Dossier XXX 2 V4 - CNHIM

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesdes éléments endocytés, maisd’autres fonctions ont été décrites(61). La figure 1 schématise lesétapes de ce catabolisme (12).Les déchets extracellulaires entrentdans la cellule par endocytose ouphagocytose.L’endocytose est une voie majeuredans l’élimination des substrats biologiques; elle dépend d’une liaison à unrécepteur de surface spécifique. Ledéchet est inclus dans un endosomeprécoce, transféré à un endosometardif puis au lysosome.La phagocytose est la voie detransport des micro-organismes oudes débris cellulaires qui sont inclustout d’abord dans des phagosomes.Ceux-ci fusionnent avec des lysosomesprimaires pour former deslysosomes secondaires.Enfin, les déchets intracellulairessuivent le processus d’autophagie.Les GAG sont des molécules de hautpoids moléculaire constitués d’unitésdisaccharidiques (figure 2) dont lessolutions sont très visqueuses (56).Ils sont normalement présents dansla matrice extracellulaire de nombreuxorganes (cartilages, paroisde vaisseaux sanguins, peau,tendons, liquide synovial, humeurvitrée, etc.). Ce sont les constituantsmajeurs de la matrice gélatineuseenrobant les fibres de collagène etd’élastine, appelée substancefondamentale.En cas de déficit d’une des enzymesdégradant ces GAG, ils s’accumulentdans les lysosomes et provoquent undysfonctionnement cellulaire, tissulaireet organique. L’élimination deces GAG au niveau urinaire est trèsaugmentée (c’est alors un marqueurde la maladie) mais ne permet pasune épuration cellulaire.Figure 1. Place du lysosome dans le catabolisme des débris cellulaires ou des éléments endocytés, d’après (12).Figure 2. Structure moléculaire de GAG (exemples)Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-6-

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesQuelques pistes de recherche grâce àdes modèles animaux proposent desmécanismes de la physiopathologiede ces maladies.Ainsi, le dermatane sulfate (GAGaccumulé dans différentes MPS) a étédécrit comme ayant un rôled’« endotoxine-like » (67). Il entraîneune réponse inflammatoire via la voiedu TNF (Tumoral Necrosis Factor) etentraîne une mort cellulaire parapoptose dans les chondrocytes.2.2. Classification desmucopolysaccharidosesSept MPS ont été décrites, avec dessous-types différents, soit un total de11 déficits enzymatiques distincts. Letableau I liste ces maladies avec ledéficit enzymatique correspondant etle type de GAG accumulé.2.3. Physiopathologie etsymptomatologieEn brefSept types de MSP ont été décrits,correspondant à 11 déficits enzymatiques.Tous ont en commun unesymptomatologie d’évolution chroniqueet progressive. Il existe uncontinuum de présentations cliniquesallant de la forme atténuée à laforme la plus sévère. La quasitotalitédes organes est touchée.Toutes les MPS ont en commun unesymptomatologie d’évolution chroniqueet progressive ainsi qu’un âged’apparition très variable.Dans la majorité des cas, l’enfant naîtaprès une grossesse et unaccouchement normaux. Les signescliniques évoquant la maladie vontapparaître dans les deux premièresannées de vie ou plus tardivement(MPS II). Des cas d’hydrops foetalis*ont été décrits avec la MPS VII (54).Il existe des formes de MPSd’évolution rapide dans lesquelles lespremiers signes apparaissent entre 6et 24 mois et s’accentuent très vite.Dans les formes d’évolutionmodérée, l’apparition des symptômesest en général plus tardive, pluslente, l’espérance de vie plus longuemais les complications restentsévères (37, 49).La gravité des symptômes est trèsvariable entre les différents types deMPS, et au sein d’une même MPS,comme cela a été plus précisémentdécrit dans le Dossier du CNHIM sur laMPS I (56).Tableau I. Mucopolysaccharidoses décrites, enzymes déficientes et types de GAG accumulésMPS Nom courant Enzymes déficientesMPS I(forme sévère)MPS I(formeintermédiaire)MPS I(forme atténuée)MPS II A(avec atteinte dusystème nerveuxcentral)MPS II B(sans ou peud’atteinte du SNC)Syndrome de HurlerSyndrome de ScheieSyndrome de Hurler-ScheieSyndrome de Hunterα-L-iduronidaseIduronate-2-sulfataseMPS III A Syndrome de San Filippo A Héparane N-sulfamidaseMPS III B Syndrome de San Filippo B α-N-acétyl-glucosaminidaseMPS III CMPS III DSyndrome de San Filippo CSyndrome de San Filippo DAcétyl CoA: α-glucosaminide-N-acétyltransferaseN-acetylglucosamne-6-sulfataseMPS IV A Syndrome de Morquio A Galactose-6-sulfataseGlycosaminoglycane(s)accumulé(s)Dermatane sulfateHéparane sulfateDermatane sulfateHéparane sulfateHéparane sulfateKératane sulfateChondroïtine 6 sulfateMPS IV B Syndrome de Morquio B β-galactosidase Kératane sulfateMPS VISyndrome de Maroteaux-LamyArylsulfatase B(N-acétylgalactosamine 4-sulfatase)MPS VII Syndrome de Sly β-glucuronidaseDermatane sulfateDermatane sulfateHéparane sulfateChondroïtine 4 sulfateChondroïtine 6 sulfateMPS IX Hyaluronidase Acide hyaluronique-7- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesL’enzyme étant ubiquitaire, les effetsdélétères du défaut d’élimination desGAG et donc du renouvellement desmolécules de signalisation et destructure de la matrice extracellulaires’expriment dans de nombreux tissus.Le gonflement des cellules surchargéesentraîne un élargissement et unedysfonction de l’organe concer-né ;cela explique en particulier l’hépatosplénomégalieet les cardiomyopathiesdécrites, mais d’autresexplications biochimiques ou physiquessont également proposées (73).Il existe des interférences entre lesGAG accumulés et certaines fonctionscellulaires, et l’expansion des lysosomespeut entraîner des défaillancesd’organes.La quasi-totalité des organes esttouchée : on parle d’atteinte multiviscérale.Les malades présentent un morphotypecaractéristique. La dysmorphiefaciale est également évolutive. Elleréunit une macrocrânie* avec sailliedes bosses frontales et scaphocéphalie*,les sourcils épais et descheveux hirsutes, un épaississementdes narines, des lèvres et de lalangue, un hypertélorsime*, unehyperplasie gingivale, un cou court (ildevient souvent inapparent, la têteest comme rentrée dans les épaules),des membres trapus avec desextrémités courtes, un abdomenproéminent et hypotonique, unetache mongoloïde gigantesque (MPSVI) ou avec un aspect « peaud’orange » (MPS II). Les herniesinguinales et ombilicales sontfréquentes, récidivant généralementaprès traitement chirurgical.La croissance est généralementrapide dans les premières années devie (même supérieure à lamoyenne). Il existe ensuite unecassure progressive de la croissancevers l’âge de 4-6 ans. Les enfantsrestent de petite taille, souvent trèsinférieure à la moyenne.Une organomégalie fréquente (hépatiqueet splénique) accompagne laproéminence de l’abdomen.Le système ostéo-articulaire présentedes atteintes caractéristiques. Leslimitations des mouvements, lesenraidissements articulaires progressifs,l’existence d’une cyphose dorsolombairelors de l’acquisition dela position assise font partie dessignes d’appel. Ils deviennent à longterme extrêmement invalidants. Ilsse manifestent par une marche sur lapointe des pieds, un aspect desmains en griffes, un flessum* dehanche et de genoux, un genuvalgum*, une amplitude demouvements limitée et une atteinterachidienne.La radiologie met en évidence unedysostose* multiple sévère composéede platyspondylie* lombaire, cyphose*,scoliose*, déformation des oslongs, coxa valga* bilatérale avecdysplasie des têtes fémorales, unbassin étroit.Le syndrome du canal carpien, lié àune compression du nerf médian parinfiltration ligamentaire, est unecomplication fréquente et précoceresponsable de douleurs, de dysesthésies*ou d’engourdissements.Cette complication survient quasisystématiquement, même aprèstransplantation médullaire ou enzymothérapie.Une compression médullairepeut survenir, liée à la dysostosevertébrale et à l’épaississementdes méninges et des ligaments par lasurcharge lysosomale.Plusieurs mécanismes conduisentprogressivement à une insuffisancerespiratoire mixte : encombrementrespiratoire chronique avec respirationbruyante, infiltration pulmonaire,infections récidivantes des voiesaériennes supérieures et diminutiond’ampliation thoracique.Les manifestations cardiaques comportentune hypertrophie myocardiqueet une atteinte valvulaire avecépaississement des valves aortiqueset mitrales conduisant à une insuffisancemitrale et/ou à une insuffisanceaortique. Enfin, toutes ces manifestationsse compliquent fréquemmentd’hypertension pulmonaire.Le système neurosensoriel est constammentatteint mais les troublessont d’importance variable enfonction de la sévérité de la maladie.La surdité est quasi constante, detype mixte avec :- une composante de transmission liéeaux otites séreuses, et aux modificationsosseuses au niveau de lachaîne des osselets,- et une composante de perceptionliée à l’atteinte des cellules sensorielles(66).Sur le plan ophtalmologique, desopacités cornéennes s’aggravent aucours du temps et sont responsablesde photophobie et d’une perteprogressive de l’acuité visuelle noncorrigeable. Le glaucome parinfiltration du trabeculum* est unecomplication à surveiller. Unerétinopathie et une atrophie optiquesont fréquentes (5).Le scanner, ou l’IRM cérébral et durachis cervical, peuvent montrerdifférentes anomalies (hydrocéphalie*externe ou interne, anomalie de lasubstance blanche, compression de lamoelle épinière). Une surveillanceétroite est indispensable pour éviterles complications.De nombreux symptômes rendentparticulièrement difficile l’anesthésiegénérale chez ces malades (épaississementcutané, difficultés techniquesd’intubation, atteinte cardiovasculaire…).Les spécificités cliniques des MPS IIet VI sont détaillées ensuite.2.4. TraitementsEn brefLe traitement des MPS estprincipalement symptomatiqueavec une prise en chargemultidisciplinaire dans un centrede référence et un soutien psychosocial.La stratégie thérapeutique aévolué suite à l’avènement de lagreffe de moelle osseuse dans lesannées 80 dans la MPS de type I.La greffe permet l’apport decellules hématopoïétiques, notammentdes macrophages, capablesde synthétiser l’enzyme déficiente.La greffe a montré des résultatsbénéfiques dans la MPS I et MPS IIdans certaines conditions. Actuellement,l’indication n’est pasreconnue dans les MPS II et VI.Historiquement, les traitements detoutes les MPS ont surtout étésymptomatiques et restentaujourd’hui importants dans la priseen charge de ces pathologies. Lavariété et la complexité dessymptômes nécessitent une prise encharge multidisciplinaire dans uncentre spécialisé complétée par unsoutien pyscho-social. La stratégiethérapeutique des MPS a quelqueDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-8-

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquespeu changé suite à l’avènement de lagreffe de moelle osseuse surtoutpour la MPS I ; elle a montré desrésultats bénéfiques partiels dansquelques cas de MPS VI et plusrarement de MPS II, surtout sil’atteinte neurologique n’est pas tropavancée (36). Mais l’indication n’estaujourd’hui pas reconnue dans lesMPS II et VI.2.4.1. Traitements symptomatiquesLes MPS exigent une surveillance etune prise charge multidisciplinaire. Laplupart des malades requièrent dessoins relevant de plusieurs spécialités: cardiologie, pneumologie,gastro-entérologie, otorhinolaryngologie,ophtalmologie, chirurgie orthopédique,odonto-stomatologie, neurologie,neurochirurgie, nutritionniste,rééducateur mais aussi plusieurscorps de métier : psychologie, éducationspécialisée, orthophonie, kinésithérapie,assistance ventilatoire ounutritionnelle à domicile.Les traitements symptomatiquesainsi que la prévention descomplications peuvent considérablementaméliorer la qualité de viedes malades.Les symptômes et/ou complicationsdes MPS sont bien décrits et la priseen charge symptomatique estadaptée à chaque cas (49). Letableau II présente des exemples deces symptômes et de leur prise encharge.2.4.2. Greffe de cellulessouches hématopoïétiquesallogéniquesLa greffe de cellules hématopoïétiquesallogéniques est pratiquéedepuis 1981 dans le traitement desmaladies lysosomales.Initialement, le don était constituéd’un prélèvement de moelleosseuse ; plus récemment certainesgreffes ont été réalisées à partir desang périphérique (2) ou de sang decordon (63).Le rationnel de cette opérationrepose sur deux mécanismesprincipaux (49, 73). D’une part,l’apport de cellules hématopoïétiquesdu donneur permet de générer desmacrophages synthétisant l’enzymedéficiente et qui donneront lesdifférentes populations de l’organisme: cellules de Küpffer, macrophagespulmonaires, hépatiques, dupéritoine, des ganglions lymphatiquesainsi que des cellules microgliales.Ces macrophages sontcapables de produire l’enzyme manquantepermettant l’élimination dessubstrats anormalement accumulés.Par ailleurs, il existe un transfertd’enzyme. Les cellules provenant dudonneur peuvent libérer de petitesquantités d’enzymes lysosomalesdans l’espace extracellulaire. Cesenzymes peuvent rejoindre parendocytose les cellules adjacentesmais aussi d’autres organes via lacirculation systémique.Depuis 1981, 300 malades atteintsde forme sévère de MPS I ont étégreffés dans le monde.Vingt deux malades atteints de MPSde type II ou VI ont participé à desprogrammes de greffe de moelleentre 1982 et 2000 (19, 30, 41, 46,60, 72, 78).Huit de ces malades ont été greffés(uniquement MPS II) en France etsuivis durant 7 à 17 ans. Le bénéficede ce traitement est très variable enparticulier selon les organes atteints.Tous ont eu une stabilisation de lafonction cardiaque (suivie par ECG etéchographie) ainsi qu’une régressionde la raideur des articulations. Leretentissement sur la fonctionneurocognitive est variable maissemble dépendre de l’état d’avancementde la maladie au moment dela greffe.Il semblerait qu’une greffe réaliséeprécocément serait préférable mais iln’existe actuellement aucune recommandationà ce sujet (30).L’hépatosplénomégalie peut diminuersignificativement par capture rapidede l’enzyme par les macrophages dusystème réticuloendothélial.L’atteinte neurologique des formessévères de MPS I et II peut êtreralentie ou stabilisée si la greffe estréalisée tôt dans la vie.Enfin, la greffe a généralement peud’impact sur les atteintes osseusesétablies, probablement en raisond’une faible pénétration de l’enzymedans les chondrocytes et de ladifficulté d’améliorer la fonction desostéocytes ou de les remplacer (57).L’amélioration de l’état généralobtenu grâce à la greffe peuttoutefois permettre de réalisercertaines opérations orthopédiquesauparavant trop risquées pour lemalade.La greffe de cellules soucheshématopoïétiques entraîne unemortalité de 15 à 20 % en raison de latoxicité du conditionnement, del’immunosuppression et de la réactiondu greffon contre l’hôte (69).La place de la greffe doit maintenants’étudier dans le contexte del’enzymothérapie substitutive. Letraitement substitutif est proposé enencadrement de la greffe, encommençant dès le diagnostic et enpoursuivant le traitement jusqu’à ceque l’activité enzymatique liée à lagreffe soit présente.Ce traitement pourrait permettre dediminuer les atteintes pré-greffe etl’incidence des complications liées àla greffe. Dans certains cas, en casde prise incomplète de la greffe(activité enzymatique partielle etremontée des GAG urinaires), letraitement substitutif a pu être reprispour apporter le complémentenzymatique. Les deux traitementspourraient donc se compléter danscertaines situations.-9- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau II. Symptômes décrits dans les MPS, complications, et prise en chargeSystème/organe Symptôme Complication Prise en chargeSqueletteCardio-vasculaireVoies aériennessupérieures etsystème trachéopulmonaireGastro-intestinalSphère ORLOdontologieSystème nerveuxpériphériqueŒilSystème nerveuxcentralCyphose, scolioseDystomatoses multiples sévèresValvulopathie mitrale et aortiqueRhinite chroniqueHypertrophie des amygdalesHypertrophie des végétationsMacroglossie*Trachéomalacie*Encombrement rhino-pharyngobronchiquechroniqueDiarrhées chroniquesAbdomen hypotoniqueOtites, déformation de la chaînedes osselets,encombrements chroniques desvoies auditivesHyperplasie gingivaleCompression du nerf médian dupoignetOpacités cornéennes,glaucome, atteinte rétinienneÉpaississement de la dure-mèreCrises convulsivesDouleurs,compression médullaire,insuffisance respiratoirerestrictiveRaideur des articulationsDysplasie* de la hanche,genu valgumHypertension artériellepulmonaireInsuffisance cardiaqueEndocarditeValvulopathieApnée du sommeil,obstruction des voiesaériennes supérieures,infections à répétition,insuffisance respiratoireDéshydratation, douleurHernie ombilicale et/ouinguinaleSurditéInclusions dentaires etkystes folliculairesSyndrome du canalcarpienPhotophobie,perte irréversible del’acuité visuelle,glaucomeMyélopathie cervicale,compression de la moelleépinièreEpilepsieRééducation, corset,chirurgieKinésithérapie desmobilisations articulaires,exercices psychomoteurs,traitement de la douleur,traitements médicamenteuxde la spasticitéPrévention et chirurgieorthopédiqueTraitements médicamenteuxSuivi échocardiographiqueannuelAntibiothérapieProthèse valvulaireBronchodilatateurs,corticoïdes inhalés,oxygénothérapie à domicile,kinésithérapie respiratoire,ablation des amygdales etdes végétations, ventilationassistée, trachéotomie dansles cas extrêmesTraitementssymptomatiques, prise encharge diététiqueChirurgieAmygdalectomie,adénoïdectomie,paracentèse*,pose d’aérateur tympanique,greffe tympaniqueTraitement orthodontique ouextraction dentaireChirurgieTraitements par voie locale,mesures photo protectrices,kératoplastieTraitements antiinflammatoires,neurochirurgie (dérivation,décompression…)TraitementsanticonvulsivantsDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-10-

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiques3. Mucopolysaccharidosede type II3.1. Généralités (24, 45)En brefLa MPS II ou syndrome de Hunter,découverte en 1917, est caractériséepar un déficit en iduronate-2-sulfatase (IDS). L’absence ou ledéficit de cet enzyme entraîne uneaccumulation d’héparane sulfate, dedermatane sulfate et de chondroïtine.En Europe, la prévalence de laMPS II est estimée à environ1/80 000 à 1/130 000 naissancesmasculines. La transmission se faitsur le mode récessif lié au chromosomeX.Deux formes de MPS II peuvent êtredistinguées : une forme sévère avecune atteinte du SNC et une formeavec peu ou pas d’atteinte du SNC.Le diagnostic repose sur la mise enévidence du déficit en IDS.La MPS II porte le nom du médecinqui l’a décrite pour la première foisen 1917, Charles Hunter. Elle estcaractérisée par un déficit eniduronate-2-sulfatase (IDS) quientraîne une accumulation d’héparanesulfate et de dermatane sulfatedans les lysosomes. La MPS de typeII est la seule mucopolysaccharidosede transmission récessive liée auchromosome X. Elle ne touchepresque exclusivement que lesgarçons.3.1.1. Epidémiologie de laMPS II (43, 53, 65)Peu d’études et de donnéesépidémiologiques sur les MPS II sontdisponibles.La prévalence est estimée à6/100 000 en Europe selon lesdernières données publiées (54).Une étude prospective menée enAustralie entre 1969 et 1996 a montréque l’incidence de la MPS II était de 1pour 320 000 naissances (1 pour165 000 naissances mâles). En Israël,Schaap et Bach ont rapporté uneincidence de 1 naissance pour 34 000entre 1967 et 1975.L’Hunter outcome survey (HOS) estun programme de surveillancevolontaire des malades, entrepris àune échelle mondiale ; il consiste àrecueillir par des moyensélectroniques, les données épidémio-logiques et cliniques sur tous lesmalades atteints de MPS II, qu’ilssoient traités ou non. Au mois de Juin2006, ce registre comptait 60malades de 7 différents pays et au15 mai 2007, 263 maladesprovenant de 16 pays différents (13).3.1.2. Symptomatologie etévolutionLe tableau clinique de la MPS IIcomporte classiquement les symptômescommuns aux MPS énumérésdans le tableau II.On distingue 2 formes d’expressionde la maladie (74) :- une forme avec atteinteneurologique : elle correspond à laforme la plus sévère. Ledéveloppement de l’enfant est affectédès l’âge de 18-36 mois avec uneaggravation rapide et une espérencede vie diminuée, le décès survenantgénéralement avant ou au début del’âge adulte. A l’âge de 2-4 ans, letableau clinique se complète avec denombreux symptômes.- une forme avec peu ou pasd’atteinte neurologique (intelligenceconservée) : les symptômes sontd’apparition plus tardive etd’évolution plus lente. Le diagnosticest souvent posé plus tardivement etl’espérance de vie peut être pluslongue.Toutes les formes intermédiairesétant possibles, une combinaison desdifférents symptômes avec unesévérité et une évolution variablesest courante chez ces malades.Les complications et le décès fontsouvent suite à des infections, descomplications neurologiques, uneinsuffisance cardio-respiratoire, ouune défaillance cardio-pulmonaire.La détérioration du systèmerespiratoire est non seulementaggravée par les dépôts de GAG dansles tissus mous de la gorge, latrachée et les bronches mais aussipar l’épaississement anormal desnarines et de la langue, ainsi que laraideur des os de la mâchoire et de lacage thoracique.En 1983, une étude britannique (76)a rapporté l’évolution naturelle de 52cas de forme sévère de MPS II. L’âgemoyen d’apparition de symptômes etcelui du décès étaient respectivement2,5 et 11,8 ans. La mort prématuréeétait en premier lieu attribuée à unecachexie neurodégénérative en plusd’une obstruction des voiesaériennes.Parallèlement, la même équipe apublié les résultats d’une étudesimilaire (77) menée sur 31 cas deformes atténuées de MPS II. Lamaladie se manifestait en moyenne à4,3 ans. L’âge moyen du décès étaitde 21,7 ans pour les 14 maladesdécédés sur 32. Pour 10 malades, ledécès est survenu par arrêtcardiaque, 2 ont eu une insuffisancerespiratoire, 1 malade a eu unepneumonie. La cause du décès n’apas pu être déterminée pour 1malade (76).3.1.3. Génétique (24)Le syndrome de Hunter se transmetsur un mode récessif lié auchromosome X et sa prévalence esttrès faible chez les individus de sexeféminin. Environ 12 filles à ce jouront été décrites comme atteintes dela maladie de Hunter (71). Lesfemmes atteintes ont généralementune activité enzymatique résiduelleet un tableau clinique atténué hormisquelques exceptions.Le gène codant pour l’IDS est situésur le locus Xq28. Plus de 350altérations géniques ont actuellementété décrites incluant des anomaliesde grande taille dans 20% des cas(délétions partielles ou totales,réarrangements avec le pseudogène)et des altérations de petite taille dans80 % des cas (mutations faux sens,mutations stop, mutations d’épissage,petites délétions ou insertionsou duplications).3.1.4. DiagnosticL’étude des GAG urinaires, dontl’excrétion est quantitativement etqualitativement anormale (présence dedermatane sulfate et d’héparanesulfate), permet d’orienter lediagnostic. Le diagnostic de certituderepose sur la mise en évidence dudéficit en IDS dans les leucocytes oules fibroblastes en culture. La valeurde l’activité enzymatique ne permetpas de distinguer les formes sévèresou modérées. La mesure d’activitéd’une autre sulfatase (arylsulfataseA, arylsulfatase B…) est indispensablepour éliminer un déficit multiple ensulfatase (ou maladie d’Austin).Le dosage de l’activité de l’α-Liduronidasepourra être réalisé pouréliminer une MPS I (qui peut donnerun tableau clinique semblable et qui-11- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesa un profil de GAG urinaire identique)et les autres MPS.L’étude du gène de l’IDS a plusieursintérêts. Lorsque la mutation a étéidentifiée chez le malade, elle permetd’identifier de façon fiable les femmesconductrices de la MPS II, ce quin’est pas possible par l’étudeenzymatique. L’étude permet danscertains cas de prédire la sévérité duphénotype.Le diagnostic prénatal est réalisablepar l’étude enzymatique ou parl’étude moléculaire lorsque lamutation a été identifiée chez lemalade ; il n’est réalisé qu’en cas defœtus de sexe masculin. Il estproposé aux femmes reconnuesconductrices par l’étude moléculaireou l’étude généalogique. Il estproposé systématiquement à la mèredu malade même si elle n’est pasretrouvée conductrice par l’étudemoléculaire en raison du risquepossible de mosaïcisme germinal(24). Il peut être réalisé dans lesvillosités choriales prélevées à 10semaines de grossesse.3.2. Traitement enzymatiquesubstitutif : idursulfaseEn brefEn 1972, l’enzyme déficiente a étépurifiée à partir d’urine d’adultesain et a été utilisée dans desétudes in vitro. Le traitementsubstitutif actuel a été obtenu parune technique d’ADN recombinant ;il s’agit de l’idursulfase (ELAPRASE ® ).Cette enzyme est indiquée dans letraitement au long cours desmalades atteints de MPS II. Desétudes cliniques ont évalué sonefficacité et sa tolérance surdifférents critères tels quel’excrétion des GAG urinaire, le testde marche de 6 min, la taille dufoie et de la rate, les fonctionscardiaque et respiratoire.Depuis le début des années 70, il estpossible de corriger le déficit eniduronate-2-sulfatase in vitro. Eneffet, en 1972, l’équipe de M. Cantz apurifié l’enzyme déficiente à partird’urines d’adulte sain (alors appelée« le facteur correcteur de Hunter »car à l’époque inconnue) et a puprouver que cette enzyme pouvaitréduire la production de dermatanesulfatede fibroblastes isolés demalades atteints de MPS II.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2Bien qu’une activité résiduelled’enzyme de 1 ou 2% suffise àcorriger le déficit, des essaisd’enzymothérapie substitutive ontalors été entrepris ; mais ils sontrestés sans succès. Le traitementsubstitutif obtenu par géniegénétique appliqué in vivo est plusrécent et est présenté ci-dessous.3.2.1. Renseignements généraux(79)DCIIdursulfaseNom déposé ELAPRASE ®LaboratoireClassification3.2.1.1. Renseignements administratifsRenseignementsadministratifsSMR / ASMRShire Human GeneticTherapies LtdEnzymes : A16ABIdursulfase : A16AB09. Code CIP : 5705633. Code UCD : 9293593. AMM Européenne :EU/1/06/365/001. Médicament orphelinEU/3/01/078. Liste I. Médicament réservéà l’usage hospitalier. Agrément auxcollectivités :29/06/2007. Médicament inscritsur la liste desspécialitéspharmaceutiquesprises en charge ensus des prestationsd'hospitalisationmentionnée à l'articleL.162-22-7 du codede la sécurité socialeSMR niveau importantASMR niveau II :améliorationimportante3.2.1.2. PrésentationLe flacon contient 3 ml d’une solutiond’idursulfase à 2 mg/ml, à diluer pourperfusion, incolore, transparente àlégèrement opalescente dans unflacon de capacité de 5 ml. Le flaconest muni d’un bouchon (caoutchoucbutyle recouvert de résine fluorée)scellé par un opercule muni d’unecapsule bleue de type flip-off.3.2.1.3. CompositionL’idursulfase est produite par unetechnique d’ADN recombinant surlignée cellulaire continue* humaine(fibroblastes). L’enzyme extraite estpurifiée par séries de chromato--12-graphies, ultrafiltrations et defiltrations virales. Les excipientsajoutés à la substance active sont :polysorbate 20 (stabilisant), chlorurede sodium (isotonie de la solution),phosphate disodique heptahydraté(ajustement du pH), phosphatemonosodiquemonohydraté(ajustement du pH) et eau pourpréparation injectable (diluant).L’étape finale consiste en unefiltration stérilisante et unconditionnement dans des conditionsstériles.3.2.1.4. ConservationLe médicament se conserve 2 ans àpartir de la date de fabrication à unetempérature comprise entre +2°C et+8°C. Une étude de stabilité physicochimiquea démontré que lemédicament dilué dans du chlorurede sodium à 0,9 % était stable 8heures à 25°C. Au plan microbiologique,la solution ne contient aucunagent conservateur.3.2.2. Renseignements pharmacologiques3.2.2.1. PharmacodynamieLes résidus mannose-6-phosphate(M6P) des chaînes d'oligosaccharidespermettent une liaison spécifique del'idursulfase aux récepteurs du M6Pde la surface lysosomale. Cecientraîne une internalisation lysosomalepar ciblage spécifique grâceau récepteur M6P permettant ainsi lecatabolisme ultérieur des GAGaccumulés.3.2.2.2. PharmacocinétiqueInitialement, une étude de pharmacodynamiemenée chez la souris amontré qu’une dose de 1 mg/kg étaitbiologiquement efficace.Une étude pharmacocinétique etpharmacodynamique a été menéechez la souris normale et knock-outMPS II à des doses comprises entre0,1 et 1,0 mg/kg/semaine (27).Celle-ci a démontré que l’idursulfaseétait biologiquement active à unedose de 0,1 mg/kg mais que lesposologies les plus efficaces étaient0,5 et 1,0 mg/kg/semaine. D’autrepart, elle a montré que l’idursulfases’accumulait dans tous les organesétudiés (foie en majeure partie, rate,reins, poumons, cœur, cerveau etmoelle osseuse). Le médicamentrestait présent dans l’organe pendant24 à 48 heures en moyenne.

