentraînant des effets vasomoteurs supportables par lepatient.La dose est adaptée individuellement en fonction de la toléranceet se situe entre 0,5 et 2 ng d'iloprost par kg de poidscorporel et par minute pour une perfusion de 6 heures par jour.- Pendant les deux ou trois premiers jours de traitement, ladose maximale bien tolérée par le patient est recherchée : ledébit initial de 10 ml/h pendant 30 minutes (un débit de 10ml/h correspond à une dose de 0,5 ng/kg/min pour unpatient pesant 65 kg), est augmenté toutes les 30 minutes,par paliers de 10 ml/h jusqu'à un maximum de 40 ml/h(patient pesant moins de 75 kg) ou de 50 ml/h (à partir d'unpoids corporel de 75 kg).Si des effets indésirables tels que céphalées, nausées, baissede la pression artérielle surviennent, il faut réduire ledébit de perfusion jusqu'à trouver la dose maximum bientolérée. Si les effets indésirables sont sévères, interromprela perfusion.- Le traitement sera ensuite poursuivi, en général, pendantquatre semaines, en utilisant la dose tolérée déterminée pendantles deux ou trois premiers jours de traitement.1.2. Posologie* Chez l'adulte :- Avant la dialyse : 5 ng/kg/min. par voie intraveineuse,- Au cours de la dialyse : 5 ng/kg/min. dans la ligne artérielledu dialyseur ; la perfusion étant arrêtée à la fin de la dialyse.Ces posologies ne doivent pas être augmentées sans surveillanceadéquate du patient.* Chez l'enfant et le sujet âgé :Il n'existe pas de données spécifiques.L'administration devra tout particulièrement être réaliséeavec une grande attention en raison du risque de lésions destissus en cas d'extravasation (pH élevé). En cas d'hypotension,la posologie doit être abaissée ou la perfusion arrêtée.1.1. Voie d'administration3. Iloprost (analogue PGI2)L'iloprost est administré en perfusion IV.1.2. PosologiePosologie maximale : 2 ng/kg/min.1.3. Durée de traitement- La durée du traitement est de 4 semaines, en général. Ellepeut être moindre en cas d'efficacité précoce.- L'efficacité et la tolérance n'ont pas été étudiées pour desdurées de traitement supérieures à 4 semaines ou en cas decures répétées.1.4. Mode d'emploi- La perfusion en continu pendant plusieurs jours n'est pasconseillée. En effet, bien qu'il n'y ait pas eu de conséquencescliniques, une tachyphylaxie, des effets sur les plaquettesainsi qu'une hyper-agrégabilité à l'arrêt du traitementont été rapportées.Pour une perfusion IV, le contenu d'une ampouled'ILOMEDINE® est dilué soit dans une solution salée (à0,9 %), soit dans une solution glucosée (à 5 %). Il faut assurerun mélange homogène par agitation. La dilution d'uneampoule de 0,5 ml (0,05 mg) dans 250 ml de diluant donneune concentration de 0,2 µg/ml d'iloprost. En règle générale,la durée de perfusion est de 6 heures par jour. Il estrecommandé d'utiliser un perfuseur automatique, la voied'administration étant périphérique ou centrale.La solution à perfuser doit être préparée quotidiennementpour maintenir la stérilité.Dossier 1996, XVII, 180

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire-Il est possible d'utiliser une seringue électrique. Dans cecas, il faut diluer le contenu d'une ampoule d'iloprost de 0,5ml (0,05 mg) dans 25 ml de solution salée (à 0,9 %) ou desolution glucosée (à 5 %).La concentration obtenue étant de 2 µg/ml, la vitesse d'injectionsera de 1 à 5 ml/h, suivant le même schéma progressifindiqué plus haut.1.5. SurveillanceL'iloprost doit être utilisé en milieu hospitalier dans un servicedisposant du personnel et de l'équipement permettantune surveillance étroite au cours du traitement.- Le contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaquedoit être réalisé avant la mise en route de la perfusionet à chaque palier d'augmentation de dose.- En cas d'insuffisance rénale, chez des patients nécessitantune dialyse, ou d'insuffisance hépatique sévère, il faut tenircompte du fait que les taux plasmatiques de l'iloprost sontaugmentés en raison de l'élimination moindre du produit.Chez ces patients, une réduction de dose est nécessaire (parexemple la moitié de la dose normale).