XXVI, 2, 1.qxp - CNHIM

COUV_210X297:Couv 6/06/07 11:03 Page 1D o s s i e rd u C N H I MRevue d’évaluation sur le médicamentJuin 2007, XXVIII, 3EvaluationMucoviscidose :Place de l’antibiothérapie inhaléeInteractions médicamenteuses :Fiches- Antidépresseurs :- antidépresseurs imipraminiques- inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine- Antifongiques azolésCentre National Hospitalier d’Information sur le MédicamentISSN 0223.5242

Le CNHIM est une association indépendante à butnon lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliseret diffuser une information rigoureuse et scientifiquesur le médicament.Tous les articles publiés dans Dossier du CNHIM sontle fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur laforme, entre les rédacteurs signataires, le comité derédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, lecomité de lecture et certains experts, spécialistes dusujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossierdu CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel outel, mais réalise une analyse scientifique critique, laplus objective possible.Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossierdu CNHIM, une erreur peut se glisser dans lesinformations diffusées. Les lecteurs doivent doncconserver la plus grande vigilance dans l’exploitationdes données à leur disposition.Directrice de la Publication : Jacqueline GrassinRédactionRédactrice en chef : Marie Caroline HussonComité de rédaction : Hélène Bourgoin-Hérard (Tours),Dominique Dardelle (Suresnes), Albert Darque(Marseille), Bérangère Gruwez (Paris), Isabelle Fusier(Kremlin Bicêtre), Isabelle Jolivet (Paris), VéroniqueLecante (Paris), Nathalie Le Guyader (Paris), BernardSarrut (Paris), Corinne Tollier (Kremlin Bicêtre).Comité de lecture : P. Assayag (Paris), A. Baumelou(Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard(Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), J.M. Extra(Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris),J.E. Fontan (Paris) C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris),S. Limat (Besançon), C. Montagnier-Pétrissans (Paris), M.Ollagnier (St Etienne), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (LeMans), T. Vial (Lyon).Rythme de parution : 6 numéros par anN° ISSN 0223.5242.N° de commission paritaire : G 82049IMPRESSION : ESE - Zone industrielle, 2 rue EmileZola, 77350 Montry.CENTRE NATIONAL HOSPITALIERD’INFORMATION SUR LE MEDICAMENT(CNHIM)Hôpital de Bicêtre – 78, rue du Général Leclerc94272 Le Kremlin Bicêtre cedex – B.P. 11Tél. : 01 46 58 07 16 – Fax : 01 46 72 94 56Courriel : secretariatcnhim@wanadoo.frPrésidente : Jacqueline GrassinDossssi ierr du CNHIIM2007 Tome XXVIII, 3Président fondateur : André Mangeot Secrétariat abonnement : Chantal BouskilaConseil d’Administration : F. Ballereau (Nantes), J.E.Bazin (Clermont Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury(Lomme), B. Certain (Paris), F. Chast (Paris), M.Courbard-Nicolle (Paris), E. Dufay (Lunéville), P. Dugast(Paris), R. Farinotti (Paris), B. Fervers (Lyon), J.E. Fontan(Bondy), L. Geoffroy (Paris), A. Graftieaux (Châlons enChampagne), D. Goeury (Paris), C. Guérin (Paris), G. LePallec (Paris), P. Lechat (Paris), M. Leduff (Rennes), N. LeGuyader (Paris), P. Meunier (Rouen), E. Papy (Paris), J.Paresys (Paris), P. Paubel (Paris), J.L. Prugnaud (Paris), P.Queneau (St Etienne), S. Robert Piessard (Nantes), A.Vanneau (Paris), T. Vial (Lyon).EvaluationFichesEchos du CNHIM Marie Caroline Husson 2Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhaléeCoralie Lepage, Dominique Grenet, Elisabeth Tassin,Catherine Billon et la participation du comité de rédactionEditorial Pr Jean-Christophe Dubus 3En bref 41. Introduction 52. Généralités 52.1. Génétique 52.2. Physiopathologie 62.3. Epidémiologie 63. Aspects diagnostiques et cliniques 73.1. Diagnostic 73.2. Atteinte bronchopulmonaire 83.3. Autres manifestations cliniques 114. Aspects thérapeutiques 124.1. Place des centres de ressources et de compétence 12de la mucoviscidose (CRCM) et organisation des soins4.2. Prise en charge non médicamenteuse 134.3. Prise en charge médicamenteuse 144.4. Education thérapeutique 164.5. Transplantation