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesChez l’homme, les propriétéspharmacocinétiques ont été mesuréeschez 10 malades au cours d’uneétude clinique à une posologie de 0,5mg/kg par semaine pendant 27semaines. A la semaine 27, la demivieétait en moyenne de 48 (± 21)minutes, la concentration maximalede 1,1 (± 0,3) µg/ml. Ces paramètresn’étaient pas significativement différentsde ceux mesurés à la semaine1 (50). Mais ces paramètres sont peupertinents pour évaluer la duréed’action du médicament.La dégradation de l’idursulfases’opère dans les lysosomes par desmécanismes d’hydrolyse et donnentlieu à de petits peptides et acidesaminés. De ce fait, il est peuprobable qu’une insuffisance hépatiqueou rénale ait une incidence surla pharmacocinétique de la substanceactive. De même, il est improbableque l’idursulfase présente uneinteraction avec le cytochrome P450.Il y a une faible probabilitéd’interaction médicamenteuse entrel’idursulfase et un autre médicamentpuisqu’il s’agit d’une enzyme naturellementprésente chez l’homme sain.3.2.3. Renseignements thérapeutiques3.2.3.1. IndicationsL’idursulfase est indiquée pour letraitement au long cours chez lessujets atteints de MPS II. Aucuneétude clinique n’a été effectuée chezles malades de moins de 5 ans.L’idursulfase ne constitue pas untraitement curatif mais un traitementsubstitutif du déficit en IDS.3.2.3.2. Posologies et moded’administrationL’idursulfase est administrée à uneposologie de 0,5 mg/kg/semaine parperfusion intraveineuse. Il estimportant de respecter la dilutiondans 100 ml de chlorure de sodium0,9% pour éviter de potentiellesréactions liées à une solution tropconcentrée.Un calcul simple permet dedéterminer le nombre de flacons àadministrer : poids corporel (kg)/12.La durée de perfusion est de 3heures et peut être progressivementréduite à 2 heures environ si aucuneréaction liée à la perfusion n’estobservée.Le débit de perfusion initial est de 8ml/heure durant les 15 premièresminutes ; puis il est augmentéprogressivement par paliers de 8ml/heure toutes les 15 minutes sansdépasser 100 ml/heure.Si un effet indésirable est constaté, ledébit de perfusion doit être ralenti oula perfusion suspendue temporairement.Le malade recevra si nécessaireun traitement adjuvant (antihistaminiquesou corticoïdes). Uneprémédication systématique parantihistaminiques peut être réalisée.Aucune étude spécifique d’incompatibilitéphysico-chimique n’a étéréalisée. Par conséquent, la prudences’impose : le médicament ne doit pasêtre mélangé à des médicamentsautres que le chlorure de sodium ensolution de 0,9%.3.2.3.3. Effets indésirablesComme tout composé protéique,l’idursulfase est susceptible d’entraînerune réaction allergique.Lors de l’étude de phase II/III (32) lenombre d’effets indésirables graves*(EIG) étaient similaires pour legroupe placebo et les groupes traités(tableau III).Les EIG observés exclusivement dansles groupes traités ont été : 1 casd’arythmie, 1 cas d’embolie pulmonaire,1 cas de cyanose, 1 cas dedéfaillance respiratoire, 1 casd’infection et 1 cas d’arthralgie. Tousgroupes confondus, les EIG les plusfréquents étaient des épisodesd’hypoxie. Il y a eu 4 décès ; aucunn’a été estimé comme imputable autraitement.Les effets indésirables non gravesétaient principalement des maux detête, hyperthermie et réactionscutanées (prurit, érythème, urticaire,rash) (tableau IV).3.2.4. Etudes cliniques3.2.4.1. Eléments d’évaluationLes études présentées dans cetarticle comportent plusieurs critèresd’évaluation spécifiques.- Les résultats concernant l’excrétiondes GAG urinaires sont ajustés sur laclairance en créatinine et s’exprimenten µg/mg de créatinine. Les valeursnormales dépendent de l’âge : 3-12 ans : 36,2 - 59,4 µg/mgcréatinine,13-18 ans : 14,8 - 30,6 µg/mgcréatinine,Adultes : 7,4 - 13,8 µg/mgcréatinine.- Le test de marche de 6 minutes(« 6 Minutes Walk Test (6MWT) »)consiste à mesurer la distanceparcourue par le malade de manièreautonome durant 6 minutes. Il a étéstandardisé en 2002 par l’AmericanThoracic Society Pulmonary FunctionsStandard Committee (6). Ils’agit d’un test d’évaluation de lafonction pulmonaire reflétée parl’endurance du malade. Celui-ci estreproductible et répétable, facile àmettre en œuvre. Bien toléré par lemalade il a l’avantage de pouvoirmesurer la saturation en oxygènedurant le test.- La taille du foie est mesurée parIRM et est exprimée en pourcentagede la masse corporelle. Une hépatomégalieest définie par une massesupérieure à : 3,5% de la masse corporelle pourles sujets âgés de 5 à 12 ans, 2,2% pour les sujets de 13 à 17ans, 2,6% de la masse corporelle pourles sujets de plus de 18 ans.- La taille de la rate est aussimesurée par IRM. Elle s’exprime chezl’enfant en percentile de la taille de larate. Une splénomégalie est définiepar une rate > au 95 ème percentile.NB : en pratique clinique, l’IRMhépatique ou splénique est remplacéepar l’échographie.- La fonction cardiaque peut êtreévaluée par un électrocardiogrammeet une échographie cardiaque ; lataille du cœur est exprimée par lamasse ventriculaire gauche rapportéeà la surface corporelle (« LeftVentricular Indexed to body surfacearea » : LVMI) en g/m² de surfacecorporelle. Une hypertrophie cardiaqueest définie par un cœur de taillesupérieure à 103 g/m².- La fonction respiratoire est évaluéepar la capacité vitale forcée (CVF) :c’est le volume maximum d’airexpulsé au cours d’une expirationeffectuée le plus rapidement et leplus complètement possible enpartant de la position d’uneinspiration complète. Ce paramètrefonctionnel respiratoire est mesurépar la spirométrie. La CVF estexprimée en litres.-13- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau III. Effets indésirables graves (EIG) survenus au cours de l’étude de phase II/III (32)Nombre de malades ayanteu un EIGGroupe placebo(n=32)Groupe 0,5 mg/kg/2 semaines(n=32)Groupe 0,5 mg/kg/semaine(n=32)9 8 9Nombre d’EIG au total 18 18 13Tableau IV. Effets indésirables non graves survenus au cours de l’étude de phase II/III (32)Groupe placebo (n=32)(% malades)Groupe 0,5 mg/kg/2semaines (n=32)(% malades)Groupe 0,5mg/kg/semaine (n=32)(% malades)Céphalées 14 (44%) 21 (66%) 19 (59%)Rhinite/pharyngite 15 (47%) 19 (59%) 17 (53%)Douleur abdominale 13(41%) 19 (59%) 16 (50%)Arthralgie 9 (28%) 14 (44%) 10 (31%)Prurit 5 (16%) 6 (19%) 10 (31%)Rash prurigineux 0 (0%) 5 (16%) 5 (16%)Abcès au point d’injection 1 (3%) 4 (13%) 4 (13%)Urticaire 0 (0%) 4 (13%) 5 (16%)Dyspepsie 0 (0%) 4 (13%) 4 (13%)Anxiété 0 (0%) 4 (13%) 2 (6%)Douleur thoracique 0 (0%) 0 (0%) 4 (13%)Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-14-

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau V. Essai clinique de phase I/II évaluant l’efficacité et la tolérance de l’idursulfase (50)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité et latolérance de l’idursulfasecomme enzymothérapiesubstitutive de la MPS II.Type d’étudeEtude de phase I/II randomiséeen double aveugleversus placebo durant 24semaines suivie d’une extensionen ouvert pendantlaquelle tous les maladesreçoivent de l’idursulfase.Schéma posologique4 groupes de 3 malades.De la semaine 1 à 24 :- Groupe 1 : 0,15 mg/kg/2semaines.- Groupe 2 : 0,5 mg/kg /2semaines.- Groupe 3 : 1,5 mg/kg/2semaines.- Groupe 4 : placebo.Après 24 semaines, leplacebo est remplacé par del’idursulfase pendant 24semaines avec une desposologies ci-dessus (3posologies différentes pourles 3 malades).Durée totale de l’étude48 semaines.A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapyin mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome) - 2007 (50)Inclusion/ExclusionPopulation12 malades âgés de 6-20 ansÂge moyen 14 ans à l’inclusionA l’inclusion : 9/12 malades avec unehépatomégalie ; Concentration élevée deGAG urinaires ; 10/12 malades avec unefonction pulmonaire défaillante(CVF < 80 % et unratio FEV/CVF > 70 %) ; 2 malades avec unetrachéotomie ; 6 malades avec unehypertrophie cardiaque.Critères d’inclusion- MPS II chez des enfants d’aumoins 5 ans présentant unehépatomégalie, des signesradiologiques de dysostosemultiple, une cardiomyopathieou des signes d’obstruction desvoies aériennes ;- Activité de l’IDS dans leplasma ou les leucocytes ≤ 5%de la normale ;- Capacité de compliance et decoopération de la part dumalade.Evaluation de l’efficacitéQuantification des GAGurinaires ; test de marche de 6minutes ; mesure du volume dufoie et de la rate ; évaluation dela fonction pulmonaire ; mobilitéarticulaire (kinésithérapeutheutilisant un goniomètre) ;évaluation de la fonction cardiaquepar électrocardiogramme etde la taille du cœur ; mesure dela saturation nocturne enoxygène.Evaluation de la tolérance- Auscultations, biochimie, NFScomplète, signes vitaux, poids,taille, ECG.- Détection d’anticorps antiidursulfase.- Relevé des effets indésirables.Conclusion des auteursMalgré la petite taille de la population étudiée et la variabilitéclinique des malades à l’inclusion, cette première étude estprometteuse. La diminution des GAG urinaires et de la tailledu foie montre que l’idursulfase est biologiquement active àune dose de 0,5 mg/kg/semaine.…/…RésultatsGAG urinaires : les ∆ représentent la différence dutaux de GAG urinaires par rapport à ceux àl’inclusion, en µg/mg de créatinine.Posologie mg/kg/2 semaines0,15 0,5 1,5∆ à S24 - 41±3 - 44±22 - 58±6∆ à S48 - 47±3 - 43±24 - 58±6p 0,0007 0,0007 0,0007Il n’y a pas de changement significatif pour legroupe placebo durant la phase en double aveugle.(371 ± 136 à l’inclusion contre 375 ± 93 µg/mg decréatinine à la semaine 24).Test de marche de 6 min : il n’y a pas eud’amélioration significative pour les groupes traitésdurant les 24 premières semaines et pour le groupe1 à la semaine 48. Les performances ont augmentésignificativement à la semaine 48 pour les groupes2 et 3.Groupe 2 Groupe 3Inclusion 324 ± 86 440 ± 86∆ à S48 10,9%±7,15% 27,9%±15 ,1%(Résultats des 3 groupes réunis 398 ± 117 à 445 ±124 ; p=0,013)Hépato-splénomégalie : la taille moyenne du foieet celle de la rate ont diminué au bout de 24semaines (p

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau V. Essai clinique de phase I/II évaluant l’efficacité et la tolérance de l’idursulfase (50) (suite et fin)…/……/…Conclusion du CNHIMPour plusieurs critères d’évaluation, les changements étaientnon significatifs ou inexistants.Cependant certains résultats étaient difficilementinterprétables du fait d’une part de la petite taille de lapopulation étudiée, d’autre part de la grande hétérogénéitéclinique (notamment la mobilité articulaire) et démographiqueentre les malades.Il n’a pas été noté d’amélioration de la capacité vitale forcéedans chaque groupe, cependant, les résultats suggèrent quece paramètre pourrait être ajusté sur l’âge (les malades lesplus jeunes montrent une légère amélioration).Tolérance- Aucun des malades traités avec 0,15 mg/kg n’aprésenté d’effet indésirable grave.- Un malade de 20 ans (du groupe 0,5 mg/kg) amanifesté 3 épisodes d’effet indésirable grave prisen charge par oxygénothérapie et bronchodilatateurs.- 6 des 12 malades ont développé des anticorpsanti-idursulfase sans conséquence sur latolérance du traitement ni sur la clinique.- Pas de changement significatif des paramètrescliniques, hématolo-giques et biochimiques.-Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-16-

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau VI. Essai clinique de phase II/III pour confirmer l’efficacité et la tolérance de l’idursulfase (51)A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosisII (Hunter syndrome) - 2006 (51)Remarque sur les critères d’inclusion et d’efficacité : afin de ne pas connaître les biais rencontrés dans l’étude de phase I/II (46), lesmalades ont été stratifiés à l’inclusion par âge et sur un score composite calculé à l’aide du test de marche de 6 min (6MWT) et de lacapacité vitale forcée (CVF). Le score de ces 2 critères varie de 1 à 3. Le score clinique composite qui est l’addition de ces deuxscores, est donc compris entre 2 et 6. D’autre part, les malades devaient avoir à l’inclusion une CVF < 80 % pour être cliniquementcomparables.MéthodologieObjectifConfirmer l’efficacité et latolérance de l’idursulfasecomme enzymothérapiesubstitutive de la MPS II.Type d’étudeEtude de phase II/III endouble aveugle versus placebo,multicentrique, internationale,stratifiée par âge etpar score d’évaluationclinique à l’inclusion.Schéma posologique3 groupes :- Groupe 1 : 0,5 mg/kgd’idursulfase 1 semaine sur2 (avec placebo unesemaine sur deux pourmaintenir le doubleaveugle). N=32.- Groupe 2 : 0,5 mg/kgd’idursulfase par semaine.N=32.- Groupe placebo une foispar semaine. N=32.Durée totale de l’étude53 semaines.Population- 96 malades âgés entre 5et 31 ans inclus ;- 3 strates d’âge : 5-11 ;12-18 et 19-31 ans ;- 5 strates de score clinique(score 2 à 6).A l’inclusion :• Le score composite moyendu groupe placebo étaitsignificativement plus élevéque celui du groupe 0,5mg/kg/semaine (p=0,0049).• La différence était moinsmarquée entre les groupesplacebo et 0,5 mg/kg/ 2semaines (p=0,0416).• Il n’y avait en revanchepas de différence entre lesgroupes 0,5 mg/kg/ 2semaines et 0,5mg/kg/semaine (p=0,1329).- 2 malades sont décédésau cours de l’étude..../...Inclusion/ExclusionCritères d’inclusion- MPS type II présentant unehépatomégalie et/ou signesradiologiques de dysostosemultiple et/ou cardiomyopathieet/ou signes d’obstructiondes voiesaériennes ;- Activité de l’iduronate-2-sulfatase (IDS) dans leplasma ou les leucocytes ≤10 % de la normale ;- Capacité vitale forcée (CVF)< 80 %.Critère d’exclusionMalades ayant eu une transplantationde moelle osseuseou de sang de cordonombilical ou unetrachéotomie.Évaluation de l’efficacitéA J0, S18, S36 et S53 :- Quantification des GAG urinaires.- Test de marche de 6 min.- Mesure de la CVF.- Mesure du volume du foieet de la rate.- Mobilité articulaire.Évaluation de la tolérance- Auscultation, biochimie,NFS complète, signes vitaux,poids, taille, ECG.- Détection d’anticorps antiidursulfase.- Relevé des effets indésirables..../...RésultatsExcrétion urinaire de GAG : les GAG urinaires sontsignificativement moins élevés chez les maladestraités et la réponse est significativement plus grandepour le groupe 0,5 mg/kg/semaine:Placebo Groupe 1 Groupe 2Inclusion 419 ± 34 338 ± 21 326 ± 26∆ à S 53 18,2 ± 29,9 -155 ± 17,2 - 189,2 ± 25,8- Groupe 2 vs placebo : p

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiques4.2.1.3. Composition5 mg d’arylsulfatase B recombinantehumaine (rhASB) ou galsulfase.Excipients : chlorure de sodium#,phosphate monosodique monohydrate#,phosphate disodique heptahydrate#,polysorbate 80, eau pourpréparations injectables (# excipientsà effet notoire).La galsulfase est obtenue par clonagedu plasmide construit avec l’ADNcodant pour l’arylsulfase humainedans des cellules d’ovaire de hamsterchinois. Il existe classiquement unebanque cellulaire primaire dite« master cell bank » et des banquesde production dites « working cellbank ». Après fermentation, le liquidede culture cellulaire est prélevé etpurifié par différentes étapes defiltrations et chromatographies. Lafiltration finale est effectuée au seuilde 0,22 µm (23).4.2.1.4. ConservationLa durée de conservation avantouverture, à 2-8°C, est de 24 mois.La stabilité physicochimique aprèsouverture et dilution est aumaximum de 4 jours à températureambiante (entre 23 et 27°C).Une fois reconstitué, le médicamentne doit pas être conservé plus de 24heures à 2-8°C, suivies de 24 heuresmaximum à température ambiante(entre 23 et 27°C) lors de sonadministration.4.2.2. Renseignements pharmacologiques(23)4.2.2.1. PharmacodynamieLa galsulfase est une protéine de 495acides aminés (56 kDa). Elle doitremplacer l’ASB déficiente dansl’organisme du malade et permettrede diminuer les manifestations de lamaladie en favorisant l’éliminationurinaire des GAG.Des études in vitro ont montré que lagalsulfase est capté par lesfibroblastes sains ou de malades MPSVI. Elle est ensuite transportée parendocytose vers les lysosomes oùelle peut agir pour lyser des résidusdes GAG comme le dermatanesulfate.Lors de la diminution du stockagelysosomal grâce à l’action de lagalsulfase, les concentrations de GAGurinaires vont diminuer.4.2.2.2. PharmacocinétiqueDe nombreux travaux depharmacocinétique ont été effectuésdans le modèle animal félin. LesDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2doses et schémas d’administrationont été très variables : la durée desétudes était de 5 semaines à 20 moiset les doses testées de 0,2 à 5mg/kg/semaine. La plus faible dosede galsulfase permettant d’obtenir uneffet pharmacologique chez le chatétait de 1 mg/kg/semaine (14).La pharmacocinétique humaine a étédocumentée chez 30 maladesatteints de MPS VI, et traités dansdifférentes études cliniques. Aucunepharmacocinétique n’a été étudiéechez le volontaire sain en raison de larareté de la maladie et l’absence dejustification à utiliser la galsulfasedans ces conditions.La pharmacocinétique a été étudiée àdes doses de 0,2 mg/kg/semaine oude 1 mg/kg/semaine. Aucune doseintermédiaire n’a été testée mais ceraisonnement a été validé au vu desrésultats d’une diminution d’au moins70% de l’excrétion des GAGurinaires. L’optimisation de laposologie fait partie du suivi post-AMM.La pharmacocinétique humaine aensuite été étudiée chez 30 maladesatteints de MPS VI et traités dansdifférentes études cliniques. Aucunepharmacocinétique n’a été étudiéechez le volontaire sain en raison de larareté de la maladie et de l’absencede justification à utiliser la galsulfasedans ces conditions.Les valeurs moyennes des principauxparamètres pharmacocinétiques sontles suivants :- T1/2 : 22,8 (± 10,7) min ; cettedemi-vie courte décrit la captationcellulaire.- Cmax : 2,357 (± 1,560) ng/ml.- Vd : 316 (± 752) ml/kg.L’élimination du médicament se faitpar hydrolyse peptidique et laclairance d’élimination est de 7,9 (±14,7) ml/min/kg.Aucune donnée de pharmacocinétiquen’est disponible chezl’insuffisant rénal ou hépatique ; cesco-morbidités ne sont pasparticulièrement observées dans laMPS VI. En raison de son caractèreexclusivement protéique aucuneinteraction n’est à attendre entre lagalsulfase et une atteinte de cesorganes. De la même façon aucuneinteraction médicamenteuse n’estattendue.Des comparaisons de pharmacocinétiqueont été réalisées selon l’âge-20-et le sexe des malades. Aucunedifférence significative n’a étéretrouvée mais les effectifs étaientfaibles.En raison de la nature protéique dumédicament, l’apparition d’anticorpsa été recherchée dans ces études.Les anticorps apparaissaient après 4à 8 semaines de traitement. Leurconcentration diminuerait au coursdu traitement. Deux populations demalades ont été observées enfonction de la concentration moyenned’anticorps obtenue (concentrationsélevées ou moyennes). Lors despremières études de pharmacocinétique,il a été rapporté que cesanticorps pourraient influencer lapharmacocinétique de la galsulfasedurant la phase initiale du traitementmais sans avoir d’impact surl’efficacité (32). Lors de l’étude dephase III, il n’a pas pu être démontréun effet significatif de ces anticorpssur la distribution et l’élimination dela galsulfase. La variabilité del’apparition des anticorps et de laréponse au traitement pourrait êtreen lien avec la variabilité génétiquede la maladie.4.2.3. Renseignements thérapeutiques(80)4.2.3.1. IndicationLa galsulfase est indiquée dans letraitement substitutif à long termechez le malade ayant un diagnosticconfirmé de MPS VI. Dans les formessévères, un traitement initié dès lediagnostic s’avère bénéfique auregard des manifestations cliniquesirréversibles causées par la maladie.Ainsi, même si les études cliniquesn’ont pas inclus des malades demoins de 5 ans, il s’avère primordialde débuter le traitement dès quepossible (35).4.2.3.2. Posologie et moded’administrationLe traitement par ce médicament doitêtre suivi par un médecin ayantl'expérience de la prise en charge desmalades atteints de MPS VI ou d'uneautre maladie métabolique héréditaire.Il doit être initié par un centrede référence de maladies rares.L'administration de ce médicamentdoit être effectuée dans un cadreclinique approprié, avec facilitéd'accès au matériel de réanimationnécessaire au traitement desurgences médicales. Ceci restreintpour l’instant l’utilisation de ce