ÉVALUATIONMaladies artérielles périphériquesIl serait intéressant de pouvoir disposer d'études comparativesavec d'autres vasodilatateurs, telle que l'étude comparantiloprost (IV) et nifédipine (VO) dans le traitement desmaladies artérielles périphériques (63).En effet, la prise en charge de ces pathologies par les prostaglandinespose différents problèmes comme la tolérance,la lourdeur de la prise en charge hospitalière et le coût.La recherche de la posologie minimale tolérée complique laconduite du traitement et fait réserver ces thérapeutiquesaux cas extrêmes.Hypertension pulmonaire et SDRAL'intérêt de l'utilisation des prostaglandines dans la prise encharge de l'hypertension pulmonaire et le syndrome dedétresse respiratoire aigu (SDRA) devrait être comparé àcelui du monoxyde d'azote qui représente une alternativethérapeutique à leur utilisation.1. Rappels sur le NOLe NO a montré une importante action inhibitrice du tonusdes muscles lisses au niveau cardio-vasculaire. Il est utilisédans les unités de soins intensifs pour traiter différentespathologies (51) : SDRA (48), hypertension pulmonaire dunouveau-né (50), hypertension pulmonaire des cardiopathiescongénitales, chirurgie cardiaque (5).Il permet de s'opposer à la vasoconstriction pulmonaire pardiffusion abluminale aux vaisseaux pulmonaires. Il n'exercepas d'effet (ou très faible) sur les pressions artériellessystémiques, vraisemblablement en raison de sa rapide liaisonà l'hémoglobine et de sa rapide inactivation.Il n'est pas établi si le NO inhalé compense une productionendogène déficiente ou s'il inhibe les enzymes responsablesde sa synthèse (NO synthétase).Globalement, une évaluation clinique des bénéfices du NO,incluant la recherche de phénomène de vasospasme à l'arrêtet l'incidence de son utilisation chronique restent à effectuer (62).2. SDRALe NO a été comparé dans le SDRA à l'époprosténol(PGI2).Contrairement à l'époprosténol, le NO n'induit pas de changementdes résistances vasculaires systémiques.Le NO augmente la pression partielle en oxygène par rapportà la concentration en oxygène inspirée et diminue leshunt intrapulmonaire. NO et époprosténol diminuent lesrésistances vasculaires pulmonaires.Dans le SDRA, le NO inhalé agit à des concentrationsfaibles (100 ppb à 18 ppm). De plus grandes concentrationssont nécessaires pour diminuer les résistances vasculairespulmonaires dans l'hypertension pulmonaire du nouveau-néet après transplantation.3. Hypertension artérielle pulmonaireIl n'existe pas encore de traitement efficace et uniforme del'hypertension artérielle pulmonaire.Les traitements actuels sont principalement dirigés contre lefaible débit cardiaque et la vasoconstriction pulmonaire.Les anticoagulants préviennent les épisodes thromboemboliques.Le traitement vasodilatateur est destiné à diminuer les résistancesvasculaires pulmonaires en diminuant la post-chargeet en augmentant le débit du ventricule droit. Différentsvasodilatateurs (acétylcholine, tolazoline, phentolamine,isoprénaline, captopril, hydralazine) ont été utilisés généralementsans grand succès.Dossier 1996, XVII, 181

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaireL'étude de différents vasodilatateurs (hydralazine, phentolamine,trinitrine, diltiazem, PGI2), dans le cadre de l'hypertensionpulmonaire liée à une sclérodermie, a montréque l'époprosténol a l'effet vasodilatateur le plus puissant enaigu. Phentolamine et hydralazine semblent posséder uneaction vasodilatatrice en aigu non négligeable permettantune administration chronique per os. L'évolution hémodynamiqueà long terme, à 3 et 6 mois, reste à évaluer (61).Les antagonistes des canaux calciques (nifédipine, diltiazem)sont plus efficaces et utilisés chez les patients sévèrementatteints. A haute dose, ils ont montré une améliorationhémodynamique et clinique nette. Toutefois, les effetsinotropes négatifs et l'hypotension systémique limitent l'utilisationde ces agents, notamment chez les patients sévèrementatteints.Hormis avec le monoxyde d'azote, une vasodilatation pulmonairesélective n'est pas encore possible. La prostacycline(PGI2) a donc un rôle dans l'augmentation de la survie etla qualité de vie des patients pour qui les antagonistes calciquessont inefficaces ou contre-indiqués. Toutefois, laprostacycline pourrait avoir des effets comparables auxantagonistes calciques chez les patients présentant dessymptômes moins sévères (65).En final, en cas de signes de défaillance ventriculaire