pulmonaire 175. Antibiothérapie inhalée : tobramycine, colistine 175.1. Renseignements généraux et galéniques 185.2. Renseignements pharmacologiques 195.3. Renseignements pharmacocinétiques 195.4. Mode d’administration ; dispositifs médicaux 205.5. Etudes cliniques 215.6. Renseignements thérapeutiques 336. Education thérapeutique, observance au traitement 346.1. Discussion 346.2. Antibiothérapie inhalée : perspectives 357. Conclusion 36Références bibliographiques 36Interactions médicamenteusesAntidépresseurs : imipraminiques, inhibiteurs sélectifs 39de la recapture de la sérotonineCaroline Planus, Lise Delbecque, Vérane Schwiertz,Cécile Bonnevay, Jean Doucet, Catherine RioufolAntifongiques azolés 49Frédéric Mille, Céline Schwartz, Clément Bouquet,Olivier BourdonRésumés des derniers numéros parus 59Au sommaire de Dossier du CNHIM 60Bulletin d’abonnement 2007 61Dossier du CNHIM participe àl’ISDB, réseau internationalde revues indépendantes deformation thérapeutique.Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous lesdroits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tousles pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41du Code Pénal art. 425). Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dansbibliopch.

Echos du CNHIME c h o s d u C N H I MMarie Caroline HussonRédactrice en chefNécessité d’une évaluation continue du bénéfice/risqueDes dispositifs renforcés de surveillance et deprévention des risques liés aux médicaments ontété mis en place depuis 2005 au niveau national eteuropéen. Objectif : minimiser le risque desurvenue d’effets indésirables, dès la mise sur lemarché.Depuis le retrait brutal du marché de la cérivastatine enaoût 2001 puis celui du VIOXX ® en octobre 2004, laréglementation communautaire portant sur la surveillancedes risques liés aux médicaments a évolué.Celle-ci ne pouvait plus se limiter à la seule détection designaux et d'alertes de pharmacovigilance après la misesur le marché, même si elle reste indispensable. Il estapparu nécessaire de garantir la sécurité et le bon usageen condition réelle d'utilisation, tout au long de la vie desmédicaments. La surveillance s'appuie donc désormaispour certaines catégories de produits sur la mise en placede plans de gestion des risques (PGR) qui prolongent ladémarche de pharmacovigilance. Cette approche élargiede surveillance, pro-active et orientée des risques, intègrede plus la notion d'évaluation constante du rapportbénéfice/risque dans les conditions réelles d'utilisation.Ces PGR reposent sur une meilleure connaissance despopulations à risque et doivent permettre l'identificationrapide des pratiques s'éloignant du bon usage.L'Afssaps s'est dotée pour cela en 2005 d'undépartement chargé de la surveillance des risques, dubon usage et de l'information sur les médicaments.Depuis, 88 PGR ont été mis en place pour desmédicaments évalués au niveau européen et douzeplans nationaux ont été mis en place.Les PGR accompagnent les demandes d'AMM demédicaments nécessitant un suivi renforcé, enparticulier pour toute nouvelle substance active, pour unbiosimilaire, pour un médicament générique si unproblème de sécurité a été identifié avec le princeps,pour des demandes d'extension impliquant unchangement significatif de l'AMM (nouveau dosage,nouvelle voie d'administration, nouveau procédé defabrication d'un médicament issu de biotechnologies,nouvelle indication). Un PGR peut également s'avérernécessaire lorsqu'un problème de sécurité d'emploi a étéidentifié au cours de la vie du médicament.Par ailleurs, à côté des mesures de surveillance et decontrôle renforcés du médicament, le PGR peut inclure,si nécessaire, un plan de minimisation du risquecomprenant des actions de communication sur lasécurité d'emploi et le bon usage du médicament àdestination des professionnels de santé et des malades.Nous remercions les laboratoiresqui participent à l’impression deDossier du CNHIM en 2007.Voici quelques exemples de médicamentsdisposant actuellement de PGR :- EXJADE ® , déférasirox, Novartis Pharma S.A.S., indiquédans le traitement de la surcharge en fer chroniquesecondaire à des transfusions sanguines dans différentessituations pathologiques- Chlorhydrate de buprénorphine en comprimésublingual haut dosage, Schering-Plough, Arrow, Merckgénériques, exclusivement indiqué dans le traitementsubstitutif des pharmacodépendances majeures auxopiacés, dans le cadre d’une thérapeutique globale deprise en charge médicale, sociale et psychologique.