d u C N H I M Vaccin combiné contre l'hépatite A et l'hépatite B ...

D o s s i e rd u C N H I MRevue d’évaluation sur le médicamentPublication bimestrielle1999, XX, 2SOMMAIRELe point surVaccin combinécontre l’hépatite Aet l’hépatite B1999, XX,2FicheNutrition parentérale1 - GénéralitésCentre National Hospitalier d’Information sur le MédicamentISSN 0223.5242

SommaireDossier du CNHIM1999 Tome XX, 2Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif,sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, leComité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, leComité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie doncpas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique,la plus objective possible.Directeur de la Publication : J.M. KaiserRÉDACTIONRédacteur en chef : M.C. HussonSecrétaire de rédaction : C. FrévilleComité de rédaction : P. Arnaud (Rouen), B. Bastia (Marseille),I. Debrix (Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris),C. Guérin (Paris), B. Sarrut (Paris).Secrétariat : M. Bouchot, F. PrinceCOMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag(Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Bernades (Clichy),J.P. Blayac (Montpellier) D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D.Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra(Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral(Paris), P.M. Girard (Paris), J.P. Giroud (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg),C. Kreft (Paris), C. Larousse (Nantes), A. Le Hir (Paris), P. Maire(Lyon), G. Massé (Paris), C. Montagnier (Bayonne), B. Quinet (Paris),Ch. M. Samama (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), M.Torck (Lille),, G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon)IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault,77183 Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par anN° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire: 71987CENTRE NATIONAL HOSPITALIERD'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM)7, rue du Fer à Moulin 75005 Paris - Tél. : + 33(0) 1 44 08 77 77 -Fax : + 33(0) 1 43 36 76 49 - Email : Cnhim@wanadoo.frLe CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuseet scientifique sur le médicament.Président : J.M. KaiserPrésident fondateur : A. Mangeot †Directeur : M.C. HussonPromotion : C. GrevotSecrétariat-Abonnement : M. Bouchot, F. PrinceConseil d'Administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud(Rouen), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris) , F. Berthet (StMaurice), M.C. Bongrand (Marseille), O. Brault (Paris), S. Ferry(Lyon), J.E. Fontan (Paris), B. Fragonard (Paris), M.C. Gaillot(Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), G.Hazebroucq (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), A.V.Lebelle (Angers), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compiègne),Ch. Marty (Paris), C. Penot-Ragon (Marseille), JP Reynier(Marseille), M. Ricatte (Paris), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B.Van Bockstael (Lomme), G. Willoquet (Évry).Membres d'honneur : J.M. Alexandre, G. Bardelay, J Gaulin, M. Legrain.Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO-GRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans cenuméro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle),d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelqueprocédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du CodePénal art. 425).Échos du CNHIMLe point sur :Vaccin combinécontre l’hépatite A et l’hépatite BÉditorialIntroductionVirologieÉpidémiologieModes de contaminationRappels cliniquesRenseignements généraux et galéniquesÉvaluation cliniqueEffets indésirablesRenseignements thérapeutiquesConclusionAnnexeFiche :Nutrition parentérale :1. généralitésIntroductionComposition corporelleAdaptation de l’organisme à l’état de jeûneÉvaluation de l’état nutritionnelBesoins standards des patients adultesSolutions de nutrition parentérale :principales caractéristiquesIndexBulletin d’abonnementJM KaiserC BuffetVentes 1999 (prix TTC)Abonnement : Institutions Hospitalières et Particuliers : 922,00 F,Laboratoires : 1844,00 F,Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 174,00FLaboratoires : 348,00 F (tarif dégressif envisageable).357710111214162021273237373838454652

É chos du CNHIMLE CNHIM ET LES RÉSEAUXIl existe d'ores et déjà au minimum, deux réseaux qui intéressent les professionnels de santé : celui de l'internet, d'accèslibre et gratuit et sur lequel n'importe qui peut se connecter ; et celui du Réseau Santé Social (RSS) qui doit fonctionnercomme un intranet, réseau sécurisé pouvant véhiculer des informations nominatives et confidentielles.Les auteurs d'informations sur le médicament, comme le CNHIM, ont-ils intérêt à se positionner sur l'un ou l'autre de cesréseaux, ou sur les deux, et pourquoi ?Concernant le réseau Internet, nous avons souhaité nous y implanter dans le but de démontrer à un plus grand nombre notreexistence et notre savoir-faire.L'opération est réussie.Cette existence sur le Net aura-t-elle un effet positif sur l'exercice de la médecine ou de la pharmacie, au delà de l'effet demarketing ?Nous pensons que c'est possible, mais que le net n'est qu'un outil et qu'il faudra développer en outre des actions ciblées surla prescription et la dispensation pour diminuer la iatrogénie médicamenteuse.Concernant le RSS, l'intérêt de la présence de bases de données n'est pas clairement établi. Un cahier des charges est élaborépar l'Agence du Médicament, et il existera donc a minima un label sur la forme : les bases admises sur le réseau serontcertifiées ISO. Mais sur le fond, la qualité de l'information et son caractère indépendant ne seront pas évalués. On peutdonc craindre que des auteurs guidés par la promotion de certains choix thérapeutiques n'aient la possibilité de s'y rendre,sans que l’Etat ni l'Agence n'y trouvent à redire.Le seul principe de concurrence ne sera pas le gage de qualité du service rendu. Il serait pour le moins nécessaire quechaque auteur affiche la nature de l'organisme qui le soutient et l’origine des fonds qui l'alimentent.L'Agence du Médicament, quant à elle, devra mettre en ligne les résumés de caractéristiques des produits qui constituentle document source pour chaque spécialité avec AMM.Quelle sera la place, quelle sera l'utilité des autres bases ?On peut déplorer aujourd'hui un manque de visibilité sur l'avenir de ce vaste réseau, et sur nos places respectives.Il nous reste l'espoir, en nous plaçant sur le Web santé, de concourir à l'un des grands projets pour l'an 2000 et de contribuerlà aussi à améliorer le système de santé.Jean-Marie KaiserPharmacien des HôpitauxPrésident du CNHIMDossier 1999, XX, 2 3

VACCIN COMBINÉCONTRE L’HÉPATITE A ET L’HÉPATITE BINTRODUCTIONVIROLOGIEVirus de l’hépatite A : Structure du virus - Cycle viralVirus de l’hépatite B : Structure du virus - Cycle viralRôle des protéines de surfaceÉPIDÉMIOLOGIEHépatite A : Généralités - Situation actuelle de la FranceHépatite BMODES DE CONTAMINATIONHépatite A : Transmission par voie oro-fécale - Transmission par voie parentérale - Transmission par voie salivaire -Transmission materno-fœtale - Transmission par voie sexuelle - Transmission sans facteur de risque identifiéHépatite B : Transmission sexuelle - Transmission parentérale - Transmission horizontale - Transmission verticale (mèreenfant)- Contamination inexpliquée ou sans cause apparenteRAPPELS CLINIQUESHépatite A : Période d’incubation et phase pré-ictérique - Phase ictérique - Convalescence - ComplicationsHépatite B : Hépatite aiguës B - Les formes chroniques - Survenue d’une cirrhose - Survenue d’un carninome hépatocellulaireRENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX ET GALÉNIQUESORIGINE ET PREPARATIONÉVALUATION CLINIQUEGénéralitésImmunogénicité : Détermination des titres en anticorps - Taux de séroconversion et moyenne géométrique des titresTWINRIX® adulteTWINRIX® enfantEFFETS INDESIRABLESTolérance locale et généraleAtteintes neurologiques :RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUESIndicationsStratégie vaccinaleSchéma vaccinalVoies d’administrationInteractions médicamenteusesContre-indicationsMises en garde etPrécautions d’emploiNon contre-indicationsDossier 1999, XX, 2 4

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BÉ d i t o r i a lIntérêt du vaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BRéunir les vaccins contre l'hépatite A et B dans une même préparation représente un progrès facilitant la procédurevaccinale.L'hépatite A n'évolue pas vers la chronicité, mais par sa fréquence est responsable d’un important absentéismeprofessionnel. Par ailleurs, avec l'amélioration de l'hygiène de vie, on assiste à une régression de l'immuniténaturellement acquise, se traduisant par une augmentation de la réceptivité de la population. Ainsi, au momentdu service militaire, 80 % des appelés n'ont pas d'anticorps contre le virus VHA, alors que la proportion de sujetsimmunisés à cet âge était de 50 % il y a une vingtaine d'années. Lorsqu'on rencontre le virus de l'hépatite A àl'âge adulte et en particulier après 40 ans, on risque de faire une hépatite plus symptomatique, voir fulminante.Le vaccin est efficace, la couverture vaccinale approchant les 100 %, en particulier chez les jeunes enfants, et ilest dépourvu d'effets indésirables. La vaccination généralisée des enfants associée au programme des autres vaccinationsserait la méthode la plus efficace pour protéger la population. Actuellement, elle est recommandée dansles groupes les plus à risque : les voyageurs en pays d'endémie, les employés des crèches, des centres d'enfantshandicapés, les employés des cantines et restaurants, les militaires, les personnels de santé exerçant dans deszones endémiques, les homosexuels masculins.Le risque de l'hépatite B est celui de l'évolution à bas bruit, dans 10 % des cas, vers l’hépatite chronique, la cirrhoseet le carcinome hépatocellulaire. Ce vaccin est le premier à avoir une efficacité prouvée contre le cancer,puisqu'il diminue significativement l'incidence du carcinome hépatocellulaire. Il est très efficace en particulierchez le sujet jeune avec apparition d'anticorps protecteurs anti-HBs chez plus de 95 % des vaccinés, anticorpsqui persistent pendant plusieurs dizaines d'années.Ce vaccin est dépourvu d'effets secondaires majeurs, mais une centaine de cas d'affections démyélinisantesproches de la sclérose en plaques survenues parmi dix huit millions de vaccinés ont fait douter de son innocuité.Avant de vacciner, le médecin doit interroger son patient sur l'existence d’antécédents personnel ou familial desclérose en plaques ou de maladie autoimmune. Chez le nourrisson, la vaccination est largement recommandée,d’autant qu'aucun cas d'affection démyélinisante n'a été observée chez l'enfant de moins de cinq ans. Chez l'adolescent,la vaccination systématique à l'entrée au collège a été suspendue par le ministère en attendant les résultatsde l'enquête sur le risque lié à la vaccination. Cependant le risque d'affection démyélinisante, à supposer qu'ilexiste, est très faible et les risques liés à l'hépatite B (hépatite fulminante, cirrhose, cancer) sont dans tous les cassupérieurs à l'éventuel risque de la vaccination. En attendant le résultat des enquêtes épidémiologiques, l'effortafin d'obtenir une couverture vaccinale de la population permettant d'éradiquer la maladie devrait se centrer surla vaccination systématique du nourrisson.Pr C. BUFFETService des maladies du foieet de l’appareil digestifCentre Hospitalier Universitaire BicètreDossier 1999, XX, 2 5

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BINTRODUCTIONL’hépatite A (HA) et l’hépatite B (HB) sont deux infectionstrès distinctes sur les plans épidémiologique et clinique.Elles peuvent être, l’une et l’autre, prévenues,notamment, grâce à la vaccination.Depuis quelques années, des vaccins monovalents dirigésrespectivement contre le virus de l’HA et celui de l’HB ontdémontré leur efficacité. Dernièrement, la commercialisationd’un vaccin combiné (TWINRIX® des LaboratoiresSmithKline Beecham) permet de faciliter la stratégie vaccinale.TWINRIX® est un vaccin combiné obtenu par mélange depréparations, d'une part du virus de l'hépatite A purifié etinactivé (VHA), d'autre part de l'antigène de surface duvirus de l'hépatite B purifié (AgHBs) adsorbés séparémentsur de l'hydroxyde d'aluminium et du phosphate d'aluminium.VIROLOGIEEn bref.Le virus de l’hépatite A est un virus à ARN, non enveloppé.Il est très résistant aux agents physicochimiques,notamment à la chaleur et aux solvants organiquescar il n’est pas liposoluble. Il reste stable, etdonc infectieux pendant plusieurs mois dans les produitsde la pêche (coquillages, poissons d’eau douce etd’eau de mer, crustacés, algues), l’eau de mer et l’eaudouce.Le virus de l’hépatite B est un virus à ADN, forméd’une enveloppe lipoprotéique où sont situées 3 glycoprotéinesvirales de surface (protéine majeure ou«small protein», Pré-S2 et Pré-S1), et d’une nucléocapsidecentrale ou core, portant les spécificités antigéniquesdu virus : Ag HBc et Ag HBe. Il est résistantà de nombreux agents physicochimiques.Virus de l’hépatite A1. Structure du virus(42, 43, 73, 96, 108, 135, 136)Figure 1Le VHA est un virus à ARN, non enveloppé, variétéd’Enterovirus, désormais classé dans le genre Heparnavirus,de la famille des Picornavirus.De forme sphérique, il est de petite taille (27 à 32 nm dediamètre).Il comprend une coque externe protéique ou capside destructure icosaédrique, constituée de 12 pentamères.Un pentamère renferme 5 protomères formés chacun de 4protéines virales (PV1, PV2, PV3, PV4) de poids moléculairedifférent.Le génome renferme un ARN monocaténaire d’environ7500 nucléotides de polarité positive (33, 42).Le VHA est très résistant aux agents physicochimiques,notamment à la chaleur et aux solvants organiques car iln’est pas liposoluble (42, 50, 84, 85, 86, 136).Il reste stable, et donc infectieux pendant plusieursmois dans les produits de la pêche (coquillages, poissonsd’eau douce et d’eau de mer, crustacés, algues),l’eau de mer et l’eau douce.2. Cycle viral (29)Le cycle viral comporte plusieurs phases.* La première phase est représentée par la pénétration duvirus dans la cellule, l’attachement du virus étant facilitépar la reconnaissance à la surface de la cellule cible durécepteur hépatocytaire. C’est à cette étape que les anticorpssont efficaces par neutralisation du virus, empêchantson introduction dans la cellule hépatique.* La deuxième phase consiste en la réplication du virusdans la cellule. L’ARN génomique du VHA se comportecomme un ARN messager : il est immédiatement traduit enprotéine et donc aussitôt infectieux.* La troisième phase consiste en l’assemblage des protéinespermettant ainsi la fabrication des nouveaux virus.Virus de l’hépatite B1. Structure du virus (46)Figure 2Le virus de l’hépatite B (VHB) est un virus à ADN appartenantà la famille des Hepadnaviridae.Sa forme complète, circulante et infectieuse est une sphèred’un diamètre de 42 nm. Elle comprend :- une enveloppe lipoprotéique faite d’une bicouche lipidiqueoù sont situées trois glycoprotéines virales de surface :la protéine majeure ou «small protein» qui détermine l’AgHBs, la protéine moyenne (Pré-S2) et la grande protéine(Pré-S1),- une nucléocapside centrale ou core qui protège le génomeviral et porte une double spécificité antigénique : l’Ag HBc ensurface qui reste dans l’hépatocyte et l’Ag HBe qui peut circulerdans le sang après clivage du core.Dossier 1999, XX, 27

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BFigure 1 : Structure interne du virus de l’hépatite A (d’après 136)Dossier 1999, XX, 2 8

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BFigure 2 : Structure du virus de l’hépatite B2. Cycle viral (25, 29)Le cycle viral s’étend sur quelques jours ; il comporte plusieursphases.* La première étape est celle de la pénétration du virusdans la cellule, l’attachement du virus étant facilité par lareconnaissance à la surface de la cellule cible du récepteurhépatocytaire. C’est à cette étape que les anticorps anti-HBssont efficaces car ils neutralisent le virus, empêchant sonintroduction dans la cellule.* La deuxième étape consiste en la réplication du virusdans la cellule avec libération dans le sérum de virionscomplets et infectieux. Elle se traduit par l’apparition desAg HBs et HBe. Le sujet est alors contaminant.* La troisième étape consiste en l’intégration de l’ADNviral dans le génome de l’hépatocyte infecté.La recombinaison génétique qui s’en suit entraîne unereprogrammation des synthèses hépatocytaires et une productiond’Ag HBs. Cette intégration de l’ADN se fait demanière aléatoire. Les réarrangements chromosomiques quis’en suivent entraînent l’apparition de néo-antigènes à lasurface de l’hépatocyte et une activation de proto-oncogènes.3. Rôle des protéines de surfaceLe rôle de la protéine Pré-S1 reste à démontrer : elle faciliteraitla liaison entre le virus et l’hépatocyte.La protéine Pré-S2 accélère la pénétration du virus dansl’hépatocyte, car elle contient le site de fixation à l’hépatocyteet un site récepteur à l’albumine polymérisée (51).Dossier 1999, XX, 29

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BLa présence d’anticorps Pré-S2 bloque le récepteur à l’albuminepolymérisée et empêche l’attachement du virus àl’hépatocyte. Chez des sujets non répondeurs (hémophiles,immunodéprimés), l’injection simultanée des protéinesHBs et Pré-S2 permet l’induction d’anticorps anti-HBs etanti-Pré-S2.Le VHB est résistant à de nombreux agents physicochimiques(118).ÉPIDÉMIOLOGIEEn bref.L’épidémiologie de l’hépatite A (HA) est en pleineévolution. Trois zones d’endémicité sont à distingueren fonction des conditions d’hygiène : de haute endémicité(Afrique, Moyen-Orient, Amérique centrale,Inde, certaines régions de l’ex-URSS, certainesrégions de Chine et du Sud Est Asiatique), d’endémicitéintermédiaire (Europe du Sud, Amérique du Sud,Mexique, Cuba, certaines régions de Chine et du SudEst Asiatique), de faible endémicité (Europe du Nord,Amérique du Nord, Australie, Japon). La France, quiconnaissait il y a encore peu une endémicité intermédiaire,est devenue un pays de faible endémicité etc’est seulement à partir de 40 ans que deux Françaissur trois sont protégés contre l’HA. Aussi, les formescliniques les plus graves sont observées à l’âge adulte.Le virus de l’hépatite B est présent dans le mondeentier. 2,5 milliards d’individus ont été en contact avecle virus et 300 millions sont des porteurs chroniques.Trois zones d’endémicité sont décrites :- une zone de faible endémicité (< 2 % de porteurschroniques d’Ag HBs) : Australie, Europe du Nord,Amérique du Nord,- une zone de moyenne endémicité (de 2 à 7 % de porteurschroniques d’Ag HBs) : Europe de l’Est, paysméditerranéens, Proche-Orient, Amérique du Sud,Japon,- une zone de forte endémicité (de 8 à 20 % de porteurschroniques d’Ag HBs) : Afrique tropicale, Asie dusud-est et Extrême-Orient.Hépatite A1. GénéralitésL’épidémiologie de l’HA est en pleine évolution.Dans les pays industrialisés, l’incidence de l’HA était autrefoistelle qu’à l’âge adulte, de nombreux individus étaientimmunisés. Avec l’amélioration des conditions sanitaires,une régression de l’immunité naturellement acquise estapparue, se traduisant par une augmentation de la réceptivitéde la population (5, 7, 26, 27, 52, 55, 60, 63, 66, 67, 69,75, 76, 95, 99, 134).La fréquence de l’HA est très souvent sous-évaluée. Eneffet, l’HA est une infection qui passe très souvent inaperçue; de plus, les systèmes de déclaration de santé publiquene permettent pas toujours un recueil satisfaisant des cas.Les chiffres annoncés sont certainement à multiplier par aumoins 4 ou 5 (42, 60). Chaque année, 10 millions de casd’HA sont recensés dans le monde (116).Trois zones d’endémicité sont à distinguer en fonction desconditions d’hygiène (32, 42, 54, 86, 105, 106, 136) :- une zone de haute endémicité - Afrique, Moyen-Orient,Amérique centrale, Inde, certaines régions de l’ex-URSS,Chine et Sud Est Asiatique -, caractérisée par un niveaud’hygiène bas et en particulier par l’absence de réseauxd’assainissement des eaux usées ; très tôt, les enfants sontexposés au VHA et acquièrent presque tous une immunitéprécoce et durable contre l’infection ; par contre, le danger d’infectionexiste pour les touristes et voyageurs (32),- une zone d’endémicité intermédiaire - Europe du Sud,Amérique du Sud, Mexique, Cuba, Chine, Sud Est Asiatique -,correspondant à des pays qui ont vu leurs conditions d’hygiènes’améliorer rapidement, ce qui a déplacé le risqued’infection vers les adolescents et les adultes jeunes chezlesquels la maladie peut être plus sévère,- une zone de faible endémicité - Europe du Nord,Amérique du Nord, Australie, Japon -, caractérisée par unecirculation quasi-inexistante du VHA et où l’immuniténaturelle décroît chaque année et où les populations concernéessont particulièrement vulnérables au VHA.2. Situation actuelle de la FranceLa France, qui connaissait il y a encore peu une endémicitéintermédiaire, est devenue un pays de faible endémicité etc’est seulement à partir de 40 ans que deux Français surtrois sont protégés contre l’HA. La rencontre avec le VHAa donc lieu plus tard dans la vie. Ainsi, il est possible d’observeraujourd’hui des formes graves, voire fulminanteschez des adultes.Cette nouvelle situation épidémiologique est à considéreravec attention non seulement au plan individuel mais aussiau plan collectif. Une réceptivité accrue au virus peutengendrer l’émergence d’épidémies au sein non seulementdes groupes à risque mais aussi de la population générale.Dossier 1999, XX, 210