droite,il faudra envisager le recours à la transplantation.CONCLUSIONLes prostaglandines sont impliquées dans la physiopathologiede nombreuses maladies.Leurs indications potentielles sont donc multiples.Les prostaglandines, si elles sont douées de propriétés trèsintéressantes in vitro, sont également responsables d'effetsindésirables importants in vivo.Leur manipulation reste donc très délicate et doit se restreindreà des domaines où aucun traitement équivalentn'existe (hémodialyse en cas de contre-indication à l'héparine,cardiopathie congénitale, thromboangéite oblitérante).La perfusion intra-veineuse d'alprostadil a notammenttransformé le pronostic immédiat des cardiopathies néonatalesducto-dépendantes. La mise au point d'un composéstable, équivalent, ayant un minimum d'effets indésirables,et pouvant être administré per os représenterait un progrèsessentiel.La manipulation pharmacologique du canal artériel est déjàune réalité. Il est probable que dans un avenir proche, lesprostaglandines permettront de contrôler le tonus vasculairepulmonaire du nouveau-né. Le cas de l'hypertension artériellepulmonaire primitive souvent rebelle à toute thérapeutiqueest un autre exemple.L'instabilité chimique de l'époprosténol a limité son utilisationen clinique. Le développement de molécules de structuresimilaire à la PGI2 et d'une plus grande stabilité chimiquea permis de clarifier les effets biologiques des analoguesde la prostacycline et l'évaluation de leur potentielthérapeutique. Le réel potentiel thérapeutique des analoguesstables de la PGI2 ne sera effectif que lorsque desformes orales seront disponibles permettant un traitementau long cours, notamment dans les pathologies artériellespériphériques.Différents analogues sont à l'étude : le cicaprost est un analoguede la prostacycline qui associe une stabilité chimiqueà une stabilité métabolique car son catabolisme hépatiquepar β-oxydation est limité par rapport à celui de l'iloprost.Une forme orale à base de cyclodextrine a été élaborée.Le béraprost est, également, un analogue stable actif parvoie orale et de demi-vie allongée (1h).Le futur des prostaglandines s'articule donc autour de deuxpôles, une poursuite des études dans les indications évoquéeset la recherche de formes galéniques et d'analoguespermettant de s'affranchir de leurs principaux inconvénients.Il faut remarquer toutefois que leur courte demi-vie peutconstituer un avantage car elle les rendent particulièrementsures chez des patients critiques puisque les effets indésirablesdisparaissent rapidement à l'arrêt de la perfusion.Les études contrôlées sont relativement rares et menéeschez des groupes de malades restreints ; de plus, la conservationdu double aveugle, tout au long de l'essai, est délicateen raison de l'incidence des effets indésirables.Les prostaglandines ont trouvé une place de choix dans certainespathologies.Dossier 1996, XVII, 182RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES1 - Altstaedt HO, Berzewski B, Taschke C et al. Treatmentof patients with peripheral arterial occlusive disease fontainestage IV with intravenous iloprost and PGE1: a randomizedopen controlled study. Prostaglandins Leukot EssentialFatty Acids 1993 ; 49 : 573-8.2 - Ashby B. Comparison of iloprost, cicaprost and prostacyclineffects on cyclic AMP metabolism in intact platelets.Prostaglandins 1992 ; 43 : 255-61.

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire3 - Barst RJ, Rubin L, Mc Goon MD, Caldwell EJ, LongWA, Levy PS. Survival in primary pulmonary hypertensionwith long-term continous intravenous prostacyclin. Ann IntMed 1994 ; 121 : 409-15.4 - Balzer K, Bechara G, Bisser H et al. Reduction ofischaemic rest pain in advanced peripheral arterial occlusivedisease. Int Angiol 1991 ; 10 : 229-32.5 - Beghetti M, Habre W, Friedli B, Benler M. Continuouslow dose inhaled nitric oxide for treatment of severe pulmonaryhypertension after cardiac surgery in paediatricpatients. Br Heart J 1995 ; 73 : 65-8.6 - Belch JJF, McKay A, McArdle B et al. Epoprostenol(prostacyclin) and severe arterial disease. Lancet. 