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Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-2-

Echos du CNHIME c h o s d u C N H I MDr. Edith DufayPharmacien HospitalierCH de LunévilleBP 30 20654 301 Lunéville cedexPour éviter l’évitable dans la prise en chargemédicamenteuse du malade,construire un langage commun !On ne peut espérer renforcer la sécurité dumalade si l'on n’implante pas dans les esprits laculture du risque et celle de la performance. Lasécurité du malade est une nouvelle exigence denos concitoyens en quête de santé, d'autonomieet de bien-être. Par conséquent elle impose auxétablissements de santé de s'intéresser auxorganisations de leurs prestations ainsi qu'auxrisques qui leur sont inhérents.Un des processus les plus à risque est la prise encharge médicamenteuse du malade.L’administration, souvent pluriquotidienne deplusieurs médicaments est un processus itératif,complexe et délétère. Il s'explique par la diversitédes pathologies à traiter, leur degré d'urgence etde gravité, couplé à la diversité desthérapeutiques et des terrains des malades ; ils’explique aussi par l'intervention de différentsacteurs de santé dont les rôles particuliers sontcomplémentaires, par l'enchaînement denombreuses étapes qui se réalisent en des lieuxgéographiquement différents et par lasuperposition d'un réseau de communicationinformelle au circuit régulier et formalisé del'information pour faciliter la coordination destâches et des activités.Dans la pratique, les professionnels de santé sontconfrontés à trois catégories d'événementsindésirables médicamenteux :1. L'événement indésirable (EI) lié àune erreur médicamenteuse. Il s'agit d'undommage observé chez un malade traité, ou quel'on a oublié de traiter. Ce type d EI est évitableet non intentionnel puisque dû à une erreurmédicamenteuse définie comme un écart à unepratique. Dans certains cas - les plus fréquents -l'erreur médicamenteuse est sans conséquencepour le malade. Elle n'en constitue pas moins unévénement redouté par les professionnels desanté en ce qu'elle contrarie le déroulement del'activité de soin et diminue le niveau de sécurité.L’EI dû à une erreur médicamenteuse ne setraduit pas forcément par la survenue d’un effetnocif propre au médicament. Il se traduit d’autresfaçons telles l’aggravation de la maladie,l'absence d'amélioration attendue, la survenued’une pathologie nouvelle, l’altération d’unefonction de l’organisme.2. L’événement indésirable lié à l’abusou l’addiction d’un sujet à un médicamentdonné. Ce type d’EI est une conséquenceattendue souvent inéluctable, induite par la prisevolontaire et injustifiée du médicament par lapersonne. L’évitabilité de cet EI est subordonnéeà la mise en place d’un sevrage mais aussi auxactions de prévention de ce risque sociétal.3. L’événement indésirable survenantmalgré une utilisation intentionnelleconforme aux données acquises de lascience – dans ou hors cadre de l’AMM. Dans ce- 3 - Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Echos du CNHIMcas précis, l’EI est appelé effet indésirable car ilcorrespond à une réaction nocive de l’organismeaux propriétés pharmacologiques intrinsèques dumédicament. Les effets indésirables desmédicaments sont peu évitables : la diminutiondes posologies voire l’arrêt du traitement, lasubstitution par un autre médicament oul’administration d’un traitement correcteurconditionnent le degré d'évitabilité de ces EI.En France, le terme de mésusage recouvreaussi bien les mauvaises pratiques sourcesd’erreurs médicamenteuses que les bonnespratiques de prescription conformes aux donnéesacquises de la science hors RCP. Le terme demésusage est confus, peu compréhensible danssa définition, il est mal perçu des professionnelsqui voient la prescription intentionnelle d’unmédicament hors AMM mise au même rang demésusage que l’erreur médicamenteuse nonintentionnelle.En janvier 2009, l’Organisation Mondiale de laSanté a publié une taxonomie relative à lasécurité du malade – patient safety – danslaquelle 48 termes sont définis. Parmi eux,l’événement indésirable, l’erreur, l’effetsecondaire d’un médicament et le caractèreévitable y sont décrits. Simple, logique etconsensuelle, cette taxonomie atteint le butrecherché : une classification des termes pourune appropriation aisée des professionnels … etpar conséquent un pas facilité dans la culture desécurité du malade. Les définitions incluses dansle Dictionnaire français de l’erreurmédicamenteuse de la Société Française dePharmacie Clinique étaient ‘prémonitoires’ en cesens qu’il n’y a pas désaccord.La construction d’un langage commun où lesliens entre les termes s’établissent au sein d’uncadre conceptuel est un fondement essentiel à laculture de la sécurité du malade.Le grand message de René AMALBERTI estqu’une des cibles prédominantes des EI évitablesest l’erreur médicamenteuse. Pour implanter etpérenniser la sécurité thérapeutiquemédicamenteuse, l’élaboration d’un programmede lutte contre l’iatrogénie médicamenteuse doitêtre réaliste et associé à une métrique de saréalisation à un horizon déterminé.Nous, professionnels de santé, devons êtremoteurs dans la mise en œuvre de telsprogrammes.________________________________Amalberti R, Pibarot ML.La sécurité du patient revisité avec un regardsystématique.Gestion hospitalière 2003 ; 18-25. Altman DE, Clancy C, Blendon J.“Improving Patient Safety – Five Years after theIOM Report.N Engl J Med 2004 ; 351 (20) : 2041-2043.The Conceptual Framework for the InternationalClassification for Patient Safety (version 1.1) - FinalTechnical Repport (Chapter 3).The International Classification for Patient SafetyKey Concepts and Preferred Terms.WHO January 2009 ; 12.Schmitt E, Antier D, Bernheim B, Husson MC,Tissot E, Dufay E.Dictionnaire français de l’erreur médicamenteuse.SFPC, 1 ère Edition, 2006; 64.Nous remercions les laboratoiresqui participent à l’impression deDossier du CNHIM en 2009.Bayer-Schering-PharmaGlaxoSmithKlineRoche, ServierDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-4-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Erythropoïétines1 ère partie : utilisations dans le cadre de l’AMMEditorialPr. Florian ScottéOncologie médicaleHôpital européen Georges Pompidou – AP-HP20, rue Leblanc75908 Paris CedexUn enjeu de taille pour les érythropoïétines :encadrer les prescriptions de recommandations précisesIl fallait bien que la revue Dossier du CNHIM s’arrêtesur les érythropoïétines (Epo) !Ces médicaments, appelés également agents destimulation de l’érythropoïèse, ont été développésdepuis la fin des années 1990. Ils ont depuis toujoursmobilisé interrogations et chroniqueurs,essentiellement en raison de leur utilisation horsAMM, voire hors la loi. Parfois mal perçus, souventmal prescrits, leur utilisation est encore aujourd’huidiscutée en raison de leurs effets indésirablespotentiels.C’est notamment à cause de prescriptions encancérologie, hasardeuses et totalement horsréférentiels, que les Epo sont sources de discussionshouleuses et de craintes quant à leur utilisation.L’arrivée progressive sur le marché des biosimilaires,est un facteur supplémentaire dediscussion et d’appréhension face à ces traitementsde support.Cet article de Dossier du CNHIM dédié aux Epo, offreune synthèse rigoureuse et sans parti pris, de leursutilisations dans le cadre de l’AMM sur le marchéfrançais. Les auteurs se sont attachés à rechercher lesdonnées les plus récentes de la littérature, quellesque soient les disciplines, afin de permettre auxlecteurs d’avoir un regard le plus clair possible sur cesmédicaments.Sont ainsi abordées les indications dans l’insuffisancerénale chronique, les maladies cancéreuses,l’orthopédie et la prévention de l’anémie chez leprématuré.Ils ont pris le risque d’aborder la question des biosimilaires,choix délicat concernant ces médicamentsdont les données de sécurité sont régulièrementremises en question.Les érythropoïétines sont un traitement de supportmajeur utilisé au quotidien, permettant dediminuer le recours transfusionnel dans certainessituations, mais également d’améliorer, en corrigeantl’anémie, la qualité de vie des malades. Leur mise surle marché a été une révolution dans la qualitéd’accompagnement des malades. Leur mauvaiseutilisation est une catastrophe éthique et médicale.Encadrer les prescriptions de recommandations, avoirune connaissance précise des modes d’actions et deseffets secondaires indésirables, informer desrisques, tels sont les objectifs de ce premier articlesur les Epos dans ce Dossier du CNHIM.Il est certain qu’avec cet outil, les collègues lecteursaborderont leurs prochaines ordonnances d’Epo, dansle cadre de l’AMM, avec moins d’interrogations.Dans un second article à paraître dans le prochainnuméro de Dossier du CNHIM, les utilisations horsAMM, notamment la myélodysplasie, serontdéveloppées.Bonne lecture, bon suivi des recommandations,bonnes prescriptions…-5- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Erythropoïétines1 ère partie : utilisations dans le cadre de l’AMMEn brefDr. Marie-Caroline HUSSONRédactrice en chefDepuis les années 1990, les agentsstimulant l’érythropoïèse ontrévolutionné la prise en charge del’anémie chez les malades insuffisantsrénaux chroniques. Les indications AMMdes érythropoïétines (Epo) se sontprogressivement élargies à la prise encharge de l’anémie des maladescancéreux traités par chimiothérapie et àla prévention de l’anémie du prématuré.De nombreuses études cliniques ont étéréalisées dans des utilisations hors AMM.Ce premier article sur les Epo est consacréà la physiopathologie de l’anémie, auxprincipales indications AMM desérythropoïétines et à la présentation desbiosimilaires.L’érythropoïèse conduit à la formationdes érythrocytes. Au début de la viefœtale, elle se localise au niveauintravasculaire puis, à la fin du premiertrimestre de gestation, dans le foie et larate. Le principal facteur régulateur del’érythropoïèse est l’Epo.L’Epo est une hormone glycoprotéiquestimulant les progéniteurs érythroïdes etagissant sur la différenciation des ColonyForming Unit-Erythroid (CFU-E). Chezl’adulte, l’Epo est principalement sécrétéepar le rein. L’hypoxie constitue le principalstimulus de production de l’Epo.L’anémie est définie par une baisse dutaux d’hémoglobine sanguine (< 13 g/dLchez l’homme, < 12 g/dL chez la femmeet < 14 g/dL chez le nouveau-né). Troisautres paramètres sont essentiels à saclassification : le volume globulairemoyen, la concentration corpusculairemoyenne en hémoglobine, et le taux deréticulocytes. L’anémie est observée dansde nombreuses pathologies, insuffisancerénale chronique, chimiothérapie anticancéreuse,prématurité.Plusieurs mécanismes sont impliqués dansla survenue de cette anémie. La prise encharge est basée sur l’utilisation d’Eporecombinante et la transfusion quand letaux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dL.La concentration cible d’hémoglobine viséeest de 12 g/dL.L’anémie du prématuré est une anémiearégénérative, normocytaire etnormochrome due à une productioninappropriée d’Epo. L’utilisation d’Epoconstitue une alternative à la transfusionsanguine.Quatre érythropoïétines sontcommercialisées en France : EPREX ®(époétine alfa), NEORECORMON ® (époétinebêta), ARANESP ® (darbepoétine alfa) etMIRCERA ® (méthoxy polyéthylène glycolépoétine bêta). Les brevets des époétinesalfa et bêta sont récemment arrivés àterme. Des biosimilaires ont alors étédéveloppés et mis sur le marché.Deux biosimilaires de l’époétine alfasont actuellement commercialisés enFrance : BINOCRIT ® (époétine alfa) etRETACRIT ® (époétine zêta). Un troisième, leSILAPO ® , est approuvé en Europe mais pascommercialisé en France. Ils sont produitspar la technique de l’ADN recombinant.Comme pour la plupart des produits debiotechnologie, un plan de pharmacovigilanceest systématiquement mis enplace après leur mise sur le marché pourévaluer d’éventuels effets indésirables ourisque d’immunogénicité non répertoriés.Leurs indications et leurs posologies sontles mêmes que celles de l’époétine alfa.Des études cliniques de phase I et II ontété menées et ont démontré uneéquivalence par rapport au médicamentprinceps. Mais la substitution d’unprinceps par un biosimilaire est à ce jourinterdite en France.Mots-clés : anémie, biosimilaire,chimiothérapie anticancéreuse, érythropoïétine,insuffisance rénale chronique,prématuré.Abstract.Since the 1990s, the erythropoiesisstimulatingagents have revolutionizedthe management of anemia in patientswith renal chronic insufficiency. Theapproved indications of erythropoietins(Epo) were gradually extended to themanagement of anemia in cancer patientstreated with chemotherapy andprevention of anemia of prematurity.Many clinical studies have been made foroff-label uses.This first article about Epo is devoted tothe physiopathology of anemia, the mainindications of Epo and, a presentation ofbiosimilars.The erythropoiesis leads to theformation of erythrocytes. In early fetallife, it is localized in intravascular then atthe end of the first quarter of gestation inthe liver and spleen. The main regulatoryfactor of erythropoiesis is Epo. Epo is aglycoprotein hormone stimulatingerythroid progenitors and acting on thedifferentiation of the Colony Forming Unit-Erythroid (CFU-E). In adults, Epo is mainlysecreted by the kidney. Hypoxia is themain stimulus for Epo production.(methoxypolyethylene-glycol-epoetin beta).Anemia is defined by a decrease in the(darbepoetin alfa) and MIRCERA ® prematurity, renal chronic insufficiency.level of blood haemoglobin (

