Traitement de la maladie de Crohn - CNHIM

D o s s i e rd u C N H I MRevue d’évaluation sur le médicamentPublication bimestrielle2001, XXII, 6SOMMAIREÉVALUATIONTHÉRAPEUTIQUETraitementde la maladie de Crohn :. Évaluation clinique. Évaluation pharmaco-économique2001, XXII, 6Centre National Hospitalier d’Information sur le MédicamentISSN 0223.5242

É chos du CNHIMMerci aux ami(es) de DossierDans ce dernier numéro de l’année j’ai souhaité réserver les Échos du CNHIM aux remerciements.Remerciements chaleureux aux auteurs et aux experts (dont les noms sont listés ci-dessous) et aussi, et encore,aux comités de rédaction et de lecture (les noms figurent dans l’ours).Merci aussi aux lecteurs.Merci à tous et toutes, sans qui la revue Dossier du CNHIM n’aurait pas de raison d’être.Marie Caroline HussonRédatrice en chef Dossier du CNHIMAuteursM. Barberi (Nancy), Benard (Nice), H. Bonnet (Paris),Dominique Castel (Montpellier), Jean-Louis Cazin(Lille), Sylvie Crauste Manciet (St-Germain en Laye),Agnès Dahan A (Paris), Claude Demange (Saint Dié), M.Duban (Dijon), C Duhamel (Paris), Agnès Dumont(Paris), Jean-Paul Fagot (Paris), Christine Faure(Montpellier), Pierre Faure (Paris), Brigitte Fauroux(Paris) Christophe Hennequin (Paris), Jean-FrançoisLatour (Lyon), Samuel Limat (Besançon), IsabelleMadelaine (Paris), Ch. Merlin (Lyon), F. Pinguet(Montpellier), Emmanuelle Radideau (Paris), JacquesRobert (Bordeaux), Nathalie Rizzo-Padoin (Paris),Bernard Sarrut (Paris), Isabelle Thiébaux (Saint Dié), E.Vergnes (Strasbourg), Michel Veyrac (Montpellier),Marie-Christine Woronoff-Lemsi (Besançon).ExpertsJérome Bellanger (Paris), Arnaud Bourguet (Saint Étienne),Bertrand Chevallier (Boulogne Billancourt),Marinette Courbard (Paris), Thierry Dorval (Paris),Marie-Cécile Douard (Paris), Bernard Duclos((Strasbourg), Bruno Estour (St Étienne), Isabelle Fusier(CNHIM), Jean-Pierre Gendre (Paris), DominiqueGendrel (Paris), Frédéric Gottrand (Lille), A Grimaldi(Paris), Thierry Hénon (Besançon), Sylvie Hiéronimus(Nice), Claude Jaffiol (Montpellier), Alain Joseph (Paris),Thierry Leblanc (Paris), Michel Malinsky (Thionville),Francis Mégraud (Bordeaux), Michel Mignon (Paris), LPerlemuter (Créteil), Thierry Philip (Lyon), ChristinePivot (Lyon), Danielle Prebay (Strasbourg), Jean-ClaudeRambaud (Paris), A Salle (Angers), Jean -LouisSchlienger (Strasbourg), Georges Teyssier (St Étienne),Corinne Tollier (CNHIM), C Verny (Bicêtre).Dossier 2001, XXII, 6 2

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnÉvaluationthérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn :place de l’infliximabÉditorial1. Évaluation clinique2. Évaluation pharmaco-économiqueRésuméLa maladie de Crohn (MC) est une affection inflammatoire chronique du tube digestif. Elle fait partie du groupe des maladiesinflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), au même titre que la rectocolite hémorragique. La prévalence de laMC dans les pays occidentaux est d’environ 50 à 100 pour 100 000 personnes. Elle touche essentiellement l’adulte jeune,avec une incidence maximale entre 20 et 30 ans.L’étiologie des MICI est encore mal définie : dérèglement du système immunitaire muqueux, intervention de facteursgénétiques voire environnementaux (tabac). La fréquence des formes familiales, la susceptibilité ethnique et l’associationà d’autres syndromes génétiques sont en faveur d’une composante génétique (gène NOD2).La MC est caractérisée par une inflammation muqueuse due à une activation de l’immunité cellulaire et humorale.L’équilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoires gère localement l’intensité et la durée de la réactioninflammatoire. Il en résulte une nécrose tissulaire et des lésions vasculaires. L’atteinte est chronique et récurrente.La MC peut atteindre l’ensemble du tractus gastro-intestinal. Elle touche cependant le plus souvent la portion terminaledu grêle, le côlon et la région anale. Elle évolue par poussées plus ou moins fréquentes et sévères, entrecoupées de phasesde rémission (spontanées ou obtenues par traitement).Trois indices sont couramment utilisés pour évaluer l’évolutivité de la MC et juger de son évolution sous traitement : l’indiceCDAI, l’indice IBDQ et l’indice CDEIS.Le diagnostic de MC repose sur un ensemble d’arguments : cliniques, microbiologiques, morphologiques, endoscopiqueset histologiques. Il implique qu’un diagnostic différentiel d’avec la rectocolite hémorragique soit fait.Les dérivés salicylés - sulfasalazine et surtout mésalazine - sont indiqués dans les poussées légères à modérées de la MC.Leur intérêt dans la prévention des rechutes post-opératoires est très discutable.Les corticoïdes classiques oraux (prednisone, prednisolone) sont indiqués dans les poussées sévères ou réfractaires ; ceuxprésentés sous forme locale (bétaméthasone, hydrocortisone) sont principalement utilisés dans les localisations rectales dela MC. Le budésonide a un niveau d'efficacité situé entre celui des salicylés et celui des corticoïdes classiques. Il est réservéaux lésions iléo-coliques droites actives. Son avantage principal par rapport aux autres corticoïdes classiques est sameilleure tolérance. Les corticoïdes sont inefficaces dans le traitement d'entretien de la MC.Azathioprine et 6-mercaptopurine constituent le traitement d’entretien majeur de la MC, aussi bien en cas de corticodépendance(afin de permettre le sevrage en corticoïdes), en cas de corticorésistance (mais le délai d’action est long) qu’encas de traitement préventif des rechutes après chirurgie (réservé aux malades à haut risque de rechute). Le méthotrexateest indiqué en cas d’échec de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine ou en première intention lors de corticorésistance,seul ou associé à la nutrition artificielle. La ciclosporine est utilisée en hors AMM dans les MICI.L’infliximab, anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1, spécifiquement dirigé contre le TNF-αhumain, est indiqué dans les formes chroniques actives ou résistantes (malgré un traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs)ainsi que dans la maladie fistulisante traitée par corticoïdes et immunosuppresseurs. Il permettrait de redonnerune activité au traitement immunosuppresseur et de réaliser un sevrage aux corticoïdes. L’arrêt de l’infliximab lorsd’un traitement immunosuppresseur peut être suivi de rechute dans un délai de 6 mois.Les antibiotiques sont surtout indiqués dans les lésions ano-périnéales (métronidazole, ciprofloxacine) et les fistules entéro-cutanées.Une nutrition artificielle (entérale ou parentérale) permet de mettre le tube digestif au repos, de restaurer un état métaboliquestable et ainsi de faciliter la cicatrisation.La chirurgie est indiquée en cas de fistules, d’abcès ou de sténoses apparaissant au cours de la maladie ou inaugurales de la maladie.La stratégie thérapeutique chez l’enfant est identique à celle retenue chez l'adulte.Mots clés : anticorps, azathioprine, budésonide, chirurgie, ciclosporine, ciprofloxacine, corticoïdes, infliximab, maladie deCrohn, 6-mercaptopurine, mésalazine, métronidazole, méthotrexate, nutrition artificielle, revue générale, thérapeutique.Dossier 2001, XXII, 6 3

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnÉvaluationthérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn1. Évaluation cliniqueDominique Castel*, Christine Faure*, Michel Veyrac** et la participation du Comité de rédaction* Pharmacie centrale Euromédecine, CHU de Montpellier** Service de gastroentérologie, Hôpital St Eloi, CHU de MontpellierRemerciements : Jérome Bellanger (Paris), Arnaud Bourguet (Saint Étienne), Bernard Duclos ((Strasbourg),Jean-Pierre Gendre (Paris), Jean-Claude Rambaud (Paris)Généralités : la maladie de CrohnIntroductionLa maladie de Crohn (MC) est une affection inflammatoirechronique du tube digestif. Elle fait partie du groupe desmaladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI),au même titre que la rectocolite hémorragique et les colitesindéterminées (79).La MC peut atteindre l’ensemble du tractus gastro-intestinal.Elle touche cependant le plus souvent la portion terminaledu grêle, le côlon et la région anale.Elle évolue par poussées plus ou moins fréquentes etsévères, entrecoupées de phases de rémission (spontanéesou obtenues par traitement). Il existe des formes chroniquesactives à évolution lente. La MC est une maladie de toute la vie.L’origine des MICI est encore mal définie (dérèglement dusystème immunitaire muqueux, intervention de facteursgénétiques et environnementaux).L’objectif du traitement, médical ou chirurgical, est d’assureraux patients une qualité de vie proche de la normale,en diminuant la fréquence et la gravité des poussées.Actuellement, le traitement vise essentiellement lesdésordres immunitaires et l’inflammation qui en résulte.Quelques chiffresD’après les dernières estimations, la MC touche 60 000 à100 000 personnes en France ; 3 600 nouveaux cas sontdéclarés chaque année, ce qui correspond à une incidenceannuelle de 6 pour 100 000 habitants (1, 10).La prévalence (nombre de cas cumulés) de la MC dans lespays occidentaux est d’environ 50 à 100 pour 100 000 personnes(101).L’incidence (nombre de cas nouveaux) de la MC présenteune grande variabilité d’un pays à l’autre. Elle a augmentérégulièrement (multipliée au moins par deux) en Europe eten Amérique du nord depuis les années 1950 (37), mais estglobalement restée stable depuis 5 à 10 ans.Populations concernéesLa MC touche essentiellement l’adulte jeune, avec une incidencemaximale à 20 à 30 ans (12 pour 100 000 personnespar an). Dans 45 % des cas, le diagnostic est effectué entre16 et 25 ans (6). Il existe une prédominance féminine, leratio femme/homme étant de 1,2 (10).Épidémiologie (1, 37, 51)En brefLa prévalence de la MC dans les pays occidentaux est d’environ50 à 100 pour 100 000 personnes.En Europe, les MICI en général semblent moins fréquentesau niveau du pourtour méditerranéen que dans les paysscandinaves.La MC touche essentiellement l’adulte jeune, avec une incidencemaximale à 20 à 30 ans.Données géographiquesLa répartition géographique de la MC est inégale même ausein d’un même pays. Cependant, un gradient géographiquedécroissant nord-sud (pays industrialisés ou non), résultantdes évolutions d’incidence, a été constaté.En Europe, les MICI en général semblent moins fréquentesdans le pourtour méditerranéen que dans les pays scandinaves(37).Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 5

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnEn France, les régions du nord (Picardie, Ile de France,Champagne-Ardenne, Nord-Pas-de-Calais) présenteraientles taux d’incidence les plus élevés (10). Cependant,depuis quelques années ce gradient est moins net.L’étiologie de la MC n’est pas établie (28, 54).S’il est clair aujourd’hui que des facteurs génétiques interviennent(gène NOD2 du chromosome 16 récemment identifié),l’intervention de facteurs environnementaux n’estencore que soupçonnée ; seul le rôle du tabac est établi.PhysiopathologieEn brefL’étiologie de la MC n’est pas établie. La fréquence desformes familiales, la susceptibilité ethnique et l’associationà d’autres syndromes génétiques sont en faveur d’une composantegénétique (gène NOD2 du chromosome 16).Des facteurs environnementaux non infectieux (tabac, alimentation,mode de vie, événements de vie) et infectieux(bactérien : M. paratuberculosis, Listeria monocytogenes etviral) pourraient intervenir. Seul le rôle du tabac est établi.La MC est caractérisée par une inflammation muqueuse dueà une activation de l’immunité cellulaire et humorale.L’équilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoiresgère localement l’intensité et la durée de la réactioninflammatoire. Il en résulte une nécrose tissulaire et deslésions vasculaires. L’atteinte est chronique et récurrente.Facteurs génétiques (42, 43, 67)1. Données génétiquesLes recherches sur les gènes susceptibles d’être impliquésdans le développement de la MC font l’objet de travaux deplus en plus nombreux.Ainsi, en 1996 (43), un premier gène de susceptibilité à lamaladie de Crohn a été découvert sur le chromosome 16, legène IBD1.Très récemment (42), un nouveau gène : le gène NOD2 aété identifié. Il est situé en position 16q12 du chromosome16.Facteurs environnementauxMode de vie Agents infectieux :Tabacbactérien,AlimentationviralÉvénements de vie Flore intestinaleFacteurs génétiquesSystème plurigénique ?Activation anormale du systèmeimmunitaire intestinal (cytokines)ImmunosuppresseursCorticoïdesInflammation intestinale chroniqueSalicylésLésions des muqueusesSignescliniquesFigure 1 : Physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. D’après Rambaud J.C (79).Dossier du CNHIM 2001, XXII, 66

Évaluation thérapeutiqueSon rôle physiologique serait lié à la reconnaissance deslipopolysaccharides bactériens. La protéine NOD2, produitde transcription du gène, est un puissant activateur du facteurde transcription NF-kB, facteur pro-inflammatoire activantles cellules mononuclées de la lamina propria intestinale.Le facteur NF-kB sert de cible aux corticoïdes et auxdérivés de la mésalazine.Enfin, les chercheurs ont découvert qu’une mutation dugène NOD2, due à l’insertion d’une base cytosine, seraitresponsable de 15 % des cas de MC (67). Le gène mutécoderait pour une protéine NOD2 tronquée qui n’activeraitplus le facteur NF-kB.Ces résultats confirment l’hypothèse selon laquelle il existeraitun lien entre l’apparition de la maladie et une réponseinappropriée du système immunitaire non spécifiqueenvers, notamment, les bactéries coliques.La susceptibilité génétique de la MC n’est pas limitée auchromosome 16. La localisation sur d’autres gènes de prédispositionest une étape essentielle dans la compréhensionde la maladie et, à terme, de l’évolution du traitement de laMC.3. Facteurs ethniquesTraitement de la maladie de CrohnIl existe une prédisposition ethnique aux MICI. Les populationscaucasiennes sont les plus touchées. Le risque estmoindre dans la population noire des USA.La population juive askhénaze serait la plus à risque.4. Syndromes génétiques associésPlusieurs maladies ayant une composante génétique admise(Turner, mucoviscidose, spondylarthropathies) ou suspectée(atopie, cholangite sclérosante, SEP) peuvent être associésaux MICI.5. ConclusionLa fréquence des formes familiales, la susceptibilité ethniqueet l’association à d’autres syndromes génétiques sonten faveur d’une composante génétique dans les MICI, etplus particulièrement dans la MC.Une mutation du gène NOD2, située sur le chromosome 16a été récemment identifiée au cours de la MC.2. Formes familialesLa fréquence des formes familiales de MC varie de 8 à 40 %selon les études (35).Le risque relatif d’être atteint de MC pour un parent au premierdegré de sujet atteint de la maladie est de 10 (34). Unehistoire familiale de MICI est le premier facteur de risquede développer une MC (58).Les formes familiales se caractérisent par :- un âge de survenue de la maladie plus précoce chez lesenfants de parents atteints de MC que chez ces derniers ; cephénomène est appelé anticipation génétique,- une similitude intra-familiale des formes cliniques (21), avecdes lésions iléales et périnéales plus fréquentes.RemarqueAu sein d’une famille, les sujets à risque pourraient êtreidentifiés par la recherche de marqueurs infra-cliniques :- possible augmentation de la perméabilité intestinale,- présence d’anticorps ASCA (anti saccharomyces cerevisiae† antibody), retrouvés dans 20 % des cas (86, 88).Facteurs environnementaux1.1. Rôle du tabac1. Facteurs non infectieuxIl est établi que le tabagisme actif augmente le risque d’apparitionde la MC. Il en aggrave également l’évolutivité enmajorant le risque de ré-intervention après chirurgie et lafréquence de recours aux traitements immunosuppresseurs,notamment chez la femme.L’effet du tabac est d’autant plus marqué que la dose quotidienneest élevée. Il semble indépendant de la consommationcumulée (24, 36).L’influence du tabagisme passif sur le risque d’apparitionde la MC reste discuteé.Bien que le mécanisme d’action du tabac ne soit pas connu,les données actuelles sont suffisantes pour recommanderl’arrêt du tabac chez les sujets atteints de MC afin de minimiserle risque de récidives après traitement chirurgical oumédical.1.2. Alimentation, mode de vie, événements de vie† levure alimentaireDossier du CNHIM 2001, XXII, 67Aucun facteur alimentaire n’a été jusqu’à présent formellementidentifié dans l’étiologie de la MC (37, 66).

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn2.1. Généralités (21, 37)2. Facteurs infectieuxLa participation d’agents microbiens à la physiopathologiedes MICI peut s’envisager selon trois aspects :- l’implication d’agents infectieux spécifiques à l’origine dela maladie,- le rôle transitoire d’agents infectieux non spécifiquesdéclenchant la poussée, qui est entretenue ensuite pard’autres mécanismes,- la participation de la flore endogène saprophyte du tubedigestif ; le déclenchement de l’inflammation intestinaleserait la conséquence d’une réponse anormale de l’hôte àdes composants ubiquitaires de la flore intestinale ; cetteanomalie est génétiquement déterminée.2.2. Agents infectieux spécifiquesDiverses mycobactéries atypiques, en particulier M. paratuberculosis,ont été inconstamment isolées au niveau de lamuqueuse intestinale et des ganglions mésentériques despatients souffrant de MC.Listeria monocytogenes est l’agent infectieux le plusrécemment mis en cause. Sa présence a été détectée dans lestissus de 75 % des patients (36). Cependant, aucun argumentépidémiologique ne soutient jusqu’à présent cettehypothèse.Le rôle d’autres germes, tel que le virus de la rougeole, a étédiscuté (46).Remarque : il convient de rappeler l’existence des anticorpsASCA, présents chez 20 % des patients atteints de MC (88).Le passage de bactéries de la lumière intestinale vers lesganglions mésentériques, le foie, la rate et d’autres organes(translocation) est à l’origine des complications septiques.Il a été montré à l’aide de modèles animaux de MICI (animauxtransgéniques ou lignées spontanément immunologiquementanormales) que la flore intestinale ou certains deses composants sont nécessaires au déclenchement de lacolite expérimentale (80).L’efficacité dans le traitement de la MC de certains antibiotiques,comme le métronidazole ou la ciprofloxacine, plaidepour un rôle de la flore dans l’entretien des lésions.Mécanismes inflammatoires1. Dysfonctionnement immunitaireLa MC est caractérisée par une réaction immunitaire inappropriéedont découle l’expression clinique de la maladie (29).Elle comprend une inflammation muqueuse due à une activationde l’immunité cellulaire et humorale.L’exposition du chorion intestinal à des facteurs environnementaux,infectieux ou non infectieux, chez des sujetsgénétiquement prédisposés va déclencher une activation dusystème immunitaire muqueux (21). L’activation des cellulesintestinales impliquées dans la réponse immunitaireentraîne une augmentation de la production de cytokines,facteurs solubles qui régulent localement la réponse immunitaireet assurent l’activation et le recrutement de nouvellescellules dans les tissus intestinaux.2.3. Agents infectieux non spécifiques2. Cytokines impliquéesDe nombreuses études épidémiologiques ont montré quedes infections intestinales ou respiratoires virales ou bactériennespeuvent précéder la révélation d’une MICI ou être àl’origine de poussées.L’agent infectieux non spécifique pourrait déclencher l’inflammationintestinale, entretenue par la suite par d’autresmécanismes. L’hôte développerait une réponse immunitairedirigée contre les antigènes microbiens mais égalementcontre les antigènes du “soi”, à l’origine des lésionsmuqueuses de la MC.2.4. Rôle de la flore iléo-colique endogèneLa colonisation des lésions muqueuses intestinales lors dela MC, laisse envisager un rôle amplificateur, voire mêmeinducteur de l’inflammation intestinale, des bactéries de la floresaprophyte endogène (E. coli, Streptococcus, anaérobies…).Dossier du CNHIM 2001, XXII, 68Trois groupes de cytokines sont impliquées dans le développementde la MC (Tableau I) :- les cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8 et TNF-α)et anti-inflammatoires (IL-1Ra, IL-10 et TGF-β),- les cytokines immunorégulatrices de type 1 et 2,- les chimiokines.L’équilibre entre cytokines inflammatoires et anti-inflammatoiresgère localement l’intensité et la durée de la réactioninflammatoire. Un déséquilibre peut être à l’origined’effets systémiques, telle qu’une diminution de la synthèsed’albumine ou une augmentation de la synthèse de protéinesinflammatoires.Les cytokines immunorégulatrices interviennent dans lasusceptibilité et la résistance aux agents infectieux, lesmécanismes allergiques et la régulation des cytokinesinflammatoires.

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau I : Classification et rôles des cytokines chez l’homme (63)Cytokines Inflammatoires Anti-inflammatoires Immunorégulatrices Origine cellulaireIL-1 + MultipleIL-6 + MultipleIL-8 + MultipleTNF α + MultipleIL-1RαIL-10TGFβIL-2IFNγIL-4IL-5IL-13- Immunorégulation de type 1 = activation du système immunitaire cellulaire, résistance aux infections bactériennes, réactionsd’hypersensibilité retardée, synthèse d’IgG2α.- Immunorégulation de type 2 = synthèse d’IgE, activation et recrutement des éosinophiles, résistance aux infections parasitaires,mécanismes allergiques et susceptibilité aux infections bactériennes.L : lymphocyte ; M : mastocyte ; E : éosinophile.+ Multiple+ Multiple+ MultipleType 1Type 1Type 2Type 2Type 2L, M, EL, M, EL, M, EL, M, EMultiple3. Mécanismes pathologiques3.1. Processus inflammatoireUne augmentation des concentrations de cytokines proinflammatoires,parallèlement à une diminution de cellesdes cytokines anti-inflammatoires, a été observée dans lesmuqueuses intestinales des patients en poussée de la maladie.L’augmentation de la production locale de cytokines proinflammatoirespar les cellules mononuclées du chorion vastimuler la synthèse de protéines inflammatoires, de dérivésde l’acide arachidonique, de protéases, de radicaux libres etde monoxyde d’azote. Ces molécules activent à leur tour lerecrutement de monocytes et polynucléaires neutrophiles ausite de l’inflammation, entretenant ainsi le phénomèneinflammatoire. Parallèlement, la production de cytokinesanti-inflammatoires (IL-1Rα, IL-10…) diminue (62).De nombreux lymphocytes T helper (T auxiliaires) activésCD4+ vont promouvoir l'inflammation intestinale (62) :- les lymphocytes Th1 produisent l’IFNγ et l’IL-2 responsablesde l’activation des macrophages,- les lymphocytes Th2 produisent l’IL-4, l’IL-5, l’IL-10 etl’IL-13 impliquées dans la synthèse d’anticorps, l’activationdes éosinophiles et l’inhibition des macrophages,- les lymphocytes Th3 synthétisent le TGFß.3.2. Lésions anatomiques de la maladieLa plupart de ces cytokines sont impliquées dans la lyse cellulaireet la destruction de la matrice extracellulaire (36) etconduisent à la dégradation du tissu de soutien et des paroisvasculaires. Il en résulte une nécrose tissulaire et des lésionsmicrovasculaires, particulièrement marquées dans la MC.La constitution d’une fibrose transpariétale, secondaire àune synthèse accrue de collagène et à une prolifération decellules musculaires lisses sous l’activation de cytokines etde facteurs de croissance, conduit à des sténoses digestiveset à l'organisation de trajets fistuleux.3.3. Symptômes diversEn plus des lésions anatomiques, divers symptômes (diarrhée,amaigrissement et anorexie ) observés au cours de laMC dépendent également en partie de l’effet à distance descytokines inflammatoires (effet endocrine).3.4. Pathologies et traitementsLes différents médiateurs responsables de l'inflammationreprésentent une cible des traitements actuels de la MC(Tableau II).Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 9

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Mécanismes d’action des traitements actuels de la maladie de Crohn (5)Substance activeAcide 5-aminosalicyliqueCorticoïdesAzathioprine et6-mercaptopurineMéthotrexateMétronidazoleInfliximabActionBlocage de la synthèse de la lipo-oxygénase,la cyclo-oxygénase et du thromboxane.Inhibition de la synthèse d’IL-1 et de radicauxlibres.Inhibition de la synthèse de la lipo-oxygénaseet plus faiblement de la cyclo-oxygénase.Inhibition de la synthèse d’IL-1, d’IL-2,du TNFα, de l’IFNγ.Inhibition de la synthèse de nucléotidespuriques.Inhibition de l’adhésion des PNN à l’endothéliumvasculaire par la voie de l’adénosine.Lyse des bactéries anaérobies.Inhibition de l’adhésion des PNN à l’endothéliumvasculaire.Inhibition du TNFα.Effets thérapeutiquesDiminution du taux d’écosanoïdes.Limitation de l’amplification de la réponseinflammatoire et de la lyse cellulaire.Diminution du taux d’écosanoïdes.Limitation de l’amplification de la réponseinflammatoire.Limitation du nombre de cellules effectrices.Inhibition du recrutement des celluleseffectrices.Modification de la flore intestinale.Inhibition du recrutement des celluleseffectrices.Limitation de l’amplification de la réponseinflammatoire.3.5. ConclusionL’ensemble des événements immuno-inflammatoires observéslors des MICI ne sont pas spécifiques et sont égalementmis en évidence dans d’autres atteintes inflammatoiresintestinales.Les MICI sont caractérisées par la chronicité et le caractèrerécurrent ou chronique des épisodes inflammatoires.L’expression clinique de la MC dépend de sa localisation.Les atteintes les plus fréquentes sont celles de l’iléon terminalet du côlon droit (1, 20).De multiples manifestations extra-digestives sont généralementassociées aux signes digestifs. Aucune manifestation,intestinale ou extra-intestinale, n’est spécifique de la MC,ce qui rend parfois difficile son diagnostic.Aspects cliniquesEn bref.Les atteintes inflammatoires les plus fréquentes sont cellesde l’iléon terminal et du côlon droit. Les douleurs abdominalessont très fréquentes au cours des poussées. Les diarrhéessont prolongées et rarement sanglantes. Les rectorragiesmassives sont peu fréquentes.Les manifestations ano-périnéales récidivantes sont évocatrices: fissures et ulcérations, sténoses, abcès et fistules.Les complications intestinales sont des sténoses, des fistuleset des abcès. Les manifestations extradigestives (leplus fréquemment rhumatismales, mais aussi érythèmenoueux, pyoderma gangrenosum, cholangites, atteintesoculaires ) sont généralement associées aux signes digestifs.Trois indices sont couramment utilisés pour évaluer l’évolutivitéde la MC et juger de son évolution sous traitement :l’indice CDAI, l’indice IBDQ et l’indice CDEIS.Signes digestifs1. Douleurs abdominalesLes douleurs abdominales, très fréquentes au cours despoussées, sont en règle peu intenses.Elles sont de deux types : obstructives ou inflammatoires.1.1. Douleurs obstructivesLes douleurs obstructives sont liées à une sténose de l’intestin.Elles sont généralement à type de crampes, localiséesdans le quadrant abdominal inférieur droit (syndrome pseudo-appendiculaire,syndrome de König) (6) ou dans larégion hypogastrique (20). Elles sont souvent associées aupassage du contenu intestinal dans un segment digestifinflammatoire et en partie rétréci ; la douleur précède alorsl’émission d’une selle ou d’un gaz qui la soulage.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 610