1983 ;February 12 : 315-7.7 - Belch JJF, Newman P, Drury JK et al. Intermittent epoprostenol(prostacyclin) infusion in patients with Raynaud'ssyndrome. Lancet 1983 ; February l2 : 313-5.8 - Bönner G. Role of kinins and prostacyclin in blood pressureregulation. Arch Mal Cœur 1989 ; 82 : 15-9.9 - Botting R, Vane JR. Vasoactive médiators derived fromthe endothelium. Arch Mal Coeur 1989 ; 82 : 11 -4.10 - Cabane J, Boue F, Godeau P et al. Essai de traitementdu phénomène de Raynaud sévère par la prostacycline(PGI2). Rev Med Interne 1985 ; 6 : 581-9.11 - Caruana RJ, Smith MC, Clyne D, Crow JW, Zinn JM,Diehl JH. Controlled study of heparin versus Epoprostenolsodium (prostacyclin) as the sole anticoagulant for chronichemodialysis. Blood Purif 1991 ; 9 : 296-304.12 - Caspary L, Creutzig A, Radeke U, Specht S, AlexanderK. Intermittent intraarterial infusion therapy with PGE1 inpatients with severe claudication-results of a randomizedprospective double blind study. Biomed Biochim Acta 1988 ;47 (10/11) : S307-10.13 - Charbonnel B. Les prostaglandines en 1981. ConcoursMédical 1981 ; 103 : 6431-46.14 - Charbonnel B, Krémer M. Les prostaglandines et substancesapparentées. Rev Méd Interne 1982 ; III : 163-74.15 - Cheliakine-Chamboux C, Chantepie A, Godde F et al.Effets de la PGE1 dans les coarctations aortiques néonatales.Thérapie 1991 : 46 : 231-3.16 - Cremona G, Higenbottam T. Role of prostacyclin in thetreatment of primary pulmonary hypertension. Am JCardiol 1995 ; 75 : 67A-71A.17 - Creutzig A, Caspary L. Prostanoids in therapy of peripheralarterial occlusive disease. Thérapie 1991 ; 46 : 241-5.18 - Dormandy J. Use of prostacyclin analogue iloprost inthe treatment of patients with critical limb ischaemia.Thérapie 1991 ; 46 : 319-22.19 - Dowd PM, Martin MFR. Treatment of Raynaud's phenomenonby IV infusion of PGI2. Brit J Derm 1982 ; 106 :81 -9.20 - Eklund A.E., Eriksson G, Olsson AG. A controlledstudy showing significant short term effect of prostaglandinE1 in healing of ischaemic ulcers of the lower limb in man.Prostaglandins Leukot Med 1982 ; 8 : 265-71.21 - Falardeau P, Martineau A, Gagnon D. Prostaglandineset thromboxanes. Sem Hop Paris 1984 ; 60 : 1117-36.22 - Fermont L, Wertheimer J, Batisse A et al.L'interruption de la crosse aortique: une urgence néonatale.Arch Fr Pediatr 1982 ; 39 : 359-66.23 - Fiessinger JN, Schafer M. Trial of iloprost versus aspirintreatment for critical limb ischaemia of thromboangiitisobliterans. Lancet 1990 ; 335 : 555-7.24 - Fiessinger JN, Boccalon H, Guilmot JL, Serise JM.Table ronde sur la méthodologie d'évaluation clinique desprostaglandines dans le traitement des artériopathies.Thérapie 1991 ; 46 : 247-51.25 - Fletcher JR. Eicosanoids : critical agents in the physiologicalprocess and cellular injury. Arch Surg 1993 ; 128 :1192-6.26 - Freed MD, Heymann MA, Lewis AB et al.Prostaglandin E1 in infants with ductus arteriosus-dependentcongenital heart disease. Circulation 1981 ; 64 : 899-905.27 - Grant SM. Iloprost : a review of its pharmacodynamicand pharrnacokinetic properties and therapeutic potential inperipheral vascular disease, myocardial ischemia and extracorporalcirculation procedures. Drugs 1992 ; 43 (6 ) : 889-924.28 - Groves BM, Rubin LJ, Frosolono MF, Cato AE,Reeves JT. A comparison of the acute hemodynamic effectsof prostacyclin and hydralazine in primary pulmonaryhypertension. Am Heart J 1985 ; 110 : 1200-4.29 - Haijar DP, Pomerantz KB. Eicosanoids and their rolein atherosclerosis. Arch Mal Cœur 1989 ; 82 : 21-6.30 - Henley KS, Lucey MR, Normolle DP et al. A doubleblind, randomized, placebo-controlled trial of prostaglandinE1 in liver transplantation. Hepatology 1995 ; 21 : 366-72.31 - Henriksson P, Edhag O, Wennmalm A. Prostacyclininfusion in patients with acute myocardial infarction. Br.Heart J 1985 ; 53 : 173-9.32 - Heymann MA, Rudolph AM. Ductus arteriosus dilatationby prostaglandin E1 in infants with pulmonary atresia.Pediatrics 1977 ; 59 : 325-9.33 - Higenbottam T. The place of prostacyclin in the clinicalmanagement of primary pulmonary hypertension. AmRev Respir Dis 1987 ; 136 : 782-5.Dossier 1996, XVII, 183