- LUCENTIS ® , ranibizumab 10 mg/ml sol inj, NovartisEuropharm LTD, fragment d’anticorps monoclonalhumanisé recombinant dirigé contre le facteur decroissance de l’endothélium vasculaire humain de type A(VEGF-A). Il est indiqué, chez l’adulte, dans letraitement de la forme néovasculaire (humide) de ladégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA).- TYSABRI ® , Biogen Idec France, anticorps monoclonalhumanisé se fixant sur les cellules qui jouent un rôleessentiel dans la pathogenèse inflammatoire de lasclérose en plaques (SEP). Il est indiqué enmonothérapie comme traitement de fond des formestrès actives de sclérose en plaques (SEP) rémittenterécurrente,chez les patients adultes uniquement, etlimité à certains groupes de patients.- ACOMPLIA ® , rimonabant, Sanofi Aventis, indiqué dans letraitement des sujets obèses ou le traitement des sujets ensimple surpoids présentant, par ailleurs, un facteur derisque associé (tel que diabète de type 2 ou dyslipidémie).- CHAMPIX ® , tartrate de varenicline, Pfizer, indiqué dansle sevrage tabagique chez l’adulte.- GARDASIL ® , vaccin anti-papilloma virus humain, SanofiPasteur MSD, indiqué pour protéger les femmes adultesde 16 à 26 ans et les enfants et adolescents de 9 à 15ans contre les maladies provoquées par les viruspapilloma de type 6, 11, 16 et 18.- INTRINSA ® , testostérone, Procter & GamblePharmaceuticals, premier patch libérant de latestostérone, indiqué dans le traitement de la baisse dudésir sexuel chez les femmes ayant subi une ablationdes ovaires et de l’utérus (ménopause chirurgicalementinduite), en association à un traitement estrogénique.Attention : tous ces PGR qui ont été mis en place ensont encore au stade d’évaluation de leur efficacité entermes de minimisation des effets indésirables dans lesconditions réelles d’utilisation des médicaments.Réf : http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/pgr/indpgr.htmSanofi Aventis, PfizerGlaxoSmithKline, Lilly FranceNovartis, ServierDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-2-

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeMucoviscidose :place de l’antibiothérapie par voie inhaléeEditorialPr. Jean-Christophe DUBUSCRCM Pédiatrique, CHU Timone-Enfants, MarseilleAntibiothérapie inhalée et mucoviscidose : une voie d'avenirLes manifestations respiratoires de lamucoviscidose conditionnent l'essentiel de lamorbidité et de la mortalité de cette maladie.Elles sont principalement liées à l'infection et àla réaction inflammatoire des bronches.Ainsi, l'administration de médicaments au sitemême des phénomènes pathologiques atoujours été particulièrement séduisante,notamment pour les antibiotiques. Du reste 41% des malades français et 66 % des maladesaméricains bénéficient d'une antibiothérapieinhalée. Cependant seuls 2 médicaments ontl'AMM en France : la tobramycine (TOBI ® ) et lacolistine (COLIMYCINE ® ).Malgré l'obtention de concentration dans lessécrétions bronchiques 10 fois supérieure à laCMI du germe à traiter, l'efficacité destraitements antibiotiques inhalés, et surtoutleurs indications, restent débattues. Cela estd'autant plus vrai que le nombre d'études dequalité est faible et que les critères mêmed'efficacité peuvent varier d'une étude à l'autre.Qui plus est les dispositifs de nébulisationévoluant, la quantité de médicament disponiblepour l'inhalation peut se modifier, rendantencore plus complexe l'interprétation desrésultats.Le travail réalisé dans ce numéro de dossier duCNHIM est tout à fait considérable et méritequ'on s'y attarde. Toutes les études randomiséesavec groupe témoin publiées comprenant latobramycine ou la colistine nébulisée y sontanalysées et critiquées. Si un effet positif del'antibiothérapie inhalée semble établi lors decolonisation chronique à Pseudomonasaeruginosa, il reste cependant à évaluer l'intérêtà court, mais surtout celui à long terme de cetraitement lors de primocolonisation.En