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnCes douleurs évoluent le plus souvent dans un contexte subfébrile,voire fébrile.1.2. Douleurs inflammatoiresLes douleurs inflammatoires sont plus ou moins continueset non liées au transit.Les abcès intra-abdominaux, se manifestent par de la fièvre,des douleurs abdominales et parfois une masse douloureuseà la palpation.Les péritonites sont liées surtout à la perforation du péritoineau niveau du grêle.À surface colique atteinte égale, la survenue de cancer colorectaldans la MC est aussi fréquente que dans le cas de la RCH.2. DiarrhéeLa diarrhée est souvent prolongée, évoluant dans un contextefébrile. Les selles sont nombreuses, liquides, parfois glairo-sanglantes,associées la plupart du temps à des douleurs(6). Elles témoignent de l’atteinte de l’intestin grêle et/ou ducôlon.3. RectorragiesLes rectorragies massives sont peu fréquentes.Elles sont secondaires à l’existence d’ulcérations creusantesvenant éroder la paroi des vaisseaux sous-muqueux.Le plus souvent, elles se traduisent par l’émission de glaires, depus ou de sang, en même temps ou non que les selles (20).Ces évacuations anormales sont le reflet d’une atteinteorganique, souvent distale, du côlon (1).Manifestations extradigestivesDes manifestations extradigestives (le plus fréquemmentrhumatismales) sont généralement associées aux signesdigestifs (6).1. Manifestations rhumatismalesLes manifestations rhumatismales consistent en des atteintesarticulaires périphériques à type d’arthralgies ou d’arthrites.Une atteinte axiale à type sacro-iliite (inflammation de l’articulationsacro-iliaque) est rapportée dans la MC ; destableaux de spondylarthrite ankylosante ont même été rapportés.Sacro-iliite et spondylarthrite ankylosante sont associéesde façon non fortuite à la MC mais évoluent de façonindépendante.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 64. Atteintes ano-périnéalesLes manifestations ano-périnéales correspondent à un syndromerectal, rare du fait de la topographie habituelle deslésions dans la MC (81).Elles peuvent se voir quel que soit le stade de la maladie oula forme clinique observée (20).Les lésions ano-périnéales sont d’autant plus fréquentes quela MC est plus distale. Elles se répartissent en lésions primaires(fissures, ulcérations) et secondaires (sténoses,abcès et fistules) (6).5. Complications intestinalesSténoses, fistules, abcès, péritonite et cancer colorectal sontles complications intestinales classiques de la MC (20).Les fistules peuvent avoir diverses localisations :- entéro-cutanées, souvent chez les patients ayant subi uneintervention chirurgicale,- entéro-entériques ou entérocoliques,- entéro-vésicales et entéro-vaginales.Remarque : la présence de manifestations urinaires doitfaire rechercher une fistule112. Altération de l’état généralL’état général du sujet atteint de MC peut être marqué parde l’asthénie, de la fièvre (presque constante et parfoisimportante), et un amaigrissement (chez l’enfant et/oul’adolescent) (1).3. Manifestations cutanéo-muqueusesLes manifestations cutanéo-muqueuses, le plus fréquemmentà type d’érythème noueux (1) ou de pyoderma gangrenosum,n’apparaissent qu’au moment de poussées évolutives.Le pyoderma gangrenosum peut avoir une évolutionindépendante.4. Manifestations hépato-biliairesLes manifestations hépato-biliaires sont en général asymptomatiques.Elles se limitent, dans la majorité des cas, à desanomalies biologiques plus ou moins marquées, révélantl’existence d’une stéatose, voire d’une hépatite granulomateuseou d’une cholangite. La cholangite sclérosante, complicationla plus grave de la maladie, est à rechercher .Une lithiase biliaire peut être observée.

Évaluation thérapeutique5. Atteintes oculairesLes atteintes oculaires touchent 10 % des patients et entraînentune uvéite, une douleur à la lumière, une inflammationde l’iris (iritis) ou des ulcérations cornéennes.Indices d’évaluation de l’évolutivitéIl existe différents indices d’évaluation d’évolutivité de laMC. Leur intérêt principal est leur utilisation dans les essaisthérapeutiques.Un indice est couramment utilisé pour évaluer l’évolutivitéde la MC et juger de son évolution sous traitement : l’indiceCDAI. Deux autres indices ont également été développés :l’indice IBDQ et l’indice CDEIS (13).1. Indice CDAITraitement de la maladie de CrohnL’indice CDAI - Crohn’s Disease Activity Index - ou indicede Best, quantifie un ensemble de symptômes cliniqueset biologiques et donne un aperçu général de l’intensitéd’une poussée. Son calcul est effectué sur une semaine, demanière prospective (Tableau III).2. Indice IBDQL’indice IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire,est un questionnaire de qualité de vie, comprenant 32 items.Il évalue certains paramètres comme l’activité quotidienne,les symptômes digestifs spécifiques, les performances dansla vie sociale, la qualité du sommeil, les relations socialeset l’état émotionnel des patients atteints de MC. Lesréponses sont graduées de 1 (gêne très sévère) à 7 (absencede gêne).Tableau III : Index CDAI (79, 80)J1 J2 J3 J4 J4 J5 J6 J7 Somme 1 à 71 - Nombre de sellesliquides ou très molles2 - Douleurs abdominales(absentes = 0, légères = 1, moyennes = 2, intenses = 3)3 - Bien être général (bon = 0, moyen = 1,médiocre = 2, mauvais = 3, très mauvais = 4)4 - Autres manifestations- arthrites ou arthralgies- iritis ou uvéite- érythème noueux, pyoderma, aphtes buccaux- fissures, fistule, abcès anal ou périrectal- autre fistule intestinale- fièvre (> 38° durant 1 semaine)5 - Traitement anti-diarrhéiquepar lopéramide ou opiacés (non = 0, oui = 1)6 - Masse abdominale(absente = 0, douteuse = 2, certaine = 5)7 - HématocriteHomme : 47 – Ht = Femme : 42 – Ht =x 2 =x 2 =x 2 =x 20 =x 30 =x 10 =x 6 =8 - Poids100 (1 – poids actuel/poids avant maladie ou poids théorique)Total =- Score < 150 = maladie de Crohn inactive. - Score > 150 = maladie de Crohn active.- Score > 450 = maladie de Crohn active sévère. - Score maximum égal à 600.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 612

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnLe score total est compris entre 32 et 224, le chiffre le plusélevé indiquant une meilleure qualité de vie. Quatre scoresdimensionnels sont définis regroupant les symptômes intestinaux,les signes généraux, le retentissement social et lestatut émotionnel. Les patients en rémission ont un scoresupérieur à 170.3. Indice CDEISL’indice CDEIS - Crohn’s Disease Endoscopic Index ofSeverity - est utilisé par les endoscopistes (55). Il évalue 5segments intestinaux : rectum, sigmoïde et côlon gauche,côlon transverse, côlon droit et iléon. Neuf types de lésionsmuqueuses sont évalués. Pour chaque segment sont calculéssur une échelle visuelle analogique mesurant 10 cm, lasurface de muqueuse atteinte (absence d’atteinte = 10 %,atteinte complète = 100 %) et le pourcentage de surface necomportant que des ulcérations (Tableau IV).Il a connu un regain d’intérêt avec l’apparition de traitements(azathioprine, infliximab) qui ont une action nette surles lésions anatomiques.4. Autres échelles d’évaluation4.1. Indice HBI : Index de Harvey-Bradshaw (41)L’indice HBI recueille des données cliniques simples (douleurabdominale, bien-être, nombre de selles liquides parjour, masse abdominale, complications) sur une journée etse traduit par un nombre de points donné. Il est plus adaptéà la consultation quotidienne que l’indice de Best.4.2. Perianal activity index (77)Le Perianal Activity Index prend en compte 5 items :- présence ou absence de suppuration,- douleur ou diminution de l’activité quotidienne,- diminution de l’activité sexuelle,- type de lésions périanales,- degré d’induration.Le score obtenue est compris entre 0 et 20. Un score élevéindique une atteinte plus importante. Chaque fistule doitêtre distinguée.DiagnosticEn brefLe diagnostic de MC repose à la fois sur :- des arguments cliniques : manifestations digestives ou anopérinéalesrécédivantes, antécédents familiaux,- un examen coprologique et parasitologique visant à éliminerun processus infectieux (amibiase, giardiase...),- un examen endoscopique et un examen du transit du grèleà la recherche des lésions évocatrices,- un examen proctologique,- un examen histologique : signes spécifiques (granulomeépithelioïdes) et non spécifiques (infiltrat inflammatoire).Quand le diagnostic de MICI est posé, il faut faire le diagnosticdifférentiel entre RCH et MC.Tableau IV : Index CDEIS : Crohn’s Disease Endoscopic Index of SeverityLésionsDéfinitions ou précisions1- Pseudopolype.2 - Ulcération cicatrisée.3 - Erythème franc (en plaque, en bande ou diffus).4 - Œdème muqueux franc.5 - Ulcération aphtoïde.6 - Ulcération superficielle ou peu profonde.7 - Ulcération profonde.8 - Sténose non ulcérée.9 - Sténose ulcérée.La diminution du score traduit une amélioration endoscopique des lésions sous traitement.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 13—Surface blanchâtre avec un aspect de verre dépoli.Un érythème léger ou modéré peut être négligé.Un œdème léger ou modéré peut être négligé.Définie par une petite lésion érythémateuse (2-3 mm),surélevée ou plate avec un centre blanc.Définie par n’importe quelle ulcération ni aphtoïdeni profonde.Ulcérations profondes franches.Elle peut être difficile voire impossible à franchir par unendoscope adulte.Elle peut être difficile voire impossible à franchir par unendoscope adulte.

Évaluation thérapeutiqueLa conduite diagnostique lors d’une poussée de maladieinflammatoire chronique de l’intestin n’est pas encore établie.Elle va consister d’une part à affirmer l’organicité destroubles puis à reconnaître la MICI, c’est-à-dire éliminer lesautres causes possibles d’inflammation : infectieuses, parasitaires,virales voire toxiques ; d’autre part, en cas d’atteintecolique isolée, le diagnostic vise à différencier uneRCHe, une MC ou une colite indéterminée. En pratique, lediagnostic repose sur un ensemble d’arguments cliniques,endoscopiques, radiologiques et histologiques.Critères cliniquesL’étape clinique est fondée sur l’interrogatoire et sur l’examenclinique du patient.1. Antécédents (98)L’interrogatoire vise à rechercher les antécédents personnelsdu patient tels qu’appendicectomie, syndrome pseudoappendiculaire,manifestations proctologiques articulaires,cutanées ou oculaires.Sur le plan familial, l’interrogatoire recherche la notion deMICI connue chez des parents du premier et second degré.Traitement de la maladie de Crohn1. Évaluationdes perturbations hématologiques (98)- Anémie à typer (vitaminoprive, ferriprive, inflammatoire).- Marqueurs biologiques de l’inflammation (anémie inflammatoire,augmentation de la vs, de la CRP, du fibrinogèneou de l’α2-globuline) ou de l’orosomucoïde et de la préalbumine(marqueurs précoces de dénutrition).- Hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles.- Hyperplaquettose et syndrome inflammatoire, augmentant lerisque thrombo-embolique.- Perturbations hydroélectrolytiques, en cas de diarrhées.- Hypoalbuminémie constamment observée dans les formessévères, reflet d’une exsudation intestinale, d’une restrictionalimentaire et d’un catabolisme accru.2. Examens bactériologiqueet parasitologiqueLa coproculture, l’examen parasitologique des selles et lesexamens sérologiques ont pour objectif d’écarter une diarrhéeinfectieuse (amibiase, giardiase...).2. Examen cliniqueLes manifestations cliniques révélatrices de MICI sontdigestives dans plus de 80 % des cas, et dépendent surtoutde la topographie des lésions intestinales.La recherche des signes digestifs (atteinte recto-colique,atteinte de l’intestin grêle, atteinte ano-périnéale…) maiségalement des symptômes extra-digestifs (atteinte rhumatismale,oculaire, cutanée…) doit permettre d’orienter versla possibilité d’une MICI et souvent vers sa nature : RCHou MC.La démarche diagnostique va s’appuyer alors sur des examensbiologiques de routine, une étude morphologique dutube digestif et un examen anatomo-pathologique des biopsies(98).Critères biologiquesIl n’existe aucun paramètre biologique spécifique desMICI. Les examens biologiques peuvent cependant apporterdes arguments en faveur de l’organicité des troubles etpermettre d’éliminer une diarrhée d’origine infectieuse ouparasitaire, et d’évaluer la gravité de la poussée.Critères morphologiques (99)Les examens morphologiques du tractus digestif ont un rôledéterminant dans le diagnostic positif et différentiel desMICI, en visualisant les lésions, en évaluant leur aspect etleur topographie et en permettant, pour l’endoscopie, lesbiopsies à visée histopathologique et bactériologique. Ilspermettent d’apprécier la sévérité des lésions.1. Examens endoscopiquesL’endoscopie digestive commence par un examen de lamarge anale, une anuscopie et une rectoscopie qui peuventévoquer, sinon affirmer, l’existence d’une MICI.L’iléo-coloscopie est un temps essentiel du diagnostic de laMC. Elle évalue la topographie des lésions et leur gravité etpermet de réaliser des biopsies. Elle permet aussi en dehorsdes poussées de dépister les lésions précancéreuses ou cancéreusesà long terme.La fibroscopie œso-gastro-duodénale n’est pas systématiquedans le bilan initial de la MC mais est réalisée en casde signe d’appel.En cas doute avec une RCH, il faut savoir qu’une granulometuberculoïde et surtout une gastrite active focale ne sontobservés que pour la seule MC.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 614

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn2. Examens radiologiquesLa radiographie de l’abdomen sans préparation est systématiqueau cours des poussées sévères. Elle permet de rechercherune complication (colectasie, perforation ou occlusion).Le transit baryté de l’intestin grêle, indispensable, révèledans la MC des aspects caractéristiques tels que des sténoses,des ulcérations, un aspect nodulaire.Le scanner abdominal et l’échographie sont devenus lesexamens essentiels à la recherche d’abcès ou de fistule (99).Depuis la généralisation de l’endoscopie, le lavement barytéa perdu son intérêt. Les rares indications sont les sténosesinfranchissables par l’endoscope et les fistules digestives.L’IRM permet un bilan précis des manifestations anopérinéalesen cas de fistules ou d’abcès.3. Examens histologiques (50)L’examen des prélèvements biopsiques réalisés en cours defibroscopie, ou celui des pièces opératoires, permet de :- porter le diagnostic de colite inflammatoire,- différencier MC, RCH et colite indéterminée,- préciser l’étendue des lésions.Diagnostic différentiel rectocolite hémorragique/maladiede Crohn (6, 36)La distinction entre MC et RCH n’est pas toujours nette,mais il est classique de considérer les caractères distinctifsrapportés dans le tableau V ci-dessous.Tableau V : Diagnostic différentiel rectocolite hémorragique / maladie de Crohn (6, 36)RCHMCManifestationscliniquesDouleurs abdominalesMasse abdominaleFièvreRaresRectorragies, syndrome dysentériqueAbsenteRare (formes compliquées)FréquentesDiarrhéesPossibleFréquenteRécidives post chirurgicalesAbsentesFréquentesTopographieSens de progression :rectum → caecum.Continue.Sans intervalle de muqueuse saineau sein des lésions.Lésions superficielles.Pas de sens de progression, peutrester limitée à une portion de l’IG.Discontinue.Présence d’intervalles de muqueusesaine au sein des lésions.Lésions profondes, transpariétales.ÉrythèmeDiffusEn patchUlcérations aphtoïdesAbsentesTrès évocatricesEndoscopieUlcérationsPseudopolypeSuperficiellesPossiblesSuperficielles et profondesPossiblesRectumToujours atteint± atteintIléonNon atteint± atteintInflammationMuqueuseTransmuraleMucosécrétionAbsentePrésenteFissuresAbsentesCaractéristiquesHistologieFistulesGranulomesAbsentesAbsentsCaractéristiquesSpécifiqueAbcès cryptiquesCaractéristiquesAbsentsDistorsion des glandesCaractéristiqueAbsenteGranulome tuberculoïdeAbsentCaractéristiqueDossier du CNHIM 2001, XXII, 615

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTraitements et stratégie thérapeutiqueFaute de cause connue à la maladie de Crohn (MC) , aucuntraitement ne peut prétendre à sa guérison.La prise en charge de la MC a deux objectifs :- le traitement des poussées (traitement médicamenteux ouchirurgical) pour obtenir une rémission de la crise,- le maintien de la rémission et la prévention des rechutes(traitement médicamenteux) (7, 9, 10, 17).Son but est de rétablir l’équilibre au niveau de la “ balanceinflammatoire ” et permettre ainsi au patient de retrouverune qualité de vie aussi proche que possible de la normale.AntiinflammatoiresImmunosuppresseursAnticorpsAntibiotiquesNutritionartificielleChirurgieSalicylésCorticoïdesAzathioprine6-mercaptopurineMéthotrexateCiclosporineInfliximab(anticorpsanti TNFα)MétronidazoleCiprofloxacineEntéraleParentéraleAtteintes gréliques,coliqueset ano-périnéalesLes différentes classes thérapeutiques précitées font l’objet ci-après d’une évaluation détaillée. Les différents médicaments dechaque classe sont présentés sous forme de monographies. Une stratégie thérapeutique, incluant la nutrition artificielle et lachirurgie, est développée.1. Dérivés salicylésSulfasalazineTableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)La sulfasalazine reste encore utilisée par certaines équipeset a constitué le chef de file des salicylés utilisés dans la MCpendant de nombreuses années.Renseignements généraux et galéniques (102)Cf Tableau I.PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsSALAZOPYRINE®Comprimés enrobés gastrorésistants500 mgPharmacia & Upjohn SAAMM 322 688.0 (1975, rév 99),Flacon de 100.Mis sur le marché en 1986.Propriétés pharmacologiques (102)Liste I.Remb Séc soc à 65 %.Agréé Collectivités.1. Mécanisme d’actionLa sulfasalazine est composée de deux molécules jointespar une liaison azoïque : la sulfapyridine et le 5-ASA(acide 5- aminosalicylique ou mésalazine).Cette liaison est clivée par les bactéries de la partie basse dutube digestif. Le 5-ASA est responsable de l’activité thérapeutique(cf chapitre mésalazine), la sulfapyridine étant responsablede la majorité des effets indésirables.2. PharmacocinétiqueAprès ingestion orale, la sulfasalazine n’est que partiellementabsorbée au cours du trajet dans l’intestin grêle, desorte qu’elle atteint en grande partie le côlon. À ce niveau,les bactéries intestinales libèrent :- le 5-ASA qui est partiellement absorbé puis éliminé dansles selles,Dossier du CNHIM 2001, XXII, 616

Évaluation thérapeutique- d’autre part, la sulfapyridine qui est presque totalementabsorbée par le côlon, puis métabolisée par le foie et éliminéedans les urines.Études cliniquesNon analysées ici.Effets indésirables- Augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, pancréatite,troubles neurologiques, induction d’auto-anticorps,troubles digestifs et cutanés, céphalées, fièvre,macrocytose.- Rarement :. syndrome néphrotique,. troubles pulmonaires et respiratoires,. péricardite,. syndrome d’hypersensibilité,. cyanose,. syndrome de Lyell-Johnson.Renseignements thérapeutiques (102)Tableau II ci-dessous.Mésalazine (5-ASA)Traitement de la maladie de CrohnRenseignements généraux et galéniques (102)Cf Tableau I page 18.Propriétés pharmacologiques (102)1. Mécanisme d’actionLa mésalazine est la moitié thérapeutiquement active de lasulfasalazine.Elle exerce une action anti-inflammatoire globale dont lemécanisme d’action reste encore incertain.Plusieurs hypothèses ont été avancées, dont la principale estune action sur le métabolisme de l'acide arachidonique parune inhibition de la cyclo-oxygénase et de la lipo-oxygénase.Les autres mécanismes d'action évoqués sont :- l'inhibition du TNF (Tumor Necrosis Factor),- l’inhibition du NO (monoxyde d’azote, médiateur neurotransmetteur),- l’inhibition du PAF (Platelet Activating Factor), médiateurde l'hypersensibilité immédiate,- la captation des radicaux libres,- la réduction de la libération d'interleukine 1 et 2.Tableau II : Sulfasalazine - Renseignements thérapeutiques (102)SALAZOPYRINE®Indication AMMMaladie de Crohndans sa localisation colique.Posologies- Traitement d'attaque :. chez l’adulte :4 à 6 g/l, soit 8 à 12 comprimésen 3 ou 6 prises,. chez l’enfant :100 à 150 mg/kg/j.- Traitement d'entretien :. chez l’adulte :4 comprimés par jour,. chez l’enfant : 50 à 75 mg/kg/j.La durée du traitement est limitéeà 2 ans.Contre-indications- Hypersensibilité connue auxsulfamides et aux salicylés.- Déficit en G6PD (risque dedéclechement de crises d’hémolyse).- Prématuré et nouveau-né(immaturité du système enzymatique).- Porphyrie intermittente aiguë etporphyrie variegata.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 617

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau I : Mésalazine - Renseignements généraux et galéniques (102)PENTASA®ROWASA®FIVASA®PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifs- Comprimés 250 et 500 mgformés de microgranules enrobésd'une membrane semi-perméabled'éthyl-cellulose protectrice, àdélitement chrono-dépendant etindépendant du pH, du temps detransit et de la flore colique.- Granulés 1 g.Ferring- Comprimés 250mg :AMM 331 290.6 (1988, rév 99),Flacon de 200,Mis sur le marché en 1989.- Comprimés 500 mgAMM 332 788.8 (1990, rév 99).Boîte de 100 (blister).Mis sur le marché en 1991.- Granulés 1g :AMM 344 247.7 (1997, rév 99).Boîte 120 sachets.Mis sur le marché en 1998.Comprimés 250 et 500 mgconstitués d'un noyau de mésalazine,entouré d'un film protecteuret d'un enrobage gastrorésistant(Eudragit LP), à délitementpH-dépendant (pH 6).Solvay-Pharma- Comprimés 250 mg :AMM 333 825.4 (1991, rév 98).Boîte de 90.- Comprimés 500 mg :AMM 333 823.1 (1991, rév 98).Boîte de 90.Comprimés 400 mg enrobés parune résine de type acrylique(Eudragit S12,5P), gastrorésistants,libérant le principe actif àpH > 7 (7,2).Norgine PharmaComprimés 400 mg :AMM 347 861.8 (1998, rév 99),Mis sur le marché en 2000.Boîte de 100 (blister).A conserver à l'abri de l'humidité.Hors liste. Remb Séc soc à 65 %.Agréé Collectivités.Hors liste. Remb Séc soc à 65 %.Agréé CollectivitésHors liste. Remb Séc soc à 65 %.Agréé Collectivités2.1. Absorption2. PharmacocinétiqueChez l’homme, les différents comprimés de mésalazine nese délitent pas dans l’estomac, même après un temps deséjour prolongé.Le délitement a lieu dans la partie distale de l’iléon ou dansle colon ascendant.Le PENTASA® à libération contrôlée, théoriquement pH nondépendant (granules d’éthyl-cellulose) est absorbé tout lelong de l’intestin grêle et du côlon.Le ROWASA® et le FIVASA® sont à libération dite iléocolique,pH dépendante.La biodisponibilité est faible (environ 20 %). En fait, il faudraitconsidérer la disponibilité locale de 5-ASA libre auniveau de l’intestin et du côlon, mais celle-ci est très imprécise.2.2. MétabolismeLe métabolisme est surtout intestinal. Le principal métabolite,le N-Ac-5-ASA, est obtenu par acétylation du 5-ASAau niveau du foie. Il existe un cycle entéro-hépatique limité.2.3. Elimination : fécale et urinaire du 5-ASA non libéré etlibre (faible quantité) et du N-Ac-5-ASA.Études cliniquesLes essais rapportés dans les tableaux sont classés par ordrechronologique (Tableaux II).Effets indésirablesNon analysés ici. Cf Conclusion CNHIM page 24.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 618

