Dossier 2009 n-3 - v8 - CNHIM

Dossssi ierr du CNHIIM2009 Tome XXX, 3Le CNHIM est une association indépendante à but nonlucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et diffuserune information rigoureuse et scientifique sur lemédicament.Tous les articles publiés dans Dossier du CNHIM sont le fruitd'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre lesrédacteurs signataires, le comité de rédaction, et larédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture etcertains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part.Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas lesopinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifiquecritique, la plus objective possible.Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossier duCNHIM, une erreur peut se glisser dans les informationsdiffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plusgrande vigilance dans l’exploitation des données à leurdisposition.Directrice de la Publication : Jacqueline GrassinRédactionRédactrice en chef : Marie Caroline HussonComité de rédaction : Hélène Bourgoin-Hérard (Tours),Dominique Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille),Bérangère Gruwez (Berck), Isabelle Fusier (KremlinBicêtre), Isabelle Jolivet (Paris), Véronique Lecante (Paris),Nathalie Le Guyader (Paris), Bernard Sarrut (Paris),Corinne Tollier (Kremlin Bicêtre).Comité de lecture : P. Assayag (Paris), A. Baumelou(Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard(Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), J.M. Extra(Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris),J.E. Fontan (Paris) C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris), S.Limat (Besançon), C. Montagnier-Pétrissans (Paris), M.Ollagnier (St Etienne), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (LeMans), T. Vial (Lyon).Rythme de parution : 6 numéros par anN° ISSN 0223.5242.N° de commission paritaire : G 82049IMPRESSION : CPI – Imprimerie France QuercyZA des Grands Camps, 46090 Mercuès.CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D’INFORMATIONSUR LE MEDICAMENTwww.cnhim.orgHôpital de Bicêtre – 78, rue du Général LeclercB.P. 11 - 94272 Le Kremlin Bicêtre cedexTél. : 01 46 58 07 16 – Fax : 01 46 72 94 56Courriel : secretariatcnhim@wanadoo.frPrésidente : Jacqueline GrassinPrésident fondateur : André Mangeot Secrétariat abonnement : Zohra El HadaouiConseil d’Administration : F. Ballereau (Nantes), J.E.Bazin (Clermont Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury(Lomme), B. Certain (Paris), F. Chast (Paris), M. Courbard-Nicolle (Paris), E. Dufay (Lunéville), R. Farinotti (Paris), B.Fervers (Lyon), J.E. Fontan (Bondy), L. Geoffroy (Paris), A.Graftieaux (Châlons en Champagne), D. Goeury (Paris), C.Guérin (Paris), M. Guizard (Meaux) P. Lechat (Paris), M.Leduff (Rennes), N. Le Guyader (Paris), J. Paresys (Paris),P. Paubel (Paris), J.L. Prugnaud (Paris), P. Queneau (StEtienne), S. Robert Piessard (Nantes), A. Vanneau (Paris),T. Vial (Lyon).LePointsurFichesEchos du CNHIM Bernard Certain 2Hormones de croissanceS. Roy, C. Bouyer, O. Bourdon, J. Weill et la participation du comité de rédactionEditorial François Despert 3En bref Marie-Caroline Husson 41. Introduction 52. L’hormone de croissance humaine 52.1. Structure 52.2. Synthèse et régulation 52.3. Propriétés physiologiques 63. Physiologie de la croissance 63.1. Génétique 73.2. Facteurs endocriniens 73.3. Besoins nutritionnels 73.4. Facteurs environnementaux 74. Croissance normale et retard de croissance 74.1. Croissance normale 74.2. Appréciation de la croissance 84.3. Définitions : croissance normale et retard de croissance 84.4. Exploration du retard de croissance 84.5. Etiologies du retard de croissance 115. Traitement par la somatropine 155.1. Cadre législatif des prescriptions 155.2. Spécialités disponibles et indications 155.3. Instauration du traitement 165.4. Evènements ou critères conduisant à l’arrêt du traitement 185.5. Nouvelles perspectives 185.6. Le biosimilaire Omnitrope 196. Aspects pratiques 236.1. Présentations 236.2. Dispositifs d’injection 236.3. Reconstitution de la cartouche et manipulation du stylo 236.4. Conservation 256.5. Entretien 256.6. Conseils d’utilisation 276.7. Récupération des aiguilles 277. Stratégie thérapeutique et suivi du traitement 277.1. Modalités de prise en charge en fonction de la pathologie 277.2. Modalités de surveillance et périodicité 287.3. Evaluation de la tolérance 287.4. Evaluation de l’efficacité 288. Optimisation du traitement 298.1. Education du malade 298.2. Optimiser l’observance : comment ? 308.3. Rôle du pharmacien 309. Conclusion 30Glossaire 30Références bibliographiques 31Fiches Interactions médicamenteuses- Inhibiteurs des tyrosines kinases 33C. Rioufol, V. Schwiertz, C. Moche, N. Vantard, C. Houlard, S. Parat, C. Planus,C. Fournel-Frédérico, J. Doucet- Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon 39C. Houlard, S. Parat, V. Schwiertz, N. Vantard, C. Planus, J. Doucet, C. RioufolRésumés des derniers numéros parus 45Au sommaire de Dossier du CNHIM 46Bulletin d’abonnement 2009 47Dossier du CNHIM participe àl’ISDB, réseau international derevues indépendantes deformation thérapeutique.Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits dereproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et parquelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans bibliopch.

Echos du CNHIME c h o s d u C N H I MBernard CertainVice-président du CNHIMMalaiseOn a déjà tout dit sur l’ambiguïté de l’informationthérapeutique avec ses différentes composantes -production de connaissances, formation desprofessionnels, informations d’usage, promotion desproduits…- diffusée par les entreprises dumédicament.L’Etat-régulateur a tenté de réagir, par toute unesérie de moyens, pour encadrer ces différentesdémarches; mais il s’est montré impuissant à dompterce dynamisme. Il s’est partiellement dégagé de samission en confiant à l’Assurance Maladie un objectif,inverse et symétrique, d’information desprofessionnels de santé.L’Etat a-t-il eu raison de se défausser et est-cele rôle d’un assureur d’imposer sa vision del’information thérapeutique ?Si l’on conçoit que l’assurance maladie se fasse lepromoteur de bonnes pratiques de soins dans l’intérêtdu malade, en évaluant la qualité de la prestation auregard du financement qu’elle assure, on doits’interroger sur le rôle qu’elle revendique dans ledomaine de l’information thérapeutique, eu égard auxmotifs qu’elle poursuit qui sont essentiellementéconomiques.Dans une période où tout le monde s’accorde àvouloir encadrer la visite médicale, l’assurancemaladie met en place des bataillons de « visiteursmédicaux », les DAM (délégués de l’assurancemaladie), destinés à communiquer auprès desprofessionnels de santé, aujourd’hui sur lesmédicaments génériques, demain sur d’autresthèmes... Ces DAM ont une mission de promotion demessages ciblés ; ils sont aussi un vecteur deremontée d’informations sur les pratiques deprescription et de distribution, ainsi que d’autresinformations intéressant l’assurance maladie.Trois questions viennent à l’esprit :1. peut-on être juge et partie ?2. doit-on guérir le mal par le mal ?3. en terme de santé publique, la surconsommationde médicaments a-t-elle diminué enFrance ?Plutôt que de se vanter d’un taux de la pénétration dugénérique à 82 % dans la consommation desmédicaments, la vraie question n’est-elle pas : « quiddu bon usage et de la diminution de la iatrogénie desmédicaments ? »Ne vaut-il pas mieux privilégier la démarche actived’accès à la connaissance que la promotion demessages communicationnels subis ou jetés enfonction des circonstances (Cf. « un antibiotique, c’estpas automatique ! »). Ces méthodes qui infantilisentles professionnels de santé, font partie des griefs plusou moins inconscients responsables du malaisegénéralisé qu’ils ressentent dans la période actuelle.L’information exhaustive et indépendante de toutconflit d’intérêts demeure le parent pauvre de notresystème de santé. Elle constitue pourtant un enjeumajeur et doit rester la référence à laquelle tous lesprofessionnels de santé peuvent se fier, sans devoirs’interroger en permanence sur les motivations et lesintérêts des producteurs ou des assureurs.A défaut de l’Etat qui a botté en touche, quelleinstitution peut dorénavant exercer légitimementcette mission d’intérêt général ?Nous remercions les laboratoiresqui participent à l’impression deDossier du CNHIM en 2009.Bayer-Schering-PharmaGlaxoSmithKlineRoche, ServierDossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-2-

Hormones de croissanceHormones de croissanceEditorialHormones de croissance : une prescription très encadréetant au plan diagnostique que thérapeutiqueDr François DespertConsultation d’endocrinologie-croissanceCHU Clocheville, 37000 ToursLa taille humaine est une caractéristique visible quidépend de nombreux facteurs, soit extrinsèquescomme les données environnementales ounutritionnelles, soit intrinsèques comme lescaractéristiques génétiques ou hormonales. Dans lamajorité des situations de petite taille, aucunevéritable pathologie ne peut être identifiée ; on sesitue plus dans un contexte de ‘’petite taille ressentie’’au sein d’une société qui a du mal à accepter ladifférence ; ces relatives petites tailles se situent pourla plupart dans les zones de normalité inférieures desnormes de la population où vit le sujet.Le rôle du médecin est de repérer les malades ayantdes caractéristiques de croissance suspectes d’être enrelation avec une pathologie sous jacente qui, parelle-même, peut être grave (tumeur intra crâniennepar exemple, ou maladie inflammatoire du tubedigestif) et/ou pour laquelle un traitement peut êtreproposé. Soulignons l’importance du dessin de lacourbe de croissance dans le carnet de santé et sajuste analyse qui, dans la plupart des cas, permet desuspecter l’anomalie et envisager la prise en chargeadaptée.Quelques situations devant alerter : cassure de lacourbe de croissance, fléchissement lent mais régulierde la courbe, prise de poids associée à unralentissement de la taille fortement évocatrice d’unanomalie endocrinienne ou , chez la fille, d’unsyndrome de Turner. Les causes de retard decroissance étant multiples elles doivent être évoquéessystématiquement si rien n’apparaît évident aupremier abord.Une classification des étiologies en quatre groupesfacilite la tâche.1- Le premier groupe est celui des maladiesgénétiques ou des anomalies ostéo-cartilagineuses ; ilest facile à évoquer devant un syndromedysmorphique et/ou un retard mental.2- Le deuxième groupe concerne les pathologies desgrands appareils, avec une motion particulière pourles pathologies inflammatoires du tube digestif chezles adolescents à la symptomatologie parfois frustreau début, en dehors du fléchissement de taille.3- Le troisième groupe est celui des pathologiesendocriniennes ; rappelons à ce propos que*le dépistage néonatal de l’hypothyroïdie est basé surle dosage de TSH et ne diagnostique que leshypothyroïdies périphériques mais pas les centrales :il est donc nécessaire chez l’enfant de toujours doserla thyroxine (FT4), en plus de la TSH, si ce diagnosticest évoqué ;*le dosage de base de la GH n’est pas informatif,l’exploration de la fonction somatotrope passant pardes tests pharmacologiques.4- Le quatrième groupe comporte une cause plus rare: le nanisme psychosocial, de diagnostic souventdifficile.En pratique le plus grand nombre d’enfants vus enconsultation pour une petite taille, qui restegénéralement modérée, présente une petite tailleconstitutionnelle ou un antécédent de retard decroissance intra-utérin.Depuis que l’hormone de croissance a pu êtrefabriquée par génie génétique, cette hormone a vuses indications s’élargir ; sa prescription restecependant strictement encadrée tant sur le plandiagnostique que sur le plan des indications. Son coûtest élevé ; attention donc à ne pas faire miroiter lapossibilité de traitement par GH chez tous les enfantspetits !La prise en charge d’un enfant de petite taille doit êtrerigoureusement menée. Elle a pour objectif dedémontrer la réalité d’une éventuelle pathologie, d’encomprendre le mécanisme en vue de proposer untraitement adapté s’il est possible.Le vécu de la petite taille nécessite parfois la mise enœuvre d’un soutien psychologique. L’avis d’uneconsultation spécialisée est souvent utile.-3- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceHormones de croissanceEn brefMarie-Caroline HUSSONRédactrice en chefL’hormone de croissance a été extraited’hypophyses de malades décédés. Lespremiers cas de maladie de Creutzfeld-Jacob ont été recensés en 1985.L’hormone extractive a été remplacéepar une hormone biosynthétique ourecombinante. L’hormone de croissance,ou hormone somatotrope ou hGH, estsynthétisée par l’antéhypophyse. Elle a 5fonctions principales : stimulation de lacroissance somatique, stimulation de lasynthèse des protéines et des acidesnucléiques, stimulation de la lipolyse,modulation du métabolisme glucidiqueet favorisation de la rétention d’eauextracellulaire. La croissance estinfluencée par de nombreux paramètrescomme le capital génétique (taille desparents), des facteurs endocriniens (rôledes hormones thyroïdiennes, deshormones sexuelles, ou desglucocorticoïdes), l’équilibre nutritionnel,et des facteurs environnementaux(facteurs socio-économiques et psychoaffectifs).La transmission de la taille sefait sur un mode multifactoriel etpolygénique. La croissance est unphénomène continu comprenant 3phases. Elle peut être évaluée par desparamètres mesurés ou calculés. CesAbstract. Growth hormoneGrowth hormone was extracted frompituitary glands of deceased patients. Thefirst cases of Creutzfeld-Jacob wererecorded in 1985. Since 1987 all childrenare treated with recombinant orbiosynthetic hormone. Growth hormone,or somato-tropic hormone, or hGH, issynthesized by the antehypophyse. It has5 main functions: stimulation of somaticgrowth, stimulation of the proteins andnucleic acids synthesis, stimulation oflipolysis, modulation of glucosemetabolism and promotion ofextracellular water retention. Growth isinfluenced by many parameters such asgenetic (size of parents), endocrinefactors (role of thyroid hormones, sexhormones, or glucocorticoids), nutritionalbalance, and environmental factors(socio-economic factors and psychoemotional).Transmission of the size isrealised according to a multifactorial andpolygenic mode. Growth is a continuousphenomenon with 3 phases. It can beassessed by measured or calculatedparameters. These parameters arecompared to reference values: Sempéparamètres sont comparés à des valeursde référence : courbe de Sempé etPédron ou de Rolland Cachera. Lediagnostic d’un retard de croissance esttrès encadré. Il comporte 3 étapessystématiques, complétées si nécessairepar d’autres examens. Les étiologies duretard de croissance peuvent êtreclassées en 4 catégories. En 1997, lecadre législatif de l’instauration d’untraitement par hGH a été publié auJournal Officiel. C’est un médicament à« prescription initiale hospitalièreannuelle réservé à certains spécialistes(pédiatrie, endocrinologie, maladiesmétaboliques) et sa prescription doit sebaser sur un diagnostic strict ». Lesindications AMM des 8 spécialitésdisponibles en France (en poudre ousolution, flacon, cartouche ou seringuepré-remplie) varient : déficitsomatotrope de l’enfant, enfant né petit/ âge gestationnel, syndrome de Turner,syndrome de Prader-Willi, insuffisancerénale chronique, retard de croissanceassocié à un déficit du gène SHOX. Denouveaux essais cliniques sont en courssoit dans de nouvelles utilisations(anomalie du gène SHOX,corticothérapie au long cours, arthriteand Pédron or Rolland Cachera curves.The diagnosis of growth retardation isvery strict. It includes 3 systematic steps,supplemented if necessary by furthertests. Etiologies of growth retardation canbe classified into 4 categories. In 1997,the legislative framework for theintroduction of treatment with hGH waspublished in the Official Journal. It is adrug which needs an “initial hospitalannual prescription by specific specialists(paediatrics, endocrine-logy, metabolicdiseases), and its prescription should bebased on a strict diagnosis”. Theapproved indications of the 8 specialtiesavailable in France (in powder or solution,bottle, cartridge or pre-filled syringe)vary: somatotropic deficit of children,child born small / gestational age, Turnersyndrome, Prader-Willi syndrome, chronicrenal failure, growth retardationassociated with a deficit in the SHOXgene. Further clinical trials are underwayeither in new uses (abnormal SHOX gene,long-term corticotherapy, chronic juvenilearthritis treated with corticosteroids,propionic or methylmalonic acidemia) orchronique juvénile traitée parcorticothérapie, acidémie méthylmaloniqueou propionique), soit avec denouveaux schémas posologiques ou denouvelles formulations (forme liquide enstylo prêt à l’emploi). Le principalinconvénient de l’hGH est sa très courtedemi-vie après administration SC. Desessais cliniques sont actuellement encours avec des hGH d’action prolongée.Le développement d’une forme de GHRHà longue durée d’action (forme pégylée,analogue chimique) est aussi à l’étude.L’EMEA a par ailleurs agréé en 2006 unbiosimilaire, OMNITROPE®, disponible enFrance depuis mai 2007. En 2004,l’AFSSAPS et la HAS ont diffusé desrecommandations concernant l’utilisationdes stylos injecteurs. Des stylos sansaiguille sont à l’étude. Le malade a encharge l’entretien du matériel nécessaireà l’administration du traitement. Sonéducation est donc nécessaire. Un suividu traitement avec évaluation de latolérance et de l’efficacité tous les 3 à 6mois est nécessaire.Mots-clés : déficit somatotrope, enfant népetit, hormone de croissance, insuffisancerénale chronique, syndrome de Turner,syndrome de Prader-Willi.with new regimens or new formulations(liquid form in pen ready for use). Themain disadvantage of hGH is its veryshort half-life after SC administration.Clinical trials are currently underway withlong-acting hGH. The development of aGHRH long-acting form (PEGylated form)is also under consideration. The EMEA hasalso approved in 2006 a biosimilar,Omnitrope ®, which is available in Francesince May 2007. In 2004, the HAS andthe AFSSAPS have issuedrecommendations regarding the use ofpen. Pens needleless are being studied.The patient is responsible formaintenance of equipment necessary forthe treatment administration. Hiseducation is needed. A follow-uptreatment with an assessment oftolerability and efficacy every 3 to 6months is required.Key words: child born small, chronic renalfailure, growth hormone, somatotropicdeficit, Prader-Willi syndrome, Turnersyndrome.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-4-

Hormones de croissancemais aussi un rôle important dansla régulation de la prise alimentaire(orexigène).La GHréline apparaît comme la«coordinatrice» de la sécrétion deGH et de la prise alimentaire, afind'assurer une croissanceharmonieuse et la stabilité de labalance énergétique.La GH ainsi sécrétée induit lasynthèse hépatique d’Insulin likeGrowth Factor (IGF-1), impliquéenotamment dans l’action sur lacroissance des os longs.Il existe un rétrocontrôle négatif surla sécrétion de GH : direct : la GH inhibe sa propresécrétion par action au niveauhypophysaire et la sécrétion de GHRHau niveau hypothalamique, indirect : l’IGF-1 inhibe la sécrétionde GHRH et stimule la sécrétion deSRIH.Cette régulation peut faire intervenird’autres facteurs, soit inhibiteurscomme l’activine, libérée par lescellules gonadotropes de l’antéhypophyse,soit stimulateurs commeles hormones thyroïdiennes (T3), lavitamine A, les stéroïdes sexuels etles glucocorticoïdes. GH-RH et SRIHsont sous le contrôle complexe etalternatif de neuromédiateurs hypothalamiques.L’acétylcholine, quiinhibe la sécrétion de SRIH, est laseule à n’agir que sur le SRIH, si bienque ses analogues ou sesantagonistes pharmacologiques per-mettent d’explorer le tonussomatostatinergique. La libération deGH dépend également de facteursphysiologiques et pathologiques : elleest par exemple stimulée par lesommeil, la douleur, l’exercicephysique, l’hypoglycémie, l’apport decertains acides aminés commel’arginine et l’ornithine. Ces mécanismessont résumés en figure 1.La sécrétion de GH s’effectue demanière pulsatile, sans périodicitérégulière, avec des picsessentiellement nocturnes, aumoment de l’endormissement. Lespics diurnes apparaissent au momentde la puberté et certains sont liés auxrepas, à l’effort musculaire et austress (4).2.3. Propriétés physiologiquesLa GH agit directement sur ses tissuscibles ou indirectement, via l’IGF-1.Les cinq fonctions principales de laGH sont : la stimulation de la croissancesomatique en favorisant la différenciationet la prolifération cellulaires, ycompris au niveau du cartilage decroissance et la synthèse protéique ; la stimulation de la synthèse desprotéines et des acides nucléiques etla rétention azotée dans le musclesquelettique, favorisant ainsil’augmentation de la masse maigre etla cicatrisation des traumatismestissulaires, la stimulation de lalipolyse, conduisant à l’augmentationdes concentrations en acides graslibres et à une diminution générale dela masse graisseuse périviscérale ; la modulation du métabolismeglucidique : la GH est une hormonehyperglycémiante impliquée dansl’homéostasie glucidique (5) ; la rétention d’eau extracellulaire.La GH a une action sur d’autres tissuscibles, notamment au niveauhépatique en modulant l’expressionde certaines protéines (augmentationdes récepteurs LDL et decertaines lipoprotéines). Elle estégalement nécessaire au développementgonadique.3. Physiologie de lacroissanceEn brefLa croissance est influencée par denombreux paramètres comme lecapital génétique (taille desparents), des facteurs endocriniens(rôle des hormones thyroïdiennes,des hormones sexuelles, ou desglucocortioïdes), l’équilibre nutritionnel,et des facteurs environnementaux(facteurs socioéconomiqueset psycho-affectifs).La transmission de la taille se faitsur un mode multifactoriel etpolygénétique.Figure 1. Régulation de la synthèse de l’hormone de croissanceDossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-6-