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesmédicament à un environnementhospitalier.Le schéma posologique recommandépour la galsulfase est de 1 mg/kg,administré une fois par semaine, parperfusion intraveineuse de 4 heures.Il est recommandé d'administrer lasolution diluée de ce médicament àl'aide d'un dispositif de perfusionmuni d'un filtre de 0,2 micromètres.Ce filtre doit être incorporé à la lignede perfusion ou ajouté sur celle-ci. Ledébit de perfusion initial est réglé defaçon à perfuser environ 2,5 % duvolume total de solution pendant lapremière heure, le volume restant(environ 97,5 %) étant administré aucours des 3 heures suivantes.Les flacons doivent être remis àtempérature ambiante environ 20minutes avant la préparation. Il estrecommandé de retirer l’équivalentdu volume à injecter d’une poche de250 ml de NaCl 0,9% puis d’injecterle volume correspondant à la doseprescrite. Il est possible d’utiliser 100ml de NaCl 0,9% pour diluer lemédicament chez les malades demoins de 20 kg ou présentant unrisque de surcharge volémique.L’injection du médicament dans lapoche doit se faire lentement etl’homogénéisation de la poche defaçon modérée afin d’éviter unecassure des molécules protéiques.4.2.3.3. Effets indésirables (35)Le traitement par galsulfase comportedes risques de réactions lors de laperfusion comme c’est le casclassiquement pour les traitementspar protéine recombinante. Cesréactions (hyperthermie, frissons,éruption, urticaire) ont été observéeschez 56 % des malades traités parrhASB lors des études de phase I, IIet III. Elles ont été prises en charge etrésolues en diminuant le débit de laperfusion et en administrant aumalade un anti-histaminique et/ou duparacétamol.Une telle prémédication est recommandéeen routine, administrée 30minutes à 1 heure avant la perfusion(80).En cas d’apparition d’une réactionlors de la perfusion :- de caractère modéré : les mêmesmédicaments peuvent êtreadministrés et le débit de perfusionpeut être diminué de moitié.- avec des critères de gravité : laperfusion doit être arrêtée jusqu’àdisparition des symptômes avecl’administration possible d’antihistaminiqueet de paracétamol. Si laperfusion est reprise, il est alorsrecommandé de reprendre laperfusion à un débit inférieur d’unquart ou de moitié par rapport audébit initial.Si le traitement est poursuivi avecdes réactions répétées ou après uneréaction sévère, il est recommandéd’associer des corticoïdes à laprémédication et de maintenir undébit de perfusion plus faible (40).Il est enfin recommandéd’administrer ce médicament avecprudence si une longue périoded’interruption de traitement a étéeffectuée. En effet le risque théoriquede réaction d’hypersensibilité lors dela réintroduction n’est pas à exclure.Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés lors desétudes cliniques ont été :- infection : pharyngite (16%),gastro-entérite (11%),- aréflexie* (11%),- affection oculaire : conjonctivite(21%), opacité cornéenne (11%),- otalgie (42%),- hypertension (11%),- affection respiratoire : dyspnée(21%), apnée (5%), congestionnasale (11%),- douleur abdominale (42%),- œdème facial (11%),- troubles généraux et anomalies ausite d’administration : douleur(26%), douleur thoracique (16%),frissons (21%), malaise (11%).La plupart des ces effets indésirablesont été considérés comme liés à laprogression de la maladie. Lesréactions associées à la perfusion ontété retrouvées chez 56% des maladestraités dans les trois études cliniques.Concernant les effets indésirablesgraves, 39 ont été identifiés et 3 ontété considérés comme ayant un lienavec la perfusion, avec un délaid’apparition variable :- un cas d’apnée et un cas d’urticairesurvenus lors de la perfusion,- un cas d’asthme survenu plusieursheures après la perfusion.4.2.3.4. Précautions d’emploi etmise en garde (80)La prudence s'impose lors de la priseen charge et du traitement desmalades ayant des troublesrespiratoires : l'utilisation d'antihistaminiquesou d'autres sédatifs doitêtre limitée ou étroitement surveillée.Les perfusions seront décalées chezles malades présentant unehyperthermie ou une insuffisancerespiratoire.L'efficacité et la tolérance de cemédicament chez les enfants demoins de 5 ans et les malades deplus de 65 ans n'ont pas été établies.Cependant il existe un consensuspour traiter malgré tous les enfantsde moins de 5 ans.4.2.4. Etudes cliniquesL’Agence européenne du médicament(EMEA) s’est appuyée sur 3 étudescliniques pour attribuer une AMM« sous circonstance exceptionnelle» dans ce contexte de maladie rare.-21- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau VII. Etude clinique randomisée en double aveugle (phase I/II) évaluant l’efficacité et la tolérance de lagalsulfase (31)Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome) – 2004 (31)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité et la tolérance dela rhASB administréehebdomadairement.Comparer l’efficacité de la rhASB à ladose de 1 mg/kg/sem versus 0,2mg/kg/sem.Mesurer certains paramètrespharmacocinétiques.Type d’étudeEtude de phase I randomisée endouble aveugle.Méthodes7 malades de 7 à 16 ans étaientéligibles et 6 ont été inclus dont 4 desexe masculin et 3 de sexe féminin.2 groupes de 3 malades :Groupe 1 : posologie 1 mg/kg/semaineGroupe 2 : posologie 0,2 mg/kg/semainePrémédication par antihistaminiques.Durée totale de l’étude48 semaines de traitement.- 24 semaines en aveugle.- 24 semaines en ouvert enconservant la posologie attribuéeinitialement.…/…Inclusion/ExclusionCritère d’inclusion- MPS VI confirmée par uneactivité d’ASB diminuéeEvaluation de l’efficacitéParamètres biologiquesQuantification des GAG urinaires(Semaines 0, 6, 12, 18, 24, 30,36, 42, 48).Dosage de la rhASB auxsemaines 0, 1, 6, 12, 18 et 24[résultats publiés en détail parailleurs (32)].Paramètres cliniques- Test de marche de 6 minutes.- Mesure du volume du foie et dela rate.- Mesure de la capacité vitaleforcée.- Mesure de l’amplitude desmouvements (mesurée par unkinésithérapeuthe à l’aide d’ungoniomètre).- Evaluation de l’état fonctionnel: questionnaire rempli parles parents ou tuteurs etséquence vidéo des gestesstandardisés.Evaluation de la tolérance- Evaluations cliniques, biochimiques,NFS complètes, signesvitaux, poids, taille, ECG.- Détection d’anticorps anti-ASB.- Suivi des effets indésirables(EI).…/…RésultatsUn malade s’est retiré de l’étude pourraisons personnelles à la semaine 3.Les résultats ont été exploités pour 6malades dont 1 s’est retiré de l’étude à lasemaine 32 (groupe 2) en raison d’unmanque d’efficacité ressenti. 3 patientsdu groupe 1 et 2 patients du groupe 2sont allés jusqu’à la semaine 48 del’étude.Excrétion urinaire des GAG :les concentrations urinaires de GAG ontdiminué pour l’ensemble des patients(p=0,04).La décroissance des GAG urinaire estplus rapide et plus marquée pour legroupe 1 par rapport au groupe 2 : 63%vs 51% à la semaine 48.Test de marche de 6 min :Groupe 1 Groupe 2Inclusion 176 ± 29 m 204 ± 20 m∆ à S 48 + 61 m + 66 mAmélioration significative par rapport àl’inclusion (p=0,04)Hépato-splénomégalie :à l’inclusion, seuls 2 malades (groupe 1)présentaient une hépatomégalie (lesdeux malades les plus âgés). A lasemaine 48, la taille de leur foie avaitdiminué de 14% pour les 2 malades.Tests de fonctions pulmonaires :4 des malades (2 de chaque groupe)n’étaient pas capables d’expirer durantau moins 6 secondes comme le test lerequiert. 3 des malades (l’un du groupe1, 2 du groupe 2) avaient unetrachéotomie. La CVF n’a pas été évaluéepour ces malades. Une augmentation de11 % de la CVF a été observée pour 1malade (groupe 1).Mesure d’amplitude des mouvements:une augmentation significative del’amplitude des mouvements a étéobservée chez les 5 malades ayantpoursuivi le traitement jusqu’a 48semaines.Ces 5 malades ont montré une meilleuremobilité au niveau des épaules (épauledroite : défaut d’extension passant de 84à 68 à la semaine 48 (p=0,04) ; épaulegauche : 83 à 67 (p=0,04)).Statut fonctionnelAmélioration significative à S48 (p=0,04).…/…Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-22-

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau VII. Etude clinique randomisée en double aveugle (phase I/II) évaluant l’efficacité et la tolérance de lagalsulfase (31) (suite et fin)…/…NB. Cinq enfants de cette étude ont poursuivi le traitement en ouvertjusqu’à la semaine 144 tous à la posologie de 1 mg/kg/semaine, doseayant montré la meilleure efficacité dans la première partie de l’étude.L’efficacité à long terme a été confirmée avec une améliorationbiochimique sur une diminution significative de l’excrétion urinaire desGAG.Les concentrations obtenues oscillaient entre 56,5 et 101,4 µg/mg decréatinine. Cette diminution de 60 à 86% par rapport à la période descreening, a permis d’atteindre des concentrations normales en fonctionde l’âge. Tous les malades ont obtenu une amélioration d’au moins unpoint clinique.Cependant aucune amélioration n’a été obtenue sur la fonctioncardiaque, le sommeil, la densité osseuse (23).…/…Tolérance7 EI sévères ont été décrits : aucunn’était attribuable au médicament.31 EI se sont produits pendant lesperfusions dont certains pouvaient êtreliés au médicament.126 EI ont été rapportés durant les 48semaines (76 dans le groupe 1 et 50dans le groupe 2) ; 12 étaientpossiblement liés au médicament.Tous les malades ont développé des IgGanti-rhASB.Conclusion des auteursCette première expérience de traitement de la MPS VI par enzymothérapie substitutive démontre une activitébiologique significative in vivo (diminution des GAG urinaires) ainsi qu’une efficacité clinique appréciable(performance du test de marche de 6 minutes). Une dose de 1 mg/kg/semaine montre une efficacité au niveaubiochimique supérieure à celle obtenue avec la dose de 0,2 mg/kg/semaine.Conclusion du CNHIMLa taille de l’échantillon est faible et réduit la puissance des tests statistiques. De plus le tableau clinique est trèshétérogène. L’étude est peu représentative pour l’évaluation de la fonction pulmonaire car 3 malades étaientinitialement trachéotomisés. Le nombre d’effets indésirables observés dans le groupe à 1 mg/kg/semaine est plusimportant que dans le groupe à 0,2 mg/kg/semaine. Aucune dose intermédiaire n’a été testée entre 0,2 et 1mg/kg/semaine. Enfin, le manque de précision pour certains résultats est regrettable (absence de données chiffréespour l’hépatomégalie).-23- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau VIII. Etude clinique non randomisée (phase II) évaluant l’efficacité et la tolérance de la galsulfase à la dose de1 mg (33)Direct comparison of measures of endurance, mobility, and joint function during enzyme-replacementtherapy of mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome) : results after 48 weeks in a phase 2open-label clinical study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase - 2005 (33)A propos des critères retenus pour cette étude :- Afin de remédier à l’hétérogénéité clinique trop marquée entre les malades observée dans l’étude de phase 1, un critèred’inclusion a été ajouté : à l’inclusion, le malade devait parcourir une distance comprise entre 1 et 250 m lors du test de marchede 6 minutes.- Le test de marche a été mesuré sur 12 minutes. La durée a été allongée pour permettre de mieux représenter l’endurance dumalade. De plus, la marche de 6 minutes peut être mesurée à l’occasion de la marche de 12 minutes.- Le test « expanded time get up and go » (ETGG) est un test non standardisé qui, à l’origine, a été conçu pour quantifier la mobilitéfonctionnelle chez les personnes âgées. Il consiste à mesurer le temps que met le malade à accomplir un enchaînement de tâcheset de mouvements définis (se lever d’une chaise, marcher quelques mètres, se retourner, etc…).- Le test de montée des marches de 3 minutes a été conçu historiquement pour évaluer la fonction respiratoire résiduelle chez desmalades ayant subi une résection pulmonaire. C’est un test non standardisé.MéthodologieObjectifEn se basant sur les résultats de l’étudede phase I, la dose de 1 mg a étésélectionnée pour évaluer l’efficacité etla tolérance de la rhASB chez desmalades atteints de MPS VI dontl’évolution est très rapide.Type d’étudeEtude de phase II multicentrique nonrandomisée en ouvert.Méthodes10 malades inclus âgés de 6 à 22 ans(moyenne : 12,7 ans) ; 3 de sexemasculin, 7 de sexe féminin,2 centres : 1 aux Etats-Unis, 1 enAustralie,rhASB : 1 mg/kg/semaine avec uneprémédication par antihistaminique.Durée totale de l’étude48 semaines de traitement.Eligibilité effectuée aux semaines -2, -1et 0.Soit au total 50 semaines d’étude.…/…Inclusion/ExclusionCritères d’inclusion- MPS VI confirmée parbiochimie ou génétique.- MPS VI d’évolution rapide.- A l’inclusion, le malade devaitparcourir une distance compriseentre 1 et 250 m lors du test demarche de 6 minutes.Evaluation de l’efficacitéParamètres biologiques : Quantificationdes GAG urinaires.Paramètres cliniques :- Test de marche de 6 minutes.- Test de marche de 12 minutes.- Montée des escaliers de 3minutes.- ETGG.- Mesure de la capacité vitaleforcée (CVF).- Mesure de l’amplitude desmouvements.- Questionnaire d’évaluation dequalité de vie rempli par lesparents ou tuteurs pourl’évaluation de la souplesse etde la douleur au niveau desarticulations (A l’issue duquestionnaire, un score de 0 à100 est calculé. 0 représentel’absence de douleur et deraideur).- Consultations ophtalmologiques.- Mesure de la taille du foie etde la rate.- Evaluation de la dextérité parla force de préhension et depincement (à l’aide d’appareilsspécifiques).Evaluation de la tolérance- Evaluation clinique, biochimique,NFS complète, signesvitaux, poids, taille, ECG.- Détection d’anticorps antirhASB.- Suivi des effets indésirables.…/…RésultatsExcrétion urinaire des GAG : 7 desmalades avaient une concentrationinférieure à 100 µg/mg créatinine, les3 autres malades avaient uneconcentration entre 100 et 200 µg/mgcréatinine à la semaine 48. Les GAGurinaires ont diminué en moyenne de71 % à la semaine 24, et 76 % à lasemaine 48.Tests de marche de 6 et 12minutes :6MWT12MWTInclusion 152 ± 79 m 264 ± 170 mS48 244 ± 103 m 475 ± 206 mp (vs baseline) 0,002 0,002L’amélioration est significative à lasemaine 48 pour le test de 6 et 12minutes.Montée des marches de 3minutes : la différence entre le scoremoyen à la semaine 0 et celui de lasemaine 48 est significative.3MCSInclusion 50,0 ± 29,5S 48 110,8 ± 65,2p (vs baseline) 0,005ETGG : on observe une réductionsignificative du score par rapport àl’inclusion (de 31 secondes à l’inclusionà 23 secondes à la semaine 48 ;p=0,003).Augmentation moyenne de la CVFde plus de 10% au terme des 48semaines de traitement.A la semaine 48, l’amplitude desmouvements avaient augmenté enmoyenne de moins de 10° (différencenon significative).Concernant les articulations, à lasemaine 48, la douleur a diminué enmoyenne de 55 ± 54% (p=0,015), etla raideur a diminué de 63 ± 22%p

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau VIII. Etude clinique non randomisée (phase II) évaluant l’efficacité et la tolérance de la galsulfase à la dose de1 mg (33)…/… …/… …/…Au début de l’étude, 5 maladesprésentaient une hépatomégalie. Ala semaine 48, la taille de leur foieétait significativement diminuée ; pour4 d’entre eux, elle s’est normalisée.Les tests de préhension et depincement ont montré une améliorationsignificative de la dextérité(augmentation de 35 ± 33 % à lasemaine 48).Enfin, des tests standards effectués aucentre du développement comportementalde Denver ont montré uneamélioration significative, notammentpour un test mesurant le temps mispour saisir 10 jetons (amélioration de17±14s ; p=0,004).Tolérance9 des 10 malades ont développé desIgG anti-rhASB.Il n’y a pas de corrélation entre laconcentration d’IgG anti-rhASB et leseffets indésirables. Il n’y a pasd’anomalies dans les bilans hématologiqueset biochimiques.Conclusion des auteursLes résultats de l’étude de phase II confirment ceux de phase I avec une amélioration clinique des malades avec uneposologie de 1 mg/kg/semaine. Cette efficacité est liée à une diminution importante des GAG excrétés au niveauurinaire. Les résultats suggèrent que l’extension du test de marche à 12 minutes ainsi que le test de montée desmarches de 3 minutes sont des tests les plus robustes de l’amélioration de l’endurance des malades grâce à larhASB.Conclusion du CNHIMCertains critères d’évaluation sont décrits succintement. Il ne figure pas d’explications sur le procédé d’évaluation dela dextérité, ni de résultats chiffrés.-25- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesTableau IX. Etude clinique randomisée (phase III) évaluant l’efficacité et la tolérance de la galsulfase (34)Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind,placebo-controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase(recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open-label extension study - 2006 (34)MéthodologieObjectifConfirmer l’efficacité et la tolérancede la rhASBType d’étudeEtude de phase III randomisée endouble aveugle rhASB vs placebodurant 24 semaines en aveugle puisdurant une extension de 24 semainesen ouvert pendant laquelle tous lesmalades reçoivent la rhASB à 1mg/kg/semaineMéthode- 39 malades- 6 centres2 groupes de malades :Groupe 1 (20 malades) : recevant leplacebo durant 24 semaines puis larhASB pendant 24 semaines enouvert (bras placebo/rhASB).Groupe 2 (19 malades): recevant larhASB durant 24 semaines puis larhASB pendant 24 semaines enouvert (bras rhASB/rhASB).Le bras n’est dévoilé au malade qu’àla fin des 48 semaines d’étude.Durée totale de l’étude48 semaines de traitementInclusion/ExclusionCritère d’inclusion- Malades âgés de plus de 7 ans.- Diagnostic de MPS VI confirmépar biochimie ou génétiquemoléculaire.- A l’inclusion, le malade devaitparcourir entre 5 et 270 mètresau test de marche de 6minutes ; moins de 400 m autest de marche de 12 minutes.Critères d’exclusion- Compression importante de lamoelle épinière.- Condition physique compromettantla compliance autraitement.- Antécédent de greffe demoelle.Evaluation de l’efficacitéCritère principal : test demarche de 12 minutes.Critères secondaires- Quantification des GAG urinairesà la semaine 24.- Test de montée des marches(3 minutes).Critères tertiaires- Evaluation de la douleur et dela souplesse des articulations.- Evaluation de l’énergie.- Mesure de l’angle d’ouverturedes articulations.- Evaluation de la fonctionpulmonaire (FVC).- Test de dextérité (nombre depièces attrapées en 1 minute).Evaluation de la tolérance- Evaluation clinique, biochimique,NFS complète, signesvitaux, poids, taille, ECG.- Détection d’anticorps anti-rhASB.- Relevé des effets indésirables.RésultatsTous les patients sauf un ont poursuivi letraitement jusqu’à la semaine 48Test de marche de 12 minutesGroupe 1 Groupe 2Inclusion 381 ± 202 m 227 ± 170 mA la semaine 24, le groupe 2 pouvaitparcourir en moyenne 92 ± 40 m de pluspar rapport au groupe 1 (p=0,025)Test de montée des marches de 3minutes : la différence est de 5.7 ± 2.9marches en moyenne entre le groupe 1et le groupe 2 à la semaine 24(p=0,053).GAG urinaires :A la semaine 24 : Différence entre les 2groupes de 227 ± 18 µg/mg créatinine(p