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Erythropoïétines1 ère partie : utilisations dans le cadre de l’AMMDéborah Schlecht-Bauer 1 , Hélène Bourgoin-Hérard 1 et la participation du comité de rédaction1 Service pharmacie, Logipôle Trousseau, CHU Tours.Remerciements : E. Daugas (Paris), G. Deray (Paris), J. Larghero (Paris), F. Scotte (Paris),C. Tournigand (Paris).1. IntroductionEn brefDepuis les années 1990, lesagents stimulant l’érythropoïèseont révolutionné la prise encharge de l’anémie chez lesmalades insuffisants rénauxchroniques. Les indications AMMdes érythropoïétines se sontprogressivement élargies à laprise en charge de l’anémie desmalades traités par chimiothérapieet à la prévention del’anémie du prématuré. Denombreuses études cliniquesont été réalisées pour desutilisations hors AMM.Ce premier article est consacréà la physiopathologie del’anémie, aux principales indicationsAMM des érythropoïétineset à la présentation desbiosimilaires.Sur le marché français depuis lesannées 1990, les érythropoïétines(Epo) puis d’autres agents stimulantl’érythropoïèse (ASE) ontrévolutionné la prise en charge del’anémie chez les maladesinsuffisants rénaux chroniques.L’autorisation de mise sur le marchés’est ensuite étendue à la prise encharge de l’anémie des maladessouffrant de cancer traités parchimiothérapie présentant uneanémie symptomatique ou à risquede transfusion. En 1996, un ASE,l’érythropoïétine bêta a obtenu l’AMMdans la prévention de l’anémie duprématuré.Depuis quelques années, denombreuses études cliniques ont étéréalisées, justifiant l’utilisation desASE en dehors des indications del’AMM, dans le traitement del’anémie de diverses pathologies.Les données cliniques, en particulierde tolérance, et les données médicoéconomiquesdans ces utilisationshors AMM restent cependantlimitées.L’expiration des brevets despremiers médicaments issus desbiotechnologies a conduit leslaboratoires à développer desmédicaments similaires aumédicament de référence ; ils sontnommés biosimilaires. Le premierbiosimilaire a fait son apparition surle marché français en 2008 etconcernait l’hormone de croissance.Ce premier article est consacré àla physiopathologie de l’anémie, auxprincipales indications desérythropoïétines (Epo) disponiblessur le marché français dans le cadrede l’AMM, et à la présentation desbiosimilaires.NB : l’utilisation des Epo dans lestransfusions autologues (TAP) nesera pas traitée ici en raison del’importante diminution de cettepratique. Celle-ci s’explique en partiepar l’augmentation (multipliée par 3)du risque de recours ultérieur à unetransfusion (1-2) et du risque globalde mortalité.Dans un second article, qui serapublié dans le prochain numéro deDossier du CNHIM, l’utilisation del’Epo sera évaluée dans différentsdomaines thérapeutiques en dehorsde l’AMM à partir des données de lalittérature :- en infectiologie : prise en chargede l’anémie chez les maladesinfectés par le virus de l’hépatite C etchez les malades infectés par le virusde l’immunodéficience humaine ;- en cardiologie : prise en charge del’anémie chez les maladesinsuffisants cardiaques ;- en cancérologie : prise en chargede l’anémie chez les malades atteintsde syndrome myélodysplasique.Seules les études cliniquesconcernant les utilisations hors AMMseront alors traitées.2. L’érythropoïèseEn brefL’érythropoïèse conduit à laformation des érythrocytes. Audébut de la vie fœtale, elle selocalise au niveau intravasculairepuis, à la fin du premiertrimestre de gestation, dans lefoie et la rate. Le principalfacteur régulateur de l’érythropoïèseest l’érythropoïétine(Epo). L’Epo est une hormoneglycoprotéique stimulant lesprogéniteurs érythroïdes etagissant sur la différenciationdes CFU-E. Chez l’adulte, l’Epoest principalement sécrétée parle rein. L’hypoxie constitue leprincipal stimulus de productionde l’Epo.2.1. Régulation del’érythropoïèseAu début de la vie fœtale,l'érythropoïèse est intravasculaire. Ala fin du premier trimestre degestation, elle devient viscérale, etse localise dans le foie et la rate. A lafin du second trimestre de gestation,elle se localise définitivement auniveau de la moelle osseuse (3).L’érythropoïèse conduit à laformation des érythrocytes ouglobules rouges. Elle est finementrégulée pour assurer les besoinsquotidiens en oxygène des tissuspériphériques.-7- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Une production excessive deglobules rouges peut conduire à despolyglobulies. Les polyglobulies sontà l’origine d’une augmentation de laviscosité sanguine et peuventfavoriser les thromboses.L’Epo est le principal facteurrégulateur de l’érythropoïèse. Elleinduit de façon spécifique laprolifération et la maturation descellules érythrocytaires.Son action débute au niveau desBurst Forming Unit-Erythroid (BFU-E), précurseurs des érythroblastes.Son action la plus importante sesitue au niveau des Colony FormingUnit-Erythroid (CFU-E).Elle permet leur différenciation enproérythroblastes puis successivementen érythroblastes basophiles,polychromatophiles et enfinacidophiles. L’énucléation del’érythroblaste acidophile donneranaissance aux réticulocytes dont lamaturation aboutira au globulerouge (cf. figure 1).2.2. L’érythropoïétine2.2.1. StructureLe gène de l’Epo situé sur lechromosome 7 code pour unemolécule intracellulaire de 193acides aminés. Certains acidesaminés sont éliminés avant lasécrétion pour donner une moléculeglycosylée de 165 acides aminés etde poids moléculaire de 30,4 kDa.L’Epo est une hormoneglycoprotéique figurant parmi lesfacteurs de croissance hématopoïétique.Elle est constituée de 4sites de glycosylation et de 2 pontsdisulfures. Les hydrates de carbonequi glycosylent l’érythropoïétine sontnécessaires à son activité in vitro etin vivo.2.2.2. Synthèse endogènePendant la vie fœtale et la périodenéonatale, l’Epo est produite par lefoie.Chez l’adulte, elle est principalementsécrétée et régulée par le rein enréponse à des modifications del’oxygénation tissulaire, 10 % de laproduction restant sécrétée par lefoie (5).La production rénale d’Epo estassurée par les cellules interstitiellespéritubulaires dans le cortex et lamédullaire externe. La productionhépatique est assurée par leshépatocytes et les cellulesfibroblastiques interstitielles.L’hypoxie constitue le principalstimulus de production de l’Epo. Lasécrétion endogène est un processusqui peut être détecté après 15 à 30minutes d’hypoxie.La réponse au stimulus hypoxique setraduit par une augmentation rapidede la transcription du gène pourl’Epo.2.2.3. Propriétés pharmacocinétiquesL’Epo a une demi-vie de 5 à 9heures et un volume de distributionde 70 mL/kg de poids corporel (6).L’Epo est dégradée sur son sited’action après internalisation par lerécepteur au niveau de la moelleosseuse. L’élimination rénale ethépatique est négligeable concernantl’élimination de l’Epo.Il n’existe pas de réserve d’Epo dansle rein et sa libération exige doncune synthèse de novo. Laconcentration sérique endogèned’Epo chez l’adulte sain est de 5 à 25mUI/mL.Le maintien des concentrationssériques nécessite une synthèse de 2à 3 UI/kg/jour soit environ 1000 à1500 UI chez un adulte de 70 kg.2.2.4. Mécanisme d’action del’érythropoïétineComme décrit précédemment, l’Epostimule les progéniteurs érythroïdesen se liant à son récepteurspécifique, l’Epo-R. Cette liaisonconduit à l’homodimérisation dedeux molécules d’Epo-R à la surfacedes BFU-E et CFU-E.L’Epo agit comme un stimulusmitogène et comme agent dedifférenciation des CFU-E. A ce stadeaucune autre molécule ne peut sesubstituer à l’Epo ; en son absenceune cellule CFU-E meurt parapoptose.3. L’anémie3.1. GénéralitésEn brefL’anémie est définie par unebaisse du taux d’hémoglobine(< 13 g/dL pour l’homme, < 12g/dL pour la femme et < 14g/dL pour le nouveau-né) etclassée en fonction de 3paramètres essentiels : levolume globulaire moyen, laconcentration corpusculairemoyenne en hémoglobine, et letaux de réticulocytes. Elle estobservée dans de nombreusespathologies.L’anémie peut s’observer au cours denombreuses situations pathologiques: tumeurs, infections, pathologiesrénales, hépatiques ou digestives ouencore dans certaines affections desanomalies génétiques ou métaboliques.L’organisation mondiale de la santédéfinit l’anémie par la baisse du tauxd’hémoglobine en dessous de 13g/dL chez l’homme, 12 g/dL chez lafemme et l’enfant, et 14 g/dL chez lenouveau-né (cf. Tableau I).Trois paramètres hématologiquespermettent habituellement de définiret classer une anémie :- le volume globulaire moyen (VGM): il correspond au rapport entrel’hématocrite et le nombred’hématies dans le sang ;- la concentration corpusculairemoyenne en hémoglobine (CCMH) :elle correspond au rapport entre letaux d’hémoglobine et l’hématocrite ;- le taux de réticulocytes : ilcorrespond au taux d’hématies nonencore matures circulantes dans lesang. Ce taux permet d’orienter versl’origine centrale (arégénérative) oupériphérique (régénérative) del’anémie.Dans le premier cas, les réticulocytesaugmentent, témoi-gnant de l’effortde la moelle qui tend à compenserl’excès de perte. Dans le second cas,la baisse du taux de réticulocytes estle primum movens de l’anémie etelle précède la baisse du tauxd’hémoglobine (6).Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-8-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Figure 1. Schéma synthétique de l’érythropoïèse (4)Tableau I. Valeurs hématologiques normales (7).Homme Femme Nouveau-né EnfantHémoglobine (g/dL) 13-18 12-16 16,5-21,51 an : 11-1310 ans : 12-14,5Hématocrite (%) 40-52 37-46 44-64 10 ans : 37-45Ferritinémie (µg/L) 60-300 30-150 NR 15-80Fer sérique ou sidérémie(mg/L)(mg X 17,9 = µmol)Transferrinémie totale(g/L)Coefficient de saturationen fer de la transferrine0,6-1,9 0,6-1,9 NR 0,5-1,52,4-4,8 2,4-4,8 NR NR0,15 à 0,4 0,15 à 0,4 NR NRVGM (µm 3 ) 85-95 85-95 100-1281 an : 70-8610 ans : 77-91CCMH (g/dL) 320-360 320-360 300-340 280-330Réticulocytes (/mm 3 ) 25 000-75 000 25 000-75 000 250 000 NRCCMH = concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine ; VGM = volume globulaire moyen ;NR = non renseigné.Le problème posé par une anémieest la reconnaissance de sonmécanisme pour porter un diagnosticprécis et prescrire un traitementadapté (figure 2).Les caractéristiques physiologiquesdes globules rouges (VGM,réticulocytes) permettent de classerles anémies en grandes catégoriesphysiopathologiques :- anémie microcytaires souventarégénératives ;- anémies non microcytairesrégénératives ;- anémies non microcytairesarégénératives (6).Actuellement, deux thérapeutiquessont utilisées : les transfusions oul’administration d’Epo.En cas d’anémie par carencemartiale bien tolérée et ne justifiantpas une correction rapide,l’administration de fer est letraitement de référence.L’utilisation de l’Epo tend à sedévelopper du fait des risquesassociés aux transfusions sanguines: réactions d’allo-immunisation,réactions allergiques et transmissionpotentielle d’agents infectieux (8).3.2. Anémie et insuffisancerénale chroniqueEn brefL’insuffisance rénale chroniquepeut être responsable d’uneanémie dont la prévalence etl’importance augmentent avecla sévérité de la pathologierénale. La diminution deproduction d’Epo accompagne ladiminution du nombre denéphrons fonctionnels. La priseen charge de l’anémie estréalisée par l’utilisation d’ASE,que le malade soit hémodialyséou non.-9- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)ANEMIEHb < 13g/dL chez l’homme / Hb < 12g/dL chez la femmeVGM diminué : anémiemicrocytaire- carence en fer- état inflammatoire- trouble de la synthèse d’Hb- tumeursVGM normal : anémienormocytaire- hémorragie aiguë- hémolyse- insuffisance rénaleVGM augmenté : anémiemacrocytaire- carence en folates- carence en vitamine B12- déficit héréditaire de lasynthèse de l’ADN- terrain hypothyroïdique- alcoolisme chroniqueTaux de réticulocytes élevé : anémie régénérativeTaux de réticulocytes bas : anémie arégénérativeFigure 2. Principales causes d’anémie (7)3.2.1. ÉpidémiologieLa prévalence de l’insuffisance rénalechronique (IRC) traitée par dialyseou greffe est en constanteprogression. D’après les données duregistre du Réseau d’Epidémiologieet Information en Néphrologie (REIN2006 et 2007), l’IRC terminaleconcernait en 2006 plus de 50 000malades en France (9), avec en2007, 35500 personnes traitées pardialyse et 29500 porteuses d’ungreffon fonctionnel (10).L’IRC peut être responsable d’uneanémie dont la prévalence etl’importance augmentent avec lasévérité de la pathologie rénale. Laprise en charge de cette anémierepose aujourd’hui sur les ASE.En 2003, une étude sur l’incidence etl’évaluation des traitements desuppléance de l’IRC a été réaliséedans 7 régions françaises. Deuxmalades sur trois avaient un tauxd’hémoglobine inférieur à 11 g/dL etmoins de la moitié des maladesétaient traités par Epo (11).D’après une étude publiée en 2008,90 des dialysés seraient traités parEpo (12).3.2.2. PhysiopathologieL’IRC se traduit par une diminutiondu nombre de néphrons fonctionnelsà l’origine d’une diminution de laproduction d’Epo.Chez la plupart des malades, c’estlorsque le débit de filtrationglomérulaire, estimé par la clairancede la créatinine, est inférieur à 30mL/min (stade 3 de l’IRC), que letaux d’hémoglobine devient inférieurà 11 g/dL.L’apparition de l’anémie au cours del’IRC est souvent multifactorielle, enrapport avec une baisse de laproduction de l’Epo, une carencemartiale absolue ou relative et undéfaut d’utilisation du fer.3.2.3. Evaluation de l’anémieL’Afssaps recommande uneévaluation de l’anémie chez unmalade IRC lorsque lesconcentrations d’hémoglobine sontinférieures à 11,5 g/dL chez lafemme, à 13 g/dL chez l’homme, età 12 g/dL chez l’homme de plus de70 ans.Un bilan initial doit être effectuéavant toute initiation de traitementpar un ASE afin d’éliminer une caused’anémie autre que celle liée à lamaladie rénale.Ce bilan doit comporter : unenumération formule sanguine avecdécompte des réticulocytes, un bilanmartial, une mesure de la protéine Créactive (CRP) et la recherche dedeux diagnostics différentiels :l’hypothyroïdie et la gammapathiemonoclonale (13).3.2.4. Prise en charge del’anémieLa prise en charge de l’anémierepose sur l’utilisation d’ASE parmilesquelles l’époétine alfa, béta et ladarbepoétine alfa et l’utilisationd’ACE (activateur continu del’érythropoïèse).Cette prise en charge a pourobjectifs :Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-10-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)- d’améliorer la qualité de vie dumalade,- de diminuer le risque de survenuede pathologie cardiovasculaire etnotamment de réduire la prévalencede l’hypertrophie ventriculairegauche,- de diminuer les transfusions et,- de diminuer l’hyperimmunisationHLA.Les recommandations de l’Afssaps,émises en 2005, s’appliquent quelque soit le type de malade, c'est-àdirechez un malade IRC traité ounon en épuration extrarénale (13).La société française de néphrologies’appuie sur ces recommandations.Les principales recommandationspeuvent être résumées comme suit :- Le diagnostic d’anémie liée à l’IRCpeut être évoqué à tous les stadesdes maladies rénales chroniquesmais est le plus souvent portélorsque le débit de filtrationglomérulaire dès qu’une clairance dela créatinine est inférieure à30mL/min. La prévalence del’anémie augmente de 8 à 41 %respectivement pour des DFGcompris entre 60-90 ml/min à < 20ml/min (14). La prise en chargeprécoce permet de diminuer lasévérité de l’anémie.- L’ASE doit être prescrit chez unmalade avec une hémoglobinémieinférieure à 11 g/dL et en l’absenced’une cause curable démontrée autreque l’insuffisance rénale.- La cible d’hémoglobine à atteindreest de 11 g/dL. L’hémoglobinémie nedoit pas être supérieure à 12 g/dL.Une cible supérieure à 12 g/dL estfortement déconseillée chez lesmalades ayant une pathologiecardiaque sévère. Dans le reste de lapopulation malgré l’amélioration dela qualité de vie, aucun autrebénéfice n’a été observé avec unetelle cible.- Les érythropoïétines peuvent êtreadministrées par voie intraveineuseou sous-cutanée. La voie d’administrationrecommandée par l’Afssapsdans cette indication reste la voiesous cutanée qui pour des raisonspharmacocinétiques (concentrationmaximale sanguine inférieure etdemi-vie plus longue) apparait plusefficace que la voie intraveineuse(13). La voie SC permet uneépargne de dose de 30% pour lesépoétine alfa, béta. Cette réductionest plus marquée chez les maladesrecevant une dose plus élevée (>150 UI/kg/semaine). En hémodialyse,la voie intraveineuse peutcependant être préférée pour leconfort du malade.- L’administration hebdomadaire outoutes les deux semaines de ladarbepoétine alfa, voire tous lesmois pour les ACE, assure desconcentrations stables d’hémoglobine.- La dose d’ASE doit être ajustéesuivant l’évolution de l’hémoglobinémiesous traitement :• pendant la phase de correctioninitiale : l’hémoglobinémie doit êtresurveillée toutes les 2 à 4 semaines.Son augmentation doit être de 1 à 2g/dL/mois. La pression artérielle doitêtre surveillée pendant la phaseinitiale. Une augmentation rapide dutaux d’hémoglobine peut être sourced’hypertension artérielle.• pendant la phase d’entretien :lorsque le taux d’hémoglobinémieest stabilisé, une surveillance doitêtre effectuée tous les 1 à 2 mois.Chez les malades non dialysés, lafréquence peut être diminuée.- La supplémentation en fer chez lesmalades traités par ASE estnécessaire si :• une ferritinémie < à 100 µg/mL,ou• une saturation de la transferrineinférieure à 20% ou,• un pourcentage de globules rougeshypochromes supérieur à 10%.- Une résistance aux ASE estsuspectée lorsque le malade n’atteintpas la cible alors qu’il reçoit plus de300 UI/kg/semaine d’époétine alfaou béta, ou plus de 1,5µg/kg/semaine de darbepoétine alfa,ou a un besoin continu de tellesdoses pour maintenir une hémoglobinémieà 11 g/dL.Les causes les plus fréquentes desréponses incomplètes aux ASE sontla carence en fer et les maladiesinfectieuses, un syndrome inflammatoire,une hyperparathyroïdiesévère, une hémopathie ou uncancer.Les spécificités de chaque Epo dansle traitement de l’IRC serontdétaillées par la suite.3.3. Anémie et chimiothérapieanticancéreuseEn bref20 à 60 % des malades traitéspar chimiothérapie anticancéreuseprésentent une anémie.Plusieurs mécanismes sontimpliqués dans la survenue decette anémie. La prise encharge est basée sur l’utilisationd’Epo recombinante et latransfusion quand le tauxd’hémoglobine est inférieur à 8g/dL. La concentration cibled’hémoglobine visée est de 12g/dL.3.3.1. EpidémiologieL’anémie est présente chez 20 à60 % des malades atteints de cancertraités par chimiothérapie (15).Soixante pour cent des maladesatteints de cancer ont unehémoglobinémie inférieure à 80 %du taux normal et 18 % des maladesatteints de cancer nécessitent aumoins une transfusion au cours deleur prise en charge (16).En 2001, une étude prospectiveeuropéenne, étude ECAS, a étéréalisée chez des malades atteintsde cancer solide ou hématologique.L’incidence de l’anémie (taux d’Hbinférieur à 12 g/dL) était de 63 %chez les malades traités parchimiothérapie (17). Dans l’étuderétrospective F-ACT réalisée en2007, des malades souffrant d’unetumeur solide ou hématologiqueavaient un taux d’Hb < 11 g/dL. Uneanémie était diagnostiquée quelquesoit le type de cancer et le stadethérapeutique. Deux tiers desmalades étaient traités par un ASEalors que 17 % d’entre eux nerecevaient aucun traitement (18).3.3.2. PhysiopathologieSelon la tumeur et le traitementassocié, un à deux tiers des maladesatteints de cancer développent uneanémie.L’anémie est responsable d’unealtération de l’état général éprouvéepar les patients sous forme defatigue parfois sévère et d’unealtération de la qualité de vie (19).Les mécanismes impliqués dans lasurvenue de l’anémie sont lessuivants :-11- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)- augmentation de l’apoptose desérythroblastes immatures ;- défaut d’utilisation du fer ;- diminution de la productiond’érythropoïétine endogène résultantde l’activation du systèmeimmunitaire secondairement à laprolifération tumorale ;- pertes sanguines ;- hémolyse ;- atteinte de la moelle osseuse parinvasion de la tumeur (20).La tumeur contribue à l’apparition del’anémie au travers de mécanismesimmunitaires complexes. L’activationdes systèmes inflammatoires etimmuns, ayant pour médiateurs lescytokines telles que l’interféron,l’interleukine 1 ou le tumor necrosisfactor alfa favorisent ledéveloppement et l’entretien del’anémie.Les cytokines entraînent unediminution de la durée de vie desglobules rouges, une diminution dela production d’Epo et des anomaliesde répartition et d’utilisation du fer.Les malades atteints de cancerpeuvent également présenter uneanémie en l’absence de traitementpar chimiothérapie.3.3.3. Prise en charge del’anémieEn complément des traitements dela cause de l’anémie (carencemartiale, hémorragie…), deuxthérapeutiques sont utilisées pourtraiter l’anémie : la transfusionglobulaire et l’Epo recombinante. Lestransfusions ont constitué pendantlongtemps la première thérapeutiquepour lutter contre les anémies chezces malades.Outre les problèmes de disponibilité,les problèmes de stérilisation et lerisque d’infection connue ouinconnue rendent cette thérapeutiquemoins sûre. Pour ces raisons,les recommandations ont abaissé leseuil de transfusion de 10 g/dL à 8g/dL.Le traitement par Epo constitue unethérapeutique validée dans la priseen charge de l’anémie chimioinduite.Son administration dépendde la concentration initiale en Hb, dutype de cancer et de son traitement,de l’âge du malade, de l’évaluationindividuelle du bénéfice/risque, despréférences du patient, du terrain etdu pronostic (16).Les principales recommandationsnationales ou internationales dutraitement de l’anémie encancérologie sont synthétisées dansla figure 3 et le tableau II :- les recommandations européennesde l’EORTC ont été établies par unpanel d’experts dans le domaine dessoins de support en 2007 (figure 3)(21) ;- les SOR (Standard OptionRecommandation) qui sont desrecommandations pour la pratiqueclinique établies en 2007 par untravail coopératif national desCentres de lutte contre le cancer(CLCC) en partenariat avec desexperts des secteurs publics etprivés et des sociétés savantes(tableau II) (16) ;- sur les recommandations dessociétés américaines d’hématologieet d’oncologie cliniques (ASCO/ASH)émises en 2007 (tableau II) (22).Correction des causes d’anémies autres que le cancerTaux d’hémoglobinenormalMaladesymptomatiqueHb 9-11 g/dLMaladeasymptomatiqueHb ≤ 11,9 g/dLHb < 9 g/dLTraitementprophylactiquenonrecommandéInitier untraitement parASEEnvisager untraitement par ASEselon les facteursindividuelsEvaluer le recours auxtransfusions et envisager untraitement par ASE selon lesfacteurs individuelsTaux cible d’hémoglobine12-13 g/dLIndividualiser le traitement pourmaintenir le taux cible d’Hb avec uneposologie minimaleFigure 3. Arbre décisionnel de prise en charge de l’anémie par un ASE (21)Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-12-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Tableau II. Synthèse des recommandations du traitement de l’anémie en cancérologieRecommandations des Centres de lutte contre lecancer (16)Recommandations des sociétés américainesd’hématologie et d’oncologie (ASCO/ASH) (22)Cause d’anémie recherchée avant initiation d’un traitement par ASE* Malades traités par chimiothérapie et8 g/dL < Hb < 10 g/dL :- nécessité d’une correction rapide (< 3 semaines) :transfusion- sinon : traitement par ASE* Malades traités par chimiothérapie etHb ≤ 10 g/dL :- traitement par ASE recommandéLe taux d’Hb doit rester > 12 g/dL* Malades traités par chimiothérapie et 10 g/dL < Hb < 12 g/dL :- soit traitement par un ASE- soit attendre Hb < 10 g/dL* Malades non traités par chimiothérapie :Ne pas instaurer de traitement* Supplémentation en fer :- effectuer un bilan martial- administration par voie intraveineuseEn prévention : initiation d’un traitement par ASE siHb < 12 g/dLEn pédiatrie :- traitement systématique non recommandé :• en prévention• en curatif- contre-indication relative ou absolue aux transfusions: discuter du traitement par ASE- administration par voie intraveineuse privilégiée* Ajuster la dose lorsque :- augmentation d’Hb > 1 g/dL après 2 semaines detraitement ;- ou Hb > 11 g/dL.* Dose initiale recommandée :- Epoétine alfa ou bêta : 150 UI/kg/semaine ou 40 000UI/semaine, SC- Darbepoétine alfa : 2,25 µg/kg/semaine ou 500 µg/3semaines* Absence de réponse après 6 à 8 semaines de traitement :- interrompre le traitement par ASE- chercher la cause- surveiller le risque de survenue de thrombose3.4. Anémie et prématurité 3.4.1. PhysiopathologieEn brefL’anémie du prématuré est uneanémiearégénérative,normocytaire et normochromedue à une productioninappropriée d’Epo. Elle estcaractérisée par 3 phases :diminution rapide du taux d’Epoaprès la naissance, stabilisationd’une concentration faibled’hémoglobine, nouvellediminution de l’hémoglobine.L’utilisation d’Epo constitue unealternative à la transfusionsanguine.3.4.1.1. Anémie physiologiqueChez les nouveaux nés à terme,75 % de l’Epo a une originehépatique. La production s’effectueensuite au niveau rénal. Laconcentration d’Hb diminue au coursdes deux premiers mois de vie, puisse stabilise pour atteindre les valeursphysiologiques entre le 4ème et6ème mois (23).Chez les enfants en bonne santé, lavaleur la plus basse d’hématocriteest rarement inférieure à 30 %. Ladiminution de la concentration d’Hbobservée dans les 3 premiers moisest à l’origine d’une anémie dite«physiologique» (23). Elle apparaîtsuite aux modifications survenant enpériode néonatale. L’oxygénation destissus devient dépendante despoumons.L’hémoglobine fœtale est remplacéeprogressivement par l’hémoglobineadulte. Ces évènements stimulent lasynthèse d’Epo et l’augmentation dunombre de réticulocytes afin decompenser l’anémie (24).3.4.1.2. Anémie pathologiqueL’anémie pathologique apparait chezle nouveau-né de moins de 32semaines d’aménorrhée et d’âgepost-natal compris entre 3 et 12semaines (23, 25). Il s’agit d’uneanémie hyporégénérative, normocytaireet normochrome (25). Lesenfants prématurés présentent desdifficultés à augmenter leur concen--13- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)tration sérique en Epo malgré unediminution de la disponibilité enoxygène des tissus et l’apparition designes d’anémie : apnée,augmentation des besoins enoxygène, faible prise de poids (25).L’anémie est d’autant plusimportante que la prématurité estprécoce (26). Chez les enfants detrès faible poids (1000 à 1500 g),l’hématocrite se situe environ à24 % autour de 6 semaines. Pour lesenfants de poids inférieur à 1000 g,l’hématocrite est d’environ 21 %.L’anémie du prématuré se rétablithabituellement entre 3 et 6 mois devie (23).En 1959, Schulman a été le premierà décrire cette anémie chez leprématuré. Il a distingué troisphases dans l’apparition de cetteanémie :- première phase : elle se caractérisepar une chute rapide du taux d’Epoaprès la naissance. Le passage de laproduction d’Epo hépatique à laproduction rénale est plus tardif chezles nouveaux-nés prématurés,comparé aux enfants nés à terme.La stimulation de la productionhépatique est également moinssensible à l’hypoxie et à l’anémie quela production rénale.- seconde phase : elle se définit parla stabilisation d’une concentrationfaible en Hb.- troisième phase : elle se caractérisepar une nouvelle diminution dela concentration d’Hb, qui devientinsuffisante pour répondre auxbesoins en oxygène de l’organisme,laissant s’installer l’anémie (23).D’autres facteurs prédisposant àl’anémie ont été décrits :- la carence martiale : les stocks enfer se constituent au cours dutroisième trimestre de grossesse cequi explique des réserves en ferbasses chez un enfant prématuré(24),- les nombreux prélèvementssanguins réalisés au cours despremières semaines de vie associésaux saignements périnataux- la croissance rapide du prématuré :elle nécessite une synthèse adaptéeen globules rouges afin de maintenirune concentration stable en Hb. Elleconstitue un facteur supplémentairede consommation d’Epo,- les transfusions : lesconcentrations sériques en Epodiminuent dans le mois qui suit unetransfusion. La transfusion de sangadulte à un prématuré, diminue laproduction d’Epo en raison del’augmentation de la capacité àdélivrer de l’oxygène aux tissus (25).3.4.2. Prise en charge del’anémie chez le prématuréLa principale cause d’anémie chezl’enfant prématuré est donc uneproduction inappropriée d’Epo. Entre60 % et 100 % des nouveau-nésprématurés sont transfusés avant latroisième semaine de vie (23).Le recours à l’Epo humaine constitueune alternative thérapeutique à latransfusion sanguine chez leprématuré. La rHuEpo permet deréduire les besoins transfusionnelsde 20 %, en particulier au cours dedeux premières semaines de vie etchez les plus immatures (25).3.4.2.1. Données de pharmacocinétiqueLes études pharmacocinétiquesréalisées chez l’enfant ont montré encomparaison aux études chezl’adulte une clairance plus rapide,une demi-vie plus courte et unvolume de distribution plasmatiqueplus important de l’Epo pouvantjustifier la nécessité de doses plusélevées chez l’enfant prématuré quechez les enfants plus grands (23,25).La comparaison de l’administrationd’Epo à la dose de 750 UI/kg/semaine et de 1500 UI/kg/semaine, n’a pas montré dedifférences d’efficacité entre les deuxschémas posologiques (27).L’administration sous-cutanéeapparaît plus efficace par rapport àune administration par voieintraveineuse. Elle permet d’obtenirune érythropoïèse plus efficace etplus prolongée. La différence declairance plasmatique entre les deuxvoies d’administration serait liée àl’absorption et non à l’élimination(28). L’absorption par voie souscutanées’effectue en 24h, elle estplus lente et permet de maintenirdes concentrations sériques d’Hb audessus du seuil critiquecontrairement à une administrationintraveineuse.3.4.2.2. Données d’efficacitéDe nombreuses études ont évalué lebénéfice apporté par l’Epo chez lesenfants prématurés. Les résultats deces études ont montré en faveur dela rHu-Epo, une diminution moinsimportante du taux d’Hb avec ungain d’Hb de 2g/dL ou d’Ht de 5%(25), une augmentation significativedu nombre de réticulocytes reflétantune production active de nouvellescellules sanguines (23), à l’origined’une baisse des besoinstransfusionnels. Le suivi à longterme, chez les enfants anémiéstraités par Epo, montre uneérythropoïèse normale à 12 moisconfirmant le caractère transitoire decette anémie (25).Une étude coût-efficacité a comparéles deux schémas thérapeutiques :traitement par Epo et recours auxtransfusions.L’efficacité a été estimée à partir dunombre moyen de transfusionsnécessaires chez les enfantsbénéficiant du traitement préventifpar EPO ou n'en bénéficiant pas. Letraitement par Epo apparait pluscoûteux que le recours auxtransfusions ; ce surcoût étantcontrebalancé par une diminution durecours aux transfusions sous EPO(29).Une autre étude française a concluque le traitement par r-Hu EPOsemblait coût-efficace dans laprévention de l'anémie desprématurés de moins de 32 SA et/oude moins de 1 200 g (30).3.4.2.3. Données de toléranceL’EPO est bien tolérée chez lenouveau-né et les effets indésirablesobservés chez l’adulte n’ont pas étérapportés en pédiatrie (cf.paragraphe effets indésirables) (23).Le risque lié aux transfusions estplus important et particulièrement lerisque de transmission d’agentsinfectieux tels que le virus del’hépatite C et les problèmes d’alloimmunisation(29). Le comitébritannique des standards d’hématologie(BCSH) recommande lerecours à un seul donneur par enfantafin de limiter le risque detransmission d’agents infectieux.3.4.2.4. Stratégie thérapeutique- Traitement par Epo :En 1996, l’époétine beta a obtenu enFrance l’autorisation de mise sur lemarché sous l’indication « préventionde l’anémie du nouveau-néprématuré, de poids de naissancecompris entre 750g et 1 500 g dontl’âge gestationnel est inférieur à 34semaines » (51). La posologieDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-14-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)recommandée est de 250 UI/kg, 3fois par semaine par voie souscutanée pendant 6 semaines.En 2008, suite à une synthèse de lalittérature, des recommandations ontété émises sur la prise en charge del’anémie du nouveau-né prématuré(23) :- l’utilisation d’Epo en médecinenéonatale ne diminue pasl’exposition à plusieurs donneurs- le suivi des recommandations dutraitement par transfusion enmédecine néonatale réduit lenombre de transfusions chez lesprématurés,- la diminution des fréquences detests sanguins et desmicrotechniques minimise lesphlébotomies et diminue ainsi lenombre de transfusions,- lorsqu’un traitement par Epo estinstauré, la posologie recommandéedoit suivre l’AMM,- l’Epo ne devrait être utilisée quedans le cadre d’une étuderandomisée contrôlée,- les parents des enfants traités parEpo doivent être informés etconseillés face au risque potentielassocié au traitement.Le traitement par Epo ne doit pasêtre systématique chez le nouveaunéprématuré. Son association aurisque de rétinopathie du prématuréconstitue un élément à prendre enconsidération dans la prise en chargede l’anémie. Une étude randomiséeréalisée sur un grand effectifévaluant le traitement par Epo dansl’anémie du prématuré et son impactsur la rétinopathie du prématuréapparaît nécessaire et est d’ailleurssuggérée par de nombreux auteurs(23, 31).Aujourd’hui, seule l’érythropoïétinebéta possède une AMM dans cetteindication bien que les études aientété réalisées aussi bien avecl’époétine alfa que béta.- Supplémentation en fer :Un traitement complémentaire en ferper os est recommandé ensurveillant régulièrement le bilanmartial afin d’équilibrer les apports(24). L’augmentation de la synthèsed’Hb induite par le traitement parEpo est à l’origine d’uneconsommation en fer accrue etjustifie un apport ferrique oraljournalier chez ces enfants.L’administration de fer par voie IV(20mg/kg/semaine, en perfusion de3 heures, 1x/semaine) associée autraitement par Epo (1200UI/kg/semaine)augmentesignificativement le nombre deréticulocytes et l’Ht comparé auxenfants traités par Epo seul (32).Les doses de fer étudiées dans lalittérature sont variables allant de 2à 20 mg/kg/jour (1-1,5 mg/kg/jourpar voie entérale ou 5-20 mg/kg/semaine par voie IV) (23).L’apport ferrique recommandé per osest de 3mg/kg par jour en plusieursprises puis la posologie estaugmentée à 6-8 mg/jour lorsquel’alimentation parentérale estcomplète et bien tolérée (25). Lesulfate ferreux, sous forme de géluledosée à 0,5 mg présente unebiodisponibilité meilleure par rapportaux sels ferriques (25).- Autres apports :Une étude a rapporté que l’apport defer par voie IV associé à l’apport defolates et de vitamine B12 et autraitement par Epo au cours despremières semaines de vie réduit lesbesoins en transfusion chez lesnouveau-nés prématurés (poids denaissance ≤ 800 g et âgegestationnel ≤ 32 semaines) (33).Il est conseillé d’associer lasupplémentation en fer à desfacteurs favorisants son absorptiontels que la vitamine C(supplémentation supérieure à 5mgpar mg de fer ajouté) ou la vitamineE (supplémentation d’environ 0,5 à 1mg/mg de fer ajouté) (25).3.4.2.5. Synthèse de lalittérature sur le recours àl’érythropoïétine chez leprématuréLa prévention de l’anémie duprématuré est une indication del’AMM mais l’Epo reste peu utiliséchez le nouveau-né. Une étude dansce domaine montre que deuxschémas thérapeutiques peuventêtre utilisés :- le traitement précoce, avant 8jours de vie,- ou le traitement tardif, après 8jours de vie.En 2006, the Cochrane collaborationa fait une synthèse de la littératuresur ces différents schémasthérapeutiques (31, 34, 35).- Traitement précoce (< 8 jours) :La synthèse sur l’utilisation précocede l’Epo avait pour objectifsd’évaluer l’efficacité et la sécurité dutraitement dans la réduction destransfusions chez les enfantsprématurés (< 37 semaines) et/oude faible poids de naissance (< 2500g) (31). Cette étude a montré que letraitement précoce diminuaitl’utilisation d’au moins unetransfusion, le volume de sangtransfusé et le nombre de donneurs.Cependant, l’Epo a été à l’origined’une augmentation significative durisque de rétinopathie du prématuré(grade ≥ 3).L’Epo n’augmente pas la fréquencede survenue d’autres effetsindésirables ni la mortalité. Lesauteurs concluent que les effetsbénéfiques de l’Epo sont limités etassociés à une augmentation durisque de rétinopathie du prématuré.L’administration précoce (< 8 joursde vie) de l’Epo chez les nouveaunésprématurés n’est pasrecommandée.- Traitement tardif (> 8 jours) :La synthèse sur l’utilisation tardiveavait les mêmes objectifsd’évaluation de la tolérance etl’efficacité (34).Cette étude a mis en évidence laréduction du nombre de transfusionset du volume transfusé chez lesenfants traités par Epo. L’importanceclinique reste mineure (< 1transfusion par enfant et 7 mL/kg detransfusion).L’administration tardive d’Epo nemodifie pas significativement l’apparitiondes évènements indésirables etnotamment la mortalité ou lesrétinopathies du prématuré.Pour les deux schémas thérapeutiques,les auteurs précisent qu’ilfaut limiter l’exposition à plusieursdonneurs de sang durant lespremiers jours de vie des nouveaunésanémiés lorsque les transfusionssont nécessaires et ne peuvent êtreprévenues par un traitement précoceou tardif par Epo.- Comparaison des deuxschémas thérapeutiques (précoceet tardif) :L’étude comparant le traitementprécoce au traitement tardif avaitcomme objectif d’évaluer la sécuritéet l’efficacité du traitement sur la-15- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Tableau V. Indications des érythropoïétines commercialisées en France (51)ErythropoïétinesDCISpécialitésEpoétine alfaEPREX ®Indications thérapeutiques (RCP)- Traitement de l’anémie secondaire à uneinsuffisance rénale chronique chez les enfantset les malades adultes hémodialysés et lesmalades adultes en dialyse péritonéale.- Traitement de l’anémie sévère d’originerénale accompagnée de symptômes cliniqueschez les malades adultes insuffisants rénauxnon encore dialysés.- Traitement de l’anémie et réduction desbesoins transfusionnels chez les maladesadultes traités par chimiothérapie pour destumeurs solides, des lymphomes malins ou desmyélomes multiples et à risques de transfusionen raison de leur état général.- Augmentation des dons de sang autologueschez des malades participant à un programmede transfusion autologues différés.- Réduction de l’exposition aux transfusions desang homologues chez les malades adultessans carence martiale, devant subir uneintervention chirurgicale orthopédique majeureprogrammée, ayant un risque présuméimportant de complications transfusionnelles.* NEORECORMON ® en seringue pré remplie,multidose ou en cartouche :- Traitement de l’anémie des insuffisantsrénaux chroniques dialysés.- Traitement de l’anémie symptomatique del’insuffisance rénale chez des malades nonencore dialysés.- Traitement de l’anémie symptomatique desmalades adultes atteins de tumeurs malignesEpoétine bêtaNEORECORMON ® non myéloïdes et traités par chimiothérapie.- Augmentation du volume des dons de sangautologues chez des malades participant à unprogramme de transfusions autologuesdifférés.* NEORECORMON ® en seringue pré remplie :Prévention de l’anémie du nouveau-néprématuré, de poids de naissance comprisentre 750 et 1500g et dont l’âge gestationnelest inférieur à 34 semaines.Darbepoétine alfaARANESP ®- Traitement de l’anémie symptomatique liée àl’insuffisance rénale chronique chez l’adulte etl’enfant.- Traitement de l’anémie symptomatique chezdes malades adultes atteints de pathologiesmalignes non myéloïdes et recevant unechimiothérapie.Méthoxy Traitement de l’anémie symptomatiqueMIRCERA ®polyéthylène glycol associée à l’insuffisance rénale chronique.époétine bêtaSynthèse des indicationsAnémiesymptomatiqueliée à l’IRCXAnémiesymptomatiquechez les maladesadultes atteintsde pathologiesmalignes nonmyéloïdes ettraités parchimiothérapieXAnémiechez leprématuréX X XXXX-19- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Tableau VI. Posologies des érythropoïétines commercialisées (51)PosologiesEpoétine alfaEPREX ®Epoétine betaNEORECORMON ® °1. Anémie symptomatique de l’insuffisance rénale chronique1.1. Phase correctriceDarbepoétine AlfaARANESP ® °Methoxy polyéthylèneglycol époétine bêtaMIRCERA ®Adulte et enfant :- 3 x 50 UI/kg/semaine.- Ajustement possiblepar palier de 3 x 25UI/kg/semaine toutesles 4 semaines.Adulte en dialysepéritonéale :2 X 50 UI/kg/semaine.1.2. Phase d’entretienAdulte et enfant enhémodialyse :Dose max/semaineentre 75 et 300 UI/kg.Généralement lesenfants de moins de 30kg nécessitent desdosesplusimportantes.Adulte non dialysé :3 x 17 à 33UI/kg/semainePosologie maximale : 3x 200 UI/kg/semaine.Adulte en dialysepéritonéale :2 x 25 à 50UI/kg/semaine.1.3. Adaptation posologiqueAdulte :- Administration SC : 3 x 20UI/kg/semaine.Augmentation possible toutesles 4 semaines par palier de3 x 20 UI/kg/semaine.- Administration IV : 3 x 40UI/kg/semaine.Au bout de 4 semaines ladose peut être augmentée à3 x 80UI/kg/semaine.Augmentation possible toutesles 4 semaines par palier de3 x 20UI/kg/semaine.50 % de la dernière doseadministrée.Ajustement à intervalle de 1à 2 semaines adapté àchaque malade.Chez les enfants, les essaiscliniques ont montré que lesdoses nécessaires sontd’autant plus élevées que lesujet est jeune. Cependant ilconvient de respecter lesschémas posologiques.Adulte et enfant > 11ans*- dose initiale : 0,45µg/kg/semaine.- malade non dialysé :possibilité de dose : 0,75µg/kg/2 semaines.* Il n’existe pas derecommandations pour ladarbepoétine alfa pour lacorrection du tauxd’hémoglobine chez l’enfant de1 an à 10 ans. Le traitementchez les enfants de moins de 1an n’a pas été étudié.- Possibilité de continuerl’administration 1 fois parsemaine ou 1 fois toutesles 2 semaines ou- Malade dialyséadministration 1 fois toutesles 2 semaines : doubler laposologie de la dosehebdomadaire- Malade non dialysé ettaux cible d’hémoglobineatteint, administration 1fois par mois : double ladose administrée 1/2semainesNe pas modifier lesposologies plus d’une foistoutes les 2 semaines.Pendant les 2 phasesAugmentation de la dosede 25 % toutes les 4semaines.Si augmentation > à 2 g/dL,réduire la dose de 25 %.0,6 µg/kg/2 semaines.Augmentation par palierde 25 % toutes les 4semaines jusqu’àatteindre la valeur cible.- Augmentation Hb > 2g/dL en 1 mois, réduirela posologie de 25 %.- Si Hb > 12 g/dL,arrêter temporairementle traitement et reprendreà une posologiediminuée de 25 %.Taux cible atteint :possibilité d’administration1/mois à 1posologie double de ladernièredoseadministrer.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-20-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Tableau VI. Posologies des érythropoïétines commercialisées (51) (suite et fin)Posologies (suite et fin)Epoétine alfaEPREX ®Epoétine bêtaNEORECORMON ® °Darbepoétine AlfaARANESP ® °2. Anémie symptomatique de l’adulte cancéreux traité par chimiothérapie2.1. Dose initiale3 x 150 UI/kg/semaineou 450 UI/kg/semaineBilan (toutes les 4semaines) :- si augmentation Hb>1 g/dL, continuer à lamême dose ;- si augmentation < de1g/dL, augmenter laposologie à 3 x 300UI/kg/semaine ;- absence de réponse àS4, arrêter letraitement.2.2. Adaptation posologique- Si augmentation dutaux d’hémoglobine >à 2 g/dL, diminuer laposologie de 25 %.- Si tauxd’hémoglobine > à 12g/dL, arrêter letraitement.3. Anémie chez le prématuréAge gestationnel : < 34 semainesPoids de naissance : 750 g à 1500 g- 30 000 UI/ semaine, l’Hbdoit être ≤ à 11 g/dL pourdébuter le traitement.Administration de la dosehebdomadaire : 1 injectionpar semaine ou répartie en 3injections par semaine soit10 000 UI x 3/semaine.Bilan (à 4 semaines) :- Augmentation Hb > 1 g/dL,continuer à la même dose,sinon doubler la dose- Augmentation > 2 g/dL,réduire la dose de 25 % à 50%.Si pas de réponses à S8 :arrêter le traitement.Dose max. : 60 000 UI/semaine.250 UI/kg pendant 6semaines, SC.500 µg toutes les 3semaines (6,75 µg/kg) ou150 µg par semaine (2,25µg/kg/semaine).Si réponse insuffisante à 9semaines : discuter lapoursuite du traitement.- Si augmentation > 2 g/dL: réduire la dose de 25 % à50 %.- Arrêter temporairement letraitement si le taux d’Hbest > à 12 g/dL.Méthoxy polyéthylèneglycol époétine bêtaMIRCERA ®Tableau VII. Equivalence de doses entre les érythropoïétines alfa et bêta et la darbepoétine alfa (51)Epo alfaouEpo bêtaDarbepoétinealfaEquivalence 200 UI 1 µgDose hebdomadaire deDarbepoétine alfa= dose d’Epo (UI/semaine)/200Dose bimensuelle deDarbepoétine alfa= dose d’Epo en UI cumulée sur2 semaines / 200Tableau VIII. Dose initiale d’activateur continu de l’érythropoïèse (51)Dose hebdomadaire précédenteintraveineuse ou sous cutanéede darbepoétine alfa(µg/semaine)Dose hebdomadaire précédenteintraveineuse ou sous cutanéed’époétine (UI/semaine)Dose mensuelle intraveineuseou sous cutanée de méthoxypolyéthylènes glycol/époétinebêta (µg/ 1 fois par mois)< 40 < 8 000 12040-80 8 000-16 000 200> 80 > 16 000 360-21- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)4.3.4.3. ErythroblastopéniesL’érythroblastopénie est une anémienon régénérative sévère avecabsence d’érythroblastes dans lamoelle osseuse. Les malades atteintsd’érythroblastopénies ne répondentplus au traitement par Epo.Il existe plusieurs causesd’érythroblastopénie. Celle liée auxASE est associée à la productiond’anticorps anti-érythropoïétineneutralisants.En pratique, un taux de réticulocytesinférieur à 20 x 10 9 /L chez unmalade traité par ASE doit fairesuspecter le diagnostic d’érythroblastopénie.Lorsque le diagnostic est posé, letraitement doit être interrompu et lerecours à un traitement immunosuppresseurest fortementrecommandé (13).En 2001, l’apparition de casd’érythroblastopénies chez lesmalades IRC traité par Epo alfa a étéassociée à un changement deformulation de la spécialité.Des modifications du procédé defabrication associées au retrait del’albumine humaine (remplacée pardu Tween 80) dans sa formulationont coïncidé avec l’apparitiond’anticorps neutralisants et ledéveloppement d’érythroblastopénie.Le nouvel excipient aurait interagiavec les composants du piston de laseringue entraînant la formationd’agrégats fortement immunogènesà l’origine de la formation desanticorps anti-érythropoïétine (40).Il s’agit d’un phénomène complexeassociant probablement d’autresfacteurs comme une rupture de lachaine du froid, une instabilité liéeau retrait de l’albumine ou unesensibilisation accrue lors del’injection SC.La plupart des cas d’érythroblastopéniesont survenus avecl’époétine alfa contre-indiquanttemporairement son utilisation parvoie sous cutanée.Ces observations ont donc amenél’Afssaps à limiter son utilisation parvoie SC chez les malades insuffisantsrénaux chroniques (13), même sil’administration du médicament parvoie sous-cutanée ne semble plusposer de problème aujourd’hui.Elle recommande cependant uneévaluation du rapport bénéfice /risque pour chaque malade (13).Des cas ont été rapportés avec l’Epobêta.En novembre 2005, l’agence dumédicament Canadienne a publiéune mise en garde sur l’utilisation dela darbepoétine alfa suite à lasurvenue de 2 cas d’érythroblastopéniechez des malades traités parcette Epo (41).A l’heure actuelle les tests derecherche d’anticorps chez lesmalades traités par methoxypolyéthylène glycol – époétine betaont été négatifs (39).4.3.4.4. Thromboses de l’accèsvasculaireLe risque thrombotique augmentechez les malades traités par ASE.L’incidence des thromboses est de29 à 39% sous ASE, soit un risquemajoré multiplié par 1,6 (42).La thrombose serait due à uneaugmentation de la viscositésanguine. L’augmentation del’hémoglobine majore le risque dethrombose de l’accès vasculaire desmalades hémodialysés.Ainsi, le taux cible d’hémoglobine nedoit pas dépasser 12 g/dL chez cesmalades (13).4.3.4.5. Accidents cardiovasculairesEn mai 2007, suite aux résultats deplusieurs études cliniques suggérantune augmentation du risquecardiovasculaire, l’Afssaps etl’agence européenne ont rappelé quel’utilisation des ASE devait êtreconforme aux résumés descaractéristiques du produit (RCP).Une cible d’Hb supérieure à 12 g/dLchez les malades anémiésinsuffisants rénaux est associée àune augmentation de la morbiditécardiovasculaire et à une mortalitéliée à toute autre cause (13).Avec le méthoxy polyéthylène glycolépoétine bêta, les troublescardiovasculaires mentionnés dansles essais cliniques étaient plusfréquents.4.3.4.6. Effets sur la progressiontumoraleEn 2007, l’Afssaps et l’agenceeuropéenne (EMEA) ont rappelé quele traitement par ASE était limité aumalade cancéreux traité parchimiothérapie et présentant uneanémie.Des études suggèrent un effetpossible sur la progression tumoraledes ASE chez les maladescancéreux. L’utilisation des Epo dansle traitement de l’anémie desmalades atteints de tumeurs solidesne recevant pas de chimiothérapieest associée à une augmentation dela morbidité et de la mortalité (13).La méta-analyse présentée àl’American Society of Hematology(ASH) et publiée en 2009 imposeune grande prudence lors del’utilisation des ASE en cancérologieet insiste sur l’importance d’un suivirigoureux des recommandations del’ASH et de l’American Society ofClinical Oncology (ASCO) (42).A ce jour, il n’est pas démontréd’impact péjoratif des ASE sur lasurvie et la progression tumorale lorsd’un suivi strict desrecommandations (étude BEST,2008).4.4.4.7. Cas particulier dunouveau né et du nouveau-néprématuréLes effets indésirables observés chezl’adulte n’ont pas été rapportés chezl’enfant prématuré. L’Epo est bientolérée chez l’enfant. L’Epo nemodifie pas la durée d’hospitalisationet n’a pas d’effet néfaste sur ledéveloppement, ni sur la croissancedes enfants (23). La rétinopathie estle principal effet indésirable rapporté.Le traitement précoce (avant 8 joursde vie) par Epo augmente le risquede rétinopathie du prématuré. Ceteffet, lié à la supplémentation en ferassociée à l’Epo chez les nouveaunés,est discuté.Une étude rétrospective n’a pasmontré d’augmentation significativede la fréquence des rétinopathieschez le prématuré (43), alors que lasynthèse de la littérature menée parCochrane Collaboration conclut à uneaugmentation de ce risque. Cetteaugmentation pourrait être liée à defortes doses de supplé-mentation enfer associées à l’Epo (31).Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-22-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)5. Les biosimilairesEn brefDeux biosimilaires de l’époétinealfa sont actuellementcommercialisés en France :BINOCRIT ® (époétine alfa) etRETACRIT ® (époétine zéta). Untroisième, le SILAPO ® , estapprouvé en Europe mais pascommercialisé en France. Ils sontproduits par la technique del’ADN recombinant. Comme pourla plupart des produits debiotechnologie, un plan depharmacovigilance est systématiquementmis en place aprèsleur mise sur le marché pourévaluer d’éventuels effetsindésirables ou risque d’immunogéniciténon répertoriés. Leursindications et leurs posologiessont les mêmes que celles del’époétine alfa. Des étudescliniques de phase I et II ont étémenées et ont démontré uneéquivalence par rapport aumédicament princeps. Mais lasubstitution d’un princeps par unbiosimilaire est à ce jour interditeen France.5.1. Présentation générale5.1.1. DéfinitionUn médicament biosimilaireconstitue une nouvelle catégorie demédicament. Il s’agit demédicaments issus desbiotechnologies, dont l’efficacité, lasécurité et la qualité ont étédémontrées comme équivalentes aumédicament princeps.« Est défini comme médicamentbiologique similaire, tout médicamentbiologique de mêmecomposition qualitative et quantitativeen substance active et de mêmeforme pharmaceutique qu’unmédicament biologique de référencemais qui ne remplit pas lesconditions prévues (…) pour êtreregardé comme une spécialitégénérique ».L’EMEA précise qu’il s’agit d’unmédicament produit à partird’organismes vivants (cellules CHO)et qu’il est donc similaire mais nonidentique au médicament princeps(36). Les caractéristiques de leursmatières premières, la nature et lacomplexité de leurs procédés defabrication leur sont propres.L’origine biologique de ces produitsne permet pas de reproduire defaçon strictement identique lemédicament de référence (44).5.1.2. DéveloppementLes objectifs du développement desbiosimilaires sont de réduire lescoûts et d’élargir l’accès auxmédicaments aux populationsdéfavorisées. Le comité des produitsdestinés à la médecine humaine(CHMP) de l’agence européenne dumédicament a défini des critèresprécis de développement cliniqueafin de pouvoir évaluer le bénéfice /risque de ces médicaments (45). Lesprincipes sont les suivants :- démontrer la similarité dubiosimilaire en termes de qualité, desécurité et d’efficacité par rapport auproduit de référence ; toutes lesétudes doivent être comparatives ;- utiliser le même produit deréférence au cours dudéveloppement du biosimilaire ;- utiliser un modèle de test sensibleafin de détecter d’éventuellesdifférences entre le biosimilaire et leproduit princeps ;- démontrer la similarité dubiosimilaire en termes de qualité, desécurité et d’efficacité par rapport aumédicament de référence ; toutesles études doivent êtrecomparatives ;- démontrer une équivalence plutôtqu’une non-infériorité car cettedernière n’exclut pas la possibilitéd’une efficacité supérieure, ce quiserait contradictoire avec ladéfinition d’un biosimilaire.5.1.3. Autorisation de misesur le marchéLe biosimilaire ne peut obtenirl’autorisation de mise sur le marchéque par le biais de procédurescentralisées et des recommandationsémises par l’EMEA.Ces recommandations s’organisentautour de deux grandes lignes : unecommune à tous les biosimilaires etune spécifique à la classethérapeutique concernée.Actuellement, il existe desrecommandations pour lesérythropoïétines, les G-CSF, lesinsulines et les hormones decroissance.Pour les Epo, l’EMEA exige pourdonner l’AMM que soient menées aumoins deux études cliniquesrandomisées de comparaison chezles malades anémiés IRC et aumoins deux études cliniquesrandomisées. Les études decomparaison doivent être effectuéesavec les deux voies d’administrationpossibles (SC et IV).Lors de la demande d’AMM, l’EMEApeut autoriser l’extrapolationd’indication si, et seulement si, cettedernière est justifiée.Lorsqu’un biosimilaire apparaîtcomparable au médicament deréférence dans une indication, il estpossible d’étendre ses indications àl’ensemble des indications du produitde référence.Le fabricant doit justifierscientifiquement et de façonpertinente cette extrapolation. Dansle cas de la pédiatrie, les différencesphysiologiques entre l’adulte etl’enfant n’autorisent pas toujoursl’extrapolation des indications à cesdeux populations.5.1.4. Suivi après mise sur lemarchéUn médicament issu desbiotechnologies a un pouvoirimmunogène pouvant déclencherdes réactions immunitaire chez lemalade.De ce fait, la recherche d’immunogénicitédans le programme depharmacovigilance est recommandéepar l’EMEA, afin de s’assurer de labonne tolérance des biosimilairesaprès leur commercialisation. Lesbiosimilaires doivent donc êtreconsidérés comme de nouveauxmédicaments non originauxdisposant de données cliniqueslimitées. Le recensement des effetsobservés et les banques de donnéesconstituées par les centres depharmacovigilance sont justifiés(44).5.1.5. Substitution d’unbiosimilaireLes études démontrent une efficacitécomparable par rapport aumédicament princeps. Cependant, lasubstitution de type générique nes’applique pas aux biosimilaires. Eneffet, en France, la loi de février2007 n’interdit pas l’interéchangeabilitéd’un médicament biologique-23- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)princeps par un médicamentbiologique similaire mais interdit lasubstitution par un pharmaciend’officine car ces médicaments nesont pas inscrits sur la liste desgénériques. Une des principalesraisons est la nécessaire surveillancede l’immunogénicité des biosimilairesaprès leur commercialisation.5.1.6. Différences entre lesbiosimilairesLe procédé de fabrication, l’originedes cellules productrices, lesprocédés d’extraction et depurification sont des sourcespotentielles de différences entre lesmédicaments princeps et lesbiosimilaires.La pharmacocinétique des Epo estégalement sensible à leur degré deglycosylation (44). Ce degré deglycosylation correspond à l’ajout dechaînes d’hydrates e carbone sur laséquence de 165 acides aminés de laprotéine.Ces différences intrinsèques peuvententraîner des résultats différents entermes d’efficacité clinique detolérance et d’immunogénicité. C’estla raison pour laquelle ledéveloppement d’un biosimilairenécessite des études de phase I etIII en comparaison avec lemédicament de référence pourdémontrer une équivalence.Enfin, certains biosimilairesdisposent d’une dénomination communepropre, différente de celle dumédicament princeps. Lesdénominations communes internationalesdes Epo sont donccomposées du nom «époétine» suivide la lettre grecque qualifiante. C’estle cas de l’époétine zêta pourlaquelle le laboratoire a suivi lesrecommandations de l’OMS(organisme donnant les DCI).5.1.7. Biosimilairesdisponibles sur le marchéfrançaisLes biosimilaires sont des ASE. Deuxbiosimilaires de l’époétine alfa sontactuellement commercialisés enFrance.Il s’agit de : BINOCRIT ® (époétine alfa,laboratoire Sandoz) et RETACRIT ®(époétine zéta, laboratoire HospiraFrance). Un biosimilaire supplémentaire,le SILAPO ® , est disponibleau niveau européen mais n’est pascommercialisé en France.Les biosimilaires sont produits partechnique de l’ADN recombinant.Leur substance active est unanalogue de l’Epo humaine, etcomme l’époétine alfa, il fonctionnede la même manière que l’hormoneendogène en stimulant la productiondes globules rouges.Les renseignements généraux etgaléniques concernant lesbiosimilaires commercialisés enFrance sont synthétisés dans letableau IX.5.2. Indications, modesd’administration et posologies5.2.1. IndicationsLes deux biosimilaires disponibles enFrance sont indiqués (45) :- dans le traitement de l’anémiesecondaire à une IRC chez lesenfants et les malades adulteshémodialysés et les malades adultesen dialyse péritonéale,- dans le traitement de l’anémiesévère d’origine rénale accompagnéede symptômes cliniques chez lesmalades adultes insuffisants rénauxnon encore dialysés,- dans le traitement de l’anémie et laréduction des besoins transfusionnelschez les malades adultestraités par chimiothérapie pour destumeurs solides, des lymphomesmalins ou des myélomes multiples età risque de transfusion en raison deleur état général,- pour la réduction de l’expositionaux transfusions de sang homologuechez les malades adultes sanscarence martiale devant subir uneintervention chirurgicale orthopédiquemajeure programmée etprésentant un risque présuméimportant de complicationstransfusionnelles.5.2.2. Voies d’administrationLa voie d’administration recommandéedans le traitement del’anémie associée à l’IRC estexclusivement la voie intraveineuse.Du fait de la contre-indicationtemporaire de l’administration SCd’EPREX ® , les biosimilaires n’ont paspu être comparés au produit deréférence au cours des étudescliniques, ce qui explique la voied’administration exclusivement IVdans cette indication (46). Desétudes sont actuellement en courspour valider la voie SC.Chez les malades cancéreux traitéspar chimiothérapie, la voie souscutanéeest recommandée. Elle estaussi recommandée dans certainscas pour réduire le besointransfusionnel en cas de chirurgielourde ou chez certains malades IRCnon hémodialysés.5.2.3. PosologiesLes posologies recommandéescorrespondent aux posologies del’époétine alfa (se reporter autableau VI).5.3. ToléranceLes effets indésirables desbiosimilaires sont les mêmes queceux des Epo princeps. Le plusfréquemment rencontré est uneaugmentation de la pressionartérielle. Elle peut parfois entraînerdes symptômes d’encéphalopathietels que les maux de tête soudainset de type migraineux, ainsi qu’uneconfusion.Ces spécialités peuvent égalementêtre à l’origine d’une irritationcutanée et de symptômes pseudogrippaux.Selon les critères de l’unioneuropéenne, les 3 biosimilairescommercialisés en France ont unprofil de qualité, de tolérance etd’efficacité comparables à celui del’époétine alfa (47). En 2008, leCHMP a considéré que la différencede glycosylation de l’époétine zêtan’était pas une source potentielled’effets indésirables.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-24-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Tableau IX. Renseignements généraux et galéniques des trois biosimilaires commercialisés en France (45, 51)DCISpécialitéLaboratoireEpoétine alfaBINOCRIT ®SandozEpoétine zêtaRETACRIT ®Hospira FranceForme galénique etprésentationSeringues pré-remplies.Solution injectable.Seringue pré-remplies.Solution injectable.Dosage AMM Excipients1000 UI/0,5 ml2000 UI/1 ml3000 UI/0,3 ml4000 UI/0,4 ml5000 UI/0,5 ml6000 UI/0,6 ml8000 UI/0,8 ml10 000 UI/1 ml1000 UI/0,3 ml2000 UI/0,6 ml3000 UI/0,9 ml4000 UI/0,4 ml5000 UI/0,5 ml6000 UI/0,6 ml8000 UI/0,8 ml10 000 UI/1 ml20 000 UI/0,5 ml30 000 UI/0,75 ml40 000 UI/1 ml382 145.3/382 147.6382 148.2/382 149.9382 150.7/382 151.3382 153.6/382 154.2382 155.9/382 156.5382 157.1/382 158.8382 160.2/382 163.1382 167.7/382 168.3386 280.2/386 281.9386 282.5/386 283.1386 284.8/386 285.4386 286.0/386 287.7386 288.3/386 290.8386 291.4/386 292.0386 293.7/386 294.3386 296.6/386 297.2386 298.9386 299.5386 300.3Phosphate monosodiquedihydraté, phosphatedisodique dihydraté,chlorure de sodium,glycine, polysorbate 80,acide chlorhydrique,hydroxyde de sodium,eau ppiPhosphate monosodiquedihydraté, phosphatedisodique dihydraté,chlorure de sodium,chlorure de calciumdihydraté, polysorbate20, glycine, leucine,isoleucine, thréonine,acide glutamique, acidechlorhydrique,hydroxyde de sodium,eau ppiNB. Le SILAPO ® , qui a une AMM européenne, n’est pas commercialisé en France.5.4. Etudes de référence,en néphrologie et encancérologie5.4.1. Epoétine alfa :BINOCRIT ®Deux études multicentriquesrandomisées de phase III ont évaluél’efficacité et la tolérance dubiosimilaire par rapport aumédicament de référence (époétinealfa, EPREX ® ) chez des maladesanémiés IRC ou souffrant detumeurs solides et traités parchimiothérapies.Les résultats de l’étude (étude INJ-9), menée chez les malades IRC, ontmontré une différence non significativedes variations des concentrationsd’Hb. Les autres critèresd’évaluation, en particulier, l’évolutionde la dose d’ASE au cours del’étude ont confirmé l’équivalencethérapeutique entre les deuxmédicaments (47).Le biosimilaire a montré uneefficacité comparable au traitementde référence lors d’une administrationintraveineuse. En raison d’unmanque de données de tolérance etnotamment d’immunogénicité chezles malades IRC, l’utilisation par voieSC est défavorable dans cetteindication. Une étude randomiséecomparative doit être réalisée.Dans l’anémie des malades souffrantde tumeurs traités par chimio-thérapie, aucune étude comparativen’a pu être effectuée pour la voie SC.Le laboratoire a réalisé une étudenon comparative contrôlée danscette indication. Le médicament deréférence n’a pu être utilisé commecomparateur de la voie SC durant lapériode des essais du biosimilaire(contre-indication temporaire).L’EMEA a jugé acceptable l’écart à laréglementation dans ces circonstances.L’efficacité clinique démontrée parvoie IV entre les deux ASE, associéeà des profils pharmacocinétiques etpharmacodynamiques similaires parvoie SC à doses répétées chez desvolontaires sains, sont en faveurd’une efficacité comparable (47).Le rapport bénéfice/risque a été jugépositif pour l’utilisation du biosimilairepar voie SC dans l’indicationoncologique.5.4.2. Epoétine zêta :RETACRIT ®Deux études ont permis de comparerle traitement par époétine zéta autraitement par époétine alfa (EPREX ® )en termes d’équivalence, d’efficacitéet de tolérance chez les maladesanémiés IRC.- Une première étude randomisée,en double aveugle a été menée sur24 semaines versus traitement deréférence chez 609 malades adultesatteints d’IRC en phase decorrection. Elle a comparé l’efficacitéet la sécurité du traitement parépoétine zéta administrée par voieIV. Les résultats ont démontré uneéquivalence d’efficacité dans lacorrection de l’anémie entre les 2médicaments à l’étude (48).- Une seconde étude randomisée, endouble aveugle et cross-over, a étémenée sur une période de deux fois12 semaines versus traitement deréférence chez 313 malades adultesatteints d’IRC en phase d’entretien.Elle a comparé l’efficacité et latolérance du traitement par époétinezêta administrée par voie IV (49).L’époétine zêta a permis demaintenir le taux d’Hb chez cesmalades sur toute la période del’étude et pour une dose équivalenteau médicament de référence. Cecidémontre l’équivalence d’efficacitéavec le médicament de référence(48). Une légère différence a étéobservée. L’augmentation du tauxd’Hb est apparue 1,6 % moindre(différence non significative) parrapport aux malades traités parépoétine alfa. Cette observation neremet pas en cause l’équivalence desdeux médicaments.Au cours de ces études, les deuxmédicaments ont été jugéscomparables en terme de tolérance.Aucune apparition d’anticorpsneutralisants n’a été observée soustraitement par l’un ou l’autre des-25- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)médicaments même après un suivipost-étude.L’époétine zêta a également étéévaluée dans une étude ouverte dephase III chez les maladescancéreux traités par chimiothérapie.Cette étude de tolérance a montréune incidence des évènementsthrombotiques observés (4,2 %)comparables à celle observée avecles autres ASE (incidence moyennede 4,5 %) ainsi qu’un bon profilgénéral de tolérance. L’efficacité aété également observée avec uneaugmentation significative du tauxd’Hb dès la 4 ème semaine detraitements (50).5.4.3. SynthèseLes deux biosimilaires sont apparusau cours des études aussi efficacesque l’époétine alfa concernant lacorrection et le maintien du nombrede globules rouges. Le CHMP a jugéque ces biosimilaires présentaient unprofil de sécurité d’emploi etd’efficacité comparable au princeps(47).Dans chacune de leurs indications,les voies d’administration sont :- en néphrologie : administration parvoie intraveineuse ;- en oncologie : administration parvoie sous-cutanée.Abréviations et acronymesACE : activateur continu del’érythropoïèse.ASE : agent stimulant del’érythropoïèse.BCSH : comité britannique desstandards d’hématologie.BFU-E : Burst Forming Unit Erythroid,précurseurs des érythroblastes.CCMH : concentration corpusculairemoyenne en hémoglobine.CFU-E : Colony Forming UnitErythroid.CHMP : Committee for MedicinalProducts for Human Use.EORTC : European Organisation forResearch and Treatment of Cancer.Epo : érythropoïétine, époétine(DCI) ; ce terme regroupe les ACE etles ASE.Epo-R : récepteur spécifique del’Epo.IRC : insuffisance rénale chronique.rHuEpo : Epo recombinantehumaine.VGM : volume globulaire moyen.Référencesbibliographiques1. Forgie MA, Wells PS, Laupacis A,Fergusson D. Preoperative AutologousDonation Decreases AllogeneicTransfusion but Increases Exposure to AllRed Blood Cell Transfusion. Arch InternMed 1998 ; 158 : 610-6.2. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ,O'Connell D, Forgie MA, Wells PS, et al.Pre-operative autologous donation forminimising perioperative allogeneic bloodtransfusion. Cochrane Database Syst Rev.2002.3. Hématopoïèse.; Available from : http ://fmc.med.univ-tours.fr/Pages/Hemato/Hematopoiese/hematopoiese.html ;dernière consultation le 6 janvier 20094. Pothet A. Transformation rétrovirale, lemodèle des érythroleucémies de Friend.(cited 6 janvier 2009) ; Available from :http : //acces.inrp.fr5. Zandecki PM. Ergothérapie :Hématologie biologique. Faculté demédecine-CHU Angers ; 2006.6. Lévy JP, Varet B, Clauvel JP, Lefrère F,Bezeaud A, Guillin MC. Hématologie ettransfusion. MASSON ed. France 2001.7. Antignac M, Tacco F, Faure P,Laederich J. Traitement des anémies.MASSON ed. France 2008.8. Lidouren G, Martin J. Prise en chargede l'anémie en cancérologie. Actualitéspharmaceutiques hospitalières 2007 ; 11: 11-7.9. Rapport annuel REIN 2006. : Réseauépidémiologie et information ennéphrologie. Agence de la biomédecine ;2008.10. Rapport annuel REIN 2007. Réseauépidémiologie et information ennéphrologie. Agence de la biomédecine ;2009.11. Couchoud C, Frimat L, Aldigier J-C,de Cornelissen F, Dabot C, Joyeux V, etal. Incidence et évaluation destraitements de suppléance del'insuffisance rénale chronique dans septrégions françaises en 2003. BEH 2005 ; 3: 37-38.12. Thilly N, Stengel B, Boini S, Villar E,Couchoud C, Frimat L. Evaluation anddeterminants of under prescription oferythropoiesis stimulating agents in predialysispatients with anaemia. NephronClin Pract 2008 ; 108 (1) : c67–74.13. Afssaps. Décembre 2002 : EPREX ® :information importante depharmacovigilance. Lettre auxprescripteurs.Mai 2005 : Recommandations. Traitementde l'anémie au cours de l'insuffisancerénale chronique de l'adulteMai 2007 : EPREX ® , NEORECORMON ® ,ARANESP ® , DYNEPO ® : réévaluation de lasécurité d'emploi à la suite de nouvellesdonnées disponibles (Information desprofessionnels de santé)Octobre 2007 : Utilisation hors AMM desérythropoïétines chez les patients traitéspour une infection à VHC.14. Moranne O, Froissart M, Rossert J,Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, et al.Timing of onset of CKD-related metaboliccomplications. J Am Soc Nephrol 2009 ;20 : 164-71.15. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-inducedanemia in adults:incidence and treatment. J Natl CancerInst. 1999 ; 91 (19) : 1616-34.16. Ray-Coquard I, Kassab-Chahmi D,Cassadevall N, Chastagner P, Marchal C,Marec-Bérard P, et al. Recommandationspour la pratique clinique : indication del'agent stimulant l'érythropoïèse dans laprise en charge de l'anémie encancérologie. Standards, Options etrecommandations. 2007.17. Ludwig H, Barett-Lee P, Gascon P,Schneider M, Van Bell S. European canceranemia survey defines factorssurrounding anemia in thousands of adultcancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol2002 ; 21.18. Guardiola E, Morschhauser F,Zambrowski JJ, Antoine EC. Managementof anaemia in patient with cancer: resultsof the F-ACT study (French AnaemiaCancer Treatment). Bull Cancer 2007 ;94 (10) : 907-14.19. Zambrowski JJ, Fabre-Guillevin E.Evaluation médico-économique desdifférents traitements de l'anémie enonco-hématologie. La lettre dupharmacologue 2004 ; 18 (3) : 7.20. Stevenson JG, Natale JJ. Darbepoetinalfa: an effective treatment with flexibleand simplified dosing for anemia inpatients with cancer. Pharmacotherapy2007 ; 27 (3) : 434-46.21. Aapro MS, Link H. September 2007update on EORTC guidelines and anemiamanagement with erythropoiesisstimulatingagents. Oncologist 2008 ;Suppl 3 : 33-6.22. Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL,Seidenfeld J, Bohlius J, Benett CL, et al.Use of epoetin and darbepoetin inpatients with cancer: 2007 AmericanSociety of Hematology/American Societyof Clinical oncology clinical practiceguideline update. Blood 2008 ; 111 : 16.23. Mainie P. Is there a role forerythropoietin in neonatal medicine? EarlyHum Dev. 2008 ; 84 (8) : 525-32.24. Saizou C, Moriette G, Sauchez L.Erythropoietin and anemia in prematureinfants. Arch Pediatr 2004 ; 11 (12) :1516-20.25. Rigourd V, Kieffer F, Gonzalez P,Voyer M, Magny JF. Prévention del'anémie du prématuré : dernièresdonnées. Journal de pédiatrie et depuériculture. 2004 ; 17 : 204-13.26. Messer J. Erythropoïétine et anémiedu prématuré. Journées de techniquesavancées en gynécologie et obstétriques1998.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-26-