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BHépatite BLe virus de l’hépatite B est présent dans le monde entier. Àl’heure actuelle, l’OMS estime que plus de 2,5 milliardsd’individus ont été en contact avec le virus ; 300 millions sontdes porteurs chroniques constituant un réservoir de virus (4).En France métropolitaine, l’incidence de l’affection aiguë estde 5 à 10 pour 100 000. 2 % de la population a déjà été encontact avec le virus (présence d’anticorps spécifiques) (10).Le nombre de porteurs chroniques se répartit de manièrehétérogène à la surface du globe.Trois zones d’endémicité sont décrites (102) :- une zone de faible endémicité (< 2 % de porteurs chroniquesd’Ag HBs) : Australie, Europe du Nord, Amériquedu Nord,- une zone de moyenne endémicité (de 2 à 7 % de porteurschroniques d’Ag HBs) : Europe de l’Est, pays méditerranéens,Proche-Orient, Amérique du Sud, Japon,- une zone de forte endémie (de 8 à 20 % de porteurs chroniquesd’Ag HBs) : Afrique tropicale, Asie du sud-est,Extrême-Orient et grand nord canadien.Hépatite ALa forte résistance du virus de l’hépatite A aux agents environnementauxpermet sa diffusion sur divers supports etrend compte de ses différents modes de contamination.1. Transmission par voie oro-fécaleLa transmission du VHA se fait essentiellement par voieoro-fécale de façon directe par l’eau et les aliments (78, 94),ou indirecte, notamment par l’intermédiaire des mains(péril des mains sales) (93, 94, 127).Après ingestion de substances contaminées par des fècesinfectés par le VHA, les particules virales résistent à l’aciditégastrique et un petit nombre d’entre elles envahissent lefoie et se répliquent dans les hépatocytes (36, 111, 112).Le relargage des eaux usées contaminées dans l’eau de merpeut être à l’origine d’épidémies massives après ingestionde fruits de mer contaminés (3, 9, 42). Le risque infectieuxpersiste même après cuisson à la vapeur.Se baigner dans une eau de piscine contaminée peut aussiêtre source d’infection (88). Les eaux usées véhiculées parles égouts représentent un milieu théorique idéal de contaminationdes égoutiers (34, 87, 103).MODES DE CONTAMINATION(21, 50, 53, 63, 64, 66, 116, 134)En bref.La forte résistance du virus de l’hépatite A aux agentsenvironnementaux expliquent ses nombreux modes detransmission : par voie oro-fécale, la plus habituelle(de façon directe par l’eau et les aliments, ou indirecte,notamment par l’intermédiaire des mains), parvoies parentérale (ne doit pas être négligée), salivaire(possible au cours de soins dentaires), materno-fœtale(dans les 15 derniers jours de la grossesse), ou sansfacteur de risque identifié (plus d’un tiers des cas). Ausens strict, il n’y a pas de transmission de l’HA parvoie sexuelle, et en particulier hétérosexuelle, mais destravaux ont montré une augmentation de la prévalencedes Ig anti-VHA chez les hommes homosexuels.Le VHB est retrouvé dans la plupart des liquides biologiquesdes sujets infectés. Le mode transmission leplus important est sexuel. La transmission transfusionnellea quasiment disparu. Le risque de transmissionmaterno-foetale a également disparu, grâce à lavaccination. Dans 1/3 des cas environ, aucun desmodes de contamination précédents n’est retrouvé.Dossier 1999, XX, 211Lorsque les conditions élémentaires d’hygiène sont moinsrespectées, la promiscuité avec un sujet atteint d’HA estsouvent source d’infection (44, 61, 62, 104, 107, 113, 115,120, 131).2. Transmission par voie parentéraleLe risque de transmission par du plasma infecté ou partransfusion, bien que relativement faible, n’est pas à négliger.Des cas d’HA post-transfusionnelle ont été observés defaçon isolée (23, 89, 109).La transmission du VHA lors de la réutilisation du matérield’injection par les usagers de drogue par voie intraveineusen’a pas été prouvée (70).3. Transmission par voie salivaireLe VHA est présent dans la salive. Le risque de contaminationau cours de soins dentaires n’est pas nul (49, 116).4. Transmission materno-fœtaleUne contamination péri-natale caractérisée par une atteintele plus souvent asymptomatique du nourrisson est possible(82, 122, 131).

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B5. Transmission par voie sexuelleAu sens strict, il n’y a pas de transmission de l’HA par voiesexuelle, et en particulier hétérosexuelle (6, 8, 72), mais destravaux (37) ont montré une augmentation de la prévalencedes Ig anti-VHA chez les hommes homosexuels. Chez cesderniers, la survenue de cas groupés semble liée aux pratiquessexuelles oro-anales (10).6. Transmission sans facteur de risque identifiéDans plus d’un tiers des cas, aucun mode de transmissionne peut être avancé malgré un interrogatoire minutieux (53,55, 90, 91, 116, 121).L’hépatite B n’est pas en France une maladie à déclarationobligatoire et aucune éviction n’est préconisée.Pour les sujets séjournant dans un pays à forte endémie, lerisque de contamination est évalué à 1/2500 ; il augmenteproportionnellement avec la longueur du séjour (119).4. La transmission verticale (mère-enfant)La fréquence de la transmission fœtomaternelle est trèsfaible du fait de la vaccination, avec un risque maximum au3 ème trimestre. Cependant, en l’absence de vaccination cerisque est important (20 %).Le risque existe aussi lors de l’accouchement. Le lait maternelvéhicule le virus et constitue un facteur de risque (8).Hépatite B (136)Le VHB est retrouvé dans la plupart des liquides biologiquesdes sujets infectés, notamment le sang, les sécrétionssexuelles et la salive (68).1. La transmission sexuelle5. Contamination inexpliquéeou sans cause apparenteDans 1/3 des cas environ, malgré un interrogatoire minutieux,le clinicien ne retrouve aucun des modes de contaminationprécédemment décrits. Un acte médical de type invasifpourrait souvent en être la cause (10).La prévalence de la contamination sexuelle est de 34 %. Cemode de contamination est prépondérant dans les paysdéveloppés. Dans 2/3 des cas,elle est hétérosexuelle. Chezles homosexuels masculins, la contamination s’explique parla fréquence de microlésions anales traumatiques qui sonten contact avec du sperme contaminant (8, 68).Dossier 1999, XX, 22. La transmission parentéraleL’incidence de la transmission parentérale est de 29 %. Lestoxicomanes utilisant des aiguilles et des seringues communesforment le plus grand contingent des contaminés (114).Grâce à l’amélioration des contrôles biologiques, le risquerésiduel lors de la transfusion de produits sanguins labilesest pratiquement nul (39, 47, 48).L’hépatite B est inscrite au tableau des maladies professionnellesdes personnels de santé (2).3. La transmission horizontaleLa transmission horizontale résulte d’un contact procheavec des patients contagieux. Son incidence est d’environ 5 %.Elle peut se faire aux moyens d’objets usuels contaminéspar la sueur, ou les larmes (101, 113).12RAPPELS CLINIQUESEn bref. L’hépatite A (HA) est généralement uneinfection aiguë et bénigne. La fréquence et la sévéritédes signes augmente avec l’âge. La forme symptomatiqueclassique de l’HA comporte une période d’incubation(4 semaines, en moyenne) et une phase ictériqueavec augmentation des transaminases. Les Ac IgG anti-VHA apparaissent vers la fin de la phase ictérique etassurent une immunité définitive.La guérison est complète et sans séquelle dans 95 %des cas. Mais l’HA peut revêtir des tableaux cliniquesbeaucoup plus sévères : rechutes ou évolution prolongée,hépatite fulminante, pouvant être mortelle en l’absencede transplantation hépatique, ictère cholestatique,exceptionnel.Les formes cliniques de l’infection à VHB sont trèsvariées. Mise à part l’hépatite fulminante, l’évolutionse fait, soit vers la guérison spontanée (90 % des cas),soit vers le portage chronique (10 % des cas).La formechronique est caractérisée par la persistance de l’AgHBs dans le sérum au-delà de 6 mois et l’absence deséroconversion anti-HBs. Elle peut devenir chroniqueet évoluer vers la cirrhose avec un risque majeur d’hépatocarcinome.

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BHépatite A(27, 30, 35, 38, 42, 50, 77, 80, 86, 97, 105, 106, 117, 136)L’HA est généralement une infection bénigne, aiguë ousubaiguë, parfois cholestatique, asymptomatique dans lamajorité des cas. La guérison est complète et sans séquelledans 95 % des cas.Mais l’HA peut revêtir des tableaux cliniques beaucoupplus sévères (hépatite fulminante surtout).Le diagnostic est posé sur la positivité des IgM anti-VHA.La fréquence et la sévérité des signes augmentent avecl’âge. Elle passe très souvent inaperçue chez le nourrissonet le jeune enfant (moins de 5 ans) alors qu’elle se manifestecliniquement chez la plupart des adultes.La forme symptomatique classique de l’HA se caractérisepar plusieurs phases.1. Période d’incubation et phase pré-ictériqueLa période d’incubation varie entre 15 et 50 jours avec unedurée moyenne de 4 semaines.Au cours de cette phase, l’élimination du virus dans lesselles est maximale. Le malade présente des prodromesvariés, non spécifiques qui s’apparentent à un épisode pseudo-grippal.2. Phase ictériqueL’ictère se déclare progressivement ou brutalement au coursdes 2 premières semaines de l’infection. Il dure de quelquesjours à quelques semaines.Il y a augmentation de la bilirubine et des sels biliaires (setraduisant par des démangeaisons et un prurit). Les transaminases,qui augmentent dès la phase pré-ictérique, atteignentun taux maximal au cours de la phase ictérique.3. ConvalescenceAucun cas de porteur chronique n’a été rapporté.La guérison sans séquelle est progressive ; elle peut demander6 à 12 mois et s’accompagner d’asthénie et de faiblessemusculaire.Les transaminases se normalisent en quelques semaines.Les Ac IgG anti-VHA apparaissent vers la fin de la phaseictérique et assurent une immunité définitive.4. ComplicationsContrairement aux hépatites B et C, l’hépatite A n’évoluejamais vers la chronicité mais elle peut entraîner des complicationsnotamment chez les adultes âgés.4.1. Hépatite cholestatiqueL’hépatite cholestatique, exceptionnelle, se caractérise parun ictère persistant avec prurit, perte de poids et cholestasecentrolobulaire (38, 40).4.2. Rechutes ou évolution prolongée (18)Les rechutes apparaissant après une HA aiguë symptomatiqueapparemment guérie mais sans normalisation destransaminases. Elles surviennent vers le 30 ème jour et secaractérisent par une nouvelle augmentation des transaminaseset une poussée ictérique. Elles s’observent avec unefréquence de 10 %.4.3. Hépatite fulminanteL’hépatite fulminante est la seule forme d’HA réellementgrave. Elle est caractérisée par une altération rapide desfonctions hépatiques, une somnolence, une encéphalopathie,un coma ainsi qu’une baisse du facteur V, au dessousde 50 % ; puis généralement, en l’absence de transplantationhépatique, le décès survient.Son risque est de 1 pour 1 000 (56). De mauvais pronostic,le risque de mortalité est de 50 % et augmente avec l’âge :- < 10 ans : < 1 p 1000,- > 40 ans : > 2 p 100.Néanmoins, le risque n’est pas exclu chez l’enfant et l’adultejeune (45, 56, 59, 92). Lorsqu’une transplantation hépatiqueest pratiquée, le taux de survie est de 80 % à un an.Hépatite BDans 80 % des cas, l’infection est infraclinique et son diagnosticest posé sur un contrôle sérologique a posteriori(parfois plusieurs années après). Dans 20 % des cas, l’infectionest symptomatique.1. L’hépatite aiguë B (27)L’évolution peut se subdiviser en une période d’incubation(moyenne de 60 jours), une phase pré-ictérique, une phaseictérique et une phase convalescence (126).1.1. Phase pré-ictérique : elle dure 3 et 7 jours et est caractériséepar des symptômes non spécifiques (fièvre, arthralgie,éruptions cutanées)1.2. Phase ictérique : elle débute par des manifestationsliées à la circulation d’immuncomplexes ; elle associe unsyndrome pseudogrippal à un ictère d’apparition progressiveplus ou moins intense et à un amaigrissement de 2 à 4 kg.Dossier 1999, XX, 213

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B1.3. ConvalescenceLe phase de convalescence commence par la régression del’ictère, le retour de l’appétit et la disparition de la fatigue.1.4. Complications* Nécrose hépatique subaiguë : les signes cliniques persistentplus de 6 semaines, avec ictère croissant, altérationmarquée de l’hémostase, ascite, saignements et encéphalopathies; le diagnostic est sombre.* Hépatite cholestatique : elle peut survenir tardivementau cours de la phase ictérique ; elle est caractérisée par unprurit (présent de manière inconstante), un allongement duTP et une élévation des phosphatases alcalines ; le pronosticest bon.* Rechutes : elle survient dans 1 à 3 % des cas.* Syndrome post-hépatique : une partie des patients ayantprésenté une hépatite B souffrent de symptômes chroniques(fatigue, anorexie, nausées, douleurs de l’hypocondre droit).* Hépatite B fulminante : (< 1 % des cas), mortelle dans90 % des cas, associant encéphalopathie hépatique et insuffisancehépatocellulaire sévère.1.5. ConclusionMise à part l’hépatite fulminante, l’évolution d’une hépatitevirale B se fait, soit vers la guérison spontanée (90 % descas), soit vers le portage chronique (10 % des cas). Le portagechronique résulte de la persistance de l’Ag HBs dansle sérum au-delà de 6 mois et de l’absence de séroconversionanti-HBs.Le suivi sérologique de l’infection à VHB est primordialpour déceler l’état du patient vis à vis de la maladie.2. Les formes chroniquesLa persistance de l’Ag HBs dans le foie peut durer plusieursannées. Elle entraîne dans un premier temps des lésionsinflammatoires puis des lésions de nécroses et de fibroses.Le foie est un organe capable de se régénérer ; toutefois, austade de la fibrose, la régénération est anarchique, entraînantl’apparition d’une cirrhose.Seule la biopsie hépatique permet le diagnostic des formeschroniques.L’hépatite chronique est très variable par ses aspects cliniques,son évolution et son pronostic.L’histologie précise les lésions d’activité et de fibrose.Différentes classifications histologiques ont été proposées.La plupart des patients ayant une hépatite chronique B noncompliquées sont asymptomatiques. Si les symptômes sontprésents, ils sont habituellement peu spécifiques et peuintenses (fatigue principalement).Les examens biochimiques montrent une élévation destransaminases.3. Survenue d’une cirrhoseL’hépatite B chronique risque d’évoluer à bas bruit vers uneinsuffisance hépatique et la cirrhose avec risque de survenued’un carcinome hépatocellulaire. Lors du développementde la cirrhose, le rapport entre l’ASAT et l’ALAT augmenteprogressivement, parallèlement à une augmentationdes phosphatases alcalines et de la gamma-GT, une diminutionde l’albumine sérique et un allongement du TP.4. Survenue d’un carcinome hépatocellulaireLe VHB a une potentialité oncogénique.Un carcinome hépatocellulaire peut survenir, après une longuepériode de latence, chez des porteurs chroniques, surtout chezceux présentant une cirrhose.Il est noté une augmentation de l’alfafœtoprotéine.Son diagnostic repose sur l’échographie abdominale.RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUXET GALÉNIQUESCompositionDeux dosages de TWINRIX® (laboratoires SmithKlineBeecham) sont actuellement disponibles.- TWINRIX® Adulte IM SC suspension injectable seringue(1 ml)- TWINRIX® Nourrisson Enfant IM SC suspension injectableseringueUne dose de 1 ml contient au minimum 720 Unités ELISAde virus HA inactivé et 0,02 mg d'antigène protéiquerecombinant (AgHBs), antigène de surface du virus de l’hépatiteB.Une dose de 0,5 ml contient au minimum 360 UnitésELISA de virus HA inactivé et 0,01 mg d'antigène protéiquerecombinant (AgHBs).Parmi, les substances auxiliaires du vaccin combiné, seulsle phosphate d’aluminium et le sulfate de néomycine nesont pas des substances auxiliaires retrouvées dans les vaccinsmonovalents.Dossier 1999, XX, 214

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BTableau I : Caractéristiques générales des deux dosages de TWINRIX® (136)TWINRIX® adulteTWINRIX® enfant, nourrissonIndication >16 ans 1-15 ansSchéma posologique 0-1-6 mois 0-1-6 moisDose d’Ag de l’HA ≥ 720 UE ≥ 360 UEDose d’Ag HBs ≥ 20 µg ≥ 10 µgClasses ATC/EphMRA J07BC20/J07A3 idemForme pharmaceutique suspension pour injection idemintramusculaire ou sous-cutanéePrésentation seringue verre préremplie 1 ml seringue verre préremplie 0,5 mlboîtes de 1 et 25* boîte de 1Substances auxiliaires :hydroxyde d’aluminium 0,05 mg 0,025 mgphosphate d’aluminium 0,4 mg 0,2 mgacides aminés max. 1 mg max. 0,5 mgformaldéhyde max. 100 µg max. 100 µgsulfate de néomycine max. 20 ng max. 20 ng2-phénoxyéthanol 5 mg 5 mgpolysorbate 20 max. 50 µg max. 25 µgchlorure de sodium 9 mg 9 mgtampon phosphate, TRIS Traces Traceseau PPI qsp 1 ml qsp 0,5 mlConservation Entre +2 et +8°C Entre +2 et +8°C24 mois 24 moisNe pas congelerNe pas congelerAMMN° CIP-UCD 919071-7 919477-3boîte de 1 : boîte de 25* : boîte de 1 :342 065-9 342 067-1 343 105-4AMM européenne EU/1/96/020/001 EU/1/96/020/003 EU/1/97/029/001Réservé hôpitaux non oui par laboratoire Non renseignéRemboursement S.S. non nonAgrément aux collectivités oui ouiListe II II* la boîte de 25 n’a jamais été commercialiséeDossier 1999, XX, 2 15