Hormones de croissanceLa croissance est influencée parcertains paramètres comme le capitalgénétique, les facteurs endocriniens,les apports nutritionnels et lesfacteurs environnementaux.3.1. GénétiqueLa transmission de la taille se fait surun mode multifactoriel etpolygénique. L’héritabilité de la taillefinale est une des plus fortes qui soit,de l’ordre de 0,8. Ainsi, dansl’exploration d’un retard, il estpertinent de connaître la taille desparents et de calculer la taille cible del’enfant, appelée aussi « objectif detaille » à partir de la formule deTanner (6).Taille–cible garçon = (taille de lamère + taille du père + 13) / 2 (encm)Taille–cible fille = (taille de la mère+ taille du père - 13) / 2 (en cm)Cette évaluation de la taille cible n’apas de valeur si les 2 parents ont destailles très différente et que l’écart detaille entre le père et la mère estsupérieur à plus de 2 DS.3.2. Facteurs endocriniensLe facteur endocrinien le plusimportant dans la régulation de lacroissance est la GH. Elle agit semblet-ildirectement sur les cellulesmésenchymateuses, précurseurs deschondrocytes, et indirectement engénérant IGF-1 ; la fractioncartilagineuse d’IGF-1 (voieparacrine) jouerait un rôle plusimportant que la fraction déverséedans la circulation générale par le foie(voie endocrine). La croissance n’estfranchement influencée par la GHqu’après plusieurs mois de vie postnatale,alors qu’IGF-1 estindispensable à la croissance fœtale.Les hormones thyroïdiennes complémententdoublement la GH, à la foisen favorisant sa sécrétion, et enpotentialisant son action. Elles sontainsi indispensables à la croissancepost-natale. Les hormones sexuellessont quant à elles responsables del’accélération de la croissance lors dela puberté.Elles favorisent la sécrétion de GH quitriple à quadruple pendant lapuberté ; elles favorisent directementdans une moindre mesure lacroissance linéaire, mais aussi lamaturation du cartilage de conjugaisonce qui aboutit à sa disparitionpar apoptose (mort cellulaireprogrammée) et consécutivementson ossification, dans le sillage del’invasion vasculaire.Le cortisol ou les glucocorticoïdes desynthèse en excès freinent lacroissance de plusieurs manières :inhibition de la sécrétion de GH et dela génération d’IGF-1, action directetoxique sur le chondrocyte.Ce n’est que pendant la période decroissance très rapide de la petiteenfance que la croissance consommeune partie substantielle de la dépenseénergétique de base.Il n’en reste pas moins que lamalnutrition globale ou protéiqueralentit la croissance par le biais de ladiminution de la sécrétion d’IGF-1.IGF-1 dépend au moins autant, sinonplus, de la nutrition que de GH ettoute malnutrition rendra inefficace lastimulation de la croissance par de laGH exogène.3.3. Besoins nutritionnelsLors de la croissance, les besoinsnutritionnels de l’enfant sontd’autant plus importants qu’ilsdoivent couvrir le métabolisme debase, les différentes fonctionsnécessaires au maintien d’un bon étatgénéral, mais aussi permettre lacroissance et le développement del’enfant.Les besoins énergétiques sontparticulièrement importants, surtoutles 12 premiers mois de la vie. Du faitde cette évolution inverse, les besoinsénergétiques au cours de la premièreannée varient peu et sont estimés à92 kcal/kg/j.Les apports protéiques doiventcompenser les pertes obligatoires,assurer les besoins de maintenanceet permettre le développement de lamasse musculaire et du squelette.Les protéines ne devraient pasreprésenter plus de 20 % de l’apporténergétique total.Les glucides doivent assurer 50 à 55% de l’apport énergétique total.Les apports lipidiques ne doivent passe limiter à un apport énergétique. Ilsdoivent aussi fournir à l’enfant lesacides gras polyinsaturés, des selsminéraux, des oligo-éléments et lesvitamines nécessaires à la croissancede l’enfant, notamment la vitamine Dpendant la 1 ère année de vie puispendant la période hivernale jusqu’àl’âge de 3 ans.3.4. Facteurs environnementauxLes facteurs environnementauxtiennent une part non négligeabledans la croissance de l’enfant, enparticulier les facteurs socioéconomiqueset psychoaffectifs.Ainsi, dans le cas de nanisme psychoaffectif se traduit par une cassurecomplète de la croissance. Le faitd’éloigner l’enfant de son milieuaboutit à une reprise de la croissanceet des acquisitions psycho- motrices.4. Croissance normale etretard de croissance4.1. Croissance normaleEn brefLa croissance est un phénomènecontinu comprenant 3 phases :- 1 ère phase jusqu’à 4 ans :croissance rapide dépendant desfacteurs génétiques etnutritionnels ;- 2 ème phase entre 4 et 10 ans :croissance linéaire sous le contrôlede facteurs endocriniens ;- 3 ème phase : croissanceimportante sous l’influence deshormones sexuelles.La croissance est un phénomènecontinu au cours duquel il est possiblede distinguer trois phases caractériséespar des vitesses de croissancespécifique de l’âge et du sexe.La première phase se situe de lanaissance à l’âge de 4 ans. C’est unephase de croissance particulièrementrapide jusqu’à l’âge de deux ans, lavitesse de croissance diminuantensuite jusqu’à 4 ans. Pendant cettephase, l’influence des facteurs intrautérinsdiminue au profit des facteursgénétiques et nutritionnels. C’estdurant cette période que l’enfants’installe dans son « couloir decroissance génétique ». L’enfantprend une taille prédestinée par sonpatrimoine génétique.La seconde phase, entre 4 et 10ans, est une période de croissancelinéaire. La vitesse de croissancediminue lentement pour se stabiliserà environ 5-6 cm/an. Cette phase estprincipalement sous le contrôle defacteurs endocriniens, la GH et leshormones thyroïdiennes.La troisième phase de croissanceest constituée par la puberté au coursde laquelle l’enfant connaît une-7- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceimportante poussée de croissance,suite à l’influence des hormonessexuelles sur le squelette.Chez la fille, l’âge moyen du début dela puberté est 10,8 ans (8 à 13 ans).La poussée de croissance s’effectuechez elle dès l’apparition des premierssignes pubertaires (développementdes seins). Chez le garçon, la pubertécommence à l’âge de 12,2 ans (10 à14 ans) et se traduit parl’augmentation du volume destesticules. La poussée de croissanceest observée à la mi-puberté. Dansles deux cas, le gain staturalpubertaire dépend en partie de l’âgede démarrage pubertaire et serad’autant plus important que lapuberté commence tôt.Cependant, l’âge de démarrage de lapuberté n’a physiologiquement pasune implication directe sur la taillefinale En moyenne, le gain staturalest plus important chez le garçon quechez la fille (25-30 cm contre 20-25cm). Après ce pic de croissance, cellecise poursuit pendant environ 3 ans,à raison globalement de 1 cm/an, auprofit du tronc.4.2. Appréciation de lacroissanceEn brefLa croissance peut être évaluéepar des paramètres mesurés -taille, poids, périmètre crânien,envergure, segment supérieur -et calculés - vitesse de croissance,indice de masse corporelle, poidspar rapport à la taille.Ces paramètres sont comparés àdes valeurs de référence : courbede Sempé et Pédron ou de RollandCachera.La croissance peut être évaluée àpartir de paramètres mesurés etcomparés à des valeurs de référence.Différents paramètres peuvent êtremesurés :- La taille : elle est mesurée enposition couchée (jusqu’à l’âge de 3-4ans ou jusqu’à 100 cm) ou debout àl’aide d’une toise murale fixée.- Le poids : il est pris sur un sujetdéshabillé avec une précision de 0,1 kg.- Le périmètre crânien : il est mesuréà l’aide d’un ruban métrique etexprimé en cm en prenant lepérimètre céphalique maximal.- L’envergure : elle est mesurée surun sujet debout, les bras en croix etDossier du CNHIM, 2009, XXX, 3correspond à la distance entrel’extrémité des deux majeurs.- Le segment supérieur : ilcorrespond à la taille du sujet assis(tronc + cou + tête). Cette mesurepermet d’évaluer la croissancerachidienne.Les paramètres calculés sontconstitués par :- La vitesse de croissance : ellecorrespond au nombre de cm acquissur une période de 1 an.- L’indice de masse corporelle (ouindice de Quetelet) : il est calculé parle rapport entre le poids en kg divisépar la taille au carré. Il traduit l’étatnutritionnel et la masse grasse.- Le poids par rapport à la taille : ilest obtenu en comparant le poids del’enfant par rapport au poids moyenpour la taille de l’enfant. Il s’exprimeen déviation standard par rapport à lataille ou mieux, en pourcentage.L’ensemble des valeurs obtenuespeut être comparé à certaines valeursde référence, notamment :- les courbes de Sempé et Pédron : ils’agit de courbes de référenceétablies en 1950 et actualisées en1979 et 1997, pour le poids, la tailleet la vitesse de croissance.- les courbes de Rolland Cachera, quia établi en 1991 les références pourl’indice de masse corporelle(poids/taille²).Il convient de souligner la grandevariabilité interindividuelle de lacroissance : la distribution de la taillepour un sexe donné et pour un mêmeâge est gaussienne, avec unemoyenne et une valeur donnée del’écart type. La variabilité concerneaussi la chronologie de la poussée decroissance pubertaire, avec desmaturations précoces ou tardives.4.3. Définitions : croissancenormale et retard decroissanceEn brefLa croissance peut être évaluéepar des paramètres mesurés :taille, poids, périmètre crânien,envergure, segment supérieur ;et calculés : vitesse de croissance,indice de masse corporelle, poidspar rapport à la taille.Ces paramètres sont comparés àdes valeurs de référence : courbede Sempé et Pédron ou celle deRolland Cachera.-8-La croissance d’un enfant sera ditenormale si les paramètres auxologiquesévoluent de manière parallèleaux courbes de référence, dans unmême couloir entre -2 et +2 déviationsstandard (DS) ou entre le 3° etle 97° percentile.Le retard de croissance est défini parune taille inférieure à -2 DS et/oulorsqu’il existe un ralentissement, ou« cassure », caractérisée conventionnellementpar une vitesse de croissancediminuée.4.4. Exploration du retardde croissanceEn brefLe diagnostic d’un retard de croissancecomporte 3 étapes. 1 ère étape : tracerla courbe de crois-sance et établir lavitesse de croissance ; connaître lataille de naissance et établir le lienentre la croissance de l’enfant et lataille cicle. 2 ème étape : connaître lesantécédents familiaux et personnelsde l’enfant. 3 ème étape : examenclinique. D’autres examens peuventêtre nécessaires : examen systématiquecomme la détermination de l’âgeosseux ou examens complémentairestels que bilans biologique, endocrinienou radiologique.4.4.1. Circonstances dedécouverte et démarchediagnostiqueLa découverte d’une petite taille chezun enfant peut avoir lieu dansdifférentes situations :- lors d’un examen systématique,- sur demande des parents lorsqu’ilsobservent une différence de tailleentre un enfant et le reste de lafratrie ou l’entourage scolaire del’enfant,- lors du suivi d’une affectionchronique, entraînant une petite taille.La démarche diagnostique sedécompose en trois étapes.La première étape du diagnosticconsiste à tracer la courbe decroissance. Celle-ci permet d’estimerl’importance du retard de croissanceen DS, d’établir la vitesse decroissance, de distinguer un retard decroissance à vitesse normale ouralentie, de déterminer l’âge statural(âge correspondant à la taille del’enfant) et de comparer l’évolutiondu poids et de la taille.

Hormones de croissanceA l’aide de ces courbes, il serapossible de surveiller le poids, lataille, l’IMC (Indice de MasseCorporelle), la vitesse de croissancemais aussi l’évolution du périmètrecrânien. Celui-ci permet d’apprécier lacroissance du cerveau particulièrementrapide en début de vie. Sasurveillance permet de détecter uneanomalie du développement dusystème nerveux central.La courbe de croissance constitue unélément fondamental du diagnostic. Ilest donc primordial de notersystématiquement ces données sur lecarnet de santé. La technique demesure doit être rigoureuse.La seconde étape du diagnosticconsiste à déterminer les antécédentsfamiliaux et personnels du malade.Parmi les antécédents familiaux, leséléments devant être notésconcernent :- la taille des parents et de la fratrie :ces données vont permettre decalculer la taille cible de l’enfant et desavoir quelle est la part de génétiquedans la croissance de l’enfant,- les âges pubertaires des parents,pour mettre en évidence une pubertéhâtive, normale ou tardive dans lafamille,- les pathologies familiales, pouvantavoir un retentissement sur lacroissance surtout si l’un des parentsest de petite taille,Concernant les antécédents personnelsde l’enfant, il faut s’intéresser :- au terme de la grossesse et auxmensurations à la naissance, pourrechercher notamment une petitetaille de naissance et/ou unehypotrophie,- aux circonstances de l’accouchement(normales ou pathologiques), le moded’accouchement (voie basse, siège oucésarienne), la durée en semainesd’aménorrhée ou l’existence defacteurs de risque pendant lagrossesse (tabac),- à l’existence de troublesfonctionnels : appétit actuel, troublesdigestifs, diurèse, traitements médicamenteux,développement psychomoteur,troubles neurologiques, ducomportement ou psychoaffectifs,niveau scolaire, pratique d’uneactivité physique.L’examen clinique du maladeconstitue la troisième étape : il s’agitalors de décrire l’état général del’enfant, le caractère harmonieux ounon du retard statural et de procéderà la cotation de la puberté.On recherchera également desdysmorphies, une dysharmoniesegmentaire (taille du tronc/ tailletotale), des signes d’atteinte viscéralecomme une hépatomégalie, ainsi quedes signes de pathologie endocrinienne(aspect cushingien, myxoedème,goitre).Examen systématique : déterminationde l’âge osseuxLa détermination de l’âge osseux estessentiel pour évaluer l’ossification auniveau des épiphyses, c’est-à-dire latransformation du cartilage en os, sonmodelage et ses rapports avec les oscontigus.En pratique, cet examen consiste àréaliser une radiographie de la mainet du poignet gauches et de comparerla radiographie obtenue aux radiographiesde référence de Greulich etPyle. Pour cerner la fin de lacroissance, la radiographie de bassin(score de Risser, caractérisant lasoudure des pièces sacrées), degenou de face et de profil sera utile.L’âge osseux (AO) sera ensuitecomparé à l’âge chronologique (AC)et à l’âge statural (AS), l’âgechronologique correspondant à l’âgeréel calculé à partir de la date denaissance et l’âge staturalcorrespondant à l’âge moyenstatistique pour une taille donnée.Un retard d’âge osseux importantpar rapport à l’âge chronologique(supérieur à 2 ans) conduit soit uneanomalie hormonale soit unecroissance différée. En effet, unretard d’âge osseux constitue un«potentiel de croissance », surtout s’ilest lui-même inférieur à l’âge staturalet représente dans le cas du retarddit idiopathique de croissance, unemeilleure chance de rattrapagestatural.4.4.3. Examens complémentairesbiologiquesDes examens complémentaires sontréalisés dans le cas où l’enfantprésente une vitesse de croissanceanormale (ralentie ou accélérée), unecassure brutale ou plus progressivede la courbe de croissance (7).Parmi les examens pouvant orienter lepraticien, celui-ci peut avoir recours à :- un bilan biologique avec unenumération formule sanguine, uneCRP, une azotémie, un bilan électrolytiquesanguin, un bilan phosphocalciqueet un bilan hépatique, les IgAen rapport avec la maladie coeliaque(antitransglutaminase),- une analyse d’urines avec ladétermination du pH et la recherchede signes de néphropathies (présencede protéines, de sang, d’hématies, deleucocytes, de glucose),- un bilan endocrinien (tableau I),- un bilan radiologique incluant uneimagerie crânienne par IRM, quipermet de rechercher une anomaliede la région hypothalamo-hypophysaire(syndrome d’interruption de latige pituitaire, hypophyse hypoplasique)ou un processus organiquelocal (tumeur ou infiltration).Les radiographies du squelette, à larecherche d’une chondrodystrophie,seront réalisées en cas de petite taillefamiliale, de dysharmonie dessegments osseux ou d’absence deretard de l’âge osseux.L’ensemble des examens complémentaireset leurs résultats permettentd’orienter le diagnostic vers despathologies précises (tableau II).-9- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceTableau I. Bilan endocrinien completBilan antéhypophysaireBilan endocrinienBilan hypophysaire (pratiqué si pathologie thyroïdienne isolée évoquée) : T4libre, T3 libre, avec dosage de TSH et de prolactine.Bilan somatotrope (a) :- 2 tests de la GH sont nécessaires.- IGF-1 et IGF-BP3.Bilan corticotrope (a) : cycle du cortisol plasmatique : 8h, 16h, 23h ou cortisollibre urinaire sur 24 heures. ACTH à 8h.Bilan gonadotrope (a) :- test à la LH-RH (non informatif avant l’age péripubertaire) ou LH et FSH urinaire.- stéroïdes sexuels : testostérone (garçons) et estradiol (filles).Bilan posthypophysaireTest de restriction hydrique pratiquési syndrome polyuro-polydipsique ouimagerie anormale, à la recherched’un diabète insipide.(a) Ces trois bilans sont souvent réalisés en même temps pour ne pas ignorer les déficits hormonaux multiples.ACTH : corticotropine ; IGF-1 : Insulin like Growth factor ; IGF-BP3 : protéine de transport de l’IGF-1 ; LH-RH : Luteinising HormoneReleasing Hormone, ou gonadoréline ; TSH : hormones thyréotrope ; T3 ou T4 : hormones thyroïdiennesTableau II. Examens à envisager lors de la première consultation, chez un enfant présentant une petite taille associée àun retard de l’âge osseux.Examens Signes recherchés Pathologie évoquéeExamens « de routine »Age osseux. Retard d’âge osseux. Pathologie endocrinienne si très en retard (déficiten GH ou hypothyroïdie).Numération globulaire, vitesse desédimentation, urée et créatinine.Analyse d’urine : détermination du pH,recherche de protéines, sang, glucose,leucocytes, hématies.Anticorps anti-gliadine IgA et antiendomysiums.Examens à demander si orientationcliniqueTest à la sueur.Anomalie de ces paramètres.Signes de néphropathie.Anticorps positifs.A faire systématiquement chezle petit enfant et/ou en cas detroubles digestifs : chloreélevé.Insuffisance rénale.Maladie inflammatoire.Néphropathie.Malabsorption, maladie coeliaque.Mucoviscidose.Caryotype 45 XO ou mosaïque. Syndrome de Turner.Examens endocriniensDosage de T4 libre et de TSH. T4 libre abaissée et TSHaugmentée.T4 libre abaissée et TSHabaissée.Dosage de la testostérone ou del’estradiol (± FSH) (à faire en périodepubertaire).Test de stimulation pharmacologique dela sécrétion d’hormone de croissance.Valeurs basses après 13 anschez la fille et après 14 anschez le garçon.Pic insuffisant en GH (< 20mUI/L).Hypothyroïdie (rare mais possible dans sa formeacquise).Forme centrale d’hypothyroïdie.Hypogonadisme hypogonadotrope.Retard pubertaire.Déficit en GH (2 tests < 20 mUI/L nécessaires).IGF-1 basse pour l’âge.Dosage de l’IGF-1. IGF-1 bas. Déficit en GH, malabsorption ou insuffisanced’apports ou carence affective.Examens radiologiquesRadiographie du crâne, vue de profil. Calcifications Craniopharyngiome*.Radiographie du squelette. Anomalies osseuses. Dyschondrostéose*.Maladies osseuses constitutionnelles.Anomalie du gène SHOX.IRM cérébrale centrée sur l’hypophyse.Tumeur.Interruption de tige avec posthypophyse ectopique.Hypo/Hyperplasie.Craniopharyngiome, germinome*, adénome.Syndrome d’interruption de tige.Déficit en GH d’origine génétique.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-10-