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesRemarques sur cette étude de phaseIII (34) : il est reconnu que larecherche clinique dans les maladiesrares est très compliquée à mettre enœuvre au regard de la taille de lapopulation. Cette étude illustre lesdifficultés de ces travaux.Parmi les 39 malades, les donnéesont manqué pour un malade à lasemaine 18 et un autre malade aretiré son consentement juste avantla visite de la semaine 6 plus dedonnées ensuite pour celui-ci.Onze malades, 8 dans le groupeplacebo et 3 dans le bras galsulfasene remplissaient pas les critèresd’inclusion et ont bénéficié d’unerandomisation d’exception :- 3 malades dans le bras placebon’avaient pas 7 ans,- 1 malade dans le bras galsulfaseavait eu une greffe de moelle 11 ansauparavant (à l’âge de 7 ans),- 7 malades (5 dans le groupeplacebo et 2 dans le bras galsulfase)présentaient de meilleurs résultats autest de marche que la limitesupérieure demandée. Après lescreening de tous les maladespotentiels, le promoteur a considéréque le nombre de malades éligiblesnécessaire n’était pas connu et qu’ilpouvait être intéressant d’inclure desmalades répondant à l’ensemble descritères d’inclusion mais pouvantmarcher plus que requis. Tous cesmalades supplémentaires marchaiententre 400 et 600 m au test demarche de 12 minutes.Un déséquilibre a été retrouvé entreles deux groupes de malades àl’inclusion. En résumé, les maladesdu groupe placebo avaient unrésultat au test de marche de 12minutes significativement meilleurque ceux du groupe traité (381 ± 202vs 227 ± 170). De nombreusesanalyses ont été faites par lepromoteur et validées par l’EMEApour s’assurer de la validité desrésultats malgré ce déséquilibre.Les résultats ont par exemple étéprésentés de trois façons :- en intention de traiter avecl’ensemble des maladesrandomisés,- sur le groupe des malades ayantréussi le test de marche àl’inclusion,- sur le groupe des maladesmarchant moins de 400 m (ou 400m) à l’inclusion.Au final, ce déséquilibre accentue lebénéfice significatif obtenu dans lebras galsulfase et confirme sonefficacité.4.2.5. Etude spécifiqueDeux études prospectives ont étémenées avec la galsulfase, l’une surla symptomatologie de la MPS VI(69), l’autre sur la tolérance de lagalsulfase chez un nouveau-né et sonfrère (23).Une étude multicentrique, internationale(7 pays), sur 14 mois visait àétablir une description de la variété dessymptômes cliniques des malades (121cas) suivis pour MPS VI. Ces maladesreprésentaient environ 10 % de lapopulation totale touchée dans lemonde par cette maladie et vivaient enAmérique du Nord ou du Sud, enEurope et en Australie. Cette cohorte apermis de suggérer un lien entre laquantité de GAG urinaires éliminée etl’évolution de la maladie. Desconcentrations élevées (> 200 µg/mgde créatinine) étaient associées avecune maladie évolutive. Par ailleurs desconcentrations inférieures à 100 µg/mgétaient associés à une meilleure survie(concentrations retrouvées de façonprédominante chez les malades de plusde 20 ans) (69).Une seconde étude porte sur lacomparaison de la tolérance dutraitement par galsulfase (1mg/kg/semaine) chez un nouveau-néaustralien de 2 mois et un membrede sa fratrie âgé de 3 ans et 7 mois,tous deux atteints par une MPS VI.Les deux enfants ont été traitésapproximativement 10 mois. L’aîné aprésenté une amélioration du test demarche de 6 minutes et de la mobilitéarticulaire, avec une croissancenormale. Après 24 semaines detraitement, l’opacité cornéenne avaitrégressé. Le plus jeune a présentéune dilatation et une déformation dela cage thoracique, un pectusexcavatus* associés à une opacitécornéenne modérée à la semaine 24.Le poids et la taille se maintenaient endessous du 97 ème percentile. Lesorganes et la mobilité articulairerestaient normaux (23).5. Coût du traitement etprise en chargeLes deux enzymothérapies substitutivesprésentées dans cet article sontfacturées par les établissements desoins en sus des groupes homogènesde séjour. Leur tarif de responsabilitépublié au Journal Officiel estrespectivement de :- 2925 euros par flacon de 6 mgd’idursulfase,- 1445 euros par flacon de 5 mg degalsulfase.Ceci correspond à un coût detraitement mensuel d’environ 35 000euros pour un malade de 30 kg.Depuis 2002, un financementspécifique dédié aux médicamentsorphelins commercialisés est prévudans le budget des hôpitaux au titredes médicaments innovants. Le plannational 2005-2008 des maladiesrares établi par le ministère de lasanté prévoyait de fournir auxcentres de référence l’enveloppenécessaire à l’accès aux soins,diagnostic et traitement de cesmaladies. Ainsi, depuis 2004, dans lecadre de la tarification à l’activité, unfinancement spécifique est prévupour les centres de référence (48).Les MPS II et VI sont susceptiblesd’être prises en charge dans lescentres de référence habitués àcetype de prise en charge complexeet multidisciplinaire.Il existe en particulier (3) :- un centre de référence desmaladies lysosomales à l’hôpitalBeaujon à Clichy (93) : service demédecine interne, Dr NadiaBelmatoug. 4 autres hôpitaux del’AP-HP dépendent de ce centre : Hôpital Jean Verdier, Bondy (93)(service de médecine interne, DrJérome Stirnemann), Hôpital Armand-Trousseau, Paris12 ème (service de neuropédiatrie,Pr. Thierry Billette de Villemeur),Hôpital de la Pitié-Salpêtrière,Paris 13 ème (Fédération deneurologie, Dr. Frédéric Sedel), Hôpital Bichat, Paris 18 ème(service de médecine interne, DrOlivier Lidove),- six centres de référence desmaladies héréditaires dumétabolisme dont deux à Paris :Hôpital Robert Debré : service deneurologie pédiatriqe et desmaladies métaboliques, DrHélène Ogier de Baulny, Hôpital Necker : Service depédiatrie générale etmultidisciplinaire, Dr Pascale deLonlay ;- et quatre en province : Lyon : Hôpital Femme MèreEnfant de Bron, Dr NathalieGuffon-27- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Mucopolysaccharidoses II et VI : traitements enzymatiquesLille : CHRU de Lille, HôpitalJeanne de Flandres, Dr DriesDobbelaere,Marseille : Hôpital des enfants dela Timone, Pr Brigitte Chabrol,Nancy : CHU Hôpital d’EnfantsBradois à Vandoeuvre-les-Nancy,Pr François Feillet.Il y a 4 autres sites constitutifs dusite de Nancy : Strasbourg, Dijon,Reims et Besançon.L’ensemble des coordonnées estdisponible sur le site internetOrphanet (www.orpha.net). Cescentres n’ont pas pour objectifd’assurer l’ensemble de la prise encharge des malades mais d’orienter,de coordonner et de conseiller leséquipes pluridisciplinaires impliquéestout en poursuivant la recherchedans ce domaine.Depuis le 16 mai 1990, il existe parailleurs une association créée par lesparents des enfants atteints d’unemaladie lysosomale. Il s’agit d’uneassociation de la loi de 1901reconnue d’utilité publique par décreten 2006. Leur site internet(www.vml-asso.org) met àdisposition du grand public desinformations scientifiquementvalidées ainsi que l’actualitéconcernant les maladies lysosomales.L’association a également pour butde fournir des propositions et unaccompagnement aux famillestouchées par une maladielysosomale, tant sur le plan financier,technique, moral et médical.6. ConclusionLes MPS sont des maladies desurcharge lysosomale dues à undéficit ou à un dysfonctionnementdes enzymes de dégradation desGAG. Les formes cliniques sont trèshétérogènes, de légère à très sévère.La symptomatologie évolue de façonprogressive. Il n’existe pas encore detraitement permettant de réparer lesgènes défectueux. La prise en chargefait appel à une équipe pluridisciplinaireassociant traitement médicamenteux,rééducation, chirurgie etsoutien psycho-social.L’enzymothérapie substitutivemontre son intérêt, en particulierdans le cas de maladie déjà évoluée,même s’il ne s’agit pas d’untraitement vraiment curatif :l’idursulfase ELAPRASE® dans la MPSII et la galsulfase, NAGLAZYME® dansla MPS VI. Ces traitements sontDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2onéreux mais aucune étude n’a étéfaite pour évaluer le coût global d’uneprise en charge avant / aprèsl’avènement de ces traitements. Ilpourrait exister un intérêt encore àévaluer des traitements précocesdans les formes sévères, reposantsur un diagnostic au tout début dessymptômes avant que l’atteinteneurologique (MPS II) ou ostéoarticulaire(MPS VI) ne soit tropmarquée.Le rythme hebdomadaire desinjections est une contrainte pour lesmalades, la vie sociale et familiale.Par leur statut réglementaire, cesmédicaments doivent êtreadministrés dans une structurepouvant assurer des soins deréanimation. Cela complique cetteprise en charge et ne facilite pas laprise en charge de proximité.Une équipe s’est intéressée à lafaisabilité d’un traitement à domicile.Dix-sept malades ont été traités parELAPRASE ® et 6 par NAGLAZYME ® .L’étude conclut à la faisabilité d’unetelle prise en charge si la sélectiondes malades est attentive, si dessoins infirmiers et une sociétéprestataire de service à domicilepossèdent la formation requise et sides protocoles concernant la prise encharge des effets indésirables à typed’anaphylaxie sont mis en place (10).En France, l’organisation detraitements à domicile se développeaprès une période de mise en routedu traitement en hospitalisation. Leproblème souvent posé est alors lestatut réglementaire de cesmédicaments de la réservehospitalière.GlossaireCet article contient des astérisques« * » caractérisant des termes définisci-dessous. Aréflexie : disparition des réflexes. Coxa valga : déviation du membreinférieur en abduction et rotation externeavec limitation de la rotation interne. Cyphose : déformation de la colonnevertébrale à convexité dorsale postérieure. Dysesthésie : tout trouble de lasensibilité notamment tactile. Dysostose : anomalie du développementdes os. Effet indésirable grave : un effetindésirable est grave s’il a entraîné chez lemalade : une hospitalisation ou uneprolongation d’hospitalisation, uneincapacité ou invalidité permanente, la-28-mise en jeu de son pronostic vital ou sondécès. Flessum : flexion d’un membre nepouvant être réduite. Genu Valgum : saillie du genou endedans. Hydrocéphalie : accumulation excessivede liquide céphalo-rachidien (LCR) àl'intérieur des cavités du cerveau, due àune mauvaise circulation ou uneabsorption déficiente du LCR. Hydrops foetalis : Hypertélorisme : malformation ducrâne et du visage se caractérisant par unagrandissement de la petite aile dusphénoïde (os horizontal situé à l'intérieurdu crâne, derrière les orbites, à sa partiemoyenne), entraînant un agrandissementde la distance séparant les deux orbitescontenant les yeux, et de la racine du nez. Lignée cellulaire continue : on ditqu’une lignée cellulaire est continuelorsqu’elle peut être repiquée plusieurscentaines de fois sans perdre sescaractéristiques phénotypiques. Paropposition, on dit que la lignée cellulaireest à durée de vie limitée. Macrocrânie : augmentation pathologiquedu volume de la tête. Macroglossie : hypertrophie de lalangue. Paracentèse : ponction, à l’aide d’uneaiguille ou d’un bistouri, d’un organe creuxafin d’y évacuer le liquide qui s’estaccumulé. Pectus excavatus : déformation duthorax prenant une forme d’ « entonnoir » Pectus excavatus : déformation duthorax prenant la forme d’un entonnoir. Platylospondylie lombaire :Diminution de la hauteur des corpsvertébraux (en l’occurrence lombaires). Scaphocéphalie : forme de craniosténose,c’est-à-dire fermeture prématurée,par soudure anticipée, d’une ou deplusieurs sutures de la voûte crânienne. Scoliose : déviation latérale de lacolonne vertébrale. Trabeculum : petite zone decondensation de tissu situé à la périphériede la cornée. Trachéomalacie : ramollissement descartilages de la trachée.Référencesbibliographiques1. Alberts B, Brag D, Lewis J, Raff M andal. Biologie moléculaire de la cellule. 3 èmeédition : 610-618. Médecine-Sciences.Flammarion.2. Alvaro F, Toogood I, Fletcher JM,Clements P, Rawling T, To B. AllogeneicCD34 selected peripheral stem celltransplant for Maroteaux-Lamy syndrome(mucopolysaccharidosis type VI) : rapidhaemopoietic and biochemicalreconstitution. BMT 1998 ; 21 : 419–21

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Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ®Du concept de l’agent hémostatique aux diversesapplications cliniques6 ème partie : Hépato-gastroentérologieEditorialL’eptacog alpha, facteur rVIIa, en gastro-entérologieDr Daniel EyraudDépartement d’anesthésie-réanimation, Service de chirurgie digestive et detransplantation hepatique, Hôpital de la Pitié Salpétrière, AP-HPLa chirurgie hépatique, en particulier chez lesmalades atteints de cirrhose, est considérée à justetitre comme à très haut risque hémorragiquepuisqu’elle peut réunir tous les facteurs favorisants :- un acte chirurgical sur un organe très vascularisédont le saignement ne peut pas toujours êtreprévenu par un simple clampage,- une diminution de la synthèse des facteurs decoagulation par un foie pathologique ou sortantd’une phase d’ischémie,- et enfin parfois une fibrinolyse. Celle-ci est due àla libération de facteurs activateurs après résectionet ischémie du foie et surtout, lors de latransplantation hépatique, à l’absence de synthèsed’inhibiteurs de la fibrinolyse pendant les phasesd’anhépatie et de reperfusion précoce.Ce saignement peut se révéler vite dangereuxparce qu’il expose au cercle vicieux « médicochirurgical» suivant : le chirurgien ne parvient pasà voir une zone accessible à une hémostasechirurgicale en raison d’un saignement trop diffus,l’anesthésiste ne parvient pas à corrigerl’hémostase, en raison des pertes sanguines quiaugmentent, et se retrouve toujours « avec unelongueur de retard ».La situation des ruptures de varices oesophagiennesest assez proche : l’endoscopiste neparvient pas à ligaturer la varice « noyée » dans lesang et donc impossible à localiser. L’idée de casserau plus vite ce cercle vicieux en saturant la zonedisséquée par du FVIIa humain, issu du géniegénétique, donc indemne de risque viral, était doncséduisante.Dans des situations extrêmes, ce médicament a pusembler miraculeux ! Quand les premiers essais ontété publiés, concernant forcément des cas plushabituels, les voix ont été un peu moinsenthousiastes d’autant que le produit est cher.Après un résumé des indications de la chirurgiehépatique, cet article de Dossier du CNHIM fait unemise au point complète sur les indications de cemédicament l’eptacog alpha ou facteur rVIIa,commercialisé sous le nom de NOVOSEVEN® enchirurgie et en transplantation hépatique, chez lesmalades présentant une hépatite fulminante etdans les ruptures de varices oesophagiennes.L’absence d’étude solide sur le risque thromboembolique,et le bénéfice faible dans les situationshabituelles jusque là étudiées, ont rendu l’AFSSAPSassez réservée. Mais les choses pourraientrapidement changer dans des situations cliniquesmieux définies et avec une diminution du coût.-31- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ®Du concept de l’agent hémostatique aux diversesapplications cliniques6 ème partie : Hépato-gastroentérologieXXXEn brefMarie-Caroline HUSSONRédactrice en chefL’utilisation de l’eptacog alpha, ou rFVIIa, en hépatogastroentérologieest justifiée par des essais cliniques bienconstruits sur le plan méthodologique. Ils ont permis de positionnerprécisément ce médicament, en particulier dans le traitement deshémorragies incoercibles lors de chirurgie hépatique majeure(comme la transplantation hépatique) et des varicesoesophagiennes.La cirrhose est une maladie diffuse, chronique et irréversible quiassocie une destruction des hépatocytes, des cicatrices fibreuses etdes nodules de régénération. Les principales complications de lacirrhose sont dues à l’hypertension portale, cause directe del’hémorragie par rupture des varices oesophagiennes ou gastriqueset à l’insuffisance hépatocellulaire.Les principales indications d’une résection partielle du foie sont lestumeurs malignes et bénignes du foie, les polykystoses, les kysteshydatiques. Celles de la transplantation hépatique sontessentiellement la cirrhose d’origine alcoolique, virale ou biliaire,ainsi que certaines tumeurs et l’hépatite fulminante. Chez l’enfant,ce sont l’atrésie et les malformations des voies biliaires, et leshépatites fulminantes.Les pertes hémorragiques dépendent des techniques opératoires etanesthésiques choisies en fonction du type de chirurgie, del’indication opératoire, de la qualité du parenchyme hépatique.L’abord chirurgical par coelioscopie est faisable mais ne peuts’appliquer à toutes les indications ni à tous les types de résectionhépatique partielle. Les risques hémorragiques élevés de lachirurgie hépatique sont dus à : - une coagulopathie deconsommation, - des anomalies vasculaires secondaires àl’hypertension portale, - la présence d’adhérences, - l’éventuelleinsuffisance hépatocellulaire.Abstract. Eptacog alfa in hepato-gastroenterologyThe use of rFVIIa or alpha eptacog in hepato-gastroenterology isbased on well-constructed clinical trials. They have allowed toprecise the use of this drug, especially in the treatment ofirrepressible haemorrhage during major hepatic surgery (such asliver transplantation) and esophageal varices. Cirrhosis is a diffusedisease, chronic and irreversible which combines the destruction ofhepatocytes, fibrous scarring and regenerating nodules. The majorcomplications of cirrhosis are due to portal hypertension which isthe direct cause of the bleeding by rupture of esophageal or gastricvarices and, to hepatocellular insufficiency.The main indications of a partial liver resection are malignant andbenign liver tumors, polycystics, hydatid cysts. Those of livertransplantation are cirrhosis mainly of alcoholic origin, virus orgallstones, and certain tumors, and fulminant hepatitis. In children,it is atresia and malformations of the biliary tract and fulminanthepatitis. The hemorrhagic losses depend on the choice of surgicaland anesthetic techniques according to the type of surgery, thesurgical indication, the quality of the liver parenchyma.The high risks of bleeding in hepatic surgery are due to: - aconsumption coagulopathy, - vascular abnormalities secondary toportal hypertension, - the presence of adhesions, - the possiblehepatocellular insufficiency.Dans les cirrhoses avec grande hypertension portale, le risque dethrombose portale est élevé. L’hépatectomie est par ailleurs unechirurgie très thrombogène, due à un déséquilibre entre lesfacteurs procoagulants et anticoagulants.De plus, la transplantation hépatique présente ses propres risquesde saignement : absence de synthèse pendant la phased’anhépatie, hypothermie lors de l’introduction du greffon.Les malades avec une cirrhose évoluée ont un risque élevé dethrombose portale. Tous ces facteurs doivent être pris en compte etcorrigés au mieux.Les varices oesophagiennes sont dues à une hypertension portaleliée à la cirrhose, un cancer hépatique ou une thrombose de laveine porte. En 2007, la mortalité en cas de rupture d’une variceoesophagienne a été estimée de 15 à 20 % à 6 semaines. Letraitement est une urgence : pose de voies veineuses, remplissagevolémique optimal, puis administration de médicaments vaso-actifstels que la terlipressine, la somatostatine ou l’octréotide, et uneantibioprophylaxie. Une endoscopie permet ensuite de réaliser desgestes hémostatiques, ligature ou encollage des varices.Différentes études ont ainsi permis de positionner le rFVIIa dans letraitement des saignements incoercibles en cas de chirurgiehépatique (comme la transplantation hépatique), chez des maladescirrhotiques et non cirrhotiques devant subir une hépatectomie,avec différentes doses de rFVIIa. L’effet du rFVIIa a par ailleurs étéévalué en prophylaxie lors de transplantation hépatique. Desétudes ont enfin été menées dans le traitement des varicesoesophagiennes.Mots-clés : cirrhose, eptacog alfa, facteur de coagulation,hémorragie, transplantation hépatique, varice oesophagienneIn cirrhosis with high portal hypertension, the risk of portalthrombosis is high. The hepatectomy is also very thrombogenicsurgery due to an imbalance among the procoagulants andanticoagulants factors.In addition, liver transplantation presents its own risks of bleeding.Patients with advanced cirrhosis have a high risk of portalthrombosis. All these factors must be taken into account andcorrected the better.Esophageal varices are due to a portal hypertension due tocirrhosis, liver cancer or thrombosis of the portal vein. Thetreatment is an emergency, in particular the administration of vasoactivedrugs such as terlipressine, somatostatin or octreotide andantibiotic.Today alpha eptacog could be used in the treatment of irrepressiblehaemorrhage in cirrhotic patients and non-cirrhotic undergoingmajor hepatic surgery such as liver transplantation and, in thetreatment of esophageal varices. The effectiveness of differentdoses of rFVIIa have been demonstrated. During livertransplantation, studies have been conducted to assess the effect ofrFVIIa prophylaxis.Key words: bleeding, cirrhosis, coagulation factor, eptacog alfa,esophageal varice, liver transplantation.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-32-

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ®Du concept de l’agent hémostatique aux diversesapplications cliniques6 ème partie : Hépato-gastroentérologieP. Desplechain 1 , Valérie Chamouard 1 , Isabelle Jolivet 2 , C. Boucaud Lebrun 3et le comité de rédaction1 Service de pharmacie, Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon.2Service de pharmacie, Hôpital Pitié Salpêtrière, AP-HP.3Fédération des spécialités digestives, Hôpital Edouard Herriot, Hospices Civils de Lyon.Remerciements : Daniel Eyraud (Paris), Roland Meley (Saint-Etienne), Dominique Thabut(Paris), Jean-Christophe Vaillant (Paris).Cet article fait suite à cinq autresarticles sur l’eptacog alpha publiés dansDossier du CNHIM en 2007 et en2008 :- 2007 n°4-5, 1 ère partie : généralités ;- 2007 n°6, 2 ème partie : utilisation entraumatologie ;- 2008 n°2, 3 ème partie : utilisation engynéco-obstétrique ;- 2008 n°3, 4 ème partie : utilisation enchirurgie cardiaque ;- 2009 n°1, 5 ème partie : utilisation enhématologie.Cet article contient :- des acronymes explicités en page 48 ;- des astérisques « * » caractérisant destermes définis dans le chapitre« Glossaire » en page 48.1. IntroductionEn brefL’utilisation de l’eptacog alpha ourFVIIa, en hépato-gastroentérologie,se base sur des essaiscliniques bien construits sur le planméthodologique. Ceci a permis depositionner précisément cemédicament dans l’arsenal thérapeutiqueexistant, en particulierdans le traitement des hémorragiesincoercibles lors de chirurgiehépatique majeure (comme latransplantation hépatique) et desvarices oesophagiennes.Le développement clinique enhépato-gastroentérologie du rFVIIa,eptacog alpha, NOVOSEVEN®, a étéréalisé selon les bonnes pratiquescliniques dans des essaisméthodologiques bien conduitscontrairement à d’autres disciplinesoù le rFVIIa a été administrémajoritairement dans des situationsde sauvetage.L’analyse des résultats de lalittérature permet de définir avecprécision le positionnement de cemédicament dans le traitement deshémorragies incoercibles survenantlors de chirurgie hépatique majeureen particulier lors de latransplantation hépatique.Après un bref rappel sur l’anatomiedu foie et les principales indicationset techniques opératoires employéesdans les deux contextes cliniquesprécités, la gestion du syndromehémorragique sera détaillée.La problématique liée aux varicesoesophagiennes et à la prise encharge du syndrome hémorragiquesera ensuite traitée.En dernière partie, les données de lalittérature concernant l’emploi durFvIIa dans ces contextes serontanalysées.2. Rappel anatomiqueEn brefLa cirrhose est une maladiediffuse, chronique et irréversiblequi associe une destruction deshépatocytes, des cicatricesfibreuses et des nodules derégénération. Les principalescomplications de la cirrhose sontdues à l’hypertension portale,cause directe de l’hémorragie parrupture des varices oesophagiennesou gastriques, et àl’insuffisance hépatocellulaire.2.1. Foie sainBrefs rappels :Le sang quitte le foie par trois veinessus-hépatiques principales (droite,médiane et gauche) et par desveines accessoires.Ces dernières drainent le segment I(ou lobe de Spigel), ce qui expliqueson hypertrophie en cas d’obstructiondes veines principales.Les veines sus-hépatiques principalesdélimitent les 4 secteurs composéschacun de 1 à 2 segments : latéralgauche (segments II et III),paramédian gauche (segment IV),paramédian droit (segments V etVIII), et latéral (ou postérieur) droit(segments VI et VII). Elles se jettentdans la veine cave inférieure.2.2. Particularités du foiecirrhotique (27)La cirrhose est une maladie diffuse,chronique et irréversible du foie. Sadéfinition est anatomique et surtouthistologique, associant unedestruction des hépatocytes, descicatrices fibreuses et des nodules derégénération modifiant l'architecturedu foie. Lorsque la régénérationhépatique devient insuffisante, lafonction s’altère et il peut y avoirdécompensation de la cirrhose.L’hypertension portale est responsabledes principales complications de lacirrhose. Elle est la cause directe del’hémorragie par rupture des varicesoesophagiennes ou cardio-tubérositaireset contribue au développementde l’ascite, des complications pleuropulmonaireset parfois del’encéphalopathie hépatique.-33- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieFigure 1. Anatomie segmentaire du foie, d’après Couinaud (15)La gravité de ces complications estindissociable de celle de la cirrhosereflétée par le degré d’insuffisancehépatocellulaire. Sur la base de ceséléments, en l'absence de contreindicationet selon les scores deChild-Pugh* et de MELD*, latransplantation hépatique peutparfois être envisagée.3. Chirurgie hépatiquemajeure3.1. Principales indicationsEn brefLes principales indications d’unerésection partielle du foie sont lestumeurs malignes (hépatocarcinomessur cirrhose, métastases)et bénignes du foie, lespolykystoses, les kystes hydatiques.Celles de la transplantationhépatique sont essentiellement lacirrhose d’origine alcoolique, viraleou biliaire, ainsi que certainestumeurs, et l’hépatite fulminante.Chez l’enfant, ce sont l’atrésie etles malformations des voiesbiliaires et les hépatitesfulminantes.Les principales indications d’unerésection partielle du foie sont lestumeurs malignes (hépato-carcinomes,métastases hépatiques) et bénignes dufoie, les tumeurs primitives des voiesbiliaires, les polykystoses, les kysteshydatiques (29).Les indications de la transplantationhépatique sont essentiellement lacirrhose évoluée d’origine alcoolique,virale, auto immune ou biliaire. Lesautres indications sont le carcinomehépato-cellulaire sur cirrhose, lesmétastases d’origine endocrine, lestumeurs des voies biliaires, l’hépatitefulminante, la maladie de RenduOsler*, le Budd Chiari* et lapolykystose. Chez l’enfant, l’atrésie,la malformation des voies biliaires etet les hépatites fulminantes sont lesprincipales indications de la transplantationhépatique (30).3.2. Principales techniquesopératoiresEn brefLes pertes hémorragiques dépendentdes techniques opératoires etanesthésiques choisies en fonctiondu type de chirurgie, de l’indicationopératoire, de la qualité duparenchyme hépatique. L’abordchirurgical par coelioscopie estfaisable mais ne peut s’appliquer àtoutes les indications ni à tous lestypes de résection hépatiquepartielle. Pour la transplantationhépatique, 2 techniques peuventêtre décrites : la transplantationorthotopique totale et latransplantation auxiliaire.Le premier impératif de cettechirurgie est de réduire les perteshémorragiques qui sont, avec levolume et la qualité du parenchymehépatique restant, le déterminantprincipal de la morbi-mortalité. Lemoyen le plus simple est l’utilisationde clampages continus ouintermittents des vaisseaux du foie :clampage pédiculaire (veine porte etartère hépatique, exclusionvasculaire du foie par clampagespédiculaires et caves infra- et suprahépatiques).Cette chirurgie ne peutêtre réalisée que dans des centresexperts dans lesquels l’expérience dutandem chirurgien-anesthésistepermet de trouver le bon compromisentre durée d’ischémie, fonctionhépatqiue, et étendue del’hépatectomie.Certaines hépatectomies partiellessont faisables par coelioscopie. Cettevoie d’abord n’est cependant pasvalidée et n’est justifiée que si elleapporte un bénéfice au malade sansaccroissement notable du risque.Quasiment toutes les hépatectomiesdécrites par laparotomie ont étérapportées en cœlioscopie, de lasegmentectomie à l’hépatectomiesous certaines conditions. Lesrésections les moins difficiles parcœlioscopie sont : les résections dessegments antérieures, les tumorectomies,les segmentectomies et lalobectomie gauche. L’hépatectomiegauche et l’hépatectomie droite nepeuvent se faire que par laparotomie(9, 31). Les hépatectomiescoelioscopiques semblent pluspartculièrement interessantes dansDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-34-