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BLa présence du phosphate d’aluminium permettrait d’accroîtrel’immunogénicité de l’Ag HBs (136).Renseignements administratifsHAVRIX® 720, qui est l’un des constituants de TWINRIX®adulte, a été retiré du marché en 1994 après son remplacementpar HAVRIX® 1 440 qui permet ainsi une simplificationdu schéma vaccinal. De même, HAVRIX® 360 (formepédiatrique) sera retiré du marché fin 1999, au bénéfice deHAVRIX® 720 (0,5 ml en une seule injection + rappel)ORIGINE ET PREPARATION (130)OrigineTWINRIX® est un vaccin combiné obtenu par mélange depréparations, d'une part du virus de l'hépatite A purifié etinactivé (HA), d'autre part de l'antigéne de surface du virusde l'hépatite B purifié (AgHBs) adsorbé séparément sur del'hydroxyde d'aluminium et du phosphate d'aluminium.Les deux antigènes (Ag) de l’HA et l’HB sont obtenus demanière identique à celle des 2 vaccins monovalents(HAVRIX® et ENGERIX B®) de ce laboratoire.Préparation1. Ag HA* L’Ag HA est obtenu à partir de la souche virale HM175qui a été isolée sur cellules de singes africains à partir deselles d’un patient atteint d’HA à Melbourne.Cultivées sur cellules diploïdes humaines MRC 5, cessouches subissent entre 20 et 40 passages en culture cellulaire.Après purification et inactivation par le formaldéhyde, levirus est adsorbé sur aluminium et mis en suspension dansune solution saline stérile contenant un conservateur, le 2-phénoxyéthanol et un tampon phosphaté.ÉVALUATION CLINIQUEEn bref. Les critères d’évaluation de l’immunogénicitédes vaccins contre l’hépatite A et B (HA) sont :- la détermination du titre d’anticorps anti-VHA et antiHBs par méthodes radio-immunologiques ou immunoenzymatiquesquantitatives (ELISA) ;- le taux de séroconversion (SC) : pourcentage desujets séropositifs,- le taux de séroprotection (SP) : pourcentage de sujetsséroprotégés,- la moyenne géométrique des titres (MGT) : moyennedes taux de chaque Ac, permettant de juger l’intensitéde la réponse immunitaire.Le schéma vaccinal comprend 3 injections : la primovaccination (M0), une dose le mois suivant (M1) et ladernière au bout de 6 mois (M6).Avec TWINRIX® adulte, la SC contre l’HA est optimaleà la fin de la primo vaccination (100 %). Contrel’HB, elle n’est pas systématique (97,3 %), mais elleest suffisante pour rentrer dans les critères d’efficacitédes vaccins contre l’HB définis par l’OMS.L’immunogénicité du vaccin combiné semble similaireà celle observée lors de l’administration des vaccinsmonovalents.L’efficacité de TWINRIX® enfant est bien démontrée.GénéralitésComme pour tout vaccin, cette évaluation passe par deuxétapes :- les études d’immunogénicité ayant pour but de démontrerque le vaccin est capable d’induire une production d’anticorps.- des études d’efficacité permettant d’apporter des preuvestangibles du pouvoir protecteur du vaccin ; elles sont plusdifficiles à mener. TWINRIX® n’a pas fait l’objet de cetype d’études, mais certaines études relatives aux vaccinsmonovalents ont déjà été publiées (26, 57, 65, 135).2. Ag HBsL’antigène HBs est issu du génie génétique par culture surlevures génétiquement modifiées dans un milieu sélectif.Le plasmide qui permet la fabrication d’ENGERIX B®‚possède un matériel génétique totalement issu deSaccaromyces cerevisiae, à l’exception du gène S.ImmunogénicitéAu cours des essais, les critères d’évaluation retenus sont :- le taux de séroconversion (SC) : pourcentage de sujetsséropositifs.- le taux de séroprotection (SP) : pourcentage de sujets séroprotégés.Dossier 1999, XX, 216

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B- la moyenne géométrique des titres (MGT) : moyenne destaux de chaque Ac, permettant de juger l’intensité de laréponse immunitaire.La MGT permet de juger de l’intensité moyenne de laréponse immunitaire (plus le titre initial d’anticorps estélevé, plus longue est la persistance des anticorps circulants); cependant la MGT doit toujours être couplée aupourcentage de SC ou de SP.Les mesures sont faites au moins un à deux mois après ladernière injection de la primovaccination1. Détermination des titres en anticorps1.1. Détermination des titres en anticorps anti-VHAL’évaluation de l’immunogénicité contre l’HA repose sur ladétermination du titre d’anticorps anti-VHA (Ac anti-VHA). Plusieurs techniques de dosage d’Ac permettentd’étudier la réponse immunitaire (22, 41).* Méthodes radio-immunologiques (RIA)Les méthodes radio-immunologiques standards sont peusensibles et permettent une détermination qualitative desAc anti-VHA. Elles sont utilisées pour déterminer le statutvirologique pré-vaccinal des personnes enrôlées dans lesétudes, permettant d’éliminer celles qui présentent uneimmunisation déjà acquise. Une méthode RIA modifiée aété mise au point pour augmenter le seuil de détection desAc (98).* Méthode immuno-enzymatique quantitativeUne méthode immuno-enzymatique quantitative (enzymelinkedimmunosorbent assay ou ELISA) a été initialementmise au point par la firme SmithKline Beecham pour déterminerle taux d’Ac anti-VHA en post-vaccination (21). Cetest est d’une meilleure sensibilité que la méthode RIAstandard.* Taux d’AcLes tests déterminant l’ensemble des Ac dirigés contre leVHA ont été calibrés de manière à ce que les titres d’Acsoient exprimés en mUI/ml, en utilisant un sérum de référencede l’OMS.1.2. Détermination des titres en anticorps anti-HBs (Acanti-HBs)L’évaluation de l’immunogénicité repose principalementsur la détermination des titres en anticorps antiHBs (AcantiHBs), mesurés par une méthode radio-immunologique(RIA), dont le seuil de détection est de 1 UI/l.2. Taux de séroconversionet moyenne géométrique des titres2.1. Taux de séroconversion, taux de séroprotection,moyenne géométrique des titres en anticorps anti-VHA* SéroconversionLa séroconversion (SC) est définie, pour l’HA, lorsque letaux d’Ac dépasse une valeur seuil, généralement de 20mUI/ml.Cependant, certains tests ayant une sensibilité moindre, laSC est objectivée dans certaines études lorsque le taux d’Acanti HA dépasse 33 mUI/ml (31, 74, 81, 110).* SéroprotectionLe taux minimum d’Ac nécessaire pour protéger de l’infectionpar le VHA n’est pas clairement défini. Les dosagesréalisés lors d’immunisation passive permettent cependantde conclure qu’un taux très bas est suffisant, sans préciserde limite (13, 96).D’autres auteurs pensent qu’en deçà de 10 mUI/ml, le sujetn’est plus protégé (112). En tout état de cause, les méthodesRIA modifiées et ELISA ne garantissant pas forcément unesensibilité aussi poussée, le seuil de 20 mUI/ml a été admispour définir qu’un sujet est séropositif.RIA modifiée et ELISA ne donnent pas des résultats strictementsuperposables. Il est donc difficile de comparerquantitativement les taux d’Ac détectés dans des études réaliséesau moyen de l’un ou de l’autre test.* Moyenne géométrique des titresLa moyenne géométrique des titres (MGT) correspond à lamoyenne des titres (antilogarithme) d’Ac anti-VHA despersonnes ayant été vaccinées, à un instant donné.Par définition, un individu séronégatif se voit attribuer unevaleur de 10 mUI/ml (124).La MGT permet ainsi d’apprécier l’intensité de la réponseimmunitaire et de préjuger de l’efficacité dans le temps dela vaccination.2.2. Taux de séroconversion, taux de séroprotection,moyenne géométrique des titres en anticorps anti-HBsLes Ac anti-HBs permettent de définir :- la séroconversion (SC), lorsque le taux d’Ac anti-HBs est≥ à 1 UI/l,- la séroprotection (SP), lorsque le taux d’Ac anti-HBs estsupérieur ou égal à 10 UI/l (1,100) ; les sujets sont alorsthéoriquement protégés contre l’hépatite B.Dossier 1999, XX, 217

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B- la moyenne géométrique des titres (MGT) : moyenne destaux d’Ac anti-HBs des patients séropositifs ; dans ce calcul,les individus non répondeurs sont généralement pris encompte selon un taux d’Ac de 1 UI/l (128).TWINRIX® adulte1. Administration simultanée desdeux vaccins monovalents en deux sites différentsAvant de tester le vaccin combiné, certaines études (19, 20)ont étudié la réponse immunitaire lors de l’administrationsimultanée des deux vaccins monovalents en deux sites différents.Aucune différence significative, en terme de taux de séroconversionou de moyenne géométrique des titres, n’a étéobservée, que les vaccins monovalents soient administréssimultanément ou non (19).2. Administration du vaccin combiné* Réponse immunitaire** Vis à vis de HA— Séroconversion (SC)La SC contre l’HA est réalisée chez 100 % des sujets aprèsles 3 administrations. Parfois, il suffit des 2 premières injectionsdu vaccin combiné pour observer 100 % de SC (31,81, 129, 130).Ces résultats sont similaires à ceux observés lors de la commercialisationdu vaccin monovalent HAVRIX® 720.TWINRIX® protège donc contre l’HA dans la mesure oùl’ensemble du schéma vaccinal est respecté. Les personnessouhaitant une protection rapide, comme certains voyageurs,ne peuvent l’espérer qu’avec le vaccin monovalentdosé à 1 440. Ce dosage permet d’obtenir une séroprotectionprécoce après une seule injection (24, 25).— Moyenne géométrique des titres (MGT)La MGT à la fin du schéma vaccinal varie selon les étudesentre 2 470 et 8 895 mUI/ml. Elle est du même ordre quecelle calculée lors de l’administration de vaccins monovalentset permettrait d’envisager la vaccination de rappel aubout de 10 ans (19, 71).2.1. Schéma vaccinalEn raison de la superposition du schéma vaccinal des deuxvaccins monovalents, aucune étude du schéma vaccinaloptimal n’a été nécessaire pour le vaccin combiné.Il comprend 3 injections : après la primo vaccination (M0),une dose est administrée le mois suivant (M1) et la dernièreau bout de 6 mois (M6).2.2. Intérêt du vaccin combiné* Vaccin combiné versus vaccins monovalentsUne différence significative des MGT a été mise en évidencelors de la vaccination combinée comparée à deux administrationsimultanée des vaccins monovalents (20).Une élévation des MGT des deux Ac, expliquée par l’augmentationde la production locale de cytokines et donc parla stimulation de l’activité macrophagique, est observée.* Études cliniquesTableau IIDe nombreuses études ont évalué la réponse immunitaireliée à la vaccination par le vaccin combiné.Certaines ont évalué différents lots, mais n’ont pas trouvéde différence entre chacun des lots (31, 81, 123, 125).** Vis à vis de HB— Séroconversion (SC)Dans la plupart des études, une SC de 100 % contre l’HB àla fin de la vaccination, est observée.Lorsqu’au 7 ème mois, certains sujets n’ont pas répondu,deux hypothèses sont émises :- un âge élevé diminue les taux de SC (71, 74),- les fumeurs sont de moins bons répondeurs (71).Ces facteurs de risque de non réponse avaient déjà été déterminésdans les études des vaccins monovalents (24, 25,133).— Moyenne géométrique des titres (MGT)La MGT à la fin des études est généralement suffisammentélevée pour envisager un délai de 7 ans avant le rappel (19,71). Néanmoins, le laboratoire recommande de réalisercelui-ci au bout de 5 ans.La faible MGT observée lors d’une étude (74) peut s’expliquerpar l’âge élevé de l’échantillon recruté.La MGT peu importante retrouvée dans une seconde étude(123, 124) est justifiée par l’auteur par un nombre importantde femmes dans l’échantillon.Néanmoins, c’est le sexe masculin qui a toujours été reconnucomme un facteur de non réponse à cette vaccination(24, 25).Dossier 1999, XX, 218

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BTableau II : Evaluation de l’immunogénicité de TWINRIX® chez l’adulteM1 M2 M6 M7Kallinowski (71) — Âge moyen = 30,5 (18-49) / hommes 54 %n 50SC H 90 % 98 % - 100 %MGT A 471 - - 5 123SP H 28 % 50 % - 94 %MGT B 58 - - 7 314Van Damme (129, 130) — Âge moyen = 28,4 (18-40) / hommes 8 %n 48SC H 96 % 100 % 100 % 100 %MGT A 162 538 463 5 368SC H 25,00 % 85 % 94 % 100 %MGT B 4 16 58 1 305Sawas (110) — Âge moyen = 24 (20-39) / hommes 45 %n 154SC H 92 % 98 % 94 % 100 %MGT A 292 625 251 4 438SC H 73 % 98 % 99 % 100 %MGT B 8 42 438 21 360Keystone (71) — Âge moyen = 50,6 (41-63) / hommes % NRn 70SC H 71 % 90 % 87 % 100%MGT A 208 379 198 2 470SP H 10 % 56 % 70 % 94 %MGT B 6 37 61 941Leroux-Roels (81) — Âge moyen = 21,7 (17-43) / hommes 19 %n 130SC H 95 % 100 % 100 % 100 %MGT A 307 764 510 4 578SP H 34 % 8 4% 95 % 100 %MGT B 10 73 224 2 678Bruguera (31) — Âge moyen = 20 (18-31) / hommes 26 %n 147SC H 99 % 100% 100 % 100 %MGT A 394 1 311 557 8 895SC H 80 % 98 % 100 % 100 %MGT B 16 104 297 7 097n : nombre de sujetsSC : séroconversionMGT : moyenne géométrique des titresDossier 1999, XX, 2 19

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BTableau III : Immunogénicité de TWINRIX® chez l’enfantHepatitis A vaccineHepatitis B vaccine% SP MGT % SP MGT60 enfants Mois 6 - lot 1 96 321 98 269- lot 2 100 414 95 218Mois 7 - lot 1 97 8 907 100 11 372- lot 2 100 8 271 100 10 466120 enfants Mois 6 98 250 100 573Mois 7 100 6 518 100 7 255SP : séroprotectionMGT : moyenne géométrique des titres* ConclusionUne méta-analyse de 6 essais cliniques (130) confirme lesrésultats observés dans les études précédentes.La SC contre l’HA est optimale à la fin de la primo vaccination(100 %).Contre l’HB, elle n’est pas systématique (97,3 %), mais elleest suffisante pour rentrer dans les critères d’efficacité desvaccins contre l’HB définis par l’OMS (129, 130).L’immunogénicité du vaccin combiné TWINRIX® semblesimilaire à celle observée lors de l’administration des vaccinsmonovalents commercialisés par le même laboratoire.TWINRIX® enfantTableau IIIDeux études, l’une réalisée chez 60 enfants âgés de 1 à 6ans et l’autre menée chez 120 enfants de 6 à 15 ans montrentun bon pouvoir immunogène de TWINRIX® enfantaprès vaccination selon le schéma vaccinal (0-1-6) (78, 79).A 6 mois, juste avant la troisième injection, tous les enfantsétaient porteurs de taux d’Ac protecteurs.Une bonne reproductibilité a pu être observée dans l’unedes deux études qui a comparé deux lots de vaccins.EFFETS INDESIRABLESEn bref.Les études, menées chez l’enfant et l’adulte, mettenten évidence un bon profil de tolérance du vaccin combiné- excepté l’incertitude relative à la tolérance neurologiquedu vaccin dirigé contre l’HB -. Il a, toutefois,été rapporté quelques réactions locales (douleurau point d’injection, induration, rougeur, tuméfaction)et des effets systémiques, pour la plupart, sans gravitéet transitoires (fièvre, maux de tête, asthénie, vertiges,troubles digestifs, malaise).Le nombre important d’atteintes neurologiques notifiéesaprès vaccination contre l’HB est sans doute àmettre en parallèle avec la vaccination massive de cesdernières années. Il faut souligner que l’incidenceannuelle de sclérose en plaques est similaire dans lapopulation vaccinée et dans la population générale.Effets observés lors des études cliniques1. Tolérance locale et générale(13, 14, 15, 17, 31, 71, 74, 78, 79, 81, 110, 123, 125, 129, 130).La tolérance locale et générale des deux vaccins monovalents- excepté l’incertitude relative aux effets neurologiquesdu vaccin dirigé contre l’HB - est satisfaisante. Enest-il de même lors d’une injection combinée ?Dossier 1999, XX, 220

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BLes études, menées chez l’enfant et l’adulte, mettent en évidenceun bon profil de tolérance du vaccin combiné avec,toutefois, quelques réactions locales (douleur au point d’injection,induration, rougeur, tuméfaction) et des effets systémiques,pour la plupart, sans gravité (fièvre, maux de tête,asthénie, vertiges, troubles digestifs, malaise).Plus souvent observés après la première injection, tous cessymptômes se sont révélés transitoires et ont disparu spontanémenten quelques heures voire au maximum enquelques jours (Tableau IV).Une augmentation de l’activité des transaminases sériquesa été parfois observée. Pour certains, cela serait consécutifà une hémolyse de l’échantillon sanguin (31, 129), pourd’autres un désordre hépatique pourrait en être à l’origine(71).Dans le rapport d’évaluation de l’Agence européenne (15),sur les 180 enfants vaccinés, l’un d’entre eux, âgé de 8 ans,a présenté des céphalées accompagnées de fièvre, d’unephotophobie, d’une conjonctivite et d’une adénopathiedeux jours après avoir reçu la première dose. Les symptômesont régressé en quatre jours et l’enfant a été soustraitdu programme vaccinal.Une étude clinique, menée chez 162 adultes sains, a comparéla tolérance du vaccin combiné versus celle des vaccinsmonovalents administrés simultanément et celle d’unmélange des deux vaccins monovalents (20).La tolérance s’est révélée excellente dans les trois groupes.Seules des réactions locales ont pu être observées.Il est à noter que dans le groupe recevant le mélange de vaccins,il y a eu deux fois plus de réactions que dans les deuxautres groupes. Cela s’expliquerait par le volume administréqui était deux fois plus important dans ce groupe ainsique par la quantité doublée d’hydroxyde d’aluminium.2. Atteintes neurologiquesDevant la polémique qui existe en France sur les risquespotentiels d’atteintes neurologiques susceptibles d’être liésà la vaccination contre l’HB, le Comité technique des vaccinations(CTV) a fait part le 15 avril 1998 des dernièresdonnées collectées par le système national dePharmacovigilance (16).Au 31 mars 1998, ont été rapportées 271 atteintes démyélinisantescentrales, 160 pathologies auto-immunes et 107atteintes hématologiques pour 20 à 25 millions de personnesvaccinées soit 75 millions de doses administrées.Si l’on considère que l’incidence annuelle de la sclérose enplaques est de l’ordre de 2 000 à 3 000 cas dans la populationgénérale, ces données ne sont pas supérieures à cellesattendues (13). Aucun cas n’a été observé après vaccinationde l’enfant de moins de 5 ans.Le nombre important d’atteintes neurologiques notifiéesaprès vaccination contre l’HB est sans doute à mettre enparallèle avec la vaccination massive de ces dernièresannées.Effets indésirables rapportés à dose thérapeutique: Tableau VRENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUESEn bref.TWINRIX® est indiqué chez les sujets non immuniséscontre les virus de l’HA et de l’HB et identifiés commeà risque d’infection contre ces virus.Il s’agit d’une part des adultes qui, désirant voyageren zone d’endémie, consultent pour une vaccinationcontre l’HA et à qui l’on peut proposer une vaccinationcontre l’HB et d’autre part tous les enfants susceptiblesde contracter l’une ou l’autre des hépatites puisque cesont des populations superposables.Ce vaccin n’est pas recommandé pour une prophylaxieaprès exposition au virus.Le schéma vaccinal comprend 3 injections : la primovaccination (M0), une dose le mois suivant (M1) et ladernière au bout de 6 mois (M6).L'administration par voie IM se fait dans la région deltoïdiennechez l’adulte ainsi que chez les enfants et lesadolescents, ou dans la région antérolatérale de la cuissechez les enfants en bas âge. La voie intraveineuseest une contre-indication absolue.IndicationsTWINRIX® est indiqué chez les sujets non immuniséscontre les virus de l’HA et de l’HB et identifiés comme àrisque d’infection contre ces virus.Il ne protège pas contre l'infection provoquée par les virusdes hépatites C, E ou par d'autres agents pathogènes connusdu foie.Dossier 1999, XX, 221