Hormones de croissance4.5. Etiologies du retard decroissanceEn brefLes étiologies du retard decroissance sont diverses :- défaut d’alimentation et/oumalabsorption intestinale :l’alimentation de l’enfant estdéterminante pour une croissanceharmonieuse ;- défaut des fonctions hormonalesnécessaires à la croissance telsque l’insuffisance somatotrope,l’hypothyroïdie acquise oucongénitale, l’hypercorticismeendogène ou iatrogène ;- pathologies organiques avec desretentissements sur la croissanceen particulier l’insuffisance rénalechronique ;- anomalies squelettiques etchromosomiques telles que lesyndrome de Turner, le syndromede Prader-Willi ;- retard de croissance fœtale.4.5.1. Défaut d’alimentationet d’absorption intestinaleL’alimentation de l’enfant estdéterminante pour une croissanceharmonieuse ; des insuffisancesd’apports auraient un retentissementnéfaste. Plusieurs situations decarences nutritionnelles peuvent êtrerencontrées : une malnutrition, uneanorexie mentale, un nanismepsychosocial ou une maladie digestivechronique.Les petites tailles secondaires à unemalnutrition s’expliquent par unesous-alimentation, qu’il s’agisse d’unecarence énergétique globale ouseulement protéique. L’orientationclinique est donnée le cas échéant parune valeur insuffisante de l’indice demasse corporelle (IMC).Les carences affectives oupsychosociales peuvent entraîner unretard statural combinant unecarence d'apport alimentaire et undéficit « fonctionnel » en hormone decroissance. Le comportement de cesenfants hors de leur milieu familial estsignificatif avec notamment unappétit augmenté, et une quêteaffective importante. L'enquêtesociale met généralement enévidence de graves perturbations ducomportement parental (8).Si l’enfant présente un amaigrissementou un retard pondéral visiblesur la courbe d’IMC, la recherche designes de malabsorption intestinale(anémie, carence martiale, ostéopénie)doit être effectuée en priorité ;elle peut être suivie d’une évaluationantitransglutaminase et dosage desIgA sérique, pour mettre en évidenceune maladie cœliaque. Cette maladiechronique sévère peut se manifesterpar un retard de croissance isolé. Encas de positivité des anticorps, unebiopsie intestinale est effectuée pourmettre en évidence une atrophievillositaire qui signe le diagnostic. Letraitement repose sur la prescriptiond'un régime sans gluten.La maladie de Crohn et lamucoviscidose sont aussi connuespour entraîner un retard staturalmajeur. La maladie de Crohn évolueà bas bruit et il faut s’attacher àrechercher des signes digestifs, desépisodes de diarrhées, de ballonnementou douleur digestives peut êtremise en évidence par des examenssanguins révélant notamment unsyndrome inflammatoire important etla mucoviscidose par une stéatorrhéeet un test à la sueur. Dans cespathologies sévères, la taille finalepeut être améliorée par la prise encharge de l’affection en cause (8, 9).4.5.2. Défaut des fonctionshormonales concourant à lacroissance4.5.2.1. Déficit somatotrope del’enfantBien que l’insuffisance somatotropene soit pas l’une des causes les plusfréquentes d’une petite taille, elleconstitue une indication thérapeutiquede la GH. Il existe deux formesde déficit en GH, les formescongénitales et les formes acquises.Dans ce dernier cas, il peut s’agird’une cause organique (tumeurhypothalamo-hypophysaire) ou êtrela conséquence d’une irradiation(cranio-spinale ou corporelle totale).Le retard de croissance peut être dû àune absence totale ou partielle desécrétion de GH par l’antéhypophyse.Il est majoritairement idiopathiquedans la pratique actuelle. Ladécouverte à l’IRM d’une section de latige ou d’ectopie de la posthypophyseplaide en faveur d’uneétiologie malformative.Le déficit en GH touche environ 5.000enfants en France.Les formes congénitales font courir lerisque d’hypoglycémies récurrentes etd’hypothyroïdie, non dépistée à lanaissance, car d’origine haute,néfastes pour le cerveau. Ellesn’entraînent presque pas d’altérationde la taille de naissance. Ce n’estqu’après la naissance que la tailles’infléchit (figure 2). Outre parl’hypoglycémie elle peut être révélée,chez le garçon, par un micropéniset/ou une cryptorchidie*, ou dans lesdeux sexes, par un ictèrerétentionnel.Dans la petite enfance, le déficitcongénital en hormone de croissancepeut être accompagné de signesévocateurs : adiposité du tronc, facièspoupin, front bombant, petit menton,nez ensellé et pointu, timbre de voixélevé. Le diagnostic peut être portélorsqu’il existe une anomalie de laligne médiane crânienne, quelle soitendocrânienne (agénésie du corpscalleux*, dysplasie septo-optique*,holoprosencéphalie*) ou craniofacialevisible (fente labiale oupalatine, colobome* irien et/ourétinien, anomalie dentaire touchantles incisives).Le déficit total en hormone decroissance peut être associé àd'autres déficits hypophysaires quel’on va rechercher. Plus rarement, desanomalies des gènes hétérozygotesdu développement des cellulessomatotropes peuvent êtreretrouvées dans les formes familialesou apparemment sporadiques. Cesanomalies concernent :- les gènes Pit 1* et Prop 1* quiassocient aussi des anomalies desfonctions thyréotropes et de laprolactine et de la fonctiongonadotrope pour Prop 1 (10) ou- d’autres facteurs de transcriptionhypophysaires comme LHX3 quis’accompagne d’un défaut de rotationdu cou, dysplasie septo-optique*(11).-11- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceFigure 2. Courbe de croissance de Sempé et Pédron avec les tailles exprimées en moyenne et déviation standardLes formes acquises entraînent unecassure de la courbe de croissance,traduisant un ralentissement de lavitesse de croissance. De nombreusesétiologies peuvent être envisagéesmais les causes endocriniennes,comme le déficit acquis en GH, sontle plus souvent évoquées.Cette modification de la courbe decroissance peut être consécutive à uneirradiation ou à un traumatismecrânien ; elle peut aussi constituer lepremier signe d’une pathologie gravecomme une tumeur de la régionhypothalamo-hypophysaire, unehydrocéphalie ; elle peut enfin êtreconsécutive à une pathologie connue,comme un traumatisme crânien ouune irradiation cérébrale pour tumeur.L’imagerie crânienne doit êtresystématique devant un déficit enhormone de croissance complet. Dansce contexte, toutes les fonctions anteetpost-hypophysaires seront exploréesen vue d’un bilan complet (10).Le déficit en hormone de croissancepeut être aussi idiopathique, maisc’est un diagnostic d’élimination.Le diagnostic du déficit en GH doits’appuyer sur des explorationsappropriées. La sécrétion de GH étantpulsatile, un dosage isolé est inutile.Deux épreuves de stimulationdistinctes doivent être effectuées àdes dates différentes, dont au moinsune couplée (Tableau III). Il estrecommandé d’utiliser dans lesdosages, comme étalon, une GHrecombinante (1 mg = 3 UI). Lesrésultats sont exprimés en mUI/L (ouen µg/L).Les substrats utilisés au cours de cestests de stimulation de sécrétion deGH reposent sur leur actionstimulatrice via différents récepteurs:- l’hypoglycémie, l’arginine à fortedose, le glucagon (α-adrénergique),la l-DOPA (précurseur de ladopamine, neuromédiateur) et laclonidine (α2-mimétique) stimulent lasécrétion de GH-RH et inhibent cellede somatostatine, et stimulent parconséquent la sécrétion de GH ;- l’ornithine stimule directement lasécrétion d’insuline et d’hormone decroissance.Les β-bloquants, comme le bétaxololet le propranolol, diminuent laproduction de somatostatine.Les résultats des tests permettent dediagnostiquer un déficit complet enGH si pour 2 épreuves le taux de GHest inférieur à 10 mUI/L (3,3 µg/L).Un déficit partiel est envisagé si lespics de GH présentent desconcentrations entre 10 et 20 mUI/L(3,3 µg/l à 6,6 µg/L). En revanchepour une réponse de GH supérieure à20 mUI/L (=6,6 µg/L), le diagnosticde déficit somatotrope est écarté.Les tests mis en œuvre peuventdonner des résultats discordants (12)en fonction des épreuves destimulation réalisées. De plus,d’autres éléments doivent êtreconsidérés lors de l’interprétation desrésultats. Ainsi, une surchargepondérale d’au moins 20% entraînedes pics de GH faussement abaissés.Le diagnostic repose alors sur ledosage d’IGF-1 : un résultat inférieurà la moyenne est en faveur d’undéficit en GH (13).4.5.2.2. Autres déficits endocriniensentraînant un retard decroissanceLa 2 ème cause endocrinienne la plusfréquente est l’hypothyroïdie. Lesfaux négatifs du dépistage néonatalétant rarissimes, il s’agit en générald’une forme acquise par thyroïdite.Tableau III. Tests pharmacologiques demandés pour objectiver un déficit en hormone de croissanceTests couplésInsuline/arginine, glucagon/propranolol, glucagon/bétaxolol, clonidine/bétaxololTests simples Hypoglycémie insulinique avec chute de la glycémie à 0,40 g/L, clonidine per os 0,15mg/m² (1 comprimé à 0,15 mg pour 30 kg de poids), ornithine IV 15 g/m²,l-DOPA per os 500 mg/m² (250 mg pour environ 16 kg).Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-12-

Hormones de croissanceLes thyroïdites de Hashimoto sont desaffections auto-immunes caractériséespar l’infiltration lymphocytaire dela glande associée à des noduleslymphoïdes. Leur diagnostic estassuré par le dosage des anticorpsanti-thyroïdiens (anti-thyroperoxydaseet anti-thyroglobuline).Le traitement repose sur la prise deL-thyroxine. Une solution aqueuseadaptée à une administration chezl’enfant est disponible. La dose initialeest de 5 à 6 µg/kg/j chez le nouveaunéet de 3 à 5 µg/kg/j chez l’enfant.Les posologies seront ensuiteadaptées en fonction de laconcentration des hormones thyroïdienneset de la TSH circulantes.Parmi les autres causes endocriniennes,un hypercorticisme endogèneou iatrogène peut aussi êtreenvisagé.Le syndrome de Cushing,exceptionnel chez l'enfant lorsqu’il estendogène, associe sur le plan cliniqueun ralentissement de la vitesse decroissance, une obésité faciotronculaire,des vergetures pourpreset une hypertension artérielle.Le dépistage diagnostique dusyndrome endogène de Cushingrepose sur la mesure du cortisol libreurinaire de 24 heures, et sur lacortisolémie de minuit (ou tout aumoins de 16 h) ; celle-ci est analyséeen fonction de la disparition durythme circadien de sécrétion ducortisol, et de la confirmation del'absence de freinage du cortisol parle DECTANCYL ® (dexaméthasone). Lesétiologies se partagent entre lestumeurs de la surrénale (plusfréquentes chez l'enfant que chezl'adulte), à ACTH plasmatique basseet les microadénomes hypophysairesà ACTH conservée (maladie deCushing) qui restent rares chezl'enfant et l'adolescent.Les hypercorticismes iatrogènesrésultent de l’emploi de glucocorticoïdesde synthèse dans des affectionsinflammatoires ou des hémopathiesgraves. Le ralentissement de lacroissance apparaît dès de faiblesdoses de corticoïdes. Un traitementalterné (administration descorticoïdes un jour sur deux) entraîneun moindre retentissement sur lacroissance. La récupération estcomplète si la durée du traitementpar corticoïdes ne dépasse pas un an,parfois après une longue phase derécupération.Une dernière cause repose sur unerésistance partielle ou totale à lCertaines causes sont génétiques,d’autres environnementales (malnutrition,facteurs psychologiques) ouencore attribuables à des contextesinflammatoires ou infectieuxchroniques (14).Parmi les rares causes génétiques dedéfaut de production d'IGF-1, il y ales mutations du gène du récepteurde la GH, de l’IGF-1 ou de sonrécepteur (7, 8).4.5.3. Pathologies organiquesretentissant sur la croissance4.5.3.1. Insuffisance rénalechroniqueL’insuffisance rénale chronique (IRC)est définie par une diminutionpermanente du débit de filtrationglomérulaire en rapport avec ladestruction irréversible d’un nombresignificatif de néphrons. Le retard decroissance, chez les enfants atteintsd’IRC, est un signe clinique courantde cette maladie. Les enfantsinsuffisants rénaux n’atteignent pasleur taille cible (< -2 DS) pourplusieurs raisons : une faible vitessede croissance, un retard pubertaire,une malnutrition, une acidose et uneostéodystrophie rénale.L’axe GH/IGF-1 est impliqué dans ceretard de croissance par troismécanismes principaux :- une diminution du nombre desrécepteurs membranaires de la GH,reflété par une diminution de saforme soluble circulante, la GHBP(Growth Hormone Binding Protein)dans le sérum,- une réduction de la sécrétion d’IGF-1,- une augmentation par défautd’élimination rénale du taux d’IGF-BP3, qui entraîne une diminution dela forme libre active d’IGF-1 et -2.Malgré cela, un traitement par la GHpermet d’améliorer la vitesse decroissance des enfants atteints d’IRCavant transplantation. Plus l’IRC estdétectée et traitée à un stadeprécoce, plus la taille finale de l’enfantse rapprochera de celle escomptée.L’IRC est objectivée par le débit defiltration glomérulaire. D’une façongénérale, les signes cliniques serontd’autant plus importants quel’insuffisance rénale est sévère.Par ailleurs, les enfants présententdes troubles de croissance trèsévocateurs avec un ralentissementprogressif de la vitesse de croissancestaturale et un retard pubertaireconcordant avec le retard dematuration osseuse.Le diagnostic repose principalementsur la valeur de la clairance de lacréatinine, qui se calcule à l’aide de laformule de Cockcroft.4.5.3.2. Autres pathologiesorganiquesToute maladie chronique peut retentirsur la croissance : elle est alors aupremier plan.- pathologie du système cardiopulmonaire: cardiopathies congénitales,insuffisance respiratoirechronique (asthme sévère souscorticoïdes, mucoviscidose, bronchodysplasienéonatale) ;- insuffisance hépatique : hépatopathieschroniques (cirrhose) ;- maladies hématologiques : anémieshémolytiques (thalassémie, drépanocytose);- déficit immunitaire.4.5.4. Anomalies squelettiqueset chromosomiques4.5.4.1. Syndrome de Turner (15)Le syndrome de Turner est unemaladie chromosomique numériqueou structurale touchant lechromosome X. Elle touche 1/2500naissances féminines.Les anomalies chromosomiquescaractéristiques de ce syndrome sont :- une monosomie de l'X (45 XO) dansenviron 50 % des cas,- une anomalie structurale de l'X dans30 % des cas (isochromosome X, Xdicentrique, X en anneau, délétion dubras court ou du bras long de l'X),- une mosaïque 45 XO/46 XX dans 15% des cas,- une mosaïque avec la présence d'unchromosome YY ou d'un de sesfragments dans 5 % des cas.Le syndrome de Turner est une desaffections chromosomiques les pluscourantes : il touche 1,5 millions defemmes dans le monde.On estime que 15‰ des grossessesavec un fœtus turnérien reconnuessont 45 XO ; dans 99% des cas,celles-ci se terminent par une faussecouche spontanée du premiertrimestre, ou par une mort foetale inutero.-13- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceA la naissance, la prévalence dusyndrome de Turner est estimée à1/2500 nouveaux-nés de sexeféminin.Le syndrome de Turner estprincipalement caractérisé par :- une petite taille (retard prénatal etabsence de poussée de croissancepubertaire) ;- une dysgénésie gonadique (ovairesréduits à l’état de bandelettesfibreuses, impubérisme avec absencede développement des caractèressexuels secondaires, aménorrhéeprimaire, stérilité).D’autres signes cliniques sont moinsfréquemment rencontrés :- un lymphoedème des pieds et desmains à la naissance ;- un pterygium colli* ;- une implantation basse descheveux ;- des naevi ;- une orientation antimongoloïde desfentes palpébrales* ;- une micrognathie*;- des malformations cardiaques, les 2plus fréquentes étant la bicuspidieaortique* et la coarctation del’aorte*. Ces anomalies cardiaquesfont actuellement tout le pronostic del’affection à l’age adulte et sontsurveillées étroitement. La complicationmajeure réside en une dilatationde l’anneau aortique exposant ainsiau risque de dissection aortique. Lescas ont été décrits chez les femmesenceintes (risque cardiaques X 100) ;à l’heure actuelle toute grossesseaprès don d’ovocytes fait l’objet d’unesurveillance cardiaque rapprochée parun cardiologue expert. Certainscardiologues contre-indiquent lagrossesse en cas de cardiopathie oud’anomalie aortique ;- des malformations rénales (rein en« fer à cheval », malrotation,duplication) ;- une hypo/hyperthyroïdie ;- des otites à répétition (hypoacousiede transmission dans la petiteenfance, surdité de perception chezl’adulte jeune). Une surveillance paraudiométrie est indispensable chezl’adulte ;- une surcharge pondérale ;- il n’existe pas de retard mental saufdans le cas de ring X.Le diagnostic est fondé sur lecaryotype. Celui-ci permet de définirles anomalies du nombre et/ou destructure concernant le chromosomeX. Le diagnostic prénatal de cetteanomalie est possible en cours degrossesse, devant des signes d’appeléchographiques (ex : hygromakystique*) mais il peut aussi êtrerévélé lors d’une amniocentèsesystématique.4.5.4.2. Syndrome de Prader-WilliLe syndrome de Prader-Willi est unemaladie génétique rare. C’est laforme la plus courante d’obésité liée àun syndrome génétique. L’absence dela région PWS/AS du chromosome 15paternel est la cause de cettepathologie.Plusieurs mécanismes génétiquessont responsables de l’absence de larégion critique PWS/AS (16).Dans 70 % des cas, une délétion dulocus q11.2-q3 du chromosome 15,cette délétion ne concernant que lechromosome paternel.Dans 25 % des cas, il existe unedisomie* maternelle du chromosome15. L’absence du chromosome 15paternel empêche l’expression de larégion PWS/AS.Dans 5 % des cas, il s’agit d’un défautd’expression de la région PWS/AS bienque présente (cas de la méthylationdu chromosome paternel).Cette maladie génétique, le plussouvent sporadique a une fréquenced’apparition de 1/10 000 à 1/30 000naissances.Cette maladie (17) est caractériséechez le nourrisson par une hypotoniesévère et des difficultés alimentaires,rapidement remplacées chez l’enfantet l’adulte par une obésité morbideavec boulimie. Les autresmanifestations comportent deséléments dysmor-phiques, plus oumoins caractéristiques, et un retardmental de sévérité variable.La plupart des enfants sont de petitetaille. Ils ont des anomalies de lacomposition corporelle (augmentationde la masse grasse, diminution de lamasse maigre) plus marquées quedans l’obésité commune où la massemaigre est relativement conservée.Le tableau IV résume les signescliniques pouvant être trouvés (18).Le diagnostic doit être porté le plustôt possible, dès la naissance pourque la prise en charge se fasse le plusprécocement possible.Le diagnostic du syndrome de Prader-Willi est parfois difficile à affirmercliniquement. C’est pourquoi un testgénétique doit être pratiqué devanttoute hypotonie du nouveau né.Tableau IV. Critères de diagnostic dans le syndrome de Prader-WilliCritères majeurs- Caractéristiques faciales (yeux en forme d’amande,bouche éversée, diamètre frontal étroit, légerstrabisme, lèvre supérieure fine).- Retard de développement intellectuel.- Troubles alimentaires/difficulté de croissancependant l’enfance.- Hypogonadisme (cryptorchidie, verge et testiculeshypoplasiques chez les garçons, lèvre inférieure etclitoris hypoplasiques chez les filles, retardpubertaire).- Hypotonie natale d’origine centrale.- Gain de poids très rapide entre 1 et 6 ans pouvantentraîner une obésité morbide.Critères mineurs- Diminution des mouvements fœtaux et léthargie à lanaissance.- Esotropie, myopie.- Hypopigmentation.- Petite taille (par rapport aux membres de la famille).- Troubles du sommeil/apnée du sommeil.- Petites mains et petits pieds.- Difficultés d’articulation.- Salive épaisse et visqueuse.- Troubles du comportement typiques.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-14-