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Mésalazine - Études cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease : results of a 16-week trial.Pentasa Crohn's Disease Study Group - 1993 (89).MéthodologieÉtude randomisée, multicentrique,double aveugle, versus placebo.310 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 80) :mésalazine = 1 g/j.* Bras 2 (n = 75) :mésalazine = 2 g/j.* Bras 3 (n = 75) :mésalazine = 4 g/j.* Bras 4 (n = 80) : placeboInclusionMC faiblement à modérémentactive.ExclusionNRÉvaluation- CDAI- Taux de rémissionRésultats57 patients ont interrompu le traitement ; pasde différence significative entre les 4 bras.* Diminution moyenne du CDAI :- bras 3 : 72 points,- bras 4 : 21 points (p < 0,01).* Taux de rémission (% patients) :- bras 3 : 43 %,- bras 4 : 18 % (différence significative).ToléranceEffets indésirables les plus fréquents : nausées/vomissementset douleurs abdominales.Durée de l’étude : 16 semaines.Conclusion de l'étudeLa mésalazine est bien tolérée et efficace à la posologie de 4 g/j comme traitementde la MC localisée à l'iléon et au côlon.MéthodologieÉtude “compassionnelle” multicentrique.467 patients.Schéma posologiqueMésalazine = 4 g/j.Long-term management of Crohn's disease with mesalamine capsules (Pentasa) - 1993 (74).Durée de l’étude : 14 mois.InclusionMC active : n = 333.MC en rémission : n = 134.ExclusionNRÉvaluation- CDAI.- Dose moyenne de prednisone.Résultats* Modification du CDAI. MC actives :diminution de 77 points avec 42 % (122/289)des patients en rémission à la visite finale ;. MC en rémission :augmentation moyenne du CDAI de 90 à 96points à la visite finale, avec 79 % (95/120) despatients en rémission à la visite finale et 72 %(31/43) en poursuite de rémission après 12mois de traitement.* Diminution de la dose moyenne de prednisone. MC actives : de 5 mg/j.. MC en rémission : 11 mg/j.ToléranceBonne tolérance et pas d'effet sur les examensde laboratoire.Conclusion de l'étudeLa mésalazine à libération contrôlée évite la prise de corticoïdes et présente une bonne tolérance.Elle est faiblement efficace dans l'induction de la rémission de la MC faiblement à modérément active.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index MC : maladie de Crohn. NR : non renseigné.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 19

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Mésalazine - Études cliniques (suite 1)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionA randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the oral mesalamine (5-ASA) preparation, Asacol,in the treatment of symptomatic Crohn's colitis and ileocolitis - 1994 (97).MéthodologieÉtude randomisée, double aveugle,versus placebo.38 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = NR) :mésalazine 3,2 g/j.* Bras 2 (n = NR) : placebo.18 patients ont continué de recevoirune dose de prednisone < 20 mg/j,20 patients n'ont pas pris de prednisone.Durée de l’étude : 16 semaines.InclusionMC faiblement à modérémentactive à localisation colique etiléocolique.ExclusionNR.ÉvaluationRémission partielle ou complète.Résultats* Sorties d’étude : 20 sur 38 patients ont poursuivile traitement pendant les 16 semaines.Les autres ont arrêté pour aggravation dessymptômes ou pour échec.* Rémission partielle ou complète (% patients) :bras 1 = 60 % ; bras 2 = 22 % (p : NR).Tolérance : NR.Conclusion de l'étude. Bien que le nombre de patients soit relativement faible, lamésalazine 3,2 g/j semble être un traitement bien toléré et efficace en comparaisonau placebo. Ce traitement est une possibilité pour traiter les patients en échecou intolérants à la sulfasalazine.Quality-of-life results of double-blind, placebo-controlled trial of mesalamine in patients with Crohn's disease - 1995 (90).MéthodologieÉtude randomisée, double aveugle,versus placebo. 310 patients.Schéma posologique* Bras 1, 2 et 3 (n = NR) :mésalazine = 1 g/j, 2 g/j et 4 g/j.* Bras 4 (n = NR) : placeboDurée de l’étude : 16 semaines.InclusionMC.ExclusionNR.ÉvaluationQualité de vie.Résultats* Qualité de vie (7 paramètres) :- bras 3 > bras 4 (p < 0,03),- bras 1 et 2 versus bras 4 : p = NS,- bras 2 : pas d’amélioration sur les paramètresd'activité.* Effet dose : relation linéaire significativeentre l'augmentation des doses de mésalazine etl'amélioration de la réponse (p < 0,02).Tolérance/Conclusion : NR.Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn's disease - 1995 (61).MéthodologieÉtude randomisée versus placebo.163 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 87) :mésalazine = 1,5 x 2 g/j.* Bras 2 (n = 76) : placebo.Durée de l’étude : 8 semaines.InclusionMC après résection chirurgicale.Absence de maladie résiduelle.ExclusionNR.ÉvaluationTaux de rechute.Conclusion de l'étudeLa mésalazine est efficace dans la diminution du risque de récidive dela MC après résection chirurgicale réussie.Résultats* Taux de rechute (% patients) :(rechute = symptômes + confirmation de lamaladie endoscopique et/ou radiologique) :- bras 1 : 31% (27/87),- bras 2 : 41 % (31/76).* Risque relatif de rechute0,628 dans le groupe mésalazine (analyse enintention de traiter).* Taux de récidive endoscopique (= 0,654) etradiologique significativement diminuésTolérance : NR.MC : maladie de Crohn. NR : non renseigné. NS : non significative.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 20

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Mésalazine - Études cliniques (suite 2)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionComparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolone in active Crohn's ileocolitis.A multicenter randomized double-blind study - 1995 (40).MéthodologieÉtude randomisée, multicentrique,double aveugle.34 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 17) :mésalazine : 4,5 g/j.* Bras 2 (n = 17) :6-méthylprednisolone : 48 mg/j.Durée de l’étude : 8 semaines.MéthodologieÉtude randomisée, multicentrique(11 centres), double aveugle versusplacebo.286 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 138) :mésalazine :1,5 g/j x 2.* Bras 2 (n = 148) :placebo.Durée de l’étude :18 mois.InclusionMC active : CDAI > 150.ExclusionNR.ÉvaluationCDAI.Résultats* Diminution moyenne du CDAI :bras 1 = 85 points ; bras 2 = 122 points (p = 0,737).* Taux de rémission après 8 semaines(analyse en intention de traiter) :bras 1 = 40 % ; bras 2 = 56,3 % (p = 0,587).Tolérance : NR.Conclusion de l'étudeLes taux de réponse ne sont pas significativement différents bien qu'un essai aitmontré une efficacité supérieure de la 6-méthylprednisolone. La mésalazine peutêtre considérée comme une alternative de traitement chez les patients avec MCactive qui sont intolérants ou qui refusent les glucocorticoïdes.Mesalazine 1.5 g b.d. vs placebo in the maintenance of remission of patients with Crohn's disease - 1995 (96).InclusionMC avec CDAI < 150et ayant eu une période avecCDAI > 150 durant l'étude.1 er groupe : colite ou iléocolite(n = 207).2 ème groupe : iléite (n = 79).Exclusion : NRÉvaluationTaux de rechute.Résultats* Arrêts de traitement- 1 er groupe : pour effets indésirables, insuffisanced'effet thérapeutique ou autres raisons :106/207 patients (bras 1 = 51/102 ; bras 2 =55/105).101 patients ont poursuivi leur traitement pendant12 mois.- 2 ème groupe : 41/79 patients (bras 1 = 19/36 ;bras 2 = 22/43).38 patients ont poursuivi leur traitement pendant12 mois.* Taux de rechute (analyse en intention de traiter) :pas de différence significative entre les brasmésalazine et placebo.Conclusion de l'étudeLes taux de rechute sont semblables dans les groupes mésalazine et placebo.Les arrêts de traitement sont nombreux.ToléranceEffets indésirables gastro-intestinaux plus fréquentsdans les groupes mésalazine.La plupart des événements (diarrhée, douleursabdominales) sont des symptômes de la MC.La majorité des effets indésirables sont desévérité faible à modérée.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index MC : maladie de Crohn. NR : non renseigné.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 21

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Mésalazine - Études cliniques (suite 3)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtude randomisée versus placebo endouble aveugle.293 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = NR) :mésalazine : posologie NR.* Bras 2 (n = NR) : placebo.Durée de l’étude : 48 semaines.A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalaminein the maintenance of remission of Crohn's disease - 1997 (92).InclusionMC active.ExclusionNRÉvaluationRechuteConclusion de l'étudeUn traitement par mésalazine réduit la durée de la rechute comparativementau placebo (différence à la limite de la significativité).Résultats246 patients inclus dans l'analyse finale.* Taux de rechute (% patients) :- bras 1 : 25 % (30/118),- bras 2 : 36 % (47/128) (p = 0,056),(patients porteurs d'une maladie iléo-coliqueou patients de sexe féminin : moins de rechutedans le groupe traité).* Durée de la rechute :- bras 1 : 119 jours,- bras 2 : 109 jours.Tolérance :NR.Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease :a meta-analysis adjusted for confounding variables - 1997 (13).MéthodologieMéta-analyse : 15 essais randomisés2097 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = NR) :mésalazine : posologie NR.* Bras 2 (n = NR) : placebo.Durée de l’étude : 48 semaines.InclusionEssais sélectionnés à partir desdonnées Medline (1986-1997).ExclusionNR.ÉvaluationRechute.Résultats* Risque de rechute symptomatique :diminution de 6,3 % dans le bras traité(différence significative)avec :. réduction post-chirurgicale : -13, 1 %(différence significative). "réduction médicale" : - 4,7 %(différence non significative).. efficacité plus importante en cas de maladieiléale, de maladie prolongée et de rémissioninduite par la chirurgie.Tolérance : NR.Conclusion de l'étudeLa mésalazine peut être recommandée pour maintenir en rémission la MC quiescente.Le bénéfice est surtout observé lors de la période post-chirurgicale chez les patients avec iléite et maladie prolongée.MC : maladie de Crohn. NR : non renseigné. NS : non significative.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 22

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Mésalazine - Études cliniques (suite 4)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionControlled trial of oral 5-aminosalicylic acid for the prevention of early relapse in Crohn's disease - 1997 (27).MéthodologieÉtude contrôlée. 117 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 58) :mésalazine : 3 g/j.* Bras 2 (n = 59) : placebo.avec poursuite de corticoïdes pendant6 semaines.Durée de l’étude : 10 mois.MéthodologieÉtude multicentrique randomisée.94 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n =28) :mésalazine comprimés : 4 g/j.* Bras 2 (n = 35) :mésalazine granulés : 4 g/j.* Bras 3 (n = 31) :méthylprednisolone : 40 mg/j.Durée de l’étude : 12 semaines.InclusionMC active en phase de rémissionsous corticoïdes.Exclusion : NR.ÉvaluationRechute.RésultatsTaux de rechute cumulés à 6 et 12 mois :- bras 1 : 34 % et 58 %,- bras 2 : 31 % et 52 % (p = NS).- Analyse par sous groupe : la mésalazine estinefficace chez les patients porteurs d'unemaladie iléale, colique ou iléocolique.Conclusion de l'étude. Contrairement aux précédents résultats de la littérature,l'introduction précoce d'un traitement oral par mésalazine ne prévient pas la rechutechez les patients atteints de MC et traités par corticoïdes pour induire la rémission.Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn's ileitis : results of a randomized, multicenter trial - 1999 (75).InclusionMC localisée à l'iléon faiblementà modérément active (CDAIcompris entre 180 et 350).ExclusionNR.Évaluation- CDAI.- Rémission à la visite finale.RésultatsSorties d’étude : 5 dans le bras 3.* Diminution du CDAI (moyenne) :- bras 1 : 113,5 points,- bras 2 : 123 points,- bras 3 : 31 points (p = 0,07, NS).* Rémission à la visite finale (% patients)- bras 1 : 79 % (22/28),- bras 2 : 60 % (21/35),- bras 3 : 61 % (19/31) (p = NS).Tolérance :Pancréatite : 1 cas dans le bras 2.Conclusion de l'étude. La mésalazine sous forme de granulés semble être aussi efficace qu'un dosage standard de stéroïdesdans le traitement de la MC faiblement à modérément active localisée à l'iléon. Les effectifs sont faibles.Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease in mesalamine : ECCD Study VI- 2000 (55).MéthodologieÉtude multicentrique randomisée.318 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 152) :mésalazine : posologie = 4 g/j.* Bras 2 (n = 166) : placebo.Début de traitement : 10 jours aprèschirurgie de résection.Durée de l’étude : 18 mois.InclusionMC traitée par chirurgie derésection.Exclusion : NR.ÉvaluationRechute.Tolérance : NR.Résultats* Taux de rechute cumulés après 18 mois detraitement : bras 1 = 24,5 % ± 3,6 % ; bras 2 =31,4 % ± 3,7 % (p = 0,10)* Sous groupe des patients atteints de MC localiséeà l'IG (n = 124) : bras 1 = 21,8 % ± 5,6 ;bras 2 = 39,7 % ± 6,1 % (différence significative).La probabilité de rechute est influencée defaçon prédominante par la durée de la maladieet la non prise de stéroïdes avant la chirurgie.Un traitement par mésalazine 4 g/j pendant 18 mois ne modifie pas significativementl'évolution post-opératoire de la MC, bien que quelques cas de prévention derechute ont été retrouvés chez les patients atteints de MC isolée à l'intestin grêle.CDAI : Crohn’s Disease Activity IndexNR : non renseigné.MC : maladie de Crohn.NS : non significatifDossier du CNHIM 2001, XXII, 6 23

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnRenseignements thérapeutiques (102)Cf Tableau IIIConclusion CNHIM (62)La mésalazine a été étudiée dans le traitement des pousséeset dans le traitement d’entretien de la MC (13, 27, 40, 74,75, 76, 89, 90, 92, 96, 97), ainsi que dans la prophylaxie desrechutes chirurgicales (16, 52, 55, 61, 82).* Poussées de la MCLa mésalazine a une activité modérée dans les pousséeslégères à modérées de la MC.* Traitement d’entretienL'efficacité de la mésalazine orale pour maintenir unerémission spontanée ou induite par un traitement médicalapparaît assez limitée. Les essais thérapeutiques qui onttesté la mésalazine dans cette indication sont en effet contradictoires,une majorité d'entre eux étant négatifs.* Prophylaxie des rechutes chirurgicalesSelon certains auteurs, la mésalazine prévient efficacementles récidives post-opératoires - taux de récidives anatomocliniquedivisé par deux ou trois (16) ; mais pour d’autresauteurs son action est plus faible (1 cas sur 10) (55, 82).Les études récentes ne retrouvent pas d’efficacité de lamésalazine dans cette indication.* Effets indésirablesLa mésalazine a des effets indésirables 2 à 3 fois moins fréquentsque la sulfasalazine. Elle est de plus bien toléréechez 80 à 90 % des malades intolérants à cette dernière.Des troubles mineurs (céphalées, nausées, diarrhée, éruptioncutanée) sont observés dans moins de 5 % des cas.Certains effets très rares sont néanmoins graves : il s'agit depancréatite, de péricardite, de myocardite, d'hépatites sévère,d'alvéolite pulmonaire fibrosante, de syndrome néphrotiqueet de néphropathie tubulo-interstitielle qui peuventêtre irréversibles. Ce dernier effet indésirable justifie la surveillancerégulière de la fonction rénale (créatininémie tousles 3 mois pendant 1 an, puis tous les 6 mois).Tableau III : Mésalazine - Renseignements thérapeutiques (102)PENTASA®compriméà 250 mgPENTASA®compriméà 500 mgPENTASA®granuléà 1 gROWASA®compriméà 500 mgFIVASA®compriméà 400 mgIndication AMMPrévention des poussées aiguëspour les formes fréquemmentrécidivantes.Traitement des poussées légèresà modérées et prévention despoussées aiguës pour les formesfréquemment récidivantes.Traitement d'attaque des pousséeslégères à modérées et préventiondes poussées aiguëspour les formes fréquemmentrécidivantes.Prévention des poussés aiguëspour les formes fréquemmentrécidivantes.Traitement d'entretien.Posologies- Traitement d'attaque :4 g par jour en 4 prises, soit 2comprimés à 500 mg x 4/j- Traitement d'entretien :2 g par jour en 4 prises, soit 1comprimé à 500 mg x 4/j ou 2comprimés à 250 mg x 4/jTraitement limitée à 2 ans.- Traitement d'attaque :4 g par jour en 4 prises, soit 1sachet 1g x 4/ pdt 4 à 6 semaines.- Traitement d'entretien :2 g x 2/j, soit 2 sachets 1g .Traitement d'entretien :1,5 à 2 g/j, soit 6 à 8 comprimésà 250 mg ou 3 à 4 comprimés à500 mg par jour.Durée de traitement limitée.Traitement d'entretien :2,4 g/, soit 6 comprimés.Traitement limité à 2 ans.Contre-indications- Hypersensibilité connue auxsalicylés.- Hypersensibilité connue à l'undes composants.- Hypersensibilité connue auxsalicylés.- Hypersensibilité connue à l'undes composants.- Hypersensibilité connue auxsalicylés.- Hypersensibilité connue à l'undes composants.- Hypersensibilité connue auxsalicylés.- Hypersensibilité connue à l'undes composants.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 624

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn2. CorticoïdesDeux classes de corticoïdes sont utilisées :- les corticoïdes classiques, par voie orale et voie topique,- les corticoïdes à faible effet systémique, par voie orale(budésonide).Corticoïdes classiques administréspar voie orale et par voie topiqueSeuls sont mentionnés ici les corticoïdes les plus utilisésdans le traitement de la MC et qui sont utilisés dans la plupartdes essais cliniques.1. Renseignements généraux et galéniquesCf Tableau I ci-dessous.2. Propriétés pharmacologiques2.1. Mécanisme d’action* GénéralitésLes glucocorticoïdes ont principalement des effets antiinflammatoires,immunosuppresseurs, sur le métabolismeet sur le système nerveux central.Tableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)1. Corticoïdes orauxCORTANCYL® (prednisone)SOLUPRED® (prednisolone)PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifs2. Corticoïdes topiquesPrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsComprimés 1, 5 et 20 mgAventis- Comprimés 1 mgAMM 302 589.7 (1956, validée 91, révisée 98).Flacon de 30.- Comprimés 5 mgAMM 302 590.5 (1955, validée 91, révisée 98).Boîte de 30 (blister).- Comprimés 20 mgAMM 332 838.5 (1990, validée 91, révisée 98).Boîte de 20 (blister).Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 65 %.Agréé Collectivités.BETNESOL® (bétaméthasone)Solution rectale.Poche 100 ml avec canule.Boîte unitaire.5 mg de bétaméthasone/poche.COLOFOAM® (hydrocortisone)Mousse rectale.Flacon pressurisé de 20 g (14doses) avec applicateur doseur.Boîte unitaire.2 g d’hydrocortisone/flacon.Glaxo Wellcome.Norgine Pharma.AMM : 301 099.6(1964, validée en 1993).Liste I.Remboursement Sécurité sociale :65 %.Agréé Collectivités.AMM : 326 061.2(1982, révisée en 1995)Liste I.Remboursement Sécurité sociale :65 %.Agréé Collectivités.Comprimés effervescents 5 et 20 mgAventis- Comprimés 5 mgAMM 309 752.0 (1964, validée 91, révisée 98).Boîte de 30.- Comprimés 20 mg :AMM 320 146.6 (1976, validée 91, révisée 98).Boîte de 20.- Comprimés orodispersibles 20 mgAMM 349 368.7 (1999) Boîte de 20.- Comprimés orodispersibles 5 mgAMM 349 367.0 (1999) Boîte de 30.Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 65 %.Agréé Collectivités.PROCTOCORT® (hydrocortisone)Mousse rectale.Flacon pressurisé (20 doses)avec applicateur muni d'un pistonet d'une canule.Boîte unitaire.2,85 g d’hydrocortisone/flacon.Boehringer Ingelheim.AMM : 326 060.6(1982).Liste I.Remboursement Sécurité sociale :65 %.Agréé Collectivités.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 625

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnLes effets thérapeutiques recherchés pour la MC sont antiinflammatoireset immunosuppresseurs.Le mode d'action des glucocorticoïdes comporte :- une liaison spécifique à un récepteur,- la production d'un complexe pénétrant dans le noyau cellulaireafin de se lier à une séquence nucléotidique spécifique,- la modification de la transcription de l'ARN messageraboutissant à la production ou à l'inhibition de la productionde certains médiateurs de l'inflammation.Le résultat global est une activité anti-inflammatoire.* Effets anti-inflammatoiresLes corticoïdes agissent à différentes étapes de la réactioninflammatoire :- ils bloquent la réaction inflammatoire en inhibant l'augmentationde la perméabilité capillaire, permettant ainsi unerégression de l'œdème et une diminution de la libérationdans les tissus de diverses substances vaso-actives,- ils diminuent l'adhésion des macrophages et des granulocytesà l'endothélium capillaire lésé,- ils inhibent la production de facteurs chimiotactiques quifavorisent la migration de ces cellules,- ils interfèrent avec la phagocytose des antigènes par lesmacrophages et leur digestion intracellulaire.Le mécanisme d'action élucidé est le blocage de la libérationd'acide arachidonique, à partir des phospholipidesmembranaires par inhibition de la phospholipase A2 ; cecientraîne une inhibition de la production des prostaglandines.— PrednisoloneL’absorption orale de prednisone est rapide mais irrégulière.Le pic de concentration plasmatique est atteint en 4 à 5 heures.La demi-vie plasmatique est de 2,5 à 3,5 heures.Le métabolisme est hépatique.L’élimination est urinaire et biliaire.* Corticoïdes topiques— BétaméthasoneL’absorption rectale de bétaméthasone est limitée.— HydrocortisoneL’absorption de l’acétate d’hydrocortisone sous forme demousse par la muqueuse rectocolite saine est modérée.La mousse diffuse jusqu’au sigmoïde moyen et la partieproximale du sigmoïde. Chez l’homme sain, le passage del’hydrocortisone dans la voie générale après administrationrectale est très faible (3 %). La diffusion est plus importantelors d’une poussée de la maladie qu’en période de rémission.Elle est étalée dans le temps, témoignant d’un effetpansement et garantissant des concentrations sanguines decorticoïde proches des concentrations physiologiques.3. Études cliniquesCf Tableaux II page 27 et Conclusion CNHIM ci-dessous.Les essais rapportés dans le tableau sont classés par ordrechronologique4. Effets indésirablesNon analysés ici. Cf Conclusion CNHIM ci-dssous.* Effets immunossuppresseursLes corticoïdes affectent surtout la réponse immunitaire detype cellulaire (lymphocytes de type T) et dans une moindremesure la réponse immunitaire humorale (lymphocytes B).Ils inhibent la production d'interleukine 1, d'interleukine 2et d'interféron gamma.2.2. Pharmacocinétique* Corticoïdes oraux— PrednisoneL’absorption orale de prednisone est rapide.Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.La demi-vie plasmatique est de 3,4 à 3,8 heures.Le métabolisme est hépatique.L’élimination est urinaire sous forme métabolisée (80 %) etsous forme inchangée (20 %).5. Renseignements thérapeutiquesCf Tableau III page 29.6. Conclusion CNHIM6.1. Corticoïdes d’action systémiqueL’efficacité des corticoïdes dans les poussées évolutivesest reconnue, bien que peu d'études cliniques concernantl'utilisation des corticoïdes systémiques dans la MC soientretrouvées dans la littérature.Ils constituent le traitement le plus efficace des poussées deMICI, quelle que soit leur topographie.Leurs principales limites sont la fréquence des rechutesaprès sevrage, la corticodépendance, ainsi que les effetsindésirables.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 626

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Corticoïdes classiques administrés par voie orale - Études cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionClinical, biological and endoscopic picture of attacks of Crohn’s disease. Evolution on prednisolone - 1990 (64).MéthodologieÉtude multicentrique, ouverte.142 patients.Schéma posologiquePrednisolone : 1 mg/kg/j jusqu’àrémission de la maladie, pendant auminimum 3 semaines et au maximum7 semaines.Durée de l’étude :4, 5, 6 et 7 semaines.InclusionMC active, avec atteintecolique (CDAI > 200).ExclusionNRÉvaluation- CDAI.- CDEIS.- Taux de rémission.- Marqueurs biologiques.- Endoscopie.Conclusion de l'étudeCette étude met en évidence l’efficacité de doses importantes de prednisolonesur l’ensemble des critères d’évaluation de la maladie deCrohn (clinique, biologique et endoscopique), avec un profil de toléranceacceptable (aucun effet indésirable n’a justifié le changement oul’arrêt de traitement).Elle confirme de plus l’absence de corrélation entre rémission clinique(CDAI) et rémission endoscopique (CDEIS), puisque seulement 29 %des patients en rémission clinique présentent une rémission endoscopique(seulement 13 % ont une véritable rémission endoscopique :absence de lésions).Résultats* Taux de rémission :- à 4 semaines : 63 %, - à 5 semaines : 80 %,- à 6 semaines : 88 %, - à 7 semaines : 92 %.* Score CDAI final (score à inclusion > 200 points)- Répondeurs : 75 ± 42 points (p < 0,001),- Non répondeurs : 243 ± 117 points (p = NS).* CDAI entre J0 et fin du traitement :diminution significative chez les répondeurs.* Score CDEIS, surface des lésions :- diminution significative dans le grouperépondeurs (p < 0,001),- non répondeurs : diminution non significative.* Marqueurs biologiques :- répondeurs : amélioration significative(p < 0,001)- non répondeurs : amélioration non significativeToléranceEffets indésirables : 32 patients (22,5 %) : facelunaire, insomnie, irritabilité, acné, glucosurie,HTA, hématome spontané, prise de poids.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index.MC : maladie de Crohn.CDEIS : Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity.NR : non renseigné.Les corticoïdes ne sont pas un traitement d’entretien de laMC car à faibles doses ils sont en règle inefficaces, et àfortes doses leurs effets indésirables sont trop importants.Les corticoïdes habituellement utilisés par voie orale enFrance sont la prednisolone ou la prednisone à la posologiede 1 mg/kg/j pendant 3 à 7 semaines puis diminution progressivede la posologie. Il est inutile de poursuivre desfortes doses en cas de non réponse.Ils sont indiqués dans les poussées franches (CDAI entre250 et 400) ou en seconde intention dans les pousséeslégères à modérées.Les effets indésirables de la corticothérapie par voie généralesont nombreux.- La prise de poids est un effet redouté par certains patients.Elle est due principalement à la stimulation de l'appétit et àl'effet sur les graisses et à la rétention hydrosodée.- L'effet minéralocorticoïde est généralement négligeabledans cette population de sujets jeunes et ne justifie pas derégime sans sel ou de supplémentation potassique systématique.- Les effets cutanés sont fréquents, plus gênants que graves,et comprennent acné, vergetures, amincissement de la peau,faciès lunaire et dépôts de graisse avec aspect de "bosse debison".- Les problèmes ostéo-articulaires sont dominés par l'ostéopéniefréquente dans les MICI (environ 30 % des cas lorsqu'elleest recherchée par absorptiométrie biphotonique)traitées ou non par les corticoïdes et surtout s'il existed'autres facteurs de risque associés (dénutrition, alitement,maladie active, ménopause, âge > 50 ans).Dossier du CNHIM 2001, XXII, 627