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire34 - Hildebrand M, Krause W, Angeli P et al.Pharmacokinetics of iloprost in patients with hepatic dysfunction.Int J Clin Pharm Ther Tox 1990 ; 28 : 430-4.35 - Hildebrand M, Krause W, Oberender HA et al.Pharmacokinetics of iloprost in patients with severe peripheralarterial occlusive disease. Eicosanoids 1990 ; 3 :145-8.36 - Hildebrand M, Krause W, Fabian H, Koziol T,Neumayer HH. Pharmacokinetics of iloprost in patientswith chronic renal failure and on maintenance haemodialysis.Int J Clin Pharm Res 1990 ; X (5) : 285-92.37 - Hossman V, Heinen H. Auel H. Fitzgerald GA. A randomized,placebo controlled trial of prostacyclin (PGI2) inperipheral arterial disease. Thromb Res 1981 ; 22 : 481-90.38 - Iberer F, Wasler A, Tscheliessnigg K et al . PGE1reduces the frequency of rejection after heart transplantation.J Heart Lung Transplant 1992 ; 11 : 727-32.39 - Imbs JL, Stephan D, Welsh M, Barthelmebs M,Eisemann B. Pharmacologie clinique de la prostacycline etde ses analogues stables. Thérapie 1991 ; 46 : 211-6.40 - Kappa JR, Fisher CA, Todd B et al. Intraoperativemanagement of patients with heparin-induced thrombocytopenia.Ann Thorac Surg 1990 ; 49 : 714-23.41 - Kerins DM, Murray R, Fitzgerald GA. Prostacyclinand prostaglandin E1 : molecular mechanisms and therapeuticutility. Prog Hemost Thromb 1991 ; 10 : 307-37.42 - Kermode J, Butt W, Shann F. Comparison betweenprostaglandin E1 and Epoprostenol (prostacyclin) in infantsafter heart surgery. Br Heart J 1991 ; 66 : 175-8.43 - Knudtson ML, Flintoft VF, Roth DL, Hansen JL, DuffHJ. Effect of short-term prostacyclin administration on restenosisafter percutaneous transluminal coronary angioplasty.JACC 1990 ; 15 (3) : 691-7.44 - Krause W, Krais Th. Pharmacokinetics and pharmacodynamicsof the prostacyclin analogue iloprost in man. EurJ Clin Pharmacol 1986 ; 30 : 61-8.45 - Leca F, Fiemeyer A, Thibert M. Urgences chirurgicalescardio-vasculaires néo-natales. Rev Péd 1983 ; XIX : 413-8.46 - Lecompte T, Mamas S. Prostanoïdes et hémostase.Thérapie I 99 1 ; 46 : 227-30.47 - Lévesque H, Cailleux N, Courtois H. Peptides vasoactifsd'origine endothéliale - perspectives thérapeutiques.Presse Méd 1994 ; 23 : 1172-7.48 - Lévy B, Bollaert PE, Bauer P, Nace L, Audibert G.Larcan A. Therapeutic optimization including inhaled nitricoxid in adult respiratory distress syndrome in a polyvalentintensive care unit. J Trauma 1995 ; 38 (3) : 370-4.49 - Long WA, Rubin LJ. Prostacyclin and PGE1 treatmentof pulmonary hypertension. Am Rev Respir Dis 1987 ; 136 :773-6.50 - Lönnqvist PA, Winberg, Lundell B, Sellden H, OlssonGL. Inhaled nitric oxide in neonates and children with pulmonaryhypertension. Acta Paediatr 1994 ; 83 : 1132-6.51 - Loskove JA, Frishman WH. Nitric oxide donors in thetreatment of cardiovascular and pulmonary diseases. AmHeart J 1995 ; 129 (3) : 604-13.52 - Maclouf J, Borgeat P, Grange MJ, Wautier JL, Caen JP.Prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes. Presse Méd1984 ; 13 : 91-6.53 - Martin MFR, Dowd PM, Ring EFJ et al. PGE1 infusionsof vascular insuffiency in progressive systemic sclerosis.Ann Rheum Dis 1981 ; 40 : 35()-4.54 - Massonnet-Castel S, Farge D, Tournay D and al.Utilisation d'une prostacycline de synthèse en circulationextra-corporelle. Presse Méd 1992 ; 21 : 113-8.55 - Mc Hugh NJ, Csuka M, Watson H et al. Infusion of iloprost,a prostacyclin analogue, for treatment of Raynaud'sphenomenon in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1988 ;47 : 43-7.56 - Mohrland JS, Porter JM, Smith EA et al. A multiclinicplacebo-controlled, double-blind study of PGE1 inRaynaud's syndrome. Ann Rheum Dis 1985 ; 44 : 754-60.57 - Monographie Iloprost. Therapeutic Drugs - Ed: SirCollin Dollery- vol 1 - 1991 : 115-8.58 - Muller B. Pharmacology of thromboxane A2, prostacyclinand other eicosanoids in the cardiovascular system.Thérapie 1991 ; 46 : 217-21.59 - Olley PM, Coceani F. Rowe RD. Role of prostaglandinE1 and E2 in the management of neonatal heart disease.Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research. Ed.F Coceani, Olley PM, Raven Press, New-York, 1978 : 345-53.60 - Pardy BJ, Lewis JD, Eastcott HHG. Preliminary experiencewith prostaglandins E1 and I2 in peripheral vasculardisease. Surgery 1980 ; 88 : 826-32.61 - Phlippoteau C, Brénot F., Blétry O, Simmonneau G,Duroux P. Etude des drogues vasodilatatrices dans l'hypertensionartérielle pulmonaire des sclérodermies systémiques.Rev Mal Resp 1990 ; 7 : 249-54.62 - Quinn AC, Petros AJ, Vallance P. Nitric oxide : anendogenous gas. Brit J Anesth 1995 ; 74 : 443-51.63 - Rademaker M, Cooke ED, Almond NE et al.Comparison of intravenous infusions of iloprost and oralnifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon inpatients with systemic sclerosis : a double blind randomisedstudy. BMJ 1989 ; 298 : 561-4.64 - Radermacher P, Santak B, Wust HJ, Tarnow J. FalkeKJ. Prostacyclin for the treatment of pulmonary hypertensionin the adult respiratory distress syndrome: effects onpulmonary capillary pressure and ventilation-perfusion distributions.Anesthesiology 1990 ; 72 : 238-44.Dossier 1996, XVII, 184