Hormones de croissancePlusieurs tests de confirmationexistent :- soit une recherche d’unemicrodélétion de la région 15 (q11-q13) en cytogénétique moléculaire(hybridation in situ, sensibilité del’ordre de 70 %) ;- soit l’analyse de méthylation dulocus PWS par PCR ou par SouthernBlot (recommandée actuellementcomme test de première intentionavec une excellente sensibilité etspécificité) ;- soit la démonstration d’une disomieuniparentale* maternelle de la région15 (q11-q13) (sensibilité de l’ordre de30 %).La réalisation d’un de ces tests avecprésence d’une anomalie suffit àconfirmer le diagnostic.4.5.4.3. AutresLes maladies osseuses constitutionnellespeuvent entraîner un retardstatural. Leur diagnostic repose surl'étude de l'arbre généalogiquemettant en évidence d'autres casdans la famille, l'aspect dysmorphiqueet la réalisation de radiographiesosseuses.Le syndrome de Leri-Weill, dephénotype squelettique pseudoturnérienet du à une anomalie dugène SHOX-1 porté par lechromosome X bénéficie depuis peud’une AMM pour l’hormone decroissance.Il existe de nombreuses pathologiesosseuses constitutionnelles ; les plusfréquentes sont la dyschondrostéose*,l'hypochondroplasie*, lapseudohypo-parathyroïdie, les dysplasiespolyépiphysaires ; ces pathologiesne seront pas détaillées ici.4.5.5. Retard de croissancefoetaleIl peut s’agir d’un enfant affecté parun retard de croissance intra-utérinou d’un enfant né petit pour son âgegestationnel.Une petite taille à la naissance sedéfinit par une taille de naissanceinférieure à -2 DS pour l'âgegestationnel de l'enfant. Souvent lesparents ont eux-mêmes une tailleinférieure à la moyenne.Dans près de 90 % des cas, unenfant présentant une petite taille à lanaissance normalisera sa taille dansles 2 ans suivant la naissance. Audelàde 3 ans, les chances derattrapage sont quasi inexistantes etl'enfant restera petit jusqu'à l'âgeadulte.Le profil de croissance après lespremières années correspond le plussouvent à une vitesse de croissancerégulière normale. La pubertésurvient à un âge normal, oulégèrement avancé.Le retard de croissance peut être lié àdifférentes causes :- maternelles et placentaires :syndromes vasculorénaux (prééclampsie),diabète de type I avecdes lésions vasculaires dégénératives,déficit d’apport nutritionnel,intoxication maternelle (tabac,drogue, alcool), mauvaises conditionsde vie sociale ou conditions de travailpénibles ;- fœtales : syndrome malformatif,anomalie chromosomique, grossessesmultiples, infection (CMV, rubéole...) ;- idiopathiques : dans ce cas, c’est undiagnostic d’élimination.Lorsqu’un retard de croissance intrautérinest suspecté, le bilancomportera des explorations aussibien chez la mère que chez l’enfant.Un retard de croissance intra-utérinavec absence de rattrapage constitueune vraie maladie générale, avecinsulinorésistance, augmentation desfacteurs de risque et des accidentscardiovasculaires et propension audiabète de type 2.5. Traitement par lasomatropine5.1. Cadre législatif desprescriptionsEn brefEn 1997, le cadre législatif del’instauration d’un traitement parl’hormone de croissance a étépublié au Journal Officiel.L’hormone de croissance est unmédicament à « prescriptioninitiale hospitalière annuelleréservée à certains spécialistes(pédiatrie, endocrinologie,maladies métaboliques) et saprescription doit se baser sur undiagnostic strict. Actuellement,huit spécialités sont commercialiséesen France.Depuis 1997, les conditionsd’attribution du traitement parhormone de croissance ont été fixéespar des textes publiés au JournalOfficiel de la République Française.Diverses étapes sont à respecter :- les hormones de croissance sontclassées dans la catégorie desmédicaments à « prescription initialehospitalière annuelle réservée auxspécialistes en pédiatrie et/ou enendocrinologie et maladiesmétaboliques exerçant dans desservices spécialisés en pédiatrie et/ouen endocrinologie et maladiesmétaboliques » ; le renouvellementde la prescription initiale dans lespériodes intermédiaires est possiblepar tout médecin ;- le diagnostic de la pathologie quiconduit à utiliser la GH doit avoir étéscrupuleusement porté, en respectantles conditions consignées dans lesFiches d’Information Thérapeutique ;- le spécialiste habilité doit s’assurerque le malade répond aux critères demise sous traitement, de l’absence decontre-indications et que la spécialitéqu’il prescrit possède l’indication ;- la demande de Protocole InterRégime d'Examen Spécial (PIRES) estfaite auprès de la caisse d'assurancemaladie puis complétée et renvoyéeau médecin conseil qui valide laprescription permettant alors dedébuter le traitement ;- l'hormone est prescrite sur unmodèle d'ordonnance d'exception quipermet l'obtention du traitement. Letraitement est obtenu auprès d’uneofficine de ville.5.2. Spécialités disponibleset indicationsEn France, huit spécialités sontactuellement disponibles (tableau V).La substance active « hormone decroissance » appartient à la classeATC H01AC01.Elles sont prescrites chez l’enfant afinde corriger un retard de croissance liéà un déficit somatotrope, mais aussipour augmenter la vitesse decroissance, sans qu’il n’y ait de déficiten somatotropine.Les indications des différentesspécialités et les posologiescorrespondantes sont mentionnéesdans le tableau VI.-15- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissance5.3. Instauration du traitementEn brefLes indications AMM desspécialités disponibles en Francevarient : déficit somatotrope del’enfant, enfant né petit / âgegestationnel, syndrome de Turner,syndrome de Prader-Willi,insuffisance rénale chronique, etretard de croissance associé à undéficit du gène SHOX. Lesmodalités d’instauration dutraitement dépendent del’indication, mais aussi de laspécialité administrée.Les données permettant d’instaurerun traitement varient en fonction del’indication, voire de la spécialité.5.3.1. Déficit somatotrope del’enfantLes critères d’instauration detraitement sont les mêmes et nedépendent pas de la spécialitéprescrite dans cette indication :- taille ≤ -2 DS ;- et/ou vitesse de croissance au coursde l’année écoulée < à la normalepour l’âge (-1 DS) ou < 4 cm/an ;- diagnostic prouvé par 2 épreuvesdifférentes de stimulation, dont unecouplée (ex : glucagon -bêtabloquant) ou séquentielle (ex :insuline - arginine).- en cas de tumeur (cérébrale) oud’hémopathie maligne (leucémie), laprudence impose d’attendre un délairaisonnable depuis la guérisonapparente pour initier le traitement.5.3.2. Retard de croissanceintra-utérin (RCIU) ouenfants nés petits pour l’âgegestationnel (SGA)Les critères d’instauration dutraitement par MAXOMAT ® sont :- taille de naissance ≤ -2 DS pourl’âge gestationnel ;- taille au moment de l’instaurationdu traitement ≤ -3 DS pour l’âgechronologique ;- âge chronologique compris entre 3et 10 ans chez le garçon et 3 et 8 anschez la fille ;- diagnostic prouvé par un suivirigoureux et régulier des paramètresstaturo-pondéraux depuis lanaissance.Les critères d’instauration dutraitement par GENOTONORM ® ,NORDITROPINE ® , SAIZEN ® et UMATROPE ®sont :- taille de naissance< -2 DS pourl’âge gestationnel ;- taille au moment de l’instaurationdu traitement ≤ -3 DS pour l’âgechronologique ;- enfant n’ayant pas rattrapé leurretard de croissance à l’âge de 4 ansou plus (VC < 0 DS au cours de ladernière année) ;- taille parentale ajustée < -1 DS.5.3.3. Syndrome de TurnerQuelle que soit la spécialité utilisée,les critères sont les mêmes :- âge osseux < 12 ans ;- diagnostic prouvé par caryotype.5.3.4. Syndrome de Prader-WilliLes critères d’instauration detraitement de GENOTONORM ® danscette indication sont :- âge chronologique < 12 ans ;- diagnostic prouvé par testgénétique.5.3.5. Insuffisance rénalechroniqueCf. tableau IX.5.3.6. Syndrome de Leri-WeillUne AMM a été obtenue pourUMATROPE ® dans la chondrodystrophiede Léri Weill (due à une mutation dugène SHOX-1), à condition que lediagnostic moléculaire soit posé etque la taille soit inférieure à – 2 DS.Tableau V. Hormones de croissance disponibles en France : laboratoires, spécialités, dates d’AMMLaboratoire Nom de la spécialité Date d’obtention de la1 ère AMMSanofi-Aventis MAXOMAT ® (a) 29/03/1988Ferring ZOMACTON ® 26/02/1992Lilly UMATROPE ® 21/11/1995Pfizer GENOTONORM ® 09/07/1997Serono SAIZEN ® 17/12/1998NovoNordisk NORDITROPINE ® 12/12/2000IPSEN NUTROPINAQ ® 19/03/2004Sandoz OMNITROPE ® 12/04/2006(a)La spécialité MAXOMAT ® n’est plus commercialisée (information fournie par le laboratoire).Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-16-

Hormones de croissanceTableau VI. Indications et posologies en mg/kg/jour des spécialités contenant de la somatropineRetard de croissance chez l’enfantIndicationsSpécialitésLié à undéficiten GHGENOTONORM ® 0,025 –0,035MAXOMAT ® 0,025 –0,035NORDITROPINE ® 0,025 –0,035NUTROPINAQ ® 0,025 –0,035OMNITROPE ® 0,025 –0,035SAIZEN ® 0,025 –0,035UMATROPE ® 0,025 –0,035ZOMACTON ® 0,020 –0,040Associé à unsyndrome deTurner0,045 –0,0500,035 –0,045Lié à une IRCchez l’enfantprépubère0,045 –0,050Lié à uneIRC chezl’enfantpubère0,045 –0,050Enfants néspetits pour l’âgegestationnelRetard decroissanceintra-utérin0,035 / 0,035/ / / 0,060pendant 3ans puis0,0300,050 0,050 / 0,035 / /Max. 0,050 Max. 0,050 / / / /0,045 –0,0500,045 –0,0500,045 –0,0500,045 –0,0500,045 –0,0500,045 –0,0500,045 –0,0500,035 / 0,035/ 0,035 / // / / /0,050 / / / / /Associé à unsyndrome dePrader-Willi/Tableau VII. Critères d’instauration d’un traitement par hormones de croissance dans l’insuffisance rénale chronique.GENOTONORM ® NORDITROPINE ® NUTROPINAQ ® SAIZEN ® UMATROPE ®TailleVitesse de croissance aucours de l’année écouléeAge chronologiqueAge osseuxPuberté< 13 ans chez lafille< 14 ans chez legarçonEnfantprépubère ou endébut de puberté≤ - 2 DS< à la normale pour l’âge (- 1 DS)< 11 ans chez lafille< 13 ans chez legarçonSignespubertairesabsents ouminimes> 2 ans< 13 ans chezla fille< 14 ans chezle garçonEnfantprépubère ouen début depuberté< 11 ans chezla fille< 13 ans chezle garçonSignespubertairesabsents ouminimes< 13 ans chezla fille< 14 ans chezle garçonEnfantprépubère ouen début depuberté-17- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissance5.4. Evènements oucritères conduisant àl’arrêt du traitementL’apparition ou l’évolution d’unprocessus tumoral doit conduire à unarrêt rapide et définitif du traitement.Celui-ci peut aussi être motivé par :- une efficacité réduite : vitesse decroissance sous traitement inférieureà 3cm/an quel que soit l’âge ;- l’atteinte d’une taille presque« finale»: ceci correspond à un âgeosseux supérieur à 15 ans ou unetaille supérieure à 170 cm chez legarçon (13 ans et 160 cm chez lafille) ;- la correction de la pathologie initiale: cas de la greffe rénale chezl’insuffisant rénal.5.5. Nouvelles perspectivesEn brefParmi les nouvelles perspectivesconcernant le traitement parl’hormone de croissance, denouveaux essais cliniques sont encours, soit dans de nouvellesutilisations (anomalie du gèneSHOX, corticothérapie au longcours, arthrite chronique juvéniletraitée par corticothérapie,acidémie méthylmalonique oupropionique), soit avec denouveaux schémas posologiquesou de nouvelles formulations(forme liquide en stylo prêt àl’emploi).Le principal inconvénient del’hormone de croissance est sa trèscourte demi-vie aprèsadministration SC. Des essaiscliniques sont actuellement encours avec des hormones decroissance d’action prolongée. Ledéveloppement d’une forme deGHRH à longue durée d’action(forme pégylée, analoguechimique) est par ailleurs à l’étude.5.5.1. Essais cliniques encours chez l’enfant en France[www.afssaps.sante.fr] (19)Les essais cliniques en cours chezl’enfant sont répertoriés sur le site del’AFSSAPS (www.afssaps.sante.fr) :- UMATROPE ® 12 mg/3ml et 24 mg/3ml : évaluation de l’efficacité et de latolérance du traitement parsomatropine chez les enfantsprésentant une anomalie du gèneSHOX (Essai B9R-MC-GDFN (a) (1)).- Etude de l’efficacité et de latolérance du traitement par hormonede croissance recombinante(GENOTONORM ® ) chez des enfantsprésentant une petite taillesecondaire à une corticothérapie aulong cours.- Traitement par hormone decroissance chez des adolescentsprésentant un déficit partiel enhormone de croissance. Evaluation del’efficacité de deux différentes dosesde GENOTONORM ® sur la compositioncorporelle. Essai de phase IIIBmulticentrique,comparatif,randomisé, contrôlé, mené en ouvert,sur groupes parallèles (essai réf. CTN307-MET-9002-016).- Etude dose réponse de phase IIIpour l’évaluation de l’efficacité et dela tolérance de GRANDITROPIN ® 15UI (rhGH)formulation liquide prête àl’emploi pour stylo injecteurGRANDIPEN ® dans le traitement desmalades de petite taille présentant undéficit en GH (Grandis/GHD/F/01/98).- Etude multicentrique dose forte dephase III pour l’évaluation del’efficacité et de la tolérance deGRANDITROPIN ® 15 UI (r-hGH)formulation liquide prête à l’emploi encartouche de 1,5 ml pour styloGRANDIPEN ® dans le traitement desmalades de petite taille présentant lesyndrome de Turner »(Grandis/Turner/F/02/98).- Prévention du retard de croissancepar le traitement précoce parhormone de croissance recombinantehumaine chez les enfants atteints deformes systémiques d’arthritechronique juvénile et traités parcorticothérapie au long cours.- Etude de l’effet d’un traitement parhormone de croissance surl’anabolisme, la prévention desdécompensations métaboliques et lacroissance chez des malades atteintsd’acidémie méthylmalonique oupropionique.5.5.2. Autres indicationsreconnues à l’étrangerAux Etats-Unis, la somatropine a reçuune autorisation de mise sur lemarché par la « Food and DrugAdministration » en 2003 dansl’indication « Idiopathic ShortStature », à savoir la petite tailleidiopathique. Eli Lilly Compagny amené des études cliniques d’efficacitéet de tolérance dans cette indication(20). Il en ressort que la somatropinea une tolérance et une efficacitécomparables à celles qu’elle a dansles autres indications déjà obtenues.5.5.3. Hormone de croissanced’action prolongéeL’un des principaux inconvénients autraitement par GH est la demi-vie trèscourte de la protéine (environ 2,3heures après administration par voieSC et 15 min après administrationpar voie IV). Ceci implique lanécessité de procéder à desadministrations quotidiennes, tous lesjours de la semaine ou 6 jours sur 7.Ces administrations sont faites le soirpour respecter le rythme physiologiquede la sécrétion de la GH.Afin de réduire le nombre desadministrations, différents axes derecherche sont actuellement en courspour augmenter la demi-vie de la GH :- modification des paramètrespharmacocinétiques par greffage degroupement de haut poidsmoléculaires, comme le polyéthylèneglycol (21) : les greffons ainsi pégylésréagissent avec les fonctions aminesde la protéine. La forme pégyléeentraîne une moindre affinité de lamolécule pour son récepteur.Cependant, celle-ci est compenséepar une élimination rénale, uneprotéolyse et une capture par lesystème réticulo-endothélial réduites,d’où un allongement de la duréed’activité ;- développement des technologies debioconjugaison avec incorporation dela protéine dans des microsphères(22, 23, 24), des gels (25, 26), desimplants (27), dans des polymèresbioconjugués ou des assemblagessupramoléculaires entre un polymèreet la protéine (28). La préparation deces formulations est délicate dans lamesure où les solvants utilisés nedoivent pas altérer la structure de laprotéine et où les matériaux doiventêtre parfaitement biocompatibles defaçon à ne pas entraîner de réactionslocales lors de l’administration (29).Certains des travaux ont permis deréduire les injections à une injectionpar mois. Une des restrictionsconcernant ces hormones réside dansl’importance de la pulsatilité desconcentrations plasmatiques de GH àl’égard de son activité.Des essais cliniques de phase II sontactuellement en cours avec ceshormones de croissance d’actionprolongée. Il est à noter, cependant,qu’un de ces essais, étudiant uneforme pégylée de la GH, a dû êtreinterrompu suite à l’apparition dezones de lipoatrophie chez lesmalades.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-18-

Hormones de croissanceD’autres travaux se sont intéressés,non pas à développer une formed’hormone de croissance d’actionprolongée, mais à développer uneforme de la GHRH qui présenteraitune longue durée d’action car lademi-vie de la GHRH est estimée à 7minutes. Deux approches ont étéétudiées :- développer une forme pégylée de laGHRH (30) ;- développer un analogue de la GHRH(31) : une modification chimique dela GHRH lui permet d’une part d’êtremoins affectée par la protéolyse, etd’autre part, d’avoir une demi-vieprolongée suite à une moindreprotéolyse d’une part et à uneaugmentation de son affinité pourl’albumine d’autre part. Les premiersrésultats ont permis d’observer desdemi-vies de l’ordre de 6 à 8 jours.5.6. Biosimilaire OMNITROPE ®En brefParmi les nouvelles perspectives, ily a également l’agrément parl’EMEA d’un biosimilaire :OMNITROPE ® disponible en Francedepuis mai 2007.Le biosimilaire doit présenter lesmêmes caractéristiques que lemédicament biologique deréférence et avoir démontré uneéquivalence en terme d’efficacitéet d’innocuité grâce à des étudescliniques.En terme de sécurité d’emploi,l’EMEA exige des résultatsd’immunogénicité à un an.L’apparition des biosimilaires aabouti à l’élaboration de directivespar l’EMEA concernant notammentles exigences de fabrications demédicaments biosimilaires, lesdonnées cliniques et non cliniquesà fournir.L’EMEA (European Medecines Agency)a délivré son premier avis favorablepour l’autorisation d’un biosimilairedans l’Union Européenne le 12 avril2006 : OMNITROPE ® . C’est une versiongénérique de la GH humaine biosynthétique,développée par Sandoz,division générique du laboratoireNovartis. Ce produit est disponible enFrance depuis le 16 mai 2007.5.6.1. Le biosimilaire : duconcept à l’AMM (32)Le biosimilaire est un produitbiologique présentant les mêmescaractéristiques que le médicamentbiologique de référence en termes deprincipe actif, forme pharmaceutique,propriétés physico-chimiques, propriétésbiologiques et qui a montréune équivalence en termesd’efficacité et d’innocuité à traversdes essais cliniques.Un médicament biologique est définipar le fait qu’il ne peut pas êtreobtenu par synthèse chimique, du faitd’une structure primaire trop longueou secondaire ou tertiaire tropcomplexe.Le procédé de fabrication est basé surla mise en œuvre de cellules oud’organismes vivants, ce qui impliqueune micro-hétérogénéité dans lesproduits obtenus.Par ailleurs, du fait que de petitesdifférences dans le procédé defabrication peuvent entraîner d’importantesdifférences en termesd’efficacité et de tolérance, lefabriquant a la responsabilité :- de démontrer la répétabilité et larobustesse de son procédé defabrication ;- d’identifier et de caractériser lesdifférences entre son produit et leproduit de référence ;- de démontrer que son produit acomposition biochimique et une qualitébiologique comparable à celle duproduit de référence, cette comparaisonportant aussi bien sur la substanceactive que sur le produit fini ;- de démontrer l’équivalence pharmacocinétiqueet pharmacodynamiquedes deux produits, par des études dephase I chez des volontaires sains ;- de fournir au moins une étude dephase III pour démontrer quel’efficacité et la sécurité dubiosimilaire sont comparables à cellesdu produit de référence. Pour desbiosimilaires contenant de lasomatotropine, la démonstration dela comparabilité de l’efficacité cliniquerepose sur au moins une étudesuffisamment puissante, randomisée,en groupes parallèles, si possible endouble aveugle, et sur une durée de 6mois au moins. En terme de sécurité,l’EMEA exige que des résultats à unan sur l’immunogénicité dumédicament soient fournisLe tableau X compare les exigencesdu dossier d’AMM pour le médicamentde référence et pour le biosimilaire.Quelle que soit la nature du principeactif, l’enregistrement d’un biosimilairesuit une procédure centralisée.Du point de vue de la réglementation,l’apparition des biosimilaires a conduità l’élaboration de différentesdirectives par l’EMEA. Ces directivesconcernent :- les exigences de fabrication desmédicamentsbiosimilaires(EMEA/CHMP/BWP/49348/2005 etEMEA/CPMP/BWP/3207/Rev1) ;- les données cliniques et noncliniques à fournir pour ledéveloppement de biosimilaires(EMEA/CPMP/3097/02/Final).Des textes propres à certainsbiosimilaires comme la somatotropine,l’insuline, le G-CSF,l’érythropoïétine sont parus(EMEA/CHMP/BWP/32775/2005 pourl’insuline) ;- les principes et les bases légales quientourent le développement d’unbiosimilaire (CHMP/437/04).5.6.2. Cas d’OMNITROPE®Au cours du développement cliniqued’OMNITROPE ® , deux formulationsd’hormone de croissance biosimilaires:- OMNITROPE ® , poudre pour solutioninjectable 5 mg/ml,- OMNITROPE ® , solution injectable prêteà l’emploi 3,3 mg/ml (Omnitrope ®liquide),ont été comparées à l’hormone deréférence :GENOTONORM ® , poudre pour solutioninjectable.L’étude pivot de phase III visant aapportée des données d’efficacité étaitconstituée de 3 parties (figure 3) :- EP2K-99-PhIII (sur 6 mois : de M1à M6) et EP2K-99-PhIIIFo (sur 3 mois: de M7 à M9) : cette étudecomparait OMNITROPE ® poudre àGENOTONORM ® .L’apparition d’anti-corps nonneutralisants pour 24 malades (sur41 testés) inclus dans le groupeOMNITROPE ® poudre n’affectant ni legain de poids, ni le gain de taille, ontconduit à l’ajout d’étapes depurification au procédé de fabrication.En effet, la présence de ces anti-corpsétait due à la présence de protéinesde cellules hôtes (PCH) en fortesconcentrations.- EP2K-99-PhIIIAQ (sur 6 mois : deM10 à M15): cette partie de l’étude sedéroulait sur 6 mois et comparaitOMNITROPE ® poudre (avec le nouveau-19- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceprocédé de fabrication) à OMNITROPE ®liquide (présentation galénique à venir),- EP2K-99-PhIIIAQ (depuis M15):cette partie de l’étude, noncomparative, rapporte les résultatscliniques obtenus chez l’ensemble desmalades de l’étude, désormais traitéspar OMNITROPE ® liquide.Les résultats de cette étuded’efficacité sont reportés dans letableau IX.Concernant la tolérance, celle-ci a étéexplorée par lors de l’étude pivotEP2K-99-PhIII-Lyo. Il s’agit d’uneétude multicentrique non comparativeutilisant OMNITROPE ® poudre poursolution injectable. Les résultats decette étude sont reportés en tableauX.Tableau VIII. Eléments exigés lors de la demande d’enregistrement de médicaments biologiques : cas d’un médicamentde référence et de son biosimilaire (32)Médicament biologique de référenceQualité - FabricationDémonstration de la qualité du produit.Pré-cliniquePharmacodynamie : tests in vitro et in vivo.Toxicologie : plusieurs études dont des études de doserépétée et de tolérance locale.CliniqueEtudes de pharmacocinétique et de pharmacodynamie.Phase II dose-réponse.Etude d’efficacité Phase III dans chaque indication.Immunogénicité étudiée sur au moins 12 mois.Médicament biosimilaireDémonstration de la qualité du produit et de sa similaritéavec le produit de référence.Pharmacodynamie : tests in vitro et in vivo.Toxicologie : étude de dose répétée et de tolérancelocale.Equivalence pharmacocinétique et pharmacodynamiqueface au produit de référence.Etude d’efficacité Phase III comparative dans uneindication versus le produit de référence.Immunogénicité étudiée sur au moins 12 mois.Partie 1 Partie 2 Partie 3Durée : 9 mois Durée : 6 mois Durée : 9 moisGroupe AGroupe BOmnitrope poudren = 45Genotonormn = 44Omnitrope poudren = 42Omnitrope solutionn = 44Omnitrope solutionn = 42Omnitrope solutionn = 44Poursuitejusqu’à 54moisFigure 3. Schéma de l’étude de phase III pour démontrer l’efficacité et la tolérance d’Omnitrope ®Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-20-