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieles cas suivants : résection ducarcinome hépatocellulaire enattendant la transplantation (moinsd’adhérences lors de cette dernières),et tumeurs bénignes.On distingue 2 techniques différentesde transplantation hépatique.Après hépatectomie totale, latransplantation orthotopique consisteà placer le greffon dans la mêmeposition anatomique que le foie natif.La technique originale comportel’abaltion de la veine cave inférieurequi est de plus en plus souventpréservée (technique du Piggyback*), ce qui permet de se passerde l’exclusion vasculaire hépatiquelaquelle requiert parfois l’utilisationd’une circulation extra-corporelleveino-veineuse) (5).Exceptionnellement, la transplantationest dite auxiliaire : la totalité ouune partie du foie natif estconservée. Le greffon estorthotopique lorsqu’il est implantédans la même position anatomique (ils’agit alors souvent d’un greffonréduit), hétérotopique (greffonimplanté dans la région soushépatique le plus souvent). Latransplantation hétérotopique estmoins utilisée du fait d’un manqued’espace disponible (11, 37). Latransplantation auxiliaire est moinsutilisée du fait de la duréed’intervention allongée et d’un risquechirurgical accru.L’attribution des greffons et la listed’attente de greffe hépatique sontgérées au plan national par l’agence dela Biomédecine. En dehors deshépatites fulminantes et des greffesmulti-organes, l’attribution des greffonsse fait pour chaque groupe sanguinselon un score de priorité(enfant/adulte, score de sévérité de lacirrhose, présence d’une tumeur entreautres). Du fait du déséquilibre entre lademande et l’offre de greffons(pénurie), de nouvelles voies ont étédéveloppées pour élargir le « pool » dedonneurs : foies partiels gauche oudroit (foie droit chez adulte, lobe oufoie gauche chez l’enfant) issus debipartition (« split », risquehémorragique accru) ou d’un donintra-familial (donneur vivant) (19), etutilisation de greffons de donneursayant rencontré l’un des virus deshépatites mais en ayant guéri (greffesdérogatoires virales).3.3. Gestion conventionnelledu syndrome hémorragiqueen chirurgie hépatiqueEn brefLes risques hémorragiques élevésde la chirurgie hépatique sontdus :- à une coagulopathie deconsommation,- à des anomalies vasculairessecondaires à l’hypertensionportale,- à la présence d’adhérences,- à l’éventuelle insuffisance hépatocellulaire.Dans les cirrhoses avec grandehypertension portale, le risque dethrombose portale est élevé.L’hépatectomie est par ailleurs unechirurgie très thrombogène du àun déséquilibre entre les facteurspro-coagulants et anticoagulants.De plus, la transplantationhépatique présente des risquespropres de saignement : absencede synthèse pendant la phased’anhépatie, hypothermie lors del’introduction du greffon.Les malades avec une cirrhoseévoluée ont un risque élevé dethrombose portale.Tous ces facteurs doivent être prisen compte et corrigés au mieux.Lors d’une chirurgie hépatique, lesmalades présentent un risquehémorragique élevé du fait :* d’une coagulopathie : laconsommation des facteurs decoagulation (facteur V, VIII,plaquettes) dépasse les possibilitésde compensation hépatique (absencede secrétion d’inhibiteurs de lafibrinolyse lors de l’exclusionhépatique et juste après lareperfusion) et médullaire entraînantune fibrinolyse secondaire pouvantaboutir à un syndrome hémorragiquemajeur. Lors de la transplantaionhépatique, il y a un déséquilibre de lafibrinolyse dûe à une absence deproduction de facteurs de coagulationet à une consommation importantedu fait du saignement chirurgical etde la fibrinolyse non inhibée.* d’anomalies vasculaires secondairesà l’hypertension portale : hyperpressionveineuse abdominale etvarices oeso-gastriques correspondantà la circulation veineusecollatérale, de dérivation portosystémique(9).* de la présence d’adhérences(provenant de chirurgie antérieure)qui multiplient les difficultés dedissection.Par ailleurs, l’hépatectomie est unechirurgie thrombogène du fait dudéséquilibre engendré entre lesfacteurs pro coagulants (FII, FV,FVII, FX) et anti coagulants(antithrombine, protéine C, protéineS) (30). La position du maladeproclive prolongée sur la tabled’opération et la durée del’intervention sont également desfacteurs thrombogènes. Enfin, lesyndrome inflammatoire accompagnanttoute chirurgie abdominalepeut être également responsable dethromboses veineuses.La transplantation hépatiqueprésente des risques hémorragiquespropres. Dès l’hépatectomie, lesaignement actif favorisé parl’hypertension portale et l’insuffisancehépato-cellulaire est responsabled’une consommation des facteurs quipeut conduire à une coagulopathie deconsommation. La compensation parla transfusion de facteurs decoagulation (Plasma Frais Congelé) etla correction de l’hypocalcémie et del’acidose métabolique sont indispensables.Au cours de la phase d’anhépatie*(environ 1 heure) il n’existe plus desynthèse hépatique. Les modificationsmétaboliques sont responsablesd’une acidose lactique. Lorsque legreffon, conservé dans un liquide depréservation froid (4°C à 8°C) estintroduit, il provoque une hypothermierapide. Au déclampage de laveine porte, le sang portal dureceveur remplit le greffon avecenviron 10% de sa masse sanguine.Cette perte sanguine est compenséevolume pour volume en temps réelpar des apports exogènes.Les malades les plus gravesprésentent une fibrinolyse actived’emblée et/ou après la reperfusiondu greffon. La phase de reperfusiondébute lors de la remise en chargedu greffon au déclampage de la veinecave et de la veine porte. Lors de lareperfusion du greffon, la circulationd’une substance « héparine like »provenant des hépatocytes dudonneur, est responsable d’un-35- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieallongement du TCA lors d’uneprocédure ROTEM*. En outre, unsyndrome de reperfusion setraduisant par une vasoplégie peutsurvenir dans les 5 minutes suivantla remise en charge du greffon.Les malades ayant une cirrhoseévoluée ont un risque de thromboseportale élevé car l’hypertensionportale entraine un ralentissementvoire une inversion du flux portal. Lathrombose portale doit être sipossible traitée par anticoaguationavant la transplantation. Ellecomplique la transplantation même sion peut être amené à réaliser unethrombectomie portale et de ce fait ilest alors nécessaire d’introduire untraitement anticoagulant préventif(héparine) en post-opératoire immédiat(29). La thrombose de l’artèrehépatique du greffon est redoutéecar elle provoque la perte du greffon.La plupart des équipes utilisent unanti-aggrégant plaquettaire enpréventif, dés la mise en charge del’artère hépatique du greffon. Commeaprès toute intervention, la réactioninflammatoire, l’immobilisation etl’activité de synthèse du greffon,aménent un risque de thromboseveineuse profonde et d’emboliepulmonaire (2).Tous ces facteurs doivent être pris encompte et corrigés au mieux.Le saignement au cours de l’hépatectomiepeut être limité en essayant dediminuer au plus bas la pressionveineuse cave et portale des maladespar l’administration de 100 à 500 µgpar voie sous cutanée d’Octréotide(SANDOSTATINE®) une heure avantl’opération et d’éviter l’apporthydrique non utile. Cette étude a étéréalisée dans le cas particulier destumeurs carcinoïdes (37, 41).L’hypothermie est prévenue parl’utilisation d’un matelas à air pulsé« total underbody », par le réchauffementdes perfusions (produitssanguins labiles et albumine) et parle maintien de température dumélange de gaz inspirés. L’apporthydrique doit être limité pour ne passurcharger le malade et le greffon, etpour éviter la dilution des facteurs decoagulation.L’hypocalcémie est corrigée par unapport continu du chlorure decalcium adapté au taux de calciumionisé mesuré toute les heures.La correction des déficits en facteursest réalisée si le taux deprothrombine est bas, inférieur à30% associé à un saignement actif.En chirurgie hépatique, le seuil detransfusion plaquettaire est fixé à50G/l (1).La correction des autres facteursfavorisant le saignement estimpérative et indissociable de latransfusion plaquettaire. Le fibrinogèneest administré en fonction durésultat du dosage biologique(mesure pouvant être effectuée parROTEM au bloc opératoire).La fibrinolyse était traitée paradministration d’aprotinine en bolusde 500 000 UI. Désormais elle esttraitée par de l’acide tranexamique(EXACYL®). A ce jour, 3 étudescliniques randomisées ont étudiédifférents schémas posologiques pourl’administration d’acide tranexamique.La première étude a utilisél’acide tranexamique à une dose de10 mg/kg en bolus puis 3 mg/kg/h,ceci a permis de réduire de 50 % lespertes sanguines, mais aucuneincidence sur les besoins transfusionnelsn’a été observée. La deuxièmeétude a permis avec une posologieplus élevée de 40 mg/kg/h dediminuer de 45 % les pertessanguines et les besoins transfusionnelsen plaquettes et fibrinogène.Enfin, la troisième étude administrantl’acide tranexamique à une posologiede 2 mg/kg/h, n’a démontré aucunediminution sur les besoinstransfusionnels. Le schéma posologiquereste encore à établir avecd’autres études cliniques, il demeureactuellement équipe dépendante (12,18, 44).L’apport volémique massif est limitépar le risque d’hyperinflationhydrique délétère pour le malade etpour le greffon. L’apport de produitssanguins massif expose le malade àdes risques outre l’infection virale desurcharge pulmonaire (OAP),d’œdème pulmonaire lésionnel etd’insuffisance cardiaque.Le saignement peropératoire estcorrélé avec un taux de surviemoindre (27, 33), les maladespolytransfusés restent pluslongtemps en réanimation, ont untaux d’infections postopératoires plusélevés et ont un pourcentage plusélevé de perte du greffon. Leshémorragies représentent 27 % desreprises chirurgicales après transplantationhépatique. Le nombre deCGR transfusés durant la transplantationhépatique est prédictif d’unereprise chirurgicale pour hémorragie(15).Enfin, parfois le saignement estincoercible malgré une hémostasechirurgicale soigneuse et une prise encharge adaptée de la coagulopathieet des facteurs métaboliques, ce quipeut amener à se tourner vers unealternative thérapeutique tel que lefacteur VIIa recombinant dans lessuites post opératoires immédiates.4. Varices oesophagiennesEn brefLes varices oesophagiennes sontdues à une hypertension portaleliée à la cirrhose, un cancerhépatique ou une thrombose de laveine porte. En 2007, la mortalitéen cas de rupture d’une variceoesophagienne a été estimée de15 à 20 % à 6 semaines. Letraitement est une urgence : posede voies veineuses, remplissagevolémique optimal, puisadministration de médicamentsvaso-actifs tels que laterlipressine, la somatostatine oul’octréotide et une antibioprophylaxie.Une endoscopie permetensuite de réaliser des gesteshémostatiques ligature ou unencollage des varices.4.1. DéfinitionLes varices oesophagiennescorrespondent à une dilatationpathologique des veines inférieuresde l'œsophage. Elles sont le résultatde la présence de circuits dedérivation (anastomoses) entre lessystèmes veineux (veine porte etveine cave). Elles sont dues à unehypertension portale (augmentationde pression dans le système veineuxhépatique) après une cirrhose, unethrombose de la veine porte oud’autres causes plus rares.Les varices oesophagiennes neprésentent pas de signes particuliersà partir du moment où elles ne serompent pas. En cas de rupture, lamortalité en 2007 a été estimée de15 à 20% à six semaines (6). Ondénombre environ 10 000 épisodesDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-36-

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieen France par an avec 10 %d’hémorragie digestive réfractaire autraitement conventionnel etnécessitant la pose d’un TIPS* enurgence (1).4.2. Gestion conventionnelledu syndrome hémorragiquedans les varices oesophagiennesLa rupture des varices oesophagiennesest une urgence (38).Après avoir conditionné le maladeavec la pose de voies veineusespériphériques adaptées, effectué lapréparation à l’endoscopie, réalisé unremplissage volémique optimal, letraitement de première ligne consisteà administrer des médicaments vasoactifstels que la terlipressine ou lasomatostatine ou l’octréotide auxdoses préconisées selon leur AMMrespective.Ce traitement doit être prolongé deuxà cinq jours.Avant la réalisation de l’endoscopie,une antibioprophylaxie est recommandée.Les antibiotiques qui ont étéles mieux évalués sont lesfluoroquinolones et les céphalosporinesde 3 ème génération (35).L’endoscopie permet la réalisation degestes hémostatiques par ligaturedes varices parallèlement autraitement médicamenteux.Des cas de persistance ou de récidivesprécoces de l’hémorragie sont décritsdans 10 à 20% des cas (6).La pose d’un TIPS est alors envisagéeen urgence (10% des hémorragiesréfractaires au traitement conventionnel).Cette procédure invasive est contreindiquée chez les malades ayant unecirrhose sévère (Chid-Pugh C) ou uneencéphalopathie.C’est dans le contexte de projetthérapeutique existant (pose de TIPSou transplantation hépatique) quepeut se discuter la place de l’eptacogalpha.5. Synthèse desutilisations cliniques durFVIIa : analyse de lalittératureEn brefDiverses études ont permis depositionner le rFVIIa dans le traitementdes saignements incoerciblesen cas de chirurgie hépatique.Des études avec une bonneméthodologie ont été réaliséeschez des malades cirrhotiques etnon cirrhotiques devant subir unehépatectomie. Des études de dosesont permis de démontrer l’efficacitéde différentes doses de rFVIIa. Lorsde transplantation hépatique, desétudes ont été réalisées pourévaluer l’effet du rFVIIa enprophylaxie. Des études ontégalement été menées dans letraitement des varices oesophagiennes.5.1. Chirurgie hépatiquemajeureEn 1997, une première étudepréliminaire monocentrique d’escaladesde doses montre la possibilitéde corriger des paramètres biologiquestels que le TP, marqueur del’état fonctionnel hépatique demalades cirrhotiques en utilisant durFVIIa (5).Les malades dont le TP n’a pas étécorrigé (TP supérieur de 2 secondespar rapport à la valeur haute deréférence) ont reçu successivementune dose de 5 µg/kg de rFVIIa lapremière semaine, une dose de 20µg/kg la deuxième semaine et unedose de 80 µg/kg la troisièmesemaine (5). Ces résultats positifsont conduit à la poursuite des essaiscliniques chez 2 catégories demalades non cirrhotiques (22) etcirrhotiques (26) devant subir unehépatectomie. En 2003, une étudepilote sur 8 malades cirrhotiquesdevant subir une transplantationhépatique, en utilisant une doseunique (dose moyenne de 68,37µg/kg) 10 minutes avant incision apermis de faire le même constat. LeTP est corrigé dans un délai de 15minutes mais de façon transitoire, ilaugmente à nouveau après lareperfusion du greffon (40).Lors de chirurgie hépatique majeure,des études méthodologiquement bienconduites ont eu pour but de démontrerl’efficacité des doses différentes derFVIIa versus placebo en utilisationprophylactique en tentant d’évaluerl’impact du rFVIIa sur les besoins enCGR en per opératoire et 48h aprèsl’opération. Elles n’ont montré aucunedifférence statistiquement significativesur la diminution en besoinstransfusionnels quel que soit le contexteclinique préexistant cirrhotique (36) ounon (22).Par contre, ces études mettent enévidence la survenue d’effets indésirablesthromboemboliques majeurs telsque des infarctus du myocarde(tableaux I et II) ; ceux-ci sontattendus du fait de l’existence dufacteur de risque thrombogène de lachirurgie et ce malgré l’absence dedifférence statisti-quement significativeentre les groupes traités ou placebo(20, 26, 28).Le recours au rFVIIa en prophylaxiedans le but de diminuer le syndromehémorragique lors de l’hépatectomien’apparaît donc pas licite. En 2003,une étude montre l’intérêt de l’emploid’eptacog alpha dans le but decorriger de façon transitoire (2 à 6heures) la coagulation de maladesprésentant une hépatite fulminantelors de manœuvres invasives(tableau III) (39). La dose recommandéeest de 40 µg/kg en injectionunique, l’administration se faisant enassociation ou non avec du PFC, dufibrinogène et des plaquettes. Dansce contexte, le rFVIIa a été utilisénon plus en systématique et demanière prophylactique, mais enthérapeu-tique de sauvetage aucours de saignements incoercibles.On retrouve dans ce contexte, denombreux cas cliniques décrits, que cesoient des hépatites fulminantes oudes saignements majeurs surcoagulopathie persistante malgré untraitement hémostatique bien conduit(12, 16). Des situations similaires ontété décrites chez l’enfant, chez qui lerFVIIa a été utilisé avec succès, lorsde saignement majeur après reperfusiondu greffon. Aucun effet thrombotiquerelevé dans ces cas (4, 25).-37- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau I. Etude multicentrique en double aveugle versus placebo de l’effet hémostatique du rFVIIa en casd’hépatectomie partielle chez des malades non cirrhotiques (22)Recombinant coagulation Factor VIIa in a major liver resection, a randomized, placebo-controlled,double-blind clinical trial – 2005 (22)MéthodologieObjectifEvaluation de l’effethémostatique du rFVIIachez des malades noncirrhotiques bénéficiantd’une hépatectomiepartielle.Type d’étudeEtude multicentriqueinternationale contrôléeen double aveuglecontre placebo.Schéma posologiqueUne dose de rFVIIa : 20et 80 µg/kg ou placeboà l’incision et avant leclampage des veineshépatiques.Renouvellement de ladose 5 heures aprèsl’incision si la durée dela chirurgie excède 6heures.Durée de l’étudeDe janvier 2001 àjanvier 2002.Inclusion/ExclusionInclusion- Malade non cirrhotique.- Age ≥ 18 ans.- Résection de 3 ou plus desegments hépatiques.Exclusion- Anomalie héréditaire de lacoagulation.- Autotransfusion planifiée.- HBPM avant l’hépatectomie.- Emploi de colle biologique et ouune hémodilution durant lachirurgie.- Médicaments modifiantl’hémostase.- Insuffisance rénale nécessitantune dialyse.- Thrombose veineuse cliniquedans les 6 mois précédant.- Infarctus du myocarde oupulmonaire dans les 6 moisprécédant.- Traitement anticoagulant nonsuspendue 48 heures avant.- Saignement actif.- Traitement anti-nflammatoirenon suspendu 7 jours avant lachirurgie.Critères d’évaluationPrincipal : nombre de CGRtransfusés en per opératoire et48 h postopératoire.Secondaires : Quantification despertes sanguines ; évolution del’hématocrite : transfusion dePFC.Effets indésirablesRecherche systématique deseffets thrombotiques parréalisation d’un doppler del’artère hépatique avant lachirurgie et 48 h en postopératoire. Surveillance du biland’hémostase.Conclusion des auteursCette étude ne montre pas de différence significative ni surla diminution des besoins transfusionnels ni sur la survenuedes effets indésirables. Les auteurs se posent la questiond’un manque de puissance statistique de l’essai.Conclusion CNHIMCette étude ne montre pas d’effet significatif du rFVIIa surles besoins transfusionnels. L’utilisation en prophylaxie dansl’hépatectomie partielle ne paraît pas recevable.RésultatsNombre de malades200 malades ont participé à l’étude dont 15 n’ont passubi l’hépatectomie ; 185 malades ont eu unehépatectomie et rFVIIa :- 63 ont reçu le placebo et 6 une autre injection ;- 63 malades ont reçu la dose de 20 µg/kg et 5 uneautre injection ;- 59 malades ont reçu la dose de 80 µg/kg et 2 uneautre injection.EfficacitéProportion de malades transfusés en CGR en peropératoire :- 23/63 (37 %) dans le groupe placebo,- 26/63 (41 %) dans le groupe à 20 µg/kg,- 15/59 (25 %) dans le groupe à 80 µg/kg.Différence non statiquement significative (p=0,09).Nombre de CGR transfusées :- 1024 ml pour le groupe placebo,- 1354 ml pour le groupe à 20 µg/kg,- 1036 ml pour le groupe à 80 µg/kg.Différence non statiquement significative (p=0,78).Volume moyen des pertes sanguines :- 1422 ± 1271 ml dans le groupe placebo,- 1372 ± 10301 ml dans le groupe à 20 µg/kg,- 1073 ± 997 ml dans le groupe à 80 µg/kg.Différences non statiquement significatives (p=0,07).Evolution de l’hématocrite entre le début et la fin dela chirurgie :-6,7 % ± 5,7 dans le groupe placebo,-6,4 % ± 6,7 dans le groupe à 20 µg/kg,-3,7 % ± 5,0 dans le groupe à 80 µg/kg.Différences statiquement significatives (p=0,04).Aucune différence significative n’a été observée pourles besoins en PFC, la durée de la chirurgie, le tauxd’hématocrite.Effets indésirables et toléranceSurvenue d’effets indésirables thromboemboliques :- 3/69 (4,3 %) dans le groupe placebo,- 3/68 (4,4 %) dans le groupe à 20 µg/kg,- 3/61 (4,9 %) dans le groupe à 80 µg/kg.Différence non statistiquement significative entre lesgroupes.Survenue de : 4 thromboses veineuses (2 dans legroupe placebo et 2 dans le groupe 80 µg/kg)diagnostiquées par doppler sans manifestationscliniques ; 2 embolies pulmonaires (1 dans le groupe20 µg/kg à J2 et 1 dans le groupe 80 µg/kg à J7) pasde signe au doppler avant l’apparition des signescliniques et régression ; 1 thrombose partielle de laveine portale chez un malade appartenant au groupeplacebo à J5 sur développement d’une insuffisancehépatique majeure et décès ; 2 infarctus du myocardechez des malades appartenant au groupe à 20 µg/kg àJ1 et à J4. Pas d’activation de la coagulation d’après lesparamètres biologiques évalués.CGR : concentré de globules rouges ; PFC : plasma frais congelé ; HBPM : héparine de bas poids moléculaireDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-38-