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BTableau IV : Tolérance locale et générale de TWINRIX®Réf Nombre Réactions locales Réactions généralesde sujets (%) (%)129 49 44,1 % * 29,7 % *130 843 douleur : 43,1% asthénie : 10,0 %123 150 douleur : asthénie :recevant - lot 1 : 40,0 % - lot 1 : 22,7 %3 lots différents - lot 2 : 30,3 % - lot 2 : 31,0 %- lot 3 : 39,3 % - lot 3 : 21,5 %74 75 tuméfaction : 0,4 % asthénie : 0,9 %céphalées : 0,9 %71 50 52 % * 2 % *dont douleur : 23,8 % dont nausées : 1,3 %125 160 adolescents - douleur : 60, 8 % asthénie :recevant - rougeur : 24,7 % - lot 1 : 32,2 %2 lots différents - tuméfaction : 18,4 % - lot 2 : 21,4 %81 156 Entre 38,5 % et 45,6 % * - asthénie : 6,1 %recevant dont douleur : - céphalées : 2,4 %3 lots différents 35,3 % àt 40,8 %selon le lot31 150 - douleur : 42,0 % - asthénie : 10,0 %recevant - rougeur : 7,0 % - céphalées : 11,0 %3 lots différents - tuméfaction : 6,0 %78 60 enfants rougeur : 0,6 % vomissements : 2,2 %12 998 - douleur : 43,0 % - asthénie : 10,0 %- rougeur : 17,0 % - céphalées : 9,0 %- tuméfaction : 11,0 % - malaise : 5,0 %- nausées : 3,0 %15 180 enfants 30,0% * 21,0% *dont :- asthénie : 11,0 %- céphalées : 8,0 %- malaise : 7,0 %* Fréquence globale, tous symptômes confondus.Dossier 1999, XX, 2 22

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BTableau V : Effets indésirables rapportés à dose thérapeutique (137, 138)Nature Commen- Fréquence Terrain Moment Conduitetaire favorisant de survenue à tenirVaccin contre l'hépatite AEffets indésirables cliniquesétat fébrile, mineurs rares hypersensibilité au cours surveillance cliniquecéphalées ou modérés ou du traitement traitement symptomatiquevertige,exceptionnelsasthénie,anorexieCes symptômes débutent quelques heures après l'injection et persistent un ou deux jours.Vaccin contre l'hépatite Bétat fébrile modérés assez hypersensibilité en début de n'impose pas l'arrêtcéphalées, fréquent traitement du traitementasthéniesurveillance cliniquenausées,traitement symptomatiquevomissementsérythèmeVaccin contre l'hépatite Bmyalgie, modérés rares — au cours surveillance cliniquearthralgie, ou du traitement traitement symptomatiquearthrite, gravesarthritemigrante(syndromede Reiter)Vaccin contre l'hépatite Bdouleur locale effet local fréquent — en début de surveillance cliniqueau point mineurs traitement traitement symptomatiqued'injectionérythème,indurationCes réactions régressent généralement dans les 48 heures suivant la vaccination.Parfois des nodules, liés à la présence d'adjuvant, peuvent apparaître et persister pendant plusieurs semaines.Vaccin contre l'hépatite Bérythème modérés rares — au cours arrêter le traitementnoueux, ou ou du traitement surveillance cliniquelichen, graves exceptionnels traitement symptomatiquevascularite,psoriasis,syndromelupiqueCes effets indésirables cutanés sont d'origine autoimmune ou immunoallergique.Ils pourraient être réactivés en cas de nouvelle vaccination.Dossier 1999, XX, 2 23

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BTableau V : Effets indésirables rapportés à dose thérapeutique (137, 138)Nature Commen- Fréquence Terrain Moment Conduitetaire favorisant de survenue à tenirVaccin contre l'hépatite BEffets indésirables cliniquesneuropathie modérés rares — au cours arrêter le traitementpériphérique, ou ou du traitement surveillance cliniquenévrite graves exceptionnels traitement symptomatiqueoptique,démyélinisation,neuromyélite,polyradiculonévrite,ataxie,hypoacousieDes effets indésirables neurologiques ont été décrits au cours de vaccination contre l'hépatite B. Ces manifestations peuventfaire évoquer une première poussée de sclérose en plaques (SEP).Des observations ponctuelles ont été rapportées avec les vaccins recombinants. Il s'agit de démyélinisation aiguë du SNC,de myélite aiguë, de paralysie faciale périphérique, de syndrome de Guillain Barré, d'ataxie cérébelleuse, de syndrome deParsonage Turner, et de perte de l'audition.Le mécanisme physiopathologique est incertain. Une réaction antigénique croisée entre une protéine vaccinale et unconstituant du SNC entraînant un conflit immunitaire a été suspecté.En raison des atteintes démyélinisantes post vaccinales évoquant une poussée de SEP, une enquête nationale de pharmacovigilancea été menée. Dans son communiqué du 13/12/1996, l'Agence du médicament a précisé qu'après enquête : " iln'avait pas été possible de retenir un lien de causalité entre la vaccination et la SEP. Les fréquences observées de SEP chezles vaccinés, compte tenu du sexe et de l'âge, ne sont pas supérieures à celles attendues dans la population générale (incidencegénérale de 2000 à 3000 cas).Dans son communiqué du 07/01/1999 le Secrétariat d’État à la Santé et à l’Action Sociale précise : «en ce qui concerneles nourrissons, aucun d’affection démyélinisante centrale ou de pathologie auto-immune n’a été validé à la date d’aujourd’hui».Par contre, chez le sujet atteint de SEP, le bénéfice de la vaccination doit être évalué en fonction des risques d'expositionau virus et des risques encourus. Dans l'état actuel des connaissances, la vaccination contre l'hépatite B garde un intérêtmajeur et justifie le maintien des programmes de vaccination".Les effets indésirables neurologiques surviennent dans un délai variable après l'injection.L'évolution des effets indésirables neurologiques est en général favorable en quelques jours, parfois quelques mois. Elleest souvent spontanée, mais nécessite parfois une corticothérapie initiale. Des séquelles sont toutefois possibles. En cas demanifestations neurologiques en cours de vaccination, le problème est celui de la poursuite de la vaccination : déconseilléeen principe.L’Agence du médicament devrait faire le point en avril 1999 sur les données de pharmacovigilance réactualisées au31/12/1998.Vaccin contre l'hépatite Bglomérulo- modérés rares — en cours arrêter le traitementnéphrite ou ou de traitement surveillance cliniquesyndrome graves exceptionnels surveillance biologiquenéphrotiquetraitement symptomatiqueCes effets indésirables de nature immunoallergique ou autoimmune sont modérés, voire sévères.Ils pourraient être réactivés en cas de nouvelle vaccination.Dossier 1999, XX, 2 24

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BTableau V : Effets indésirables rapportés à dose thérapeutique (137, 138)Nature Commen- Fréquence Terrain Moment Conduitetaire favorisant de survenue à tenirEffets indésirables cliniquesVaccin contre l'hépatite Bpurpura, modérés rares — au cours arrêter le traitementanémie, ou du traitement surveillance cliniquethrombo- graves surveillance biologiquepénie,traitement symptomatiquesyndromed'EvansCes effets indésirables hématologiques sont probablement d'origine immunoallergique ou autoimmune.Ils pourraient être réactivés en cas de nouvelle vaccination.Il n'est pas recommandé pour une prophylaxie après expositionau virus (par exemple piqûre d'aiguille de seringue).Il sert à la primo vaccination et au rappel.TWINRIX® adulte est indiqué chez les adultes et les adolescentsâgés de plus de 16 ans.TWINRIX® Enfant et Nourrisson est indiqué chez lesnourrissons et les enfants âgés de 1 à 15 ans révolus.La vaccination systématique en milieu scolaire est provisoirementsuspendue.Stratégie vaccinaleLe CTV, approuvé par le Conseil Supérieur d’HygiènePublique de France (CSHPF), a récemment actualisé la stratégievaccinale relative à la prévention de l’HB (16).La vaccination des nourrissons et des adolescents n’est pasremise en cause et la définition des groupes à risques pourlesquels une vaccination est recommandée a été revue. Celaconcerne :- les personnels des établissements de soins et de prévention,- les personnes qui sont susceptibles d’être en contact directavec des patients et/ou d’être exposées au sang et autresproduits biologiques, soit directement (contact direct, projection),soit indirectement (manipulation et transport dedispositifs médicaux, de prélèvements biologiques, delinges, de déchets de soins),- les nouveaux-nés de mère porteuse de l’antigène HBs, lestoxicomanes utilisant des drogues parentérales,Dossier 1999, XX, 225- les enfants accueillis dans les services et institutions pourl’enfance et la jeunesse handicapée, les enfants et adultesdes institutions psychiatriques, les enfants d’âge préscolaireaccueillis en collectivités,- les patients susceptibles de recevoir des transfusions massiveset/ou itératives,- l’entourage d’un sujet infecté par le virus de l’HB ou porteurchronique de l’antigène HBs,- les partenaires sexuels d’un sujet infecté par le virus del’HB ou porteur chronique de l’antigène HBs,- les personnes ayant des relations sexuelles avec des partenairesmultiples,- les voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémicitéet les personnes étant amenées à résider dans ces pays.Pour ce qui est des recommandations relatives à la préventionde l’HA, il n’y a pas eu de modification de la définitiondes sujets à risque (sujets exposés professionnellement etleur entourage, les homosexuels, les toxicomanes, les militaires,les sujets au contact de personnes infectées et lesvoyageurs en zone d’endémie).Le caractère non obligatoire et le non remboursement duvaccin contre l’HA (c’est le cas également de TWINRIX®alors que les vaccins contre l’HB sont remboursés par laSécurité Sociale) réduisent le champ d’application deTWINRIX® aux seules populations concernées par cettedouble prévention.Il s’agit d’une part des adultes qui, désirant voyager enzone d’endémie, consultent pour une vaccination contrel’HA et à qui l’on peut proposer une vaccination contrel’HB et d’autre part tous les enfants susceptibles de contracterl’une ou l’autre des hépatites puisque ce sont des populationssuperposables.

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BSchéma vaccinalLe schéma vaccinal préconisé est de trois doses, administréesà 0, 1 et 6 mois (0-1-6), comme pour la vaccinationcontre l’HB. Une dose correspond à la seringue préremplie.TWINRIX® n’est pas adapté à la vaccination des nouveaux-nésde mère porteuse de l’antigène HBs ni à celle dessujets désirant une immunité rapide vis à vis de l’HB car leschéma à trois injections ne permet pas d’obtenir une ascensionrapide du taux d’anticorps comme l’autorise le schémaà quatre injections (0-1-2-12) (24, 25).De plus, TWINRIX® n’est pas indiqué chez l’enfant demoins de un an.Il n’est plus recommandé de réaliser des rappels systématiquesde vaccin contre l’HB excepté chez les professionnelsà risque ; toutefois, un contrôle de l’immunité est préconisé.Ces recommandations sont applicables à TWIN-RIX®‚ compte tenu de sa composition (16).Voies d’administration* Voie IML'administration par voie IM se fait dans la région deltoïdiennechez l’adulte ainsi que chez les enfants et les adolescents,ou dans la région antérolatérale de la cuisse chezles enfants en bas âge.* Voie SCExceptionnellement, le vaccin peut être administré par voiesous-cutanée chez les patients ayant une thrombopénie ouchez les patients sujets à des hémorragies.Cependant, cette voie d'administration peut entraîner unemoins bonne réponse au vaccin (136).Cependant, l’administration simultanée des vaccins monovalentset d’Ig spécifiques n’a aucune influence sur la séroconversionmais peut engendrer une baisse des titres en Ac.Lors de l’administration d’autres vaccins, il est souhaitabled’utiliser des sites d’injection séparés (136).Contre-indications1. Maladie infectieuse intercurrenteFièvreDifférer le traitement.Comme pour toute vaccination, il est préférable d'éviter soninjection en cas d'infection fébrile sévère ou de fièvre.2. HypersensibilitéHypersensibilité connue à l’un des constituants (notammentformaldéhyde et néomycine) du vaccin ou apparue aprèsune injection du vaccin.3. Traitement antérieurCe vaccin est contre-indiqué dans toute hypersensibilitéapparue après une précédente injection de TWINRIX® oud'un des vaccins monovalents contre l'hépatite A ou contrel'hépatite B.4. Voie administration particulièreLa voie intraveineuse est une contre-indication absolue.Précautions d’emploiMode d’administrationLe vaccin doit être bien agité pour obtenir une suspensionblanche légèrement opaque.Un vaccin d'apparence non conforme ne doit pas être utilisé.1. AllaitementL’effet, sur les enfants nourris au sein, de l'administrationdu vaccin chez leurs mères n'a pas été étudié. Il doit doncêtre utilisé avec précaution chez les femmes allaitantes.Interactions médicamenteusesAucune étude n’a été menée avec TWINRIX® concernantl’administration simultanée d’immunoglobulines (Ig) spécifiquesde l’HA ou de l’HB ou d’autres vaccins.Dossier 1999, XX, 2262. Déficit immunitaire congénital ou acquisChez le sujet immunodéficient, que le déficit soit congénitalou acquis, les titres en anticorps anti-VHA et anti-HBsprotecteurs peuvent ne pas être obtenus après le premiercycle de vaccination. Donc l'administration répétée dedoses de vaccin peut être nécessaire.

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B3. DialyseChez le sujet hémodialysé, les titres en anticorps anti-VHAet anti-HBs protecteurs peuvent ne pas être obtenus après lepremier cycle de vaccination. Donc l'administration répétéede doses de vaccin peut être nécessaire.4. GrossesseL'effet de TWINRIX® sur le développement foetal n'a pasété évalué. Cependant, comme pour tous les vaccins inactivés,aucun effet n'est attendu chez le foetus.Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, que s'il existeun risque évident d'hépatite A et d'hépatite B.5. Syndrome hémorragiqueTWINRIX® peut être administré exceptionnellement parvoie SC chez le patient sujet à des hémorragies, du fait dessaignements possibles après administration intramusculaire.Mises en gardeEn cas d’incubation d’une infection par le virus de l’HA oude l’HB au moment de la vaccination, l’effet de TWINRIX®sur le développement de l’HA ou de l’HB n’est pas déterminé.Du fait de la durée d'incubation de la maladie, il est éventuellementpossible que l'infection, non reconnue, soit présenteau moment de la vaccination. Dans ce cas, il se peutque la vaccination soit sans effet sur le développement del'hépatite A ou l'hépatite B.Ce vaccin n’est pas recommandé pour une prophylaxieaprès exposition au virus.Le vaccin ne protège pas contre l’infection provoquée parles virus de l’hépatite C ou E ou par d’autres agents pathogènesconnus du foie.Ces recommandations sont issues des études menées avecles vaccins monovalents, aucune étude n’ayant été réaliséeavec TWINRIX®.Comme lors de toute vaccination, il est recommandé de disposerd'une solution d'adrénaline injectable pour traiter lasurvenue d'une éventuelle réaction anaphylactique.Ce vaccin ne doit pas être administré dans le muscle fessiercompte tenu de la variabilité de ce site anatomique (présenceplus ou moins importante de tissu adipeux), ni par voieintradermique, ces deux modes d'administration pouvantinduire une réponse immunitaire plus faible.Non contre-indications : porphyrie hépatiqueCONCLUSIONTWINRIX® adultes et enfants présentent le même profild’efficacité et de tolérance que les deux vaccins monovalents.Ce vaccin combiné permet de réduire le nombre d’injectionet donc de simplifier le schéma vaccinal. TWINRIX® estindiqué chez les sujets intéressés par la double prévention,c’est à dire chez les adultes qui désirent voyager en zoned’endémie et chez les enfants susceptibles de contracterl’une ou l’autre des hépatites.Si l’on tient compte des éventuels effets secondaires neurologiquesliés à la vaccination contre l’HB, il faudrait, aprèsune information précise, évaluer pour chaque patient lesbénéfices attendus et les risques encourus.Il convient de rappeler que le vaccin contre l’HB est le seulvaccin actuellement susceptible de prévenir un cancer, l’hépatocarcinome(58).La Commission de transparence de l’Agence française dumédicament a publié en 1997 un avis concernant la formeadulte et la forme enfant nourrisson de TWINRIX® dontles conclusions sont rappelées en annexe pages 50 et 51.Dans un communiqué en date du 7/01/1999, le Secrétariatd’État à la Santé et à l’Action Sociale précise :«Depuis la mise sur le marché des vaccins, plus de 27 millionsde personnes ont été vaccinées dans notre pays (plusde 80 millions de doses vendues), dont 8 millions d’enfantsde moins de 15 ans.Après les campagnes des années 1994 et 1995, le nombrede vaccinations a diminué (-33 % en 1996, - 47 % en 1997et - 45 % en 1998). En 1998, les indications de la vaccinationet les groupes à risque ont été précisées, les injectionsde rappel supprimées, la campagne systématique de vaccinationen milieu scolaire suspendue. En un an, 1 million500 000 personnes ont été vaccinées en France.Il convient de rappeler qu’une lettre a été envoyée enoctobre à l’ensemble des médecins pour leur indiquer lesadaptations nécessaires de la politique vaccinale. Un travailest conduit en collaboration avec les pédiatres pourpromouvoir la vaccination des nourrissons, le dialogueavec la famille, la recherche d’antécédents personnels etfamiliaux de maladies auto-immunes et d’éventuellescontre-indications. A cet âge, la protection engendrée parle vaccin est durable et d’excellente qualité et les effetssecondaires graves sont exceptionnels.Dossier 1999, XX, 227