effet, les équipes danoises et belges quiutilisent l'antibiothérapie nébulisée de façon trèsprécoce dans l'évolution de la maladie n'ontpeut-être que très peu de malades infectéschroniques à pyocyanique mais constatent parailleurs une augmentation des infections àd'autres bacilles gram négatif (Burkholderiacepacia, Alcaligenes xylosoxidans, Stenotrophomonasmaltophilia, etc.) ou à agents mycosiques(Aspergillus fumigatus).Cependant, ces conclusions devrontprobablement être revues en raison del'apparition prochaine d'autres typesd'antibiotiques inhalés dont la délivrance, le sitede dépôt dans les voies aériennes ou la duréed'action seront différents, rendant ainsi leurefficacité plus importante.Par exemple, il faudra évaluer l'amikacineliposomale dont la durée d'action au site maladeest de l'ordre d'une semaine, le liposome étanttrès progressivement dégradé in situ parcertains enzymes de Pseudomonas aeruginosa.Ailleurs, c'est le couplage de la forme allongée"en poil de moquette" de la particulemédicamenteuse et d'un nébuliseur équipé d'unprogrammateur d'inhalation (disant au maladequand débuter l'inspiration, à quelle vitesseinhaler, quand faire une pause respiratoire) quipermettra d'atteindre avec précision le mucus.Ainsi l'antibiothérapie inhalée dans le traitementde la mucoviscidose n'en est probablement qu'àses balbutiements.-3- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeMucoviscidose :place de l’antibiothérapie par voie inhaléeEn brefMarie Caroline HussonRédactrice en chefLa mucoviscidose est une maladie génétique chronique depronostic grave. Les mutations du gène de lamucoviscidose sont responsables d’un mauvaisfonctionnement de la protéine transmembranaire CFTRrégulant les échanges ioniques. Ceci se traduit sur le planclinique par une symptomatologie respiratoire associantune production d’un mucus épais difficile à expectorer, uneinfection bronchique chronique avec des poussées desurinfection, conduisant à une altération de la fonctionrespiratoire. Des atteintes pancréatique, gastro-intestinale,et plus rarement hépatobiliaire, avec troubles nutritionnels,sont aussi observées. Des troubles du métabolismeglucidique apparaissent plus tardivement. La kinésithérapierespiratoire et l’antibiothérapie associées à lasupplémentation par des extraits pancréatiques et aumaintien d’un bon état nutritionnel constituent 4 aspectsfondamentaux de la prise en charge thérapeutique etjouent un rôle primordial sur la qualité de vie et la surviedes malades. L’atteinte pulmonaire et notamment l’atteinteinfectieuse conditionnent largement la morbidité et lepronostic de la maladie. Staphylococcus aureus apparaîtprécocément, le plus souvent dans l’enfance ; il précèdehabituellement, de plusieurs mois à plusieurs années, lacolonisation à Pseudomonas aeruginosa qui constitue untournant dans l’évolution de la maladie respiratoire car elleest souvent corrélée à une aggravation respiratoire.L’objectif de l’antibiothérapie est de traiter laprimocolonisation à Pseudomonas aeruginosa pour tenterde différer la colonisation chronique. L’administrationd’antibiotiques par voie inhalée permet d’obtenir desconcentrations endobronchiques très supérieures à cellesobtenues lors d’une administration parentérale et dediminuer la toxicité systémique de ces anti-infectieux. Deuxspécialités administrées par voie inhalée ont à ce jour uneautorisation de mise sur le marché dans le traitement del’infection à Pseudomonas aeruginosa chez le maladeatteint de mucoviscidose : la tobramycine, TOBI ® et lecolistiméthate sodique (métabolite actif : colistine),COLIMYCINE ® . Les études cliniques montrent leur efficacitédans le traitement de la primocolonisation et de l’infectionchronique en terme d’amélioration de la fonctionpulmonaire, de réduction de la densité de Pseudomonasaeruginosa dans les expectorations, d’amélioration de laqualité de vie et en général une bonne tolérance. Ilapparaît nécessaire de mener de nouvelles études afind’évaluer à plus long terme l’impact de l’antibiothérapieinhalée sur la survie des malades, et sur l’émergence degermes résistants.Mots clés : antibiothérapie inhalée, colistine, gastrointestinaltrouble, infection bronchique