Hormones de croissanceTableau IX. Evaluation de l’efficacité et de la tolérance d’OMNITROPE ® poudre, d’OMNITROPE ® liquide et de GENOTONORM ®(Etudes EP2K-99-PhIII, EP2K-00-PhIIIFo et EP2K-00-PhAQ).Efficacy and safety of a new-ready to use recombinant human growth solution - 2007 (33-35)MéthodologieObjectifConfirmer l’efficacité et lasécurité d’OMNITROPE ®poudre et d’OMNITROPE ®liquide.Type d’étudeEtude randomisée, multicentrique(6 centres enPologne et 1 en Hongrie),en ouvert contrôlée contrela spécialité de référence,GENOTONORM ® .Découpage de l’étude entrois sous-parties (figure3).89 enfants randomisés- OMNITROPE ® poudre(groupe A) : n = 45- GENOTONORM ® (groupe B) :n = 44Schéma posologique0,03 mg/kg/j (0,1 U/kg/j)le soir au coucher.Durée- 6 + 3 mois, poursuivisjusqu’à 54 mois.Inclusion/ExclusionInclusion- 89 enfants pré-pubèresdéficitaires en GH.- Taille < -2 DS par rapportà l’âge chronologique- Vitesse de croissance < -1SDS durant au moins 6 moisprécédant l’inclusion.Exclusion- Maladie systémiquechronique.- Tumeur évolutive avérée.- Anomalie chromosomiqueou squelettique.- Traitement influençant lacroissance.Evaluation de l’efficacité- Critère principal : score devariation de la vitesse decroissance standard(HVSDS).- Critères secondaires : taille(en cm et SDS) et vitesse decroissance (cm/an), tauxd’IGF-1 et d’IGF-BP3.Evaluation de la toléranceReport des effets indésirables,métabolisme glucidique,fonction thyroïdienne,formation d’anticorps.RésultatsEfficacité (9 mois)- HVSDS :De -2,4 ± 1,30 (avant) à 6,1 ± 3,67 (après) dans legroupe OMNITROPE ® poudre (n = 44).De -2,3 ± 1,12 à 5,4 ± 3,16 dans le groupe GENOTONORM ®(n = 42).IC 95% [-0,83 ; 2,12]- Taille :De 113,3 à 121,9 cm (-3 à -2,3 SDS) dans le groupeOMNITROPE ® poudre (n = 44).De 109,3 à 117,7 cm (-3,1 à -2,5 SDS) dans le groupeGENOTONORM ® (n = 42).IC 95% taille [-0,59 ; 1,06] - IC 95% SDS [-0,05 ; 0,30].- Vitesse de croissance :De 3,8 à 10,7 cm/an dans le groupe OMNITROPE ® poudre(n = 44).De 4,0 à 10,7 cm/an dans le groupe GENOTONORM ® (n =42).IC 95% [-1,35 ; 0,92].- Taux sérique d’IGF-1 :De 159 (n = 20) à 291 (n = 38) ng/ml dans le groupeOMNITROPE ® poudre.De 158 (n = 20) à 302 (n = 35) ng/ml dans le groupeGENOTONORM ® .IC 95% [-32,09 ; 46,06].- Taux sérique d’IGF-BP3 :De 3,5 (n = 40) à 4,6 (n = 40) µg/ml dans le groupeOMNITROPE ® poudreDe 3,5 (n = 40) à 4,0 (n = 43) µg/ml dans le groupeGENOTONORM ®IC 95% [-0,29 ; 0,45].L’ensemble de ces résultats est maintenu à 15 et 24mois (non détaillés ici)Tolérance (9 mois)Profil de tolérance comparable entre les deux groupes àl’exception d’anticorps non neutralisants dans le groupeOMNITROPE ® poudre (24 malades sur 41 contre 1 sur 44dans le groupe GENOTONORM ® ), ce qui a conduit unemodification du procédé de fabrication avec ajout de 2étapes de purification.Les malades présentant des anticorps étaient de 16/42,15/42 et 8/40 dans le groupe A à M 12 , M 15 et M 24 , contre0/44, 1/40 et 2/40 dans le groupe B.Conclusion des auteursLes traitements présentent des profils d’efficacité comparables. Concernant la tolérance, l’apparition d’anticorps nonneutralisants a conduit à renforcer les étapes de purification pour diminuer la présence la présence de protéines decellules hôtes (PCH) : 100% des malades avaient des anticorps anti PCH dans le groupe OMNITROPE ® et il est reconnuque la présence de ces anticorps augmente la réponse immunologique.OMNITROPE ® a été non-inférieur à GENOTONORM ®Conclusion du CNHIMen termes de HVSDS après 6 mois et après 9 mois de traitement.DS : déviation standard ; IGF-1 : Insulin like Growth Factor ; IGF-BP3 : protéine de transport de l’IGF-1 ; HVSDS : scorede variation de la vitesse de croissance standard ; SDS : score de dévation standard.-21- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceTableau X. Evaluation de la tolérance d’OMNITROPE ® poudre (Etude EP2K-02-PhIII-Lyo).Efficacy and safety of a new-ready to use recombinant human growth solution - 2007 (33-35)MéthodologieObjectifDémontrer l’efficacité et lasécurité d’OMNITROPE ® poudre et lafaible immunogénicité de ceproduit.Type d’étudeEtude multicentrique (3 centresen Pologne, 2 en Hongrie) noncomparative de phase III.Schéma posologique0,03 mg/kg/j (0,1 U/kg/j) le soirau coucher.DuréeEvaluation à 12 mois.Durée prévue 24 mois.Engagement du laboratoire àpoursuivre l’évaluation.Inclusion/ExclusionInclusion- 51 enfants pré-pubères dont 47affectés par un déficit isolé en GHet 4 affectés par des déficienceshormonales multiples.- Taille < -2 DS par rapport à l’âgechronologique- Vitesse de croissance < -1 SDSdans les 6 mois précédantl’inclusion.Exclusion- Maladie systémique chronique.- Tumeur évolutive avérée.- Anomalie chromosomique ousquelettique.- Traitement influençant lacroissance.Evaluation de l’efficacitéCritères principaux : taille (en cmet SDS) et la vitesse de croissance(cm/an).Critères secondaires : taux d’IGF-1et d’IGF-BP3.Evaluation de la toléranceReport des effets indésirables,métabolisme glucidique, fonctionthyroïdienne, formation d’anticorpsanti-GH et anti-protéines descellules hôtes.RésultatsEfficacité (12mois)- Taille :De 111,9 ± 15,5 à 122,3 ± 14 cm (de -3,19 ±1,02 à -2,15 ± 0,79 SDS)IC 95% différence SDS entre l’inclusion et à 12 mois[0,89 ; 1,21].- Vitesse de croissance (VC):De 3,72 ± 1,40 à 10,39 ± 2,50 cm/anIC 95% différence VC entre l’inclusion et à 12 mois[5,76 ; 7,57].- Taux sérique d’IGF-1 :De 78,8 ± 46,9 ng/ml à 208,4 ± 105,9IC 95% différence IGF-1 entre l’inclusion et à 12mois [110,2 ; 148,9].- Taux sérique d’IGF-BP3 :De 2,7 ± 1,0 à 3,7 ± 0,8 µg/mlIC 95% différence IGFBP-3 entre l’inclusion et à 12mois [0,73 ; 1,10].Efficacité (24mois)- Taille :De -3,19 ± 1,02 à -1,7 ± 0,8 SDSIC 95% différence SDS entre l’inclusion et à 24 mois[1,3 ; 1,8].- Taux sérique d’IGF-1 :de 78,8 ± 46,9 ng/ml à 209 ± 93- Taux sérique d’IGF-BP3 :de 2,7 ± 1,0 à 3,9 ± 0,9 µg/mlIC 95% différence IGFBP-3 entre l’inclusion et à 24mois [1,0 ; 1,4].ToléranceEffets indésirables chez 35 malades (69%) :hyperéosinophilie (12%), hématome au pointd’injection (10%), hypothyroïdie (8%),scoliose (6%) ; absence d’anticorps anti-GHdétecté ; anti-corps anti-PCH (protéines de lacellule hôte) détecté chez un malade à 9, 15et 25 mois.Conclusion des auteursCette analyse intermédiaire des résultats permet de retrouver les mêmes résultats en terme d’efficacité. Concernant latolérance, l’absence de détection d’anticorps est en faveur du changement du procédé de fabrication (ajout de 2 étapesde purification). Leur recherche devra néanmoins se poursuivre à plus long terme.Conclusion du CNHIMLes résultats d’efficacité présentés ici sont les résultats intermédiaires à 12 mois.Tous les critères d’efficacité ont été analysés à 12 mois.DS : déviation standard ; IGF-1 : Insulin like Growth Factor ; IGF-BP3 : protéine de transport de l’IGF-1 ; SDS : score dedeviation standard.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-22-

Hormones de croissanceSuite à l’ensemble de ces études,OMNITROPE ® a obtenu une approbationpour toutes les indications deGENOTONORM ® :- Retard de croissance lié à un déficiten hormone de croissance.- Retard de croissance associé à unSyndrome de Turner.- Retard de croissance lié à uneinsuffisance rénale chronique.- Retard de croissance associé à unsyndrome de Prader-Willi.- Retard de croissance chez lesenfants nés petits pour l’âgegestationnel.- Déficit en hormone de croissancechez l’adulte.est présenté sous laforme de flacon de poudre et decartouche de solvant de reconstitution.Un dispositif de transfertpermet de faire passer le solvant dela cartouche vers le flacon. Aprèsdissolution de la poudre, la solutionobtenue est réintroduite dans lacartouche, qui pourra être adaptée austylo.OMNITROPE ®La solution est à la concentration 5mg/ml et présente une stabilité de 21jours. Une autre forme galéniqued’OMNITROPE ® a été mise à ladisposition des malades. Il s’agit decartouche prête à l’emploi, à laconcentration de 3,3 mg/ml et de 6,6mg/ml.Leur administration nécessitera unstylo différent de celui utilisé pour lescartouches à la concentration de 5mg/ml. La péremption sera de 3 ansaprès production, puis de 21 joursaprès la première utilisation.6. Aspects pratiquesEn brefLes différentes spécialités existentsous différentes formes : poudreou solution, flacon, cartouche ouseringue pré-remplie.En 2004, l’AFSSAPS et la HAS ontréalisé des recommandationsconcernant l’utilisation des stylosinjecteurs. Des stylos sans aiguillesont à l’étude et des étudescliniques ont permis de démontrerla bioéquivalence entre la voie deréférence et la voietransdermique.La durée et les conditions deconservations des différentesspécialités disponibles dépendentde leur reconstitution et de leurconditionnement.Le malade a en charge l’entretiendu matériel nécessaire àl’administration du traitement. Sonéducation est donc nécessaire.6.1. PrésentationsLes conditionnements des 8spécialités contenant de lasomatropine sont réunis dans letableau XI.6.2. Dispositifs d’injectionLa somatropine est une poudrelyophilisée blanche à reconstitueravec le solvant fourni dansl’emballage, limpide et incolore, ets’administre par voie sous-cutanée,quelque soit le conditionnement et ledispositif utilisé pour l’injection (stylo,seringue ou flacon). Il existe néanmoinsdes exceptions où le produit seprésente directement à l’état liquide, lareconstitution n’est alors pas nécessaire(cas des cartouches de NORDITROPINE ® ,NUTROPINAQ ® et d’OMNITROPE ® 5 g/1,5mlet 10 g/1,5ml). Dans le tableau XIV,sont regroupées toutes lescaractéristiques des dispositifs d’injectionspropres aux spécialitésactuellement disponibles sur le marché.6.3. Reconstitution de lacartouche et manipulationdu styloChaque laboratoire pharmaceutiqueémet des guides d’utilisation de leurssystèmes d’injection (flacon, stylo ouseringues pré-remplies) qui permettentaux médecins, aux infirmières etaux pharmaciens d’expliquer auxmalades l’utilisation de ces dispositifs.De plus, les malades ont à leurdisposition le manuel d’utilisation dustylo contenu dans l’emballage.Le 15 septembre 2004, l’AFSSAPS etl’HAS émettaient des recommandationsconcernant l’utilisationdes stylos injecteurs. Suite à uneenquête menée auprès de 26établissements, il a été observé quece dispositif médical était à l’origined’une forte augmentation de lafréquence d’accidents d’exposition ausang chez le personnel soignant, lenombre d’accidents étant rapporté aunombre de dispositif délivré. Lafréquence étant cinq fois plusimportante que celle pour les aiguillesstandard non protégées.Tableau XI. Conditionnements des spécialités actuellement disponibles sur le marchéForme Flacon Cartouche Seringue pré-remplieGENOTONORM ® - 5,3 mg/1 ml12 mg/1 mlMAXOMAT ® 1,3 mg/2 ml - -NORDITROPINE ® - 5 mg/1,5 ml10 mg/1,5 ml15 mg/1,5 mlNUTROPINAQ ® - 10 mg/2 ml -OMNITROPE ® - 5 mg/1 ml5 mg/1,5 ml10 mg/1,5mlSAIZEN ® 1,33 mg/1 ml 8 mg/1,37 ml -UMATROPE ® - 6 mg/3 ml12 mg/3 ml24 mg/3 mlZOMACTON ®4 mg/3,5ml10 mg/1ml- -0,6 mg/0,25 ml 0,8 mg/0,25 ml1 mg/0,25 ml 1,2 mg/0,25 ml1,4 mg/0,25 ml 1,6 mg/0,25 ml1,8 mg/0,25 ml 2 mg/0,25 ml----23- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceTableau XII. Dispositifs d’injection actuellement disponibles sur le marchéPrésentation Utilisation avec Boîte VolumeparflaconGENOTONORM ®PEN ® 5,3(stylo)PEN ® 12(stylo)ZIPTIP TM(transjecteur)Miniquick ®(seringues)MAXOMAT ®Pas de styloNORDITROPINE ®NORDIPEN 5(stylo)NORDIPEN10(stylo)NORDIPEN15(stylo)NUTROPINAQ ®PEN ®(stylo)OMNITROPE®OMNITROPE ®PEN LOMNITROPE ®PEN 5OMNITROPE ®PEN 5SAIZEN ®ONE.CLICK ®(stylo)COOL.CLICK ®(stylo)EASYPOD(systèmed’autoinjectionélectronique)GENOTONORM ®5,3 mgGENOTONORM ®12 mgGENOTONORM ®5,3 ou 12 mgPré remplies 7sering.NORDITROPINE ®SIMPLEXX ® 5 mgNORDITROPINE ®SIMPLEXX ® 10mgNORDITROPINE ®simpleXx ® 15mgNUTROPINAQ ® 10mgOMNITROPE ® 5mgOMNITROPE ® 3,3mg/mlOMNITROPE ® 6,7mg/mlSaizen ® 8 mgReconstitutiondu produitUsageuniqueIncrémentationdu styloCorrectionde la dose1 cart. 1 ml oui non 0,1 mg possible oui1 cart. 1 ml oui non 0,2 mg possible ouiCacheaiguille1 cart. 1 ml oui non / / absenced’aiguille0,25 ml oui oui / / non1 cart. 1,5 ml non non 0,1 mg possible1 cart. 1,5 ml non non 0,1 mg possible1 cart. 1,5 ml non non 0,1 mg possible1 cart. 2 ml non non 0,1 mg possible oui1 ou 5cart.1 ou 5ou 10cart1 ou 5ou 10cartCart.externe1 ml oui non 0,05 mg possible non1,5 ml non non 0,05 mg possible NR1,5 ml non non 0,05 mg possible NRoui enajoutantNordi-Penmate®1 cart. 1,37 ml oui avec le non 0,12 mg possible nondispositifclick.easy ®1 cart.Prélèvementde la dosetous les jours0,01 mgabsenced’aiguillenon(attachement etrétractionautomatiquedel’aiguille)Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-24-

Hormones de croissanceTableau XII. Dispositifs d’injection actuellement disponibles sur le marché (suite et fin)Présentation Utilisation avec Boîte VolumeparflaconReconstitutiondu produitUsageuniqueIncrémentationdu styloCorrectionde la doseCacheaiguilleUMATROPE ® UMATROPE ®HUMATRO-PEN ® MG(stylo)HUMATROPPEN ® 3(stylo)ZOMACTON ®ZOMAJET ® 2Vision(stylo)ZOMAJET ® XVision(stylo)6 mgUMATROPE ® 12mgUMATROPE ®24 mgUMATROPE ®6 mgUMATROPE ® 12mgUMATROPE ®24 mgZOMACTON ®4 mgZOMACTON ®10 mg1 cart. 3 ml oui non1 cart. 3 ml oui non1 clic = 0,1mg1 clic = 0,2mg1 clic = 0,4mg0,05 mg0,1 mg0,2 mgpossiblepossible1 cart. 3,5 ml oui non 0,01 mg possible absenced’aiguille1 cart. 1 ml oui non 0,01 mg possible absenced’aiguillenonnonAfin de prévenir le risque de piqûre liéà l’utilisation de ces stylos, lesrecommandations formulées sont lessuivantes : un stylo est destiné à un maladedonné : il convient d’identifier lemalade en apposant sur le stylo uneétiquette portant l’identité du malade, le stylo étant destiné à l’automédicationil convient que ce soit lemalade ou ses parents qui manipulece stylo et les aiguilles, si l’administration est faite par lepersonnel soignant, il convient alorsd’utiliser des seringues, les aiguillesne doivent pas être recapuchonnéeset doivent être éliminées dans unconteneur adapté aux objets piquantset tranchants, en l’absence d’autres présentationsdisponibles, le soignant pratiqueral’administration en utilisant toujoursle même stylo pour un mêmemalade, le stylo étant dédié à unmalade, l’aiguille souillée ne sera pasrecapuchonnée et sera ôtée du styloen utilisant un matériel adapté (pinceKocher ou désadaptateur d’aiguille).Le matériel utilisé pour enleverl’aiguille sera désinfecté en respectantun protocole validé par le CLIN avantde les réutiliser pour un autre stylo.Des stylos sans aiguille ont étédéveloppés notamment pour réduirel’appréhension que des enfantspourraient développer face à untraitement nécessitant des injectionssous-cutanées quotidiennes. L’administrationdu produit est alors effectuépar voie transdermique par l’action dela pression.Différentes études ont permis dedémontrer la bioéquivalence des deuxvoies d’administration : bien que lepic de GH soit plus précoce et plusimportant par voie transdermique, lestaux ou les AUC d’IGF-1 sont équivalents(36, 37). Ce mode d’administrationrespecte la structure chimiquede la GH : la formation de dimères oud’agrégats de GH n’étant pasaugmentée, le risque de développerdes anti corps reste inchangé.Concernant la tolérance immédiateliée aux injections, la littératurecomporte peu de données : lestravaux de Verrips et coll.rapportaient que l’appréhension quiprécède l’administration et la douleurseraient diminuées (38). Il faut noterque cette étude a été effectuée surun effectif réduit (18 enfants).Des études comparables ont étémenées avec l’insuline : si certainsauteurs rapportaient une diminutiondes douleurs liées à l’injection (39),d’autres travaux ne montraient pasde différence en fonction du moded’injection (40).6.4. ConservationLa durée et les conditions deconservation des produits dépendentde leur reconstitution et de leurconditionnement. La durée deconservation du produit reconstituéest plus courte que celle de la poudre: pour les formes lyophilisées, il fautreconstituer le produit juste avant sapremière utilisation.En effet, le produit reconstitué nepeut pas être conservé plus de 28jours. En général, les produitsconditionnés en cartouche seconservent plus longtemps que lesautres. De plus, reconstitués ou non,les produits sont à conserver auréfrigérateur entre + 2 et + 8°C, àquelques rares exceptions près(tableaux XIII et XIV).Lors de la reconstitution des formeslyophilisées, il est conseillé de ne pasagiter vigoureusement la poudre et lesolvant afin de ne pas altérerl’intégrité du produit.6.5. EntretienC’est au malade que revient la chargede prendre soin du matériel qu’ilutilise tous les jours, par exemple unstylo peut avoir une durée de vie dedeux ans environ et pendant toutecette période il est important que le-25- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissancemalade l’entretienne afin qu’il puisseêtre utilisé jusqu’à la fin de la duréede vie de la pile qu’il contient.Quelques conseils d’entretien pour lestylo peuvent être donnés au maladecomme : éviter d’exposer un stylo à lapoussière, après utilisation toujoursremettre le stylo dans son étuiprotecteur ; éviter de l’endommager en lelaissant tomber ou en le cognant surdes surfaces dures ; éviter de le graisser ; pour le nettoyer, ne le passer pas àl’eau ou à l’alcool car il y a un risquede détruire le mécanismeélectronique qu’il contient. Utiliserpréférentiellement un coton imbibéd’un détergent doux ; utiliser si nécessaire une brossesouple pour enlever la poussière oules taches.Tableau XIII. Durée et conditions de conservation avant reconstitution (19, 43)Flacon Cartouche Seringue pré-remplieGENOTONORM ® - Double compartiment (poudre +solvant).- 24 mois entre +2 et +8°C ou 23mois entre +2 et +8°C et 1 moisà température ambiante ≤ 25°C.A l’abri de la lumière.MAXOMAT ®Poudre + solvant. - -24 mois entre +2 et +8°CAbsence de précision parrapport à la lumière.- -NORDITROPINE ® - Prête à l’emploi. -- 24 mois entre +2 et +8°C.Ne pas congeler. A conserver dansson emballage extérieur.-NUTROPINAQ ® - Prête à l’emploi. -- 24 mois entre +2 et +8°C.Ne pas congeler. A conserver dansson emballage extérieur.-OMNITROPE ® - Dosage 5mg/ml : flacon depoudre + cartouche de solvant +dispositif de transfert.Dosages 3,3 et 6,7 mg/ml :cartouche prête à l’emploi.- A l’abri de la lumière.Dosage 5mg/ml : 36 mois entre+2 et +8°C. Ne pas congeler.Dosages 3,3 mg/ml : 24 mois entre+2 et +8°C. Ne pas congeler.Dosages 6,7 mg/ml : 18 mois entre+2 et +8°C. Ne pas congeler.SAIZEN ®Poudre + solvant24 mois entre +2 et +8°C.Ne pas congeler.Flacon de poudre + cartouche desolvant pré-assemblés36 mois à température ambiante< 25°C. A conserver dans sonemballage extérieur.Cartouche multi-dose de poudre +seringue de solvant.UMATROPE ® 36 mois au réfrigérateur entre +2Double compartiment (poudre+ solvant).24 mois entre +2 et +8°C ou6 mois à températureambiante ≤ 25°C. A l’abri dela lumière.--ZOMACTON ®Poudre + solvant24 mois entre +2 et +8°C.A l’abri de la lumière.et +8°C.Ne pas congeler. A l’abri de lalumière.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-26-