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)27. Maier RF, Obladen M, Kattner E,Natzschka J, Messer J, Regazzoni BM, etal. High-versus low-dose erythropoietin inextremely low birth weight infants. TheEuropean Multicenter rhEPO Study Group.J Pediatr 1998 ; 132 (5) : 866-70.28. Krishnan R, Shankaran S, KrishnanM, Kauffman RE, Kumar P, Lucena J.Pharmacokinetics of erythropoietinfollowing single-dose subcutaneousadministration in preterm infants. BiolNeonate 1996 ; 70 (3) : 135-40.29. Rondier E, Bleyzac N, Guy B,Constant H, Rochegude S, Putet G, et al.Etude coût-efficacité de l'érythropoïétineversus transfusion sanguine dans laprévention de l'anémie chez les enfantsprématurés. Journal de pharmacieclinique. 1999 ; 18 (1) : 52-4.30. Glorieux I, Guionnet-Afchar N, PerierA-C, Tricoire J, Montjaux N, Casper C, etal. Prévention de l'anémie de laprématurité par érythropoïétinerecombinante humaine : évaluation desindications et du rapport coût-efficacitéJournal pharmacie clinique. 2006 ; 25 (3): 177-8331. Ohlsson A, Aher SM. Earlyerythropoietin for preventing red bloodcell transfusion in preterm and/or lowbirth weight infants. Cochrane DatabaseSyst Rev 2006 ; 3.32. Carnielli VP, Da Riol R, Montini G.Iron supplementation enhances responseto high doses of recombinant humanerythropoietin in preterm infants. ArchDis Child Fetal Neonatal Ed 1998 ; 79 (1): F44-8.33. Haiden N, Schwindt J, Cardona F,Berger A, Klebermass K, Wald M, et al.Effects of a combined therapy oferythropoietin, iron, folate, and vitaminB12 on the transfusion requirements ofextremely low birth weight infants.Pediatrics 2006 ; 118 (5) : 2004-13.34. Aher S, Ohlsson A. Lateerythropoietin for preventing red bloodcell transfusion in preterm and/or lowbirth weight infants. Cochrane DatabaseSyst Rev 2006 ; 3.35. Aher SM, Ohlsson A. Early versus lateerythropoietin for preventing red bloodcell transfusion in preterm and/or lowbirth weight infants. Cochrane DatabaseSyst Rev 2006 ; 3.36. Beaumont C, Belaid Z, Bellamy L,Canaud B, Chow A T., Claessens YE, et al.Les agents stimulant l'érythropoïèse. JohnLibbey Eurotext ed. France UnitedKingdom 2008.37. Jang G, Marino R, Cooke B, Phadi D.Darbepoetin alfa pharmacokinetics iscomparable in chronic kidney diseasepatients receiving and not receivingdialysis, in pediatrics CKD patients, and inhealthy adult. 38th Annual Renal WeekMeeting Philadelphia 2005.38. Macdougall IC, Gray SJ, Elston O,Breen C, Jenkins B, Browne J, et al.Pharmacokinetics of novel erythropoiesisstimulating protein compared withepoetin alfa in dialysis patients. J Am SocNephrol 1999 ; 10 : 4.39. Reigner F. C.E.R.A: pharmacodynamics,pharmacokinetics and efficacy in patientswith chronic kidney disease. Expert OpinInvest Drugs 2007 ; 16 (10) : 12.40. Hermeling S, Schellekens H,Crommelin DJ, Jiskoot W. Micelleassociatedprotein in epoetin formulations:a risk factor for immunogenicity? PharmRes 2003 ; 20 : 1903-7.41. Iglesias J. Renseignements relatifs àl'inocuité d'ARANESP ® . 2005 cited 6 janvier2009) ; Available from : http : //www.hcsc.gc.ca42. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C,Schwarzer G, Trelle S, Seidenfeld J, et al.Recombinant human erythropoiesisstimulatingagents and mortality inpatients with cancer: a meta-analysis ofrandomised trials. Lancet 2009 ; 373 :1532-42.43. Schneider JK, Gardner DK, Cordero L.Use of recombinant human erythropoietinand risk of severe retinopathy in extremelylow-birth-weight infants. Pharmacotherapy2008 ; 28 (11) : 1335-40.44. Mellstedt H, Niederwieser D, LudwigH. The challenge of biosimilars. Ann Oncol2008 ; 19 (3) : 411-9.45. HAS. Commissions de latransparence : février 2008 : BINOCRIT ® ;septembre 2008 : RETACRIT ® ; septembre2008 : ABSEAMED ® .46. Weise M, Schneider C. Biosimilars inthe EU: the interplay of regulators,treating physicians and pharmacists.Hospital pharmacy Europe 2009 ; 43 : 4.47. EMEA. Rapport européen d'évaluation: ABSEAMED ® , BINOCRIT ® , RETACRIT ® ; 2007.48. Wizemann V, Rutkowski B, BaldamusC, Scigalla P, Koytchev R. Comparison ofthe therapeutic effects of epoetin zeta toepoetin alfa in the maintenance phase ofrenal anaemia treatment. Curr Med ResOpin 2008 ; 24 (3) : 625-37.49. Krivoshiev S, Todorov VV, Manitius J,Czekalski S, Scigalla P, Koytchev R.Comparison of the therapeutic effects ofepoetin zeta and epoetin alpha in thecorrection of renal anaemia. Curr Med ResOpin 2008 ; 24 (5) : 1407-15.50. Tzekova V, Mihaylov G, Elezovic I,Koytchev R. Therapeutic effects ofepoetin zeta in the treatment ofchemotherapy-induced anaemia. CurrMed Res Opin 2009 ; 25 : 1689-97.51. Documentations laboratoiresRésumés des caractéristiques du produit :ARANESP ® (laboratoire Amgen) ; BINOCRIT ®(laboratoire Sandoz) ; EPREX ® (laboratoireJanssen Cilag) ; MIRCERA ® (laboratoireRoche) ; NEORECORMON ® (laboratoireRoche) ; RETACRIT ® (laboratoire Hospira).-27- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Erythropoïétines : utilisations AMM (1 ère partie)Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-28-