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BLe Secrétaire d’Etat à la santé et à l’action sociale,Bernard Kouchner, rappelle que la vaccination est un actemédical à part entière et que les recommandations émisesqui fondent l’adaptation de la stratégie vaccinale : vaccinationdes nourrissons, des préadolescents et des adultes àrisques, sont comparables à celles émises dans la plupartdes pays européens. D’après les ventes, on peut d’ailleursestimer que le taux de vaccination en 1998 en France sesitue désormais à un niveau proche de celui de plusieurspays européens comme l’Allemagne et l’Italie, où le taux deprévalence de l’hépatite B est comparable».RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES1 - Anonyme. Center for Disease Control. Recommendationsfor protection against HBV MMWR 1985 ; 34 (22) : 313-35.2 - Anonyme. BEH 1986 ; n°45.3 - Anonyme. Outbreak of hepatitis A. Shangai WeeklyEpidemiol Rec 1988 ; 63 : 91.4 - Anonyme. OMS Avril 1990 ; 140.5 - Anonyme. Hepatitis A : a vaccine at last. Lancet 1992 ;339 : 1198-9.6 - Anonyme. HAVRIX®. Rev Prescr 1993 ; 13 (134) :570-2.7 - Anonyme. Prevention and control of hepatitis A. DrugTherap Bull 1994 ; 32 (2) : 9-11.8 - Anonyme. Prévention des hépatites virales en France.Rev Prescr 1994 ; 14 (146) : 728-32.9 - Anonyme. Vaccin contre l’hépatite A. Med Lett 1995 ;17 (14) : 61-2.10 - Anonyme. Hépatites virales. Dépistage, prévention,traitement. Expertise collective. INSERM, 1997.11 - Anonyme. Vaccin contre l’hépatite A. Lett Infect 1996 ;XI (9) : 246.12 - Anonyme. Committee for proprietary medicinal products- European public assessment report (EPAR) Twinrixadult, 20 septembre 1996.13 - Anonyme. Communiqué de presse. Ministère du travailet des affaires sociales. Direction générale de la santé 13décembre 1996.14 - Anonyme. Vaccin hépatite A + hépatite B. Twinrixadultes. Rev Prescr 1997 ; 17 (178) : 720-22.15 - Anonyme. Committee for proprietary medicinal products- European public assessment report (EPAR) Twinrixpaediatric, London 10 February 1997.16 - Anonyme. Avis du comité technique des vaccinationset de la section des maladies transmissibles du conseil supérieurd’hygiène publique de France concernant la vaccinationcontre l’hépatite B. BEH n° 31/98.17 - Anonyme. Vaccin hépatite A + hépatite B. Un dosagespécifique pour la pédiatrie. Rev Prescr 1998 ; 18 (182) :170-2.18 - Altman C, Molinié C, de la Soudrière S, Denée JM,Buisson Y, Buffet C. Hépatite virale A d’évolution prolongéede l’adulte. Gastroenterol Clin Biol 1996 ; 20 : 42-6.19 - Ambrosch F, André FE, Delem A et al. Simultaneousvaccination against hepatitis A and B : results of a controlledstudy. Vaccine 1992 ; 10 (suppl 1) : S142-5.20 - Ambrosch F, Wiedermann G, André FE et al. Clinicaland Immunological Investigation of a new combined hepatitisA and hepatitis B vaccine. J Med Virol 1994 ; 44 : 452-6.21 - Andre FE. Inactivated candidate vaccines for hepatiteA. Prog Med Virol 1990 ; 37 : 72-95.22 - Andre FE. Le vaccin contre l’hépatite A : développement,production, sécurité et efficacité. JAMA 1992 ; HS :13-5.23 - Barbara JA, Howell DR, Briggs M, Parry JV. Posttransfusionhepatitis A. Lancet 1982 ; 738.24 - Bastia B, Gensollen S et le Comité de Rédaction.Vaccins contre l’hépatite A. Dossier du CNIMH 1997 ;XVIII (4) : 9-43.25 - Bastia B, Gensollen S, Lassalle B et le Comité deRédaction. Les vaccins contre l’hépatite B. Dossier duCNIMH 1997 ; XVIII (1) : 7-38.26 - Begue P, Bernuau J, Courouce et al. La prévention dela transmission du virus de l’hépatite A en situation épidémique.BEH 1996 ; 50 : 219-24.27 - Benhamou JP, Bircher J, McIntyre N, Rodès J.Hépatologie chronique. Médecine Sciences ; Flammarion,1993, 527-646.28 - Berthelot P. Hépatite virale A : une épidémiologiemouvante qui va faire changer nos concepts. GastroenterolClin Biol 1992 ; 16 : 669-70.29 - Blondel D. Multiplication des virus. Virol Méd, E.M.Inter, Chapitre II : 39-55.30 - Brewer MA, Edwards KM, Decker MD. Who shouldreceive hepatitis A vaccine ? Pediatr Infect Dis J 1995 ; 14 :258-60.31 - Bruguera M, Bayas JM, Vilella A et al.Immunogenicity and reactogenicity of a combined hepatitisA and B vaccine in young adults. Vaccine 1996 ; 14 (15) :1407-11.Dossier 1999, XX, 228

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B32 - Buisson Y. Epidémiologie générale, aspects cliniqueset indications générales de la vaccination. Hépatite A : lesrisques professionnels, 21 Juin 1995 ; 5èmes Journées deMédecine du Travail.33 - Buisson Y. Les virus des hépatites A et E. in « Les virustransmissibles par le sang ». Ed John Libbey Eurotext, 1996 ;95-104.34 - Cadilhac P, Roudot-Thoraval F. Evaluation du risquede contamination, par le virus de l’hépatite A, du personneltravaillant en égouts : enquête transversale. BEH 1994 ; 31 :139-41.35 - Chossegros P, Chevallier P, Ritter J, Trepo C, SepetjeanM. Coût en France des hépatites A aiguës de l’adulte.Presse Méd 1994 : 23 (12) : 5613.36 - Cliver DO. Vehicular transmission of hepatitis A. PubHealth Rev 1985 ; 13 : 285-92.37 - Corey L, Holmes KK. Sexual transmission of hepatitisA in homosexual men. Incidence and mechanism. N Engl JMed 1980 ; 302 : 435-8.38 - Corpechot C, Cadranel JF, Hoang C et al. Hépatite viraleA cholestatique de l’adulte. Étude clinique, biologique ethistopathologique de 9 cas. Gastroenterol Clin Biol 1994 ;18 : 743-50.39 - Couroucé AM, Pillonel J et les groupes de travail rétroviruset hépatites virales de la S.F.T.S. Estimation du risquede transmission des virus des hépatites B et C, et des rétroviruspar transfusion de dérivés sanguins labiles. BEH 1996 ;11 : 54-5.40 - Debray D, Dubuisson C, Devictor D, Fabre M, BernardO. Live failure in children with hepatitis A. 15th annualmeeting of the european society for paediatric diseases.ESPID. 21st-23rd may 1997.41 - Defraites RF, Feighner BH, Binn LN et al.Immunization of US soldiers with a two-dose primaryseries of inactivated hepatitis A vaccine : early immune response,persistence of antibody, and response to a third doseat 1 year. J Infect Dis 1995 ; 171 (suppl 1) : S61-9.42 - Deloince R, Leveque F, Crance JM, Trepo C.Epidémiologie de l’hépatite virale A. Gastroenterol ClinBiol 1994 ; 18 : 354-61.43 - Deny P. Les virus des hépatites virales. Virol Médicale,E.M. Inter, Chapitre XI : 267-9.44 - Desenclos JC, Maclafferty L. Community wide outbreakof hepatitis A linked to children in day care centerswith increased transmission in young adult men in Florida1988-89. J Epidemiol Comm Health 1993 ; 47 : 269-73.45 - Devictor D, Desplanques L, Debray D et al.Emergency liver transplantation for fulminant liver failurein infants and children. Hepatology 1992 ; 16 : 1156-62.46 - Dhumeaux D. Hépatite chronique active. Rev Prat 1995 ;45 (20) : 2519-22.47 - Dobson S, Scheifele D, Bell A. Assessment of a universalschool based hepatitis B vaccination program. J AmMed Assoc 1995 ; 274 : 1209-18.48 - Dodd RY. The risk of transfusion-transmitted infection.N Engl J Med 1992 ; 327 : 419-21.49 - Fagan EA. Review of the herpes viruses and hepatitis A :the potential hazards in dental care. Oral Surg Oral MedOral Pathol 1987 ; 64 : 693.50 - Fisch A, Cadilhac P, Vidor E, Prazuck T, DublanchetA, Lafaix C. Immunogenicity and safety of a new inactivatedhepatitis A vaccine : a clinical trial with comparison ofadministration route. Vaccine 1996 ; 14 : 1132-6.51 - Flehming B, Heinricy U, Pfisterer M. Simultaneousvaccination for hepatitis A and B. J Infect Dis 1990 ; 161 :865-8.52 - Forbes A, Williams R. Changing epidemiology and clinicalaspects of hepatitis A. Brit Med Bull 1990 ; 46 (2) :303-18.53 - Gardner P, Eickhoff T, Poland GA et al. Adult immunizations.Ann Intern Med 1996 ; 124 (1) : 35-40.54 - Germanaud J, Causse X. Stratégie de la vaccinationcontre l’hépatite A. Press Méd 1993 ; 22 (21) : 1014.55 - Gershon AA. Present and future challenges of immunizationson the health of our patients. Pediatr Infect Dis J1995 ; 14 : 445-9.56 - Gimson AE, White YS, Eddleston AL, Williams R.Clinical and prognostic differences in fulminant hepatitistype A, B, non-A non-B. Gut 1983 ; 24 : 1194-8.57 - Goilav C, Prinsen H, Piot P. Protective efficacy of arecombinant DNA vaccine against hepatitis B in malehomosexuals : results at 36 months. Vaccine 1990 ; 8(suppl) : S50-S52.58 - Goudeau A. Vaccination contre l’HB et prévention ducancer du foie. Réseaux Hépatites 1997 ; 6 (Déc) : 10-11.59 - Goullin B. Epidemic of hepatitis A in French Polynesia(1995-1996). Abstract du poster accepté à l’ESPID 1997.60 - Gust ID. Epidemiological patterns of hepatitis A in differentparts of the world.Vaccine 1992 ; 10 (suppl 1) : S56-8.61 - Hadler SC, McFarland L. Hepatitis in day care centers :epidemiology and prevention. Rev Infect Dis 1986 ; 8 :548-57.62 - Hadler SC, Webster HM, Herben JJ et al. Hepatitis Ain day-care centers : a Community wide assessment. N EnglJ Med 1980 ; 302 : 1222-7.63 - Hall AJ. Hepatitis in travellers : epidemiology and prevention.Brit Med Bull 1993 ; 49 (2) : 382-93.Dossier 1999, XX, 229

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B64 - Hall A, Zuckerman JN, Cockcroft A, Griffiths P.Hepatitis A immunisation. Brit Med J 1991 ; 303 : 246-7.65 - Innis BL, Snitbhan R, Kurasol P et al. Protectionagainst hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA 1994 ;271 (17) : 1328-34.66 - Jacobson J, Orlob R, Clayton J. Infections acquired inclinical laboratories in Utah. J Clin Microb 1985 ; 21 (4) :486-9.67 - Jacques P, Moens G, Van Damme P et al. Increased riskof hepatitis A among female day-nursery workers inBelgium Vaccine 1994 ; 12 (10) : 958.68 - Jennisson SA, Lemon S, Baker L, Newbold JE.Quantitative analysis of hepatitis B virus DNA in salive andsemen of chronically infected homosexual men. J Infect Dis1987 ; 156 (2) : 299-307.69 - Jilg W. Adult use of hepatitis A vaccine in developedcountries. Vaccine 1993 ; 11 (Suppl1) : S6-8.70 - Jin A, Bardsley J. Intravenous drug use and hepatitis A :an investigation of an outbreak. Can J Pub Health 1990 ; 81 :79-81.71 - Kallinowski B, Bock HL, Clemens R, Theilmann L.Immunogenicity and reactogenicity of a combined hepatitisA/B candidate vaccine : first results. Liver 1996 ; 16 : 271-3.72 - Kani J, Nandwani R, Gilson RJ, Johnson AM.Hepatitis A virus infection among homosexual men. BritMed J 1991 ; 302 : 1399.73 - Kendall BJ, Cooksley WG. Prophylactic treatmentregimens for the prevention of hepatitis A. Drugs 1991 ; 41(6) : 883-8.74 - Keystone J, Parsons J, Anstey R. Reactogenicity andimmunogenicity of a combined vaccine against hepatitis Aand B in older adults. Abstract of IX Triennial InternationalSymposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, 21-25April 1996, Rome, Italy, (abstract C 324).75 - Koff RS. Seroepidemiology of hepatitis A in theUnited States. J Infect Dis 1995 ; 171 (suppl 1) : S19-23.76 - Koff RS. Preventing hepatitis A infections in travelersto endemic areas. Am J Trop Med Hyg 1995 ; 53 (6): 586-90.77 - Koff RS. Clinical manifestations and diagnosis of hepatitisA virus infection. Vaccine 1992 ; 10 (suppl 1) : S15-6.78 - Law B, Diaz-Mitoma F and Safary A. Combined vaccinationagainst hepatitis A and B in children and adolescents.Abstract on 9th Asian Congress of Paediatrics, 23 -27 Mars 1997, Hong Kong. J Paediatr Child Health 1997 ;33 (Suppl 1).79 - Law B, Parsons J and Anstey R. Combined vaccinationagainst hepatitis A and B in children. Abstract of IXTriennial International Symposium on Viral Hepatitis andLiver Disease, 21-25 April 1996, Rome, Italy, (abstract C 326).Dossier 1999, XX, 23080 - Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viralhepatitis. N Engl J 1997 ; 336 (3) : 196-204.81 - Leroux-Roels G, Moreau E, Desombere I and SafaryA. Safety and immunogenicity of a combined hepatitis Aand hepatitis B vaccine in young healthy adults. Scand JGastroenterol 1996 ; 31 : 1027-31.82 - Lidman K, Magnius L, Sterner G. Viral hepatitis in pregnantwomen at term. Scand J Infect Dis 1990 ; 71 (Suppl1) : 39-44.83 - Lopalco PL, Malfait P, Salmaso S et al. Une épidémied’hépatite A persistante en Italie dans les Pouilles, 1996 :suivi épidémiologique. Eurosurveillance 1997 ; 2 (4) : 31-2.84 - Loutan L. Vaccination contre l’hépatite A : recommandationspour le praticien. Méd Hyg 1993 ; 51 : 2416-9.85 - Loutan L, Bovier P, Althaus B, Gluck R. Inactivatedvirosome hepatitis A vaccine. Lancet 1994 ; 343 : 322-4.86 - Mackenzie N. HAVRIX ® : 10 ans de protection contrel’hépatite A. Concours Méd 1993 ; suppl 5 : 1-6.87 - Maguire H. Hepatitis A virus infection. Brit Med J1993 ; 307 : 561-2.88 - Mahoney FJ, Farley TA, Kelso KY, Wilson SA, HoranJM, McFarland LM. An outbreak of hepatitis A associatedwith swimming in a public pool. J Infect Dis 1992 ; 165 :613-8.89 - Mannucci PM, Gdovin S, Gringeri A and the italiancollaborative group. Transmission of hepatitis A to patientswith hemophilia by factor VIII concentrates treated withorganic solvent and detergent to inactivate viruses. AnnIntern Med 1994 ; 120 (1) : 1-7.90 - Margolis HS, Alter MJ. Will hepatitis A become a vaccinepreventable disease? Ann Intern Med 1995 ; 122 (6) :464-5.91 - Margolis HS, Shapiro CN. Who should receive hepatitisA vaccine ? Considerations for the development of animmunization strategy. Vaccine 1992 ; 10 (Suppl1) : S85-7.92 - Martin PMV, Gleize L, Demirtas et al. Épidémie d’hépatiteA en Polynésie Française en 1995-1196. BEH 1996 ;44 : 191-2.93 - Mbithi JN, Springthorpe S, Boulet JR, Sattar SA.Survival of hepatitis A virus on human hands and its transferon contact with animate and inanimate surfaces. J ClinMicrobiol 1992 ; 30 (4) : 757-63.94 - Mbithi JN, Springthorpe S, Syed A, Sattar A. Effect ofrelative humidity and air temperature on survival of hepatitisA virus on enviromental surfaces. Appl EnvironlMicrobiol 1991 ; 57 (5) : 1394-9.95 - Melnick JL. History and Epidemiology of Hepatitis Avirus. J Infect Dis 1995 ; 171 (suppl 1) : S2-8.96 - Melnick JL. Properties and classification of hepatitis Avirus. Vaccine 1992 ; 10 (suppl 1) : S24-6.