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Corticoïdes classiques administrés par voie orale - Études cliniques (suite)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtude multicentrique, ouverte.8 patients.Schéma posologiquePrednisolone :30 mg/j pendant 2 semaines,puis 25 mg/j pendant 2 semaines,puis 20 mg/j jusqu’à la fin del’étude.Durée de l’étude : 9 semaines.Glucocorticoid treatment in ileal Crohn’s disease : relief of symptomsbut not of endoscopically viewed imflammation - 1990 (68).InclusionMC avec antécédents chirurgicaux(résection iléocœcale +anastomose, colectomie + anastomose).- Mise en évidence endoscopiqued’une récidive.ExclusionNR.Évaluation- Index Harvey et Bradshaw.- Nombre de selles/j.- Douleurs abdominales.- Taux de phospholipase-A2.- Rémission clinique.- Endoscopie.ConclusionCette étude confirme l’efficacité des corticoïdes dans le traitement de lamaladie de Crohn, en particulier sur la diarrhée et dans une moindremesure sur les douleurs abdominales.Cependant, il n’y a pas de corrélation entre rémission ou améliorationclinique et amélioration endoscopique, puisque la totalité des patientsprésente toujours, en fin de traitement une inflammation de l’intestin.Résultats* Index Harvey et Bradshaw (score) :- avant traitement = 10,9,- après traitement = 3,6 (p < 0,01).* Nombre de selles/j :- avant traitement = 7,8,- après traitement = 2,9 (p < 0,02).* Douleurs abdominales (score) :- avant traitement = 1,6,- après traitement = 0,5 (p > 0,05).* Taux de phospholipase-A2 (unités) :- avant traitement = 33,- après traitement = 32,6 (p > 0,05).* Rémission clinique chez 4 patients sur 8,et amélioration chez les 4 autres patients.ToléranceNRCDAI : Crohn’s Disease Activity Index. MC : maladie de Crohn. NR : non renseigné.L'ostéopénie cortisonique s'installe rapidement, dès les premiersmois de traitement. La dose minimale de corticoïdeexposant à ce risque se situe entre 5 et 10 mg de prednisonepar jour. Elle doit être prévenue par l'administration systématiquede calcium et de vitamine D. Les biphosphonatesdoivent être utilisés s'il existe des facteurs de risque.- La myopathie et l'amyotrophie s'observent en cas de corticothérapieprolongée et accentuent l'asthénie fréquentedes patients.- Les risques de glaucome et de cataracte sont rencontréslors d'une corticothérapie prolongée.- Les troubles neuro-psychiques, comprenant euphorie, nervositéet insomnie, sont fréquents et réversibles à la baissede la posologie et à l'arrêt du traitement.- Les autres effets indésirables comprennent : l'augmentationde l'incidence des infections, la mauvaise cicatrisationdes plaies, la baisse de la tolérance aux hydrates de carboneen cas d'obésité ou d'antécédent familial de diabète, l'hypertensionartérielle.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 628La corticodépendance au cours des MICI est définie par laréapparition de symptômes de MICI lors de la diminutiondes doses de corticoïdes au-dessous d'un certain seuil.La durée de la corticothérapie et le nombre de tentatives desevrage permettant de considérer que le malade est corticodépendant,varient en fonction de ce seuil.Si le seuil est supérieur à 30 mg, la corticodépendance doitêtre rapidement prise en compte et une alternative médicaleou chirurgicale trouvée.Entre 10 et 30 mg, il est considéré qu'il existe une corticodépendanceaprès une durée minimale de 6 mois et l'échecde 2 tentatives de sevrage sous un traitement salicylé à laposologie maximale.Une corticothérapie plus prolongée peut être discutée si laposologie est inférieure à 10 mg/jour.Les taux de corticodépendance dans la MC varient entre 18et 45 % selon les critères utilisés et selon que l’évolution estprise en compte pendant les quelques mois qui suivent unepoussée ou pendant une durée plus longue.

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau III : Renseignements thérapeutiques (102)1. Corticoïdes orauxCORTANCYL®comprimésà 1, 5 mget 20 mgSOLUPRED®comprimésà 5 mg et 20 mg,etcomprimés orodispersiblesà 5 mg et 20 mg2. Corticoïdes topiquesBETNESOL®COLOFOAM®PROCTOCORT®Indication AMMPoussées évolutives de la maladiede Crohn.Maladie de Crohn colique.Maladie de Crohn colique.Maladie de Crohn colique.Posologies- Traitement d'attaque :0,35 à 1,2 mg/kg/j.Au cours des maladies inflammatoiresgraves, la posologievarie de 0,75 à 1,2 mg/kg/j.- Traitement d'entretien :5 à 15 mg/j(les comprimés à 1 et 5 mg sontles mieux adaptés).- Traitement de la poussée :1 lavement/jour pendant 15 à 20jours.- Traitement d'entretien :4 à 6 lavements/mois.1 application par jour pendant 2à 3 semaines, puis éventuellement1 jour sur 2.1 dose par jourpendant 2 semaines,puis 1 dose tous les 2 à 3 jourspendant 4 semaines.Contre-indicationsAbsolues :- Tout état infectieux, à l'exceptiondes indications spécifiées.- Certaines viroses en évolution(notamment hépatites, herpès,varicelle, zona).- Etats psychotiques encore noncontrôlés par un traitement.- Vaccins vivants.- Hypersensibilité à l'un desconstituants.Il n'existe toutefois aucune contreindicationabsolue pour une corticothérapied'indication vitale.Relatives :Médicaments non antiarythmiquesdonnant des torsades de pointes.Celles de la corticothérapiegénérale : en particulier, tout étatinfectieux ou mycosique noncontrôlé par un traitement spécifique; certaines viroses en évolution(herpès, zona) ; goutte ;ulcère gastrique ou duodénalévolutif ; états psychotiques ;cirrhose alcoolique avec ascite ;hépatite aiguë à virus A, B, ou C.Contre-indications locales : obstruction,abcès, perforation, péritonite,anastomose intestinalerécente, fistule extensive.L'existence d'une corticodépendance fait discuter un traitementimmunosuppresseur, voire une intervention chirurgicalesi l'étendue de la résection à effectuer est raisonnable.La corticorésistance au cours des MICI peut être définiecomme l'absence de rémission clinique à une corticothérapieorale à forte dose.Le délai permettant de considérer que le malade est corticorésistantvarie en fonction de la gravité de la poussée : ilest de quelques jours dans les poussées graves et de plusieurssemaines dans les autres cas.Le taux de corticorésistance dans des poussées modérées àsévères de la MC est d'environ 8-10 %.La nutrition parentérale exclusive est efficace dans 60 à 80 %des formes corticorésistantes.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 629

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn6.2. Corticoïdes par voie localeLes corticoïdes rectaux sont principalement utilisés dans leslocalisations rectales de la MC.Cf Tableaux I et III.BudésonideCf Tableau I1. Renseignements généraux et galéniquesLes gélules d’ENTOCORT® à libération iléocolique droitecontrôlée (lieu de prédilection de l'inflammation dans laMC, puisque 40 % de l’inflammation se situe au niveau ducarrefour iléocœcal et 25 % au niveau du côlon) contiennent3 mg de budésonide répartis dans une centaine demicrogranules de 1 mm de diamètre, permettant une libérationcontrôlée du produit.Un noyau central sucré est entouré d'une membrane contenantles particules de budésonide. Cette membrane est recouverted'une couche externe à délitement entérique (Eudragit®),assurant le délitement à un pH compris entre 5 et 5,5.2. Propriétés pharmacologiques2.1. Mécanisme d’actionLe mode d'action du budésonide est semblable à celui detous les glucocorticoïdes.Le budésonide se caractérise par sa forte affinité pour lesrécepteurs spécifiques aux glucocorticoïdes. Cette affinitéserait 15 fois plus importante que celle de la prednisone.2.2. PharmacocinétiqueCf Tableau IILe budésonide administré par voie orale est absorbé pourune très grande part au niveau intestinal : un tiers étantabsorbé avant l'iléon, un tiers dans l'iléon terminal et untiers dans le côlon ascendant.La forte métabolisation hépatique dès son premier passageexplique un faible passage systémique, et une faible biodisponibilitéde 10 %, qui potentiellement est un facteur debonne tolérance (4). Elle est souvent doublée pour lesmalades atteints de la MC.Tableau II : Principaux paramètres pharmacocinétiques (85)Absorption iléo-coliquePremier passage hépatiqueBiodisponibilité systémiqueVolume de distributionLiaison aux protéines plasmatiquesDemi-vie plasmatiqueClairance plasmatique3. Études cliniques≈ 70 %90 %10 %3 l/kg88 %2 - 3 h0,9 - 1,4 l/minCf Tableaux II et Conclusion CNHIM.Les essais rapportés dans le tableau sont classés par ordrechronologique.Tableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)ENTOCORT® (budésonide micronisé)PrésentationLaboratoiresGélule 3mg (microgranules gastrorésistantes)Excipients : éthylcellulose, acétylcitrate de tributyle, Eudragit L30D, citrate de triéthyle, siméthicone,polysorbate 80, talc.Microgranules neutres : saccharose, amidon de maïs.Astra ZenecaRenseignementsadministratifsAMM 341 477.1 (1996 révisée 99).Flacon 45 gélules.Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 65 %.Agréé aux collectivités.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 630

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Budésonide - Études cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionA comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease - 1994 (85).MéthodologieÉtude randomisée, double aveuglemulticentrique.176 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 88) :budésonide :9 mg/j pendant 8 semaines,puis 6 mg/j pendant 2 semaines.* Bras 2 (n = 88) :prednisolone :40 mg/j pendant 2 semaines,puis diminution progressive desdoses.Pas de traitement concomitant.Durée de l’étude : 1 an.MéthodologieÉtude randomisée, double aveuglemulticentrique, versus placebo.105 patients.InclusionMC iléale et iléocœcale(CDAI > 200).ExclusionNR.ÉvaluationMaintien de la rémission.CDAI.CRP.Résultats* Rémission (CDAI 150)bras 1 = 124 j ; bras 2 = 178 j ; bras 3 = 39 j(p = 0,027).* Relation effet/dosebras 2 > bras 1 (p = 0,041).* CDAI, IBDQ, CRP à 1 an :pas de différence significative entre les 3 bras.Tolérance :Effets indésirables liés à la corticothérapie(acné, œdème, hirsutisme, face lunaire, bossede bison, troubles hématologiques et biochimiques): pas de différence significative entreles 3 bras.IBDQ : Inflammatory Bowel Disease Questionnaire.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index.MC : maladie de Crohn.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 31

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Budésonide - Études cliniques (suite)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionOral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn’s disease - 1997 (14).MéthodologieÉtude randomisée, double aveuglemulticentrique, versus placebo.178 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 58) :budésonide : 9 mg/j.* Bras 2 (n = 61) :budésonide : 4,5 mg x 2/j,réduction de la posologie de 9 mgà 6 mg à partir de 8 semaines,puis à 3 mg à partir de 10 semaines.* Bras 3 (n = 58) :prednisolone : 40 mg/j,réduction de la dose à 30 mg à partirde 2 semaines,puis diminution régulière jusqu'à laposologie de 5 mg à la 9 ème semaine.Pas de traitement concomitant.Durée de l’étude : 12 semaines.InclusionMC au cours des 24 mois précédents(CDAI > 200).ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- CDAI.- Inflammation.RésultatsSorties d'essai :bras 1 = 16 % ; bras 2 = 16 % : bras 3 = 12 %(p = 0,78).* Rémission (CDAI < 150) à 8 semaines :bras 1 = 60 % ; bras 2 = 42 % : bras 3 = 60 %(p = 0,062).* Inflammation (vs, concentrations sériques deCRP,orosomucoïde) :pas de différence significative entre les 3 bras.ToléranceNR.Conclusion de l’étudeCette étude ne permet pas de mettre en évidence une différence significative dutaux de rémission entre les patients traités par budésonide et les patients traités parprednisolone.Les effets indésirables liés à une corticothérapie semblent moins fréquents chezles patients traités par budésonide.A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn’s Disease - 1998 (95).MéthodologieÉtude randomisée, double aveuglemulticentrique.182 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 93) : budésonide : 9 mg/j.* Bras 2 (n = 89) : mésalazine : 2 g x 2/j.Pas de traitement concomitant.Durée de l’étude : 16 semaines.InclusionMC active modérée(CDAI > 150).ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- CDAI.- Durée de traitement.Conclusion de l’étudeLes résultats de létude indiquent une efficacité significativement supérieuredu budésonide 9 mg, par rapport à la mésalazine 4 g, sur la rémissionde la MC légère à modérée de l'iléon et/ou du côlonascendant.RésultatsSorties d’essai (aggravation, effets indésirables): bras 1 = 17 %, bras 2 = 44 %.* Durée moyenne du traitement :bras 1 = 104 j ; bras 2 = 80 j (p < 0,001).* Taux de rémission (CDAI < 150) :bras 1 = 62 % ; bras 2 = 36 % (p < 0,001).* Délai de rémission :bras 1 = 28 j ; bras 2 = 84 j (p = 0,04).Tolérance* Cortisolémie abaissée :bras 1 = 33 % : bras 2 = 17 % (p = 0,06).* Perturbation du test de stimulation surrénaliennepar l'ACTH :bras 1 = 10 % : bras 2 = 0 % (p = 0,02).* Nombre de patients présentant des effets indésirables: pas de différence entre les 2 bras.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index.MC : maladie de Crohn.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 32

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn4. Effets indésirables4.1. Effets indésirables générauxDans un essai versus prednisolone (14), il a été observé que :- 78 % des patients traités par budésonide 1 prise par jouront présenté des effets indésirables,- contre 90 % chez les patients traités par budésonide 2prises par jour, ou par prednisolone.Les effets indésirables type Cushing des glucocorticoïdesadministrées par voie générale sont possibles (cf corticoïdesclassiques).Les autres effets retrouvés au cours des essais ont été destroubles gastro-intestinaux à type de dyspepsie, nausées,douleurs épigastriques, des rashs, des symptômes dépressifs,des insomnies, des palpitations, des bouffées vasomotrices,des prises de poids, et des infections urinaires.Le profil de tolérance du budésonide est meilleur que celuide la mésalazine (95), responsable d’un taux supérieur d'effetsindésirables (céphalées, douleurs, nausées, rares diarrhéessécrétoires...).En fait, il convient de distinguer les effets indésirablesobservés lors des traitements des poussées, de ceux observéslors des traitement prolongés (1 an à la dose de 3 à 6 mg/j).Ce sont surtout ces derniers qu’il convient de prendre enconsidération, surtout si la posologie est augmentée à 9 mg/j.Dans le traitement des poussées, le budésonide est mieuxtoléré que les corticoïdes classiques. C’est là son avantageprincipal.4.2. CortisolémieDans l'ensemble des essais, une diminution de la cortisolémieet une perturbation des tests de stimulation à l'ACTHont été constatés chez les patients traités par budésonide.Ces perturbations s’avèrent cependant moins importantesque chez les personnes traitées par prednisolone. Le risqued’insuffisance surrénalienne au moment du sevrage de lacorticothérapie est de ce fait moindre avec le budésonide.5. Renseignements thérapeutiques5.1. Indication AMMTraitement d'attaque de la MC d'intensité légère à modéréeaffectant l'iléon et/ou le côlon ascendant.RemarqueLe budésonide est inefficace dans le traitement d’entretienou la prévention des rechutes de la MC à la posologie de 3ou 6 mg/j.5.2. PosologieRéservé à l'adulte, 3 gélules (soit 9 mg de budésonide) enune seule prise le matin, pendant 8 semaines.Les gélules doivent être prises avant le petit déjeuner.L'arrêt du traitement doit se faire progressivement en diminuantles doses.5.3. Contre-indicationsCf corticoïdes classiques.6. Conclusion CNHIM* Traitement des poussées légères à modérées affectantl'iléon et/ou le côlon ascendant.L’analyse des différents essais cliniques permet de mettreen évidence (72) :- une supériorité d’efficacité du budésonide par rapport à lamésalazine, avec a priori un profil de tolérance équivalent.- une efficacité équivalente voire inférieure à celle d’un corticoïdeclassique (prednisone, prednisolone).* Traitement d’entretien et prévention des rechutespost-chirurgicalesLe budésonide, comme tous les corticoïdes, n’est pas indiquédans le traitement d’entretien ni la prévention desrechutes post-chirurgicales de la MC car à faibles doses ilest inefficace et à fortes doses ses effets indésirables sonttrop importants.Toutefois, il retarde l’apparition des rechutes (56).Son intérêt réside dans sa tolérance qui est meilleure parrapport aux autres corticoïdes, d’où son utilité en relais dela corticothérapie classique en l’attente de l’action de l’azathioprine.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 633

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn3. ImmunosuppresseursAzathioprine (AMM)et 6-mercaptopurine (hors AMM)Cf Tableau I.1. Renseignements généraux et galéniques2. Mécanisme d’actionL'azathioprine se convertit rapidement en 6-mercaptopurineà près de 90 % dans les érythrocytes par un mécanismeenzymatique non saturable.Pour être cytotoxique, la 6-mercaptopurine est transforméedans la cellule, par voie enzymatique, en métabolites actifs :les nucléotides thioguanidiques ou 6-TGN qui sont aussicytotoxiques.Une partie de la 6-mercaptopurine est également transforméeen métabolites inactifs, par la thiopurine méthyltransférase(TPMT).En cas de déficit constitutif de l’activité de la thiopurineméthyltransférase ou de prise d’allopurinol, voire de dérivésaminosalicylés, une plus grande quantité de 6TGN estformée, exposant le patient à un risque accru de toxicité,notamment hématologique.Les dérivés 6-TGN sont les principaux responsables de l'activitéimmunosuppressive de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine: effet antagoniste sur la biosynthèse des acidesnucléiques lors de la prolifération des cellules de la réponseimmunitaire, réponse qui est ainsi inhibée.3. Études cliniquesCf Tableaux II et Conclusion CNHIM.4. Effets indésirablesNon traités ici. Cf Conclusion CNHIM.5. Renseignements thérapeutiquesIMUREL® (azathioprine) : Cf Tableau III page 38.PURINETHOL® (6-mercaptopurine) : non traités ici.6.1. Efficacité (53)6. Conclusion CNHIML'efficacité de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine estreconnue dans la MC pour le contrôle des formes chroniquesactives ou à poussées fréquentes : le pourcentage desuccès défini par la rémission clinique et le sevrage des corticoïdesest voisin de 70 % après un an.Il existe une relation dose-effet, les doses d’azathioprineinférieures à 2 mg/kg/j étant peu ou pas efficaces.Il existe un délai d’action de plusieurs semaines voire dequelques mois et il est donc nécessaire d’une part d’associerun corticoïde (budésonide 6 mg/j) durant cette période, etd’autre part de poursuivre le traitement pendant au moins 6à 9 mois avant de conclure à un éventuel échec.Tableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsComprimés 1, 5, 20 mg.Glaxo Wellcome.IMUREL® (azathioprine)Comprimé 50 mg.AMM : 305 250.0 (1967, validée 97).Mis sur le marché en 1968.Boîte de 100 (blister)Solution injectable 50 mg.Boîte unitaire.AMM 561 936.5.Liste I.Réservé à l'usage hospitalier.Agréé aux collectivités.PURINETHOL® (6-mercaptopurine)Comprimés effervescents 5 et 20 mg.Glaxo Wellcome.Comprimé sécable 50 mg.Mis sur le marché en 1965.Boîte de 25.Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 100 %.Agréé aux collectivités.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 634

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Études cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionAzathioprine combined with prednisolone or monotherapy with prednisolone in active Crohn's disease - 1993 (31).MéthodologieÉtude randomisée versus placebo.42 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 21) :- prednisolone. posologie initiale : 60 mg/j,- puis réduction progressive(tapering regimen) jusqu’à 10 mg/j- AZA = 2,5 mg/kg/j.* Bras 2 (n = 21) :- prednisolone. posologie initiale : 60 mg/j,- puis réduction progressive(tapering regimen) jusqu’à 10 mg/j,- placebo.Durée de l’étude : 4 mois.InclusionMC active (CDAI > 150).ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- CDAI.- Dose moyenne deprednisolone.Résultats* Taux de rémission (% patients CDAI < 150) :- bras 1 : 76 % (16/21),- bras 2 : 38 % (8/21) (p = 0,03).* CDAI :- bras 1 : diminution de 290 ± 97 à 72 ± 84 points,- bras 2 : diminution de 285 ± 110 à 155 ± 105 points,Différence significative à 8 semaines.* Dose moyenne de prednisolone par jour- bras 1 : 20,9 mg,- bras 2 : 26,7 mg (p = 0,02).TolérancePas d'effets indésirables majeurs.Conclusion de l’étude. L'association prednisolone + AZA est supérieure au traitementpar prednisolone seule chez les patients atteints de MC active.Les patients recevant l'AZA montrent une rémission plus fréquente, plus rapideavec des doses inférieures de prednisolone.Remarque CNHIM. Les patients recrutés présentaient une poussée banale deMC et n’auraient pas dû recevoir d’AZA. De plus l’AZA n’est pleinement efficacequ’après 6 mois de traitement.A controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn's disease - 1995 (15).MéthodologieÉtude contrôlée en double aveugle.63 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = NR) :AZA : 2,5 mg/kg/j.* Bras 2 (n = NR) : placebo.Durée de l’étude :12 semaines préliminaires+ 15 mois.InclusionMC active.Tous les patients de l'essai ontune diminution de dose deprednisolone pendant 12semaines.ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- Taux de sédimentation érythrocytaire,taux de CRP, numérationleucocytaire.Résultats* Taux de rémission (% patients arrivés enrémission ou maintenus en rémission) :- à 12 semaines : pas de différence significativeentre les 2 groupes,- à 15 mois :bras 1 = 42 % ; bras 2 = 7 % (p = 0,001).* Taux de sédimentation érythrocytaire, taux deCRP, numération leucocytaire :diminution significativement plus importantedans le bras 1.TolérancePas de cas sévères de myélosuppression ni depancréatites cliniques.Conclusion de l’étudeL'AZA offre un avantage thérapeutique par rapport au placebo dans le maintien dela rémission de la MC.AZA : azathioprineCDAI : Crohn’s Disease Activity Index.CRP : C reactive protein MC : maladie de Crohn NR : non renseigné.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 35

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Études cliniques (suite 1)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtude ouverte.25 adolescents.6-Mercaptopurine metabolism in Crohn's disease : correlation with efficacy and toxicity - 1996 (25).Schéma posologique6MP : 1,2 mg/kg/j.Durée de l’étude : 17 mois.MéthodologieÉtude randomisée, double aveugle,versus placebo.96 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 51) :AZA : 40 mg/kg IV pendant 36 h,puis AZA oral 2 mg/kgpendant 16 semaines.* Bras 2 (n = 45) :Placebo puis AZA oral 2 mg/kg,pendant 16 semaines.Durée de l’étude : NR.InclusionMC active :14 iléocolites, 11 colites.Exclusion : NR.Évaluation- Activité de la maladie.- Rémission.- Concentration érythrocytairesde 6TG et de 6MP (CLHP).Conclusion de l’étudeCes résultats montrent que la mesure par CLHP des concentrations érythrocytairesde métabolites du 6MP permettent une évaluation quantitativede la réponse du patient et de sa compliance au traitement. Les donnéessont en faveur du rôle immunosuppresseur de la 6TG et de lapotentielle cytotoxicité des concentrations élevées de 6MP.for steroïd-treated Crohn's disease - 1999 (87).InclusionMC active en dépit d'un traitementpar prednisone.Exclusion : NR.Évaluation- Rémission.- Concentration de 6TG.Résultats* Activité de la maladie :significativement réduite (p = 0,001).* Taux de rémission clinique :72 % patients (ayant arrêté la prednisone ouayant été sevrés avec succès avec une faibledose /j).* Rémission corrélée avec les concentrationsérythrocytaires de 6TG mais pas de 6MP.ToléranceNeutropénie associée avec l'utilisation de 6MPmais non corrélée avec la concentration érythrocytairede métabolites de 6MP.Le 6MP induit des complications (hépatite,pancréatite, myélosuppression) qui sont généralementassociées à une augmentation de laconcentration de 6MP.* Un patient réfractaire à la 6MP a reçu de la 6Thioguanine mais sans qu’il y ait production mesurable de 6MP suggérant ainsi soit undéficit d'activité de la thiopurine méthyltransférase soit une mauvaise compliance.Lack of effect of intravenous administration on time to respond to azathioprineRésultats* Taux de rémission (% patients à 8 semaines)bras 1 = 25 % (13) ; bras 2 = 24 % (11)Différence non significative.La fréquence de rémission :n'augmente pas après 8 semaines de traitementdans chacun des groupes.- Concentration de 6TG :Les 2 bras ont atteint le niveau d'équilibre de6TG à la semaine 2.Pas de différence des concentrations moyennesentre les 2 bras.ToléranceEffets indésirables :pas de différence entre les 2 bras.Conclusion de l’étudeUne dose de charge d'AZA ne modifie pas la durée de réponse chez des patients porteurs de MC traités par stéroïdes etdébutant un traitement par AZA. L'état d'équilibre du 6TG érythrocytaire et la réponse complète surviennent plus tôt quece qui avait été précédemment rapporté.AZA : azathioprineMC : maladie de Crohn6MP : 6-mercaptopurineCRP : C reactive proteinNR : non renseigné6TG : nucléotides thioguanidiquesDossier du CNHIM 2001, XXII, 6 36