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneEculizumab et hémoglobinurieparoxystique nocturneEditorialPr. Gérard SociéResponsable du centre de référence Maladie Rare ; Aplasies MédullairesService d'Hématologie - Greffe & Unité INSERM 728,Hôpital Saint Louis - AP-HP1, Avenue Claude-Vellefaux - 75010 ParisA l’origine de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne,des déficits d’expression de protéines membranairesà la surface des hématiesC'est à la fin du 19° siècle que Gull puis Strübing ontdécrit le cas de malades présentant une asthénie, unehémoglobinurie intermittente accompagnée d'hémolyseintravasculaire. Marchiafava et Nazani en 1911,puis Micheli en 1931, ont alors établi le tableauclinique classique de la maladie qui porte leur nom.L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) estaujourd'hui considérée comme une maladie de lacellule souche hématopoïétique, de natureclonale.Depuis le début des années 1980 les progrès de lacytométrie en flux puis, plus récemment, de labiologie moléculaire, ont conduit à une réelle avancéedans la connaissance de la physiopathologie de cettemaladie rare ; d’après les données de la SociétéFrançaise d'Hématologie, 465 cas ont étédiagnostiqués en 40 ans.La sensibilité anormale des globules rouges à l'actionlytique du complément est une des caractéristiquesprincipales de l’HPN.Il y a près de 30 ans, il était démontré que deuxprotéines, dont le rôle est d'inhiber l'action ducomplément, n'étaient pas exprimées à la surfacedes globules rouges de malades atteints d'HPN.Ces deux protéines sont le DAF ou CD55 qui agit auniveau des C3 et C5 convertases, et le MIRL ou CD59,qui agit en inhibant la formation du complexed'attaque membranaire.D’autres déficits d’expression de protéinesmembranaires ont été identifiés et mis en rapportavec le défaut de synthèse de leur système d'ancrageGPI. Le gène PIG-A, impliqué premières étapes de lavoie de biosynthèse de l’ancre GPI a été cloné en1993.L' HPN est caractérisée par la coexistence chez lamajorité des malades, de cellules normales et decellules mutées ("le clone"). L'importance relative du"clone" HPN et de l'hématopoïèse normale est variabled'un malade à l'autre.Il a été montré que la mutation PIG-A était nécessairemais non suffisante pour entraîner une HPN.Le modèle retenu propose que la populationmédullaire GPI- (issue d'une ou de quelques cellulessouches) possède un avantage de croissance (ou desurvie) intrinsèque face à un mécanisme d'agressionresponsable d'une aplasie médullaire.La greffe de moelle osseuse allogénique reste leseul traitement curateur de l’HPN. Les trois indicationsclassiques de greffe sont l’aplasie médullaire, lescomplications thrombotiques répétées et les criseshémolytiques sévères récurrentes. En dehors de lagreffe allogénique (réservée aux formes graves) et dutraitement immunosuppresseur dans les formes trèsaplasiques, le traitement est longtemps demeurédécevant et purement symptomatique par destransfusions dans les formes hémolytiquesUn médicament a récemment profondément modifiénotre prise en charge de l’HPN : l’éculizumab. Ils’agit d’un anticorps monoclonal inhibant lefacteur C5 du complément.Il fait l’objet de cet article de Dossier du CNHIM.-29- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneEculizumab et hémoglobinurieparoxystique nocturneEn brefMarie-Caroline HUSSONRédactrice en chefL’hémoglobinurie paroxystiquenocturne (HPN) ou syndrome deMarchiafava-Micheli est une pathologierare. Elle est due à une mutationclonale acquise affectant les cellulessouches hématopoïétiques. Lesmanifestations cliniques sont variables,avec une fréquence accrued’hémolyse.L’HPN est une maladie orpheline. Lapopulation concernée est surtoutl’adulte jeune. La prévalence exacte decette maladie n’est pas connue.L’HPN résulte d’une mutation du gènePIG-A (Phosphatidyl Inositol Glycancomplementation class A). Cettemutation aboutit à la production decellules souches déficientes enprotéines GPI ancrées. Deux de cesprotéines, CD55 et CD59, protègentnormalement les globules rouges del’action lytique du complément. Leurabsence se traduit par une lysecellulaire avec libération du contenuintracellulaire.Trois phénotypes sont décrits :phénotype I = cellules normales ;phénotype II = déficit partiel enprotéine GPI ; phénotype III = déficittotal. C’est la proportion de cellules dephénotype III qui expliquel’hétérogénéité clinique de la maladie.Chez les malades atteints d’HPN, letableau clinique classique associeanémie et hémoglobinurie,habituellement matinale, signe d’unehémolyse nocturne. Une HPN peutégalement être associée à une aplasiemédullaire, ou plus rarement à unsyndrome myélodysplasique. Le débutest souvent insidieux avec un diagnostictardif. Le diagnostic est réalisé par lacytométrie en flux. Il est confirmé si letaux de cellules déficientes en protéinesGPI ancrées est supérieur ou égal à 5 %de cellules sanguines circulantes.L’évolution de la maladie peut êtrecompliquée par la survenue dethrombose, première cause de mortalitéchez les malades atteints.L’HPN est une maladie chroniqueinvalidante évoluant par poussées. Laprise en charge a été pendant longtempssymptomatique par des transfusions deconcentrés érythrocytaires, des apportsen fer et acide folique.Les androgènes seuls ou associés auxstéroïdes ainsi que le danazol ont étéutilisés en traitement de fond. La greffede moelle osseuse reste la seulethérapeutique curative de cette maladie.Disponible en France depuis 2006,l’éculizumab SOLIRIS ® apporte une réelleamélioration du traitement de l’anémieparticulièrement chez les maladesayant eu besoin de transfusions deconcentrés érythrocytaires.L’éculizumab est un anticorpsmonoclonal recombinant humanisé quiinhibe l’activation du complément.La posologie comporte une phaseinitiale sur 5 semaines (600 mgpendant 4 semaines et 900 mg la 5 èmesemaine), suivie d’une phased’entretien (900 mg tous les 14 ± 2jours). Le rapport bénéfice / risque dece nouveau médicament est considérécomme important.Mots-clés : éculizumab, greffe demoelle osseuse, hémoglobinurieparoxystique nocturne, maladieorpheline, transfusion de concentrésérythrocytaires.Abstract.The paroxysmal nocturnalhemoglobinuria (PNH) orMarchiafava-Micheli’s syndrome is arare disease. It is due to an acquiredclonal mutation affectinghaematopoietic stem cells. Theclinical signs consist in an increasedrate of haemolysis.The PNH is an orphan disease. Theaffected population is mainly youngadults. The exact prevalence of thisdisease is not known.The PNH is caused by a mutation inthe PIG-A gene (PhosphatidylInositol Glycan complementationclass A). This mutation leads toproduction of stem cells deficient inGPI-anchored. Two of these proteins,CD55 and CD59, normally protectred cells from the lytic action ofcomplement. Their absence leads tocell lysis with release of intracellularcontent.Three phenotypes are described:phenotype I = normal cells;phenotype II = partial deficiency inGPI protein; phenotype III = totaldeficit. The proportion of cells ofphenotype III explains the clinicalheterogeneity of the disease.In patients with PNH, the classicalclinical picture associates anemiaand hemoglobinuria, usually early inthe morning, which is the sign of anocturnal haemolysis. The PNH mayalso be associated with a marrowaplasia or, rarely, a myelodysplasticsyndrome. The onset is ofteninsidious with a late diagnosis. Thediagnosis is made by flow cytometry.It is confirmed if the rate of cellsdeficient in GPI anchored proteins isgreater than or equal to 5% ofcirculating blood cells. The evolutionof the disease may be complicatedby the occurrence of thrombosiswhich is the leading cause ofmortality among these patients.The PNH is a chronic debilitatingdisease which progresses in spurts.The management has beensymptomatic for a long timeconsisting in transfusions of packedred blood cells, injections of iron andfolic acid.Androgens alone or combined withsteroids, and danazol, have beenused in therapy. The bone marrowtransplant remains the only curativetherapy for this disease.Available in France since 2006, theeculizumab brings a realimprovement in the treatment ofanemia particularly in patients whorequired transfusions of packed redblood cells.The eculizumab is a recombinanthumanized monoclonal antibody thatinhibits complement activation.The dose has an initial phase of 5weeks (600 mg for 4 weeks and 900mg the 5th week), followed by amaintenance phase (900 mg every14 ± 2 days). The risk / benefit ratioof this new drug is consideredimportant.Key words : bone marrow transplant,eculizumab, orphan disease,paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,transfusion of packed red blood cells.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-30-