chronique,mucoviscidose, nutritionnel trouble, pancréas trouble,Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,tobramycine.AbstractCystic fibrosis is a chronic genetic disease of seriousforecast. The mutations of cystic fibrosis gene areresponsible of transmembrane protein CFTR diseasecontrolling the ionic exchanges. This is translated on theclinical level by a respiratory symptomatologyassociating a production of a difficult thick mucusexpectorer, a chronic bronchial infection with pushes ofsurinfection, leading to a deterioration of the respiratoryfunction. Deterioration of pancreatic, gastro-intestinal,and more rarely hepato-biliary functions, with nutritionaldiseases is also observed. Disorders of glucidicmetabolism appear more tardily. The respiratorykinesitherapy and antibiotherapy associated with thesupplementation by pancreatic extracts and themaintenance of a good nutritional state are 4 majoraspects of therapeutic and take part of the maintenanceof the quality of life and the survival of the patients. Thepulmonary deterioration and in particular the infectionlargely condition the morbidity and mortality of thedisease. Among the germs frequently isolated,Staphylococcus aureus is the first one to appear,generally in childhood; it usually precedes, by severalmonths to several years, colonization with Pseudomonasaeruginosa which constitutes a turn in the evolution ofthe respiratory disease because it is correlated withpulmonary degradation. The objective of the antibiotictherapy is to treat colonization with Pseudomonasaeruginosa to try to differ chronic colonization. Theinhaled antibiotic gives endobronchial concentrationsmuch higher than those obtained with an intravenousadministration and decreases the systemic toxicity. Twoantibiotics have a license to sell in the treatment of thePseudomonas aeruginosa infection for patient with cysticfibrosis: tobramycin, TOBI ® and sodium colistimethate(active metabolite: colistine), COLIMYCINE ® . The clinicalstudies show their effectiveness in the treatment of theearly colonization and the chronic infection in term ofimprovement of the pulmonary function, of reduction ofPseudomonas aeruginosa density in sputum, of qualityof life and in general a good tolerance. It appearsnecessary to undertake new studies in order to evaluatethe impact of the inhaled antibiotic therapy on thesurvival of the patients, and the emergence of resistantgerms at longer term.Key words: chronic bronchial infection, colistine, cysticfibrosis, gastro-intestinal disease, inhaled antibiotic,nutritional disease, pancreatic disease, Pseudomonasaeruginosa, Staphylococcus aureus, tobramycin.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-4-

EvaluationRésumés des derniers numérosMucoviscidose : antibiothérapie inhaléeMucoviscidose :place de l’antibiothérapie par voie inhaléeCoralie Lepage 1 , Dominique Grenet 2 , Elisabeth Tassin 3 , Catherine Billon 4et la participation du comité de rédaction1Hôpital Foch, Service Pharmacie2Hôpital Foch, Service de Pneumologie3Centre Hospitalier de Versailles, Service Pédiatrie4Centre Hospitalier de Versailles, Service PharmacieRemerciements : Jean-Christophe Dubus (Marseille), Dominique Hubert (Paris),Anne Sardet (Lens), Isabelle Sermet-Gaudelus (Paris).1. IntroductionEn brefLa mucoviscidose est la maladiegénétique de pronostic grave laplus fréquente dans la populationcaucasienne. Elle est la conséquencede deux mutations du gèneCFTR codant pour la synthèsed’une protéine impliquée dans larégulation du transport hydroélectrolytiqueau niveau descellules épithéliales : protéineCFTR ou Cystic Fibrosis Transmembraneconductance Regulator.La distribution ubiquitaire de cetteprotéine explique le caractèremultisystémique de la pathologie.C’est l’atteinte respiratoire quidomine le pronostic. Il n’existeaucun traitement curatif.Néanmoins, la prise en charge decette pathologie s’est amélioréeces 30 dernières années etl’instauration d’un dépistagenéonatal systématique contribue àaugmenter l’espérance de vie et laqualité de vie des malades.La mucoviscidose est la maladiegénétique à transmission autosomiquerécessive de pronosticgrave, la plus fréquente dans lapopulation