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Études cliniques (suite 2)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtude ouverte.120 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 84) :6MP :- posologie initiale de 50 mg/jpendant 1 an,- et poursuite après 1 an.* Bras 2 (n = 36) :placebo- posologie initiale de 50 mg/jpendant 1 an,- et arrêt après 1 an.Durée de l’étude : 8 semaines.Optimum duration of treatment with 6-mercaptopurine for Crophn’s disease- 1999 (47).InclusionMC.ExclusionNR.Évaluation- Rechute.- Durée rémission.Résultats* Taux de rechute (% patients) : à 1, 2, 3 et 5 ans- chez les patients continuant le 6MP :29 %, 45 %, 55 % et 61 %,- chez les patients arrêtant le 6MP :36 %, 71 %, 85 % et 85 %.* Durée moyenne de rémission :- chez les patients continuant le 6MP :32 mois (6 à 109 mois),- chez les patients arrêtant le 6MP :16 mois (0,44 à 55 mois) (p < 0,004).* Facteurs diminuant statistiquement la duréede rémission :- jeune âge (p < 0,022),- haute dose de 6MP (p < 0,006).Tolérance : NR.Conclusion de l’étudeL'arrêt du 6MP pendant que la MC est en rémission, conduit à des taux plus élevés de rechute et la poursuite du 6MP réduitla probabilité de rechute. Ainsi, les auteurs concluent en faveur d'une utilisation au long cours de 6MP une fois que larémission a été obtenue.A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednissone in children with newly diagnosed Crohn's disease - 2000 (57).MéthodologieÉtude randomisée, contrôlée, multicentrique,en double aveugle, versusplacebo.55 enfants, âge moyen = 13 ± 2 ans.Schéma posologique** Bras 1 (n = NR) :- prednisone = 40 mg/j,- 6MP = 1,5 mg/kg/j.* Bras 2 (n = NR) :- prednisone = 40 mg/j,- placebo.InclusionMC modérée à sévère récemmentdiagnostiquée.ExclusionNR.Évaluation- Durée d’utilisation des corticoïdes.- Rémission.- Rechute.Résultats* Durée d’utilisation des corticostéroïdes :plus courte (p < 0,001) et dose cumulée plusfaible à 6, 12 et 18 mois dans le bras 1.* Rémissionbras 1 et 2 = 98 %.* Rechute chez les répondeurs :- bras 1 = 9 % ; bras 2 = 47 % (p = 0,007).TolérancePas d'effets indésirables cliniquement significatifs.Durée de l’étude : 18 mois.Conclusion de l’étudeBien que la leucopénie et l'augmentation d'activité de l'aminotransférase aient été notées dans le groupe 6MP, l'addition de6MP au traitement par stéroïdes diminue significativement le besoin de prednisone et améliore le maintien en rémission.Les auteurs estiment donc que la 6MP devrait faire partie du traitement initial pour les enfants chez lesquels une MCmodérée à sévère a été récemment diagnostiquée.* Les ajustements de dosage de prednisone sont basés sur un programme défini déterminé par le changement de score d'activité de lamaladie et l'administration de stéroïde a été arrêtée quand la rémission a été obtenue.MC : maladie de Crohn NR : non renseigné 6MP : 6-mercaptopurine.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 37

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Azathioprine/mercaptopurine - Études cliniques (suite 3)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtude ouverte. 72 patients.6-mercaptopurine or methotrexate added to prednisone induces and maintains remissionin steroïd dependent inflammatory bowel disease- 2000 (59).Schéma posologiqueEn association à une corticothérapie* Bras 1 (n = NR) : 6MP = 1,5 mg/kg/j.* Bras 2 (n = NR) :méthotrexate = 15 mg/semaine.* Bras 3 (n = 75) : mésalazine = 3g/j.Durée de l’étude : 30 semaines.Inclusion34 colites ulcéreuses.38 MC.ExclusionNRÉvaluationRémission.Conclusion de l’étudeLa 6MP ou le méthotrexate associés à la prednisolone peuvent être efficacesdans l'épargne des corticoïdes aussi bien dans l'obtention que dansle maintien de la rémission chez des patients atteints de MICI dépendantdes stéroïdes. Le méthotrexate est moins efficace dans le maintien de larémission chez des patients atteints de colites ulcéreuses.MC : maladie de Crohn NR : non renseigné 6MP : 6-mercaptopurine.Résultats* Colites- Taux de rémission :bras 1 = 78,6 % ; bras 3 = 25 % (p significatif),bras 2 = 58,3 %, p = NS versus bras 1 et 3.- Taux de maintien de la rémission :bras 1 = 63,6 % ; bras 2 = 14,3 % (p significatif),bras 3 = 0 %.* MC- Taux de rémission :bras 1 = 93,7 % ; bras 3 = 80 % ; bras 3 = 14 % ;bras 1 et 2 versus bras 3 : p = significatif.- Taux de maintien de la rémission :bras 1 = 53,3 % ; bras 2 = 66,6 % (p significatif),bras 3 = 0 %.Tolérance. Effets indésirables notables :bras 1 = 13,3 % ; bras 2 = 11,5 % ; bras 3 = NR.Tableau III : Renseignements thérapeutiques IMUREL® (azathioprine)(102)Indication AMMPosologiesContre-indicationsIMUREL®comprimésà 50 mgMaladies dysimmunitaires telleque la MC.Dose d’attaque :2 à 2,5 mg/kg/j.Dose d’entretien :1 à 3 mg/kg/j.Absolues- Hypersensibilité connue à l'azathioprineou à la 6-mercaptopurine.- Phénytoïne à visée prophylactique,vaccin contre la fièvre jaune.- Allaitement.IMUREL®solution injectableà 50 mgMaladies dysimmunitairestelle que la MC.Chez les patients intolérants auxcorticoïdes, corticodépendantsou corticorésistants.Lorsque la voie orale est impossible.Dose d’attaque : 5 mg/kg/j.Dose d’entretien :1 à 4 mg/kg/j.Le relais par voie orale doit s'effectuerdès que possible.Absolues- Hypersensibilité connue à l'azathioprineou à la 6-mercaptopurine.- Phénytoïne à visée prophylactique,vaccin contre la fièvre jaune.- Allaitement car la 6-MP a étéretrouvée dans le colostrum et lelait maternel.Relatives- Autres solutions pour perfusionou mélange intraveineux.- Vaccins vivants atténués.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 38

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnL'azathioprine et la 6-mercaptopurine semblent n'avoirqu'un effet suspensif, la plupart des malades rechutant à l'arrêtdu traitement. La rémission étant obtenue et le traitementmaintenu, le taux de rechute est de 5 à 10 % par an.Aussi, certains auteurs concluent en faveur d'une utilisationau long cours de 6MP une fois que la rémission a été obtenue.Il semble toutefois que les patients arrêtant le traitementaprès 4 ans, ou plus, en rémission prolongée, ont untaux de rechute faible, similaire à celui des malades lepoursuivant.Il est possible de doser l’activité de la thiopurine méthyltransférase,ce qui peut permettre d’adapter la posologie del’azathioprine (réduction en cas d’activité basse).6.2. Effets indésirablesL'azathioprine et la 6-mercaptopurine peuvent exposer à uncertain nombre d'effets indésirables lors de leur utilisationdans le traitement des MICI.* IntoléranceUn petit nombre de malades présente des réactions d'intolérance(fièvre, éruption, douleur, nausées, diarrhée ou pancréatite)qui surviennent presque toujours dans le premier mois.* Troubles hématologiquesUne surveillance quotidienne de l'hémogramme durant lestrois premiers mois est nécessaire pour détecter les exceptionnelsdéficits congénitaux en thiopurine méthyl transférasequi comportent un risque de pancytopénie précoce etsévère. Elle doit être prolongée durant toute la durée du traitement(toutes les 6-8 semaines) en raison du risque demyélosuppression tardif.* Troubles hépatiquesLa toxicité hépatique peut s'exprimer sous forme d'unehépatite (le plus souvent cytolytique) ou exceptionnellementd'une péliose†, tout au long du traitement, justifiantune surveillance des tests hépatiques tous les 3 à 6mois.* Effet carcinogèneLe risque de cancer, colique notamment, n’est pas accrupar le traitement. De rares lymphomes cérébraux ont étéobservés.* ImmunosuppressionEn général, l’immunosuppression induite par l’immosuppresseurn’a pas de conséquences cliniques néfastes, hormisquelques viroses (zona, herpès...). Par contre, en cas d’associationà d’autres médicaments immunosuppresseurs(corticoïdes, ciclosporine...) une couverture par cotrimoxazoleest nécessaire.Méthotrexate (hors AMM)Cf Tableau I1. Renseignements généraux et galéniques2. Mécanisme d’actionLe méthotrexate est un antinéoplasique cytotoxique dugroupe des antifolates. Il agit comme un antimétabolite (52).Le principal mode d’action du méthotrexate est une inhibitioncompétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase(DHFR), enzyme qui permet de réduire l’acide dihydrofoliqueen différents acides tétrahydrofoliques, nécessaires àla synthèse de l’ADN.À faible dose (5 - 25 mg/semaine), le méthotrexate agit parses propriétés anti-inflammatoires (diminution de la productiondes cytokines).À fortes doses, il agit par ses effets antiprolifératifs etimmunosuppresseurs liés à l'inhibition compétitive de ladihydrofolate réductase.3. Études cliniquesCf Tableaux II et Conclusion CNHIM.4. Effets indésirablesNon traités ici. Cf Conclusion CNHIM.5. Renseignements thérapeutiques5.1. Indication hors AMMTraitement des MICI.† affection caractérisée cliniquement par une fièvre, des douleursabdominales et des troubles digestifs, par une élévation desenzymes hépatiques, par une prolifération et une dilatation dessinusoïdes hépatiques.5.2. PosologiesLa posologie d’attaque utilisée dans les MICI est de 25mg/semaine en IM ou SC, pendant les 3 premiers mois.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 639

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau I : Méthotrexate - Renseignements généraux et galéniques (102)PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsLEDERTREXATE® NOVATREX® Méthotrexate Bellon® Méthotrexate Teva®Solution injectable à :5 mg/2 ml,25 mg/1 ml,50 mg/2 ml.Wyeth-Lederle.Ampoule 5 mg/ 2 ml :AMM : 315 012.5.Ampoule 25 mg/1 ml :AMM : 316 021.8.Ampoule 50 mg/2 ml :AMM : 315 014.8.Boîte de 1 ampoule.Liste I.RemboursementSécurité sociale : 100 %.Agréé aux collectivités.Comprimé à 2,5 mg.Wyeth-Lederle.AMM : 334 982.6.Flacon de 12.Liste IRemboursementSécurité sociale : 65 %.Agréé aux collectivités.- Comprimé à 2,5 mg- Solution injectable à :5 mg/2 ml,25 mg/1 ml,50 mg/2 ml.Aventis.- Comprimé 2,5 mg :AMM : 306 706.8.Boîte de 20.- Flacon 5 mg/2 ml :AMM : 306 708.0.550 343.8Flacon 25 mg/1 ml :AMM : 345 397.2560 759.2Flacon 50 mg/2 ml :AMM : 345 012.3561 500.2Boîte de 1 flacon etboîte de 10 flacons(modèle hospitalier)Liste I.RemboursementSécurité sociale : 100 %.Agréé aux collectivités.Solution injectable à50 mg/2 ml.Teva.AMM : 5601951.Boîte de 1 flacon.Liste I.RemboursementSécurité sociale : 100 %.Reservé usage hospitalier.Lorsque le traitement s’avère efficace, la posologie peutêtre réduite à 15 mg/semaine.Le passage à la voie orale, avec diminution des doses, peutêtre tenté, mais au prix d’une perte importante d’efficacité.5.3. Contre - indications- Allergie connue à l’un des constituants.- Insuffisance rénale sévère.- Atteinte hépatique sévère- Insuffisance respiratoire chronique.- Phénytoïne à visée prophylactique, vaccin contre la fièvrejaune, probénécide, triméthoprime, phénylbutazone, salicylés(lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieuresà 15 mg par semaine).- Femme enceinte ou allaitante.- Nécessité d’une contraception stricte aussi bien chezl’homme que chez la femme (agent tératogène).- Vaccins vivants atténués, pénicillines, AINS (méthotrexateutilisé à des doses supérieures à 15 mg par semaine).- Comprimé : en cas d’hypersensibilité ou d’intolérance augluten, en raison de la présence d’amidon de blé (gluten).6. Conclusion CNHIMLe méthotrexate est actuellement réservé en cas d’échecsou d’intolérance à l’azathioprine (62).6.1. EfficacitéLes différentes études permettent de plus de mettre en évidenceson efficacité dans le traitement de la MC réfractaireaux autres thérapeutiques, et notamment dans les cas decorticodépendance ou corticorésistance.Il facilite en effet le sevrage en corticoïdes (32, 49) et permetde maintenir la maladie en rémission.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 640

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Méthotrexate - Études cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMethotrexate induces clinical and histological remission in patients with refractory inflammatory bowel disease - 1989 (49).MéthodologieÉtude pilote, non randomisée, ouverte.21 patients.Schéma posologiqueMéthotrexate IM : 25 mg/semaine.Patients sous prednisone.Durée de l’étude : 12 semaines.MéthodologieÉtude multicentrique randomisée,double aveugle, versus placebo.141 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 94) :méthotrexate IM 25mg/semaine.* Bras 2 (n = 47) : placebo.Durée de l’étude : 16 semaines.MéthodologieÉtude multicentrique, randomisée,double aveugle, versus placebo.84 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 26) :méthotrexate per os = 12,5 mg/semaine.* Bras 2 (n = 32) :6-MP = 50 mg/j.* Bras 3 (n = 26) : placebo.InclusionMICI réfractaire (14 MC, 7RCH).ExclusionNR.Évaluation- Réponse objective de la MC.- Posologie prednisone.Conclusion de l’étudeÉtude pilote mettant en évidence une efficacité du méthotrexate dans letraitement des MICI.Résultats* Réponse objective de la MC :11/14 : RO = 13,3 à 5,4 (p = 0,0001).* Posologie moyenne de prednisone :diminition de 21,4 ± 5,6 mg à 5,5 ± 2 mg(p = 0,006).ToléranceEffets indésirables :- augmentation des transaminases,- leucopénie transitoire,- diarrhée, nausée,- fragilisation des ongles,- pneumonie.Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. The North American Crohn’s Study Group Investigators - 1995( 32).InclusionMC en rémission sous corticothérapie.ExclusionNR.Évaluation- Réponse objective de la MC.- Score moyen du CDAI.- Posologie prednisone.Conclusion de l’étudeEfficacité du méthotrexate significativement supérieure sur le maintiende la rémission et le sevrage aux corticoïdes.InclusionMC réfractaire(cortico-dépendance).ExclusionNR.ÉvaluationRémission et rechute.Durée de l’étude : 9 mois.Résultats* Maintien de rémission(CDAI < 150 + arrêt corticothérapie) :- bras 1 : 39,4 %,- bras 2 : 19,1% (p = 0,025).* Score moyen du CDAI :- bras 1 = 162 ± 12,- bras 2 = 204 ± 17 (p = 0,002).* Posologie prednisone :bras 1 < bras 2 (p < 0,026).ToléranceArrêt du traitement pour effets indésirablesgraves (augmentation des transaminases, nausées): bras 1 = 17 % ; bras 2 = 2 %.Methotrexate in chronic active Crohn’s disease : a double-blind, randomised, Israeli multicenter trial - 1997 (70).RésultatsRémission et rechute :pas de différence significative entre les 3 bras.ToléranceNR.Remarque CNHIMLes posologies de MTX et 6-MP sont insuffisantes,ce qui retire toute valeur à cette étude.CDAI : Crohn’s Disease Activity IndexNR : non renseignéMC : maladie de Crohn6MP : 6-mercaptopurineDossier du CNHIM 2001, XXII, 6 41

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnLe méthotrexate a l’avantage sur l’azathioprine d’offrir uneréponse plus rapide (4 à 6 semaines), ce qui est particulièrementutile en cas de MC corticorésistante traitée par nutritionentérale continue ou parentérale.Les modalités de réadministration (posologie, relais parvoie orale) restent à définir.6.2. Effets indésirablesLa toxicité du méthotrexate est surtout hépatique (fibrosehépatique), nécessitant une surveillance biologique régulièreet la réalisation d’une biopsie hépatique à la dose cumuléede 1,5 g et/ou en cas d'apparition de perturbation dubilan biologique hépatique.Les autres effets indésirables observés dans les MICI sontle plus souvent bénins : troubles digestifs, stomatites, éruptions,céphalées, sensations vertigineuses ou anomaliesréversibles des tests hépatiques, plus tardivement une touxou de la fièvre peuvent survenir. Ils contraignent à l’arrêt dutraitement dans 10 à 25 % des cas.D’autres complications plus sévères ont été plus rarementrapportées dans d’autres affections : pneumopathies d’hypersensibilité,cytopénie, lymphomes et peuvent entraînerl’arrêt du traitement.Par ailleurs une surveillance hématologique et hépatique estnécessaire toutes les 4 à 6 semaines. Certains préconisentune biopsie hépatique après une dose cumulée, variableselon les auteurs, de méthotrexate.La prise d’acide folique (SPÉCIAFOLDINE® 1 comprimé parjour les deux jours suivant l’administration du méthotrexatediminue sa toxicité, sans diminuer son efficacité.Ciclosporine (hors AMM) (11, 34, 91)Cf Tableau I1. Renseignements généraux et galéniquesTableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)PrésentationLaboratoiresSANDIMMUN®Formes orales :- Capsules 25 mg, 50 mg et 100 mg.- Solution buvable 100 mg/ml fl 50 ml.Formes injectables :Solution pour perfusion IV 50 mg/mlampoules de 1ml et 5 ml.Novartis Pharma.NEORAL®Formes orales :- Capsules à 10 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg.- Solution buvable 100mg/ml fl 50ml.Norgine Pharma.Renseignementsadministratifs* Formes orales :Prescription initiale hospitalière d’une durée de 6mois.- Capsules 25 mg, boîte de 50 ; AMM : 346 302.5.- Capsules 50 mg, boîte de 50 ; AMM : 346 303.1.- Capsules100 mg, boîte de 50 ; AMM : 346 301.9.- Solution buvable 100 mg/ml, flacon 50 ml ;AMM : 346300.2.Liste I - Remboursement Sécurité sociale : 100 %.Agrée aux collectivités.Prescription initiale hospitalière d’une durée de 6mois.Formes orales :Capsules 10 mg, boîte de 60 ; AMM : 346 307.7.Capsules 25 mg, boîte de 60 ; AMM : 346 304.8.Capsules 50 mg, boîte de 60 ; AMM : 346 305.4.Capsules100 mg, boîte de 60 ; AMM : 346 306.0.Solution buvable 100 mg/ml flacon 50 ml :AMM : 346331.5.* Formes injectables :Réservé à l’usage hospitalier, aux services spécialisés.Solution pour perf IV 50 mg/ml :- amp 1ml, boîte de 10 ; AMM : 554579.6,- amp 5 ml, boîte de 10 ; AMM : 554 5804.Liste I. Agréé aux collectivités.Liste I.Remboursement Sécurité sociale : 100 %.Agréé aux collectivités.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 643

библиотека на http://www.christianart.ruВ голосе Нефоры стали слышаться слёзы.- Если небу угодно, чтобы через час мы погибли, то умоляю тебя, не губи себявместе со мною и не выходи замуж за человека, в котором нет ни рассудка, нидоброго сердца. Сделай другое.- Что же я должна сделать?После нас останется много сирот и старцев, которых пошлют в цепях в каменоломни,- останься жить и живи долго для них. Подай мне эту милостыню... обещай мнеэто, Нефора, и я счастливо умру, передав тебе любовь мою к страдающим людям!При слове "любовь" Нефора вздрогнула и прошептала:- Повтори.- Что?- Ещё раз повтори это слово. О Зенон! Если б ты знал, как для меня сильно слово"любовь"!- Конечно, я это знаю, Нефора. Любовь обнимает всех в одном сердце.- Отчего же ты не любил меня, Зенон?- Я не мог принять той любви, которая принуждала меня пренебречь послушанием ксловам моего учителя и забыть его просьбы для удовольствий плоти, но теперь, когдаты не та, какою была, а иная, когда ты укрепляешь, а не расслабляешь дух мой иобещаешь отдать себя делам любви, - теперь я люблю тебя, сострадательная Нефора.Нефора схватила обеими руками руки Зенона и вскричала:- Ты взял моё сердце... Я сделаю всё, чего ты желаешь, я стану жить с тобой длядобра, но лучше всего... всё-таки бежим отсюда: в толпе есть люди, которые насукроют, мы уйдём, и я буду твоею рабой.- Рабой? Для чего же, Нефора? Ты теперь любишь людей без различия их породы иверы; ты готова служить им, ты одного со мной духа, ты сестра мне, мой друг... Еслихочешь, будь моя невеста... Я счастлив, я не боюсь ничего и умру, благословляя тебяза то, что ты восхитила меня твоим чудным порывом, но я не побегу, я не скроюсь оттех, кто несчастлив, и... я скажу тебе больше: я не дам унизить насмешкой его... того,кого я зову моим учителем и моим господином... Довольно его унижали! Если я дажеостанусь один - что, быть может, случится, - я один взойду на гребень горы: пустьвидят, что кто его любит, тот ему верит.- Но для чего это нужно?- Это нужно для счастья людей, потому что в учении его сокрыт путь ко всеобщемусчастию, но чтобы идти этим путем... надо верить, Нефора, - надо сдвинуть в жизни чтотяжелее и крепче горы, и для того надо быть готовым на всё, не считая, сколько нас:один или много.- Ты не будешь один, - отвечала Нефора, и в её голосе почувствовалось волнение ислёзы.Зенон опять взял её за руку и сказал ей:- Но отчего ты смутна, и зачем грусть в твоём голосе?- Я боюсь отвечать тебе правду.- Не бойся, ответь.- Он... этот твой учитель стал и стоит между мною и тобою... Ты его любишьбольше меня... Он меня от тебя отстраняет...Зенон покачал головою.- Нет, Нефора, - сказал он, - тот, кого я люблю, тот, кто мог быть знатен ипредпочел быть нищим, мог уничтожить своих врагов, и вместо того молился за них, -он никого не разлучает, - он соединит нас и научит любви, возвышающей душу и сердце!- Я не хочу такой любви.- Отчего?- Она никогда не может удовлетворить сердце женщины.- Ты ошибаешься. Слушай меня терпеливо. Мы с тобою в земле фараонов.45

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Ciclosporine - Études cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtude multicentrique randomisée,double aveugle, versus placebo.305 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 151) :ciclosporine per os :2,5 mg/kg/j à 15mg/kg/j(ciclosporinémie : 200 ng/ml).* Bras 2 (n = 154) : placebo.Durée de l’étude : 18 mois.Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn’s disease - 1994 (34).InclusionStratification des patients enfonction du score CDAI :- CDAI < 150 : n = 193,- CDAI > 150 : n = 112.Exclusion : NRÉvaluation- CDAI.- Rémission.- Qualité de vie.- Traitement concomitant.RésultatsSorties d’essai pour effets indésirables :bras 1 = 14,6 % ; bras 2 = 3,2 % (p = 0,003).* Rémission (diminution du CDAI de plus de100 points) :bras 1 = 60,3 % ; bras 2 = 51,9 % (p = 0,10).* Temps médian de rémission :bras 1 = 338 jours ; bras 2 = 492 jours(p = 0,10).Risque relatif = 1,22 [0,86-1,72].* Score CDAI moyen, qualité de vie, prescriptionconcomitante de 5-ASA ou corticoïdes :pas de différence significative.Conclusion de l’étudeL’addition de faibles doses de ciclosporine à un traitement conventionnelde MC n’a pas permis de mettre en évidence une amélioration significativede la maladie et une diminution des autres traitements.ToléranceEffets indésirables : paresthésies, céphalées,hypertrichose, développement de cancer.European trial of cyclosporine in chronic active Crohn’s disease: a 12-month study - 1995 (91).MéthodologieÉtude multicentrique randomisée,double aveugle, versus placebo.182 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 89) :ciclosporine : 5 mg/kg/j .* Bras 2 (n = 93) : placebo.(traitement concomitant par faiblesdoses de corticoïdes).Durée de l’étude : 12 mois.InclusionStratification des patients enfonction du score CDAI :- CDAI < 200,- CDAI > 200.Exclusion :NR.Évaluation- CDAI.- Rémission.- Qualité de vie.- Traitement concomitant.RésultatsSorties d’essai pour effets indésirables :- bras 1 = 7 patients (hypertrichose, paresthésie,céphalée, nausée, pneumonie) ;- bras 2 = 4 patients (acné, douleur, nausée).* Rémission (CDAI < 150)— Rémission à 4 mois :- bras 1 = 35 %,- bras 2 : 27 % (p > 0,05).— Rémission à 4 mois :- bras 1 = 20 %,- bras 2 : 20 %.ToléranceEffets indésirables graves dans le groupe ciclosporine: insuffisance rénale, dépression, septicémie.ConclusionL’addition de ciclosporine à un traitement par faible dose de corticoïdes ne permet pas de mettre en évidence une améliorationde la maladie significativement supérieure au seul traitement par corticoïdes.CDAI : Crohn’s Disease Activity IndexNR : non renseignéMC : maladie de CrohnNS : non significatifDossier du CNHIM 2001, XXII, 6 45

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn6. Conclusion CNHIMLes études rapportant l’utilisation de ciclosporine dans letraitement des poussées ou la prévention des rechutes de laMC ne permettent pas de dégager une efficacité supérieurelorsque la ciclosporine est ajoutée à un traitement conventionnel,notamment aux corticoïdes.6.1. Efficacité (62) :- La ciclosporine est un immunosuppresseur puissant etd’action rapide.- Administrée à faible dose par voie orale, elle s’avère inefficacedans le traitement de la maladie de Crohn chroniqueactive.- La ciclosporine sera réservée aux formes sévères de maladiede Crohn, notamment avec lésions anopérinéales etcolites graves.- Par voie IV, la ciclosporine est utilisée dans le traitementmédical intensif des poussées graves de la MC.- La ciclosporine est également utilisée dans le traitementdes lésions ano-périnéales sévères et dans le traitement desfistules.- Elle est prescrite par voie intraveineuse, à la posologie de2 à 4 mg/kg/j pendant une durée de 5 à 10 jours, aprèscontrôle de la cholestérolémie et de la magnésémie. Laposologie est ensuite adaptée en fonction de la ciclosporinémie(cf renseignements thérapeutiques). La ciclosporineIV est ensuite relayée par la ciclosporine orale puis parl’azathioprine.6.2. Effets indésirablesDes effets indésirables, le plus souvent bénins et réversiblessont fréquemment observés : paresthésie, hypertrichose,hypertension artérielle, tremblements, insuffisance rénalemodérée, nausées ou vomissements, céphalées, anomaliesréversibles des tests hépatiques, hypertrophie gingivale.Des accidents plus sérieux ont été également rapportés :épilepsie en cas de surdosage, infections opportunistes(aspergillose, pneumocystose, infection à CMV).Il faut prévoir une prévention des infections opportunistes,notamment de la pneumocystose (cotrimoxazole ou, en casde contre-indication, aérosol de pentamidine), surtout encas de traitement prolongé.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 646