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneRésumés des derniers numérosEculizumab et hémoglobinurieparoxystique nocturneThierry Landre 1 , Nathalie Le Guyader 2 et la participation du comité de rédaction1 Service pharmacie, Hôpital René Muret, Paris2 Service parmacie, Hôpital des Diaconesses Croix Saint-Simon, ParisRemerciements : Y. Hatchuel (Fort de France), G. Leverger (Paris), F. Mazingue (Lille), G.Socié (Paris).IntroductionL’éculizumab, anticorps monoclonalinhibiteur de la fraction terminale ducomplément, est un nouveaumédicament dans le traitementspécifique de l’hémoglobinurieparoxystique nocturne (HPN).Jusqu’à son arrivée, les maladesbénéficiaient de peu dethérapeutiques efficaces en dehorsde la greffe de moelle. L’éculizumabconstitue une avancée importantedans la prise en charge de cettepathologie rare.1. Hémoglobinurie paroxystiquenocturne1.1. DéfinitionEn brefL’hémoglobinurie paroxystiquenocturne ou syndrome deMarchiafava-Micheli est unepathologie rare. Elle est due àune mutation clonale acquiseaffectant les cellules soucheshématopoïétiques. Les manifestationscliniques sont variables,avec une fréquence accrued’hémolyse.L’HPN est une pathologie rareaffectant les cellules soucheshématopoïétiques. Elle est aussiappelée syndrome de Marchiafava-Micheli.Elle résulte d’une mutation clonaleacquise affectant l’ensemble deslignées sanguines. Lesmanifestations cliniques de lamaladie peuvent être variables ;celle-ci se traduit le plusfréquemment par une hémolyse dueà la sensibilité accrue des hématiesvis-à-vis de l’action lytique ducomplément.1.2. EpidémiologieEn brefL’hémoglobinurie paroxystiquenocturne est une maladieorpheline. La populationconcernée est surtout l’adultejeune. La prévalence exacte decette maladie n’est pas connue.L’HPN est une maladie orpheline. Saprévalence n’est pas connue avecprécision. En effet, en raison de sagrande hétérogénéité clinique,certains malades asymptomatiquesne sont pas diagnostiqués.Des études britanniques conduitesdans le Yorkshire et le Lincolnshire(1) ont évalué la fréquence de l’HPNà environ 13 cas par milliond’habitants.L’HPN se rencontre surtout chezl’adulte jeune, mais peut se voir auxâges extrêmes de la vie, chez lesenfants et sujets âgés. La maladietouche aussi bien les hommes queles femmes.Les données épidémiologiquesactuelles mentionnent en Europe lenombre de 4 000 sujets atteints parcette maladie (2), ou une prévalencede 0,55 pour 100 000 (3).En France, la Société Françaised’Hématologie (SFH) a compté 465cas diagnostiqués en 40 ans (4-5).Selon la Haute Autorité de Santé, lenombre de malades atteints d’HPNest de 500 à 600.1.3. PhysiopathologieEn brefL’hémoglobinurie paroxystiquenocturne résulte d’une mutationdu gène PIG-A (PhosphatidylInositol Glycan complementationclass A). Cette mutationaboutit à la production decellules souches déficientes enprotéines GPI ancrées. Deux deces protéines, CD55 et CD59,protègent normalement lesglobules rouges de l’actionlytique du complément. Leurabsence se traduit par une lysecellulaire avec libération ducontenu intracellulaire. Troisphénotypes sont décrits :phénotype I = cellulesnormales ; phénotype II =déficit partiel en protéine GPI ;phénotype III = déficit total.C’est la proportion de cellules dephénotype III qui expliquel’hétérogénéité clinique de lamaladie.L’HPN est la conséquence del’expansion clonale d’une ouplusieurs cellules souches hématopoïétiquesportant une mutationsomatique, spontanée, du gène PIG-A (Phosphatidyl Inositol Glycancomplementation class A).Ce gène est situé sur le bras courtdu chromosome X. La protéine codéepar le gène PIG-A est une glycosyltransférase indispensable à lasynthèse du complexe membranaireGPI (Glycosyl Phosphatidyl Inositol)qui permet l’ancrage de différentesprotéines de surface. Le résultat dela mutation du gène PIG-A aboutit àla production de cellules soucheshématopoïétiques déficientes enprotéines GPI ancrées (6).-31- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneParmi la vingtaine de protéines GPIancrées normalement présentes à lasurface des cellules sanguines, deuxjouent un rôle de protection desglobules rouges vis-à-vis de l’actionlytique du complément.Il s’agit de la protéine DAF (DecayAccelerating Factor) ou CD55 et dela protéine MIRL (MembraneInhibitor of Reactive Lysis) ou CD59(7). L’absence des protéines CD55 etCD59 (inhibiteurs de l’activation) setraduit par une cascade d’activationdu complément aboutissant à la lysecellulaire avec libération du contenuintracellulaire (en particulier hémoglobineet lactate déshydrogénase)dans l’espace intravasculaire (figure1). Ces protéines ont par ailleursd’autres fonctions, en particulierdans l’activation lymphocytaire.Chez les sujets atteints d’HPN, lescellules hématopoïétiques et lescellules sanguines circulantes desdifférentes lignées ont uneexpression de surface variable desprotéines GPI ancrées.Trois phénotypes sont décrits :- les cellules avec phénotype de typeI, considérées normales avec uneexpression des protéines GPIancrées;- les cellules avec phénotype de typeII, dont le déficit en protéines GPIancréesest partiel ;- les cellules avec phénotype de typeIII, qui ont un déficit total enprotéines GPI ancrées (8).Les malades atteints d’HPNpossèdent à la fois des cellulescirculantes de phénotype I, II ou III.C’est l’importance de la proportionde cellules circulantes de phénotypeIII qui explique l’hétérogénéitéclinique de la maladie : le tableaud’anémie hémolytique reflètel’absence à la surface des globulesrouges du CD55 et du CD59, lescellules de phénotype III étant lesplus sensibles à l’action lytique ducomplément.La destruction des globules rougess’effectue par poussée, selon desfacteurs de stress cellulaire ; elle estfavorisée par l’acidité du pH sanguin,et elle survient donc plusfréquemment la nuit.1.4. Manifestations cliniqueset diagnosticEn brefChez les malades atteintsd’hémoglobinurie paroxystiquenocturne, le tableau cliniqueclassique associe anémie ethémoglobinurie, habituellementmatinale, signe d’une hémolysenocturne. Une hémoglobinurieparoxystique nocturne peutégalement être associée à uneaplasie médullaire ou plusrarement à un syndromemyélodysplasique. Le début estsouvent insidieux avec undiagnostic tardif. Le diagnostic estréalisé par la cytométrie de flux.Il est confirmé si le taux decellules déficientes en protéinesGPI ancrées est supérieur ou égalà 5 % de cellules sanguinescirculantes. L’évolution de lamaladie peut être compliquée parla survenue de thrombose,première cause de mortalité chezles malades atteints.1.4.1. Signes cliniques etbiologiquesLe tableau clinique classique chez lesmalades atteints d’HPN associe dessignes d’anémie à unehémoglobinurie. L’anémie estsouvent accompagnée d’un ictère.L’hémoglobinurie est classiquementmatinale, signe de l’hémolysenocturne.Les crises hémolytiques avechémoglobinurie peuvent êtredéclenchées par une infection virale,une vaccination, une interventionchirurgicale, un exercice physiqueimportant.Elles peuvent s’accompagner defrissons, de douleurs abdominales oulombaires, de nausées et/ouvomissements, de spasmesœsophagiens, de fatigue.Sur le plan biologique sont décrits(9) :- une anémie à test de Coombsnégatif ;- une élévation des réticulocytes quitémoigne du caractère régénératif del’anémie ;- une augmentation de laconcentration plasmatique de lactatedéshydrogénase (LDH), reflet del’importance des épisodeshémolytiques ;- une augmentation de laconcentration plasmatique debilirubine, et une diminution desconcentrations d’haptoglobine etd’hémosidérine.Figure 1. Globule rouge normal et globule rouge déficient en protéines GPI ancrées (d’après (8))A : membrane plasmatique d’une cellule hématopoïétique normale possédant les protéines de surface GPI-ancrées DAF et MIRL.B : membrane plasmatique d’une cellule hématopoïétique HPN n’exprimant pas l’ancre GPI en raison de la mutation du gène PIGA.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-32-

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneRésumés des derniers numérosUne autre présentation de la maladieest celle d’une HPN associée à unsyndrome myélodysplasique ou àune aplasie médullaire. L’étude deDunn (10) a montré que les cellulessanguines caractéristiques de l’HPNétaient retrouvées chez plus de 20%des malades atteints d’aplasiemédullaire ou plus rarement d’unsyndrome myélodysplasique.Chez ces malades, l’anémie est trèssouvent associée à une thrombopénieet/ou à une leucopénie. Letableau clinique est marqué par dessignes infectieux (fièvre nonspécifique, infections à répétition)et/ou des signes hémorragiques(épistaxis, gingivorragies, purpuracutané ou muqueux, pétéchies ethématomes).Le début de la maladie est souventinsidieux ; le diagnostic est habituellementtardif. La circonstance la plusfréquente est l’apparition d’uneanémie hémolytique mais desmanifestations trompeuses sontparfois inaugurales : thrombophlébite,douleurs abdominales liéesà une hémolyse intravasculaire,thrombose veineuse ou hémorragie.1.4.2. DiagnosticPendant longtemps, le diagnostic dela maladie a reposé sur le test deHam-Dacie (test d’hémolyse ensérum acidifié) et le test au sucrose(ou test d’hémolyse à faible forceionique) (11).Ces techniques sont maintenantsupplantées par la cytométrie enflux. L’analyse en cytométrie en fluxpermet de faire un diagnostic decertitude (12).Cette méthode utilise des anticorpsdirigés contre les protéines desurface GPI-ancrées. L’analyse estsouvent effectuée à la fois sur lesglobules rouges et les granulocytescirculants.En effet l’analyse sur les seuleshématies sous-estime le nombre decellules anormales puisque celles-cisont rapidement détruites parl’action du complément et qu’il existeun phénomène de dilution par lestransfusions.Le diagnostic est confirmé si laprésence de cellules avec déficit deprotéines GPI-ancrées atteint oudépasse 5% du nombre de cellulessanguines circulantes.1.4.3. Facteurs de gravitéLe problème majeur qui vientcompliquer l’évolution de la maladieest la survenue de thromboses, quipeut être inaugurale. Lesthromboses sont la première causede mortalité chez les sujets atteintsd’HPN (4) et différents organesvitaux peuvent être atteints.Leur mécanisme, contrairement à celuide l’hémolyse, est mal compris. Ilapparaît que le risque thromboemboliqueest directement lié àl’importance de la taille du clone HPNde type III.L’incidence des thromboses dans lacohorte de malades étudiés par laSociété Française d’Hématologie (SFH)est de 25 % à 5 ans. Leurs deuxlocalisations les plus fréquentes sontles veines sus-hépatiques (syndromede Budd-Chiari) et le système nerveuxcentral.Deux autres complications sont aussifréquemment rencontrées (chacunechez 20 % des malades) : les crisesdouloureuses abdominales (d’origineincertaine, probables microthromboses mésentériques) et desinfections récurrentes de la sphèreORL et du système pulmonaire.La moyenne d’âge au diagnosticdans l’étude de la SFH était 33 ans ;15% des malades avaient moins de16 ans. La médiane de survie desmalades était de 10 à 15 ans. Larecherche des facteurs de risque dedécès a été réalisée pour la premièrefois dans cette maladie lors de cetteétude (4).Les facteurs affectant de manièreindépendante la survie des maladessont :- le développement d’une thrombose(40% des malades)- la progression d’une HPN vers untableau de pancytopénie ;- le développement d’un syndromemyélodysplasique ou d’une leucémieaiguë ;- l’âge (plus de 54 ans) ;- une thrombocytopénie au momentdu diagnostic.1.5. Stratégie thérapeutiqueEn brefL’hémoglobinurie paroxystiquenocturne est une maladiechronique invalidante, évoluantpar poussées. La prise en chargeétait pendant longtempssymptomatique par destransfusions de concentrésérythrocytaires, des apports enfer et acide folique. Lesandrogènes seuls ou associés auxstéroïdes ainsi que le danazol ontété utilisés en traitement de fond.La greffe de moelle osseuse restela seule thérapeutique curative decette maladie. Aujourd’hui, chezles malades transfusés,l’éculizumab apporte une réelleamélioration dans le traitementde l’anémie (cf. paragraphe 2).1.5.1. Traitements symptomatiquesL’HPN est une pathologie chroniqueévoluant par poussées et fortementinvalidante. Jusqu’à récemment laprise en charge reposait le plussouvent sur un traitement symptomatique.En cas d’anémie sévère(hémoglobinémie < à 7 g/L) et/oumal tolérée (hémoglobinémie < 10g/L mais associée à des symptômesd’anémie), les transfusions deconcentrés érythrocytaires demeurentindispensables (13).Chez les malades transfusés,l’éculizumab apporte une réelleamélioration dans le traitement del’anémie (cf. paragraphe 2). Lasupplémentation en fer et en acidefolique, dont les pertes sontimportantes lors des phasesd’hémolyse, peut être utile. Au plansymptomatique, les douleursabdominales ou lombaires doiventaussi être prises en charge.1.5.2. Traitements de fondLes androgènes seuls ou associésaux stéroïdes ont été utilisés pour letraitement de l’anémie chez lesmalades atteints d’HPN, même si lemécanisme d’action relatif àl’inhibition du complément n’est pasconnu (14).-33- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneLe danazol notamment, employé àdes doses allant de 200 à 800 mgpar jour, permet dans certains casune remontée de l’hémoglobine ouune diminution des besoins detransfusion. Les androgènes sonthabituellement bien tolérés, mais ilexiste un risque de toxicitéhépatique et ils sont contre-indiquéspendant la grossesse. Leur place estactuellement remise en question.Les corticoïdes ont un intérêt à lafois sur l’hémolyse chronique et lescrises aigues (15). Certains maladesrépondent rapidement à untraitement par prednisone à desposologies de l’ordre de 0,25 à 1mg/kg/jour. Leur utilisation restelimitée par leur toxicité à long terme(notamment le risque infectieux etl’ostéoporose).1.5.3. Traitement curatifLa greffe de moelle osseuseallogénique est la seule thérapeutiquecurative de l’HPN. Le risquede complications inhérentes à cetteapproche thérapeutique est biendécrit, en particulier la maladie dugreffon contre l'hôte, le risque derejet et l’immunosuppression au longcours.Elle est réservée aux formes gravesde la maladie chez des sujets ayantun donneur HLA identique.L'indication d'une allogreffe peut sediscuter dans deux situationsprincipales :- la première est l'évolution de l’HPNvers une aplasie médullaire sévère ;- la deuxième situation est larépétition d'épisodes thrombotiquesmettant en jeu le pronostic vitalcomme un syndrome de Budd-Chiari.Initialement des conditionnementspar chimiothérapie myéloablativeétaient utilisés. Un conditionnementnon myéloablatif, préalable àl’allogreffe, est une option quipermettrait de limiter la mortalitéliée à la transplantation (16).l’emploi de thérapeutiques dontl’intérêt potentiel est difficilementévaluable.Depuis 2006, l’éculizumab, unanticorps monoclonal recombinanthumanisé inhibant l’activation de lafraction terminale du complément, aapporté de réels espoirs dans letraitement de l’anémie de cettemaladie rare.L’éculizumab a été développé par lelaboratoire de biotechnologie AlexionPharmaceuticals. Il a été approuvépar la FDA le 16 mars 2007. Toutd’abord disponible en France avecATU nominative en 2006, il abénéficié d’une AMM européenne le21 juin 2007.2. Eculizumab, SOLIRIS ® La rareté de l’HPN a conduit àEn brefL’éculizumab est un anticorpsmonoclonal recombinant humaniséqui inhibe l’activation ducomplément. Aujourd’hui,particulièrement chez lesmalades ayant eu besoin detransfusions de concentrésérythrocytaires, l’éculizumabapporte une réelle améliorationdu traitement de l’anémie.La posologie comporte unephase initiale sur 5 semaines(600 mg pendant 4 semaines et900 mg la 5 ème semaine), suivied’une phase d’entretien (900mg tous les 14 ± 2 jours). Lerapport bénéfice / risque de cenouveau médicament estconsidéré comme important.2.1. Renseignements générauxet galéniques (17,18)Cf. tableau I.2.1.1. PrésentationL’éculizumab, SOLIRIS ® se présenteen solution à diluer pour perfusion.C’est une solution limpide, incolore,de pH 7. Les flacons de 30 mLcontiennent 300 mg d’éculizumab,soit une concentration de 10 mg/mL.Le médicament doit être conservéentre 2° et 8°C, à l’abri de lalumière. Il ne doit pas être congelé.Tableau I. Renseignements généraux et galéniques (17, 18)DCI - Nom déposé éculizumab - SOLIRIS ®PrésentationSolution à diluer pour perfusion 300mg/30mLExcipients Phosphate monosodique anhydre, phosphate disodique anhydre, chlorure de sodium (5mmol de sodium pour 30 mL), polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.Statut, n°AMMLaboratoireMédicament orphelin,EU/1/07/393/001Alexion PharmaceuticalsClassification ATC L Agents antinéoplasiques et immunomodulateursL04Agents immunosuppresseursL04AAgents immunosuppresseursL04AA Agents immunosuppresseurs sélectifsL04AA25 EculizumabCode CIP / Code UCD 5711384 / 9299207ListeSMR/ ASMRPrescriptionDispensationListe ISMR important / ASMR II (important)Médicament réservé à l’usage hospitalierPrescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en médecine interneInscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2APrix : 4450 euros HT (4543,45 euros TTC)Agréé aux collectivitésDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-34-