Hormones de croissanceTableau XIV. Durée et conditions de conservation après reconstitution (19, 43)GENOTONORM ®Flacon Cartouche Seringue pré-remplieMAXOMAT ® 7 jours au réfrigérateur entre +2et +8°C.NORDITROPINE ®NUTROPINAQ ®OMNITROPE ®28 jours entre +2 et +8°C.A l’abri de la lumière.5 et 10 mg : 28 jours entre +2 et+8°C ou 21 jours à T ≤ 25°C.15 mg : 28 jours entre +2 et + 8°C.28 jours entre +2 et +8°C.5mg/ml : 21 jours entre +2 et + 8°C.3,3 et 6,7 mg/ml : 28 jours entre +2et +8°C.SAIZEN ® 24 h entre +2 et +8°C. 28 jours entre +2 et +8°C.UMATROPE ®ZOMACTON ® 14 jours (dosage à 4mg) ou 28jours (dosage à 10mg) entre +2et +8°C.Conserver le flacon en positionverticale, à l’abri de la lumière.28 jours, au réfrigérateur, entre +2 et+8°C. L’exposition à température ambiantene doit pas excéder 30min/jour.24 h entre +2 et +8°C.A l’abri de la lumière.6.6. Conseils d’utilisation10 conseils importants peuvent êtredonnés au malade ou à sa famille : avant de faire une injection, bien selaver les mains, nettoyer le site d’injection avec unantiseptique, ne jamais toucher l’aiguille, au moment de l’injection, pincerdoucement la peau entre pouce etindex et tenir le stylo de l’autre main, changer d’aiguille à chaquenouvelle injection. Toute réutilisationpeut constituer un risque d’infectionet peut entraîner une douleurimportante, bien visser les différentes parties dustylo, respecter les doses prescrites par lemédecin, les vérifier avant chaqueinjection et au besoin, noter-les surun carnet pour être sûr de ne pas enoublier, de préférence, effectuer l’injectionle soir avant le coucher, pour mimerla sécrétion physiologique de la GH,Note bene : la supériorité de cethoraire à l’égard de la croissance n’apas été démontrée dans des étudescomparatives avec l’injectionmatinale. changer de sites d’injection chaquesoir pour minimiser la douleur etéviter les lipoatrophies (zonesamincies et indurées). Les injectionssous-cutanées peuvent être réaliséessur la cuisse, sur le ventre, sur la faceextérieure du bras ou dans les fesses.Le plus simple est d’organiser lesinjections en opérant une rotation,en règle générale, ne pas oublier deplacer le stylo dans le réfrigérateur endehors du moment de l’injection.Avant utilisation le laisser dans sonemballage d’origine et placer-le dansle bas du réfrigérateur. En cas dedéplacement, transporter le stylodans la trousse isotherme fournie àcet effet. Il est aussi très importantde respecter les modalités deconservation propres à chaquespécialité d’hormone de croissance.6.7. Récupération desaiguillesLes aiguilles ou seringues usagéesdoivent être collectées dans uncontainer étanche, spécifiquementprévu à cet effet. Ces collecteurs sontdestinés uniquement à récupérer lesobjets tranchants (aiguilles,…) et nonle corps de la seringue. Sur lecouvercle du collecteur se trouve unorifice qui permet de désolidariserl’aiguille de son support et de la jetersans la toucher. Ces collecteurs sontéquipés de systèmes de fermetureprovisoire et définitive, et il estrecommandé de le fermer aprèschaque utilisation.Lorsque le collecteur est rempli, il doitêtre fermé définitivement et êtredéposé auprès d’un centre de collecteadapté (par exemple : les centresmunicipaux de santé). Ce matériel nefait pas partie des déchets ménagerset ne doit pas être jeté dans lespoubelles de déchets à recycler.7. Stratégie thérapeutiqueet suivi dutraitementEn brefLes modalités de prise en chargeainsi que le suivi du traitement parl’hormone de croissance dépendentdes pathologies traitées. Unsuivi tous les 3 à 6 mois estnécessaire. Une évaluation de latolérance et de l’efficaicté estégalement nécessaire.7.1. Modalités de prise encharge en fonction de lapathologie7.1.1. Déficit somatotrope del’enfantLe traitement consiste enl'administration d'hormone decroissance biosynthétique en 6-7injections hebdomadaires, l’impactsur la taille finale étant d’autant plusimportant que le traitement a étédébuté précocement. Le traitementest poursuivi jusqu'à la fin de lacroissance (soudure des épiphyses)et de la puberté. Si l’enfant présented’autres déficits hypophysaires, ilsseront traités aussi. Ainsi, unehypothyroïdie sera traitée par lathyroxine.-27- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissance7.1.2. Retard de croissanceintra-utérinUn traitement par hormone decroissance peut être donné à unenfant né avec un RCIU sansrattrapage statural post natal, avant10 ans. Les conditions de traitementtelles qu'elles sont définies dansl'AMM sont une taille à la naissance

Hormones de croissance8. Optimisation du traitement8.1. Education du maladePour la mise en route destraitements, les laboratoires pharmaceutiquesapportent des services auxprofessionnels de santé : démonstrationdu stylo à l’hôpital par lesdélégués médicaux, démonstration àdomicile par une infirmière libérale,des logiciels calculateurs de doses,des pochettes de courbes decroissance, des aiguilles…Lors des instaurations de traitement,différents supports éducatifs peuventêtre remis au malade et à sa famille.Il peut s’agir de supports internes àl’établissement ou des supportsdéveloppés par des laboratoires. Dessupports illustrés, des cassettes oudes DVD peuvent être utiles pourexpliquer le maniement du stylo.Tableau XV. Suivi général et spécifique du traitement par hormone de croissance.Suivi généraldu traitementGENOTONORM ® NORDITROPINE ® MAXOMAT ® NUTROPIN AQ ® SAIZEN ® UMATROPE ® ZOMACTON ®Examen clinique tous les 3 à 6 moisAge osseux tous les ansGlycémie à jeun tous les ansContrôle de la fonction thyroïdienne tous les ansSuivispécifiquedutraitementGHDSTIRCSPWSGAIRM si GHD secondaire à une lésion intracrânienneSi panhypopituitarisme : contrôle régulier des traitements substitutifs associésVC : 1 ère année ≥ 2 cm/an puis ≥ à la moyenne pour l’âge chronologique et/ou osseux etqu’avant le traitementVC : 1 ère année ≥ 2 cm/anPuis :- ≥ 4,5 cm/an jusqu’à 12 ans- ≥ 3 cm/an quand âge osseux ≥ 12 ans.Fonction rénaleVC :1 ère année ≥ 2 cm/an puis ≥ à lamoyenne pour l’âge et meilleurequ’avant le traitementAugmentation de la posologieinitiale si nécessaireToléranceglucidiqueExamen dusquelette (risquede scoliose)Prise en chargeglobale,diététique enparticulierSuivi systématique desprescriptionsRecueil des données pour laCommission de TransparenceSuivisystématique desprescriptionsRecueildesdonnéespour laCommission deTransparencemeilleureVC : vitesse de croissanceGHD = déficit en hormone de croissance ; IRC = insuffisance rénale chronique ; SGA = enfant né petit pour l’âge gestationnel ; SPW =syndrome de Prader-Willi ; ST = syndrome de Turner.-29- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Hormones de croissanceTableau XVI. Effets indésirables du traitement par la somatropine (19, 43)< 0,01 % 0,01-0,1 % 0,1-1 % 1 % 1-10 % > 10 %GynécomastieInsomnieHypertensionLeucémieFormationd’anticorps (nonneutralisants)Diabète de type2HypertensionintracrâniennebénigneParesthésieRigidité desextrémités,arthralgies,myalgiesHyperglycémiemodéréeRésistance àl’insulineOedèmespériphériques(transitoire audébut dutraitement)Hypersensibilitéau solvant(métacrésol/glycérol)HypothyroïdismeRéaction au sited’injectionMaux de têteUn étui protecteur pour le stylo et unetrousse isotherme sont aussi desaccessoires favorisant la bonneconservation du stylo et des cartouches.En fonction des établissements,des réunions d’éducation et d’informationpeuvent aussi être proposées.Chaque visite constituera par la suiteautant d’occasions de vérifier le bondéroulement du traitement etl’assimilation des gestes permettantla manipulation du stylo.8.2. Comment optimiserl’observance ?L’observance peut être améliorée enchoisissant : la voie d’administration : la voiesous-cutanée est préférable car ellepermet une meilleure biodisponibilitéet une vitesse de croissancesupérieure par rapport à la voieintramusculaire ; la fréquence d’injection : uneinjection 7 jours sur 7 par voie SC estrecommandée de préférence à 6jours sur 7 ; le monitorage des injections par unstylo injecteur à mémoire, (REasypod) ou par une infirmière en casde doutes sur l’observancethérapeutique.Lors de l’oubli d’une injection, il estconseillé au malade de ne pasprocéder à l’administration dutraitement lorsqu’il constate cet oubli,ni de doubler la dose lors del’administration suivante.8.3. Rôle du pharmacienLors de la dispensation, lepharmacien d’officine doit s’assurerque : la prescription a été faite sur uneordonnance de médicamentd’exception, la qualification du prescripteurapparaissant sur l’ordonnance initialehospitalière est conforme : lesDossier du CNHIM, 2009, XXX, 3spécialistes en pédiatrie et /ou enendocrinologie et maladies métaboliquesexerçant dans des servicesspécialisés en pédiatrie et/ou enendocrinologie et maladies métaboliquessont habilités à rédiger laprescription initiale hospitalièreannuelle, l’ordonnance initiale hospita-lièredate de moins d’un an (cas durenouvellement des prescriptions).Le pharmacien assure un lien entre laconsultation hospitalière et ladispensation au malade. Il reste uninterlocuteur privilégié pour répondreaux différentes interrogations dumalade et pour le conseiller quant àl’utilisation du médicament.A chaque dispensation, il peutnotamment sensibiliser le malade à lanécessité de respecter la chaîne dufroid et à utiliser une trousseisotherme. La mise en route dutraitement est toujours faite àl’hôpital, ainsi que l’éducation dumalade et de sa famille.9. ConclusionL’arrivée des hormones de croissancede synthèse – après des ramescausés par les hormones extraitesd’hypophyse contaminée par le prionde la maladie de Creutzfeld-Jacob - atrès largement sécurisé l’utilisation dece traitement. Huit spécialités sontdisponibles ; l’existence de différentsmodèles d’injection permet uneréponse adaptée aux besoins desmalades.Comme il s’agit d’un traitement aulong cours, les laboratoires pharmaceutiquesont mis à disposition dessoignants de nombreux supportspouvant être utilisés dans le cadre del’éducation thérapeutique du maladeet de sa famille.Concernant le rôle du pharmacien, enplus de la validation de ladispensation d’un médicament-30-d’exception, celui-ci reste un relaisincontournable pour le bondéroulement du traitement : laconnaissance des dispositifsd’injection, des modalités d’injectiondes conditions de conservation destraitements en font un interlocuteurde choix pour conseiller le malade etses proches.GlossaireCet article contient des astérisques « * »caractérisant des termes définis cidessous. Agénésie du corps calleux :fréquente malformation cérébrale,consistant en l’absence totale oupartielle du corps calleux (principalecommissure interhémisphérique). Bicuspidie aortique : il s’agitd’une valvulopathie caractérisée parla présence de 2 valvules aortiquesau lieu de 3. Coarctation de l’aorte : cardiopathiecongénitale fréquente, que l’onvoit surtout chez le garçon et quientraîne un obstacle à l'éjection duventricule gauche, se traduisant parune hypertrophie ventriculaire gaucheprécoce. Colobome irien : anomalieoculaire congénitale touchant l’iris. Engénéral, il n’entraîne pas de troublesde la vue. Craniopharyngiome : tumeurbénigne de la région hypophysaire,d’évolution lente, d’origine embryonnaireissue de cellules épithéliales dutractus pharyngo-hypophysaire. Ils’agit d’une tumeur grave par satriple atteinte : neurologique, ophtalmologiqueet endocrinienne. Cryptorchidie : arrêt de lamigration du testicule dans un pointau niveau de son trajet de descentenormale entre la région lombaire où ilse forme et son emplacement natureldans le scrotum.

Hormones de croissance Disomie uniparentale : situationdans laquelle les deux chromosomesd'une même paire chromosomiquesont hérités du même parent (paropposition à la situation habituelle oùdans chaque paire, un chromosomeest reçu du père et un de la mère). Dyschondrostéose : maladiegénétique rare qui se caractérise parune petite taille, due à undéveloppement insuffisant desjambes et des avant-bras, puis parune déformation des avant-brasappelée déformation de Madelung, dupéroné et du tibia. Dysplasie septo-optique : entitéclinique hétérogène qui associe demanière variable une hypoplasie desnerfs optiques, une hypoplasie del'hypophyse, et des anomaliescérébrales localisées à la lignemédiane, telles d'hypoplasie ouaplasie du corps calleux et/ou duseptum pellucidum. Gènes Pit 1 et Prop 2 : il s’agit degènes importants dans la différenciationdes lignées hypophysairestelles que les somatotropes, leslactotropes et les thyréotropes. Germinome : tumeur destesticules. Holoprosencéphalie : anomaliedue à un défaut de développement dela partie antérieure de l'encéphale,associée à une malformation duvisage. Hygroma kystique : malformationlymphatique macrokystique. Hypochondroplasie : maladieconstitutionnelle de l'os dont letableau clinique est caractérisé par unnanisme, sans modification du faciès,ni complications orthopédiques ouneurologiques. Micrognathie : développementincomplet de la mâchoire inférieure. Orientation antimongoloïde desfentes palpébrales : les fentespalpébrales ont une obliquité vers lebas (« antimongoloïde »). Pterygium colli : ce sont desreplis cutanés souvent bilatéraux quis'étendent de la région mastoïdienne(derrière l'oreille) jusqu'à l'acromion(épaule).Référencesbibliographiques1. Goujard J, Entat M, Maillard F, MugnierE, Rappaport R, Job JC. Human pituitaryhormone (hGH) and Creutzfeld-Jakobdisease: results of an epidemiologicalsurvey in France, 1986. Int J Epidemiol1988 ; 17 (2) : 423-7.2. Stobl JS, Thomas MJ. 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Fiches IAM : inhibiteurs des tyrosines kinasesInteractions médicamenteuses des inhibiteurs des tyrosines kinases :Dasatinib, Erlotinib, Géfitinib, Imatinib, Lapatinib, Nilotinib, Sorafénib, SunitinibCatherine Rioufol 1,2 , Vérane Schwiertz 1 , Céline Moch 1 , Nicolas Vantard 1 , Cécile Houdard 1 , Stéphanie Parat 1 ,Caroline Planus 1 , Cécile Fournel-Fédérico 3 , Jean Doucet 11 Unité de Pharmacie Clinique Oncologique, Centre Hospitalier Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon2 EA3738 Ciblage Thérapeutique en Oncologie, Faculté de Médecine Lyon Sud, Université Claude Bernard Lyon I3 Service d’Oncologie Médicale, Centre Hospitalier Lyon Sud, Hospices Civils de LyonRemerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris).Niveaux de contrainteAssociation Contre-indiquée (CI)Précaution d’emploi (PE)Association Déconseillée (ASDEC) = IAM de la classeAssociation à prendre en compte (APEC) = IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classeMajoration des effets indésirables de l’inhibiteur des tyrosines kinasesInhibiteurs des Tyrosines Kinases Diminution du métabolisme de l’inhibiteur des tyrosines kinasesItraconazoleKétoconazoleVoriconazoleNelfinavirRitonavirClarithromycineErythromycineTélithromycineDiminution des concentrations plasmatiques et/ou de l’efficacité de l’Inhibiteur desTyrosines KinasesInhibiteur des tyrosines kinases Erlotinib du métabolisme de l’inhibiteurdes tyrosines kinasesAnticonvulsivants inducteurs enzymatiques(carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital,phénytoïne, primidone)Rifampicine des concentrations plasmatiquesde l’erlotinibAntisécrétoires antihistaminiquesH2 (cimétidine, famotidine,nizatidine, ranitidine, roxatidine)Antisécrétoires inhibiteurs de lapompe à protons (ésoméprazole,lansoprazole, oméprazole, pantoprazole,rabéprazole) du métabolisme de l’inhibiteurdes tyrosines kinasesMillepertuis* cf. p.35 : conduite à tenir spécifiqueD’après : Thésaurus Afssaps, décembre 2008-33- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Fiches IAM : inhibiteurs des tyrosines kinasesInteractions médicamenteuses des inhibiteurs des tyrosines kinases :Dasatinib, erlotinib, géfitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, sorafénib, sunitinibCommentaires, mécanismes, conduites à tenir1. Mécanismes des IAM1.1. IAM cliniquement significatives (ThésaurusAFSSAPS)1.1.1. IAM dépendantes d’une interaction avecle cytochrome P450* Inhibition enzymatique du métabolismehépatique de l’inhibiteur des tyrosines kinasepar les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 entraînantune augmentation de sa concentration plasmatique :- Inhibiteur des tyrosines kinase + certainsantifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole,voriconazole) : risque de majoration des effetsindésirables de l’Inhibiteur des tyrosines kinases.- Inhibiteur des tyrosines kinase + certains inhibiteursde protéase (nelfinavir, ritonavir) : risque demajoration des effets indésirables de l’Inhibiteur destyrosines kinase.- Inhibiteur des tyrosines kinase + certains Macrolides(clarithromycine, érythromycine, télithromycine) :risque de majoration des effets indésirables del’Inhibiteur des tyrosines kinase.* Induction enzymatique du métabolismehépatique de l’inhibiteur des tyrosines kinasepar les inducteurs enzymatiques entraînant unediminution des concentrations plasmatiques :- Inhibiteur des tyrosines kinase + anticonvulsivantsinducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne,phénobarbital, phénytoïne, primidone) :diminution de l’efficacité de l’inhibiteur des tyrosineskinase par augmentation de son métabolisme etdiminution de ses concentrations plasmatiques.- Inhibiteur des tyrosines kinase + rifampicine :diminution de l’efficacité de l’Inhibiteur des tyrosineskinase par augmentation de son métabolisme etdiminution de ses concentrations plasmatiques.- Inhibiteur des Tyrosine Kinases + millepertuis :diminution de l’efficacité de l’Inhibiteur des tyrosineskinase par augmentation de son métabolisme etdiminution de ses concentrations plasmatiques.1.1.2. IAM indépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450* Diminution de l’absorption digestive del’Inhibiteur des tyrosines kinase par augmentationdu pH intra gastrique :- Erlotinib + antisécrétoires antihistaminiques H2 etinhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :l’augmentation du pH intra gastrique par lesantisécrétoires ou les IPP peut entraîner unediminution de l’absorption de l’Erlotinib et donc unediminution des concentrations plasmatiques et del’efficacité de l’Inhibiteur des tyrosines kinase1.2. IAM potentielles (RCP)1.2.1. IAM dépendantes d’une interaction avecle cytochrome P450* Inhibition enzymatique du métabolismehépatique de l’inhibiteur des tyrosines kinasepar les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 entraînantune augmentation de sa concentration plasmatique :- Imatinib + fluconazole : inhibition démontrée dumétabolisme de l’imatinib pouvant être cliniquementsignificative.- Erlotinib + ciprofloxacine ou inhibiteurs puissants duCYP1A2 (fluvoxamine par exemple) : inhibition dumétabolisme de l’erlotinib.- Lapatinib, sunitinib + jus de pamplemousse :augmentation de la biodisponibilité du lapatinib.* Inhibition enzymatique du métabolismehépatique des médicaments associés parl’inhibiteur des tyrosines kinase entraînant uneaugmentation de leurs concentrations plasmatiques : Inhibition du CYP3A4- Imatinib + inhibiteurs calciques de typedihydropyridine (amlodipine, félodipine, isradipine,lacidipine, lercanidipine, manidipine, nicardipine,nifédipine, nimodipine, nitrendipine) : augmentationde la concentration plasmatique des inhibiteurscalciques.- Imatinib + substrats du CYP3A4 à indexthérapeutique étroit (ciclosporine, pimozide parexemple) : modification de la concentrationplasmatique du médicament associé.- Imatinib + certaines statines (simvastatine,atorvastatine, lovastatine) : augmentation du picplasmatique de la statine.- Imatinib + triazolo-benzodiazépines (estazolam,triazolam) : augmentation de la concentrationplasmatique des triazolo-benzodiazépines. Inhibition du CYP2C9- Erlotinib, imatinib, sorafénib + warfarine :augmentation de la concentration en warfarine,métabolisée par le CYP2C9, avec risque de surdosage.Des élévations de l’INR et des hémorragies, y comprisdigestives, ont été rapportées au cours des étudescliniques.- Erlotinib + AINS : risque d’élévations de l’INR etd’hémorragies, y compris digestives (rapportées aucours des études cliniques).Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-34-D’après : Thésaurus Afssaps, décembre 2008