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn4. Anticorps anti TNFa : infliximabRenseignements généraux et galéniquesCf Tableau ITableau I : Renseignements généraux et galéniques (102)Nom déposéLaboratoiresForme galéniqueDosagePrésentationExcipientsREMICADE®.Schering-Plough.Poudre pour solution à diluer pourperfusion.A reconstituer avec 10 ml d’EPPI.100 mg.Flacon verre – boîte unitaire.Saccharose, polysorbate 80, phosphatemonosodique, phosphate disodiquePas d’agent conservateur.L’humanisation de la molécule est de 75 %. Elle permet :- de diminuer l’immunogénicité,- d’augmenter la demi-vie,- d’augmenter l’affinité de fixation des fragments constantsdes immunoglobulines sur les récepteurs membranairescorrespondants (18, 69).L’anticorps est produit par fermentation en perfusion continued’une culture de cellules de mammifère transfectées †par l’ADNc codant pour l’A2c. Il est ensuite purifié par unesérie d’étapes destinées à inactiver et éliminer les particulesvirales (102).Propriétés pharmacologiques1. Mécanisme d’actionConservationde la spécialitéConservationde la solutionreconstituéeRenseignementsadministratifs24 mois.Entre + 2 et + 8°C.Ne pas congeler.24 heuresentre +2°C et +8°C.AMM : EU/1/99/116/001.(révisée 27/06/00) - CIP 562 070.1.Liste I.Agréé aux collectivités.Cf Figure 1.L’infliximab neutralise spécifiquement l’effet cytotoxique duTNF-α, naturel et recombinant, de façon dose-dépendante.Il se lie avec une très forte affinité et une grande spécificitéau TNF-α soluble et transmembranaire (65).La constante d’affinité de l’infliximab, calculée à partird’études de liaison de l’infliximab et du TNF-α recombinanthumain, a été évaluée à 10 10 M -1 .Il a été montré in vivo que l’infliximab forme rapidementdes complexes stables avec le TNF-α humain, mécanismequi aboutit à une perte de l’activité du TNF-α.Structure et préparationL’infliximab (A2c) est un anticorps monoclonal chimériquehumain/murin de type IgG1 (94), spécifiquement dirigécontre le TNF-α humain, également appelé A2.Il est composé de deux chaînes légères κ et de deux chaîneslourdes γ1, reliées par des ponts disulfures.Les régions variables (V) d’origine murine présentent unetrès haute affinité et une spécificité pour le TNFα, dontelles bloquent les fonctions, aussi bien in vitro que in vivo.Les régions constantes (C) sont d’origine humaine (IgG1κ).- Il bloque l’interaction du TNF-α soluble avec ses récepteurstransmembranaires p55 et p75, neutralisant ainsi sonactivité biologique (19) (sans neutraliser celle du TNF-β,lymphotoxine possèdant une homologie de structure de 30 %avec le TNF-α, se fixant sur ces mêmes récepteurs).- Les cellules exprimant le TNF-α transmembranaire, aprèsliaison à l’infliximab, peuvent être détruites par le complémentou par des systèmes cellulaires.Le TNF-α induit l’expression de chimiokines, cytokines etmolécules d’adhésion. Ces éléments vont à leur tour favoriserle recrutement et l’activation des leucocytes, la synthèseaccrue de protéines, la prolifération cellulaire responsablesde l’inflammation de l’intestin, des dommages tissulaireset du développement de la fibrose.† : transfert dans une cellule d’ADN libre exogène, technique debase du génie génétique.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 647

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTNFα(macrophages)ChimiokinesIL8(macrophages,cellules endothéliales,cellules épithéliales intestinales)Molécules d’adhésionICAM-1, VCAM-1(cellules endothéliales)CytokinesIFN-γ, IL-1β, IL-6, TNFα(macrophages,lymphocytes T,fibroblastes)Recrutementde leucocytesActivationde leucocytesProliférationcellulaireSynthèse protéinesCRP(cellules desmuscles lisses)(hépatocytes)Inflammation chroniquede l’intestinLésions tissulairesFibroseFigure 1 : Actions pro-inflammatoires du TNF-α dans la maladie de Crohn (69)IL : interleukineICAM : intercellular adhesion moleculeVCAM : vascular cell adhesion moleculeIFN : interferonTNF : tumor necrosis factorCRP: C reactive proteinsites d’action de l’infliximab.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 48

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnL’inhibition du TNF-α par l’infliximab va se traduire par :- une diminution des chimiokines, des molécules d’adhésionet des cytokines au niveau de l’épithélium intestinal etdu plasma ; la diminution de ces facteurs pro-inflammatoiresest souvent corrélée avec une amélioration cliniquede la maladie,- une diminution de la concentration plasmatique de CRP(marqueur de l’inflammation),- une diminution du nombre de macrophages au niveau deslésions,- une diminution transitoire du nombre de polynucléairescirculants (monocytes, neutrophiles et lymphocytes).2. Pharmacocinétique (102)Des perfusions IV uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d’infliximabont produit une augmentation linéaire proportionnellede la Cmax et de l’AUC.Aux doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, les valeurs médianesde Cmax sont respectivement de 77, 118 et 277 µg/ml.Le volume de distribution est de 3 à 4,1 litres, correspondantau compartiment vasculaire.Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été identifiées.L'infliximab inchangé n'a pas été détecté dans lesurines. La demi-vie d'élimination terminale moyenne de cesdoses est comprise entre 8 et 9,5 jours.L’infliximab reste détectable dans le sérum 8 semainesaprès une administration unique et 12 semaines (intervallede 4 à 28 semaines) après administrations réitérées à 0, 2 et6 semaines.Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab chez lepatient âgé n'ont pas été étudiés.Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrantd’une maladie hépatique ou rénale.Études cliniquesCf Tableaux II et Conclusion CNHIM.Effets indésirables (2, 102)Cf Tableau IIILors des études cliniques, les effets indésirables imputablesau traitement ont été observés chez 57 % des patients traitéspar infliximab, contre 36 % des patients traités par placebo.La plupart des effets indésirables sont de sévérité faible àmodérée, et les systèmes-organes les plus fréquemmentconcernés sont le système respiratoire et la peau.Les raisons les plus fréquentes d’arrêt de traitement sontliées à la perfusion (dyspnée, urticaire et de céphalées).Renseignements thérapeutiques1. Indications AMM* Traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chezles patients qui n'ont pas répondu malgré un traitementapproprié et bien conduit par un corticoïde, et/ou un immunosuppresseur.* Traitement de la maladie de Crohn fistulisée, chez lespatients qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnelapproprié et bien conduit.RemarqueL’infliximab est également indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde.2. PosologieL’infliximab n'a pas été étudié chez l'enfant ni chez le jeuneadulte (0-17 ans).Le traitement doit être administré sous la surveillance despécialistes en raison des effets indésirables. Un équipementd'urgence doit être disponible.Le retraitement périodique n’est pas dans l’AMM.* Maladie de Crohn active, sévère5 mg/kg en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures.* Maladie de Crohn fistuliséePerfusion initiale de 5 mg/kg d'une durée de 2 heures, suivied’une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg auxsemaines 2 et 6 après la première perfusion.Dans la MC, l'efficacité à long terme de l'administrationrépétée est en cours d’évaluation.Toutefois, si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent,l’infliximab peut être réadministré dans les 14semaines suivant la dernière perfusion.Au delà, le risque d'hypersensibilité retardée après réadministrationest inconnu.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 649

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Infliximab - Études cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionTreatment of Crohn’s disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2) - 1995) (100).ObjectifMise en évidence du rôle du TNFα(infliximab) dans le processusinflammatoire de la MC.MéthodologieÉtude ouverte, conduite dans uncentre unique.10 patients inclus.Schéma posologique1 perfusion IV unique de 2 heures.* Bras 1 (n = 8) :infliximab = 10 mg/kg.* Bras 2 (n = 2) :infliximab = 20 mg/kg(évaluation de tolérancede fortes doses).Durée de l’étude : 8 semainesInclusionMC corticorésistante, évoluantdepuis 6 ans.Caractéristiques :CDAI = 202 à 355(moyenne = 258).Les traitements immunosuppresseursconcomitants sontpoursuivis.Exclusion- Traitement par azathioprinedébuté moins de 3 mois avantl’inclusion dans l’étude.- Patient HIV +.- Traitements susceptibles demodifier la synthèse de TNF(pentoxifylline, plasmaphérèse).Évaluation* Coloscopie.* Cotation subjective par lemédecin, de la maladie établieavant le traitement :1 = excellente réponse,2 = bonne réponse,3 = réponse modeste,4 = pas de réponse,5 = aggravation.* CDAI déterminé 1 semaineavant traitement, et auxsemaines 2, 4, 6 et 8.*Rémission (CDAI < 150).* CRP et IL-6, concentrationsplasmatiques mesurées avanttraitement.* Récepteurs solubles du TNF(p55 et p75), concentrationsplasmatiques.* Tolérance.RésultatsÉvaluation sur 9 patients.* Coloscopie à 4 semaines :guérison quasi totale des ulcérations (p < 0,002).* Cotation subjective à 4 semaines := 1 ou 2 pour 8/9 patients.* Score CDAI :diminution significative (p < 0,0001) :- à 2 semaines = 114,- à 4 semaines = 79,- à 6 semaine = 61,- à 8 semaines = 697/9 patients sont en rémission au bout de 8semaines.* Concentration plasmatique de CRP à 2 semainesdiminution significative (p < 0,001).* Concentration plasmatique d’IL2 :< 10 pg/ml à 2 semaines (p = 0,49).* Concentration plasmatique des récepteurs auTNF p55 et p75 : pas d’évolution significativede la (p 0,72 et p = 0,68).TolérancePas d’effets indésirables notifiés pendant etaprès la perfusion.Conclusion du CNHIMCette étude dont le but est de montrer l’implicationdu TNF dans la MC peut être critiquéedu fait d’un faible effectif (n = 10) et de saméthodologie (étude ouverte). Ces critiquespeuvent remettre en cause la significativité desrésultats.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index CRP : C reactive protein IL-6 : interleukine 6MC : maladie de Crohn. NR : non renseigné. TNF : tumor necrosis factorDossier du CNHIM 2001, XXII, 6 50

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II Infliximab - Études cliniques (suite 1)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionA short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor α for Crohn’s disease - 1997 (93).ObjectifDéterminer l’activité de l’infliximabà court terme.MéthodologieÉtude multicentrique en doubleaveugle, randomisée, versus placebo.Suivie d’une étude ouverte à 12semaines pour les patients nonrépondeurs.108 patients inclus.Schéma posologique* Étude en double aveugle :1 perfusion IV unique de 2 heures- bras 1 (n = 83) : infliximab. 5 mg/kg (n = 27),. 10 mg/kg (n = 28),. 20 mg/kg (n = 28),- bras 2 (n = 25) : placebo.* Étude ouverte (non répondeurs) :1 perfusion IV unique de 2 heures à10 mg/kg d’infliximab.Durée de l’étude : 12 semaines.InclusionMC modérée à sévère résistantaux traitements conventionnels,évoluant depuis au moins 6 mois.Caractéristiques :- CDAI = 220 à 400(moyenne = 300),- IBDQ = 32 à 224,- CRP = 12,8 à 23,2 mg/l.Exclusion- Traitement par ciclosporine,méthotrexate ou autre médicamenten essai dans les 3 moisavant l’inclusion.- Sténose symptomatique, rétrécissementiléal, colectomie, stomie.- Antécédents d’allergie auxprotéines murines.- Traitement précédent par anticorps.- Traitement par corticoïdesdans les 4 semaines précédantl’inclusion.ÉvaluationÉvaluation à 2, 4 et 12 semaines.* Réponse clinique :- diminution du score CDAId’au moins 70 points à 4semaines.- IBDQ compris entre 170 et 190.*Rémission : CDAI < 150.* Tolérance.Résultats* Réponse clinique :- à 2 semaines :bras 1 = 61 % ; bras 2 = 17 % (p < 0,001),- à 4 semaines :bras 1 = 81 % ; bras 2 = 17 % (p < 0,001),- à 12 semaines :bras 1 = 48 % ; bras 2 = 12 % (p = 0,008).* Rémission :- à 2 semaines :bras 1 = 27 % ; bras 2 = 4 % (p = 0,06),- à 4 semaines :bras 1 = 48 % ; bras 2 = 4 % (p = 0,005),- à 12 semaines :bras 1 = 20 % ; bras 2 = 8 % (p = 0,31).* Non répondeurs (étude ouverte) :- bras précédemment traité par infliximab, tousdosages confondus (n = 29) :. réponse clinique à 4 semaines après la deuxièmeperfusion = 34 %,. rémission = 17 %,- bras précédemment traité par placebo (n = 19) :. réponse clinique = 58 % (p = 0,14),. rémission = 47 % (p =0,05).Il ne semble pas y avoir de relation effet-dosed’infliximab.ToléranceEffets indésirables répertoriés à 2, 4, 12 semaineset au cours de l’étude ouverte (tous effetsconfondus) :bras 1 = 75 % ; bras 2 = 60 % (p = NS).Conclusion CNHIMUne perfusion unique (5 mg/kg) d’infliximab montre une efficacité à court terme (12 semaines) en terme de réponse cliniquesur la MC modérée à sévère, comparativement à un placebo.Cette conclusion n’est pas vérifiée pour la rémission, la différence entre groupe infliximab et placebo n’étant plus significativeaprès 4 semaines.L’activité à long terme et notamment la ré-administration doit être davantage évaluée.Le profil de tolérance d’infliximab, évalué à court terme, n’apparaît pas différent de celui du placebo.IBDQ : Inflammatory Bowel Disease Questionnaire.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index.MC : maladie de Crohn.TNF : tumor necrosis factorDossier du CNHIM 2001, XXII, 6 51

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Infliximab - Études cliniques (suite 2)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionEndoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn’s disease :a European multicenter trial - 1999 (26).ObjectifÉvaluer la corrélation guérison cliniqueet guérison histologique etendoscopique.MéthodologieÉtude multicentrique, randomisée,en double aveugle, versus placebo.30 patients inclus*.Schéma posologique1 perfusion IV unique de 2 heures* Bras 1 (n = 22) : infliximab. 5 mg/kg (n = 7),. 10 mg/kg (n = 7),. 20 mg/kg (n = 8).* Bras 2 (n = 8) :placebo.Durée de l’étude : 4 semaines.* extraits de l’étude Targan 1997 (76)InclusionMC modérée à sévère résistantaux traitements conventionnels,évoluant depuis au moins 6mois.Caractéristiques :- CDAI = 220 à 400,- IBDQ = 32 à 224,- CRP = 12,8 à 23,2 mg/l.Exclusion- Traitement par ciclosporine,méthotrexate ou autre médicamenten essai dans les 3 moisavant l’inclusion.- Sténose symptomatique, rétrécissementiléal, colectomie, stomie.- Antécédents d’allergie auxprotéines murines.- Traitement précédent par anticorps.- Traitement par corticoïdesdans les 4 semaines précédantl’inclusion.Évaluation* Réponse clinique- Diminution du score CDAI.- Diminution de CRP.* Réponse endoscopique- Colofibroscopie et iléoscopieavant et 4 semaines après laperfusion.- Diminution du score CDEIS.* Réponse histologique :Diminution de l’inflammation(infiltration par mononucléaires,polynucléaires, érosionsou ulcères).* Corrélation réponse endoscopique– histologique - clinique.Résultats* Réponse clinique- Score CDAI et concentrations plasmatiquesde CRP : diminution significative.- Pas de relation effet-dose mis en évidence.* Réponse endoscopique- Score CDEIS, amélioration des lésions endoscopiques: diminution.- Disparition des ulcères au niveau du côlondroit (95 %) et du rectum (96 %).* Réponse histologique :Réduction de inflammation aiguë et chronique(disparition complète des neutrophiles aprèstraitement par infliximab).Tolérance : NR.Conclusion CNHIMIl ne semble pas y avoir de relation effet-dosed’infliximab.Contrairement aux traitements par glucocorticoïdes(faible corrélation entre la réponse cliniqueet la sévérité des lésions endoscopiques),cette étude permet de mettre en évidence unecorrélation significative entre :- les variations des valeurs de CDEIS et deCDAI (r = 0,56, p = 0,002),- les variations de valeurs de CDEIS et deCRP, à un moindre degré (r = 0,47, p = 0,011).Il y a donc corrélation entre l’améliorationendoscopique et clinique de la MC.IBDQ : Inflammatory Bowel Disease Questionnaire.CDEIS : Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity.MC : maladie de Crohn.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 52

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Infliximab - Études cliniques (suite 3)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionObjectifÉvaluation de l’efficacité de l’infliximabdans la MC compliquée defistules, chez les patients en échec detraitement (5-ASA, corticoïdes).MéthodologieÉtude multicentrique randomisée,double aveugle, versus placebo.94 patients.Schéma posologique* Bras 1 (n = 31) :infliximab = 5 mg/kg.* Bras 2 (n = 32) :infliximab = 10 mg/kg.* Bras 3 (n = 31) :placebo.Durée de l’étude : 34 semaines.Infliximab for treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease - 1999 (77).InclusionFistules abdominales ou perianalesdepuis plus de 3 mois.Exclusion- Traitement par ciclosporine.- Autres complications de laMC.- Allergie connue aux protéinesmurines.- Traitement précédent parinfliximab.Évaluation- Diminution de 50 % ou plusdu nombre de fistules drainéesentre 2 visites consécutives.- Fermeture des fistules =réponse complète,- Score CDAI.- Perianal Disease ActivityIndex.- Délai de réponse.- Recherche Ac antiDNA, antinoyau.- Tolérance.Résultats* Nombre de fistules :- bras 1 : diminution chez 68 % des patients,- bras 2 : diminution chez 56 % des patients(bras 1 versus bras 2 : p non significatif),- bras 3 : diminution chez 26 % des patients(bras 1 et 2 versus bras 3 : p = 0,002).* Réponse complète :- bras 1 = 55 % des patients,- bras 2 = 38 % des patients,- bras 3 = 13 % des patients (p = 0,001).* CDAI et Perianal Disease Activity Index :à 2 ou 18 semaines : pas de différence significativeentre les 3 bras.* Délai de réponse (temps médian) :- bras 1 et 2 = 2 semaines,- bras 3 = 6 semaines.* Durée médiane de réponse :approximativement 3 mois.* Ac antiDNA, anti-noyau :présents chez 13 % des patients des bras 1 et 2.ToléranceEffets indésirables :- bras 1 et 3 : 65 % des patients,- bras 2 : 84 % (céphalées, abcès, infectionsrespiratoires, asthénie).Conclusion CNHIML’administration d’infliximab permet d’obtenir une réduction significative, voire une disparition des fistules chez lespatients atteints de MC, en échec de traitements conventionnels (mésalazine, corticoïdes). Il ne semble pas y avoir de relationdose-efficacité, les patients traités à la posologie de 5 mg/kg présentent même un taux de réponse supérieur auxpatients traités par 10 mg/kg (68 % versus 56 % : différence non signifcative).Un suivi prolongé est cependant nécessaire pour évaluer l’efficacité d’infliximab et la tolérance à long terme.CDAI : Crohn’s Disease Activity Index.MC : maladie de Crohn.TNF : tumor necrosis factorCRP : C reactive proteinNR : non renseigné.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 53

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Infliximab - Études cliniques (suite 4)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionEfficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab)to maintain remission in Crohn’s disease - 1999 (83).ObjectifIntérêt des ré-administrations d’infliximabdans le maintien de larémission de la MC.MéthodologieÉtude randomisée, double aveugleversus placebo*.73 patients :- 37 patients précédemment traitéspar infliximab,- 36 patients précédemment traitéspar placebo.Schéma posologique* Bras 1 (n = 37) :infliximab 10 mg/kg,toutes les 8 semaines,4 administrations au total.* Bras 2 (n = 36) : placebo.Durée de l’étude : 36 semaines.Inclusion- MC active, modérée à sévère,résistante aux traitementsconventionnels, avec rémissionà la première cure (perfusionunique : infliximab 5, 10 ou 20mg/kg ou placebo).- Traitements concomitantsacceptés (mésalazine, corticoïdesou azathioprine, 6-mercaptopurine).ExclusionTraitements par ciclosporine,méthotrexate ou autre médicamenten essai.Évaluation- Arrêt de traitement pour inefficacité.- Maintien de rémission (scoresCDAI, IBDQ).- Ac anti-noyau, anti-infliximab.- Tolérance.Résultats* Sorties d’essais (manque d’efficacité) :- Bras 1 : 27 % ; bras 2 : 39 %.- Patients précédemment traités par infliximab :10,8 %.- Patients précédemment traités par placebo :33 %.* Maintien de la rémission :(à 36 semaines après la dernière administration)bras 1 = 72% ; bras 2 = 44 % (p = 0,018).La différence n’est plus significative à 44semaines.* Durée médiane de rechute :- bras 1 = > 48 semaines, soit 12 semaines aprèsla dernière administration,- bras 2 = 37 semaines.* Concentrations plasmatiques d’infliximab :- constantes entre 2 perfusions,- détectables 12 semaines après la dernièreadministration chez la majorité des patients.* Ac anti-noyau, anti-infliximab2 patients retraités par infliximab ont présentédes Ac anti-DNA.* Extension de l’étude Targan (1997)(3) à la semaine 12.Tolérance- Arrêts de traitement pour effets indésirables :bras 1 = 6 patients.- Effets déclarés chez plus de 10 % des patients :infections respiratoires, céphalées, douleursabdominales, nausées, fièvre, bronchite, pharyngite.Conclusion CNHIMChez les patients chez lesquels l’administration d’infliximab a permis d’obtenir une rémission de la maladie, un retraitementsemble permettre de retrouver le bénéfice de la première cure.Des études supplémentaires permettraient une évaluation à plus long terme de la tolérance d’infliximab.IBDQ : Inflammatory Bowel Disease Questionnaire.CDEIS : Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity.MC : maladie de Crohn.TNF : tumor necrosis factorCDAI : Crohn’s Disease Activity Index.CRP : C reactive proteinNR : non renseigné.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 54

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau III : Effets indésirables observés lors des études cliniques (102)(observés chez 57 % des patients traités par infliximab,contre 36 % des patients traités par placebo)Résistance au traitementImmunitéSangPsychiatriqueSystème nerveux centralet périphériqueVision et auditionCardiovasculaireSystème respiratoireSystème gastro-intestinalSystème hépatiqueet biliairePeau et appendicesSystème musculo-squelettiqueSystème urinaireOrganes de reproductionGénéralFréquenceFréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsPeu fréquentsFréquentsPeu fréquentsEffets indésirablesInfection virale (e.g. grippe, infections à herpès), fièvre.Abcès, cellulite, moniliase, sepsis, mauvaise cicatrisation,infection bactérienne, tuberculose, infection fongique.Autoanticorps, syndrome lupique, anomalie des fractions du complément.Anémie, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose, lymphopénie,neutropénie, thrombocytopénie.Dépression, confusion, agitation, amnésie, apathie, nervosité,somnolence.Céphalée, vertiges/étourdissement.Aggravation de maladies démyélinisantes à type de sclérose en plaques.Conjonctivite, endophthalmie, kératoconjonctivite.Bouffées de chaleur.Écchymose/hématome, hypertension, hypotension, syncope, pétéchies,thrombophlébite, bradycardie, palpitations, vasospasme, cyanose,ischémie périphérique, arythmie.Infection des voies respiratoires hautes, infection des voies respiratoiresbasses (e.g. bronchite, pneumonie), dyspnée, sinusite.Épistaxis, bronchospasme, pleurésie, réactions allergiquesdu système respiratoire, oedème pulmonaire.Nausée, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.Constipation, reflux gastro-oesophagien, chéilite, diverticulite.Fonction hépatique anormale.Cholécystite.Rash, prurit, urticaire, sudation augmentée, sécheresse cutanée.Dermatite fongique/onychomycose, eczéma/séborrhée, orgelet,éruption bulleuse, furonculose, oedème périorbital, hyperkératose,rosacée, verrue, pigmentation/coloration anormale de la peau, alopécie.Myalgie, arthralgie.Infection du tractus urinaire, pyélonéphrite.Vaginite.Fatigue, douleur thoracique, réactions liées à la perfusion.Oedème, rougeurs, douleur, frissons/tremblements, réactions anaphylactiques.Réactions au pointd'administration/applicationPeu fréquentsRéactions au point d'injection.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 55

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn3.1. Reconstitution3. Mode d’administrationReconstituer la solution du flacon de REMICADE® avec 10ml d'eau pour préparations injectables, à l'aide d'uneseringue équipée d'une aiguille de 21 gauges (0,8 mm) oud’un diamètre inférieur. Mélanger doucement la solutionpar rotation du flacon. Ne pas agiter de façon prolongée outrop énergique.Ne pas secouer. De la mousse provenant de la solution peutapparaître lors de la reconstitution.Laisser reposer la solution ainsi obtenue pendant 5 minutes.Vérifier que la solution est incolore à faiblement jaune, opalescente.La solution peut contenir quelques particules fineset translucides car l'infliximab est une protéine. Ne pas utiliseren cas de jaunissement ou de présence de particulesopaques ou étrangères.3.2. DilutionDiluer le volume total de solution reconstituée jusqu'à 250 mlà l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.Mélanger doucement.Administrer la solution sur une durée d'au moins 2 heures(à une vitesse maximale de 2 ml/min). Utiliser uniquementun set d'administration muni d'un filtre en ligne stérile, apyrogène,à faible liaison aux protéines (diamètre des pores1,2 micromètres ou inférieur). Comme aucun conservateurn'est présent dans la formule, il est recommandé d’administrerl’infliximab dans les 3 heures qui suivent la reconstitutionet la dilution. Ne pas conserver un reste de solutioninutilisée en vue d'une réutilisation.4. Contre-indications- Patients présentant des infections cliniques sévères tellesque sepsis, tuberculose et infections opportunistes (cf paragraphe5.4.).- Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab,aux autres protéines murines ou à l'un des excipients.Lorsque ces réactions surviennent, la perfusion doit êtreinterrompue immédiatement. Un équipement d’urgence,tels que adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsiqu’une assistance respiratoire doivent être disponibles. Lespatients peuvent être prémédiqués avec un antihistaminiqueet/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d’effetsindésirables légers et transitoires.5.2. Anticorps dirigés contre l'infliximabDes anticorps dirigés contre l’infliximab (précédemmentdésignés sous le nom d’anticorps antichimériques humains,AACH) se développent chez certains patients et peuventrarement provoquer de graves réactions allergiques. Lespatients intolérants au méthotrexate ou aux autres immunosuppresseursnon-stéroïdiens (tels qu’azathioprine, 6-mercaptopurine)et qui arrêtent les immunosuppresseurs avantou pendant le traitement par infliximab ont potentiellementun risque plus élevé de développer ces anticorps (Cf. Effetsindésirables). Ces anticorps ne peuvent pas toujours êtredétectés dans les prélèvements de sérum. Si des réactionsgraves surviennent, un traitement symptomatique doit êtreadministré et l’infliximab doit être interrompu.5.3. Hypersensibilité retardéeUne réaction d’hypersensibilité retardée a été observée chezun nombre significatif de patients (25 %) atteints de MC quiavaient été de nouveau traités par infliximab après unepériode de 2 à 4 ans sans traitement par infliximab. Lessignes et symptômes comprennent une myalgie et/ou unearthralgie avec fièvre et/ou rash dans les 3-12 jours suivantla réintroduction de l’infliximab. Certains patients ont égalementprésenté un prurit, un oedème facial, de la main oude la lèvre, une dysphagie, une urticaire, la gorge douloureuseet/ou une céphalée. Les patients doivent être informésde la nécessité de demander immédiatement un avis médicalen cas de survenue de tout effet indésirable retardé (Cf.Effets indésirables). Si les patients sont de nouveau traitéspar infliximab après une longue période sans traitement parinfliximab, l’apparition des signes et symptômes d’uneréaction d’hypersensibilité retardée doit être étroitementsurveillée.5. Mises en garde spécialeset précautions particulières d'emploi (102)5.1. Effets aigus liés à la perfusionDes réactions aiguës liées à la perfusion, dont des réactionsanaphylactiques, peuvent survenir dès les premièressecondes de la perfusion ou durant les quelques heures suivantla perfusion. Ces réactions sont plus susceptibles desurvenir lors des deux premières perfusions.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6565.4. Risque infectieuxLe facteur alpha de nécrose tumorale (TNF-α) est unmédiateur de l’inflammation et module les réponses immunitairesà médiation cellulaire.Des infections opportunistes ont été rapportées chez lespatients traités par infliximab, suggérant que les défenses del’hôte contre les infections sont altérées. Il doit être soulignéque la suppression du TNF-α peut également masquerles symptômes d’une infection tels que la fièvre.