Évaluation thérapeutiqueProstaglandines utilisées en cardiovasculaire65 - Rich S. Medical treatment of primary pulmonaryhypertension : a bridge to transplantation? Am J Cardiol1995 ; 75 : 63A-66A.66 - Rhodes RS, Heard SE. Detrimental effect of high-doseprostaglandin E1 in the treatment of ischemic ulcers.Surgery 1983 ; 93 (6) : 839-42.67 - Rubin LJ, Mendoza J, Hood M et al. Treatment of primarypulmonary hypertension with continuous intravenousprostacyclin (Epoprostenol). Ann Int Med 1990 ; 112 : 485-91.68 - Scott JP, Higenbottam T, Wallwork J. The acute effectof the synthetic prostacyclin analogue iloprost in primarypulmonary hypertension. Br J Clin Pract 1990 ; 44 : 231-4.69 - Sharma B, Wyeth RP, Gimenez HJ, Franciosa JA.Intracoronary prostaglandin E1 plus streptokinase in acutemyocardial infarction. Am J Cardiol 1986 ; 58 : 1161-6.70 - Shoemaker WC, Appel PL. Effects of prostaglandin E1in adult respiratory distress syndrome. Surgery 1986 ; 99 :275-83.71 - Slotman G, Kerstein MD, Bone RC et al. The effects ofPGE1 on non-pulmonary organ function during clinicalacute respiratory failure. The PGE1 study groups. J Trauma1992 ; 32 : 480-8.72 - Souvignet G. Prostaglandines et maladies cardiovasculaires.ADPHSO 1987 ; 12 : 37-44.73 - Szezeklik A, Gryglewski RJ, Nizankowski R,Skawinski S, Gluszko P, Korbut R. Prostacyclin therapy inperipheral arterial disease. Thromb Res 1980 ; 19 : 191-9.74 - Théroux P, Latour JG, Diodati J et al. Hemodynamie,platelet and clinical responses to prostacyclin in unstableangina pectoris. Am J Cardiol 1990 ; 65 : l084-9.75 - Torley HI, Madhok R, Capell HA et al. A double blind,randomised, multicentre comparison of two doses of intravenousiloprost in the treatment of Raynaud's phenomenonsecondary to connective tissue diseases. Ann Rheum Dis1991 ; 50 : 800-4.76 - Tremoli E, Colli S, Paoletti R. Mode of action of PGI2and of its stable derivative iloprost on platelets and leukocytes.Thromb Res 1990 ; Suppl. XI : 33-42.77 - Trubenstein G, Von Bary S, Breddin K et al.Intravenous prostaglandin E1 versus pentoxifylline therapyin chronic arterial occlusive disease-a controlled randomisedmulticenter study. VASA 1989 ; Suppl. 28 : 44-9.78 - Vane JR, Botting RM. Pharmacodynamic profile ofprostacyclin. Am J Cardiol 1995 ; 75 : 3A-10A.79 - Vassar MJ, Fletcher MP, Perry CA, Holcroft JW.Evaluation of PGE1 for prevention of respiratory failure inhigh risk trauma patients : a prospective clinical trial andcorrelation with plasma suppressive factors for neutrophilactivation. Prostaglandins Leukot. Essent Fatty Acids 1991;44 : 223-31.80 - Villain E, Batisse A. L'utilisation des prostaglandinesen cardiologie infantile. Rev Péd 1984 ; XX : 173-6.81 - Walmrath D, Schneider T, Pilch J, Grimminger F.Seeger W. Aerosolised prostacyclin in adult respiratory distresssyndrome. Lancet 1993 : 342 : 961-2.82 - Warrington SJ, O'Gradv J. Cardiovascular efl`ects of`prostacyclin in man. Adv. Prostaglandin Thromboxane Res.Ed. Samuelson B., Ramwell P.W., Paoletti R. Raven Press,New-York, 1980, vol 7 : 619-24.83 - Watson HR, Belcher G. Retrospective comparison ofiloprost with other treatments for secondary Raynaud's phenomenon.Ann Rheum Dis 1991 ; 50 : 359-61.84 - Watson HR, Belcher G, Brierley J K, Dole WP. Iloprostin cardiopulmonary bypass procedures. Agents Actions1992 ; 37 (Suppl.) : 346-53.86 - Weir EK. The United States experience with the acuteand chronic treatment of primary pulmonary hypertension.Eur Heart J 1988 ; 9 : 33-8.87 - Ylitalo P, Kaukinen S, Reinikainen P, Salenius JP,Vapaatalo H. A randomized, double-blind, cross-overComparison of iloprost with dextran in patients with peripheralarterial occlusive disease. Int J Clin Pharm Ther Tox1990 ; 25 (5) : 197-204.88 - Yardumian DA, Isenberg DA, Rustin M, Belcher G.Snaith ML et al. Successful treatment of Raynaud's syndromewith iloprost, a chemically stable prostacyclin analogue.Brit J Rheum 1988 ; 27 : 220-6.89 - Dossiers Laboratoires.Dossier 1996, XVII, 185