Fiches IAM : inhibiteurs des tyrosines kinases Inhibition du CYP2B6- Sorafénib + bupropion, efavirenz, méthadone :inhibition du métabolisme du médicament associé invitro. Inhibition du CYP2D6- Imatinib + métoprolol : risque d’augmentation del’exposition au métoprolol. Inhibition du CYP2C8- Sorafénib + amodiaquine : inhibition dumétabolisme du médicament associé in vitro.- Nilotinib + glitazones (pioglitazone, rosiglitazone) :risque potentiel d’interaction in vitro.- Lapatinib, sorafénib + répaglinide : inhibition dumétabolisme du médicament associé in vitro Inhibition du CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6 et del’UGT1A1- Dasatinib, nilotinib, lapatinib + médicaments à indexthérapeutique étroit (astémizole, terfénadine,cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, ergotamine,dihydroergotamine par exemple) : augmentation desconcentrations plasmatiques des médicamentsassociés.* Induction enzymatique du métabolismehépatique de l’inhibiteur des tyrosines kinasepar les inducteurs enzymatiques entraînant unediminution des concentrations plasmatiques :- Imatinib + dexaméthasone : diminution del’efficacité de l’Imatinib par augmentation de sonmétabolisme et diminution de ses concentrationsplasmatiques par la Dexaméthasone. Une réductionsignificative de l’exposition systémique à l’Imatinibserait possible, avec augmentation potentielle durisque d’échec thérapeutique.1.2.2. IAM indépendantes d’une interaction avecle cytochrome P450* Diminution de l’absorption digestive del’inhibiteur des tyrosines kinase par augmentationdu pH intra gastrique :- Dasatinib + antisécrétoires antihistaminiques H2 etinhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :l’augmentation du pH intra gastrique par lesantisécrétoires ou les IPP peut entraîner unediminution de l’absorption du Dasatinib et donc unediminution des concentrations plasmatiques et del’efficacité de l’Inhibiteur des tyrosines kinase- Nilotinib + antiacides, antisécrétoiresantihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe àprotons (IPP) : l’augmentation du pH intra gastriquepar ces médicaments peut entraîner une diminutionde l’absorption du nilotinib et donc une diminution desconcentrations plasmatiques et de l’efficacité del’inhibiteur des tyrosine kinases ;- Lapatinib + médicaments augmentant le pHgastrique : risque de diminution de la solubilité et del'absorption du lapatinib.* Inhibition de la glycoprotéine P (P-gp) :- Erlotinib, lapatinib + ciclosporine, vérapamil : risqued’altération de la distribution et/ou de l’élimination del’Inhibiteur des tyrosines kinase par inhibition de la P-gp.- Sorafénib + substrats de la P-gp (digoxine parexemple) : augmentation des concentrations dessubstrats de la P-gp.- Imatinib + paracétamol : in vitro, inhibition parl’Imatinib de la O-glycuroconjugaison du paracétamol.- Nilotinib + anti-arythmiques (amiodarone,disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol) oumédicaments allongeant l’espace QT (chloroquine,halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone) :risque de majoration des effets indésirables du nilotinib.* Majoration des effets indésirables de l’inhibiteur destyrosines kinase par un médicament ayant le même profild’effets indésirables :- Dasatinib + médicaments antiagrégants plaquettairesou anticoagulants : risque de majoration des effetsindésirables du dasatinib.2. Conduites à tenir2.1. IAM cliniquement significatives (ThésaurusAFSSAPS)2.1.1. Associations contre indiquéesInhibiteur des tyrosines kinase + millepertuis.2.1.2. Associations déconseillées- Inhibiteur des tyrosines kinase + anticonvulsivantsinducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne,phénobarbital, phénytoïne, primidone).- Inhibiteur des tyrosines kinase + rifampicine.2.1.3. Précautions d’emploi- Inhibiteur des tyrosines kinase + certainsantifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole,voriconazole) : effectuer une surveillance clinique.Pour l’Erlotinib, si nécessaire, la dose doit êtreréduite, particulièrement en cas d’apparition detoxicité.- Inhibiteur des tyrosines kinase + certains inhibiteursde protéase (nelfinavir, ritonavir) : effectuer unesurveillance clinique. Pour l’erlotinib, si nécessaire, ladose doit être réduite, particulièrement en casd’apparition de toxicité.- Inhibiteur des tyrosines kinase + certains macrolides(clarithromycine, érythromycine, télithromycine) :effectuer une surveillance clinique. Pour l’erlotinib, sinécessaire, la dose doit être réduite, particulièrementen cas d’apparition de toxicité.2.1.4. Associations à prendre en compte- Erlotinib + antisécrétoires antihistaminiques H2 etinhibiteurs de la pompe à protons.D’après : Thésaurus Afssaps, décembre 2008-35- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Fiches IAM : inhibiteurs des tyrosines kinases2.2. IAM potentielles (RCP)2.2.1. Associations déconseillées- Nilotinib + antiacides, antisécrétoiresantihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe àprotons (IPP).- Lapatinib + médicaments augmentant le pHgastrique : association à éviter.- Lapatinib, sunitinib + jus de pamplemousse :association à éviter.2.2.2. Précautions d’emploi- Erlotinib + ciprofloxacine ou inhibiteurs puissants duCYP1A2 (fluvoxamine par exemple) : si des événementsindésirables liés à l’erlotinib sont observés, la posologied’erlotinib peut être diminuée.- Imatinib + inhibiteurs calciques de type dihydropyridine(amlodipine, félodipine, isradipine, lacidipine,lercanidipine, manidipine, nicardipine, nifédipine,nimodipine, nitrendipine).- Imatinib + substrats du CYP3A4 à index thérapeutiqueétroit (ciclosporine, pimozide par exemple).- Imatinib + certaines statines (simvastatine,atorvastatine, lovastatine) : effectuer une surveillance dela créatinine kinase, des signes de défaillance musculaireet d’une éventuelle léthargie.- Imatinib + triazolo-benzodiazépines (estazolam,triazolam).- Erlotinib, imatinib, sorafénib + warfarine : réaliser uncontrôle régulier de l’INR en raison du risque desurdosage en warfarine. Les malades nécessitant untraitement anticoagulant devront bénéficier d’héparinestandard ou d’une HBPM.- Erlotinib + AINS : surveiller étroitement l’INR.- Sorafénib + bupropion, efavirenz, méthadone.- Imatinib + métoprolol : surveillance clinique.- Sorafénib + amodiaquine.- Lapatinib, sorafénib + répaglinide : association à éviter.- Dasatinib, nilotinib, lapatinib + médicaments à indexthérapeutique étroit (astémizole, terfénadine, cisapride,pimozide, quinidine, bépridil, ergotamine,dihydroergotamine par exemple) : administrer avecprudence.- Imatinib + dexaméthasone.- Erlotinib, lapatinib + ciclosporine, vérapamil : effectuerune surveillance clinique accrue.- Imatinib + paracétamol : à associer avec prudence, enparticuliers avec de fortes doses de paracétamol.- Nilotinib + anti-arythmiques (amiodarone,disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol) oumédicaments allongeant l’espace QT (chloroquine,halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone) :administrer ces associations avec prudence. Il estconseillé de surveiller étroitement un effet sur l’intervalleQT et de réaliser un ECG initial avant l’instauration dutraitement par Nilotinib et lorsque cela est cliniquementjustifié. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent êtrecorrigées avant de débuter le traitement par Nilotinib, etces paramètres doivent être surveillés périodiquement aucours du traitement.- Dasatinib + médicaments antiagrégants plaquettairesou anticoagulants.2.2.3. Associations à prendre en compte- Dasatinib + antisécrétoires antihistaminiques H2 etinhibiteurs de la pompe à protons : utiliser un antiacideen décalant les prises de l’Inhibiteur des tyrosines kinaseet de l’antiacide- Imatinib + fluconazole.2.2.4. Pas de conduite à tenir- Nilotinib + glitazones (pioglitazone, rosiglitazone).- Sorafénib + substrats de la P-gp (digoxine parexemple).Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-36-

Fiches IAM : inhibiteurs des tyrosines kinasesTableau 1 : Substrats descytochromes P450(d’après http//www.pharmacoclin.ch)Tableau 2 : Inhibiteurs descytochromes P450(d’après http//www.pharmacoclin.ch)1A22B62C82C92C192D62E13A4/5CarbamazépineClarithromycineErlotinibErythromycineEsoméprazoleGéfitinibImatinibItraconazoleKétoconazoleLansoprazoleNelfinavirOméprazolePantoprazolePhénobarbitalPhénytoïneRabéprazoleRitonavirVoriconazoleVoie métabolique : majeure mineureTableau 3 : Inducteurs descytochromes P450(d’après http//www.pharmacoclin.ch)1A22B62C82C92C191A22B6CarbamazépineLansoprazoleMillepertuisPhénobarbitalPhénytoïnePrimidoneRifampicineRitonavir2D62C82C92C192D62E13A4/5ClarithromycineErlotinibErythromycineEsoméprazoleGéfitinibImatinibItraconazoleKétoconazoleLansoprazoleNelfinavirOméprazolePantoprazoleRitonavirVoriconazoleInhibiteurs : puissant modéréInducteurs : puissant modéré2E13A4/5Pour une bonne utilisation des fiches Interactionsmédicamenteuses :Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalitésd’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) :37-40.-37- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Fiches IAM : inhibiteurs des tyrosines kinasesInteractions médicamenteuses des inhibiteurs des tyrosines kinases :Dasatinib, erlotinib, géfitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, sorafénib, sunitinibExemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°1Malade et contexteMme C.N., 64 ansPoids : 63 kg - taille : 169 cmAntécédents : arythmie complète par fibrillationauriculaire (ACFA), LMC acutiséeMotif d’hospitalisation : fortes douleurs osseuses,épisode fébrile.Ordonnance :- STILNOX ® : 1 comprimé le soir,- ZYLORIC ® 300 mg : 1 comprimé le matin,- TASIGNA ® 200 mg : 2 gélules matin et soir en dehorsdes repas,- PROFENID ® 100 mg : 1 comprimé 3 fois par jour,- Morphine 100 mg : 60 mg par jour au PSE,- FORLAX ® : 2 sachets le matin,- ZECLAR ® 500 mg : 1 comprimé matin et soir.ProblématiquemédicamenteuseInteractions médicamenteuses :A prendre en compte (APEC)- Clarithromycine (ZECLAR ® ) et nilotinib (TASIGNA ® ) :risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteurde tyrosine kinase.- Clarithromycine (ZECLAR ® ) et zolpidem (STILNOX ® ):risque d’augmentation légère de l’effet sédatif.Précautions d’emploi (PE)- Nilotinib (TASIGNA ® ) et ACFA : risque d’allongement del’intervalle QT.- Morphine et zolpidem (STILNOX ® ) : risqued’augmentation de l’effet sédatif et de la dépressionrespiratoire.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé un renforcement de la surveillance de la fonction cardiaque (ECG).Le pharmacien a sensibilisé la malade au risque de somnolence et lui a recommandé de ne pasconsommer de millepertuis.Cas clinique n°2Malade et contexteMr B.J., 72 ansPoids : 70 kg - taille : 180 cmAntécédent : cancer pulmonaire non à petitescellules, RGO, candidose oro-pharyngée.Histoire actuelle :Ordonnance :- TARCEVA ® 150 mg : 1 cp le matin à jeun,- MOPRAL ® 20 mg : 1 gél le soir,- TRIFLUCAN ® susp buv : 1 cuillère mesure le soir,- TIORFAN ® 100 mg : 1 gél 3 fois/jour.ProblématiquemédicamenteuseInteraction médicamenteuse :A prendre en compte (APEC)- Erlotinib (TARCEVA ® ) et oméprazole (MOPRAL ® ) : risquede diminution de l’efficacité de l’erlotinib.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé de traiter le RGO par une autre classe médicamenteuse (sucralfateULCAR ® par exemple). Le pharmacien a informé le malade de ne pas consommer de millepertuis.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-38-

Fiches IAM : topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbonInteractions médicamenteuses des topiques gastro-intestinaux,antiacides, et charbon :Diosmectite, gel d’hydroxyde d’aluminium et de carbonate de magnésium codesséchés,hydrotalcite, magaldrate, magnésium (trisilicate de))Cécile Houdard 1 , Stéphanie Parat 1 , Vérane Schwiertz 1 , Nicolas Vantard 1 , Caroline Planus 1 , Jean Doucet 1 , Catherine Rioufol 1,21Unité de Pharmacie Clinique Oncologique, Centre Hospitalier Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon2EA3738 Ciblage Thérapeutique en Oncologie, Faculté de Médecine Lyon Sud, Université Claude Bernard Lyon IRemerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris).Association Contre-indiquée (CI)Niveaux de contraintePrécaution d’emploi (PE)Association Déconseillée (ASDEC) = IAM de la classeAssociation à prendre en compte (APEC) = IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classeDiminution des concentrations plasmatiqueset/ou de l’efficacité des médicaments associésTOPIQUES GASTRO INTESTINAUX, ANTIACIDES ET CHARBON Absorption DigestiveAnalgésieAcide acétylsalicyliqueIndométacineCardiologieAténololDigitaliquesMétoprololPropanololEndocrinologieGlucocorticoïdes (prednisolone déxaméthasone)Hormones thyroidiennesGastro-EntérologieAntisécrétoires antihistaminiques H2LansoprazoleImmuno-AllergologieFexofénadineInfectiologieChloroquineCyclinesEthambutolFluoroquinolonesKétoconazoleIsoniazideLincosanidesPénicillamineNeurologieNeuroleptiques phénothiaziniquesSulpirideMétabolismeFerFluorPhosphoreRhumatologieBiphosphonates EfficacitéCatiorésine Sulfo Sodique* cf. p.41 : conduite à tenir spécifiqueD’après : Thésaurus Afssaps, décembre 2008-39- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Fiches IAM : topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbonInteractions médicamenteuses des topiques gastro-intestinaux,antiacides, et charbon :Diosmectite, gel d’hydroxyde d’aluminium et de carbonate de magnésium codésséchés,hydrotalcite, magaldrate, magnésium (trisilicate de)Commentaires, mécanismes, conduites à tenir1. Mécanismes des IAM des topiquesgastro-intestinaux, antiacides etcharbonLes topiques gastro-intestinaux, le charbon, et lesantiacides (sels d’aluminium, de calcium, et demagnésium), associés ou non aux alginates,diminuent la résorption digestive de certains autresmédicaments ingérés simultanément. Par mesure deprécaution, il convient de prendre ces topiques ouantiacides à distance des autres médicaments.1.1. IAM indépendantes d’une interactionavec le cytochrome P4501.1.1 IAM cliniquement significatives(Thésaurus AFSSAPS, 1)* Diminution de l’absorption digestive dumédicament associé par les topiques gastrointestinaux+Acide acétylsalicylique+Antisécrétoires antihistaminiques H2+ Aténolol+ Biphosphonates+ Chloroquine+ Cyclines+ Digitaliques+ Ethambutol+ Fer+ Fexofénadine+ Fluor+ Fluoroquinolones+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone entraitement substitutif)Décrit pour la prednisolone, la dexaméthasone.+ Hormones thyroïdiennes+ Indométacine+ Isoniazide+ Kétoconazole(Augmentation du pH intragastrique par le topiquegastro-intestinal)+ Lansoprazole+ Lincosanides+ Métoprolol+ Neuroleptiques phénothiaziniques+ Pénicillamine+ Phosphore+ Propanolol+ Sulpiride* Diminution de l’élimination du médicamentassocié par les topiques gastro-intestinaux :Topiques gastro-intestinaux + catiorésinesulfosodique : réduction de la capacité de la résine àfixer le potassium, avec risque d'alcalose métaboliquechez l'insuffisant rénal.1.1.2 IAM potentielles (Bibliographiques, 2-5)* Diminution de l’AUC des topiques gastrointestinauxpar le médicament associé :+ Itraconazole : diminution de l’AUC de 66% pardiminution de l’absorption digestive des anti-acides (2).* Diminution de l’AUC du médicament associé parles topiques gastro-intestinaux :+ Fosamprénavir : diminution de l’AUC de 18% (3).+ Tipranavir : diminution de l’AUC de 25% (4).* Diminution de l’absorption digestive dumédicament associé par les topiques gastrointestinaux:+ Amprénavir : augmentation du pH intragastrique parles topiques gastro-intestinaux (5).+ Delavirdine : augmentation du pH intragastrique parles topiques gastro-intestinaux (5).+ Indinavir : augmentation du pH intragastrique parles topiques gastro-intestinaux (5)1.2. IAM dépendantes d’une interaction avecle cytochrome P450- Sans objetDossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-40-D’après : Thésaurus Afssaps, décembre 2008

Fiches IAM : topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon2. Conduites à tenir spécifiques auxtopiques gastro-intestinaux, antiacideset charbon2.1. IAM cliniquement significatives(Thésaurus AFSSAPS, 1)2.1.1 Associations contre indiquéesSans objet2.1.2 Associations déconseilléesSans objet2.1.3 Précautions d’emploiIl est recommandé de prendre les topiques gastrointestinauxà distance des autres traitements (plus de2 heures, si possible) :+Acide acétylsalicylique+Antisécrétoires antihistaminiques H2+ Aténolol+ Chloroquine+ Cyclines+ Digitaliques+ Ethambutol+ Fer+ Fexofénadine+ Fluor+ Fluoroquinolones+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone entraitement substitutif)Décrit pour la prednisolone, la dexaméthasone.+ Hormones thyroïdiennes+ Indométacine+ Isoniazide+ Kétoconazole+ Lansoprazole+ Lincosanides+ Métoprolol+ Neuroleptiques phénothiaziniques+ Pénicillamine+ Phosphore+ Propanolol+ Sulpiride*Il est recommandé de prendre les topiquesgastro-intestinaux à distance desbisphosphonates (de 30 minutes au minimum à plusde 2 heures, si possible, selon le bisphosphonate).+ Biphosphonates2.1.4. A prendre en compteSans objet2.2. IAM potentielles (Bibliographiques, 2-6)2.2.1. Associations contre indiquéesSans objet2.2.2. Associations déconseilléesTopiques gastro-intestinaux, antiacides, et charbon +itraconazole2.2.3. Précautions d’emploiIl est recommandé de prendre les topiques gastrointestinauxà distance des autres traitements (1heure avant ou après) :+ Amprénavir,+ Delavirdine,+ Indinavir.2.2.4. A prendre en compteSans objetRéférences Bibliographiques1. Groupe de travail sur les interactions médicamenteusesde l’Afssaps. Thésaurus des interactionsmédicamenteuses. Mise à jour 29 décembre 2008.2. Base de données « Les Interactions Médicamenteuses», Bruno Charpiat et collaborateurs,http://adiph.org/ consultée le 10/04/2009.3. Lohitnavy M, Lohitnavy O, Thangkeattiyanon O, SrichaiW. Reduced oral itraconazole bioavailability by antiacidsuspension. J Clin Pharm Ther 2005; 30: 201-6.4. Ford SL, Wire MB, Lou Y, Baker KL, Stein DS. Effect ofAntiacids and Ranitidine on the single-DosePharmacokinetics of Fosamprenavir. Antimicrob AgentsChemother 2005, 49: 467-9.5. Fulco PP, Vora UB, Bearman GM. Acid suppressivetherapy and the effects on protease inhibitors. AnnPharmacother. 2006; 40:1974-83.6. de Maat MM, Ekhart GC, Huitema AD, Koks CH, MulderJW, Beijnen JH. Drug interactions between antiretroviraldrugs and comedicated agents. Clin Pharmacokinet2003; 42: 223-82.D’après : Thésaurus Afssaps, décembre 2008-41- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Fiches IAM : topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbonTableau 1 : Substrats descytochromes P450(d’après http//www.pharmacoclin.ch)DexaméthasoneIndométacineKétoconazoleLansoprazoleMétoprololPropanolol1A22B62C82C92C192D62E13A4/5Tableau 3 : Inducteurs descytochromes P450(d’après http//www.pharmacoclin.ch)DexaméthasoneLansoprazole1A22B62C82C92C192D6Inducteurs : puissant modéré2E13A4/5Voie métabolique : majeure mineureTableau 2 : Inhibiteurs descytochromes P450(d’après http//www.pharmacoclin.ch)ChloroquineIsoniazideKétoconazoleLansoprazole1A22B62C82C92C192D6Inhibiteurs : puissant modéré2E13A4/5Pour une bonne utilisation des fiches Interactionsmédicamenteuses : Husson MC. Interactionsmédicamenteuses : modalités d’utilisation des fiches.Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-42-