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B97 - Miguet JP. Formes cliniques et diagnostiques de l’hépatitevirale A. JAMA 1992 ; HS : 11-2.98 - Miller WJ, Clark W, Hurni W, Kuter B, Schofield T,Nalin D. Sensitive assays for hepatitis A antibodies. J MedVirol 1993 ; 41 : 201-4.99 - Niu MT, Polish LB, Robertson BH et al. Multistate outbreakof hepatitis A associated with frozen strawberries. JInfect Dis 1992 ; 166 : 518-24.100 - Ouzan D. Les nouveaux vaccins contre l’hépatitevirale B. Rev Prat 1991 ; 41 (22) : 2195-2.101 - Pascal JP. Transmission et prévention des hépatitesvirales. Rev Prat 1995 ; 45 : 174-8.102 - Pawlotsky JM, Dhumeaux D. Hépatite à virus B.Epidémiologie, étiologie, diagnostic, évolution, pronostic,principes du traitement. Rev Prat 1992 ; 42 (5) : 616-24.103- Poole CJ, Shakespeare AT. Should sewage workersand carers for people with learning disabilities be vaccinatedfor hepatitis A? Brit Med J 1993 ; 306 : 1102.104 - Rajaratman G, Patel M, Parry JV et al. An outbreakof hepatitis A : school toilets as a source of transmission. JHealth Med 1992 ; 14 : 72-7.105 - Rey M. Vaccination contre l’hépatite A : une nécessitépour les jeunes voyageurs se rendant dans les pays envoie de développement. JAMA 1992 ; HS : 18-9.106 - Rey M. La vaccination contre l’hépatite A. Press Méd1994 ; 23 (3) : 113-5.107 - Rosenblum LS, Villarino ME, Nainan OV et al.Hepatitis A outbreak in a neonatal intensive care unit : riskfactors for transmission and evidence of prolonged viralexcretion among preterm infants. J Infect Dis 1991 ; 164 :476-82.108 - Ross B, Anderson D, Gust I. Hepatitis A virus andhepatitis A infection. Advances Virus Res 1991, 39 : 209-53.109 - Rothschild C, Pol S, Mattlinger B, Reijasse D,Torchet MF, Gazengel C. Vaccination against hepatitis Avirus in french hemophilic children. Vox Sang 1995 ; 69 : 80-1.110 - Sawas SP, Tsolakidis G, Papaioannou C, Tsiobou M,Safary A and Hadziyannis SJ. Immunogenicity and safetyof a combined hepatitis A and B vaccine in adults. JHepatol 1995 ; 23 (suppl 1) : 99.111 - Schlosser O. Le risque des eaux usées. Hépatite A : lesrisques professionnels ; 21 Juin 1995 ; 5èmes Journées deMédecine du Travail.112 - Schlosser O, Roudot Thoraval F. Hépatite virale A etexposition aux eaux usées : un risque professionnel confirmé.Gastroenterol Clin Biol 1995 ; 19 : 844-5.113 - Sepetjan M, Garrigue JL, Chossegros P et al.Prévalence des infections à VHA et VHB dans les collectivitésd’enfants de la région lyonnaise. Méd Hyg 1994 ; 52 :344-53.Dossier 1999, XX, 231114 - Serfaty L. L’hépatite virale B, une grande épidémieplanétaire. Méd Hyg 1992 ; 48 : 3299.115 - Severo CA, Abensur P, Buisson Y et al. An outbreakof hepatitis in a french day-care center and efforts to combatit. Eur J Epidemiol 1997 : 13 (2) : 139-44.116 - Shapiro CN. Transmission of hepatitis viruses. AnnIntern Med 1994 ; 120 (1) : 82-4.117 - Shiff ER. Atypical clinical manifestations of hepatitisA. Vaccine 1992 ; 10 (suppl 1): S18-9.118 - Simons J, Sotty P. Risques biologiques. Editions duCNRS, de l’INRA et de l’INSERM. Paris. 1991 : 48.119 - Steffens L. Imported hepatitis B. Travel Med Intern1989 ; 7 (1) : 3-8.120 - Storch G, Mcfarland LM, Kelso K et al. Viral hepatitisassociated with day-care centers. JAMA 1979 ; 242 : 1514-8.121 - Strader DB, Seeff LB. New hepatitis A vaccines andtheir role in prevention. Drugs 1996 ; 51 (3) : 359-66.122 - Tanaka I, Shima M, Kubota Y, Takahashi Y,Kawamata O, Yoshioka A. Vertical transmission of hepatitisA virus. Lancet 1995 ; 345 : 397.123 - Thoelen S, Van Damme P, Beutels M, Matheï C,Meheus A. Immunogenicity of a combined hepatitis A andhepatitis B vaccine in healthy adults. IASL Abstracts,Hepatology 1996 ; 80 : I80.124 - Thestblom TU, Gudipati S, Derousse C, MIdkiff BR,Belshe RB. Safety and immunogenicity of an inactivatedhepatitis A vaccine : effect of dose and vaccination schedule.J Infect Dis 1994 ; 169 : 996-1001.125 - Thompson SC, Norris M. Immunogenicity and reactogenicityof a new combined hepatitis A hepatitis B vaccine.Abstract of IX Triennial International Symposium onViral Hepatitis and Liver Disease, 21-25 April 1996, Rome,Italy, (abstract C 315).126 - Tiollais P, Buendia MA. Le virus de l’hépatite B. Pourla Science 1991 ; 164 : 28-34.127 - Touche S. Le risque en milieu alimentaire. Hépatite A :les risques professionnels : 21 Juin 1995 ; 5èmes Journéesde Médecine du Travail.128 - Tron F, Degos F, Brechot C et al. Randomized doserange study of a recombinant hepatitis B vaccine producedin mammalian cells and containing the S and preS2sequences. J Infect Dis 1989 ; 160 : 199-204.129 - Van Damme P, Thoelen S, Cramm M, Safary A,Meheus A. Reactogenicity and immunogenicity of a combinedhepatitis A and B vaccine in health adults. ViralHepatitis and Liver Disease 1994 ; 514-6.130 - Van Damme P, Beutels M, Van Herck K, Thoelen S,Meheus A. A single approach to prevention of hepatitis Aand B. Abstract of Fifth International Conference on TravelMedicine, 24-27 Mars 1997, Geneva, Switzerland.

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B131 - Watson JC, Fleming DW, Borella AJ, Olcott ES,Conrad RE, Baron R. Vertical transmission of hepatitis Aresulting in an outbreak in a neonatal intensive care unit. JInfect Dis 1993 ; 167 : 567-71.132 - Wiedermann G, Ambrosch F , Andre FE, D’Hondt E,Delem A, Safary A. Persistence of vaccine-induced antibodyto hepatitis A virus. Vaccine 1992 ; 10 (suppl) : S129-30.133 - Wood RC, Mac Donald KL, White KE et al. Risk factorsfor lack of detectable antibody following hepatitis Bvaccination of Minnesota health care workers. JAMA 1993 ;270 : 2935-9.134 - Wright R. Viral hepatitis comparative epidemiology.Brit Med Bull 1990 ; 46 (2): 548-58.135 - Zuckermann J, Peyron F, Wallon M et al. Comparisonof two monodose inactivated hepatitis A vaccines. Post graduatecourse and abstract of the 31st annual meeting of theeuropean association for the study of the liver, 25-29August, Geneva, Switzerland. J Hepatol 1996 ; 25 (suppl 1) :S103.136 - Documents des Laboratoires SmithKline Beecham137 - Martindale. The Extra Pharmacopeeia. 31Th edition.The Pharmaceutical Press.138 - Meyler’s side effects of drugs. MNG Dukes. 13th edition.Elsevier.AbstractHepatitis A ( HA ) and hepatitis B (HB ) are two very distinct infections.Hepatitis A virus (HVA) is a RNA non enveloped virus, which presents a great resistance to physicochemical agents andremains infectious for several monthes.Hepatitis B virus (HBV) is a DNA virus made of a lipoproteic envelop where are located 3 surface proteins (« small protein»,pre S2 and pre S1 ) and a central nucleocapsid supporting the antigenic specificities : HBcAg, and HBeAg.HA epidemiology is presently moving : three endemic areas are defined according to hygienic conditions as high endemic,middle endemic and low endemic areas.HB virus is present all over the world but also presents various endemic areas.HA is generally an acute and benign infection, the frequence and the severity of which increase with the age. After anincubation period and a jaundice with elevated transaminases, the classical course of this illness is a recovery withoutafter-effects in 95 % of cases. The anti-HAV IgG Ac which appear at the end of icteric phase give a definitive immunity.In 5 % of cases may occur severe illness with relapses, prolonged evolution, fulminant hepatitis or cholestatic icterus.On the contrary, the clinical forms of the hepatitis B infection are varied : it may be icteric, cholestatic, prolonged or fulminant.Except for this last form, the evolution is a spontaneous recovery in 90 % of the cases. In 10 %, it turns to a chroniccarrying.With TWINRIX Adult the seroconversion is optimal against hepatitis A at the end of the first vaccination. Against hepatitisB it is not systematic but enough to be considered as an effective vaccination according to the WHO standards.Immunogenicity of the combined vaccin is similar to that observed with two separated administrations of monovalent vaccines.The TWINRIX Children efficacy is demonstrated.The good tolerance of the combinated vaccine has been demonstrated by studies as well in adults as in children.A great number of neurologic diseases has been notified on these last years after HB vaccination, but this number has tobe related with the massive vaccination of the population. The annual incidence of disseminated sclerosis is the same ina vaccinated population as in the general population.TWINRIX is indicated in subjects with a high risk of infection by these viruses (HA and HB), and known as non immune.Theymay be adults who wish to travel in endemic areas and ask for an HA vaccination, to whom an HB vaccinationmay be proposed. They may be any children with a risk of either one or the other of hepatitis.The vaccinal schedule consists of 3 injections at 0, 1 and 6 monthes.The main advantages of this combined vaccin is to reduce the number of injections.Key words : Epidémiology, Disseminated sclerosis, Hepatitis A virus, Hepatitis B virus, Immunogenicty, Review,Vaccine, VirusDossier 1999, XX, 232

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BANNEXEAvis de la commission de transparenceTWINRIX AdulteService médical renduL'Hépatite A est une maladie fréquente habituellement bénigne.L'hépatite B peut évoluer vers une forme chronique et présenter des complications mortelles.L'efficacité et la tolérance de ce vaccin combiné sont du même ordre que celle des vaccins monovalents correspondants.Il s'agit du premier vaccin combiné contre les hépatites A et B.La Commission rappelle,- d'une part :que le vaccin contre l'Hépatite A est utile pour les populations à risque définies dans l'AMM et que sa prise encharge serait nécessaire dans le cadre d'une couverture vaccinale générale suffisamment étendue permettantd'éradiquer cette maladie, ce qui ne correspond pas à la politique vaccinale actuelle.- d'autre part :que le vaccin contre l'Hépatite B est indispensable pour les populations à risque définies par l'AMM et lesnourrissons et adolescents dans le cadre de la politique vaccinale mise en place.En conséquence, l'association des deux vaccins monovalents pourrait être utile soit dans le cadre de la coexistence d'unelarge couverture vaccinale pour les deux vaccins, soit dans le cadre de populations à risque communes pour les deux vaccins.Cependant, actuellement, le vaccin contre l'Hépatite A est commercialisé en spécialité non remboursable conseillé chezles sujets à risque, tels que définis dans l'AMM et le vaccin contre l'Hépatite B en spécialité remboursable dans le cadred'une politique vaccinale.En conséquence, compte tenu de la politique vaccinale actuellement mise en place et des stratégies thérapeutiques nonsuperposables des vaccins monovalents (Hépatite A et Hépatite B) le service médical rendu de TWINRIX ne justifie passa prise en charge en médecine de ville.Recommandations de la CommissionAvis défavorable à l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux.Avis favorable à l'inscription sur la liste des produits agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans toutesles indications thérapeutiques et posologies de l'AMM.Dossier 1999, XX, 2 33

Le point surVaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BAvis de la commission de transparenceTWINRIX Enfant NourrissonService médical renduL'Hépatite A est une maladie fréquente habituellement bénigne. L'hépatite B peut évoluer vers une forme chronique etprésenter des complications mortelles.L'efficacité de ce vaccin est bien démontrée. La tolérance est bonne.Les alternatives thérapeutiques sont les vaccins monovalents.La Commission rappelle :que le vaccin contre l'Hépatite A est utile pour les populations à risque et que sa prise en charge seraitnécessaire dans le cadre d'une couverture vaccinale générale suffisamment étendue permettant d'éradiquer cettemaladie ce qui ne correspond pas à la politique vaccinale actuelle.que le vaccin contre l'Hépatite B est indispensable pour les populations à risque dans le cadre de la politiquevaccinale mise en place.En conséquence l'utilité de l'association des 2 vaccins n'étant reconnue que dans le cas d une large couverture vaccinalepar ceux-ci ou dans les cas où les populations à risque sont communes pour les 2 vaccins, I'inscription sur la liste "SécuritéSociale" n'est pas justifiée.Dans la mesure où l'éventualité d'une coexistence des risques peut être rencontréedans certaines collectivités, I'agrément aux «Collectivités" est acceptable.Amélioration du service médical renduTWINRIX enfant est un complément de gamme au TWINRIX adulte sans amélioration du service médical rendu.Stratégie thérapeutique recommandéeCe vaccin combiné est indiqué chez les nourrissons et enfants âgés de 1 à 15 ans non immunisés et identifiés dans lespopulations à risque communes aux 2 vaccins contre l'hépatite A et l'hépatite B.Recommandations de la CommissionAvis favorable à l’inscription sur la liste des produits agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans toutesles indications thérapeutiques et posologies de l'AMM.Dossier 1999, XX, 2 34

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésNutrition parentérale : 1 - GénéralitésFicheAvec la participation de Sylvie Jaccard* , Philippe Mauran*, Valérie Papapiétro**, Hugues Piloquet **et du Comité de Rédaction* Service Pharmacie - CHU de Nantes, Hôtel Dieu et Hôpital Mère Enfant** * Service Pédiatrie - CHU de Nantes, Hôtel Dieu et Hôpital Mère Enfant**** Service Hépato-gastro-entérologie - CHU de Nantes, Hôpital LaënnecRemerciements : Odile Corriol (Paris), Claude Ricour (Paris)RésuméLa dénutrition en milieu hospitalier est un facteur de morbidité, responsable d'un allongement des durées d'hospitalisation,voire de mortalité. Elle est fréquente à l'admission et s'aggrave en cours d'hospitalisation, surtout chez les personnes âgées.Les raisons de cette aggravation sont multiples (répétition des examens réalisés à jeun, anorexie, syndrome dépressif, incapacitéphysique pour s'alimenter, ... ). L'intervention nutritionnelle, notamment la nutrition parentérale, a un coût et peutêtre source de complications.Cette fiche de généralités inaugure une série de fiches traitant de l’intérêt de la nutrition parentérale dans diverses pathologiesou lors de certaines situations physiologiques. Elle comprend l’étude succincte de :— la composition corporelle de l’être humain - en masse maigre (eau totale, protéines, os) qui correspond en faisantabstraction de l’eau à la masse cellulaire active, et en masse grasse qui constitue la réserve énergétique de l’organisme -.et à son évolution au cours de la croissance,— l’adaptation de l’organisme à l’état de jeûne : en cas de jeûne court, l’organisme s’adapte en réduisant sa consommationde glucose (réduction de sa pénétration cellulaire , utilisation d’acides gras libres et des corps cétoniques ), et enaugmentant la production endogène de glucose par la glycogénolyse et la néoglucogenèse ; en cas de jeûne prolongé (deplus de quelques jours), l’organisme a recours à la la synthèse hépatique de corps cétoniques à partir d’acides gras libérésdepuis le tissus adipeux et à la néoglucogenèse en utilisant les acides aminés stockés dans le muscle,— l’évaluation de l’état nutritionnel à partir, : d’une part de données cliniques : signes de dénutrition (troubles digestifs,signes cutanéo-phanériens, œdèmes, anasarque, glossite), perte de poids (calcul du poids idéal, pourcentage d’amaigrissement),divers index nutritionnels tel que le Body Mass Index ou le rapports taille / âge, données anthropométriques ..., et,d’autre part, de marqueurs biologiques sanguins (albumine, préalbumine, transferrine, RBP...), urinaires (créatinine, 3-Méthyl Histidine) et le bilan azoté, d’indices clinico-biologiques (Pronostic Nutritional Index ou PNI, Indice de Butzbyou INR, Pronostic Inflammatory and Nutritional ou PINI), d’appréciation subjective de l’état nutritionnel (indice deDetsky, Mini Nutritional Assessment ou MNA),— l’évaluation de la composition corporelle (impédance bioélectrique en pratique, mais aussi des techniques lourdes,peu applicables en milieu hospitalier : dilution isotopique, activation neutronique,— l’évaluation des besoins énergétiques : à partir de l’évaluation théorique du métabolisme énergétique (équation deHarris et Benedict, formules de l’OMS) et de facteurs de correction en fonction de l’agression et de l’état physique, ainsique de la mesure des dépenses énergétiques par calorimétrie directe et indirecte,— des besoins standards des patients adultes : besoins énergétiques chez l’homme et la femme, besoin en eau, en glucides,en lipides, en protéines, en ions, en vitamines, en oligo-éléments.Enfin sont rapportées sous forme de tableaux les principales caractéristiques des solutions de nutrition parentérale disponibles,en distinguant : 1) les nutriments séparés (apports glucidiques, apports protéiques, apports lipidiques), 2) lesmélanges binaires et ternaires (apports en flacons à reconstituer, apports en poches à compartiments séparés, apports enpoches ternaires), 3) les apports ioniques, 4) les apports d’oligo-éléments, 5) les apports vitaminiques.Mots clés : Acide aminé, Glucide, Ion, Lipide, Nutrition parentérale, Oligoélément, Protiéine, Revue évaluation thérapeutique,VitamineDossier 1999, XX, 236

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésINTRODUCTIONLa dénutrition en milieu hospitalier est un facteur de morbidité(immunodépression, complications infectieuses,scorbut, anémie macrocytaire, neuropathies ... ) et de mortalité.Elle est responsable d'un allongement des duréesd'hospitalisation, ce qui représente un surcoût.La prévalence de la dénutrition à l'hôpital est évaluée àenviron 50 %. La dénutrition est fréquente à l'admission ets'aggrave en cours d'hospitalisation, surtout chez les personnesâgées. Les raisons de cette aggravation sont multiples(répétition des examens réalisés à jeun, anorexie, syndromedépressif, incapacité physique pour s'alimenter, ... ).L'intervention nutritionnelle (compléments oraux, nutritionparentérale, nutrition entérale) est un élément important dela prise en charge des patients - enfants ou adultes - dénutris,mais elle a un coût et peut être source de complications.Composition corporelle de l’adulteBrozek [Brozek, 1963] a proposé une classification des différentscompartiments corporels. Appliquée à un adulte sainde poids moyen de 70 kg, elle conduit aux résultats rapportésdans le tableau I.Évolution de la composition corporelleau cours de la croissanceFigure 1Au cours de la croissance, il est observé une diminutionprogressive du pourcentage de masse maigre due a uneréduction de l’eau totale, parallèlement à une augmentationdu pourcentage de masse grasse.Cette fiche de généralités inaugure une série de fiches traitantde l’intérêt de la nutrition parentérale dans diversespathologies ou lors de certaines situations physiologiques ,notamment le cas de l’enfant.COMPOSITION CORPORELLELe corps humain peut être divisé en deux compartiments :la masse maigre et la masse grasse.La masse maigre comprend :- l’eau totale de l’organisme (eau intra et extracellulaire) ;- la masse protéique, composée de protéines viscérales etmusculaires ;- la masse osseuse, constituée des minéraux composant lesquelette.En faisant abstraction de l’eau qui la compose, la massemaigre peut être assimilée à la masse cellulaire active.La masse grasse constitue la réserve énergétique de l’organisme.Figure 1 : Évolution de l'eau totale et de la masse grasseexprimée en pourcentage du poids corporel. D'après[Friis-Hansen, 1971]Tableau I : Composition corporelle d'un sujet adulte sain masculin de 70 kg. D'après [Brozek, 1963]Masse maigre eau eau intracellulaire = 25 kg eau intracellulaire = 35 %eau extracellulaire = 20 kg eau extracellulaire = 30 %protéines 11 kg 16 %masse osseuse (minéraux) 4 kg 5 %Masse grasse masse grasse 10 kg 14 %Dossier 1999, XX, 237