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneRésumés des derniers numéros2.1.2. Mode d’obtention etcaractéristiquesL’éculizumab est produit dans unsystème d’expression de myélomemurin (lignée cellulaire NS0). Leplasmide qui contient l’ADN codantpour les chaînes lourdes et légèresest transféré dans des cellules NS0.L’éculizumab produit est purifié pardes processus de chromatographie,de filtration et d’inactivation virale.Son poids moléculaire est de 148kDa. Il est constitué de :- deux chaînes lourdes de 448 acidesaminés (régions constantes constituéesd’IgG2 et d’IgG4 humaines) ;- deux chaînes légères : 214 acidesaminés (région constante constituéed’IgG humaine).2.2. Renseignements pharmacologiques2.2.1. Mode d’actionCf. figures 2 et 3.L’éculizumab est un anticorpsmonoclonal recombinant humaniséqui inhibe l’activation de la fractionterminale du complément. Il se fixede façon spécifique à la protéine C5du complément.Il empêche le clivage de la protéineC5 en C5a et C5b. Ainsi la fractionterminale (C5b9) du complément,encore appelée complexe d’attaquemembranaire (CAM ou MAC) ne peutse former et celui-ci ne possède plusd’activité.L’éculizumab est élaboré à partird’une IgG murine ayant un ratiod’activité moléculaire de 0,5 / 1 (0,5molécule IgG pour 1 molécule C5).Cette IgG murine peut potentiellementactiver la voie classiquedu complément par fixation auxrécepteurs Fc γ des cellulesimmunitaires effectrices et engendrerune réaction d’immunogénicité.Pour empêcher cette réaction, lesrégions constantes des chaîneslourdes et légères d’éculizumab ontété remplacées par des régionsconstantes d’IgG2 et d’IgG4humaines (humanisation del’anticorps). La constante dedissociation (Kd) à l’équilibred’éculizumab est de 120 pmol/L.Figure 2. Représentation du mécanisme d’action de l’éculizumab sur la cascade d’activation du complément (d’après (8))Figure 3. Représentation schématique de la structure de l’éculizumab (d’après (8)).-35- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturne2.2.2. PharmacocinétiqueL’éculizumab est administré par voieintraveineuse. Sa distribution selimite à l’espace intravasculaire. Lafraction du médicament liée auxprotéines plasmatiques autres que lafraction C5 du complément n’est pasconnue.La dégradation de l’éculizumabs’effectue dans le systèmeréticuloendothélial. Au niveau descellules de ce système, l’éculizumabsubit une endocytose puis uncatabolisme enzymatique par leslysosomes. L’éculizumab est unanticorps de poids moléculairesuffisamment important pour êtreexclu de la filtration rénale. Sesmétabolites sont excrétés par voiehépatique, rénale, pulmonaire oudigestive. La demi-vie moyenne dumédicament est de 8 à 15 jours.L’état d’équilibre est atteint aprèsenviron 150 jours.Les premières données pharmacocinétiquesd’éculizumab ont étéobtenues chez des malades atteintsd’arthrite rhumatoïde (17), ainsi quechez des malades atteints de lupusérythémateux disséminé. Un modèlestandard à un compartiment a étéutilisé pour déterminer lapharmacocinétique de la populationcible (étude de données chez 40malades atteints d’HPN) (tableau II).Lors de l’étude de phase II, il a étédémontré qu’une concentrationd’éculizumab > à 35 µg/mL assuraitune inhibition suffisamment efficacede la cascade du complémentprévenant ainsi l’hémolyse intravasculaire.Le schéma posologique de l’AMM apermis de maintenir cette concentrationplasmatique cible. L’étudepilote a permis de confirmer chezl’homme l’efficacité de ce schémaposologique (19).2.2.3. Etudes cliniquesCf. tableaux III à VI.Lors de différentes études cliniques,l’effet d’éculizumab sur l’hémolyseintravasculaire a été évalué enfonction de :- la diminution de la concentrationplasmatique de LDH ;- l’allongement de la durée de viedes cellules de phénotype III ;- la stabilisation de l’hémoglobinémie: ceci correspond au maintien d’uneconcentration plasmatique d’hémoglobinesous traitement paréculizumab comparable à celleobtenue chez ce même malade àl’aide des transfusions avant l’entréedans l’étude.Lors de l’inclusion des malades dansles études cliniques apparaît lanotion de «transfusion qualifiante» ;elle correspond à la nécessité pour lemalade d’avoir reçu une transfusionde concentrés érythrocytaires, avantl’inclusion, lors d’une périodepréalablement définie.Le malade devait dans ce cas avoirprésenté une hémoglobinémie < à7g/dL ou une hémoglobinémie < à9g/dL associées à des symptômesd’anémie.2.2.4. Expérience del’éculizumab dans d’autrespathologiesEn dehors du traitement de l’HPN,quelques cas cliniques publiésrapportent une efficacité dansd’autres pathologies. Il a ainsi étéutilisé dans la prise en charge aulong cours de l’hémolyse chez unmalade atteint de la maladie desagglutinines froides. Un traitementde 18 mois par éculizumab lui apermis de ne plus avoir recours auxtransfusions et d’améliorer lessymptômes liés à l’anémie (23).L’éculizumab pourrait égalementprésenter un intérêt dans la prise encharge de syndrome hémolytiqueurémique atypique chez l’enfant(24).Tableau II. Paramètres pharmacocinétiques de population d’éculizumab (obtenus à partir des données de l’étudepilote (19) et de l’étude pivot (20))N = 40 Cl (mL/kg/h) Vd (mL/kg) Kel (L/h) T1/2(h)Moyenne 0,31 110,3 0,0028 271,7Ecart type 0,12 17,9 0,0008 81,6Min 0,15 79,1 0,0014 134,1Max 0,74 144,1 0,0052 503,8Médiane 0,29 108,3 0,0028 248,2Cl = clairance ; Vd = volume de distribution ; Kel = constante d’élimination ; T1/2 = temps de demi-vie.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-36-

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneRésumés des derniers numérosTableau III. Eculizumab- Etude pilote de phase II concernant les effets cliniques et les paramètrespharmacocinétiques (19)Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients withparoxysmal nocturnal hemoglobinuria (New England 2004). (19)ObjectifsObserver les effetscliniques d’éculizumabchez l’homme et obtenirdes données depharmacocinétique et depharmacodynamie.Type d’étudeEtude pilote de phase II,ouverte (mai à décembre2002).Schéma posologique600 mg /semaine pendant4 semaines, puis 900 mg/semaine pendant 1semaine, puis 900 mg tousles 15 jours pendant 7semaines.Durée : 12 semaines.InclusionMalades atteints d’HPN (diagnosticdatant de plus de 6 mois), âge > à18 ans.- Ayant eu recours à au moins 4transfusions sanguines au cours des12 derniers mois.- Cellules avec phénotype de type III≥ à 10% des cellules circulantes.- Concentration plasmatique LDH >1,5 fois la normale.- Concentration plasmatiqueplaquettaire > à 100 000/mm 3 .- Vaccination préalable contreNeisseria meningitidis.Exclusion- Antécédent d’infection à Neisseriameningitidis.- Infection bactérienne en cours.- Antécédent de greffe de moelleosseuse.Evaluation- Concentrations plasmatiques deLDH.- Pourcentage de cellules phénotypeIII.- Nombre de transfusions deconcentrés érythrocytaires.RésultatsNombre de sujets = 11Concentration plasmatique LDH, U/L(moyenne) :Avant : 3111 ;Après : 594 (p < 0,002).% de cellules phénotype III :Avant : 36,7 ;Après : 59,2 (p < 0,005).Nombre mensuel de transfusions(médiane) :Avant : 0,6 ;Après : 0,0 (p < 0,003).ToléranceUne infection virale a été rapportée durantl’étude. Aucun accident thromboemboliquen’a été rapporté.Aucun perdu de vue, aucun décès.Conclusion des auteursL’éculizumab est bien toléré et permet de réduire les épisodes hémolytiques et le recours aux transfusions chez lessujets atteints d’HPN. En inhibant la fraction terminale du complément, ce traitement permet d’augmenter la duréede vie des cellules avec phénotype de type III.Conclusion du CNHIMCette étude pilote permet de constater l’efficacité clinique du schéma posologique d’éculizumab basé sur lesrésultats préalables de pharmacocinétique.HPN : hémoglobinurie paroxystique nocturne ; LDH : lactate déshydrogénase.-37- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneTableau IV. Eculizumab - Etude TRIUMPH de phase III, randomisée en double aveugle évaluant la tolérance etl’efficacité (20)The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria - 2006 (20)ObjectifsEtudier la tolérance etl’efficacité d’éculizumab.Type d’étudePhase III multicentriqueavec analyse en intentionde traiter (octobre 2004 àjuin 2005), randomisée endouble aveugle :Eculizumab : n = 43.Placebo : n = 44.Schéma posologique600 mg /semaine pendant4 semaines, puis 900 mg/semaine pendant 1semaine puis 900 mg tousles 15 jours pendant 21semaines.Durée : 26 semainesInclusionSujets atteints d’HPN, âge > à 18ans- Ayant eu recours à au moins 4transfusions sanguines au coursdes 12 derniers mois.- Transfusion sanguine dans les 13semaines précédant l’étude(transfusion qualifiante).- Cellules avec phénotype de typeIII ≥à 10% des cellules circulantes.- Concentration plasmatique LDH >1,5 fois la normale.- Concentration plaquettaire > à100 000/mm 3 .- Vaccination contre Neisseriameningitidis.Exclusion- Hémoglobinémie ≥ 10,5g/dLavant transfusion au cours des 12derniers mois.- Infection bactérienne en cours.- Antécédent d’infection à Neisseriameningitidis.- Antécédent de greffe de moelleosseuse.EvaluationCritères principaux :hémoglobinémie, nombre detransfusions.Critères secondaires : recoursaux transfusions, évolution desconcentrations plasmatiques deLDH, évolution de l’asthénie.RésultatsNombre de sujets = 872 sorties d’étude dans le groupe éculizumab(une pour grossesse, une pour éloignementgéographique). 10 sorties d’étude dans legroupe placebo (perception d’un manqued’efficacité du traitement par les patients)Critères principaux- Stabilisation de l’hémoglobinémie :Eculizumab : 21/43 ;Placebo : 0/44 (p < 0,001).- Nombre de transfusions (médiane) :Eculizumab : 0 ;Placebo : 10 (p < 0,001).Critères secondaires- Sujets n’ayant pas eu recours à latransfusion :Eculizumab : 22/43 ;Placebo : 0/44 (p < 0,001).- Concentration plasmatique LDH (U/L) :Eculizumab : 239 ;Placebo : 2169 (p < 0,001).- Evolution de l’asthénie par rapport à l’étatinitial échelle FACIT-F de 0 à 52 (scoremoyen):Eculizumab : +6,4 ± 1,2Placebo : -4,0 ± 1,7 (p < 0,001).Conclusion des auteursL’éculizumab a satisfait tous les critères d’évaluation primaires et secondaires pré-spécifiés. Le niveau designification statistique de cette étude est important. Chez les malades atteints d’HPN dépendants de transfusions,les effets observés sont la réduction de l’hémolyse intravasculaire, la diminution du recours aux transfusions etl’amélioration de la qualité de vie.Conclusion du CNHIMCette étude valide avec des résultats statistiquement significatifs l’efficacité de l’éculizumab chez un nombreimportant de malades, compte tenu du fait que l’HPN est une maladie rare.HPN : hémoglobinurie paroxystique nocturne ; LDH : lactate déshydrogénase.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-38-

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneRésumés des derniers numérosTableau V. Eculizumab- Etude SHEPHERD de phase III, multicentrique, non comparative, concernant la tolérance etl’efficacité à long terme (21)Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment ofpatients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria - 2008 (21)ObjectifsEtudier la tolérance etl’efficacité à long termed’éculizumab.Type d’étudeEtude de phase IIImulticentrique avec analyseen intention de traiter (juin2005 à mai 2006), noncomparative et en ouvert.Schéma posologique600 mg /semaine pendant4 semaines, puis 900 mg/semaine pendant 1semaine puis 900 mg tousles 15 jours pendant 47semaines.Durée : 52 semainesInclusionMalades atteints d’HPN depuis plusde 6 mois, âge > à 18 ans.- Ayant eu recours à au moins 1transfusion sanguine au cours des24 derniers mois.- Cellules avec phénotype de typeIII ≥à 10% des cellulescirculantes.- Concentration plasmatique LDH> 1,5 fois la normale.- Concentration plaquettaire > à30 000/mm 3 .- Vaccination contre Neisseriameningitidis.Exclusion- Antécédent d’infection à Neisseriameningitidis.- Infection bactérienne en cours,taux de PNN≤ 500/mm 3 .- Antécédent de greffe de moelleosseuse.EvaluationCritères principaux : effetsindésirables rapportés en coursd’étude, évolution de l’hémolyseintravasculaire.Critères secondaires : évolutionde l’asthénie et de la qualité de viedes malades.RésultatsNombre de sujets = 971 sortie d’étude (pour prise en chargeorthopédique).Critères principaux- Survenue d’effets indésirables graves : 4%.- Hémolyse intravasculaire (évolution desconcentrations plasmatiques de LDH entre ledébut et la fin de l’étude) : 87 % ; p

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneTableau VI. Eculizumab- Etude d’extension de phase III, en ouvert, comparative concernant la tolérance à long terme(22).Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients withparoxysmal nocturnal hemoglobinuria - 2007 (22)ObjectifsEtudier la tolérance à longterme d’éculizumab.Type d’étudeEtude de phase III, étuded’extension, multicentrique(mai 2005 à octobre2008), comparative defaçon historique et enouvert.Schéma posologique600 mg /semaine pendant4 semaines, puis 900 mg/semaine pendant 1semaine puis 900 mg tousles 15 jours.Durée : 102 semaines.InclusionMalades ayant complété l’étudepilote, l’étude TRIUMPH (ycompris les patients du brasplacebo) ou l’étude SHEPHERD.ExclusionMalades sortis de l’étudeTRIUMPH ou de l’étudeSHEPHERD.EvaluationComparaison du nombred’évènements thromboemboliquessurvenus avant etaprès traitement paréculizumab, les patients étantleurs propres témoins.RésultatsNombre de sujets = 195.- Evènements thromboemboliques (pour 100malades par an) :Avant : 7,37 ;Après : 1,07 (p < 0,001).- Evènements thromboemboliques (sur ladurée d’étude) :Avant : 39 ;Après : 3 (p < 0,001).- Evènements thromboemboliques chez lesmalades sous prophylaxie anticoagulante(pour 100 malades par an) :Avant : 10,61 ;Après : 0,62 (p < 0,001).- Réduction du risque relatif d’événementsthromboemboliques = 85 %.Conclusion des auteursLe traitement par éculizumab permet de réduire le nombre d’accidents thromboemboliques chez les maladesatteints d’HPN.Conclusion du CNHIMCette étude de suivi à long terme en ouvert montre une diminution significative des accidents thromboemboliquespar rapport à la même période précédant le traitement par éculizumab. Mais ces résultats sont à considérer avecprécaution compte tenu du fait qu’il s’agit d’essai clinique en ouvert avec comparaison historique.HPN : hémoglobinurie paroxystique nocturne.2.2.5. Effets indésirablesLa tolérance de l’éculizumab a étéétudiée dans trois études cliniquesportant sur 195 malades HPN traités(étude pilote, étude TRIUMPH etétude SHEPHERD). Les réactionsindésirables les plus souventobservées étaient les céphalées, unerhinopharyngite, des nausées, unefièvre, des myalgies, une fatigue etdes infections à virus herpessimplex. Les effets indésirablessignalés comme très fréquents (≥1/10) ou fréquents (≥ 1/100 et ≤10/100) sont répertoriés ci-après. Ilssont principalement d’intensitélégère à modérée. La pertinence deseffets indésirables peu fréquents ourares n’a pu être appréciée du fait dupetit nombre de malades traités.Les principaux effets indésirablesdécrits chez les malades atteintsd’HPN traités par éculizumab ontété (18) :* Susceptibles de toucher au moins1 malade sur 10 : Céphalées.* Susceptibles de toucher au moins1 malade sur 100 et moins de 10patients sur 100 :- Affection hématologique :thrombocytopénie.- Sphère digestive : douleursabdominales,constipation,vomissements, diarrhée, dyspepsie,nausées.- Sphère cutanée : éruptionscutanées, prurit.- Réaction à la perfusion : oedème,fièvre, frissons, asthénie, vertigesInfections : infection à herpessimplex, sinusites, gastroentérite,bronchite.- Autres : crampes musculaires,paresthésie, syndrome dépressif,dysurie.En raison de son mécanismed’action, l’éculizumab doit être utiliséavec précaution chez les maladesprésentant une infection microbiennesystémique active. Le laboratoireAlexion Pharma qui commercialise cemédicament s’est engagé à répondreà des exigences de pharmacovigilancespécifiques avec un plan degestion des risques notamment pourles infections à méningocoque (17).Comme avec toutes les protéinesutilisées en thérapeutique, l’administrationde l’éculizumab peutentraîner des réactions lors de laperfusion, ou une immunogénicité.Toutefois, lors des études cliniques(17-18), les troubles du systèmeimmunitaire observés dans les 48heures suivant l’administration del’éculizumab n’étaient pas différentsde ceux observés sous placebo ; etaucun malade n’a développéd’anticorps neutralisant éculizumab.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-40-

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneRésumés des derniers numéros2.3. Renseignementsthérapeutiques2.3.1. UtilisationL’indication thérapeutique est letraitement des malades atteintsd’HPN. Les preuves du bénéficeclinique de l’éculizumab dans letraitement de ces malades sontlimitées aux malades ayantprécédemment reçu des transfusions.La posologie comporte une phaseinitiale de 5 semaines, suivie d’unephase d’entretien :- phase initiale : 600 mgd’éculizumab pendant les 4premières semaines, 900 mg lacinquième semaine ;- phase d’entretien : 900 mgd’éculizumab tous les 14 jours (plusou moins 2 jours).Il n’y a pas d’adaptation de laposologie à effectuer.L’éculizumab doit être dilué pourobtenir une concentration finale de 5mg/mL. La dilution doit se faire àl’aide de chlorure de sodium 0,9%ou 0,45 %, ou à l’aide de solution deglucose à 5 %.L’éculizumab ne doit pas êtreadministré en injection intraveineusedirecte ou en bolus : il doit êtreadministré en perfusion intraveineuse.La perfusion doit êtreeffectuée en 25 à 45 minutes pargravité, avec un pousse-seringue ouune pompe à perfusion. Il n’est pasnécessaire de protéger la solution dela lumière lors de son administration.Le médicament dilué est stable 24heures. Toutefois il est recommandéde l’utiliser extemporanément.2.3.2. Contre indicationsLes contre-indications au traitementsont :- une infection à Neisseriameningitidis non résolue ;- un sujet non vacciné contreNeisseria meningitidis ;- un déficit héréditaire connu oususpecté en complément ;- une hypersensibilité connue àl’éculizumab, aux protéines murines,à l’un des excipients.2.3.3. Mises en garde etprécautions d’emploiL’éculizumab inhibe la formation ducomplexe de la fraction terminale ducomplément C5b-9. Or les déficits enfractions du complexe d'attaquemembranaire du complément de C5à C9, prédisposent à un risque élevéde méningococcies récidivantes, nonseulement dues aux cinq sérogroupesde Neisseria meningitidismajoritairement incriminés dans lesinfections invasives, (A, B, C, Y etW135), mais également dessérogroupes plus rares, tels que X,29E et Z (25).Il existe donc un risque potentield’infection méningococcique lors d’untraitement par éculizumab.Pour réduire le risque d’infection àméningocoque (Neisseria meningitidis)tous les malades doivent êtresvaccinés au moins deux semainesavant le début du traitement etdoivent être de nouveau vaccinésselon les recommandations vaccinalesen vigueur (Vaccin méningococciquetétravalent A, C, Y, W135 conjugué ;disponible dans le cadre d’une ATUnominative).3. ConclusionL’éculizumab a pris une placethérapeutique importante dans laprise en charge de l’HPN et dansl’amélioration de la qualité de vie desmalades atteints de cette pathologie.Il réduit de façon importante lesépisodes hémolytiques chez lessujets atteints d’HPN ayant desantécédents de transfusions. L’étudede suivi à long terme des maladesrecevant l’éculizumab, bien que noncontrôlée, suggère par ses résultatsune efficacité de l’éculizumab sur laréduction du risque de survenued’accidents thromboemboliques.L’éculizumab présente ainsi unrapport bénéfice/risque importantqui pourrait conduire à redéfinir laplace de l’allogreffe de moelleosseuse dans la stratégie detraitement des malades atteintsd’HPN.Le poids économique d’un traitementpar éculizumab est important. Il fautcependant le considérer au regard dela réduction du coût de prise encharge de la morbidité de cettemaladie et de l’amélioration de laqualité de vie des malades traités.L’impact économique global sur laprise en charge de l’HPN serait trèsintéressant à étudier et à connaître.Référencesbibliographiques1. Hill A, Platts PJ, Smith A, Richards SJ,Cullen MJ, Hill QA et al. The incidence andprevalence of paroxysmal nocturnalhemoglobinuria and survival of patients inYorkshire. Haematologica 2007 ; 97(Suppl2) : 25. Abstract 0067.2. EMEA. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/comp/opinion/152303en.pdf; dernière consultation le 01/09/2009.3. Orphanet. Les cahiers d’Orphanet :Prévalence ou nombre de cas publiésclassés par ordre alphabétique desmaladies Mai 2009 - n°1http://www.orpha.net ; dernièreconsultation le 01/09/2009.4. Socié G, Mary JM, De Gramont A, RioB, Leporrier M, Rose C et al. Paroxysmalnocturnal hemoglobinuria: long-termfollow up and prognostic factors. Lancet1996 ; 348 (9027) : 573-7.5. Peffault de Latour R, Mary JM,Salanoubat C, Terriou L et al. Paroxysmalnocturnal hemoglobinuria : naturalhistory of disease subcategories. Blood2008 ; 112 (8) : 3099-106.6. Parker CJ. The pathophysiology ofparoxysmal nocturnal hemoglobinuria.Exp Hematol 2007 ; 35 (4) : 523-33.7. Parker CJ. Isolation and functionalassay of the membrane complementinhibitors CD55 (DAF) and CD59 (MIRL).Curr Protoc Immunol. 2001 May; Chapter13 : Unit 13.5.8. Parker C. Eculizumab for paroxysmalnocturnal haemoglobinuria. Lancet 2009 ;373 (9665) : 759-67.9. Parker C, Omine M, Richards S,Nishimura J, Bessler M, Ware R et al.Diagnosis and management ofparoxysmal nocturnal hemoglobinuria.Blood 2005 ; 106 (12) : 3699-709.10. Dunn DE, Tanawattanacharoen P,Boccuni P, Nagakura S, Green SW, KirbyMR et al. Paroxysmal nocturnalhemoglobinuria cells in patients with bonemarrow failure syndrome. Ann Intern Med1999 ; 131 (6) : 401-8.11. Rosse WF. Dr Ham’s test revisited.Blood 1991 ; 78 (3) : 547-50.12. Hall SE, Rosse WF. The use ofmonoclonal antibodies and flow cytometryin the diagnosis of paroxysmal nocturnalhemoglobinuria. Blood 1996 ; 87 (12) :5332-40.13. Rosse WF. Treatment of paroxysmalnocturnal hemoglobinuria. Blood 1982 ;60 (1) : 20-3.14. Hartmann RC, Jenkins DE Jr, Mc KeeLC, Heyssel RM. Paroxysmal nocturnalhemoglobinuria: clinical and laboratorystudies relating to iron metabolism andtherapy with androgen and iron. Medicine(Baltimore). 1966 ; 45 (5) : 331-63.15. Issaragrisil S, Piankijagum A, TangnaitrisoranaY. Corticosteroids therapy inparoxysmal nocturnal hemoglobinuria.Am J Hematol 1987 ; 25 (1) : 77-83.-41- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Eculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturne16. Matos-Fernandez NA, Abou Mourad YR,Caceres W, Kharfan-Dabaja MA. Currentstatus of allergenic hematopoietic stem celltransplantation for paroxysmal nocturnalhemoglobinuria. Biol Blood MarrowTransplant 2009 ; 15 (6) : 656-61.17. EMEA. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/soliris/H-791-en6.pdf ; dernière consultation le01/09/2009.18. Résumé des caractéristiques duproduit Soliris. Laboratoire Alexion19. Hillmen P, Hall C, Marsh JC, ElebuteM, Bombara MP, Petro BE et al. Effect ofeculizumab on hemolysis and transfusionrequirements in patients with paroxysmalnocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med.2004 ; 350 (6) : 552-9.20. Hillmen P, Young NS, Schubert J,Brodsky RA, Socié G, Muus P et al. Thecomplement inhibitor eculizumab inparoxysmal nocturnal hemoglobinuria. NEngl J Med 2006 ; 355 (12) : 1233-43.21. Brodsky RA, Young NS, Antonioli E,Risitano AM, Schrezenmeier H, Schubert Jet al. Multicenter phase 3 study of thecomplement inhibitor eculizumab for thetreatment of patients with paroxysmalnocturnal hemoglobinuria. Blood 2008 ;111 (4) : 1840-7.22. Hillmen P, Muus P, Duhrsen U,Risitano AM, Schubert J, Luzzatto L et al.Effect of the complement inhibitoreculizumab on thromboembolism inpatients with paroxysmal nocturnalhemoglobinuria. Blood 2007 ; 110 (12) :4123-8.23. Röth A, Hüttmann A, Rother RP,Dührsen U, Philipp T. Long-term efficacyof the complement inhibitor eculizumab incold agglutinin disease. Blood 2009 ; 113(16) : 3885-6.24. Gruppo RA, Rother RP. Eculizumabfor congenital atypical hemolytic-uremicsyndrome. N Engl J Med 2009 ; 360 (5) :544-6.25. Fijen CA, Kuijper EJ, Dankert J, DahaMR, Caugant DA. Characterization ofNeisseria meningitidis strains causingdisease in complement-deficient andcomplement-sufficient patients. J ClinMicrobiol 1998 ; 36 (8) : 2342-5.Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-42-