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau II. Etude multcentrique en double aveugle versus placebo pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du rFVIIa encas d’hépatectome partielle chez le malade cirrhotique (37)Safety and hemostatic effect of recombinant activated factor VII in cirrhotic malades undergoingpartial hepatectomy : a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial – 2006 (37).MéthodologieObjectifEvaluation de l’efficacité etde l’innocuité du rFVIIachez le cirrhotique devantune hépatectomiepartielle.Type d’étudeEtude multicentrique(Chine, Taiwan etThaïlande) randomisée,en double aveugle, contreplacebo.Schéma posologiqueInjection 10 minutesavant l’incision d’une dosede 50, 100 µg/kg ou deplacebo.Par voie intraveineusedirecte avec dosesupplémentaire possibletoutes les deux heuresavec un maximum de 4doses.Durée de l’étudeDe juillet 2001 àdécembre 2002Inclusion/ExclusionInclusion- Age >21 ans.- Hépatectomie pour tumeurcancéreuse ou bénigne supérieureà 5 cm ou impliquant plus de deuxsegments hépatiques.- Cirrhose confirmée histologiquement,cliniquement avec ousans hypertension portale de scoreChild Pugh A, B ou C.Exclusion- Antécédent de thromboseveineuse portale, de thromboseveineuse.- Antécédent d’anomalie cardiaqueou pulmonaire.- Insuffisance rénale.- Anticoagulation dans les 48heures avant la chirurgie.- Espérance de vie de moins de 1mois.Critères d’évaluationCritère principal : nombre deCGR transfusés pendant lachirurgie et pendant 48 heuresen post opératoire.Critères secondaires : nombrede PFC et de plaquettestransfusés pendant la mêmepériode ; évaluation des pertessanguines.Effets indésirablesRecherche systématique deseffets thrombotiques potentielspar réalisation d’écho doppler àH48 et H72 post opératoire.Conclusion des auteursL’absence de différence statistiquement significative peuts’expliquer du fait de la difficulté d’évaluation réelle des pertessanguines, le nombre de produits sanguins labiles utilisés étantun critère indirect. Les auteurs insistent sur la comparabilité desurvenue des effets indésirables de nature thrombotique avecou sans rFVIIa.Conclusion CNHIMLes groupes de malades ne sont pas homogènes et neconcernent que des malades cirrhotiques de grade A (absencede coagulopathie). Il n’y a pas d’indication du rFVIIa enprophylaxie.RésultatsNombre de maladesn=221 malades inclus dans l’analyse :- Groupe placebo : 76 malades.- Groupe 50 µg/kg : 71 malades.- Groupe 100 µg/kg : 74 malades.Cirrhose de grade A :- Groupe placebo : 75/76 (99 %) malades.- Groupe 50 µg/kg : 69/71 (99 %) malades.- Groupe 100 µg/kg : 71/74 (96 %) malades.Durée d’intervention comparable entre lesdifférents groupes.EfficacitéNombre de CGR transfusés :- Groupe placebo : 29/76 (38 %) malades.- Groupe 50 µg/kg : 36/71 (51 %) malades.- Groupe 100 µg/kg : 27/74 (36 %) malades.Pas de différence statistiquement significative.Nombre de PFC et plaquettes transfusés : aucunetransfusion pour tous les groupes.Pertes sanguines :Pas de différence statistiquement significative.Effets indésirables et toléranceEffets indésirables notifiés chez 13 malades dont13 sévères chez 9 malades.Effets indésirables de nature thrombotique :- 2 sévères dont un cas de thrombose sur veinesmésentériques survenant à J3 chez un maladeayant reçu une dose de 100 µg/kg et un casd’infarctus du myocarde survenant 8 heures aprèsla chirurgie et régressant après en place dutraitement pharmacologique,- 2 non sévères avec une embolie pulmonairesuspectée à la radio (groupe placebo) et unethrombose de la veine porte suspectée (groupe50 µg/kg) sur les paramètres biologiques nonconfirmée cliniquement et par doppler,- 4 doppler positifs à H48 sans manifestationclinique et doppler négatifs à H72.Les autres effets indésirables sont comparablesquel que soit le groupe de malade sans différencestatistiquement significative.CGR : concentré de globules rouges ; PFC : plasma frais congelé-39- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau III. Etude prospective pour évaluer l’effet hémostatique du rFVIIa en cas d’hépatite fulminante (36)Recombinant activated factor VII for coagulopathy in fulminant hepatic failure comared withconventional therapy - 2003 (36).MéthodologieInclusion/ExclusionRésultatsObjectifEvaluation de l’effet hémostatiquedu rFVIIa chez desmalades atteints d’hépatitefulminante en comparaison àla méthode traditionnelle.Type d’étudeEtude prospective monocentrique.Schéma posologiqueLes malades ont reçu soit duPFC, soit du PFC et une dosede rFVIIa à 40 µg/kg.Renouvellement de rFVIIapossible à une dose de 20 ou40 µg/kg quand unetechnique invasive de mesurede la tension centrale estpossible.Durée de l’étudeNon renseignée.InclusionCritère de l’hôpital King collègeconcernant la transplantationhépatique : INR > 6.5 ou 3 descritères suivants : âge < 10 ou> 40 ans, durée de l’ictère >7 jours avant le début del’encéphalopathie, INR > 3.5,bilirubine sérique > 300µmol/l.Possibilité d’utiliser unetechnique invasive de mesurede la tension artérielle centrale.Critères d’évaluation- Paramètres de la coagulation(TP, INR).- Besoins en plasma.- Développement d’anasarque(syndrome oedémateux).- Possibilité de subir unetechnique de mesure de latension centrale.- Complications hémorragiques ;- Possibilité de subir unetransplantation.- Survie.Conclusion des auteursLe facteur VII est efficace sur la correction transitoire desparamètres de la coagulation chez des malades atteints d’unehépatite fulminante. Il facilite l’utilisation de technique plusinvasive par rapport aux techniques standards.Conclusion CNHIMCette étude montre l’intérêt de l’utilisation du rFVIIa dans laprise en charge chirurgicale en traitement de sauvetage.Nombre de malades15 malades ont participé à l’étude dont :- 8 ont reçu uniquement du plasma frais congelé(PFC).- 7 ont reçu du plasma frais congelé et une dosede rFVIIa à 40 µg/kg, dont 5 malades ont eu desdoses de 20 ou 40 µg/kg supplémentaire (1 en aeu 1, 2 en ont eu 2, et 2 en ont eu 4).EfficacitéDifférence significative concernant les correctionsdes troubles de la coagulation dans les 2 à 6heures après l’injection (TP et INR) (p

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologie5.2. Transplantation hépatiqueLors de transplantation hépatique,une étude pilote de 2001 (cf. tableauIV) montre que l’injection enpréventif de 80 µg/kg de rFVIIaavant l’incision pour transplantationhépatique chez 6 maladescirrhotiques ayant un score Child-Pugh B ou C, diminue de façonsignificative les pertes sanguines et levolume transfusé en CGR (13).Cependant, le groupe de maladestraités est comparé à un groupecontrôle historique et les pertessanguines n’ont fait l’objet que d’uneestimation. Elle décrit par ailleurs lasurvenue d’une thrombose de l’artèrehépatique en postopératoire (13).Une étude randomisée multicentrique,en double aveugle (cf. tableauV), menée sur 82 malades (32) tentede prouver l’innocuité d’une injectionunique de rFVIIa chez les maladesdevant subir une transplantationhépatique. L’injection est réalisée 10minutes avant l’incision, la dosedépend du groupe (4 groupes :placebo, 20, 40 ou 80 µg/kg).Aucun effet indésirable n’est observé,mais il n’existe pas d’effet bénéfiquesur les besoins transfusionnels (32).Une étude de plus grande ampleur(cf. tableau VI), incluant 180malades (Child-Pugh B et C) devantsubir une transplantation hépatiquen’a pas pu mettre en évidence demanière significative l’efficacité durFVIIa (60 ou 120 µg/kg) versusplacebo en prophylaxie en matière detransfusion en CGR (24). Une étuderétrospective arrive à la mêmeconclusion, en étudiant l’administrationen prophylaxie d’un bolus derFVIIa sur 2 groupes d’enfants (âgede 1 à 20 ans).Le rFVIIa améliore biologiquement lacoagulation des malades mais il n’y apas de différence sur le saignementavec le groupe contrôle (17).De plus, au cours de cette étude desdoses très variables d’eptacog alpha(de 30 à 100 µg/kg) ont étéemployées rendant discutables lesconclusions faites par les auteurs(17).En 2007, un article (cf tableau VII)rapporte l’administration à titreprophylactique à un groupe demalades à haut risque desaignement, d’une dose unique de 40µg/kg de rFVIIa à l’incision lors d’unetransplantation hépatique (34). Cesauteurs montrent une réductionsignificative du nombre de PFCtransfusés, mais aucune différencesur les besoins érythrocytaires (20malades) (34). Cette étude présentel’avantage de stratifier les malades apriori en fonction de leur risquehémorragique au moyen de leur bilanbiologique initial, cela rendant lesrésultats comparables. Aucun effetindésirable n’a par ailleurs été décrit.Ainsi, une telle démarche destratification semble être intéressanteafin de sélectionner les malades lesplus susceptibles de tirer partie durFVIIa en prophylaxie.Cependant les positionnements desexperts de l’EMEA en matière desrecommandations européennes (28)et ceux de l’AFSSAPS (1) sontconcordants. Elles consistent à ne pasrecommander l’emploi de cemédicament en prophylaxie au coursdes hépatectomies et des transplantationshépatiques.Les données analysées nousconduisent à souscrire à cesrecommandations malgré cerrtainsrésultats peu concluants.5.3. Varices oesophagiennesConcernant le traitement curatif dusaignement survenant dans uncontexte de rupture de varicesoesophagiennes, deux étudesrandomisées en double aveuglecontre placebo (tableaux VIII ettableau IX) (6, 7) n’ont pas permisde mettre en évidence l’efficacité durFVIIa sur la réduction des besoinstransfusionnels en complément d’untraitement conventionnel bienconduit. Une différence significativedes besoins transfusionnels dans lessous groupes de malades Child-pughB et C a cependant été observée (7).Des effets indésirables de naturethrombotique ont été mentionnésdans la population traitée commedans la population témoin (6, 7).Les auteurs des recommandationseuropéennes précisent que l’utilisationde l’eptacog alpha demeured’efficacité incertaine et donc n’enrecommandent pas l’utilisation(grade C) (42).Ce positionnement européen sedissocie de celui de l’AFSSaPS qui vientd’accorder en avril 2008 à la firmepharmaceutique, un protocoletemporaire d’utilisation du rFVIIa d’unedurée de quatre ans pour le traitementdes hémorragies par rupture de varicesoesophagiennes chez des maladesayant un projet thérapeutique défini(TIPS ou transplantation hépatique)après échec du traitement conventionnel(1).La dose retenue dans ce contexte estégale à 80 µg/kg, renouvelable unefois si besoin. Il est probable que lesexperts français aient raisonné surl’efficacité transitoire du rFVIIapermettant d’effectuer et d’optimiserla réalisation d’un geste localhémostatique curatif (TIPS,transplantation hépatique…) aumême titre que l’emploi commethérapeutique de sauvetage.En effet, l’accessibilité au TIPS n’estpas possible dans tous les hôpitaux,et le transfert dans une structurepouvant effectuer ce geste doit êtreréalisé chez un malade ayant unestabilité hémodynamique, doncs’étant arrêter de saigner.-41- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau IV. Etude monocentrique ouverte prospective évaluant l’effet hémostatique du rFVIIa en prophylaxie et encuratif en cas de transplantation hépatique (13)Reduced transfusion requirements by recombinant factor VIIa in orthotopicliver transplantation, a pilot study – 2001 (13).MéthodologieInclusion/ExclusionRésultatsObjectifEvaluation de l’effet hémostatiqueet de l’innocuité durFVIIa en prophylaxie et encuratif chez des maladessubissant une transplantationhépatique.Type d’étudeEtude pilote monocentriqueouverte prospective comparativeà un groupe contrôlehistorique.Schéma posologiqueUne dose de rFVIIa de 80µg/kg 10 minutes avant ledébut de la chirurgie.Renouvellement éventuel dela dose lorsque la pertesanguine a excédé unemasse sanguine.Intervalle minimal de 2heures entre 2 doses derFVIIa.Durée de l’étude- Groupe prospectif : dedécembre 1998 à septembre1999.- Groupe rétrospectif(groupe contrôle) : denovembre 1997 à septembre1999.InclusionAge ≥ 18 ans.Phase terminale d’une maladiehépatique.Malade cirrhotique Child Pugh Bou C.ExclusionAnomalie héréditaire de lacoagulation ou antécédentd’anomalie de la coagulation.Antécédents de thrombose.Athérosclérose déclarée.Insuffisance rénale.Hépatite fulminante.Encéphalite hépatique dans les 8semaines précédentes.Administration de produitssanguins dans les 7 joursprécédant la transplantation.Traitement anticoagulant nonsuspendu 7 jours avant latransplantation.Traitement anti-inflammatoire nonsuspendu 2 semaines avant latransplantation.Critères d’évaluationPrincipal : produits sanguinslabiles (CGR, PFC, Plaquettes)transfusés en per opératoire et 24h postopératoire.Secondaires : quantification despertes sanguines.Effets indésirablesRecherche systématique des effetsthrombotiques par réalisation d’undoppler 1, 3 et 5 jours aprèsl’opération.ECG à 12 h, 24 h, et 5 jours aprèsl’opération.Surveillance du bilan d’hémostase.Conclusion des auteursUne dose unique de rFVIIa à 80 µg/kg diminue de manièresignificative les besoins transfusionnels lors d’une transplantationhépatique par rapport à un groupe contrôle comparable.Conclusion CNHIMCette étude pilote portant sur un nombre réduit de malades tend àmontrer l’intérêt de l’utilisation prophylactique du rFVIIa à unedose de 80 µg/kg en transplantation hépatique. Ces résultatsrestent à confirmer par une étude randomisée prospective afin dedéterminer la dose efficace de rFVIIa. La survenue d’unethrombose de l’artère hépatique est à noter.Nombre de malades18 malades ont participé à l’étude dont :- 6 ont reçu la dose de 80 µg/kg (aucuneréinjection).- 12 malades dans le groupe contrôle.Les deux groupes étaient statiquementcomparables.EfficacitéNombre total de CGR transfusés en unités :- 3 dans le groupe 80 µg/kg.- 9 dans le groupe contrôle historique.Nombre moyen de CGR allogéniquestransfusés en unités :- 1,5 dans le groupe à 80 µg/kg.- 7 dans le groupe contrôle.Nombre moyen de CGR autogéniquestransfusés en unités :- 0 dans le groupe à 80 µg/kg.- 3,5 dans le groupe contrôle.Les différences entre les 2 groupes sontstatistiquement significatives (p=0,002)(p=0,06) et (p=0,043).Estimation des pertes sanguines :- 3,5 L (1,4-5,3) dans le groupe à 80 µg/kg.- 9,8 L (3,7-35) dans le groupe contrôle.La différence entre les 2 groupes eststatistiquement significative (p=0,004).Aucune différence significative concernant laquantité de plaquettes transfusées.Durée de l’opération 554 min versus 598 min(pas de différence statistiquementsignificative p=0,26).Effets indésirables et tolérance1 malade a développé une thrombose del’artère hépatique le lendemain de la chirurgieaprès confirmation par échographie doppler etangiographie.CGR : concentré de globules rouges ; PFC : plasma frais congeléDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-42-

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau V. Etude multicentrique en double aveugle versus placebo évaluant l’efficacité et la sécurité du rFVIIa à titreprophylactique en cas de transplantation hépatique (32)Safety and efficacity of a single bolus administration of recombinant factor VIIa in livertransplantation due to chronic liver disease – 2005 (32).MéthodologieObjectifEvaluation de l’efficacitéet de la sécurité durFVIIa administré à titreprophylactique, sur laréduction des saignementschez des maladessubissant une transplantationhépatique.Type d’étudeEtude multicentriquerandomisée en doubleaveugle contre placebo.Schéma posologiqueUne dose de rFVIIa : 20,40 ou 80 µg/kg ouplacebo 10 minutes aprèsl’incision.Pas de renouvellementde dose possible.Durée de l’étudeNon renseignée.Inclusion/ExclusionInclusionMalade au stade terminal d’unemaladie hépatique (Child-Pugh Bor C).Age ≥ 18 ans.ExclusionAntécédent de transplantationhépatique ou multi organes.Donneur vivant.Insuffisance rénale nécessitantune dialyse.Anomalies héréditaires de lacoagulation.Antécédents ou présence d’unethrombose de la veine portale.Critères d’évaluationPrincipal : Nombre de CGRtransfusés en per opératoire et24 h postopératoire.Secondaires :Volume des autres produitssanguins transfusés en peropératoire (PFC, CP,cristalloïdes), quantification despertes sanguines, nécessité d’untraitement par médicamentshémostatiques, durée de séjour,activité du facteur VII, TP.RésultatsNombre de malades82 malades ont participé à l’étude dont :- 19 ont reçu le placebo,- 18 malades ont reçu la dose de 20 µg/kg,- 23 malades ont reçu la dose de 40 µg/kg,- 22 malades ont reçu la dose de 80 µg/kg.EfficacitéProportion de malades transfusés en CGR enper opératoire :- 11/19 (58,4 %) dans le groupe placebo,- 10/18 (55,5 %) dans le groupe à 20 µg/kg,- 13/23 (56,5 %) dans le groupe à 40 µg/kg (1malade perdu),- 10/22 (45,5 %) dans le groupe à 80 µg/kg.Ces différences ne sont pas statiquementsignificativement (p=0,05).Nombre moyen de CGR, PFC et plaquettestransfusés :- 11,1 CGR, 11 PFC, et 4 plaquettes pour legroupe placebo,- 10 CGR, 8,5 PFC et 5,5 plaquettes pour legroupe à 20µg/kg,- 13 CGR, 15,5 PFC et 9 plaquettes pour legroupe à 40µg/kg,- 10 CGR, 6 PFC et 1,5 plaquettes pour legroupe à 80 µg/kg.Ces différences ne sont pas statistiquementsignificatives.Effets indésirablesRecherche systématique deseffets thrombotiques paréchographie doppler et descomplications sanguines.Surveillance du biland’hémostase.Conclusion des auteursCette étude ne démontre pas l’efficacité du facteur rVIIa auxdifférentes doses administrées. Afin de mieux évaluer l’impact dufacteur rFVIIa, d’autres études utilisant des doses multiples oudes doses uniques plus importantes devront être réalisées.Conclusion CNHIMCette étude ne montre aucune différente significative entre legroupe placebo et les différents groupes de malades traités parrFVIIa. On constate l’absence de données discriminantes entreles différentes doses de rFVIIa administrées.La durée de séjour, la nécessité d’un traitementmédicamenteux, et la quantification des pertessanguines sont comparables dans les différentsgroupes.Effets indésirables et toléranceEffets indésirables thrombotiques (thromboseartérielle) :- 2/19 (11%) dans le groupe placebo,- 2/18 (11%) dans le groupe à 20 µg/kg,- 1/23 (4%) dans le groupe à 40 µg/kg,- 2/22 (9%) dans le groupe à 80 µg/kg.Pas de différence significative entre lesdifférents groupes pour les effets indésirablesthrombotiques.Paramètres biologiquesPas de différence entre les groupes concernantles paramètres de la coagulation.Augmentation du TP de manière dosedépendante.CGR : concentré de globules rouges ; CP : concentré plaquettaire ; PFC : plasma frais congelé ; TP : temps de prothrombine-43- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau VI. Etude multicentrique randomisée en double aveugle versus placebo évaluant l’effet hémostatiquedu rFVIIa en doses répétées en cas de transplantatio hépatique (21)Efficacity and safety of repeated perioperative doses of recombinant factor VII in liver transplantation -2005 (21).MéthodologieObjectifEvaluation de l’effet hémostatiquede doses répétées defacteur rFVIIa chez desmalades subissant unetransplantation hépatique.Type d’étudeEtude multicentrique, randomiséeen double aveuglecontre placebo.Schéma posologiqueUne dose de rFVIIa à 60, ou120 µg/kg ou une doseplacebo injectée 10 minavant l’incision.Renouvellement de la dosetoutes les 2h, une dernièredose à la fermeture.Durée de l’étudeD’août 2001 à septembre2003.Inclusion/ExclusionInclusionCirrhose (Child-Pugh B ou C).Age > 18 ans.ExclusionAntécédent de transplantationhépatique ou multi organe.Insuffisance rénale nécessitantune dialyse.Antécédents de problèmes decoagulation.Antécédent de thromboseveineuse.Donneur vivant.Critères d’évaluationPrincipal : nécessité detransfusion de CGR pendantet durant les 24 heures aprèsl’opération.Secondaires :Unités de PFC transfusés, mlde CP ou de cristalloïdestransfusés, quantification despertes sanguines, traitementantifibrinolytique, durée de lachirurgie, durée de séjour,dosage de l’hématocrite,facteur VII, TP.TP mesuré 15 min aprèsadministration et 12 h après.Effets indésirablesRéalisation d’un ECG et d’uneéchographie doppler.Recherche systématiqued’effets indésirables.RésultatsNombre de malades180 malades ont participé à l’étude dont :- 61 ont reçu le placebo dont :o 30/61 ont eu 3 injections,o 31/61 ont eu 1 ou 2 injections,- 63 malades ont reçu 60 µg/kg de rFVIIa dont :o 41/63 ont eu 3 injections,o 1/63 a eu 6 injections,o 21/63 ont eu 1 ou 2 injections,- 56 malades ont reçu 120 µg/kg de rFVIIa dont :o 33/56 ont eu 3 injections,o 23/56 ont eu 1 ou 2 injections.EfficacitéNombre moyen de CGR, PFC, plaquettestransfusées :- 8,2 unités de CGR, 11 unités de PFC et 141,7 mlde plaquettes dans le groupe placebo,- 7 unités de CGR, 9,4 unités de PFC et 81,8 mlde plaquettes dans le groupe à 60 µg/kg,- 6,3 unités de CGR, 11,9 unités de PFC et 170,6ml de plaquettes dans le groupe à 120 µg/kg,Ces différences ne sont pas statistiquementsignificatives (p > 0,05).Pas de différence significative concernant la duréed’hospitalisation (17, 19 et 22 jours), les besoinsen traitement antifibrinolytique, les pertessanguines.Effets indésirables et toléranceEffets thromboemboliques :- chez 10 % des malades du groupe placebo,- chez 19 % du groupe à 60 µg/kg,- chez 12 % du groupe à 120 µg/kg.Pas de différence statistiquement significative.Conclusion des auteursL’administration de rFVIIa, comparée au placebo, ne réduit passignificativement les besoins en CGR. D’autres études sontnécessaires pour confirmer les résultats de cette étude.Conclusion CNHIMCette étude ne montre aucune différence significative sur lespertes sanguines, les besoins transfusionnels, entre les 3groupes. Les résultats ne sont pas en faveur de la prescriptiondu rFVIIa en prophylaxie de la transplantation hépatique.Résultats biologiquesPas de différence entre le TP chez les 2 groupestraités.CGR : concentré de globules rouges ; CP : concentré plaquettaire ; ECG : électrocardiogramme ; PFC : plasma frais congelé ;TP : temps de prothrombineDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-44-

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau VII. Etude en double aveugle versus placebo évaluant l’efficacité du rFVIIa en prophylaxie sur la réduction deshémorragies lors d’une transplantation hépatique (35)Activated recombinant factor VII in orthotopic liver transplantation - 2007 (35).MéthodologieObjectifEvaluation de l’efficacité durFVIIa administré enprophylaxie, sur la réductiondes hémorragies chez lesmalades bénéficiant d’unetransplantation hépatique.Type d’étudeEtude en double aveuglecontre placebo.Schéma posologiqueUne dose de rFVIIa à 40µg/kg ou de placebo justeavant l’incision.Prélèvements de sang à T0,T1, T2, T3, T4, T5, T6 pourmesurer différents paramètresbiologiques :T0 : avant l’avant l’administrationde rFVIIa, T1 : 1heure après l’administration,T2 : pendantl’hépatectomie, T3 : pendantla phase anhépatique, T4 :après le clampe vasculaire,T5 : à la fin de la chirurgie.Durée de l’étudeDe novembre 2003 à juillet2004.Inclusion/ExclusionInclusionHémoglobine > 8 g/dl.INR > 1,5.Fibrinogène > 100 mg/dl.Critères d’évaluationTemps nécessaire à lanormalisation de l’INR.Réduction des hémorragiesintra-opératives.Réduction des besoins enproduits sanguins.Mesure des paramètresbiologiques.Effets indésirablesRecherche systématique deseffets thrombotiques parréalisation d’un doppler del’artère hépatique avant lachirurgie et 48 h après latransplantation.Surveillance du biland’hémostase.Conclusion des auteursLes résultats montrent l’intérêt du rFVIIa dans la réduction destransfusions, la normalisation de l’INR, et l’absence d’effetsindésirables thromboemboliques.Conclusion CNHIML’intérêt de cette étude réside dans la sélection a priori desmalades les rendant comparables sur le plan du risquehémorragique.RésultatsNombre de malades20 malades ont participé à l’étude dont :- 10 malades ont reçu le placebo- 10 malades ont reçu la dose de 40 µg/kgEfficacitéL’INR est différent dans les 2 groupes :- à T0 :1,9 dans le groupe rFVIIa et 1,6 dans le groupeplacebo ; la différence est statistiquementsignificative (p