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésADAPTATION DE L’ORGANISMEÀ L’ÉTAT DE JEUNEJeûne courtLe jeûne court représente le jeûne physiologique nocturneéventuellement prolongé de quelques heures ou de quelquesjours.Il s’accompagne d’une légère hypoglycémie due à l’arrêt del’apport exogène d’aliments provoquant une réduction de lasécrétion d’insuline et une sécrétion accrue d’hormoneshyperglycémiantes (glucagon, adrénaline, glucocorticoïdeset hormone de croissance).Pour palier le déficit d’apport exogène de glucose, l’organismes’adapte :- en réduisant sa consommation de glucose par réduction desa pénétration cellulaire (diminution du nombre de transporteursde glucose) et par l’utilisation d’autres substratscomme les acides gras libres et les corps cétoniques par certainstissus (notamment les muscles et le cœur),- en augmentant la production endogène de glucose pardeux mécanismes : la glycogénolyse et la néoglucogenèse.La glycogénolyse est déclenchée au niveau hépatique par leglucagon et renforcée par les catécholamines. Elle permetde produire du glucose à partir du glycogène stocké dans lefoie.La néoglucogenèse hépatique survient si le jeûne se prolonge.Elle permet de produire du glucose à partir de précurseursnon glucidiques extra-hépatiques (acides aminés,essentiellement l’alanine, acide lactique et glycérol).Tous les acides aminés, à l’exception de la leucine et de lalysine, sont capables de participer à la néoglucogenèse[Beaufrère, 1994]. Elle nécessite de l’énergie (ATP et GTP)issue de l’oxydation des acides gras libérés par le tissu adipeux,et implique de nombreuses enzymes hépatiques.Jeûne prolongéEn cas de jeûne prolongé (de plus de quelques jours), lalibération massive d’acides gras depuis le tissus adipeuxentraîne la synthèse hépatique de corps cétoniques accompagnéed’une acidose.D’autre part, l’organisme utilise les acides aminés stockésdans le muscle afin de synthétiser du glucose par le biais dela néoglucogenèse.La perte musculaire engendrée par cette protéolyse estréduite en partie grâce à l’utilisation des corps cétoniques.Ainsi, le système nerveux central, à défaut de glucose, utiliseles corps cétoniques pour couvrir une partie de sesbesoins énergétiques.La néoglucogenèse globale est réduite d’environ 50 % parrapport à la période de jeûne court. De plus, la néoglucogenèsese déplace vers les reins provoquant une excrétion urinaired’ions ammonium participant à la lutte contre l’acidose.ÉVALUATION DE L’ÉTAT NUTRITIONNELDonnées cliniques1. Signes cliniques de dénutritionPlusieurs signes cliniques peuvent être présents en cas demalnutrition :- troubles digestifs : diminution des ingestas (anorexie, nausées,vomissements, dysphagie, syndrome dépressif, agueusie...),diarrhée,- signes cutanéo-phanériens : cheveux secs et cassants, peaufine et sèche, koïlonychie, purpura de Bateman, troublesvasomoteurs, ...- œdèmes, anasarque,- glossite.2. PoidsL’amaigrissement constitue le plus important et le plussimple des signes cliniques à considérer pour évaluer l’étatnutritionnel d’un individu.La rapidité d’installation d’une dénutrition constitue aussiun paramètre important.2.1. Calcul du poids idéalLe calcul du poids idéal selon la formule de Lorentz tientcompte de la taille des patients :Homme : P = T - 100 - (T - 150)/4Femme : P = T - 100 - (T - 150)/2,5P : Poids idéal en kgT : taille en cm2.2. Poids et pourcentage d’amaigrissementLa formule permettant le calcul du pourcentage d’amaigrissementest la suivante :Poids usuel - Poids actuel/Poids actuel x 100Dossier 1999, XX, 238

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésLa perte de poids est significative quand elle est supérieureou égale à 5 % du poids usuel.3. TailleLa taille est un paramètre intervenant dans le calcul dedivers index nutritionnels tel que l’index de Quetelet (ouBody Mass Index) ou le rapports taille / âge. Ce dernier rapportest utilisé pour évaluer l’état nutritionnel des enfantsselon la classification de Waterlow.Chez l’enfant, une malnutrition chronique se traduitd’abord par un infléchissement de la courbe pondérale suivie,avec un décalage de 2 mois, d’un infléchissement de lacroissance staturale.4. Index basés sur le poids et la taille4.1. Body Mass Index (BMI) ou indice de QueteletIndex de Quetelet ou BMI = Poids (Kg) / Taille 2 (m 2 )- normales :hommes : 20 à 25femmes : 19 à 24- dénutrition modérée : 60 à 80 % des normes- dénutrition sévère : < 60 % des normesEn théorie, les normales sont comprises entre 18 et 25 chezl’adulte mais l’âge et le sexe des sujets influencent la valeurdu BMI [Boulier, 1994].5. Données anthropométriquesLes mesures anthropométriques utilisent le fait qu’environ70 % du tissus adipeux est contenu dans l’espace sous cutané.Si elles fournissent des paramètres facilement accessibles,ces mesures doivent toutefois être réalisées avecrigueur (mesures répétées par une même personne) en utilisantnotamment un adipomètre (type compas d’Harpenden)exerçant une pression normalisée de 10 g / mm 2 .Par convention, les mesures sont réalisées du côté gauchede l’individu au niveaux suivants :- pli tricipital (milieu du bras), considéré comme le plusreprésentatif du dépôt de graisse sous-cutanée,- pli bicipital (milieu du bras, face arrière),- pli sous-scapulaire (2 cm sous la pointe de l’omoplate),- pli supra-iliaque (2 cm au dessus de l’épine iliaque).La moyenne de 3 mesures de chaque pli est utilisée. Lesmesures anthropométriques peuvent être utilisées pourcomparer les paramètres d’un sujet à ceux d’une populationde référence.Les mesures anthropométriques permettent aussi d’évaluerla «densité d’un individu» en utilisant l’équation de Brookspour les enfants de 1 à 11 ans et l’équation de Durnin pourles sujets plus âgés.Équation de Brooks (1 à 11 ans)- garçons : d = 1,169 - 0,0788 x Log (Σ des 4 plis)- filles : d = 1,2063 - 0,0999 x Log (Σ des 4 plis)4.2. Autres index (classification de Waterlow)Divers index permettent d’évaluer la dénutrition chez l’enfant[Goulet, 1996], notamment la classification deWaterlow (cf tableau II).Elle est basée sur deux rapports : Taille/Âge et Poids/Âge.Son avantage essentiel est de permettre la différenciationentre une malnutrition aiguë et une malnutrition ancienne.Équation de Durnin (> 11 ans)- garçons : d = 1,1533 - 0,0643 x Log (Σ des 4 plis)- filles : d = 1,1363 - 0,0598 x Log (Σ des 4 plis)Σ des 4 plis : somme de l’épaisseur des 4 plis en mm.Tableau II : Classification de Waterlow. D'après [Waterlow, 1973]Normal Mineure Modérée SévèreRapport taille/âge (%)malnutrition chronique 95 90 - 95 85 - 90 85Rapport poids/âge (%)malnutrition aiguë 90 80 - 90 70 - 80 70Dossier 1999, XX, 239

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésLa masse grasse de l’individu peut ainsi être évaluée en utilisantla formule de Siri. Elle est basée sur un modèle bicompartimentalet sur l’hypothèse que la masse maigre aune densité constante :Formule de Siri :Masse grasse (%) = (495/densité) - 450La formule de Siri permet d’évaluer la masse grasse d’unindividu avec une précision d’environ 5 %.Marqueurs biologiquesTableaux III et IV1. Marqueurs biologiques sanguinsLes marqueurs biologiques sanguins de la dénutrition lesplus couramment utilisés sont l’albumine, la préalbumine,la transferrine et la rétinol binding protein (RBP). Lesconcentrations de ces marqueurs dépendent de la biodisponibilitédes acides aminés nécessaires à leur synthèse hépatique.Un déficit d’apport exogène en acides aminés se traduit parune réduction de la synthèse hépatique en protéines.La demi-vie des différentes protéines permet d’évaluerl’ancienneté d’une dénutrition ou l’efficacité d’une thérapeutiquenutritive.De nombreux facteurs de variabilité sont présents pour chacunede ces protéines et il n’existe pas actuellement de marqueurbiologique sanguin parfaitement sensible et spécifiquede la malnutrition. Cependant, la mesure de la préalbumineconstituerait une évaluation biologique de choix(spécifique, sensible, peu coûteuse et très répandue) pour ledépistage et le suivi d’une malnutrition comme le préciseune récente conférence de consensus américaine[Bernstein, 1995].La protéine C réactive et l’orosomucoïde, protéines témoinsde l’inflammation, sont intégrées au calcul d’un index nutritionnel: le PINI (Pronostic Inflammatory NutritionnalIndex).La créatinine plasmatique peut avoir une origine musculaireou alimentaire (viande essentiellement). Elle est excrétéepar le rein.En cas d’alimentation exempte de créatinine (nutritionparentérale exclusive par exemple), l’évaluation de la créatininuriepermet d’estimer la masse musculaire sachantqu’en moyenne :1 gramme de créatinine urinaire correspond à :17 à 20 Kg de muscle.Divers paramètres sont susceptibles d’influencer les valeursde la créatininurie :- l’exercice physique qui accroit la créatininurie,- l’âge et le sexe qui influencent la créatininurie moyenne[Beaufrère, 1996] :. nouveau-né : 10 à 15 mg/kg/j,. adulte (homme) : 23 mg/kg/j,. adulte (femme) : 18 mg/kg/j,- l’alimentation à base de viande,- l’insuffisance rénale, le rein conditionnant l’excrétion urinairede la créatinine.En pratique, la mesure de la créatininurie est réalisée sur 3jours.Des tables de correction de la céatininurie en fonction del’âge, de la taille et du sexe sont disponibles.La dénutrition peut être évaluée à l’aide de l’index de créatininurie:Index de créatininurie =créatinurie (mg) des 24 h / taille (cm)Interprétation :valeurs normales pour l’homme : 9 mg/cm/jvaleurs normales pour la femme : 6 mg/cm/j2.2. 3-Méthyl Histidine urinaireLa 3-Méthyl Histidine est un acide aminé produit lors de ladégradation des protéines musculaires (actine et myosine).Elle est éliminée exclusivement par voie rénale sans êtremétabolisée.Dossier 1999, XX, 22. Marqueurs biologiques urinaires2.1. Créatininurie et index de créatinineLa créatinine, protéine issue de la cyclisation spontanée etirréversible de la créatine (fournisseur d’ATP musculaire)est utilisée pour mesurer la masse musculaire et la massenon grasse.40Les valeurs de 3-Méthyl Histidine urinaire (3MHU) dépendentde l’âge et du sexe.Néanmoins, le rapport 3MHU / créatinurie est constant chezl’homme, la femme et le sujet âgé.Dans la pratique et comme pour la créatininurie, un recueilcomplet des urines de 24 heures sur 2 à 3 jours consécutifsest nécessaire.

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésTableau III : Marqueurs biologiques sanguins de la dénutrition. D'après [Ricour, 1996]Protéine T1/2 (j) Normales selon les âges des sujetsNouveau-né 1 mois - 1 an 1 - 10 ans 10 - 15 ans AdulteAlbumine (g/l) 21 30 - 45 35 - 50 35 - 50 35 - 50 35 - 50Préalbumine (mg/l) 2 70 - 130 100 - 200 150 - 300 150 - 400 H : 240 - 400F : 200 - 350Retinol Binding Protein 0,5 15 - 30 20 - 40 30 - 70 35 - 80 H : 50 - 80ou RBP (mg/l) F : 40 - 70Transferrine (g/l) 8 à 9 1 - 2 1 - 3 2 - 4 2 - 4 2 - 4CRP (g/l) 1 < 0,01(C reactive protein)Orosomucoïde (mg/l) 2,5 0,55 - 0,9Protéine Dénutrition modérée Dénutrition sévèreAlbumine (g/l) 21 - 30* < 21Préalbumine (mg/l) 0,1 - 0,2 < 0,1 (< 0,05 pronostic vital en jeu)* Pour certains auteurs (8), une albuminémie < 30 g/l signe déjà une dénutrition sévère.Tableau IV : Sensibilité, spécificité et variabilité des différentes protéines sanguines utilisées comme indicateurs biologiques.D'après [Goulet, 1996]Protéine Sensi- Spéci- Facteurs de variabilitébilité ficitéAlbumine + 0 · malnutrition protéino-énergétique · infections prolongées*a · insuffisance hépato-cellulaire · index pronostic· pertes digestives, urinaires, cutanées ...Préalbumine ++ ++ · malnutrition protéique · hyperthyroïdie*b · affections hépatiques · syndromes inflammatoiresRetinol +++ ++ · malnutrition protéino-énergétique · déficit en zincBinding *c · syndromes inflammatoires · affections hépatiquesProtein · hypo vitaminose A · atteinte glomérulo-tubulaireou RBP(augmente les taux)Transferrine + + · néphropathie glomérulaire · surcharge tissulaire en Fer*d · entéropathie exsudative · syndrome inflammatoire· insuffisance hépatique · carence martiale· malnutrition* Pour certains auteurs (8) :- a : élément de référencedes évolutions à long terme- bet c : peu spécifique- d : très sensible mais non spécifiqueDossier 1999, XX, 2 41

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésLes valeurs de 3MHU varient avec les apports exogènesdont l’alimentation carnée qui devra être évitée 48 heuresavant le début du test et durant tout son déroulement.Tableau V : Valeurs normales de la 3 MHU en micromoles/kg.D'après [Maurette, 1987]Adulte Sujet âgé Enfant de2 à 6 ansHomme 3 à 3,7 2,2 3Femme 2 à 3 1,3 3Tableau VI3. Bilan azotéLe bilan azoté est la méthode la plus utilisée pour évaluerl’état protidique d’un individu.Il est calculé selon la formule suivante :La détermination des apports azotés est facile dans le cadred’une nutrition parentérale exclusive mais plus délicate encas de nutrition mixte (parentérale / entérale) ou d’alimentationspontanée.Les pertes sont représentées pour 90 % par l’azote urinaire.Tableau VI : Pertes azotées physiologiques pour unadulte sain. D'après [Aussel, 1992]Nature de la perte azotéeUrinesBilan azoté =somme des apports azotés - somme des pertes azotéesQuantité perdue(g d’azote/j)· urée 2 à 16· ammoniaque 0,2 à 0,6· acide urique 0,1 à 0,2· créatinine 0,3 à 0,8· acides aminés 0,35· protéines 0,02Tube digestif ou pertes fécales 0,5 à 2Deux techniques permettent de réaliser le dosage de l’azoteurinaire et fécal : la technique de Kjeldahl , considéréecomme la technique de référence, et la chimioluminescenceplus rapide est moins lourde à mettre en œuvre.Les pertes azotées peuvent, plus simplement, être estiméesà partir du dosage de l’urée urinaire des 24 heures en utilisantles formules de Lee et Hartley ou de Mac Kenzie etColl.Indices clinico-biologiques1. Pronostic Nutritional Index (PNI)Cet indice prend en compte à la fois les paramètres biologiqueset cliniques de l’individu.PNI (%) =158 - 16,6 x Alb - 0,78 x ECT - 0,2 x TF - 5,8 x THAlb = taux d’albumine en g/dlECT = épaisseur du pli cutané tricipital en mmTF = transferrine en mg/dlTH = test cutané d’hypersensibilité3 valeurs possibles :0 si absence de réaction1 si induration < 5 mm2 si induration > 5 mmInterprétation : un PNI > 40 traduit une dénutrition sévère.2. Indice de Butzby (INR)L’Indice de Risque Nutritionnel (INR) intègre les valeurs depoids habituel et actuel du patient ainsi que la valeur de sonalbuminémie :INR =1,519 x Alb + {0.417 x (poids actuel / poids habituel) x 100}Alb = taux d’albumine en g/lInterprétation :- INR > 97,5 : état nutritionnel normal,- 83,5 < INR < 97,5 : patient moyennement dénutri,- INR < 83,5 : dénutrition sévère avec fort risque decomplications.Peau 0,3Pertes insensibles (sueur) 0,02Dossier 1999, XX, 242

FicheNutrition parentérale : 1 - Généralités3. Pronostic Inflammatory and Nutritiona (PINI)lProposé par Ingenbleek et Carpentier, cet index doit son originalitéà la prise en compte de 2 protéines de l’inflammation: l’orosomucoïde et la protéine C réactive [Ingenbleek,1985].PINI =Orosomucoïde (mg/l) x CRP (mg/l)Albumine (g/l) x Préalbumine (mg/l)Interprétation :- 1 à 10 : risque faible,- 11 à 20 : risque moyen,- 21 à 30 : risque majeur,- > 30 : risque vital.Appréciation subjective de l’état nutritionnelDivers questionnaires permettent d’évaluer précisémentl’état nutritionnel d’un individu.L’indice de Detsky et le Mini Nutritional Assessment(MNA) sont parmi les plus utilisés.Leur avantage principal est de n’avoir recours à aucun gesteinvasif.Évaluation de la composition corporelleUne bonne appréciation de l’état nutritionnel peut être obtenueen évaluant précisément la composition corporelle d’unindividu.Cette évaluation met cependant en jeu des techniqueslourdes, peu applicables en milieu hospitalier à l’exceptionde l’impédance bioélectrique qui sera détaillée plus précisément.1. Dilution isotopiqueLes techniques de dilution isotopique permettent d’évaluerla composition corporelle en mesurant l’eau totale de l’organisme.Elles utilisent l’eau marquée avec du deutérium, du tritiumou de l’oxygène 18. L’utilisation de la Leucine marquée aucarbone 13 permet de mesurer le turn over protéique.Pour évaluer la composition corporelle, on perfuse ou faitingérer une quantité précise d’isotope stable de l’eau et onmesure l’enrichissement isotopique du milieu biologique, leplasma généralement.La masse maigre peut être déduite de la mesure de l’eautotale en se basant sur le fait qu’elle contient en moyenne73 % d’eau.Masse maigre = Volume d’eau totale / 0,732La dilution isotopique permet aussi d’évaluer l’eau extracellulaire en utilisant un sel, le bromure de sodium (BrNa).L’espace de diffusion du brome étant superposable à celuidu chlore, il permet d’évaluer l’espace extracellulaire.2. Activation neutroniqueLe principe repose sur l’irradiation de l’organisme entieravec des neutrons rapides.Cette manipulation rend instables les atomes qui constituentnormalement l’organisme étudié.Le retour spontané des différents atomes à leur état stable sefait via l’émission d’un rayonnement gamma dont l’énergiecaractéristique peut être mesurée. L’avantage principal decette technique est de pouvoir séparer précisément lesdivers éléments constitutifs d’un individu.L’activation neutronique étudie :- l’azote total qui estime la masse musculaire,- le calcium total qui estime la masse osseuse et,- le carbone total qui estime les graisses.L’activation neutronique est très peu répandue du fait de salourdeur et de la nécessité d’irradier le patient.3. Mesure du potassium 40Cette technique est basée sur la mesure de l’isotope natureldu potassium, le 40 K qui représente 0,012 % du potassiumde l’environnement. Le potassium est un cation presqueexclusivement intracellulaire. Il est présent essentiellementdans le muscle (98 %) et absent des graisses.Son appréciation évalue précisément la masse maigre d’unindividu sachant que celle-ci contient :- 68,1 mmol/kg de potassium chez l’homme,- 64,2 mmol/kg de potassium chez la femme,- une quantité variable de potassium chez l’enfant : 50 à 67mmol/kg chez le garçon, 50 à 64 mmol/kg chez la fille.Dossier 1999, XX, 243