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTout signe d’infection doit être étroitement surveillé pendantet après le traitement par infliximab. Comme l’éliminationd’infliximab peut prendre jusqu’à six mois, une surveillanceétroite des patients pendant cette période estimportante. Le traitement doit être suspendu si un patientdéveloppe une infection grave ou un sepsis.Des cas de tuberculose évolutive comprenant des tuberculosesmiliaires et des tuberculoses de localisation extra-pulmonaireinhabituelle ont été rapportés chez des patientstraités par infliximab. Lorsqu’une tuberculose active estsuspectée, le traitement par infliximab doit être arrêté jusqu’àce que le diagnostic soit éliminé ou que le patient aitété traité selon les recommandations en vigueur.Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculoseactive ou latente doit être recherchée en interrogeant lepatient (antécédent personnel, contact éventuel avec unpatient tuberculeux) et par le biais de tests appropriés(radiographie, test tuberculinique). Il est rappelé aux prescripteursqu’un test tuberculinique peut s’avérer faussementnégatif chez un patient sévèrement malade ou immunodépriméet faussement positif chez un patient préalablementvacciné par le BCG. Si une tuberculose latente est diagnostiquée,des mesures de prévention doivent être prises afin deprévenir la réactivation de la tuberculose. Dans ce cas, lerapport bénéfice/risque doit être particulièrement considéréavant l’administration de l’infliximab.Les patients traités par infliximab doivent être informés dela nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition designes ou de symptômes évoquant une tuberculose (touxpersistante, asthénie / perte de poids, fébricule).Si un patient nécessite une intervention chirurgicale pendantson traitement, des précautions appropriées doiventêtre prises dès que nécessaire.Remarque : un test cutané tuberculinique et un cliché radiographiquedoivent être réalisés avant le traitement (recommandationEMEA, 20/12/2000).5.5. Risque de maladie auto-immuneLa relative déficience du TNF-α causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d’une maladie auto-immunedans un sous-groupe de patients génétiquement sensibles.Si des symptômes évocateurs d'un lupus se développentchez un patient à la suite du traitement par l’infliximab et sice patient présente des anticorps anti-ADN double-brin, letraitement doit être interrompu (Cf. Effets indésirables).5.6. Atteintes neurologiquesLes agents inhibiteurs du TNF alpha ont été associés à derares cas d’aggravation des symptômes cliniques et/ou despreuves radiographiques de processus de démyélinisation.Ceci suggère une sclérose en plaques ou des démyélinisationslocalisées telles qu’une névrite optique (Cf. Effetsindésirables).Il est recommandé aux prescripteurs d’évaluer particulièrementle rapport bénéfice-risque lors de la prescription d’infliximabchez des patients présentant des antécédents d’atteintesdémyélinisantes ou une survenue récente de symptômescompatibles avec un diagnostic d’atteinte démyélinisantedu SNC.5.7. AutresLe traitement par infliximab chez les enfants de 0-17 ansayant une polyarthrite rhumatoïde ou une maladie de Crohnn’a pas été étudié. Tant que des données de sécurité et d’efficacitéchez l’enfant ne sont pas disponibles, ce traitementdoit être évité.Les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab chez lepatient âgé n’ont pas été étudiés. Aucune étude n’a été réaliséechez les patients ayant une maladie rénale ou hépatique.Il n’y a pas de données précliniques suffisantes pour tirerdes conclusions sur les effets de l’infliximab sur la fertilitéet les fonctions générales de reproduction .6. Cas de l’insuffisance cardiaque congestiveL'Agence française de sécurité sanitaire des produits desanté (Afssaps) a été informée des résultats préliminairesd'un essai clinique concernant infliximab, mené aux Etats-Unis afin d'évaluer son efficacité et sa tolérance chez despatients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. Cesrésultats suggèrent une augmentation de l'incidence deshospitalisations et de la mortalité pour aggravation de l'insuffisancecardiaque congestive chez les patients ayant reçuinfliximab.Les 150 patients participant à cet essai clinique souffraientd'une insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère(classe III-IV de la classification de la New York HeartAssociation). Ils ont reçu sur une période de 6 semaines 3perfusions, soit de infliximab 5 mg/kg, soit de infliximab10 mg/kg, soit de placebo.Or, selon des résultats préliminaires, l'incidence des hospitalisationset de la mortalité pour aggravation de l'insuffisancecardiaque est plus importante chez les patients traitéspar infliximab particulièrement chez ceux traités à la dosede 10 mg/kg.A ce jour, 7 des 101 patients traités par infliximab sontdécédés alors qu'aucun décès n'a été observé chez les 49patients sous placebo. Une évaluation des données est encours afin d'identifier le mécanisme pathologique et uneéventuelle relation à la dose.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 657

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnEtant donné la gravité de ces nouvelles informations, etdans l'attente de données complémentaires, l'Afssaps souhaiteattirer l'attention des professionnels de santé sur lespoints ci-dssous.- Il ne faut pas initier de traitement chez les patients atteintsd'une insuffisance cardiaque congestive.- Il faut arrêter le traitement chez les patients présentant uneaggravation d'une insuffisance cardiaque préalable.- Chez les patients déjà traités par REMICADE®, et présentantune insuffisance cardiaque stable, la surveillance étroite dela fonction cardiaque s'impose en cas de poursuite du traitement.- Le traitement par REMICADE® peut être poursuivi chez lespatients ne présentant pas d'insuffisance cardiaque congestive,dans le cadre d'une MC ou d'une polyarthrite rhumatoïde.7. Interactions médicamenteusesLes corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètrespharmacocinétiques de l'infliximab d'une façon cliniquementsignificative. Les éventuelles interactions entre l'infliximabet les autres médicaments ne sont pas connues.Stratégie thérapeutiqueL’anticorps anti-TNFα représente une nouvelle perspectivethérapeutique dans le traitement des formes résistantes autraitement conventionnel bien mené de la MC (5).Une perfusion de 5 mg/kg d’infliximab permet de contrôlerrapidement la maladie (93) et d’induire aussi vite une cicatrisationtissulaire.À la posologie de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, il permetde fermer rapidement des fistules (77). Son effet est transitoireet des cures répétées semblent nécessaires (83) ; enpratique, le délai admis de re-traitement est de 8 à 12semaines. L’efficacité du retraitement par rapport à un placeboa été établie jusqu’à 34 semaines (77) et 36 semaines(83). Cependant, son mode d’utilisation dans le maintien dela rémission n’est pas encore codifié (rythme d’administration,protocole de prévention des complications allergiques)et n’a pas obtenu l’AMM. L’action de l’infliximab peutmalgré tout être prolongée en l’associant à l’azathioprine ouau thalidomide (à activité anti-TNFα). De plus, l’azathioprineréduit le risque de développer des anticorps anti-infliximab.De nombreuses questions concernant les indications et lasécurité à long terme de l’infliximab restent encore sansréponse : intérêt à la phase précoce de la MC, effet combinéavec d’autres immunosuppresseurs, efficacité dans lescolites graves, relation coût-efficacité, risque de maladiesérique lors de re-traitements, éventuel risque néoplasique (22).8. Grossesse et allaitementEn l’absence d'expérience chez la femme enceinte et en raisonde son inhibition du TNF-α, l'administration d'infliximabn'est pas recommandée pendant la grossesse.Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionappropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivreson utilisation pendant au moins 6 mois après l’arrêtdu traitement.De nombreuses immunoglobulines humaines étant excrétéesdans le lait maternel et en l’absence de données spécifiques,les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins6 mois après le traitement par infliximab.9. IncompatibilitésEn l'absence d'études d'incompatibilité, ce médicament nedoit pas être mélangé avec d'autres médicaments.Conclusion CNHIM (8, 83)L’infliximab apparaît clairement comme une avancée thérapeutiquedans le traitement de la MC.Son utilisation est pour le moment réservée aux formessévères actives, réfractaires aux traitements immunosuppresseurs,ainsi qu’aux formes fistulisées de la MC. Elle estlimitée par la fréquence des rechutes après la rémission initialeen l’absence de traitement d’entretien qui pour l’instantn’a pas obtenu l’AMM.Les effets indésirables et les conduites à tenir qu’ils imposentdoivent être pris en compte.D’autres études semblent nécessaires, afin d’évaluer :- la tolérance à long terme d’infliximab,- la stratégie thérapeutique :. ligne de prescription : maladie réfractaire ou prescriptionen début de maladie,. délai et fréquence de retraitement (risque de réactionsd’hypersensibilité retardée),. utilisation chez l’enfant.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 658

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn5. AntibiotiquesRenseignements administratifs (102)Le métronidazole et la ciprofloxacine (parfois la clarithromycine)sont les antibiotiques les plus utilisés dans la MC.Tableau I : Renseignements généraux et galéniquesPrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsFLAGYL® (métronidazole)Formes orales : comprimés enrobés 250 mg et 500 mg, solution buvable.Forme injectable : solution pour perfusion IV 500 mg/100 ml.Aventis.Formes orales :Comprimés enrobés 250 mg boîte de 20 AMM : 304 000.0Comprimés enrobés 500 mg boîte de 4 et 14 AMM : 331 155.1 et 331 156.8Solution buvable flacon 120 ml AMM : 313 169.4Liste IRemboursé Sec soc 65 %Agréé aux collectivitésForme injectable :Solution pour perfusion IV flacons verre 100 ml AMM : 556 779.2500 mg/100 ml poches souples 100 ml AMM : 556 780.0Liste I.Réservé à l’usage hospitalier.Agréé aux collectivités (poches).CIFLOX® (ciprofloxacine)PrésentationLaboratoiresRenseignementsadministratifsFormes orales : comprimés pelliculés à 500 mg et 750 mg,granulés et solution pour suspension buvable à 10 gForme injectable : solution pour perfusion 200 mg/100 ml et 400 mg/200 ml.Bayer Pharma.Formes orales :Comprimés pelliculés 500 mg boîte de 12 et 100 AMM : 329 813.5 et 555 983.5Comprimés pelliculés 750 mg boîte de 100 AMM : 555 985.8Granulés et solution flacon 100 ml AMM : 344 194.0pour suspension buvable à 10 g.Liste I.Remboursé Sec soc 65 %.Agréé aux collectivités.Comprimés pelliculés 750 mg : Réservé à l'usage hospitalier.Formes injectables :Solution pour perfusion flacon verre et poche AMM : 555 844.5 et 560 416.8200 mg/100 mlSolution pour perfusion flacon verre et poche AMM : 560 021.3 et 560 417.4400mg/200 mlListe IRéservé à l'usage hospitalier.Agréé aux collectivités.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 59

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnPropriétés pharmacologiques (44, 102)1. MétronidazoleLe métronidazole est un dérivé nitro-imidazolé de synthèse.Après activation par les enzymes bactériennes, il agit surl’ADN bactérien (coupure).Il possède une activité intracellulaire et est classiquementutilisé dans les infections à germes anaérobies ou parasitaires.L’activité du métronidazole dans la MC peut être expliquée:- par son activité antimicrobienne (contre les anaérobiesprésents au niveau de la zone pathologique),- par certaines propriétés immunosuppressives et par uneffet sur la cicatrisation tissulaire.2. CiprofloxacineLa ciprofloxacine est un antibiotique de synthèse appartenantà la famille des fluoroquinolones. Son activité est fortementbactéricide par inhibition de l’ADN-gyrase bactérienne,empêchant la synthèse d’ADN chromosomique bactérien.Elle est efficace principalement sur les bactéries aérobiesgram positif.L’activité de la ciprofloxacine dans la MC peut être expliquéeen partie par son activité antibactérienne.Études cliniquesCf Tableaux II.Conclusion CNHIM1. GénéralitésLa majorité des études analysées met en évidence une efficacitéde l’antibiothérapie (métronidazole, ciprofloxacine,voire clarithromycine) dans le traitement de la MC.Cependant, la plupart de ces études ont été réalisées enouvert. La réalisation d’essais cliniques randomisés, endouble aveugle permettrait de confirmer ces résultats (23).En pratique (62), le métronidazole et la ciprofloxacinereprésentent les deux antibiotiques les plus utilisés dans letraitement de la MC.2. MétronidazoleLe métronidazole peut être utilisé au cours des pousséesmodérées de la maladie, dans les complications anopérinéaleset dans la prévention des récidives post-chirurgicales.Le problème de la prévention des récidives postopératoiresest difficile car il faudrait envisager un traitement prolongé.Posologies :- poussées modérées : 10 à 20 mg/kg/j,- complication anopérinéales : 1 à 1,5 g/j.La principale limite du médicament est sa toxicité neurologiquequi se traduit par des neuropathies périphériques sensitivesdébutant par des paresthésies et pouvant imposerl’arrêt du traitement. Ces paresthésies sont fréquentes lorsdes traitements au long cours (1 patient sur 2 après 6 moisde traitement).Les autres effets indésirables sont habituellement bénins :nausées, goût métallique, glossite.3. CiprofloxacineEffets indésirablesNon traités ici.Renseignements thérapeutiquesLa ciprofloxacine est prescrite à la posologie de 1 g/j, dansles mêmes indications que le métronidazole.Les deux effets indésirables limitants majeurs sont la tendinopathieavec risque de rupture du tendon d’Achille et laphotosensibilisation. Elle ne peut être utilisée chez lafemme enceinte du fait du risque articulaire.Non traités ici.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 660

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Métronidazole - Études cliniquesMéthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtude ouverte.8 patients.Schéma posologiqueMétronidazole : 1 à 1,5 g/j per os.Durée de l’étude : NR.MéthodologieÉtude randomisée, double aveugle,versus placebo.60 patients.Schéma posologique- Bras 1 (n = 30) :métronidazole = 20 mg/kg/j.- Bras 2 : placebo.Traitements concomitants (corticoïdes)Durée de l’étude : 3 mois.Metronidazole therapy for Crohn’s disease and associated fistulae - 1984 (45).Inclusion- Fistules résistantes (durée 1 à14 ans).- MC (durée 6 mois à 30 ans).- Antécédents de chirurgie.- Traitement concomitant parprednisone.Exclusion : NR.Évaluation- Évolution maladie.- Taux de rémission.- Marqueurs biologiques.Résultats* Nombre de fistules drainées :diminution par 20.* Fermeture des fistules : 50 %.* Disparition complète des symptômes : 50 %.* Rémission : maintenue 6 mois après l’arrêt dutraitement.Tolérance- Goût métallique (5 cas).- Paresthésie des orteils (6 cas).Résolution des effets indésirables 1 à 3 semainesaprès arrêt du traitement.Conclusion de l'étudeCette étude met en évidence l’efficacité du métronidazole dans le traitement des fistules au cours de la MC.Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn’s recurrence after ileal resection - 1995 (84).InclusionRésultatsPrévention de rechute de MCaprès iléoscopie.Exclusion : NRÉvaluationÀ 12 semaines- Lésions.- Rechutes cliniques.* Lésions récurrentes au niveau de l’iléon terminal:bras 1 = 52 % ; bras 2 = 75 % (p = 0,09).* Incidence des lésions endoscopiques :bras 1 = 13%, ; bras 2 = 43 % (p = 0,02).* Rechute clinique- à 1 an :bras 1 = 4 % ; bras 2 = 25 % (p = 0,044),- à 2 ans :bras 1 = 28 % ; bras 2 = 43 % (p = NS).ToléranceNombre d’effets indésirables :bras 1 = 21 ; bras 2 = 7.Intolérance digestive, paresthésies, anomaliesdes enzymes hépatiques, goût métallique, leucopénie,neuropathie, psychose.Conclusion de l'étudeLe métronidazole semble diminuer le taux de rechute après chirurgie (différence significative à 1 an par rapport au placebo).MC : maladie de Crohn.NR : non renseigné.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 6 61

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnTableau II : Métronidazole - Études cliniques (suite)Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/ConclusionMéthodologieÉtude ouverte.72 patients.Schéma posologiqueCiprofloxacine = 500 mg x 2 /j,+ métronidazole = 250 mg x3 /j.Durée de l’étude : 10 semaines.Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn’s disease - 1998 (39).MéthodologieÉtude contrôlée, randomisée, ouverte.40 patients.Schéma posologique- Bras 1 (n = 18) : ciprofloxacine = 1 g/j,- Bras 2 : mésalazine (n = 22) : 4 g/j.InclusionMC, présentant des localisationsdifférentes :- iléon : 27,- iléocolique : 22,- colon : 23.ExclusionNR.Évaluation- Rémission.- Réponse clinique.Conclusion de l’étudeCette étude permet de mettre en évidence un bénéfice de l’antibiothérapiedans le traitement de la MC, particulièrement chez les patients présentantune atteinte colique.Résultats* Rémission (index de Harvey-Bradshaw < 3points) : 68 % des patients.* Réponse clinique (diminution de l’indexd’Harvey-Bradshaw d’au moins 3 points) :- totalité des patients : 76 %,- patients sous corticoïdes (15 mg/j) : 90 %,- patients sans corticoïdes : 67 %,- patients avec atteinte colique : 84 %,- patients avec atteinte iléale seule : 64 %- patients sans résection : 86 %,- patients ayant subi une résection : 61%.* Maintien de la rémission à 9 mois :38 patients dont 26 sous antibiothérapie,et 12 ayant arrêté l’antibiothérapie.ToléranceArrêt du traitement pour effets indésirableschez 5 patients.A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn’s disease - 1999 (23).InclusionMC active modérée(CDAI = 217 [160-305])- ciprofloxacine (n=18) : 1 g/j- mesalazine (n = 22) : 4 g/jExclusion : NR.Résultats* Rémission complète (75 < CDAI < 150) :- bras 1 = 56 % (10 patients),- bras 2 = 55 % (12 patients).* Rémission partielle (50 < CDAI < 150) :- bras 1 = 3 patients,- bras 2 = 1 patient.Durée de l’étude : 6 semaines.Évaluation : rémission.Tolérance : NR.Conclusion de l’étude. Cette étude ne permet pas de mettre en évidence une différence significative en terme de rémission,complète ou partielle de la MC, entre ciprofloxacine et mésalazine.MéthodologieÉtude ouverte - 25 patients.Schéma posologiqueClarithromycine : 250 mg x 2 /j+ mésalazine (n = 22), corticoïdes (n =15), azathioprine (n = 9).Durée de l’étude : 4 semainesOpen label trial of oral clarithromycin in active Crohn’s disease - 2000 (52).Inclusion : MC.Exclusion : NRÉvaluation : rémission.Durée de l’étude étendue à 12semaines chez les patients présentantune rémission.Résultats* A 4 semaines :- Score Harvey-Bradshaw médian : 9 ±5 ( p < 0,001).- CRP median : 21,5 ± 17 mg/l (p = 0,16).- Rémission (HBI < 4 points) : 48 %.* A 12 semaines :- HBI médian = 5 (p

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn6. Traitements symptomatiques et nutrition (8, 60)- Constipation : laxatifs.- Diarrhées : lopéramide, ralentisseurs du transit.- Douleurs abdominales : antispasmodiques, régulateurs de lamotricité.- Dénutrition : régime hypercalorique, hyperprotidique.- Prévention des thromboses veineuses profondes (TVP) :héparine.- Nutritions entérale et parentérale : ce thème a fait l’objetd’un article spécifique dans Dossier du CNHIM (Dossierdu CNHIM 2000, XXI, 1) (60).La nutrition artificielle a pour objectif de mettre le tubedigestif au repos, de restaurer un état métabolique stable etfaciliter ainsi la cicatrisation. La nutrition entérale continueet, en cas de contre-indication, la nutrition parentérale totalea un effet favorable et rapide sur la MC corticorésistanteet corticodépendante et les fistules, mais ne prévient pas lesrechutes après son arrêt. Azathioprine et méthotrexate peuventêtre associés.7. ChirurgieGénéralités (8, 48)Une intervention chirurgicale va s’avérer nécessaire chez80 % des patients atteints de MC (risque cumulé au coursd’une vie et non absolu) (78).Dans la majorité des cas, la chirurgie ne permet pas de guérirle patient, qui reste exposé à long terme à une récidivesur l’intestin restant. Le taux de réintervention varie entre25 et 65 % à 10 ans et devrait baisser avec les traitementsprophylactiques en cours d’évaluation.Le traitement chirurgical des lésions intestinales dues à laMC doit donc obéir à deux principes essentiels (71) :- n’opérer que les formes compliquées et résistantes au traitementmédical,- pratiquer une résection appropriée au siège et à l’étenduedes lésions.La prise en charge va différer selon les localisations :- MC iléale ou iléo-cœcale : exérèse des zones sténoséesavec une marge de sécurité macroscopique de quelques centimètresseulement,- MC colique : à la colectomie segmentaire, exposant à unrisque élevé de récidives, la colectomie subtotale est souventpréférée, avec anastomoses iléo-sigmoïdienne ouiléo-rectale, exceptionnellement iléo-anale.Atteintes gréliques1. Interventions en urgenceDans le cas de perforations intestinales potentiellementresponsables de péritonite purulente, une résection iléocœcaleavec iléocolostomie doit être effectuée.Dans le cas d'abcès intra-abdominaux, le drainage de l’abcèsest parfois réalisé sous contrôle échographique ou scannographique,suivi de la résection de l’intestin pathologiqueresponsable, avec anastomose immédiate ou non.2. Interventions à froidLes interventions à froid sont programmées dans le cas deformes chroniques, sténosantes symptomatiques.La résection iléo-cœcale est l’intervention la plus fréquentedu fait de la topographie usuelle des lésions. Une récidiveendoscopique sur le grêle en amont de l’anastomose iléocoliqueest observée dans 80 % des cas au bout d’un an.Le taux de récidives des atteintes de l’intestin grêle est de50 % à 5 ans, ce qui nécessite une réintervention dans 25 %des cas à 5 ans, et 33 % des cas à 10 ans. Elles peuvent êtretraitées par endoscopie.Une stricturoplastie permet sous certaines conditions d‘éviterde pratiquer des résections.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 663

Évaluation thérapeutiqueLes séquelles de la chirurgie dépendent de l’étendue derésection sur le grêle et sur le côlon.Une résection iléo-cœcale très courte n’a pratiquementaucune conséquence fonctionnelle. Il peut cependant êtreobservé une diarrhée des acides biliaires qui relève depetites doses de cholestyramine.Un syndrome de malabsorption ne s’observe qu’en cas derésection étendue du grêle.En cas de résection iléale longue, le régime pauvre en triglycéridesà longues chaînes, supplémenté en triglycéridesà chaînes moyennes, est nécessaire.Atteintes coliques1. Colite aiguëLa colite aiguë grave est traitée par colectomie subtotaleavec iléostomie terminale et sigmoïdostomie.Le rétablissement de la continuité par anastomose iléo-rectaledoit être effectué si le rectum peut être conservé.Dans le cas contraire, une iléostomie définitive devra êtrepratiquée.2. Interventions à froidTraitement de la maladie de CrohnLe rétablissement de la continuité par anastomose iléo-rectaledoit être effectué si le rectum peut être conservé.Les interventions à froid consistent le plus souvent en unecolectomie totale, avec anastomose iléo-rectale si le rectumet l’anus peuvent être conservés, ou une coloproctectomie atotale avec iléostomie définitive dans le cas contraire.Le taux de récidive à 20 ans de la chirurgie est égal à 20 %après iléostomie définitive et 55 % après anastomose iléorectale.Cependant, à long terme, 40 à 50 % des patients avec anastomosedevront subir une proctectomie b secondaire aveciléostomie définitive.a : colectomie totale associée à l’ablation du rectum.b : résection d’une partie de la paroi de l’ampoule rectale.8. Stratégie thérapeutiqueLes traitements médicamenteux de la maladie de CrohnTraitementSalicylésCorticoïdesAntibiotiquesNutrition artificielleAzathioprineMéthotrexateCiclosporineInfliximabChirurgieUtilisationPoussées légères à modéréesPoussées plus sévèresou réfractaires aux salicylésPoussées légères à modéréesLésions anopérinéalesPoussées sévères - DénutritionCorticorésistanceFormes chroniques actives corticodépendantes - corticorésistantesAprès colite grave ou infliximabColites gravesFistules et lésions ano-périnéales sévèresFormes chroniques activesFistules et lésions ano-périnéales réfractairesPoussées sévères ou réfractairesComplicationsDossier du CNHIM 2001, XXII, 6 64