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau VIII. Etude multicentrique randomisée en double aveugle évaluant l’efficacité et la sécurité du rFVIIa chez desmalades cirrhotiques avec saignements gastro-intestinaux (7)Recombinant factor VIIa for upper gastrointestinal bleeding in malades with cirrhosis: arandomized, double blind trial - 2004 (7).MéthodologieInclusion/ExclusionRésultatsObjectifEfficacité et sécurité durFVIIa chez des maladescirrhotiques avecsaignements gastrointestinauxincluant desvarices ou non.Type d’étudeEtude multicentriquerandomisée en doubleaveugle contre placebo.Schéma posologiqueLes malades ont reçusoit 8 doses de rFVIIa à100 µg/kg, soit deplacebo.Administration de la1 ère dose de rFVIIaavant la premièreendoscopie et dans les6 heures aprèsl’admission.Administration supplémentaireà H2, H4, H6,H12, H18, H24 et H30après la 1 ère dose.Durée de l’étudeD’avril 2001 à avril2002.Inclusion- Signes de saignements gastro-intestinauxsuspectant des varices nécessitant unehospitalisation.- Cirrhose.- Age 18 à 74 ans.- Endoscopie dans les 12 h après l’admission.- 1 ère dose de médicaments dans les 6haprès l’admission et avant l’endoscopie.- Résection de 3 ou plus de segmentshépatiques.ExclusionHypercoagulation connue ; Déficit acquis enFVII ; Antécédents de problèmes desaignements ; Antécédents d’emboliepulmonaire ou thrombose veineuse dans les 6mois ; Antécédents de thrombose de la veineportale ; Angor stable ou instable ; Infarctusdu myocarde ; Claudication ; AVC, signed’ischémie ; Durée de survie < 6 mois ; Asciteou ictère ; Encéphalopathie grade IV ;Sclérose ou ligature il y a 2 semaines ; Autretraitement hémostatique ; Cirrhose avancéeavec score de Child-Pugh > 12.Critères d’évaluationPrincipal : échec pour contrôler lessaignements dans les 24 heures après la 1 èredose si CGR > 4 unités, ou nouvellehématémèse, ou chute de la pressionsystolique de 20 mmHg) ; échec avecrécidive de saignements entre 24 h et 5jours (nouvelle hématémèse, transfusion deCGR > 2 unités, modifications critèreshémodyna-miques) ; mortalité à 5 jours.Secondaire : saignement aigu, échecprécoce à la récidive de saignements,saignement important à l’endoscopie,mortalité à 6 semaines et 5 jours, besoinsen transfusion.Effets indésirablesSurvenue d’effets indésirables thromboemboliques; modifications des paramètresde la coagulation.Conclusion des auteursL’administration de rFVIIa chez des malades Child-Pugh B et Cdiminue significativement les échecs du traitement conventionnel desvarices oesophagiennes. Il n’y a pas d’évènements indésirables enexcès par rapport au groupe contrôle.Conclusion CNHIMIl n’y pas d’efficacité significative du rFVIIa dans le groupe traité. Dansle sous-groupe Child-Pugh B et C traité, une diminution du tauxd’échec du contrôle des saignements dans les 24 heures est cependantobservée. Ces résultats sont à confirmer.Nombre de malades242 malades ont participé à l’étude dont :- 121 ont reçu le placebo,- 121 malades ont reçu 8 doses de rFVIIa à100 µg/kg.EfficacitéEchec du contrôle des saignements dansles 24h :- 19/121 dans le groupe placebo et 6/121dans le groupe rFVIIa (NS P=0,31) ;- dans le sous groupe child Pugh B et C :7/63 pour le groupe placebo et 0/62 pourle groupe contrôle (S p=0,01).Echec avec récidive des saignements entre24h et 5 jours :- 10/121 dans le groupe placebo et 9/121dans le groupe rFVIIa (NS p=1) ;- dans le sous groupe child Pugh B et C :8/61 pour le groupe placebo et 3/62 pourle groupe contrôle (NS p=0,13).Mortalité à 5 jours : 4/121 dans le groupeplacebo et 7/121 dans le groupe rFVIIa(NS p=0,38) ;Mortalité à 42 jours : 11/121 dans legroupe placebo et 16/121 dans le grouperFVIIa (NS p= 0,31).Transfusion de CGR en unités :- dans les 24heures : 0,7 pour le groupeplacebo et 0,9 pour le groupe rFVIIa (NSp=0,51) ;- dans le 5 jours : 1,3 pour le groupeplacebo et 1,5 pour le groupe rFVIIa (NSp=0,73).Saignement à l’endoscopie : 45/121 pourle groupe placebo et 47/119 pour le grouperFVIIa (NS p=0,79).Effets indésirables et tolérance14 effets indésirables thromboemboliques :- 7 dans le placebo (5 thrombosesveineuses portales, 2 phlébites) ;- 7 dans le groupe traité (3 thrombosesveineuses portales, 1 phlébite, 1coagulation dans le cathéter, 2évènements cérébrovasculaires aprèsplusieurs doses de rFVIIa).AVC : accident vasculaire cérébral ; CGR : concentré de globules rougesDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-46-

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieTableau IX. Etude multicentrique comparative randomisée évaluant l’efficacité et la sécurité du rFVIIa sur la réductiondes saignements lors de ruptures de varices oesophagiennes chez des malades cirrhotiques (6)Recombinant factor VIIa for variceal bleeding in malades with advanced cirrhosis: a randomized,controlled trial – 2008 (6).MéthodologieObjectifEvaluation de l’efficacité etsécurité du rFVIIa sur laréduction des saignementsgastrointestinaux liés auxvarices oesophagienneschez les malades cirrhotiques.Type d’étudeEtude multicentrique,comparative, randomisée,contrôlée en doubleaveugle contre placebo.Schéma posologiqueLes malades ont reçu soitdu rFVIIa à 600 µg/kg(200+4x100), soit rFVIIa à300 µg/kg (200+100), soitdu placebo.Administration de la 1 èredose après la confirmationd’une hémorragie et moinsd’une heure aprèsl’endoscopie.Administration des dosessupplémentaires à H2 ;H8, H14, H20 après la 1erdose.Durée de l’étudeD’avril 2004 à août 2006.Inclusion/ExclusionInclusionAge : entre 18 et 79 ans.Saignements gastro-intestinaux.Cirrhose avancée (Child-Pugh > 8).Traitement vaso-actif dans les 30minutes avant l’endoscopie confirmantdes varices oesophagiennes.Endoscopie dans les 6 heures aprèsl’admission.ExclusionLigature des varices dans les 15 joursou sclérose dans la semaine ; maladievasculaire ; symptômes cliniques d’unangor instable ; antécédents deproblèmes cardiaques ou pulmonaires ;ECG confirmant une ischémie ;antécédents d’embolie pulmonaire ;antécédents de thrombose dans les 6mois ; diagnostic de carcinomehépatique ; grossesse ; participation àun essai clinique dans les 6 semaines ;maladie thrombogène ; déficit acquisen FVII ; hémophilie acquise ;antécédents d’hémorragies ; allergie aurFVIIa ; traitement fibrinolytique ;dialyse ou hémofiltration dans les 5jours.Critères d’évaluationPrincipal : Echec dans les 24h (nouvellehématémèse, pression systolique >200 mmHg, Transfusion > 2 unitésCGR).Echec avec récidive de saignements(nouvel hématémèse ou méléna,transfusion > 2 Unités de CGR dans les24h).Secondaires : Mortalité à 5 jours et à42jours.Critères d’efficacitéSurvenue d’effets indésirables.Modifications des paramètres de lacoagulation.Conclusion des auteursIl n’y a pas, dans cette étude, d’effet bénéfique du rFVIIa sur lecontrôle des saignements des varices oesophagiennes. Lesthromboses artérielles surviennent uniquement dans le groupe traité.Conclusion CNHIMIl n’y a pas d’efficacité démontrée dans les groupes de maladesanalysés, sans possibilité de déterminer l’influence des 2 dosesdifférentes de rFVIIa.RésultatsNombre de malades256 malades ont participé à l’étude dont :- 86 ont reçu le placebo ;- 85 malades ont reçu la dose de 600µg/kg ;- 85 malades ont reçu la dose de 300µg/kg.EfficacitéEchec dans les 24heures : 8/86 (9 %)dans le groupe placebo, 8/85 (9 %) dansle groupe à 600 de rFVIIa et 8/85 (9 %)dans le groupe à 300 de rFVIIa (NS p=1).Echec avec récidive des saignements :8/86 (9 %) dans le groupe placebo, 3/854(4 %) dans le groupe à 600 de rFVIIa et3/85 (4 %) dans le groupe à 300 de rFVIIa(NS p=0,26).Mortalité :- à 5 jours : 11/86 (13 %) dans le groupeplacebo, 10/85 (12 %) dans le groupe à600 de rFVIIa et 4/85 (5 %) dans legroupe à 300 de rFVIIa (NS p=0,22).- à 42 jours : 25/86 (29 %) dans le groupeplacebo, 13/85 (15 %), dans le groupe à600 de rFVIIa et 26/85 (31 %) dans legroupe à 300 de rFVIIa (S p=0,0035).Transfusion de CGR en unités :- à 24 heures : 2,3 dans le groupeplacebo, 1,7 dans le groupe à 600 derFVIIa et 1,5 dans le groupe à 300 derFVIIa (NS p=0,11) ;- à 5 jours : 3,3 dans le groupe placebo,2.8 dans le groupe à 600 de rFVIIa et 2,3dans le groupe à 300 de rFVIIa (NSp=0,3).Effets indésirables et toléranceEvènements thromboemboliques : pas dedifférence significative (dont 3 thrombosesartérielles dans le groupe traité) :- placebo : 7,- 600 µg/kg : 5,- 300 µg/kg : 4.CGR : concentré de globules rouges ; ECG : électrocardiogramme-47- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologie6. ConclusionL’utilisation prophylactique du rFVIIachez les malades cirrhotiques ou nondevant bénéficier d’une hépatectomieet/ou d’une transplantation hépatiquene semble pas à retenir pourl’instant, compte tenu des résultatsd’études, du risque thrombotiqueartériel et veineux et de son coût(17, 20).En revanche, celle-ci peut êtreenvisagée en curatif dans lessituations décrites ci-dessous.En cas d’hépatite fulminante, il peutêtre bénéfique d’administrer durFVIIa avant la réalisation d’unprocessus invasif pour corrigertransitoirement la coagulopathie,limiter le volume de PFC administréet l’inflation hydrique. De plus,plusieurs cas cliniques montrent quele rFVIIa est utile pour traiter dessaignements mettant en jeu lepronostic vital, quand il n’y a pas decause chirurgicale et que seule lacoagulopathie est en cause. Le rFVIIapeut être alors utilisé après échecd’un traitement conventionnel bienconduit. La dose retenue pourra êtred’une injection unique de 80 à 90µg/kg (10).Le niveau de perte sanguine à partirduquel l’indication d’eptacog alphapeut être posée n’est pas reconnue àce jour, une étude économique baséesur le coût/ efficacité en 2005retenait le chiffre de 14 CGR pour unadulte (23). L’emploi d’eptacog alphadevra être justifié au cas par casdans le dossier médical de maladepar les cliniciens puisque l’analyse dubénéfice risque n’a pas pu êtreconclue devant l’insuffisance desdonnées de la littérature.Concernant le traitement curatif dusaignement survenant dans uncontexte de rupture de varicesoesophagiennes, l’emploi del’eptacog alpha pourra être envisagédans le cadre du protocoletemporaire d’utilisation accordé parl’AFSSAPS en avril 2008 pour lesmalades ayant un projet thérapeutiquedéfini.Au final, seule cette indication enhépato gastroentérologie a fait l’objetd’une telle autorisation temporaire.AcronymesNous avons retenu les acronymes lesplus communément utilisés. Parfoisils correspondent à une expressionDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2anglo-saxonne, nous en avons alorsdonné l’équivalent français.AFSSAPS : Agence Française deSécurité SAnitaire des Produits deSantéAMM : Autorisation de Mise sur leMarchéCGR : Concentré de Globules RougesCP : Concentré de PlaquettesEP : Embolie PulmonaireIDM: Infarctus du MyocardePFC : Plasma Frais CongeléPSL : Produit Sanguin LabilerFVIIa : Facteur VII activérecombinantTCA : Temps de Céphaline ActivéTP : Temps de ProthrombineGlossaireCet article contient des astérisques« * » caractérisant des termes définisci-dessous.Anasarque : infiltration généraliséede sérosité dans le tissu cellulaireplacé sous la peau, qui par la suite,présente une enflure plus ou moinsprononcée. La peau estgénéralement pâle et froide et peutêtre déprimée partout en godet parla pression du doigt. Lagénéralisation distingue l’anasarquede l’œdème qui est une infiltrationlocalisée.Budd Chiari syndrome : maladierare du foie qui résulte del’obstruction d’au moins une des 3veines sus-hépatiques par unethrombose ou une tumeur.Child-Pugh score : cetteclassification permet d’évaluer lasévérité et le pronostic de la cirrhoseen associant différents paramètresbiologiques et cliniques.EncéphalopathieAbsente = 1 pointConfus (stade I ou II) = 2 pointsComa (stade III ou IV) = 3 pointsAsciteAbsente = 1 pointDiscrète = 2 pointsModérée = 3 pointsBilirubine< 35 µmol/l = 1 point35-50 µmol/l = 2 points>50 µmol/l = 3 pointsAlbumine> 35 g/l = 1 point28-35 g/l = 2 points< 28 g/l = 3 pointsTemps de prothrombine> 50% = 1 point-48-40-50% = 2 points< 40% = 3 pointsSelon le score, on obtient lesdifférents niveaux définis par laclassification de Child Pugh :- Child-Pugh A : score 5-6- Child-Pugh B : score 7-9 (20% dedécès à 1 an)- Child-Pugh C : score 10-15 (> 40%de décès à 1 an)Meld score : le score de MELD(Mayo End Stage liver disease)permet d’évaluer le degréd’insuffisance hépato-cellulaire àpartir de la créatininémie, du taux debilirubine total et de l’INR. Ce scoreest appliqué pour décider quel patientdoit être greffé en priorité.Phase anhépatique : l'anhépatieest une des phases de latransplantation hépatique. Ellecorrespond au début de l’exclusionvasculaire du foie malade jusqu’audéclampage du greffon Cette phasecomporte plusieurs étapes :clampage de la veine porte et del’artère hépatique, clampage latéralde la veine cave inférieure, ablationdu foie du receveur, sortie du foie dudonneur de la glace, anastomose dela veine cave inférieure sushépatiquedu donneur avec la veinecave du receveur.Piggy-back technique : latechnique du « Piggy-back » est unetechnique chirurgicale qui s’effectuele plus souvent sous couvert d’uneanastomose porto cave temporairelors de la transplantation hépatiqueorthotopique avec préservation de laveine cave inférieure. Cettealternative à la technique standardpermet le maintien du fluxsplanchnique et cave au cours de laphase anhépatique, et évite lerecours à la circulation extracorporelle qui est dotée d’unemorbidité propre. La veine caveinférieure du donneur est implantéeen termino-latérale sur la veine caveinférieure du receveur.Rendu-Osler : cette maladie setraduit par la présence d’épistaxisspontanées et répétées (anémiehypochrome) et des télangiectasiescutanées (lèvre inférieure, extrémitésdes doigts et muqueuses digestives).La maladie peut également se révélerpar une anémie et par des fistulesartério-veineuses surtout hépatiques,ou pulmonaires ou au niveau dusystème nerveux central.

Eptacog alpha – rFVIIa – Hépato-gastroentérologieROTEM : ThromboélastographieRotative Biodis : c’est uninstrument de mesure del’hémostase sur sang total basé surla thromboélastographie rotativeminiaturisée et automatiséedéterminant le temps de coagulationet le temps de formation d’un caillotutilisé parfois en biologie délocaliséedans le diagnostic de lacoagulopathie en traumatologie, lesuivi thérapeutique de latransplantation hépatique et de lachirurgie cardiaque.TIPS : le shunt intra hépatique parvoie transjugulaire (TIPS) est unetechnique couramment employéedepuis une dizaine d’années. Laprincipale indication reste letraitement des complicationshémorragiques liées à l’hypertensionportale en cas de cirrhose. Le TIPSconsiste à anastomoser sous contrôleradiologique une grosse brancheportale à une veine sus-hépatique,par une prothèse intrahépatiqueposée par voie transjugulaire. Cetteméthode n’est cependant possibleque si les fonctions hépatocytaires nesont pas trop altérées. Elle estcompliquée, dans environ 20 % descas, par une encéphalopathiehépatique, parfois invalidante.Référencesbibliographiques1. AFSSAPS. Protocole Temporaired’Utilisation, Situation temporairementacceptable, NOVOSEVEN® : hémorragiespar rupture de varices oesophagienneschez des malades ayant un projetthérapeutique défini (TIPS outransplantation hépatique) et qui, aprèséchec du traitement conventionnel(glypressine et traitement endoscopique),présentent un syndrôme hémorragiquepersistant, Avril 2008, www.afssaps.fr.dernière consultation le 15 février 2009.2. Amitrano L, Guardascione MA, AmesPR. Coagulation abnormalities in cirrhoticmalades with portal vein thrombosis. ClinLab. 2007 ; 53 : 583-9.3. Atkison P, Jardine L, Williams S, BarrR, Quan D, Wall W. Use of recombinantfactor VIIa in pediatric malades with liverfailure and severe coagulopathy.Transplant Proceed 2005 ; 37 :1091-3.4. Audet M, Boudjema K, Jaeck D, WolfP. Transplantation hépatique selon latechnique du piggy-back. 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Fiche IAM : antihypertenseurs alphabloquantsInteractions médicamenteuses des antihypertenseurs alphabloquants :Prazosine, urapidilAurélie Brulebois, Isabelle Federspiel, Magalie Baudrant, Pierrick Bedouch,Benoît Allenet, Jean CalopPôle pharmacie, CHU de GrenobleRemerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris)Niveaux de contrainteAssociation Contre-indiquée (CI)Précaution d’emploi (PE)Association Déconseillée (ASDEC)Association à prendre en compte (APEC) = IAM de la classeInteractions médicamenteuses des antihypertenseurs alpha-bloquants de l'effet antihypertenseur de l'effet hypotenseur avec risque d’hypotensionorthostatiqueGlucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitementsubstitutif)MinéralocorticoïdesAlpha bloquants à visée urologiqueBaclofène*Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5AmifostineAntidépresseurs imipraminiquesAntihypertenseurs sauf alpha bloquantsNeuroleptiquesDérivés nitrés et apparentés*cf. au verso : conduite à tenir spécifique.D’après : Thesaurus Afssaps, décembre 2008-51- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Fiche IAM : antihypertenseurs alphabloquantsInteractions médicamenteuses des antihypertenseurs alphabloquants :Prazosine, urapidilCommentaires, mécanismes, conduites à tenir1. Commentaires générauxSelon les recommandations HAS actualisées en 2005 surla prise en charge des patients adultes atteintsd'hypertension artérielle essentielle :- la réduction du risque cardiovasculaire est avant toutdépendante de la baisse de la pression artérielle, quelleque soit la classe d'antihypertenseur utilisée (grade A),- cinq classes d'antihypertenseurs sont proposées en 1 èreintention dans la prise en charge des patients ayant unehypertension artérielle essentielle non compliquée : lesdiurétiques thiazidiques, les bêta-bloquants, lesinhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA-II). Ces cinq classesd'antihypertenseurs dits « majeurs » ont montré unbénéfice sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire dans lesessais cliniques,- en deuxième intention, une bithérapie sera instaurée encas de réponse tensionnelle insuffisante au traitementinitial.- l'étape ultérieure est le recours à une trithérapieantihypertensive devant comprendre un diurétiquethiazidique.- « les alpha-bloquants n'ayant pas démontré leurefficacité sur la morbidité et la mortalité cardiovasculairene sont pas recommandés mais peuvent aider à atteindrel'objectif tensionnel en cas d'effets indésirables ou àcompter du stade de trithérapie ».2. Mécanismes des IAM2.1. IAM dépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450Les antihypertenseurs alpha bloquants n’étant pasmétabolisés par le cytochrome P450, il n’y a pasd’interaction liée.2.2. IAM indépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450- Diminution de l'effet antihypertenseur desantihypertenseurs alpha bloquants par lesglucocorticoïdes (bétaméthasone, budénoside,cortisone, cortivazol, dexaméthasone, hydrocortisone,méthyl-prednisolone, prednisolone, prednisone,tétracosactide, triamcinolone) et les minéralocorticoïdes(désoxycortone, fludrocortisone) parrétention hydrosodée des corticoïdes.- Diminution de l’effet hypotenseur avec risqued’hypotension orthostatique, par addition d’effetshypotenseurs.L’hypotension orthostatique peut être sévère avec lesalphabloquant à visée urologique (alfuzosine, doxazosine,prazosine, tamsulozine, térazosine)L’hypotension orthostatique, s’observe notamment chezle sujet âgé avec les inhibiteurs de la phosphodiestérasede type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil).L’hypostension orthostatique s’observe aussi avecl’amifostine, les antidépresseurs imipraminiques (amitriptyline,amoxapine, clomipramine, désipramine, dosulépine,doxépine, imipramine, maprotiline, nortriptyline, opipramol,trimipramine), les neuroleptiques (acépromazine, acéprométazine,alimémazine, alizapride, amisulpride, ariprazole,carpipramine, chlorproéthazine, chlorpromazine, clozapine,cyamémazine, dropéridol, fluanisone, flupentixol, fluphénazine,halopéridol, lévomépromazine, loxapine, métoclopramide,métopimazine, olanzapine, oxomémazine, penfluridol,perphénazine, pimozide, pipamperone, pipérazine, pipotiazine,prochlorpérazine, prométhazine, propériciazine, rispéridone,sertindole, sulpiride, sultopride, thiopropérazine, thioridazine,tiapride, trifluopérazine, triflupéridol, véralipride, zuclopenthixol),le baclofène, les dérivés nitrés (dinitrate d'isosorbide,isosorbide, linsidomine, molsidomine, nicorandil, trinitrine).3. Conduites à tenir3.1. GénéraleSurveillance clinique et adaptation éventuelle de laposologie du médicament concerné.3.2. Spécifiques (substance active avec *)3.2.1. Précaution d’emploi- Baclofène : Surveillance de la pression artérielle etadaptation posologique de l'antihypertenseur sinécessaire.- Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5(dont vardénafil) : Débuter le traitement auxposologies minimales recommandées et adapterprogressivement les doses d’inhibiteur de laphosphodiestérase de type 5 si besoin.Pour une bonne utilisation des fiches Interactionsmédicamenteuses :Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalitésd’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-52-D’après : Thesaurus Afssaps, décembre 2008

Fiche IAM : antihypertenseurs alphabloquantsInteractions médicamenteuses des antihypertenseurs alphabloquantsQuatre exemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°1Malade et contexteMr J.P., 64 ansAntécédents :Paralysie d’origine médullaire depuisl’âge de 50 ans : troubles spastiques traités parLIORESAL ® 10mg (Baclofène). Hypertension artériellerésistante, traitée par bithérapie : COAPROVEL ® 300/25mg(Irbésartan / hydrochlorothiazide)Histoire de la maladie : Le malade présente une HTAmalgré la bithérapie avec des céphalées importantes.Ordonnance :LIORESAL ® (baclofène) 10 mg : 1 comprimé matin, midi etsoir ;CO-APROVEL ® (Irbésartan / hydrochlorothiazide) 300 mg /25 mg : 1 comprimé le matin ;ALPRESS ® (prazosine) LP 5mg : 1 comprimé le matin.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : mise en place d’untraitement de l’hypertension artérielle par ALPRESS ®LP 5 mg (prazosine) : 1 comprimé le matin.Interaction médicamenteuse :La prazosine a majoré le risque d’apparitiond’hypotension orthostatique.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a averti le médecin du risque d'hypotension orthostatique par l’association de l’irbésartan, del’hydrochlorothiazide, de la prazosine et du baclofène. Il a donc recommandé une surveillance clinique accrue dela tension artérielle et une diminution éventuelle de la posologie de la prazosine. Les comprimés d’ALPRESS® 5mg sont des comprimés à libération prolongée et ne sont donc pas sécables : le médecin devra prescrire del’ALPRESS® 2,5mg si besoin. Le pharmacien explique au patient comment se lever en 2 temps pour limiter lerisque d’hypotension orthostatique.Cas clinique n°2Malade et contexteMr A.D., 48 ansAntécédents :Hypertension artérielle traitée par LODOZ® 5 mg/6,25mg (bisoprolol/ hydrochlorothiazide) et EUPRESSYL®30mg (urapidil). Polyarthrite rhumatoïde.Histoire de la maladie :Crise douloureuse liée à la polyarthrite rhumatoïde.Ordonnance :- SOLUPRED ® (prednisolone) 20 mg : 1,5 comprimé parle matin pendant 1 mois.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : mise en place d’untraitement de la crise de la polyarthrite rhumatoïdepar SOLUPRED® (prednisolone) 20 mg 1,5 compriméle matin pendant 1 mois.Interaction médicamenteuse :La prise de prednisolone au long cours risque dediminuer l’effet antihypertenseur par rétentionhydrosodée, avec in fine, un risque d’augmentation de lapression artérielle.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé un contrôle plus fréquent de la pression artérielle, ainsi qu'une adaptationéventuelle de la posologie des antihypertenseurs pendant et après le traitement par prednisolone. Lepharmacien a recommandé au malade de limiter ses apports alimentaires en sel, et de privilégier les alimentsriches en protéines et en calcium pendant la durée du traitement par SOLUPRED®.-53- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Fiche IAM : antihypertenseurs alphabloquantsInteractions médicamenteuses des antihypertenseurs alphabloquantsQuatre exemples d’interventions pharmaceutiques (suite)Cas clinique n°3Malade et contexteMr V.G., 75 ansAntécédents :Hypertension artérielle traitée parEUPRESSYL® 30mg (urapidil) et CO-RENITEC® 20 mg/12,5 mg (énalapril/hydrochlorothiazide) depuis 10 ans.Histoire de la maladie :Consultation pour troubles mictionnels liés à unehypertrophie bénigne de la prostate.Ordonnance :- XATRAL® (alfuzosine) LP 10 mg : 1 comprimé le soir.- EUPRESSYL® 30 mg (urapidil) : 1 comprimé le matin.- CO-RENITEC® 20 mg/12,5 mg (énalapril / hydrochlorothiazide):1 comprimé le matin.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : traitement del'hypertrophie bénigne de la prostate par alfuzosine(XATRAL®). Le malade se plaint alors de vertiges.Interaction médicamenteuse :La prise concomitante de XATRAL® (alfuzosine) de CO-RENITEC® (énalapril / hydrochlorothiazide) etd’EUPRESSYL® (urapidil) a entraîné une augmentation del’effet hypotenseur, avec survenue d’hypotensionorthostatique.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé un traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate par une autre classemédicamenteuse que les alphabloquants à visée urologique. Le pharmacien a proposé un traitement parCHIBRO-PROSCAR® (finastéride), inhibiteur de la 5 alpha réductase, sans effet hypotenseur.Cas clinique n°4Mme B.F., 61 ansMalade et contexteAntécédents :Hypertension artérielle pulmonairetraitée par REVATIO® (Vardénafil) depuis 1 an.Histoire de la maladie : découverte d’unehypertension artérielle en consultation malgré untraitement par inhibiteur calcique (amlodipine ;AMLOR®) et diurétique (hydrochlorothiazide ESIDREX®)ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent :Instauration d’un traitement de l’hypertension artériellepar ALPRESS® (prazosine) LP 5 mg le matin.Interaction médicamenteuse :La prise concomitante de vardénafil, amlodipine,hydrochlorothiazide et prazosine a augmenté le risqued’hypotension notamment orthostatique.Ordonnance :- REVATIO® 20mg (vardénafil) : 1 comprimé matin midiet soir- AMLOR® 10mg (amlodipine) : 1 comprimé le matin- ESIDREX® 25mg (hydrochlorothiazide) : 1 comprimé lematin- ALPRESS® LP 5mg (prazosine) : 1 comprimé le matin.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé de surveiller la tension artérielle quotidiennement. Le pharmacien a conseilléégalement à la malade de se lever en 2 temps et lui a proposé de s’équiper d’un appareil d’automesure de lapression artérielle qui lui permettra de surveiller au plus près les variations de tension artérielle.Dossier du CNHIM, 2009 XXX, 2-54-