Fiches IAM : topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbonInteractions médicamenteuses des topiques gastro-intestinaux,antiacides, et charbon :Diosmectite, gel d’hydroxyde d’aluminium et de carbonate de magnésium codésséchés,hydrotalcite, magaldrate, magnésium (trisilicate de)Exemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°1Malade et contexteMr B.B., 67 ansPoids : 85 kg - taille : 170 cmAntécédents médicaux :Cancer colo-rectal métastatique.Histoire Actuelle : cure de chimiothérapie parFOLFOX.Ordonnance :- LEVOTHYROX ® (lévothyroxine) 100 µg : 1 cp le midi,- SMECTA ® (diosmectite) 3 g : 1 sachet matin midi etsoir,- PRIMPERAN ® (métoclopramide) 10 mg : 2 cp 3 fois/jen cas de nausées,- INEXIUM ® (ésoméprazole) 20 mg : 1 cp le soir,- FORLAX ® (macrogol) 10 g : 1 sachet le matin,- DUROGESIC ® (fentanyl) 50 µg : 1 patch tous les 3jours.ProblématiquemédicamenteuseInteractions médicamenteuses :Précaution d’emploi (PE) :Diosmectite (SMECTA ® ) + lévothyroxine (LEVOTHYROX ® ) : ily a diminution de l’absorption de la lévothyroxine par ladiosmectite.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé d’espacer le délai de prise entre le LEVOTHYROX ® et le SMECTA ® de plus de 2heures et de prendre le LEVOTHYROX ® le matin à jeûn.Cas clinique n°2Malade et contexteMme I.M., 65 ansPoids : 50 kg taille : 165 cmAntécédents médicaux : Cancer du seinHistoire actuelle : infection urinaire, créatinine =90 µmol/LOrdonnance :- OFLOCET ® (ofloxacine) 200 mg : 1 cp 2 fois/jour pendant7 jours,- GAVISCON ® (hydroxyde d’aluminium + alginate) : 1sachet 3 fois/jour après le repas,- PREVISCAN ® (fluindione) 20 mg : 0 - 0 – 1/2,- NOLVADEX ® (tamoxifène) 20 mg : 1 cp/jour.ProblématiquemédicamenteuseInteraction médicamenteuse :Précaution d’emploi (PE)Hydroxyde d’aluminium (GAVISCON ® ) et ofloxacine(OFLOCET ® ) : il y a diminution de l’absorption del’ofloxacine par l’hydroxyde d’aluminium.Ofloxacine (OFLOCET ® ) et fluindione (PREVISCAN ® ) : il y aaugmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et durisque hémorragique.Tamoxifène (NOLVADEX ® ) et fluindione (PREVISCAN ® ) : il y aaugmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et durisque hémorragique.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé d’espacer le délai de prise entre l’OFLOCET ® et le GAVISCON ® de plus de 2 heureset de renforcer le contrôle de l’INR et d’adapter la posologie de l’anticoagulant pendant le traitementantibiotique.-43- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Fiches IAM : topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbonInteractions médicamenteuses des topiques gastro-intestinaux,antiacides, et charbon :Diosmectite, gel d’hydroxyde d’aluminium et de carbonate de magnésium codésséchés,hydrotalcite, magaldrate, magnésium (trisilicate de)Exemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°3Malade et contexteMr G.G., 52 ansPoids : 88 kg taille : 179 cmAntécédents médicaux :Diabète de type IIHistoire Actuelle : Tuberculose PulmonaireOrdonnance :- RIFATER ® (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide) : 6cp/ jour,- DAONIL ® (glibenclamide) 5 mg : 1 cp matin et soir,- MAALOX ® (hydroxyde d’aluminium et de magnésium)1 à 3 sachets par jour - à la demande,- DOLIPRANE ® (paracétamol) 500 mg : 4 à 6 cp parjours si douleurs.ProblématiquemédicamenteuseInteractions médicamenteuses :Précaution d’emploi (PE)Hydroxyde d’aluminium et de magnésium (MAALOX ® ) +isoniazide, rifampicine, pyrazinamide (RIFATER ® ) : il y adiminution de l’absorption de l’isoniazide par l’hydroxyded’aluminium et de magnésium.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé :- d’espacer le délai de prise entre le RIFATER ® et le MAALOX ® de plus de 2 heures,- de prendre le RIFATER ® en 1 prise par jour à jeûn et le DAONIL ® au moment des repas.Cas clinique n°4Malade et contexteMme S.P., 65 ansPoids : 49 kg taille : 160 cmAntécédents médicaux : Cataracte – EthylotabagismeHistoire actuelle : Cancer Epidermoïde Laryngé +RadiothérapieOrdonnance :- OGASTORO ® (Lansoprazole) 15mg : 1 cp le soir- GAVISCON ® (hydroxyde d’aluminium + alginate): 1sachet 3 fois/jour après le repas- ATARAX ® (hydroxyzine) 25mg : 1 cp le soir en casd’anxiété- FUMAFER ® (Fumarate Ferreux) 33mg : 1 cuillère mesurematin, midi et soir- MOTILIUM ® (Dompéridone) 10mg : 1 cp 3 fois/jouruniquement si nauséesProblématiquemédicamenteuseInteraction médicamenteuse :Précaution d’emploi (PE)Hydroxyde d’aluminium (GAVISCON ® ) et lansoprazole(OGASTORO ® ) : il y a diminution de l’absorption dulansoprazole par l’hydroxyde d’aluminium.Hydroxyde d’aluminium (GAVISCON ® ) et fumarate ferreux(FUMAFER ® ) : il y a diminution de l’absorption du fumarateferreux par l’hydroxyde d’aluminium.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé d’espacer le délai de prise de plus de 2 heures : entre l’OGASTORO ® et leGAVISCON ® d’une part et entre le FUMAFER ® et le GAVISCON ® d’autre part.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-44-

Résumés des derniers numéros parusN°1, 2009 :Prescrire en dénomination commune pour sécuriser les prescriptions : intérêt du médicament virtueldans la base de données sur le médicament Thériaque ®Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 5 ème partie - HématologieL’eptacog alpha ou rFVIIa est utilisé hors AMM, notamment dans certainespathologies hémorragiques : prophylaxie en cas d’hémophilie avec inhibiteur,traitement et prophylaxie des hémorragies suite à des affectionshématologiques très rares. Ces pathologies étant très rares, seuls des casrapportés permettent de justifier ou non l’utilisation du rFVIIa. En casd’hémophilie de type A ou B, la présence d’un inhibiteur est une complicationmajeure. Le traitement conventionnel se base sur l’administration « à lademande » du rFVIIa ou d’un complexe prothrombique activé. La présenced’un inhibiteur favorise la rapidité de survenue d’hémarthroses du fait d’unemoins bonne maîtrise des hémorragies et à moyen terme le développementplus rapide de l’arthropathie hémophilique. La prophylaxie par le rFVIIa peutêtre associée à une tolérance immune. Le syndrome de Willebrand acquis(aVWS) est une pathologie rare de la coagulation. Ce syndrome survientgénéralement chez l’adulte de plus de 50 ans. Il est souvent associé à unepathologie sous-jacente. Plusieurs mécanismes d’apparition ont été évoqués.Son diagnostic biologique se base sur un allongement du temps desaignement et du temps d’occlusion sur PFA-100 associé à la mise enévidence d’un déficit en vWF. Le traitement de l’aVWS a pour but : arrêter lessaignements et traiter la pathologie sous-jacente. Il existe d’autresthérapeutiques (sans AMM) que le rFVIIa telles que la desmopressine, lesconcentrés de vWF et les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses. LesInteractions médicamenteusesRésumés des derniers numéros parusDossier du CNHIMcorticoïdes et les immunosuppresseurs ont également été utilisés. La maladiede Willebrand est le déficit le plus fréquent parmi les déficits constitutionnelsnon liés au sexe en facteur de la coagulation. Le type 3 en est la forme la plussévère. Sa transmission est autosomique récessive. La présence d’uninhibiteur est retrouvée chez 10 à 15% des malades. Les caractéristiques sontun allongement du TS, un taux indétectable de vWF et un taux très bas defacteur VIII. Les manifestations hémorragiques sont sévères dès la petiteenfance. Le traitement repose sur l’utilisation de concentrés riches en vWF. Encas de présence d’allo-inhibiteur, le vWF est inefficace, voire dangereux. Letraitement repose alors sur l’utilisation de facteurs VIII dénués de vWF. Ledéficit sévère en facteur XI (taux inférieur à 15-20 %) est un déficitconstitutionnel rare. La transmission est autosomique récessive. Le risquehémorragique est important et souvent post-traumatique. En France, unconcentré de Facteur XI est disponible et peut être utilisé chez les maladesexposés à un risque hémorragique avéré. L’apparition d’un allo-inhibiteursurvient chez les malades ayant un taux inférieur à 1%. Le rFVIIa a été utiliséen prévention dans un contexte chirurgical. Devant l’absence derecommandations, les doses utilisées sont très variables. La mise en place deregistres nationaux et internationaux devrait permettre de mieuxappréhender les utilisations de ce médicament.* Insuline et antidiabétiques oraux* Antimigraineux : triptans, alcaloïdes de l’ergot de seigleN°2, 2009 : Mucopolysaccharidoses de type II (syndrome de Hunter) et de type VI (syndrome de Maroteau-Lamy) :traitements enzymatiques substitutifsLes mucopolysaccharidoses (MPS) sont des pathologies rares dites de« surcharge lysosomale ». Elles sont dues à un déficit ou undysfonctionnement des enzymes de dégradation des glycosaminoglycanes(GAG) ou mucopolysaccharides. L’accumulation de ces produits dans leslysosomes de différents tissus est à l’origine des signes cliniques. Sept typesde MPS ont été décrits, correspondant à 11 déficits enzymatiques. Tous onten commun une symptomatologie d’évolution chronique et progressive, avecun continuum de présentations cliniques allant de la forme la plus sévère àune forme atténuée. La quasi-totalité des organes est touchée. Il n’existe pasencore de traitement permettant de réparer le gène défectueux. Lestraitements visant à corriger le déficit enzymatique sont d’une part latransplantation de cellules souches hématopoïétiques et d’autre part letraitement enzymatique substitutif dans 3 MPS : la laronidase Aldurazyme®dans la MPS I, l’idursulfase Elaprase® dans la MPS II, et la galsulfaseNaglazyme® dans la MPS VI. Les traitements symptomatiques restent trèsimportants avec une prise en charge multidisciplinaire dans un centre deréférence, et un soutien psychosocial. La transplantation a montré desrésultats bénéfiques dans la MPS I et MPS II dans certaines conditions ; laMPS II n’est pas reconnue comme une indication de transplantationmédullaire. La MPS II ou syndrome de Hunter, découverte en 1917, estcaractérisée par un déficit en iduronate-2-sulfatase. L’absence ou le déficit decet enzyme entraîne une accumulation d’héparane sulfate, de dermatanesulfate et de chondroïtine. Deux formes peuvent être distinguées : une formesévère avec une atteinte du SNC et une forme avec peu, ou pas, d’atteinte duSNC. La transmission se fait sur le mode récessif lié au chromosome X. Lediagnostic repose sur la mise en évidence du déficit en IDS. Le traitementsubstitutif actuel a été obtenu par une technique d’ADN recombinant ; il s’agitde l’idursulfase (Elaprase®). Cette enzyme est indiquée dans le traitement aulong cours des malades atteints de MPS II. La MPS VI ou syndrome deMaroteaux-Lamy est due à un déficit en N-acétylgalactosamine-4-sulfataseou arylsulfatase (ASB) intervenant dans la dégradation du dermatane sulfate.Cette pathologie est très rare. Les formes cliniques de la MPS VI sont trèshétérogènes. La prise en charge fait appel à une équipe pluridisciplinaireassociant traitements médicamenteux, rééducation, interventionschirurgicales. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit enarylsulfatase B dans les leucocytes et/ou les fibroblastes cultivés.L’enzymothérapie substitutive de la MPS VI consiste à administrer de lagalsulfase (Naglazyme®) qui est obtenue par clonage de l’ADN codant pourl’arylsulfatase. Cette enzyme est indiquée dans le traitement substitutif à longterme de la MPS VI après confirmation du diagnostic.Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 6 ème partie : Hépato-gastroentérologieL’utilisation de l’eptacog alpha, ou rFVIIa, en hépato-gastroentérologie estjustifiée par des essais cliniques bien construits sur le plan méthodologique. Ilsont permis de positionner précisément ce médicament, en particulier dans letraitement des hémorragies incoercibles lors de chirurgie hépatique majeure(comme la transplantation hépatique) et des varices oesophagiennes. Lacirrhose est une maladie diffuse, chronique et irréversible qui associe unedestruction des hépatocytes, des cicatrices fibreuses et des nodules derégénération. Les principales complications de la cirrhose sont dues àl’hypertension portale, cause directe de l’hémorragie par rupture des varicesoesophagiennes ou gastriques et à l’insuffisance hépatocellulaire. Lesprincipales indications d’une résection partielle du foie sont les tumeursmalignes et bénignes du foie, les polykystoses, les kystes hydatiques. Cellesde la transplantation hépatique sont essentiellement la cirrhose d’originealcoolique, virale ou biliaire, ainsi que certaines tumeurs et l’hépatitefulminante. Chez l’enfant, ce sont l’atrésie et les malformations des voiesbiliaires, et les hépatites fulminantes. Les pertes hémorragiques dépendentdes techniques opératoires et anesthésiques choisies en fonction du type dechirurgie, de l’indication opératoire, de la qualité du parenchyme hépatique.L’abord chirurgical par coelioscopie est faisable mais ne peut s’appliquer àtoutes les indications ni à tous les types de résection hépatique partielle. Lesrisques hémorragiques élevés de la chirurgie hépatique sont dus à : - unecoagulopathie de consommation, - des anomalies vasculaires secondaires àl’hypertension portale, - la présence d’adhérences, - l’éventuelle insuffisancehépatocellulaire. Dans les cirrhoses avec grande hypertension portale, lerisque de thrombose portale est élevé. L’hépatectomie est par ailleurs unechirurgie très thrombogène, due à un déséquilibre entre les facteursprocoagulants et anticoagulants. De plus, la transplantation hépatiqueprésente ses propres risques de saignement : absence de synthèse pendantla phase d’anhépatie, hypothermie lors de l’introduction du greffon. Lesmalades avec une cirrhose évoluée ont un risque élevé de thrombose portale.Tous ces facteurs doivent être pris en compte et corrigés au mieux. Lesvarices oesophagiennes sont dues à une hypertension portale liée à lacirrhose, un cancer hépatique ou une thrombose de la veine porte. En 2007,la mortalité en cas de rupture d’une varice oesophagienne a été estimée de15 à 20 % à 6 semaines. Le traitement est une urgence : pose de voiesveineuses, remplissage volémique optimal, puis administration demédicaments vaso-actifs tels que la terlipressine, la somatostatine oul’octréotide, et une antibioprophylaxie. Une endoscopie permet ensuite deréaliser des gestes hémostatiques, ligature ou encollage des varices.Différentes études ont ainsi permis de positionner le rFVIIa dans le traitementdes saignements incoercibles en cas de chirurgie hépatique (comme latransplantation hépatique), chez des malades cirrhotiques et non cirrhotiquesdevant subir une hépatectomie, avec différentes doses de rFVIIa. L’effet durFVIIa a par ailleurs été évalué en prophylaxie lors de transplantationhépatique. Des études ont enfin été menées dans le traitement des varicesoesophagiennes.-45- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 3

Au sommaireAu sommaire de Dossier du CNHIM depuis 2000Année 2000-Tome XXIN°1 BéthanécholNutrition parentérale : maladies inflammatoireschroniques de l’intestinApproche pharmaco-économique généralitésCytochromes P450 et interactions médicamenteusesN°2 Antibactériens et épisodes de neutropénie fébrileFomépizoleN°3 Nouveaux traitements dans l’angor instableLes vaccins contre la rougeole, les oreillons et larubéole (ROR)N°4 Traitement actuel de l’hépatite C : place de la ribavirineLes vaccins contre la grippeN°5-6 Traitements de la douleur, 2ème éditionAnnée 2001-Tome XXIIN°1-2 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème éd.)N°3 Traitements de la bronchiolite à VRS : place dupalivizumabPerchlorate de potassium et pathologies thyroïdiennesN°4 Traitement du diabète de type 2 : place des nouveauxantidiabétiques orauxN°5 Traitements d’éradication de Helicobacter pyloriN°6 Traitement de la maladie de CrohnAnnée 2002-Tome XXIIIN°1 Olanzapine dans le traitement de la schizophrénieHémine humaine dans le traitement des crises aiguës deporphyries hépatiquesN°2 Prévention des accidents ischémiques cérébraux par lesantiagrégants plaquettaires et les anticoagulantsN°3 Tocolytiques et menace d’accouchement prématuréN°4 Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans le traitementdes épisodes dépressifs majeursN°5-6 Principales associations d’antirétroviraux dans letraitement des infections à VIHAnnée 2003-Tome XXIVN°1 Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de la maladiede FabryValganciclovirFludrocortisoneN°2 Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2N°3-4 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutifde l’hémophilie A et BN°5 Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutiqueN°6 Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements etbiomatériaux. Aide à la cicatrisationAnnée 2004-Tome XXVN°1 Prévention du rejet aigu de greffes rénales place desanticorps monoclonauxN°2 Ostéoporose : place des bisphosphonates et du SERMN°3 Sepsis sévère et choc septique : données actuelles - Placede la protéine CN°4-5 Anticancéreux : utilisation pratique (5 ème éd.)N°6 Candidoses et aspergilloses invasives : stratégiethérapeutiqueAnnée 2005-Tome XXVIN°1 Statines et prévention des risques cardiovasculairesN°2 Hypertension artérielle pulmonaire : stratégies de priseen chargeIbuprofène injectable dans le traitement de la persistancedu canal artérielN°3 Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteuxN°4-5 Médicaments radiopharmaceutiques : évaluationpratique – 2 ème éditionAnnée 2006-Tome XXVIIN°1 Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité : priseen charge thérapeutiqueN°2 Syndrome de lyse tumorale : prise en chargeMucopolysaccharidose de type I : traitement actuelInteractions : anticoagulants oraux ; antalgiquesmorphiniquesN°3 Insulines : utilisation pratiqueInteractions : macrolides sauf spiramycineN°4 Cystinose et cystéamineInteractions : apparentés macrolides et spiramycine ;antirétroviraux ; immunosuppresseursN°5-6 Maladie thromboembolique : stratégies thérapeutiquespréventives et curativesInteractions : anticancéreux ; hypolipémiants ; cyclines ;fluoroquinolones ; sulfamides antibactériensAnnée 2007-Tome XXVIIIN°1 Produits de contraste pour imagerie par résonancemagnétiqueInteractions : bêtalactamines ; aminosides ;antituberculeux.N°2 Maladie de Gaucher : traitements actuelsInteractions : antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzymede conversionN°3 Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhaléeInteractions : antidépresseurs imipraminiques,inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ;antifongiques azolés.N°4-5Thérapie photodynamiqueEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 1 ère partieInteractions : Anticonvulsivants, antiparkinsoniens,Anti AlzheimerN°6 Migraine : stratégies thérapeutiquesEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 2 ème partie :TraumatologieAnnée 2008-Tome XXIXN°1 Immunoglobulines humaines normales souscutanées: traitement substitutifFluoroquinolones : place de la lévofloxacine et de lamoxifloxacineInteractions : Antisécrétoires antihistaminiquesH2 et inhibiteurs de la pompe à protonsN°2 Solutions de conservation d’organesEptacog alpha, NOVOSEVEN ® : 3 ème partie : GynécoobstétriqueN°3 Adhérences : prévention en chirurgie digestive etgynécologiquesEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 4 ème partie :Chirurgie cardiaqueN°4 Adhésion tissulaire, hémostase locale et consolidation : traitements locauxInteractions : cisapride et diphémanilN°5-6 Anticancéreux : utilisation pratique, 6è EditionAnnée 2009-Tome XXXN°1 Prescrire en dénomination commune pour sécuriser lesprescriptions : intérêt du médicament virtuel dans labase de données sur le médicament Thériaque ®Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 5 ème partie :HématologieInteractions : Insuline et antidiabétiques oraux ;Antimigraineux : triptans, alcaloïdes de l’ergot de seigleN°2 Mucopolysaccharidoses de type II et de type VI :traitements enzymatiques substitutifsEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 6 ème partie :Utilisation en hépato-gastrœntérologieInteractions : antihypertenseurs alpha-bloquants ;alpha-bloquants à visée urologiqueDossier du CNHIM, 2009, XXX, 3-46-

Je suis : Pharmacien Médecin Autre :___________________________ABONNEMENT 2009 Je souhaite m'abonner pour un an à la revue Dossier du CNHIM6 numéros par anEtablissements de soins, facultés et particuliers :France (tva 2.10 %) HT : 195.89 € - TTC : 200 €Etranger 220 €Laboratoires pharmaceutiques, organismes :France (tva 2.10 %) HT : 391.78 € - TTC : 400 €Etranger 420 €VENTE AU NUMERO 2009* Je souhaite acquérir un (des) exemplaire(s) de la revue Dossier du CNHIM(le prix du numéro spécial est multiplié par deux)Etablissements de soins, facultés et particuliers :France (tva 2.10 %) HT : 39.18 € - TTC : 40 €Etranger 60 €Laboratoires pharmaceutiques, organismes :France (tva 2.10 %) HT : 58.77 € - TTC : 80 €Etranger 100 €* Pour les numéros parus avant 2006, veuillez nous contacter.Tarifs dégressifs selon nombre d’exemplaires, veuillez nous contacter.Veuillez noter..........exemplaire(s) du N°.........................soit...............€Veuillez noter..........exemplaire(s) du N°.........................soit...............€Adresse de facturation :Nom :Adresse :Tél : Fax :A retourner accompagné d’un chèque du montant correspondant à l’ordre du CNHIM.Adresse de livraison si différente (envoi par courrier courant selon La Poste) :Nom :Adresse :CNHIM - Hôpital de Bicêtre – 78, rue du Général Leclerc BP 11 - 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex – Association loi 1901Tél. : +33 (0)1 46 58 07 16 - Fax : +33 (0)1 46 72 94 56 - Courriel : secretariatcnhim@wanadoo.frN° SIRET 318 762 051 00023 – APE 913 E – C.C. BANQUE POPULAIRE DU NORD 00-47302-190-4