Évaluation thérapeutiqueLa stratégie thérapeutique décrite ci-dessous a été élaboréepar les auteurs et le CNHIM.Dérivés salicylés1. IndicationsLes salicylés sont indiqués dans les poussées légères àmodérées de la MC (CDAI : 150 à 300).Leur utilisation en traitement d’entretien a donné des résultatscontradictoires.Dans la prévention des rechutes post-opératoires ils ont présentéun intérêt très discutable.2. Schéma thérapeutiqueLe schéma thérapeutique est fondé sur une dose d'attaque suivied'une dose d'entretien de mésalazine.Poussées modérées : 4 g/j pendant 2 à 4 mois.Prévention des rechutes : 3 - 4 g/j, tant que le traitement estefficace.Le risque principal d'un traitement au long cours par lesdérivés salicylés est la néphrotoxicité, pouvant aller jusqu'àl'insuffisance rénale chronique irréversible. La préventionconsiste en une surveillance de la créatinine sanguine.3. Choix d’un dérivé salicyléLe premier salicylé mis sur le marché, la sulfasalazine, estpeu utilisé dans le traitement de la MC, sauf dans le cas d'atteintesrhumatismales.En terme d’efficacité, les différentes spécialités de mésalazinesont équivalentes.La différence entre les spécialités est d’ordre galénique,permettant une libération privilégiée du principe actif à desniveaux variés de l’intestin.Corticoïdes classiques oraux1. IndicationsPoussées sévères ou réfractaires de la MC (CDAI > 300).L'objectif d'une corticothérapie est d'obtenir une efficacitérapide.2. Schéma thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn2.1. Posologie initiale (prednisone, prednisolone)— Posologie française = 1 mg/kg/j pendant 3 à 7 semaines,— Posologie anglosaxone = 0,75 ou 0,5 mg/kg/j.Ces posologies permettent d’obtenir environ 90 % de miseen rémission.2.2. Décroissance de posologieLa décroissance de posologie s’opère en général :- par palier de 10 mg par semaine une semaine après l’obtentionde la rémission, jusqu’à demi-dose,- puis par tranche de 5 mg par semaine.Le traitement d’entretien éventuel est introduit simultanémentà la diminution de posologie, afin de prévenir lesrechutes.3. Corticorésistance primaireLa corticorésistance primaire correspond à l’absence derésultat malgré un traitement correctement mené (1 mg/kg/j).Pour y remédier, la corticothérapie peut être associée à unenutrition entérale ou parentérale.Un immunosuppresseur (méthotrexate de préférence, azathioprine,6-mercaptopurine) peut alors prendre le relais ultérieurdu corticoïde, en cas de poussée modérée pouvant attendre ledélai d’action de l’immunosuppresseur.4. CorticodépendanceLa corticodépendance correspond à l’impossibilité d'effectuerun sevrage complet ou partiel à une posologie inférieureou égale à 10 mg d’équivalent prednisone.La corticodépendance se traduit par une rechute de la maladiedans les semaines ou mois qui suivent l'arrêt du corticoïde.En cas de corticodépendance, un traitement permanent résiduelde 10 mg/j doit être maintenu.Si le sevrage est nécessaire, la corticothérapie doit êtreassociée à un immunosuppresseur qui permet d’arrêter lecorticoïde :- avec l’azathioprine dans 70 % des cas,- avec le méthotrexate dans environ 1 cas sur 2 des échecsà l'azathioprine.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 665

Évaluation thérapeutiqueBudésonideLe budésonide présente un niveau d'efficacité situé entre lessalicylés et les corticoïdes classiques.Il est réservé aux lésions iléo-coliques droites actives.Le principal avantage du budésonide par rapport à un corticoïdeclassique est sa meilleure tolérance.Le raitement d'attaque est de 9 mg.Le budésonide est inefficace dans le traitement d'entretien(3 à 6 mg/j).Immunosuppresseurs1.1. Indications1. Azathioprine et 6-mercaptopurineTraitement d’entretien majeur de la MC :- en cas de corticodépendance (afin de permettre le sevrageen corticoïdes),- en cas de corticorésistance, pour certains auteurs, mais ledélai d’action est long,- traitement préventif des rechutes après chirurgie (réservéaux malades à haut risque de rechute).1.2. Posologie— IMUREL® : 2 mg/kg/j.— PURINETHOL® : 1 à 1,5 g/kg/j.2.1. Indications2. MéthotrexateTraitement de la maladie de Crohn- Échec de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine.- Traitement de première intention de la corticorésistance,seul ou associé à la nutrition artificielle.2.2. Posologie— 25 mg/semaine en IM ou SC.— La posologie peut être diminuée à 15 mg/semaine, maisl’efficacité peut s’en trouver diminuée.La forme orale est moins utilisée car elle semble moinsefficace.2.3. Effets indésirablesLa toxicité est essentiellement hépatique et rend nécessaireun contrôle par biopsie à la dose cumulée de 1,5 g et/ou encas d’apparition de perturbation du bilan biologique hépatique.En cas de traitement à long terme, il existe un risque d’apparitiond'adénocarcinomes.2.4. Durée moyenne du traitement : 3 à 4 ans.3. ConclusionIl n’existe aucun traitement aussi efficace à long terme dansla MC que l’azathioprine ou la 6-MP ; mais cette efficacités’accompagne d’effets indésirables à prendre en compte.Ils ont transformé l’existence et la qualité de vie de nombreuxmalades.Inconvénient : délai d'action : 3 à 6 mois.L’ajustement de la posologie en fonction d'un taux de 6-TGN érythrocytaire est à l’étude.Infliximab1.3. Effets indésirables principauxHématologiques, pancréatiques, hépatiques.1.4. Durée moyenne du traitementEn attendant les résultats d’un essai contrôlé en cours, il estdifficile de dire s’il faut arrêter le traitement après 4 ans derémission.1. Indications- Formes chroniques actives ou résistantes malgré un traitementpar corticoïdes et immunosuppresseurs.- Maladie fistulisante sous corticoïdes et immunosuppresseurs.NB : l’azathioprine permettant de fermer 40 % des fistules,l’infliximab n'est utilisé qu'en cas d'échec de l'immunosuppresseur.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 666

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn2. IntérêtL’infliximab permettrait de redonner une activité au traitementimmunosuppresseur et de réaliser un sevrage aux corticoïdes.3. Effets indésirablesLa plupart des effets indésirables sont de sévérité faible àmodérée. Les raisons les plus fréquentes d’arrêt de traitementsont la dyspnée, l’urticaire et la céphalée.4. InconvénientL’arrêt de l’infliximab peut être suivi de rechute sous traitementimmunosuppresseur, dans un délai de 2 à 3 mois,selon la littérature, en pratique dans un délai de 6 mois.En cas de retraitements, après rechute au delà de 14semaines, il faut tenir compte du risque d'hypersensibilisationdu patient à infliximab. Jusqu’à présent l’AMM ne permetpas le traitement d’entretien préventif, d’où l’intérêt del’association à l’azathioprine et à la thalidomide.Place des antibiotiques- La prescription des antibiotiques doit être précoce afind'obtenir une action au niveau des facteurs environnementauxingérés (antigènes, bactéries).- L’antibiothérapie doit être administrée à chaque stade dela maladie, lors de tout contexte infectieux pouvant être responsabled'une poussée.- Les antibiotiques sont surtout indiqués dans les lésionsano-périnéales (métronidazole, ciprofloxacine) et les fistulesentéro-cutanées.Certains auteurs utilisent les antibiotiques dans :- le traitement des poussées légères à modérées non compliquées,- et pour retarder les rechutes après iléocolectomies droites.Nutrition artificielleUne nutrition artificielle (entérale ou parentérale ) permetde mettre le tube digestif au repos, de restaurer un étatmétabolique stable et ainsi de faciliter la cicatrisation.Elle peut être prescrite à tout niveau de la maladie, en cas de :- corticorésistance,- dénutrition,- poussées graves de colite,- complications (ex : fistules).ChirurgieLa chirurgie est indiquée en cas de fistules, d’abcès ou desténoses apparaissant au cours de la maladie ou inauguralesde la maladie.Elle est également utilisée lors de dégénérescence (dysplasieet carcinome colique, cancer du grêle).Cas des colites aiguës gravesUne colite peut être inaugurale de la maladie ou apparaîtreau cours de la maladie ("explosion" de la maladie).Sa prise en charge est organisée en paliers thérapeutiquessuccessifs de 5 jours. Le passage au palier supérieur a lieuen cas d’échec du palier inférieur. Il s’agit d’un traitementd’urgence, dont l’enjeu est la vie du patient.Palier 1 :— Réhydratation, réanimation, nutrition parentérale ;— Antibiothérapie à large spectre (ceftriaxone, métronidazole) ;— Corticoïde systémique IV à la dose de 1 mg/kg d’équivalentprednisone ± corticoïde forme locale,Si le palier 1 est efficace, le traitement initial est repris etl’azathioprine débutée.S’il y a échec au palier 1, il faut passer au palier 2.Palier 2 :— Ajout d’un immunosuppresseur aux traitements du premierpalier :. ciclosporine IV : permet d’éviter l’intervention chirurgicaleen urgence dans environ 75 % des cas ; elle doit êtrerelayée par l’azathioprine,. infliximab.Palier 3 :En cas d’échec à la phase 1 (ulcération dénudant la musculeuse)ou 2, la colectomie s’impose d’urgence.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 667

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnRemarques- Un geste chirurgical de sauvetage peut être d’embléeindispensable (colectasie sévère, perforation, aggravationrapide de l’état général sous traitement médical), ainsi qu’àtout palier en cas de non réponse ou d’aggravation.- La mise en œuvre du traitement médical ne se conçoit quedans un contexte de prise en charge médico-chirurgicale.- Le recours à la ciclosporine à J5 n’est possible que si l’étatdu patient le permet (paramètres cliniques et biologiques) etque l’infrastructure hospitalière dispose des moyens dedosage de la ciclosporinémie.- Le geste chirurgical doit se limiter à une colectomie aveciléostomie et sigmoïdostomie (pas de suture).Cas de l’enfantLa stratégie thérapeutique chez l’enfant est identique à celleretenue chez l'adulte.Le problème majeur chez l'enfant atteint de maladie deCrohn est le retard de croissance.Le recours à la nutrition artificielle surtout entérale (sondenasale) doit donc être plus précoce, afin d'établir un équilibrenutritionnel.Les formes digestives hautes sont plus rares chez lesenfants.Cas de la femme enceinte1. Grossesse et post-partumLe risque de poussée de la maladie est maximum au coursdu 3 ème trimestre ou dans les 3 mois qui suivent l'accouchement.2. Femme ayant un traitement d'entretienet souhaitant une grossesseLes traitements suivants peuvent être administrés.* Dérivés salicylés : conservation du traitement en nedépassant pas 2 g/j de mésalazine, éventuelle diminutiondes posologies afin de minimiser le risque de néphropathiechez le nouveau-né, mais au risque d’un manque d’efficacité.* Corticoïdes : pas de changement. Il existe un risque d'insuffisancesurrénalienne chez l'enfant pour des posologiesde 20 à 30 mg/j.* Nutrition parentérale.* Azathioprine. Une surveillance échographique accrue estpratiquée mais le risque fœtal ne semble pas accru, saufpeut-être celui d’une hyperfertilité féminine.Une interruption de traitement peut être conseillée 3 moisavant la conception et jusqu’à l’accouchement selon lanécessité de la prescription d’azathioprine.* Métronidazole.3. Traitements contre-indiquésMéthotrexate, ciclosporine, infliximab, ciprofloxacine.Références bibliographiques1 - AFA : Association François Aupetit – recherche sur la maladiede Crohn. Site internet : http://www.afa.asso.fr2 - Anonyme. Infliximab, un recours ultime pour la maladie deCrohn. Rev Prescrire 2000 ; 20 (207) : 420-23.3 - Arora S, Katkov W, Cooley J, Kemp JA, Johnston DE,Schapiro RH, Podolsky D. Methotrexate in Crohn’s disease :results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Hepatogastroenterology 1999 ; 46 (27) : 1724-9.4 - Avis de la Commision de Transparence. 20 janvier 1999.ENTOCORT® 3 mg, microgranules gastrorésistants en gélules.5 - Belaiche J, Louis E. Traitement de la maladie de Crohn del’adulte par anticorps anti-tumor necrosis factor α. Med Hyg 2000 ;58 : 1616-21.6 - Bellanger J, Gendre JP. Manifestations cliniques et diagnosticde la maladie de Crohn. Méd Thérap 1996 ; 2 (10) : 753-61.7 - Bonnet J, Modigliani R. Traitement médical de la maladie deCrohn. Méd Thérap 1996 ; 2 (10) : 762-767.8 - Bouhnik Y, Panis Y, Rambaud JC. Traitement des maladiesinflammatoires chroniques de l’intestin. Hépatogastro 2001 ; 8(n° spécial) : 3-34.9 - Bouhnik Y, Rambaud JC. Traitement médical : 87-121. In "Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ". 1998.Edition John Libbey Eurotext.10 - Bouhnik Y, Vahedi K, Bitoun A, Matuchansky C. Colitesaiguës graves au cours de maladies chroniques de l’intestin : 155-174. In " Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ".1998. Edition John Libbey Eurotext.11 - Brazier F., Finet L, Duchmann JC, Dupas JL. Ciclosporine Aet maladies inflammatoires chroniques du tube digestif.Gastroenterol Clin Biol 1995 ; 19 : 494-504.12 - Calmus Y. La ciclosporine et ses indications. De la Théorieà la pratique. Laboratoires Novartis Pharma.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 668

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Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn80 - Rambaud J.C.Traité de gastro-entérologie. Flammarionmédecine science, Paris 2000.81 - Regimbeau JM, Panis Y, De Paredes V, Valleur P, MarteauPh. Les manifestions ano-périnéales de la maladie de Crohn :137-154. In " Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin". 1998. Edition John Libbey Eurotext.82 - Rutgeerts P. Little benefit from mesalazine taken prophylacticallyafter surgery for Crohn’s disease. Gut 2001 ; 48 (4) : 452-3.83 - Rutgeerts P, D’haens G, Targan S, Vasiliauskas E, HanauerS, Present D et al. Efficacy and safety of retreatment with antitumornecrosis factor antibody (infliximab) to maintain remissionin Crohn’s disease. Gastroenterology 1999 ; 117 : 761-9.84 - Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K, Peeters M, Penninckx F,Aerts R et al. Controlled trial of metronidazole treatment for preventionof Crohn’s recurrence after ileal resction.Gastroenterology 1995 ; 108 : 1617-21.85 - Rutgeerts P, Löfberg R, Malchow H, Lamers C, Olaison G,Jewell D et al. A comparison of budesonide with prednisolonefor active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994 ; 331 : 842-5.86 - Rutgeerts P, Vermeire S. Serological diagnosis of inflammatorybowel disease. Lancet 2000 ; 356 : 2117-8.87 - Sandborn WJ, Tremaine WJ, Wolf DC, Targan SR, SninskyCA, Sutherland LR et all. Lack of effect of intravenous administrationon time to respond to azathioprine for steroïd-treatedCrohn's disease. Gastroenterology 1999 ; 117 (3) : 527-35.88 - Seudid B, Quiatou JF, Chanier G, Galet O, Cortot A,Grandbastien B et al. Antisaccharomyces cerevisiae antibodies(ASCA) in familial Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1998 ; 93 :1306-10.89 - Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL, Peppercorn MA,Robinson MG, Wruble LD et al. Mesalamine capsules for thetreatment of active Crohn's disease : results of a 16-week trial.Pentasa Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology 1993 ;104 (5) : 1293-301.90 - Singleton JW, Hanauer S, Robinson M. Quality-of-liferesults of double-blind, placebo-controlled trial of mesalamine inpatients with Crohn's disease. Dig Dis Sci 1995 ; 40 (5) : 931-5.91 - Stange E, Modigliani R, Pena S, Wood A, Feutren G, SmithP. And the European study group. European trial of cyclosporinein chronic active Crohn’s disease: a 12-month study.Gastroenterology 1995 ; 109 : 774-82.92 - Sutherland LR, Martin F, Bailey RJ, Fedorak RN, Poleski M,Dallaire C et al. The Canadian Mesalamine for Remission ofCrohn's Disease Study Group. A randomized, placebo-controlled,double-blind trial of mesalamine in the maintenance of remissionof Crohn's disease. Gastroenterology 1997 ; 112 (4) :1069-77.93 - Targan S, Hanauer S, Van Deventer S, Mayer L, Present D,Braakman T et al. A short term study of chimeric monoclonalantibody cA2 to tumor necrosis factor µ for Crohn’s disease. NEngl J Med 1997 ; 337 : 1029-35.94 - The European Agency for the Evaluation of MedicinalProducts. Rapport européen public d’évaluation (EPAR) ducomité des spécialités pharmaceutiques.REMICADE. 20 dec 2000.95 - Thomsen O, Cortot A, Jewell D, Wright J. Winter T.Tavarela Veloso F et al. A comparison of budesonide and mesalaminefor active Crohn’s Disaese. N Engl J Med 1998 ; 339 :370-4.96 - Thomson AB, Wright JP, Vatn M, Bailey RJ, RachmilewitzD, Adler M et al. Mesalazine (Mesasal/Claversal) 1.5g b.d. vsplacebo in the maintenance of remission of patients with Crohn'sdisease. Aliment Pharmacol Ther 1995 ; 9 (6) : 673-83.97 - Tremaine WJ, Schroeder KW, Harrison JM, Zinmeister AR.A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the oralmesalamine (5-ASA) preparation, Asacol, in the treatment ofsymptomatic Crohn's colitis and ileocolitis. J Clin Gastroenterol1994 ; 19 (4) : 278-82.98 - Vahedi K, Bitoun A. Diagnostic positif et différentiel : 59-69. In " Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ".1998. Edition John Libbey Eurotext.99 - Vahedi K, Bitoun A. Examens morphologiques : 71-86. In "Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ". 1998.Edition John Libbey Eurotext.100 - Van Dullemen H, Van Deventer S, Hommes D, Bijl H,Jansen J, Tytgat G et al. Treatment of Crohn’s disease with antitumornecrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2).Gastroenterology 1995 ; 109 : 129-135.101 - Van Hogezand RA, Verspaget HW. The future role of antitumornecrosis factor-α products in the treatment of Crohn’sdisease. Drugs 1998 ; 56 (3) : 299-305.102 - Dossiers d'information technique fournis par les laboratoires.Dossier du CNHIM 2001, XXII, 671

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnÉvaluationthérapeutiqueTraitement de la maladie de Crohn2. Évaluation pharmaco-économiqueSamuel Limat*, Marie-Christine Woronoff-Lemsi* et la participation du comité de rédaction* Service Pharmacie - CHU Besançon - Bld Fleming, 25 030 Besançon cedexIntroductionL’analyse de la littérature internationale retrouve un trèsfaible nombre d’articles relatifs à l’évaluation médico-économiquede l’infliximab dans la maladie de Crohn.Les articles publiés concernent essentiellement le coût de lamaladie (cost-of-illness analysis).Étude du coût de la maladieLes études retenues concernant le coût de la maladie ont étéconduites dans des systèmes de santé différents, France,USA, UK, Canada (2, 3, 4, 6, 8).Parmi les pathologies inflammatoires digestives, la maladiede Crohn est de loin la plus coûteuse (9, 10).- L’étude anglaise (6) estime le coût annuel pour le systèmede santé britannique à partir de données individuelles(607 patients). Le coût moyen annuel par patient s’élèveà 12 000 US$. Ce coût varie selon le type de recours auxsoins des patients : 37 000 US$ en cas d’hospitalisation,10 000 US$ pour les patients traités pendant plus de sixmois par corticothérapie ou immunosuppresseurs et 6 000US$ pour les autres patients. 25 % des patients représente80% des dépenses.- Une autre approche du coût de la maladie se retrouve dansune étude américaine (3). Les auteurs ont modélisé lerecours aux soins sur une période de 24 ans. Cette étudeépidémiologique compare les ressources consomméesd’une population atteinte par rapport à une populationtémoin appariée sur l’âge et le sexe. Le surcoût lié à lamaladie varie de 40 000 à 125 000 US$ par patient. Le paramétreéconomique le plus discriminant est la chirurgie, avec44 % des dépenses.Les deux études suivantes se limitent à une perspective hospitalière(2, 4).- L’étude canadienne (2) trouve un coût par admissionvariant de 2 600 à 3 600 $Can.- L’analyse américaine met en évidence un coût nettementplus élevé de 12 000 US$ par hospitalisation (4).Dans les deux cas, la chirurgie est le composant majeur descoûts hospitaliers.- L’étude française réalisée par le CREDES (8) a cherché àdéfinir trois profils de malades et à estimer le coût annuelpour chacun d’eux. Dans cette étude théorique, les coûts parprofil de malades sont les suivants :- Le malade en phase de rémission nécessite un traitementmédicamenteux et une surveillance médicale. Le coût pourun patient " grave " est deux fois moins cher que pour unpatient " bénin " 4 000 FF versus 8 000 FF (PENTASA® estplus coûteux qu’IMUREL®).- Pour les malades en poussée et pouvant nécessiter unehospitalisation, les coûts annuels varieront selon le type detraitement, de 9 000 FF pour le traitement à 160 000 FFpour une chirurgie en passant par 90 000 FF en cas d’hospitalisationefficace ; et cela quelque soit le type de malade" bénin " ou " grave ".- Le dernier profil considéré correspond aux patients opéréssuite à une poussée, les coûts annuels varient de 136 000 FFà 162 000 FF pour les malades " graves " et de 141 000 FFà 166 000 FF pour les malades " bénins ".L’étude française montre que quelle que soit la gravité de lamaladie, le malade hospitalisé coûte en moyenne 30 foisplus cher qu’un malade non hopsitalisé.Impact médico-économique potentielde l’infliximabL’arrivée des nouvelles thérapeutiques dans la maladie deCrohn renvoie à l’introduction des sétrons à la fin desannées 80 dans la prise en charge de l’emesis en chimiothérapie.L’amélioration clinique indiscutable était obtenue auprix d’un surcoût indéniable !L’infliximab améliore significativement les taux deréponses et de rémissions. Ce bénéfice thérapeutique peutse prolonger sur le plan économique.Trois approches complémentaires sont envisageables pourle mettre en évidence. La première s’intéresserait à l’améliorationde la qualité de vie des patients et peut être évaluéepar des études coût-utilité (5). La seconde pourrait être uneapproche coût-conséquences basée sur l’hypothèse qu’untraitement par l’infliximab permet la réduction des coûtsliés à l’hospitalisation et à la chirurgie (7).Dossier 2001, XXII, 672

Évaluation thérapeutiqueTraitement de la maladie de CrohnLa troisième serait une quantification des coûts par évenementévité, car s’il n’y a pas rémission prolongée, il y aapparition d’une nouvelle poussée de la maladie : étudecoût-efficacité.Pour l’heure, aucune étude ne répond à ces objectifs. Eneffet, la seule analyse coût-utilité publiée avec l’infliximabse limite aux fistules périanales et repose sur un traitementalternatif peu représentatif des pratiques françaises (1).ConclusionL’approche médico-économique est incontournable. Elledoit prendre en compte la chronicité de la maladie et sesituer dans un horizon temporel suffisant.Les études à venir vont être compliquées par la difficulté deconstruction de modèles. En effet, dans l’histoire naturellede la maladie de Crohn, l’identification des différents étatsde santé successifs est délicate.Références bibliographiques1 - Arseneau K, Cohn S, Cominelli F, Connors A. 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The CD prevalence in western countries is about 50 to 100/100 000. It affectsmost often the young adult particularly between 20 and 30 years old. Etiology of the chronic inflammatory bowel diseasesis still not well defined. It could involve an immunological dysfunction, genetic factors (NOD2 gene) or various environmentalfactors such as tobacco. CD is characterized by a mucosal inflammation linked to a cellular and humoral immunityactivation. The result consists in necrotic and vascular lesions. It is a chronical and recurrent disease characterized bysuccessive and frequent periods of attacks and remissions. CD could affect the whole gastrointestinal tractus but moreoften it affects the terminal section of the small intestine, the colon and the anal area. Three indexes (CDAI, IBDQ,CDEIS) are currently used to evaluate the CD evolution either spontaneously or because of the treatment. The diagnosisof CD is based on several arguments. It implies a differential diagnosis with ulcerative colitis.Salicylates – sulfasalazine but almost mesalamine – are indicated in the mild to moderate CD attacks. Their efficacy in theprophylaxis of postoperative relapse is discussed. Classical oral glucocorticoids (prednisone, prednisolone) are indicated inacute or refractory attacks. Budesonide is reserved for active ileocolic lesions. It has a better safety. Corticoids have no efficacyin the maintenance treatment. Azathioprine and 6-mercaptopurine are the main CD maintenance treatment, such asin case of dependence or resistance to corticoids than in the prophylaxis of postoperative relapses. Methotrexate is indicatedwhen azathioprine or 6-mercaptopurine are not efficient or, in first line, in corticoresistance cases. Infliximab – chimericmonoclonal antibody – is indicated in the active or resistant chronical diseases and in fistulas treated with corticoidsand immunosuppressant drugs. Antibiotics and artificial nutrition (enteral or parenteral) are used if necessary. Therapeuticstrategies are the same in adults and in children.Keywords : antibody, azathioprine, Crohn’s disease, budesonide, cyclosporine, ciprofloxacine, corticoids, infliximab, 6-mercaptopurine, mesalamine, metronidazole, methotrexate, nutrition, review, surgery, therapeutic.Dossier 2001, XXII, 673