Fiche IAM : glucocorticoïdesInteractions médicamenteuses des glucocorticoïdes(sauf hydrocortisone en traitement substitutif) :bétaméthasone, budésonide, cortisone, cortivazol, dexaméthasone, hydrocortisone,méthylprednisolone, prednisolone, prednisone, tétracosactide, triamcinoloneet des corticoïdes inhalés : budésonide, fluticasone, mométasoneAnne-Laure Delaunay, Marjorie Durand, Isabelle Federspiel, Benoît Allenet, Jean CalopPôle pharmacie, CHU de GrenobleRemerciements : Isabelle Fisuer, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Paris).Niveaux de contrainteAssociation Contre-indiquée (CI)Précaution d’emploi (PE)Association Déconseillée (ASDEC)Association à prendre en compte (APEC) = IAM de la classe = IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classeInteractions médicamenteuses des glucocorticoïdes Glycémie Risque d’acidocétose Risque hémorragiqueInsuline*Metformine*Sulfamides hypoglycémiants* Efficacité du traitement glucocorticoïdesAnticonvulsivants inducteurs enzymatiques*Rifampicine*Acide Acétylsalicylique(à doses anti-inflammatoires)Anticoagulants oraux*Acide acétylsalicylique(à doses antalgiques ou antipyrétiques) Effets antihypertenseurs Risque d’infectionVaccins vivants atténués*Antihypertenseurs Du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale Risque de tendinopathie (voire rupture du tendon)Anti-inflammatoires non stéroïdiensFluoroquinolonesRisque de myopathie sévère réversible Risque d’hypokaliémieAutres Hypokaliémiants*Curares non dépolarisants Effets toxiques des digitaliques Risque torsadogèneMédicaments susceptibles de donner des torsades depointes *Digitaliques* Absorption digestive des glucorticoïdes Concentration plasmatique de l’isoniazideTopiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon*Isoniazide**cf. p. 46 : conduite à tenir spécifique.D’après : Thesaurus Afssaps, juin 2009-43- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Fiche IAM : glucocorticoïdesInteractions médicamenteuses de la dexaméthasone Concentration plasmatique de la dexaméthasone Concentrations plasmatiques de la dexaméthasoneAminoglutéthimide* Concentrations plasmatiques du praziquantelPraziquantel*Aprépitant*ClarithromycineErythromycineTélithromycineItraconazolePosaconazoleVoriconazoleNelfavirRitonavirInteractions médicamenteuses de l’hydrocortisone Effets de l’hydrocortisoneInducteurs enzymatiques*Interactions médicamenteuses de la méthylprednisolone Effet anticoagulant et Risque hémorragique Concentrations plasmatiques de ciclosporineAnticoagulants or aux*CiclosporineInteractions médicamenteuses de la prednisolone Effets de la prednisoloneCiclosporineInteractions médicamenteuses des corticoïdes inhalés concentration plasmatique du corticoïdeItraconazoleKetaconazoleRitonavirDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-44-*cf. p. 46 : conduite à tenir spécifique.D’après : Thesaurus Afssaps, juin 2009

Fiche IAM : glucocorticoïdesInteractions médicamenteuses des glucocorticoïdes(sauf hydrocortisone en traitement substitutif):bétaméthasone, budésonide, cortisone, cortivazol, dexaméthasone, hydrocortisone,méthylprednisolone, prednisolone, prednisone, tétracosactide, triamcinoloneCommentaires, mécanismes, conduites à tenir1. Commentaires générauxLes glucocorticoïdes physiologiques (cortisone ethydrocortisone) sont des hormones métaboliquesessentielles. Les corticoïdes synthétiques incluantcette spécialité sont utilisés principalement pour leureffet anti-inflammatoire. A forte dose, ils diminuent laréponse immunitaire. Leur effet métabolique et derétention sodée est moindre que celui del'hydrocortisone physiologique.Les corticoïdes inhalés sont principalement utilisésdans le traitement de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive pour leurspropriétés anti inflammatoires.Ils peuvent être utilisés avec un nébuliseur (budésonide)ou un aérosol doseur (budésonide, fluticasone etmométasone).Les corticoïdes inhalés présentent des effets indésirableslocaux type candidose, gêne pharyngée, dysphonie,raucité de la voix. Ils peuvent être prévenus par rinçagede la bouche après chaque inhalation.Les effets indésirables systémiques des corticoïdesinhalés sont susceptibles de survenir après prescriptionde fortes doses sur des périodes prolongées. Ils peuventse traduire par une freination de la fonctionsurrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant etl'adolescent, une diminution de la densité minéraleosseuse, une cataracte ou un glaucome.Les interactions médicamenteuses des corticoïdes inhaléspeuvent être à l’origine d’une augmentation de ces effetsindésirables.2. Mécanismes des IAM2.1 IAM dépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450- Induction enzymatique du métabolisme hépatiquedes glucocorticoïdes par les anticonvulsivantsinducteurs enzymatiques (carbamazépine,fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone), d’oùdiminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacitédes glucocorticoïdes.- Augmentation du métabolisme hépatique del'isoniazide par les glucocorticoïdes, d’oùdiminution des concentrations plasmatiques del’isoniazide. Cette interaction est décrite avec laprednisolone.- Induction enzymatique du métabolisme hépatiquedes glucocorticoïdes par la rifampicine d’où diminutiondes concentrations plasmatiques et de l’efficacité desglucocorticoïdes.- Induction enzymatique du métabolisme hépatiquede la dexaméthasone par l’aminoglutéthimide d’oùdiminution de l’efficacité de la dexaméthasone.- Inhibition enzymatique du métabolisme hépatiquede la dexaméthasone par l’aprépitant d’oùaugmentation des concentrations plasmatiques de ladexaméthasone.- Inhibition enzymatique du métabolisme hépatiquede la dexaméthasone par clarithromycine,érythromycine, télithromycine, itraconazole,posaconazole, voricanzole, nelfinavir et ritonavir d’oùaugmentation des concentrations plasmatiques de ladexaméthasone, avec un risque d’apparition d’un syndromecushingoïde.- Induction enzymatique du métabolisme hépatiquedu praziquantel par la dexaméthasone d’où diminutiondes concentrations plasmatiques du praziquantel avecrisque d’échec du traitement.- Induction enzymatique du métabolisme hépatiquede l’hydrocortisone par les inducteurs enzymatiques(carbamazépine, efavirenz, fosphénytoïne,névirapine, oxcarbazépine, phénobarbital,phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine) d’oùdiminution de l’efficacité de l’hydrocortisone.- Inhibition enzymatique du métabolisme hépatiquede la ciclosporine par la méthylprednisolone IV d’oùaugmentation des concentrations plasmatiques etdiminution de l’élimination hépatique de la ciclosporine.- inhibition enzymatique du métabolismehépatique des corticoïdes inhalés par l’itraconazole,le kétoconazole, le ritonavir, d’où augmentation desconcentrations sanguines des corticoïdes inhalés.2.2. IAM indépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450- Majoration du risque hémorragique lors del’association de l’acide acétylsalicylique et desglucocorticoïdes.- Diminution de l’effet des antihypertenseurs(a), favorisée par la rétention hydrosodée, lors deleur association avec les glucocorticoïdes.- Augmentation du risque d’ulcération etd’hémorragie gastro-intestinale lors del’association des anti-inflammatoires non stéroïdienset des glucocorticoïdes.- Augmentation du risque de tendinopathie lorsde l’association des fluoroquinolones et desglucocorticoïdes, notamment en cas decorticothérapie prolongée.- Augmentation de la glycémie et du risqued’acidocétose, par diminution de la tolérance auxglucides, lors de l’association de l’insuline, de lametformine ou des sulfamides hypoglycémiants avecles glucocorticoïdes.D’après : Thesaurus Afssaps, juin 2009-45- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Fiche IAM : glucocorticoïdes- Augmentation du risque de maladie vaccinalegénéralisée, potentiellement mortelle, lors del’association des vaccins vivants atténués (bcg, virusde la varicelle, virus des oreillons, virus rougeoleux,virus rubéoleux) et des glucocorticoïdes utilisés parvoie générale ou rectale.- Majoration du risque d’hypokaliémie lors del’association des glucocorticoïdes avec d’autreshypokalièmiants (b).- Augmentation de l’effet anticoagulant oral, parmodification du métabolisme de l’anticoagulant et desfacteurs de coagulation, et du risquehémorragique, à fortes doses ou en traitementsupérieur à 10 jours, lors de l’association d’unanticoagulant oral (acénocoumarol, fluindione,phénindione, tioclomarol, warfarine) et desglucocorticoïdes. Avec la méthylprednisolone, ceteffet est observé pour des doses de 0,5 à 1 gadministrées en bolus.- Augmentation de l’effet toxique desdigitaliques, favorisée par l’hypokaliémie, lors del’association des digitaliques (deslanoside, digitoxine,digoxine) et des glucocorticoïdes.- Augmentation de l’effet torsadogène, favoriséepar l’hypokaliémie, lors de l’association demédicaments susceptibles de donner des torsades depointes (amiodarone, bépridil, cisapride, diphémanil,dofétilide, erythromycine, hydroquinidine, ibutilide,mizolastine, moxifloxacine, quinidine, sotalol,spiramycine, vincamine) et des glucocorticoïdes.- Potentialisation des effets des curares nondépolarisants lors de l’association d’un curare nondépolarisant (alcuronium, atracurium, cisatracurium,pancuronium, rocuronium, vécuronium) et desglucocorticoïdes IV susceptibles d’augmenter le risque demyopathie sévère.- Diminution de l’absorption des glucocorticoïdes,administrés par voie orale, lors de l’association avecles topiques gastro-intestinaux, les antiacides et lescharbons (diosmectite, gel d'hydroxyde d'aluminium etde carbonate de magnésium codesséchés, hydrotalcite,magaldrate, trisilicate de magnésium). Cette interactionest décrite avec la prednisolone et la dexaméthasone.2.3. Cytochromes P450 et glucocorticoïdesCf. tableaux ci-dessous.3. Conduites à tenir3.1. GénéraleSurveillance clinique et adaptation éventuelle de laposologie du médicament concerné.3.2. Spécifiques (substances actives avec *)3.2.1. Précautions d’emploi- Anticoagulants oraux* : contrôle plus fréquentde l'INR : au 8 ème jour puis tous les 15 jours.Adaptation éventuelle de la posologie del'anticoagulant oral pendant le traitement antiinfectieuxet 8 jours après son arrêt. Avec laméthylprednisolone, contrôler l’INR 2 à 4 jours aprèsDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-46-le bolus ou en présence de tous signeshémorragiques.- Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques*,Rifampicine* : surveillance clinique et adaptationéventuelle de la posologie des glucocorticoïdes.- Aminoglutéthimide* : Adaptation de la posologie dela dexaméthasone.- Aprépitant* : Réduire d’environ de moitié la dosede dexaméthasone lors de son association àl’aprépitant.- Praziquantel* : Décaler l'administration des deuxmédicaments d'au moins une semaine.- Topiques gastro-intestinaux, antiacides etcharbon* : à prendre à distance de la prednisolone oude la dexaméthasone (plus de deux heures, si possible).- Insuline*, Metformine* et SulfamidesHypoglycémiants* : Prévenir le patient et renforcerl'autosurveillance glycémique, surtout en début detraitement. Adapter éventuellement la posologie del'antidiabétique pendant le traitement par lescorticoïdes et après son arrêt.- Autres Hypokaliémiants* : Surveillance de lakaliémie avec si besoin correction.- Digitaliques* et médicaments susceptibles dedonner des torsades de pointes* : Corrigerauparavant toute hypokaliémie et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.- Inducteurs enzymatiques* : Surveillanceclinique et biologique, adaptation de la posologie del'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêtde l'inducteur enzymatique.- Isoniazide* : Surveillance clinique et biologique(dosage)(a) Antihypertenseurs : acebutolol, amiloride, amlodipine,atenolol, barnidipine, befunolol, benazepril,bendroflumethiazide, bepridil, betaxolol, bisoprolol,bumetanide, candesartan cilexetil, canrenoate depotassium, captopril, carteolol, celiprolol, chlortalidone,cicletanine, cilazapril, clonidine, clopamide, cyclothiazide,dihydralazine, diltiazem, enalapril, eplerenone, eprosartan,felodipine, fosinopril, furosemide, guanfacine,hydrochlorothiazide, imidapril, indapamide, irbesartan,isradipine, labetalol, lacidipine, lercanidipine, levobunolol,lisinopril, losartan, manidipine, methyclothiazide,methyldopa, metipranolol, metoprolol, moexipril,moxonidine, nadolol, nadoxolol, nebivolol, nicardipine,nifedipine, nimodipine, nitrendipine, olmesartan, oxprenolol,perindopril tert-butylamine, pindolol, piretanide, prazosine,propranolol, quinapril, ramipril, rilmenidine, sotalol,spirapril, spironolactone, telmisartan, tertatolol, timolol,torasemide, trandolapril, triamterene, trimazosine, urapidil,valsartan, verapamil, xipamide, zofenopril.(2) Autres Hypokaliémiants : amphotericine b,bendroflumethiazide, betamethasone, bisacodyl, boldo,bourdaine, bumetanide, cascara, cascara sagrada,chlortalidone, cicletanine, clopamide, cortisone, cortivazol,cyclothiazide, dexamethasone, fludrocortisone, furosemide,hydrochloro-thiazide, hydrocortisone, indapamide,methyclothiazide, methylprednisolone, piretanide,prednisolone, prednisone, rhubarbe, ricin, ricinuscommunis, sene, sene de khartoum, sene de l'inde, sodium(docusate de), sodium (picosulfate de), sodium (ricinoleatede), tetracosactide, torasemide, triamcinolone, xipamide.D’après : Thesaurus Afssaps, juin 2009

Fiche IAM : glucocorticoïdesTableau 1 : Substrats des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4DexaméthasoneMéthylprednisolonePrednisoloneCarbamazépineCiclosporineClarithromycineEfavirenzErythromycineItraconazoleKétoconazoleNelfinavirNévirapinePhénobarbitalPhénytoïneRifabutineRitonavirVoriconazoleTableau 3 : Inducteurs des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4DexaméthasoneCarbamazépineEfavirenzNévirapineIsoniazidePhénobarbitalPhénytoïnePrimidoneRifabutineRifampicineRitonavirInhibiteur : puissant modéréVoie métabolique : majeure mineureTableau 2 : Inhibiteurs des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4CiclosporineClarithromycineEfavirenzErythromycineIsoniazideItraconazoleKétoconazoleNelfinavirRitonavirVoriconazolePour une bonne utilisation des fiches Interactionsmédicamenteuses :Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalitésd’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.Inhibiteur : puissant modéré-47- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Fiche IAM : glucocorticoïdesInteractions médicamenteuses des glucocorticoïdesQuatre exemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°1Malade et contexteMr P.R., 62 ansAntécédents :- Diabète de type 2 depuis 15 ans- Episodes de rhumatisme articulaire aiguHistoire de la maladie : le malade consulte sonmédecin traitant pour une nouvelle crise derhumatisme articulaire aigu.Ordonnance :INSULINE NPH® : 2 injections par jour en sous-cutanéProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : traitement de la crise derhumatisme articulaire par SOLUPRED® (prednisolone)20 mg : 1 comprimé le matin en 1 prise pendant 10jours.Interaction médicamenteuse :La prise de glucocorticoïdes (prednisolone) a un effethyperglycémiant. Chez ce patient insulinotraité le risque estle déséquilibre de son diabète (PE).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé au malade une surveillance accrue de sa glycémie. Il lui a également conseilléde contacter son médecin traitant ou son diabétologue en cas de déséquilibre majeur, pour l’adaptation desdoses d’insuline.Cas clinique n°2Malade et contexteMr P.M., 45 ansAntécédents :Malades VIH positif traité par COMBIVir ® (lamivudine +zidovudine) 1 cp 2 fois par jour, KALETRA ® (lopinavir,ritonavir) 2 cpr 2 fois par jour.Histoire de la maladie :Aggravation d’un asthme préexistant non traité.Ordonnance :- FLIXOTIDE DISKUS ® (fluticasone) 500 µg : 2inhalations par jour.- VENTOLINE ® (salbutamol) : à la demande.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : mise en place d’untraitement par corticoïde inhalé et par béta 2mimétique pour un asthme de stade II.Interaction médicamenteuse :La prise concomitante de fluticasone et ritonavir està l’origine d’une interaction pouvant entrainer uneaugmentation des concentrations sanguines decorticoïdes (APEC).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé une surveillance clinique au long cours du malade pour prévenir unepossible apparition d’effets indésirables des corticoïdes inhalés (freination de la fonction surrénalienne,diminution de la densité minérale osseuse, cataracte ou glaucome).Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-48-

Fiche IAM : glucocorticoïdesInteractions médicamenteuses des glucocorticoïdesQuatre exemples d’interventions pharmaceutiques (suite)Cas clinique n°3Malade et contexteMme F.D., 72 ansAntécédents :Malade atteinte de la maladie de HortonHistoire de la maladie :Suite à son rendez-vous chez le cardiologue, on luidiagnostique un trouble du rythme supraventriculaire.Ordonnance :CORTANCYL ® 20 mg (prednisone) : 3 comprimés lematin.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : mise en place d’untraitement par digitalique : HEMIGOXINE ® 0,125mg 1comprimé le matin. La malade doit poursuivre sontraitement pour la maladie de Horton encorependant 3 ans.Interaction médicamenteuse :La prise concomitante de CORTANCYL ® (prednisone),molécule hypokaliémiante et d’HEMIGOXINE ® , majorele risque de survenue des effets toxiques desdigitaliques (bradycardie, bloc auriculoventriculaire,…)(PE).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a averti le médecin quant à l’importance de corriger une éventuelle hypokaliémieexistante avant de débuter le traitement par digitaliques. Une surveillance biologique (kaliémie,créatinine, bilan rénal, digoxinémie) et clinique (ECG) sera régulièrement réalisée. A noter que lecontrôle de la digoxinémie ne sera réalisé qu’une fois l’équilibre atteint (t1/2 : 36 heures ; équilibreobtenu entre le 8 ème et 10 ème jour de traitement).Cas clinique n°4Mr V.B, 35 ansMalade et contexteAntécédents :Malade atteint de spondylarthrite ankylosante (SPA)depuis 3 ans.Histoire de la maladie : les poussées de SPAdevenant trop fréquentes, le patient consulte sonrhumatologue qui lui prescrit un bilan prébiothérapieen vue d’un traitement anti-TNFalpha.Ordonnance :CORTANCYL ® : 10 mg matin et soir.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : les résultats du bilanprébiothérapie révèlent une brucellose. Untraitement par rifampicine associé avec de ladoxycycline est initié.Interaction médicamenteuse :La rifampicine risque d’entrainer une diminution desconcentrations plasmatiques et de l’efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolismehépatique (PE).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a averti le médecin qu’une surveillance clinique et biologique sera à mettre place dès le7 ème jour de traitement. Une adaptation de la posologie des corticoïdes pendant et à l’arrêt dutraitement par rifampicine sera alors nécessaire.-49- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Fiche IAM : glucocorticoïdesDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-50-