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésLa mesure du 40 K constitue une technique fiable et précisechez le sujet sain mais discutable en pathologie en raisondes variations des secteurs hydriques en cas de dénutrition.En pratique, la réalisation de cette technique est longue (40minutes par analyse) et nécessite un appareillage très lourdqui limite son utilisation.Homme :DER (kcal) =66,5 + 13,75 x poids (kg) + 5 x taille (cm) - 6,77 x annéesen simplifiant :DER = 30 kcal/kg/j4. Impédance bioélectriqueL’impédance bioélectrique repose sur le fait que la compositiond’un tissu détermine la résistance qu’il va opposer aupassage d’un courant électrique. Dans l’organisme, la peau,la graisse et les os sont peu conducteurs à l’opposé desliquides et des électrolytes surtout présents dans la massemaigre. Les membranes cellulaires se comportent commedes condensateurs dont la résistance décroît avec l’augmentationde fréquence du courant alternatif qui les traverse. Apartir de 10 kHz, le courant électrique commence à passer àtravers les membranes cellulaires mais il faut une fréquenceminimale de 50 kHz pour évaluer correctement les compartimentshydriques du corps (eau intra et extracellulaire).Fricke a proposé un modèle assimilant le corps humain àune somme de cellules en suspension dans une solutionhydroélectrolytique.Dans la pratique, un courant électrique alternatif de trèsfaible intensité (50 à 800 microA) est appliqué à l’aided’électrodes (2 sous-cutanées ou 4 collées) appliquées à lamain et au pied controlatéral. On déduit des mesures d’impédanceles proportions d’eau intra et extracellulaire etdonc d’eau totale. La masse maigre est calculée comme précédemmenten se basant sur la proportion théoriquementfixe de 73 % d’eau contenue dans ce tissu.L’impédancemétrie fournit rapidement des résultats fiableset reproductibles. Sa mise en œuvre est facile puisque lematériel nécessaire à sa réalisation tient dans une mallette.Chez l’adulte et le grand enfant (> 7 ans), l’impédance bioélectriquefournit des résultats de bonne qualité.Cette méthode n’est pas encore validée chez le nouveau-néet le jeune enfant.Évaluation des besoins énergétiques1. Évaluation théorique du métabolisme énergétique1.1. Équation de Harris et BenedictLe métabolisme énergétique de repos correspond au métabolismebasal et à l’effet thermique des nutriments chez unhomme sans activité physique et non exposé au froid.Femme :DER (kcal) =655,1 + 9,56 x poids (kg) + 1,85 x taille (cm) - 4,67 x annéesen simplifiant :DER = 25 kcal/kg/j1.2. Formules de l’OMSHomme :DER (KJ/24 h)18 à 30 ans : 64,4 x P - 113 x T + 300030 à 60 ans : 19,2xP - 66,9x T + 3769Femme :DER (KJ/24 h)18 à 30 ans : 55,6 x P - 1397,4 x T + 14630 à 60 ans : 36,4 x P - 104,6 x T + 3619P = Poids en kg et T = Taille en m2. Facteurs de correction en fonctionde l’agression et de l’état physiqueTableau VII : Facteurs cliniques de correction de laDER calculée selon l'équation de Harris et Benedict.D'après [Lerebours, 1987]Activité ou pathologieFacteur de correctionpatient alité 1patient non alité 1,2température corporelle 1,1 par degré > 37 C°chirurgie mineure 1,2traumatisme majeur 1,35sepsis 1,6sida 1,6brûlure 2,1DER = Dépense Energétique de Repos.Dossier 1999, XX, 244

FicheNutrition parentérale : 1 - Généralités3. Mesure des dépenses énergétiquesLa dépense énergétique peut être mesurée directement pardes méthodes de calorimétrie directe et indirecte.La source d’énergie commune à l’homme et aux animauxprovient de l’oxydation des nutriments entraînant uneconsommation d’oxygène et une production d’ATP, de chaleur,de CO2 et d’eau.La calorimétrie directe est la méthode de référence. Elleconsiste à mesurer la chaleur émise par un sujet.Cette libération de chaleur peut s’effectuer selon 3 modalités: l’évaporation, la radiation et la convection.Les mesures en calorimétrie directe nécessitent de placer lesujet dans une enceinte isolée thermiquement de l’extérieur.C’est une méthode précise mais dont la mise en oeuvrecomplexe la réserve au domaine de la recherche.La calorimétrie indirecte consiste à déduire la dépense énergétiquedes échanges gazeux mesurés.Cette méthode permet, en connaissant la consommationd’O2, la production de CO2 et l’élimination d’azote urinairedes 24 heures, d’évaluer les dépenses énergétiques des 24heures et de déterminer la part de glucides, lipides et protidesqui la compose.BESOINS STANDARD DES PATIENTS ADULTESBesoins énergétiquesHomme :DER = 30 kcal/kg/jFemme :DER = 25 kcal/kg/jBesoins en eauBesoins standards :Besoins en glucidesBesoins standards : 5 g/kg/jBesoins en lipides25 à 40 ml/kg/jau minimum 150 g/jBesoins standards : 1 à 2 g/kg/j (max : 3 g/kg/j)Besoins en protéines1 g d’azote= 6,25 g de protéines= 30 g de muscleApports minimums :160 à 320 mg d’azote /kg/j soit 1 à 2 g/kg de protéines par jourSituation apport en azote apport en protéines(g d’azote /kg/ J) (g protéines/kg/j)adulte 0,16 1au reposadulte actif 0,2 1,25Apports en ionsIonsSodiumPotassiumCalciumMagnésiumChlorePhosphoreApport journalier1 à 3 mmol/kg/j1 à 1,5 mmol/kg/j0,5 à 1 mmol/kg/j0,05 à 0,1 mmol/kg/j1 à 3 mmol/kg/j0,2 à 0,5 mmol/kg/jIl est à souligner que les valeurs rapportées varient beaucoupd’une publication à l’autre.Besoins en vitaminesVitamineApport journalierRétinol3 330 UICalciférol200 UITocophérol10 UIAcide ascorbique100 mgAcide folique 400 µgAcide nicotinique40 mgRiboflavine3,6 mgThiamine3 mgPyridoxine4 mgCyanocobalamine 5 µgAcide pantothénique 15 mgBiotine 60 µgDossier 1999, XX, 245

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésBesoins en oligo-élémentsOligo-élémentsApport journalier (en mg/j)Fer 0,5 à 5Zinc 2,5 à 4Cuivre 0,5 à 1,5Chrome 0,01 à 0,02Manganèse 0,15 à 0,8Molybdène 0,01 à 0,03Sélénium 0,02 à 0,05Iode 0,07 à 0,3Fluor 0,5 à 1Pour la plupart, elles sont composées d’extraits d’huiles desoja composés de triglycérides à chaîne longue.Deux produits se distinguent de part leur origine :- Le MÉDIALIPIDE® contenant un mélange de triglycéridesà chaîne moyenne et longue.- Le CLINOLÉIC® contenant un mélange de triglycéridesà chaîne longue extrait d’huiles de soja et d’olive.Mélanges binaires et ternairesTableau IX1. Apports en flacons à reconstituerSOLUTIONS DE NUTRITION PARENTÉRALEDISPONIBLES :PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUESNutriments séparés1. Apports glucidiquesL’industrie pharmaceutique propose une large gamme desolutions glucosées présentées en flacons verre ou enpoches à base de glucose essentiellement et à des concentrationsde 5, 10, 15, 20 et 30 %.2. Apports en poches à compartiments séparésTableaux X et XIApports ioniquesLes apports ioniques peuvent être effectués avec :- IONITAN® 40 ou 500 ml- SANDARD® III 70 ml (formule plus concentrée).Tableau VII2. Apports protéiquesIonNombre de mmolIONITAN STANDARD IIIpour 1 l pour 70 mlLes solutions injectables d’acides aminés présentes sur lemarché sont nombreuses. Les profils d’acides aminés de cesprésentations sont très variables. Toutes ces solutionsrevendiquent des formulations adaptées aux patients adulteshormis le PRIMÈNE® et le VAMINOLACT® dont le profild’acides aminés le destine à un usage pédiatrique exclusif.Le tableau ci après présente, à titre d’exemple, les apportsde différentes solutions commercialisées d’acides aminés.Tableau VIIIDossier 1999, XX, 23. Apports lipidiquesLes émulsions lipidiques actuellement disponibles se différencientessentiellement par l’origine de la matière premièreutilisée.46Sodium 1 250 122Potassium 1 200 80Calcium 100 8Magnésium 50 14Acétates 250 42Chlorures 1 975 117Sulfates 50 2,5Lactates 100 40Phosphates 66,5 13,3Osmolarité 6268(mOsm/l

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésTableau VIII : Apports lipidiquesPour 1000 ml CLINO- INTRA- IVÉ- ENDO- LIPO- MÉDIA-LÉIC® LIPIDE® LIP® LIPIDE® VEN® LIPIDE®Huile de soja (TCL) 40 g 200 g 200 g 200 g 200 g 100 gExtrait huile decoprah (TCM)100 gHuile d’olive (TCL)160 gPhosphatides d’oeuf 12 g 12 g 12 g 12 g 12 g 12 gGlycérol 22,5 g 22,5 g 25 g 22,5 g 25 g 25 gOléate de sodium 0,3 g 0,3 g 0,3 gAGL (mmoles) 3 1,25 5 < 2 < 3pH 7,8 8,25 8 8 8Osmolarité 270 330 360 373 360 379Diamètre moyen 300-400 nm 330 nm 300-400 nm 308 nm 300 nm 290 nmAGL : acide gras libreTableau IX : Apports en flacons à reconstituerType Kcal Vol Osmolarité Protéines Lipides Glucides G/Ltotales/non final (mosm/l) (N/AA g/l) (g/l) (g/l) (%)protéiques (ml)MÉDIANUT® 1140 / 900 2000 520 9,6 / 60 50 100 45 / 55+ G 10 % (1 l)MÉDIANUT® 1340 / 1100 2000 660 9,6 / 60 50 150 55 / 45+ G 15 % (1 l)MÉDIANUT® 1540 / 1300 2000 800 9,6 / 60 50 200 60 / 40+ G 20 % (1 l)MÉDIANUT® 1940 / 1700 2000 1070 9,6 / 60 50 300 70 / 30+ G 30 % (1 l)2 MÉDIANUT® 2280 / 1800 3000 700 19,2 / 120 100 200 45 / 55+ G 20 % (1 l)2 MÉDIANUT® 2680 / 2200 3000 890 19,2 / 120 100 300 55 / 45+ G 30 % (1 l)1 VITRIMIX® 1000 / 800 1000 960 7 / 52,5 50 82,5 50 / 50TRIVÉ® 1000 1000 / 800 1000 1090 8,4 /60 44 100 50 / 50(pas à,reconstituer)(sorbitol)Dossier 1999, XX, 2 48

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésTableau X : Apports en poches bicompartimentéesPoche + Lipides Kcal Vol Osmolarité Protéines Lipides Glucides20 % non (ml) (mosm/l) (N/AA g) (g) (g)(ml) protéiquesAMINOMIX® 1 (1 l) 100 1000 1100 1635 8,2 / 50 20 200AMINOMIX® 1 (1 l) 250 1300 1250 1470 8,2 / 50 50 200AMINOMIX® 1 (1,5 l) 250 1700 1750 1555 12,3 / 75 50 300AMINOMIX® 1 (1,5 l) 500 2200 2000 1395 12,3 / 75 100 300AMINOMIX® 1 (2 l) 250 2100 2250 1603 16,4 / 100 50 400AMINOMIX® 1 (2 l) 500 2600 2500 1470 16,4 / 100 100 400AMINOMIX® 2 (1 l) 100 680 1100 1224 8,2 / 50 20 120AMINOMIX® 2 (1 l) 250 980 1250 1107 8,2 / 50 50 120AMINOMIX® 2 (1,5 l) 250 1220 1750 1167 12,3 / 75 50 180AMINOMIX® 2 (1,5 l) 500 1720 2000 1055 12,3 / 75 100 180AMINOMIX® 2 (2 l) 250 1460 2250 1200 16,4 / 100 50 240AMINOMIX® 2 (2 l) 500 1960 2500 1107 16,4 / 100 100 240AMINOMIX® 3 = même formulation qu’AMINOMIX 2 mais sans électrolytesCLINIMIX® N9G15E 100 800 2100 820 9,1 / 55 20 150CLINIMIX® N9G15E 250 1100 2250 785 9,1 / 55 50 150CLINIMIX® N9G15E 500 1600 2500 740 9,1 / 55 100 150CLINIMIX® N12G20E 100 1000 2100 1025 11,6 / 70 20 200CLINIMIX® N12G20E 250 1300 2250 980 11,6 / 70 50 200CLINIMIX® N12G20E 500 1800 2500 910 11,6 / 70 100 200CLINIMIX® N12G20 = CLINIMIX N12G20E sans électrolytesCLINIMIX® N14G30 100 1400 2100 1300 /ionitan 14 / 85 20 3001390 /stdIIICLINIMIX® N14G30 250 1700 2250 1230 /ionitan1320 /stdIII 14 / 85 50 300CLINIMIX® N14G30 500 2200 2500 1140 /ionitan1220 /stdIII 14 / 85 100 300CLINIMIX® N17G35 100 1600 2100 1505 /ionitan1590 /stdIII 16,5 / 100 20 350CLINIMIX® N17G35 250 1900 2250 1425 /ionitan1510 /stdIII 16,5 / 100 50 350CLINIMIX® N17G35 500 2400 2500 1315 /ionitan 16,5 / 100 100 3501390 /stdIIIDossier 1999, XX, 2 49

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésTableau XI : Apports en poches tricompartimentées réfrigéréesPoche Kcal totales/ Vol Osmolarité Protéines Lipides Glucides G/Lnon protéiques (ml) (mosm/l) (N/AA g) (g) (g) (%)KABIMIX 1200 1356/1200 1940 570 6,1 / 38,7 70 139 41 / 59KABIMIX 1800 2064/1800 1781 1104 10,5 / 66,2 90 248 52 / 48KABIMIX 2400 2753/2400 2375 1104 14 / 88,2 120 330 52 / 48KABIMIX 3000 3441/3000 2969 1104 17,5 / 110,3 150 427 52 / 48CLINOMEL N4-550 1080 2000 840 7,3 / 44 40 160CLINOMEL N5-800 0 1600 2000 1020 9,6 / 56 80 200CLINOMEL N6-900 0 1760 2000 1190 11,2 / 68 80 240CLINOMEL N7-1000 0 2080 2000 1470 13,2 / 80 80 320Apports d’oligo-élémentsOligo- NONAN HEPTANélément apport / apport /flc de 40 ml flc de 40 mlFer 0,018 mmol 0,018 mmolCuivre 0,007 mmol 0,007 mmolManganèse 0,036 mmol 0,018 mmolZinc 0,061 mmol 0,044 mmolFluor 0,076 mmol 0,076 mmolCobalt 0,025 µmol 0,025 µmolIode 0,012 µmol 0,012 µmolSélénium 0,507 µmolMolybdène 0,260 µmolApports vitaminiquesTableauXIIAutresSodiumAmmoniumGluconateDossier 1999, XX, 20,077 mmol0,223 µmol0,208 mmol50RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES1 - Aussel C, Coudray-Lucas, Giboudeau J. Place du biland'azote en nutrition artificielle. Nutr Clin Métabol 1992 ; 6 :77-81.2 - Bernstein L. Measurement of visceral protein status inassessing protein and energy malnutrition : standard of care.Nutrition 1995 ; 11 : 169-71.3 - Boulier A. Fricker J, Ferry M et al. Mesure de la compositioncorporelle par impédance bioélectrique. Nutr ClinMétabol 1991 ; 5 : 165-74.4 - Ginies JL, Goulet O. Composition corporelle : étude descompartiments. In «Traité de nutrition artificielle», ed. byC. Ricour, J. Ghisolfi, G. Putet and O. Goulet, pp. 403-420,Maloine, Paris, 1996.5 - Lerebours E, Fouin-Fortunet H, Colin R. Besoins nutritionnels.In Besoins nutritionnels, ed. by Masson, pp. 23-40, Paris, 1987.6 - Pennington CR. Disease and malnutrition in british hospitals.Proceedings of the nutrition society 1997 ; 56 : 393-407.7 - Solomon SM, Kirby DF. The refeeding syndrome : areview. J Parent Enter Nutr 1990 ; 14 : 90-7.8 - The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition CooperativeStudy Group : Perioperative total parenteral nutrition in surgicalpatients. N Engl J Med 1991; 325 (8) : 525-32.9 - Melchior JC. Traité de nutrition parentérale ; 1998 ; pp415-432.

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésTableau XII : Apports polyvitaminiques injectablesCERNÉVIT® VITALIPIDE® VITALIPIDE® SOLUVIT® HYDROSOL®enfant adulte polyvitaminéBONRétinol = vit A (UI) 3500 2300 3300 5000Ergocalciférol = vit D2 (UI) 400 200 1000Cholécalciférol = vit D3 (UI) 220Alphatocophérol = vit E (UI) 11,2 7 10 2 mgPhytoménadione = vit K1 (mg) 0,2 0,15Ac ascorbique = vit C (mg) 125 100 50Thiamine (mg) 3,51 2,5Riboflavine = vit B2 (mg) 4,14 3,6 1,5Pyridoxine = vit B6 (mg) 4,53 4 2Cyanocobalamine (mg) 0,006 0,005Ac folique (mg) 0,414Ac pantothénique (mg) 17,25 15 4Biotine (mg) 0,069 0,06Nicotinamide (mg) 46 40 10Indication adulte enfant adulte adulteet enfant et enfant et enfant> 11 ans > 11 ansPosologie1 fl / JPrésentation flacon de amp 10 ml amp 10 ml flacon de amp 2 mllyophilisatlyophilisat2,5 ml 10 mlStabilité3 ansDossier 1999, XX, 2 51

FicheNutrition parentérale : 1 - GénéralitésINDEXpage- Activation neutronique 43- Adipomètre 39- Albumine 40- Bilan azoté 42- BMI 39- Calorimétrie directe 45- Calorimétrie indirecte 45- Chimioluminescence 42- Classification de Waterlow 39- Composition corporelle 37- Créatininurie 40- Dilution isotopique 43- Équation de Brooks 39- Équation de Durnin 39- Équation de Harris et Benedict 44- Formule de Siri 40- Fricke (modèle de) 44- Harpenden (compas d') 39- Impédance bioélectrique 44- INR 42- Indice de Butzby 42- Jeûne court 38- Jeûne prolongé 38- Kjeldahl 42- Mesure du potassium 40 43- Méthyl Histidine (3-) 40- PINI 43- PNI 42- Poids idéal 38- Préalbumine 40- Retinol binding protein 40- Taille 39- Transferrine 40AbstractDenutrition in hospital inpatients is a morbidity factor which causes an increase of the hospitalisation length, and may beof the mortality. It is frequent at the beginning of hospitalisation and worsens for the stay, especially in the elderly people.Many reasons explain this aggravation.Parenteral nutrition may be a source of side effects and is cost expensive.This card opens a series of cards treating of interest of parenteral nutrition in various diseases or in some physiologicalsituations.It includes short studies of :• corporal composition of human being, in lean body mass and in fatty tissue mass, and its evolution during the growingperiod,• organism adaptation to the fast : different metabolic ways are activated according to the fast duration, first with a glucosesaving and later with a glucose production from fatty tissues and amino acids stocked in the muscle.• evaluation of the nutritional state :- from clinical data as denutrition signs (digestive disorders, skin and integument signs, oedema, anasarca, glossitis);weight loss ; nutritional indexes as Body Mass Index; blood biological markers ;- from biological urinary data as creatinin, nitrogen balance,- from clinical biological indexes as Nutritional Index (PNI), Butzby indice (INR), Pronostic Inflammatory and NutritionalIndex (PIN).- from subjective evaluation of nutritional state as Detsky Index and Mini Nutritional Assessment (MNA).• evaluation of the corporal composition• evaluation of the energetic needs• standard needs of adult patients: energetic needs in male and female subjects, water needs, glucids, lipids, proteins, ions,vitamins and oligo elements needs.Lastly are presented boards of the main characteristics of the availabte solutions for parenteral nutrition.Key words : Amino acid, Glucid, Ion, Lipid, Parenteral Nutrition, Oligo element, Protein, Review, VitaminsDossier 1999, XX, 252