Exemples ThériaqueExemples ThériaqueProstaglandines en cardiovasculairedans Thériaque* : Quelques exemples* Banque de données sur le médicament :- sur minitel, 36 16 CNIMH (1,29 F la minute)- sur CD ROM EUROMED (regroupe les données de Thériaque et d'autres banques de renommée internationale,Index Nominum et Martindale notamment)- Alprostadil (PGE1) : PROSTINE VR 0,5MG/1ML SOLU-TION INJECTABLE AMPOULE POUR PERFUSION- Époprosténol (PGI2) : FLOLAN 0,5MG/50ML POUDRELYOPHILISEE ET SOLUTION INJECTABLE- Iloprost (Analogue PGI2) : ILOMEDINE 0,05MG/0,5MLSOLUTION INJECTABLE AMPOULECLASSESPROSTINE VR- Pharmaco-thérapeutiques (CNIMH) : Autacoïde et analogueagoniste, Vasodilatateur musculotrope.- ATC (Anatomical Therapeutical Clinical classification) :Prostaglandines / Alprostadil (code C01EA01).- EPhMRA (European Pharmaceutical Market ResearchAssociation) : Médicaments cardiaques / Autres médicamentscardiaques (code C01X).FLOLAN- Pharmaco-thérapeutiques (CNIMH) : Antiagrégant plaquettaire.- ATC (Anatomical Therapeutical Clinical classification) :Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, héparine exclue /Époprosténol (code B01AC09).- EPhMRA (European Pharmaceutical Market ResearchAssociation) : Agents antithrombotiques / Inhibiteurs del’agrégation plaquettaire (code B01C).ILOMEDINE- Pharmaco-thérapeutiques (CNIMH) : Vasodilatateur périphérique.- ATC (Anatomical Therapeutical Clinical classification) :Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, héparine exclue /Iloprost (code B01AC11).- EPhMRA (European Pharmaceutical Market ResearchAssociation) : Agents antithrombotiques / Inhibiteurs del’agrégation plaquettaire (code B01C).INDICATIONSPROSTINE VRStatut : AMM- PERSISTANCE CANAL ARTERIEL :"Maintien temporaire de la perméabilité du canal artérieljusqu’à l’intervention curative ou palliative, chez lesenfants porteurs d’une cardiopathie congénitale."FLOLANStatut : ATU prescription restreinte / importé- COAGULATION CIRCULATION EXTRACORPORELLE :"L’époprosténol (PGI2) est commercialisé en Grande-Bretagne, importé en France par Wellcome, et distribué parla Pharmacie Centrale.L’époprosténol est indiqué comme une alternative à l’héparinedurant la dialyse rénale, surtout quand il existe unrisque important de saignement lié à l’utilisation de l’héparine.L’époprosténol est utilisé pour inhiber l’agrégation plaquettaire,rencontrée dans les circulations extracorporelles(hémodialyse, hémofiltration, pontage cardiopulmonaire).Réf. : Martindale, 30ème éd., p1154-1156."ILOMEDINEStatut : AMM- MALADIE DE BUERGER :"Traitement des manifestations ischémiques sévères de lathromboangéite oblitérante (maladie de Buerger) dans lecas où la revascularisation n’est pas indiquée."Dossier 1996, XVII, 186

Exemples EUROMEDExemples EuromedProstaglandines en cardiovasculairedans Euromed* : Quelques exemples* Le CD ROM EUROMED regroupe les données de Thériaque et celles d'autres banques de renommée internationale,Index Nominum et Martindale notamment.Les exemples de recherche suivants sont effectués à partir d'EUROMED. Nous vous indiquons le temps nécessairepour obtenir la réponse. Alors, à vos chrono !INFORMATIONS SUR LES MÉDICAMENTS- entrez PROSTAGLANDINE sur la ligne "classe chimique »- vous obtenez les spécialités correspondantes dont troissont utilisées en cardiovasculaire :*PROSTINE VR 0,5MG/1ML SOLUTION INJECTABLEAMPOULE POUR PERFUSION* FLOLAN 0,5MG/50ML POUDRE LYOPHILISEE ETSOLUTION INJECTABLE* ILOMEDINE 0,05MG/0,5ML SOLUTION INJEC-TABLE AMPOULEPROSTINE VRContre-indications (CI)- Terrain particulier : CI absolue chez les nouveaux-nésatteints de la maladie des membranes hyalines.Précautions d’emploi- Diabète : Enfants de mère diabétique : sévères hyperglycémiessignalées pendant la perfusion postopératoire.