caucasienne.La présence d’une mutation auniveau de chacun des 2 allèles dugène (gène CFTR) codant pour lasynthèse d’une protéine impliquéedans la régulation du transporthydro-électrolytique au niveau de lacellule épithéliale (protéine CFTR :Cystic Fibrosis Transmembraneconductance Regulator) provoqueune altération des sécrétions hydroélectrolytiqueset du mucus desglandes exocrines.La distribution ubiquitaire de laprotéine CFTR explique le caractèremultisystémique de la pathologie.Mais c’est l’atteinte respiratoire quidomine largement le pronostic.Depuis une trentaine d’années, laprise en charge de cette pathologies’est fortement améliorée malgrél’absence de traitement curatif.L’organisation d’une prise en chargerigoureuse permet de proposer untraitement adapté aux troublesrespiratoires, nutritionnels etmétaboliques. L’espérance de vie desmalades augmente et cette maladie,auparavant exclusivement pédiatrique,concerne désormais desadultes dans près de 40 % des cas.De plus des formes atténuées oumono symptomatiques révéléestardivement sont désormaisidentifiées. L’instauration du dépistagenéonatal systématique en 2002, aveccomme corollaire indispensablel’organisation d’une prise en chargeprécoce des enfants dépistés, a pourobjectif d’améliorer leur état de santé,leur espérance et leur qualité de vie.2. Généralités2.1. GénétiqueEn brefLa mucoviscidose est une maladiegénétique dont le gène, cloné en1989, code pour une protéinetransmembranaire : la CysticFibrosis Transmembrane conductanceRegulator (CFTR). Plus de1400 mutations de ce gène ont étérépertoriées et sont responsablesd’une altération plus ou moinsimportante de la CFTR. Lamutation ∆F508 est la plusfréquente, représentant 70 % desmutations retrouvées en France.Le gène impliqué a été cloné en 1989(78) : il se localise sur le bras long duchromosome 7. Il code pour uneprotéine transmembranaire : laprotéine CFTR, constituée de 1480acides aminés.Plus de 1400 mutations du gène ontété répertoriées. Elles sontresponsables d’une altération plus oumoins importante de la fonction deCFTR, quantitative (absence oudiminution de l’expression de laprotéine au pôle apical de la cellule)ou qualitative (protéine plus oumoins fonctionnelle). Leur distributionet leur fréquence varient enfonction de paramètres géographiqueset ethniques (68, 78).La mutation la plus fréquenteconsiste en la délétion de 3 pairesde bases aboutissant à la perted'une phénylalanine en position508 de la protéine (mutation∆F508 (65)). Elle représente à elleseule environ 70 % des mutationsretrouvées en France (maladeshomozygotes dans 52 % des cas ouhétérozygotes dans 37 %) (68).Mais la mucoviscidose est unemaladie hétérogène sur le planphénotypique. Le phénotypepancréatique est bien corrélé augénotype CFTR, mais ceci n’est pasaussi net pour le phénotyperespiratoire. Des gènes modificateurset de facteurs environnementauxinterviennent dans cettehétérogénéité phénotypique.-5- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhalée2.2. Physiopathologie (65, 75)En brefLa CFTR, protéine transmembranaireimpliquée dans larégulation d’échanges ioniques desodium et de chlore, permet letransport des ions chlorures àtravers la membrane des cellulesépithéliales. Chez les maladesatteints de mucoviscidose, sadéficience a pour conséquence unehyperabsorption de sodium etd’eau, et un défaut de sécrétion dechlore. Il en résulte une déshydratationdes sécrétions et desphénomènes d’obstruction par dumucus dans les différents organescibles : voies respiratoires, canauxpancréatiques, voies biliaires,glandes sudoripares, intestin,tractus génital.La CFTR est une protéinetransmembranaire située au pôleapical des cellules de nombreuxépithélia où elle est impliquée dans larégulation des échanges ioniques desodium et de chlore. Elle exerce denombreuses fonctions dont celle decanal chlore dépendant de l’AMPcyclique et de régulateur d’autrescanaux ioniques, dont le canalsodium épithélial au niveau des voiesaériennes.Physiologiquement, elle permet letransport des ions chlorures à traversla membrane des cellules épithéliales; la fixation d’une moléculed’ATP sur l’un des domaines de laprotéine CFTR modifie sa conformation: le canal s’ouvre et les