Fiche IAM : alphabloquants à visée urologiqueInteractions médicamenteuses des alphabloquants à visée urologiqueAlfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosineAurélie Brulebois, Isabelle Federspiel, Magalie Baudrant,Pierrick Bedouch, Benoît Allenet, Jean CalopPôle de pharmacie, CHU de GrenobleRemerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris).Niveaux de contrainteAssociation Contre-indiquée (CI)Précaution d’emploi (PE)Association Déconseillée (ASDEC)Association à prendre en compte (APEC) = IAM de la classe = IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classeInteractions médicamenteuses des alpha-bloquants à visée urologique de l’effet hypotenseur avec risque d’hypotension orthostatiqueAntihypertenseurs alpha bloquantsAutres antihypertenseursInhibiteurs de la phosphodiestérasede type 5 (sauf vardénafil)*Vardénafil*Dérivés nitrés et apparentésInteractions médicamenteuses de l’alfuzosine Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et deses effets indésirablesRitonavirClarithromycineErythromycineItraconazoleKetoconazoleInteractions médicamenteuses de la prazosine de l'effet hypotenseur avec risque d’hypotensionorthostatique de l'effet antihypertenseurDoxazosineGlucocorticoïdes (sauf hydrocortisone entraitement substitutif)MinéralocorticoïdesBaclofène*AmifostineAntidépresseurs imipraminiquesNeuroleptiques*cf. au verso : conduite à tenir spécifique.D’après : Thesaurus Afssaps, décembre 2008-55- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Fiche IAM : alphabloquants à visée urologiqueInteractions médicamenteuses des alphabloquants à visée urologique(sauf Doxazosine) :Alfuzosine, Prazosine, Tamsulosine, TerazosineCommentaires, mécanismes, conduites à tenir1. Commentaires générauxTraitement des symptômes fonctionnels del'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).Les hommes ayant une HBP non compliquée, avec dessymptômes modérés qu'ils jugent acceptables (à conditionqu'il n'y ait pas de retentissement sur la vessie, ni sur lehaut appareil) ne doivent pas être traités (ANAES, 2003).La mise en route d'un traitement médical dépendessentiellement de la gêne causée par les symptômes et del'impact sur la qualité de vie du patient. Le volumeprostatique important, ne constitue pas à lui seul un critèrede mise sous traitement.Lorsqu'un traitement médicamenteux s'avère nécessaire, lesalpha-bloquants, les inhibiteurs de la 5-alpha réductase oules extraits de plantes peuvent être utilisés.Traitement adjuvant au sondage vésical dans larétention aiguë d'urine liée à l'hypertrophie bénignede la prostate.La rétention aiguë d'urine est une complication grave del'HBP qui nécessite une prise en charge urgente le plussouvent en milieu hospitalier. Le traitement consiste en lamise en place d'un drainage vésical, par sonde urinaire ouéventuellement à l'aide d'un drain suspubien.Après quelques jours, une fois la phase aiguë passée, lasonde peut être retirée chez les patients répondant auxcritères listés ci-dessous. Si les mictions spontanéesreprennent (22-55 % des cas) les patients doivent fairel'objet d'une surveillance accompagnée de la poursuite et/oude l'institution d'un traitement médicamenteux. Si la reprisedes mictions n'est pas satisfaisante, un traitementchirurgical en urgence différée est indiqué. En tant quetraitement adjuvant au sondage, XATRAL® (Alfuzosine) LP10 mg augmente le taux de succès de mictions spontanéesà court et moyen termes. Ce traitement correspond à lapratique urologique en France.Pour les malades qui ne satisfont pas aux critères de retraitde la sonde ou en cas de rétention aiguë d’urine (RAU)récidivante, une prostatectomie doit être réalisée le plus tôtpossible.N.B. : Critères de retrait d'une sonde urinaire (Lancet,2003, Vol 361, 1359-65)- absence d'antécédents de troubles urinaires du basappareil (TUBA) ou troubles de courte durée et de faibleintensité ; constipation ; prise de médicaments connus pourprovoquer une rétention aiguë d’urine (ex :antimuscariniques, sympathomimétiques, inhibiteurscalciques, diurétiques),- critères contre-indiquant le retrait : infection connue dutractus urinaire ; rein unique ; volume résiduel > 900 ml ;hématurie sévère.2. Mécanismes des IAM2.1. IAM dépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450Inhibition enzymatique du métabolisme hépatiquede l’alfuzosine par la clarithromycine,l’érythromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, et leritonavir d’où risque d’augmentation des concentrationsplasmatiques de l’alfuzosine et de ses effets indésirables.Les plus fréquents sont : asthénie, nausée, douleursabdominales, diarrhée, sécheresse buccale, hypotensionorthostatique, étourdissement, vertiges, malaise,céphalées.2.2. IAM indépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450- Diminution de l'effet antihypertenseur de laprazosine par les glucocorticoïdes (betamethasone,budesonide, cortisone, cortivazol, dexamethasone,hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone,prednisone, tetracosactide, triamcinolone) et lesminéralocorticoïdes (desoxycortone, fludrocortisone)par rétention hydrosodée des corticoïdes.- Diminution de l’effet hypotenseur avec risqued’hypotension orthostatique, par addition d’effetshypotenseurs.L’hypotension orthostatique peut être sévère avec lesantihypertenseurs alphabloquant (prazosine, urapidil)L’hypotension orthostatique, s’observe notamment chez lesujet âgé avec les inhibiteurs de la phosphodiestérasede type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil).L’hypotension orthostatique s’observe aussi avec :• les dérivés nitrés (dinitrate d'isosorbide, isosorbide,linsidomine, molsidomine, nicorandil, trinitrine),• les antihypertenseurs autres que les alphabloquants (acebutolol, amiloride, amlodipine, atenolol,barnidipine, befunolol, benazepril, bendroflumethiazide, bepridil,betaxolol, bisoprolol, bumetanide, candesartan cilexetil, canrenoatede potassium, captopril, carteolol, celiprolol, chlortalidone,cicletanine, cilazapril, clonidine, clopamide, cyclothiazide,dihydralazine, diltiazem, enalapril, eplerenone, eprosartan,felodipine, fosinopril, furosemide, guanfacine, hydrochlorothiazide,imidapril, indapamide, irbesartan, isradipine, labetalol, lacidipine,lercanidipine, levobunolol, lisinopril, losartan, manidipine,methyclothiazide, methyldopa, metipranolol, metoprolol, moexipril,moxonidine, nadolol, nadoxolol, nebivolol, nicardipine, nifedipine,nimodipine, nitrendipine, olmesartan, oxprenolol, perindopril tertbutylamine,pindolol, piretanide, propranolol, quinapril, ramipril,rilmenidine, sotalol, spirapril, spironolactone, telmisartan, tertatolol,timolol, torasemide, trandolapril, triamterene, valsartan, verapamil,xipamide, zofenopril).Dossier du CNHIM, 2009 XXX, 2-56-D’après : Thesaurus Afssaps, décembre 2008

Fiche IAM : alphabloquants à visée urologiqueL’hypotension orthostatique peut être sévère en casd’association entre la prazosine et la doxazosine.L’hypotension orthostatique s’observe également entre laprazosine et :• le baclofène• l’amifostine• les antidépresseurs imipraminiques (amitriptyline,amoxapine, clomipramine, desipramine, dosulepine,doxepine, imipramine, maprotiline, nortriptyline, opipramol,trimipramine)• les neuroleptiques (acepromazine, aceprometazine,alimemazine, alizapride, amisulpride, aripiprazole,carpipramine, chlorproethazine, chlorpromazine, clozapine,cyamemazine, droperidol, fluanisone, flupentixol,fluphenazine, haloperidol, levomepromazine, loxapine,metoclopramide, metopimazine, olanzapine, oxomemazine,penfluridol, perphenazine, pimozide, pipamperone,piperazine, pipotiazine, prochlorperazine, promethazine,propericiazine, risperidone, sertindole, sulpiride, sultopride,thioproperazine, tiapride, trifluoperazine, trifluperidol,zuclopenthixol)2.3. Cytochromes P450 et alphabloquantsà visée urologiqueCf. tableau ci-après.3. Conduites à tenir3.1. GénéraleSurveillance clinique et adaptation éventuelle de laposologie du médicament concerné.3.2. Spécifiques (substances actives avec *)3.2.1. Précaution d’emploi- Baclofène : surveillance de la pression artérielle etadaptation posologique de la prazosine si nécessaire.- Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5(dont vardénafil) : débuter le traitement aux posologiesminimales recommandées et adapter progressivement lesdoses d’inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 sibesoin.Tableau 1 : Substrats des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4ClarithromycineErythromycineItraconazoleKétoconazoleRitonavirVoie métabolique : majeure mineureTableau 2 : Inhibiteurs des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4ClarithromycineErythromycineItraconazoleKétoconazoleRitonavirInhibiteur : puissant modéréTableau 3 : Inducteurs des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4RitonavirInhibiteur : puissant modéréPour une bonne utilisation des fiches Interactionsmédicamenteuses :Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalités d’utilisationdes fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.D’après : Thesaurus Afssaps, décembre 2008-57- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Fiche IAM : alphabloquants à visée urologiqueInteractions médicamenteuses des alphabloquants à visée urologiqueDeux exemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°1Malade et contexteMr R.B, 75 ansAntécédents :Hypertrophie bénigne de la prostate traitée parXATRAL® LP 10mgHistoire de la maladie : le malade consulte sonmédecin traitant pour une sinusite infectieuse.Ordonnance :- ZECLAR ® 500mg (clarithromycine) : 1 comprimé matinet soir.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : mise en place d’untraitement par clarithromycine.Interaction médicamenteuse :L’association clarithromycine / alfuzosine estdéconseillée car il y a un risque d’augmentation desconcentrations plasmatiques de l’alfuzosine et de seseffets indésirables (asthénie, troubles gastro intestinaux,hypotension orthostatique, vertiges, céphalées) parl’action inhibitrice enzymatique de la clarithromycine.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a averti le médecin du risque d’augmentation des effets indésirables de l’alfuzosine et lui proposede prescrire un autre antibiotique à visée ORL, par exemple l’AUGMENTIN ® (amoxicilline/acide clavulanique).Cas clinique n°2Malade et contexteMr A.P., 63 ansAntécédents :Prévention de l’angor par Nitriderm® dispositiftransdermique 10mg : 1 patch par jour.Histoire de la maladie :Découverte d’une hypertrophie bénigne de laprostate qui impacte sur la qualité de vie du malade.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : mise en place d’untraitement par tamsulosine.Interaction médicamenteuse :La prise de tamsulosine associée au traitement pardérivés nitrés augmente le risque d’hypotensionorthostatique.Ordonnance :OMIX ® LP 0,4mg (tamsulosine) : 1 gélule par jour.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien propose au médecin un traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate par uneautre classe médicamenteuse que les alphabloquants à visée urologique. Il recommande un traitement par lesinhibiteurs de la 5-alpha réductase (AVODART ® dutastéride ; CHIBRO PROSCAR ® finastéride) ou par les extraits deplantes (PERMIXON ® Serenoa repens ; TADENAN ® Pygeum africanum), sans effet hypotenseur.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-58-

Résumés des numéros précédentsRésumés des derniers numéros parusDossier du CNHIMN°5-6, 2008 : AnticancéreuxCette 6 ème édition du numéro sur l’utilisation pratique desanticancéreux a été réalisé comme les précédentes sous l’égide duCentre National Hospitalier d’Information sur le Médicament(CNHIM). C’est le recueil d’informations pratiques destinées àoptimiser la prescription et le maniement de ces médicaments.1. La première partie est composée d’informations générales surl’optimisation de la prescription des anticancéreux, ainsi que surles mesures de protection du personnel.* Caractéristiques administratives des médicaments utilisés encancérologie* Organisation de la prise en charge du cancer en France* Administration et manipulation des anticancéreux : Feu vert :conditions nécessaires pour réaliser un cycle - Protection dumanipulateur - Recommandations concernant la manipulation desexcreta et des vomissures des malades recevant desanticancéreux - Mesures destinées à respecter l’abord vasculairelors de traitements de courte durée : le rinçage de veine -Systèmes d’administration des anticancéreux lors de perfusion delongue durée : présentation, entretien, complications éventuelles -Attitude pratique en cas d’extravasation des anticancéreux - Voiesd’administration particulières (sauf intraveineuse)* Principe des traitements anticancéreux : Mécanismes d’actiondes anticancéreux au niveau cellulaire - Principes de lapolychimiothérapie - Principes des associations chimiothérapieradiothérapie- Intensification thérapeutique en cancérologie -Mécanismes de résistance aux anticancéreux et applicationscliniques - Pharmacogénétique et cancer - Thérapie cellulaire etthérapie génique - Thérapies ciblées - Interactionsmédicamenteuses cliniquement significa-tives en cancérologie* Prévention et traitement des principaux effets indésirables liés aucancer et à son traitement : - Alopécie - Cardiotoxicité - Infections- Mucite - Myélotoxicité - Nausées, vomissements – Neurotoxicité -Seconds cancers - Stérilité chimio-induite - Syndrome de lyse -Toxicité cutanée - Traitement des hypercalcémies - Traitement dela douleur.2. La seconde partie comprend 92 monographies, composées desrubriques suivantes : Renseignements généraux (sous forme detableau), présentation (forme galénique, excipients), Préparation /Conservation (recommandations des laboratoirespharmaceutiques et de la SFPO), Propriétés pharmacologiques(mécanisme d’action, pharmaco-cinétique), Indications /Utilisations, Mode d’administration / Posologies, Contreindications/Précautionsd’emploi, Effets indésirables, Gestion desrisques liés à l’utilisation (protection du personnel, excreta,destruction du médicament).Ces monographies sont précédées d’une explication concernant les« Modalités de lecture des monographies », et des« Méthodologies de travail concernant la rubrique ‘Stabilité’ ».3. La troisième partie regroupe 140 protocoles de chimiothérapiereconnus en France.L’ensemble de ces articles est complété par des « Annexes »reprenant sous forme de tableau des informations pratiques.N°1, 2009 : Prescrire en dénomination commune pour sécuriser les prescriptions : intérêt dumédicament virtuel dans la base de données sur le médicament Thériaque®Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN® : 5 ème partie - HématologieAnticancéreuxL’eptacog alpha ou rFVIIa est utilisé hors AMM, notamment danscertaines pathologies hémorragiques :- prophylaxie en cas d’hémophilie avec inhibiteur,- traitement et prophylaxie des hémorragies suite à des affectionshématologiques très rares. Ces pathologies étant très rares, seulsdes cas rapportés permettent de justifier ou non l’utilisation durFVIIa.En cas d’hémophilie de type A ou B, la présence d’un inhibiteur estune complication majeure. Le traitement conventionnel se basesur l’administration « à la demande » du rFVIIa ou d’un complexeprothrombique activé.La présence d’un inhibiteur favorise la rapidité de survenued’hémarthroses du fait d’une moins bonne maîtrise deshémorragies et à moyen terme le développement plus rapide del’arthropathie hémophilique. La prophylaxie par le rFVIIa peut êtreassociée à une tolérance immune.Le syndrome de Willebrand acquis (aVWS) est une pathologie rarede la coagulation. Ce syndrome survient généralement chezl’adulte de plus de 50 ans. Il est souvent associé à une pathologiesous-jacente. Plusieurs mécanismes d’apparition ont été évoqués.Son diagnostic biologique se base sur un allongement du tempsde saignement et du temps d’occlusion sur PFA-100 associé à lamise en évidence d’un déficit en vWF. Le traitement de l’aVWS apour but : arrêter les saignements et traiter la pathologie sousjacente.Il existe d’autres thérapeutiques (sans AMM) que lerFVIIa telles que la desmopressine, les concentrés de vWF et lesimmunoglobulines polyvalentes intraveineuses. Les corticoïdes etles immunosuppresseurs ont également été utilisés.La maladie de Willebrand est le déficit le plus fréquent parmi lesdéficits constitutionnels non liés au sexe en facteur de lacoagulation. Le type 3 en est la forme la plus sévère. Satransmission est autosomique récessive. La présence d’uninhibiteur est retrouvée chez 10 à 15% des malades. Lescaractéristiques sont un allongement du TS, un taux indétectablede vWF et un taux très bas de facteur VIII. Les manifestationshémorragiques sont sévères dès la petite enfance. Le traitementrepose sur l’utilisation de concentrés riches en vWF. En cas deprésence d’allo-inhibiteur, le vWF est inefficace, voire dangereux.Le traitement repose alors sur l’utilisation de facteurs VIII dénuésde vWF.Le déficit sévère en facteur XI (taux inférieur à 15-20 %) est undéficit constitutionnel rare. La transmission est autosomiquerécessive. Le risque hémorragique est important et souvent posttraumatique.En France, un concentré de Facteur XI est disponibleet peut être utilisé chez les malades exposés à un risquehémorragique avéré. L’apparition d’un allo-inhibiteur survient chezles malades ayant un taux inférieur à 1%. Le rFVIIa a été utiliséen prévention dans un contexte chirurgical.Devant l’absence de recommandations, les doses utilisées sonttrès variables. La mise en place de registres nationaux etinternationaux devrait permettre de mieux appréhender lesutilisations de ce médicament.Interactions médicamenteuses* Insuline et antidiabétiques oraux* Antimigraineux : triptans, alcaloïdes de l’ergot de seigle-59- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 2

Au sommaireAu sommaire de Dossier du CNHIM depuis 2000Année 2000-Tome XXIN°1 BéthanécholNutrition parentérale : maladies inflammatoireschroniques de l’intestinApproche pharmaco-économique généralitésCytochromes P450 et interactions médicamenteusesN°2 Antibactériens et épisodes de neutropénie fébrileFomépizoleN°3 Nouveaux traitements dans l’angor instableLes vaccins contre la rougeole, les oreillons et larubéole (ROR)N°4 Traitement actuel de l’hépatite C : place de laribavirineLes vaccins contre la grippeN°5-6 Traitements de la douleur, 2ème édition.Année 2001-Tome XXIIN°1-2 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème éd.)N°3 Traitements de la bronchiolite à VRS : place dupalivizumabPerchlorate de potassium et pathologiesthyroïdiennesN°4 Traitement du diabète de type 2 : place des nouveauxantidiabétiques orauxN°5 Traitements d’éradication de Helicobacter pyloriN°6 Traitement de la maladie de CrohnAnnée 2002-Tome XXIIIN°1 Olanzapine dans le traitement de la schizophrénieHémine humaine dans le traitement des crises aiguësde porphyries hépatiquesN°2 Prévention des accidents ischémiques cérébraux parles antiagrégants plaquettaires et les anticoagulantsN°3 Tocolytiques et menace d’accouchement prématuréN°4 Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans letraitement des épisodes dépressifs majeursN°5-6 Principales associations d’antirétroviraux dans letraitement des infections à VIHAnnée 2003-Tome XXIVN°1 Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de lamaladie de FabryValganciclovirFludrocortisoneN°2 Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2N°3-4 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutifde l’hémophilie A et BN°5 Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutiqueN°6 Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements etbiomatériaux. Aide à la cicatrisation.Année 2004-Tome XXVN°1 Prévention du rejet aigu de greffes rénales place desanticorps monoclonauxN°2 Ostéoporose : place des bisphosphonates et du SERMN°3 Sepsis sévère et choc septique : données actuelles -Place de la protéine CN°4-5 Anticancéreux : utilisation pratique (5 ème éd.)N°6 Candidoses et aspergilloses invasives : stratégiethérapeutiqueAnnée 2005-Tome XXVIN°1 Statines et prévention des risques cardiovasculairesN°2 Hypertension artérielle pulmonaire : stratégies deprise en chargeIbuprofène injectable dans le traitement de lapersistance du canal artérielN°3 Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteuxN°4-5 Médicaments radiopharmaceutiques : évaluationpratique – 2 ème éditionAnnée 2006-Tome XXVIIN°1 Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité :prise en charge thérapeutiqueN°2 Syndrome de lyse tumorale : prise en chargeMucopolysaccharidose de type I : traitement actuelInteractions : anticoagulants oraux ; antalgiquesmorphiniquesN°3 Insulines : utilisation pratiqueInteractions : macrolides sauf spiramycineN°4 Cystinose et cystéamineInteractions : apparentés macrolides et spiramycine ;antirétroviraux ; immunosuppresseursN°5-6 Maladie thromboembolique : stratégiesthérapeutiques préventives et curativesInteractions : anticancéreux ; hypolipémiants ;cyclines ; fluoroquinolones ; sulfamidesantibactériensAnnée 2007-Tome XXVIIIN°1 Produits de contraste pour imagerie par résonancemagnétiqueInteractions : bêtalactamines ; aminosides ;antituberculeux.N°2 Maladie de Gaucher : traitements actuelsInteractions : antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, bêtabloquants, inhibiteurs del’enzyme de conversionN°3 Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhaléeInteractions : antidépresseurs imipraminiques,inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ;antifongiques azolés.N°4-5Thérapie photodynamiqueEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 1 ère partieInteractions : Anticonvulsivants, antiparkinsoniens,Anti AlzheimerN°6 Migraine : stratégies thérapeutiquesEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 2 ème partie :TraumatologieAnnée 2008-Tome XXIXN°1 Immunoglobulines humaines normales souscutanées: traitement substitutifFluoroquinolones : place de la lévofloxacine etde la moxifloxacineInteractions : Antisécrétoires antihistaminiquesH2 et inhibiteurs de la pompe à protonsN°2 Solutions de conservation d’organesEptacog alpha, NOVOSEVEN ® : 3 ème partie : GynécoobstétriqueN°3 Adhérences : prévention en chirurgie digestive etgynécologiquesEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 4 ème partie :Chirurgie cardiaqueN°4 Adhésion tissulaire, hémostase locale et consolidation : traitements locauxInteractions : cisapride et diphémanilN°5-6 Anticancéreux : utilisation pratique, 6è EditionAnnée 2009-Tome XXXN°1 Prescrire en dénomination commune pour sécuriserles prescriptions : intérêt du médicament virtueldans la base de données sur le médicamentThériaque®Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 5 ème partie : -HématologieInteractions : Insuline et antidiabétiques oraux ;Antimigraineux : triptans, alcaloïdes de l’ergot deseigleDossier du CNHIM, 2009, XXX, 2-60-

Je suis : Pharmacien Médecin Autre :___________________________ABONNEMENT 2009 Je souhaite m'abonner pour un an à la revue Dossier du CNHIM6 numéros par anEtablissements de soins, facultés et particuliers :France (tva 2.10 %) HT : 195.89 € - TTC : 200 €Etranger 220 €Laboratoires pharmaceutiques, organismes :France (tva 2.10 %) HT : 391.78 € - TTC : 400 €Etranger 420 €VENTE AU NUMERO 2009* Je souhaite acquérir un (des) exemplaire(s) de la revue Dossier du CNHIM(le prix du numéro spécial est multiplié par deux)Etablissements de soins, facultés et particuliers :France (tva 2.10 %) HT : 39.18 € - TTC : 40 €Etranger 60 €Laboratoires pharmaceutiques, organismes :France (tva 2.10 %) HT : 58.77 € - TTC : 80 €Etranger 100 €* Pour les numéros parus avant 2006, veuillez nous contacter.Tarifs dégressifs selon nombre d’exemplaires, veuillez nous contacter.Veuillez noter..........exemplaire(s) du N°.........................soit...............€Veuillez noter..........exemplaire(s) du N°.........................soit...............€Adresse de facturation :Nom :Adresse :Tél : Fax :A retourner accompagné d’un chèque du montant correspondant à l’ordre du CNHIM.Adresse de livraison si différente (envoi par courrier courant selon La Poste) :Nom :Adresse :CNHIM - Hôpital de Bicêtre – 78, rue du Général Leclerc BP 11 - 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex – Association loi 1901Tél. : +33 (0)1 46 58 07 16 - Fax : +33 (0)1 46 72 94 56 - Courriel : secretariatcnhim@wanadoo.frN° SIRET 318 762 051 00023 – APE 913 E – C.C. BANQUE POPULAIRE DU NORD 00-47302-190-4