- Terrain hémorragique : Surveiller le fonctionnement respiratoire.Mise en garde- Quel que soit le terrain : Au delà de 12 jours de traitement,on note des manifestations osseuses chez l’animal etchez l’enfant: pratiquer des perfusions de 7 jours maxima.FLOLANPrécautions d’emploiAllaitement - Autre traitement en cours - Enfant - Grossesse- Sujet âgé3''2''Mise en garde- Quel que soit le terrain : Si une hypotension excessiveapparaît, il faut alors réduire les doses ou faire une perfusiondiscontinue. L’effet hypotensif de l’époprosténol peutêtre majoré par l’utilisation de solution d’acétate dans lebain de dialyse. Réf. : Martindale 30ème éd., P 1154, 1156.ILOMEDINEContre-indications (CI)- Allaitement- Grossesse : La grossesse constitue une contre-indication àl’utilisation d’ilomédine en raison de la survenue d’anomaliesdes doigts (croissance retardée ou fusion des doigts)chez quelques foetus, au cours de l’étude d’embryotoxicitéchez le rat. Ces anomalies sont probablement liées à desmodifications hémodynamiques de la circulation fœtoplacentaire.- Hypersensibilité à l’iloprost- Insuffisance cardiaque décomposée non contrôlée : CI absolue-Œdème aigu du poumon : CI absolue- Pathologie coronarienne- Terrain hémorragique : CI absolue- Trouble du rythme et/ou de la conduction : CI absolue- Ulcère gastro-duodénal maladie : CI absoluePrécautions d’emploi- Hypotension- Terrain particulier : Chez les patients nécessitant uneamputation urgente (par exemple en cas de gangrène infectée),il ne faut pas retarder le recours à la chirurgie.Mise en garde- Quel que soit le terrain : L’arrêt du tabagisme reste unemesure indispensable. Eviter le contact avec la peau (risqued’érythème indolore mais prolongé). Penser à la possibilitéd’une hypotension orthostatique chez les patients passanten orthostatisme à la fin de la perfusion.Dossier 1995, XVII, 1 87

IndexIndexABRÉVIATIONSÉvaluation thérapeutique :Le point surFicheCritères de choixPage x → = page x et suivantes(s)ETPSFCCCHypertension artérielle pulmonaire péri-opératoire(PS) 16 →, 22Hypertension artérielle pulmonaire persistante (PS) 16 →,22Hypoxémie. réfractaire (PS) 22 →. sévère (PS) 22 →Alprostadil (ET) 34, 39 →, 48 →76 →AMPc 41 →Analogue stable de la prostacycline (ET) 34 →Angiopathies diabétiques (PS) 8Angor instable (ET) 59AREC voir Assistance Respiratoire Extra CorporelleArtériopathies des membres inférieurs (ET) 48 →Assistance Respiratoire Extra Corporelle (PS) 16 →Athérosclérose (PS) 8,ATU (PS) 10, 22BPCO voir Bronchopneumonie chronique obstructiveBronchopneumonie chronique obstructive (PS) 18Canal artériel (ET) 65 →Cardiopathies ducto-dépendantes (ET) 65 →Chimiluminescence (PS) 1, 24Circulaire DGS/DE/ n°96-72 (PS) 10DBP voir Dysplasie bronchopulmonaireDiabète (PS) 8Dysplasie bronchopulmonaire (PS) 18ECMO voir Extra Corporeal Membrane OxygenationEDRF voir Endothelium Derived Relaxing FactorEDRF/NO (PS) 6 →Endothelium Derived Relaxing Factor (PS) 6 →Époprosténol (ET) 34, 39 →, 48 →76 →Extra Corporeal Membrane Oxygenation (PS) 16 →FLOLAN® (ET) 37Gaz à usage médical (PS) 6 →GMPc voir Guanosine monophosphate cycliqueGreffes cardiaques et hépatiques (ET) 59 →Guanosine monophosphate cyclique (PS) 7 →Hémoglobine (PS) 12 →, 21 →Hémorragie subarachnoïdienne (PS) 8Héparinothérapie standard (ET) 73 →HTAPP voir Hypertension artérielle pulmonaire persistanteHypertension artériellepulmonaire (PS) 8, 14 →(ET) 61 →ILOMEDINE® (ET) 34Iloprost (ET) (ET) 34, 39 →, 48 →76 →Infarctus du myocarde (ET) 59Inhibition de l'agrégation plaquettaire (PS) 13, (ET) 43 →Lésions de reperfusion (PS) 8Maladies artérielles périphériques (ET) 48 →Methémoglobinémie (PS) 12 →, 21 →Monoxyde d'azote (PS) 9 →, 18 →, 21 →Murray score (PS) 27Neurotransmission non adrénergique non cholinergique(PPS) 7NO voir Monoxyde d’azoteNO2 (PS) 12, 21 →NO-synthétase (PS) 7 →Oxyde nitrique (PS) 6PGE1 voir AlprostadilPGI2 voir ÉpoprosténolPhénomène de Raynaud 55Pontage veineux (PS) 8Prostaglandines 34 →Prostacycline voir EpoprosténolPROSTINE VR® (ET) 37Résistances vasculaires artérielles (PS) 9 →, 18 →, 21 →Resténose coronarienne (ET) 59SDRA voir Syndrome de détresse respiratoire aiguëSyndrome d’'hypertension artérielle pulmonaire primitive16 →, 22Syndrome de détresse respiratoire aiguë (PS) 16 →, 22(ET) 70 →Thromboangéite oblitérante (ET) 48, 54Thrombopénie induite par l’héparine (ET) 73 →Traçabilité (PS) 10Vasoconstriction (PS) 9 →, 18 →, 21 →Vasodilatation (PS) 9 →, 18 →, 21 →Ventilateur (PS) 23 →Dossier 1996, XVII, 188