Fiche IAM : minéralocorticoïdesInteractions médicamenteuses des minéralocorticoïdesdésoxycortone, fludrocortisoneAnne-Laure Delaunay, Marjorie Durand, Isabelle Federspiel, Benoît Allenet, Jean CalopPôle de pharmacie, CHU de GrenobleNiveaux de contrainteAssociation Contre-indiquée (CI)Précaution d’emploi (PE)Association Déconseillée (ASDEC)Association à prendre en compte (APEC) = IAM de la classe = IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classeInteractions médicamenteuses des minéralocorticoïdes Efficacité du traitement minéralocorticoïde Effets antihypertenseursAnticonvulsivants inducteurs enzymatiques*Rifampicine*AntihypertenseursInteractions médicamenteuses de la fludrocortisone Risque d’hypokaliémie Risque torsadogèneAutres hypokaliémiants*Médicaments susceptibles de donner des torsades depointes * Effets toxiques des digitaliquesDigitaliques**cf. au verso : conduite à tenir spécifique.Thésaurus Afssaps, Juin 2009-51- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Fiche IAM : minéralocorticoïdesFiche IAM : glucocorticoïdesInteractions médicamenteuses des minéralocorticoïdesdésoxycortone, fludrocortisoneCommentaires, mécanismes, conduites à tenir1. Commentaires générauxLes minéralocorticoïdes, dont l’aldostérone, sontsynthétisés par la zone glomérulée du cortexsurrénalien. Cette synthèse est sous le contrôle dusystème rénine-angiotensine. Les minéralocorticoïdesrégulent l’homéostasie hydroélectrolytique.2. Mécanismes des IAM2.1. IAM dépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450- Induction enzymatique du métabolisme hépatiquedes minéralocorticoïdes par les anticonvulsivantsinducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne,phénobarbital, phénytoïne, primidone), d’où diminution desconcentrations plasmatiques et de l’efficacité desminéralocorticoïdes.- Induction enzymatique du métabolisme hépatiquedes minéralocorticoïdes par la rifampicine d’oùdiminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacitédes minéralocorticoïdes.2.2. IAM indépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450- Diminution de l’effet des antihypertenseurs 1 ,favorisée par la rétention hydrosodée, lors de leurassociation avec les minéralocorticoïdes.- Majoration du risque d’hypokaliémie, lors del’association de la fludrocortisone avec d’autreshypokaliémiants 2 .- Augmentation de l’effet toxique des digitaliques,favorisée par l’hypokaliémie, lors de l’association desdigitaliques (deslanoside, digitoxine, digoxine) et de lafludrocortisone.- Augmentation de l’effet torsadogène, favoriséepar l’hypokaliémie, lors de l’association de médicamentssusceptibles de donner des torsades de pointes(amiodarone, bepridil, cisapride, diphemanil, dofetilide,erythromycine, hydroquinidine, ibutilide, mizolastine,moxifloxacine, quinidine, sotalol, spiramycine,vincamine) et de la fludrocortisone.2.3. Cytochromes P450 et minéralocorticoïdesCf. tableaux ci-dessous.3. Conduites à tenir3.1 GénéraleSurveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologiedu médicament concerné.3.2. Spécifiques (substances actives avec *)3.2.1. Précaution d’emploi- Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques*,Rifampicine* : surveillance clinique et adaptationDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-52-éventuelle de la posologie des minéralocorticoïdes pendantle traitement puis à l’arrêt du traitement paranticonvulsivants ou par rifampicine.- Autres Hypokaliémiants* : Surveillance de lakaliémie avec si besoin correction.- Digitaliques* et médicaments susceptibles dedonner des torsades de pointes* : Corrigerauparavant toute hypokaliémie et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.(1)Antihypertenseurs : acebutolol, amiloride, amlodipine, atenolol,barnidipine, befunolol, benazepril, bendroflumethiazide, bepridil,betaxolol, bisoprolol, bumetanide, candesartan cilexetil, canrenoatede potassium, captopril, carteolol, celiprolol, chlortalidone,cicletanine, cilazapril, clonidine, clopamide, cyclothiazide,dihydralazine, diltiazem, enalapril, eplerenone, eprosartan,felodipine, fosinopril, furosemide, guanfacine, hydrochlorothiazide,imidapril, indapamide, irbesartan, isradipine, labetalol, lacidipine,lercanidipine, levobunolol, lisinopril, losartan, manidipine,methyclothiazide, methyldopa, metipranolol, metoprolol, moexipril,moxonidine, nadolol, nadoxolol, nebivolol, nicardipine, nifedipine,nimodipine, nitrendipine, olmesartan, oxprenolol, perindopril tertbutylamine,pindolol, piretanide, prazosine, propranolol, quinapril,ramipril, rilmenidine, sotalol, spirapril, spironolactone, telmisartan,tertatolol, timolol, torasemide, trandolapril, triamterene,trimazosine, urapidil, valsartan, verapamil, xipamide, zofenopril.(2)Autres Hypokaliémiants : amphotericine b,bendroflumethiazide, betamethasone, bisacodyl, boldo, bourdaine,bumetanide, cascara, cascara sagrada, chlortalidone, cicletanine,clopamide, cortisone, cortivazol, cyclothiazide, dexamethasone,fludrocortisone, furosemide, hydrochlorothiazide, hydrocortisone,indapamide, methyclothiazide, methylprednisolone, piretanide,prednisolone, prednisone, rhubarbe, ricin, ricinus communis, sene,sene de khartoum, sene de l'inde, sodium (docusate de), sodium(picosulfate de), sodium (ricinoleate de), tetracosactide,torasemide, triamcinolone, xipamide.Tableau 1 : Substrats des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4CarbamazépinePhénobarbitalPhénytoïneVoie métabolique : majeure mineureTableau 2 : Inducteurs des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4CarbamazépinePhénobarbitalPhénytoïnePrimidoneRifampicineInhibiteur : puissant modéréPour une bonne utilisation des fiches Interactionsmédicamenteuses :Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalités d’utilisationdes fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.Thésaurus Afssaps, Juin2009

Fiche IAM : minéralocorticoïdesInteractions médicamenteuses des minéralocorticoïdesDeux exemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°1Malade et contexteMme M. A. 52 ansAntécédents :- Maladie d’AddisonHistoire de la maladie : diagnostic d’unetuberculose pulmonaire, mise en place d’untraitement antituberculeuxOrdonnance :- FLUDROCORTISONE : 1 cp de 50 µg par jour ;- Hydrocortisone 20 mg : 1 cp le matin et à midi ;- RIFATER® (association d’isoniazide, rifampicine,pyrazinamide) : 5 cp par jour ;- MYAMBUTOL® (éthambutol) : 3 cp par jour.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : la malade se présente àsa pharmacie d’officine avec des signes cliniques dedécompensation de la maladie d’Addison(hypotension, fatigue extrême…).Interaction médicamenteuse :La prise concomitante de fludrocortisone etd’hydrocortisone avec la rifampicine a entraîné unediminution des concentrations plasmatiques des deuxcorticoïdes, par augmentation de leur métabolismehépatique (PE).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a averti le médecin quant à l’interaction existante entre les corticoïdes et la rifampicine,celle-ci pouvant expliquer la décompensation de la maladie d’Addison chez cette malade. Uneaugmentation des posologies des corticoïdes semble nécessaire, en n’omettant pas de réadapter lesdoses à l’arrêt du traitement antituberculeux.Cas clinique n°2Mr B.G, 55ansMalade et contexteAntécédents :- Malade épileptique traité par TEGRETOL LP®(carbamazépine) depuis 10 ans.- Patient traité pour des rhumatismes inflammatoirespar CORTANCYL® (prednisone) 20 mg par jour.Histoire de la maladie :Malde partant à l’étranger ; arrêt volontaire de sontraitement corticoïde sans avis médical pourcommodités personnelles.Ordonnance :- TEGRETOL LP ® 200 mg (carbamazépine) : 1 cp 3 foispar jour.- CORTANCYL ® 20 mg (prednisone) : 1 cp par jour lematin.ProblématiquemédicamenteuseEvénement intercurrent : le malade arrive auxurgences avec un tableau clinique évocateur d’uneinsuffisance corticotrope.Un traitement d’urgence est débuté avec, entreautres, du SYNCORTIL® (désoxycortone) : 1 ampoulede 10mg 2 fois par jour en IM.Interaction médicamenteuse :La carbamazépine, inducteur enzymatique, risqued’entraîner une inefficacité clinique du traitement pardésoxycortone (PE).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a averti le médecin quant au risque d’interaction pouvant entraîner une inefficacité de ladesoxycortone. Il conseille alors une surveillance clinique et biologique avec une possible augmentationde la posologie de la desoxycortone si une inefficacité clinique est observée.-53- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Fiche IAM : minéralocorticoïdesFiche IAM : glucocorticoïdesDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-54-

N°3, 2009 :Hormones de croissanceL’hormone de croissance a été extraite d’hypophyses de maladesdécédés. Les premiers cas de maladie de Creutzfeld-Jacob ont étérecensés en 1985. L’hormone extractive a été remplacée par unehormone biosynthétique ou recombinante. L’hormone decroissance, ou hormone somatotrope ou hGH, est synthétisée parl’antéhypophyse. Elle a 5 fonctions principales : stimulation de lacroissance somatique, stimulation de la synthèse des protéines etdes acides nucléiques, stimulation de la lipolyse, modulation dumétabolisme glucidique et favorisation de la rétention d’eauextracellulaire. La croissance est influencée par de nombreuxparamètres comme le capital génétique (taille des parents), desfacteurs endocriniens (rôle des hormones thyroïdiennes, deshormones sexuelles, ou des glucocorticoïdes), l’équilibrenutritionnel, et des facteurs environnementaux (facteurs socioéconomiqueset psycho-affectifs). La transmission de la taille sefait sur un mode multifactoriel et polygénique. La croissance estun phénomène continu comprenant 3 phases. Elle peut êtreévaluée par des paramètres mesurés ou calculés. Ces paramètressont comparés à des valeurs de référence : courbe de Sempé etPédron ou de Rolland Cachera. Le diagnostic d’un retard decroissance est très encadré. Il comporte 3 étapes systématiques,complétées si nécessaire par d’autres examens. Les étiologies duretard de croissance peuvent être classées en 4 catégories. En1997, le cadre législatif de l’instauration d’un traitement par hGHa été publié au Journal Officiel. C’est un médicament àN°4, 2009 :Résumés des derniers numéros« prescription initiale hospitalière annuelle réservé à certains spécialistes(pédiatrie, endocrinologie, maladies métaboliques) et sa prescriptiondoit se baser sur un diagnostic strict ». Les indications AMM des 8spécialités disponibles en France (en poudre ou solution, flacon,cartouche ou seringue pré-remplie) varient : déficit somatotrope del’enfant, enfant né petit / âge gestationnel, syndrome de Turner,syndrome de Prader-Willi, insuffisance rénale chronique, retard decroissance associé à un déficit du gène SHOX. De nouveaux essaiscliniques sont en cours soit dans de nouvelles utilisations (anomalie dugène SHOX, corticothérapie au long cours, arthrite chronique juvéniletraitée par corticothérapie, acidémie méthyl-malonique ou propionique),soit avec de nouveaux schémas posologiques ou de nouvellesformulations (forme liquide en stylo prêt à l’emploi). Le principalinconvénient de l’hGH est sa très courte demi-vie après administrationSC. Des essais cliniques sont actuellement en cours avec des hGHd’action prolongée. Le développement d’une forme de GHRH à longuedurée d’action (forme pégylée, analogue chimique) est aussi à l’étude.L’EMEA a par ailleurs agréé en 2006 un biosimilaire, OMNITROPE ® ,disponible en France depuis mai 2007. En 2004, l’AFSSAPS et la HASont diffusé des recommandations concernant l’utilisation des stylosinjecteurs. Des stylos sans aiguille sont à l’étude. Le malade a en chargel’entretien du matériel nécessaire à l’administration du traitement. Sonéducation est donc nécessaire. Un suivi du traitement avec évaluationde la tolérance et de l’efficacité tous les 3 à 6 mois est nécessaire.Fiches Interactions médicamenteuses : - inhibiteurs des tyrosines kinases ;- topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbonChélateurs du ferLe fer, élément indispensable aux organismes vivants, intervient commecatalyseur dans de nombreuses réactions, dans le transport de l’oxygène etle fonctionnement de molécules telles les cytochromes.La forme héminique (2/3 du pool ferrugineux) est présente dansl’hémoglobine, la myoglobine et certaines hémines cellulaires (catalases,oxydases, cytochromes…). La forme non héminique (1/3) constitue lesréserves cellulaires, principalement dans le foie, la moelle osseuse, la rateet les muscles. Le fer intracellulaire est stocké sous forme de ferritine. Cefer est difficilement accessible aux chélateurs. Le transport plasmatique dufer est fait par la transferrine, protéine non héminique. Lors de surchargesen fer, les capacités de fixation de la transferrine sont dépassées. Le ferpeut alors circuler librement et pénétrer de façon passive dans les cellulesdu système réticulo-endothélial puis dans les cellules parenchymateuses, ety provoquer des dommages cellulaires irréversibles (atteintes cardiaque,hépatique, endocriniennes diverses, osseuses et articulaires...).Deux mécanismes peuvent être à l’origine d’une surcharge en fer :- surcharge héréditaire ou lors d’hémochromatoses génétiques;- surcharge en fer lors d’anémie chronique. Les malades nécessitent destransfusions sanguines répétées de concentrés érythrocytaires, d’où unapport de fer excessif. Il s’agit principalement de 4 maladies rares : β-thalassémie majeure, anémie de Blackfan-Diamond, drépanocytose etsyndromes myélodysplasiques.N°4, 2009 :Résumés des derniers numéros parusDossier du CNHIMLe traitement chélateur doit débuter de façon précoce. Le but du traitementest d’obtenir des concentrations en fer non toxiques dans les tissus,particulièrement dans les myocytes cardiaques, et de maintenir uneferritinémie inférieure ou égale à 1000 µg/L. Trois chélateurs du fer sontdisponibles actuellement en France. La déféroxamine (DESFERAL®) enperfusion sous-cutanée ou intraveineuse, est le médicament de référenceet de première intention dans le traitement de la surcharge posttransfusionnelle.La défériprone (FERRIPROX®) par voie orale est indiquéechez les malades âgés de plus de 6 ans qui présentent une thalassémiemajeure et pour lesquels un traitement par la déféroxamine est contreindiquéou inadapté. Le déférasirox (EXJADE®) par voie orale est indiquédans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à destransfusions sanguines fréquentes chez les malades de 6 ans et plus quiprésentent une β-thalassémie majeure. Il est aussi indiqué dans letraitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusionssanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ouinadapté. En cas de besoin d’intensifier le traitement chélateur plusieursmodalités sont possibles : augmenter les doses ou proposer uneadministration parentérale continue, associer plusieurs chélateurs,notamment la bithérapie déféroxamine- défériprone (hors AMM). Dans tousles cas le suivi de ces traitements doit être rigoureux et très régulier.Interactions médicamenteuses cliniquement significatives : principaux mécanismesSi de très nombreuses interactions médicamenteuses (IAM) sontrecensées, plus rares sont celles ayant des conséquences cliniquessignificatives. Les effets indésirables résultant d’une interaction peuventêtre graves et sont potentiellement évitables.IAM pharmacocinétiques1. Modifications de l’absorption d’un médicament :2. Modification de la fixation aux protéines :3. Modification du métabolisme : enzymes du cytochrome P450 et autrevoies métaboliques : La plupart des médicaments sont métabolisés pardivers systèmes enzymatiques au premier rang desquels figure lesystème des cytochromes. Leur activité peut être modifiée (inductionet/ou inhibition) sous l’effet d’autres médicaments. Induction et inhibitionenzymatiques peuvent coexister (ex : ritonavir). L’inhibition des CYPest un processus d’installation rapide pouvant conduire, selon que lasubstance administrée est la substance active ou une prodrogue, à unsurdosage associé à une toxicité accrue, ou à une diminution del’efficacité. L’induction enzymatique se caractérise par uneaugmentation de la synthèse des protéines constitutives des CYP. Ceprocessus nécessite un certain délai pour s’exprimer. Selon que lasubstance administrée est la substance active ou une prodrogue,l’induction peut conduire à un surdosage avec une toxicité accrue ou àune moindre efficacité.4. Modification de l’éliminationIAM pharmacologiquesCes IAM reposent sur une modification de la réponse pharmacologiquepar potentialisation ou antagonisme des effets de deux médicamentsayant les mêmes sites d’action. Elles sont pour la plupart prévisibles. Uneattention particulière doit être portée chez le malade à risque et en cas deprescription de médicament à fort risque d’interaction, à margethérapeutique étroite, ou donnant lieu à des effets indésirables graves etpeu prévisibles.Les sources d’information concernant les IAM sont multiples et de qualitéinégale. Une source d’information officielle et validée sur les IAM estconstituée par le thesaurus de l’AFSSAPS, publié 2 fois/an sur leur site.-55- Dossier du CNHIM, 2009, XXX, 5

Au sommaireAnnée 2000-Tome XXIN°1 BéthanécholNutrition parentérale : maladies inflammatoireschroniques de l’intestinApproche pharmaco-économique généralitésCytochromes P450 et interactions médicamenteusesN°2 Antibactériens et épisodes de neutropénie fébrileFomépizoleN°3 Nouveaux traitements dans l’angor instableLes vaccins contre la rougeole, les oreillons et larubéole (ROR)N°4 Traitement actuel de l’hépatite C : place de la ribavirineLes vaccins contre la grippeN°5-6 Traitements de la douleur, 2ème éditionAnnée 2001-Tome XXIIN°1-2 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème éd.)N°3 Traitements de la bronchiolite à VRS : place dupalivizumabPerchlorate de potassium et pathologies thyroïdiennesN°4 Traitement du diabète de type 2 : place des nouveauxantidiabétiques orauxN°5 Traitements d’éradication de Helicobacter pyloriN°6 Traitement de la maladie de CrohnAnnée 2002-Tome XXIIIN°1 Olanzapine dans le traitement de la schizophrénieHémine humaine dans le traitement des crises aiguësde porphyries hépatiquesN°2 Prévention des accidents ischémiques cérébraux par lesantiagrégants plaquettaires et les anticoagulantsN°3 Tocolytiques et menace d’accouchement prématuréN°4 Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans letraitement des épisodes dépressifs majeursN°5-6 Principales associations d’antirétroviraux dans letraitement des infections à VIHAnnée 2003-Tome XXIVN°1 Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de lamaladie de FabryValganciclovirFludrocortisoneN°2 Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2N°3-4Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 2000Facteurs antihémophiliques : traitement substitutifde l’hémophilie A et BN°5 Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutiqueN°6 Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements etbiomatériaux. Aide à la cicatrisationAnnée 2004-Tome XXVN°1 Prévention du rejet aigu de greffes rénales place desanticorps monoclonauxN°2 Ostéoporose : place des bisphosphonates et du SERMN°3 Sepsis sévère et choc septique : données actuelles -Place de la protéine CN°4-5 Anticancéreux : utilisation pratique (5 ème éd.)N°6 Candidoses et aspergilloses invasives : stratégiethérapeutiqueAnnée 2005-Tome XXVIN°1 Statines et prévention des risques cardiovasculairesN°2 Hypertension artérielle pulmonaire : stratégies de priseen chargeIbuprofène injectable dans le traitement de lapersistance du canal artérielN°3 Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteuxN°4-5 Médicaments radiopharmaceutiques : 2 ème éditionAnnée 2006-Tome XXVIIN°1 Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité :prise en charge thérapeutiqueN°2 Syndrome de lyse tumorale : prise en chargeMucopolysaccharidose de type I : traitement actuelInteractions : anticoagulants oraux ; antalgiquesmorphiniquesN°3 Insulines : utilisation pratiqueInteractions : macrolides sauf spiramycineN°4 Cystinose et cystéamineInteractions : apparentés macrolides et spiramycine ;antirétroviraux ; immunosuppresseursN°5-6 Maladie thromboembolique : stratégies thérapeutiquespréventives et curativesInteractions : anticancéreux ; hypolipémiants ; cyclines; fluoroquinolones ; sulfamides antibactériensAnnée 2007-Tome XXVIIIN°1 Produits de contraste pour imagerie par résonancemagnétiqueInteractions : bêtalactamines ; aminosides ;antituberculeux.N°2 Maladie de Gaucher : traitements actuelsInteractions : antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzymede conversionN°3 Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhaléeInteractions : antidépresseurs imipraminiques,inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ;antifongiques azolés.N°4-5Thérapie photodynamiqueEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 1 ère partieInteractions : Anticonvulsivants, antiparkinsoniens,Anti AlzheimerN°6 Migraine : stratégies thérapeutiquesEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 2 ème partie :TraumatologieAnnée 2008-Tome XXIXN°1 Immunoglobulines humaines normales souscutanées: traitement substitutifFluoroquinolones : place de la lévofloxacine et de lamoxifloxacineInteractions : Antisécrétoires antihistaminiquesH2 et inhibiteurs de la pompe à protonsN°2 Solutions de conservation d’organesEptacog alpha, NOVOSEVEN ® : 3 ème partie : GynécoobstétriqueN°3 Adhérences : prévention en chirurgie digestive etgynécologiquesEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 4 ème partie :Chirurgie cardiaqueN°4 Adhésion tissulaire, hémostase locale et consolidation : traitements locauxInteractions : cisapride et diphémanilN°5-6 Anticancéreux : utilisation pratique, 6è EditionAnnée 2009-Tome XXXN°1 Prescrire en dénomination commune pour sécuriserles prescriptions : intérêt du médicament virtuel dansla base de données sur le médicament Thériaque ®Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 5 ème partie :HématologieInteractions : Insuline et antidiabétiques oraux ;Antimigraineux : triptans, alcaloïdes de l’ergot deseigleN°2 Mucopolysaccharidoses de type II et de type VI :traitements enzymatiques substitutifsEptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN ® : 6 ème partie :Utilisation en hépato-gastroentérologieInteractions : antihypertenseurs alpha-bloquants ;alpha-bloquants à visée urologiqueN°3 Hormones de croissanceInteractions : inhibiteurs des tyrosines kinases ;topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbonN°4 Chélateurs du ferInteractions médicamenteuses cliniquementsignificatives : principaux mécanismesN°5 Erythropoïétines : 1 ère partie : utilisation dansle cadre de l’AMMEculizumab et hémoglobinurie paroxystique nocturneDossier du CNHIM, 2009, XXX, 5-56-

Je suis : Pharmacien Médecin Autre : ___________________________ABONNEMENT 2009 Je souhaite m'abonner pour un an à la revue Dossier du CNHIM6 numéros par anEtablissements de soins, facultés et particuliers :France (tva 2.10 %) HT : 195.89 € - TTC : 200 €Etranger 220 €Laboratoires pharmaceutiques, organismes :France (tva 2.10 %) HT : 391.78 € - TTC : 400 €Etranger 420 €VENTE AU NUMERO 2009* Je souhaite acquérir un (des) exemplaire(s) de la revue Dossier du CNHIM(le prix du numéro spécial est multiplié par deux)Etablissements de soins, facultés et particuliers :France (tva 2.10 %) HT : 39.18 € - TTC : 40 €Etranger 60 €Laboratoires pharmaceutiques, organismes :France (tva 2.10 %) HT : 58.77 € - TTC : 80 €Etranger 100 €* Pour les numéros parus avant 2006, veuillez nous contacter.Tarifs dégressifs selon nombre d’exemplaires, veuillez nous contacter.Veuillez noter..........exemplaire(s) du N°.........................soit...............€Veuillez noter..........exemplaire(s) du N°.........................soit...............€Adresse de facturation :Nom :Adresse :Tél :Fax :A retourner accompagné d’un chèque du montant correspondant à l’ordre du CNHIM.Adresse de livraison si différente (envoi par courrier courant selon La Poste) :Nom :Adresse :CNHIM - Hôpital de Bicêtre – 78, rue du Général Leclerc BP 11 - 94272 Le Kremlin Bicêtre cedex – Association loi 1901Tél. : +33 (0)1 46 58 07 16 - Fax : +33 (0)1 46 72 94 56 - Courriel : secretariatcnhim@wanadoo.frN° SIRET 318 762 051 00023 – APE 913 E – C.C. BANQUE POPULAIRE DU NORD 00-47302-190-4