ionsCl-, accompagnés d’eau, sortent dela cellule.Chez les malades atteints demucoviscidose, l’absence de protéineCFTR fonctionnelle a pour conséquenceune hyper-absorption desodium (par levée de son rôleinhibiteur sur le canal sodium), undéfaut de sécrétion active de chlore(par absence ou dysfonction du canalchlore) et une hyper-absorptiond’eau par la cellule. Ceci entraîne unedéshydratation des sécrétions et dumucus, responsable en grande partiedes phénomènes d’obstructionobservés dans les différents organescibles.La protéine CFTR est quasimentubiquitaire mais principalementexprimée par les cellulesépithéliales des voies respiratoiresbasses (trachéo-bronchiques, auniveau des glandes sousmuqueuses) et hautes (sinus), descanaux pancréatiques, des voiesbiliaires, des glandes sudoripares,de l'intestin et du tractus génital.Son dysfonctionnement a donc desconséquences variables au niveaudes différents organes concernés,selon la sensibilité des tissus àl’absence de protéine fonctionnelle.Ainsi, les canaux déférentsparaissent les plus sensibles, suivispar les voies aériennes et lepancréas.Au niveau respiratoire, lesmodifications du liquide de surfacedes voies aériennes provoquent unealtération de la clairance mucociliaireet de la viscosité du mucus, sourced’infection et de réaction inflammatoireintense responsables àterme de la création d’obstruction.Ceci aboutit à la constitution dedilatations des bronches, puis à desaltérations du parenchyme pulmonaireconduisant à l’insuffisancerespiratoire chronique.2.3. EpidémiologieEn brefLa mucoviscidose atteint 1nouveau-né sur 4000 en France.L’observatoire national de lamucoviscidose, créé en 1992,permet d’étudier les caractéristiquesmédicales, génétiques etsociodémographiques des malades.L’espérance de vie à la naissanceaugmente régulièrement, elle étaitde 42 ans en 2004. En 1994, letaux brut de mortalité en Franceatteignait 14,6 ‰, l’âge moyen desdécès était de 23 ans et la médianede survie de 38 ans. La fonctionrespiratoire et l’état nutritionnelsont les 2 facteurs pronostiquesclairement identifiés.2.3.1. IncidenceDans la population générale lafréquence des porteurs sains c'est àdire des sujets hétérozygotes est de1/25. La mucoviscidose atteint 1nouveau-né sur 2500 à 5000 (32)dans les populations européennes.En France, des études récentesréalisées depuis la mise en place dudépistage systématique font étatd’un cas de mucoviscidose pour 4600naissances. La fréquence varie selonles populations concernées :1 nouveau-né sur 900 au Québec(16), 1 sur 17000 dans la populationnoire américaine (22), 1 sur 32000chez les asiatiques.2.3.2. Pronostic, mortalitéL’Observatoire National de laMucoviscidose (ONM), mis en placeen 1992, permet d’étudier lescaractéristiques médicales, génétiqueset sociodémographiques de lapopulation atteinte de mucoviscidoseen France. Les données sontrecueillies chaque année parremplissage d’un questionnaireindividuel (identification anonyme dumalade), dans les centresparticipants à l’ONM, principalementles Centres de Ressources et deCompétence de la Mucoviscidose(CRCM). La répartition géographiquedes malades est disparate : laprévalence moyenne en France estde 7,2 malades pour 100 000habitants sur l’ensemble du territoire,les plus fortes prévalences sontenregistrées en Bretagne, dans leVar et à la Réunion.En 2004 (68), l’ONM a répertorié4533 malades. Il s’agit d’unepopulation âgée en moyenne de 16ans (médiane de 14 ans) ; mais lenombre d’adultes (malades âgés deplus de 18 ans) augmente, passantd’environ 20 % en 1994 à presque40 % en 2004.L’espérance de vie à la naissanceaugmente régulièrement ; en Franceelle est passée de 31 ans pour lapériode 1994-1996 à 42 ans pour lapériode 2002-2004. La durée de viemédiane est même passée de 28 à38 ans.En 2004 en France, le taux brut demortalité atteignait 14,6 ‰ et l’âgemoyen des décès était de 23 ans. 52à 66 décès par an ont été rapportésde 2001 à 2004. Les causes de cesdécès sont majoritairement d’originerespiratoire (chez 85 % des adulteset 80 % des enfants). Loin derrièrevient la cirrhose hépatique surtout àl’âge pédiatrique (13 %).La fonction respiratoire et l’étatnutritionnel sont les 2 facteurspronostiques clairement identifiés.D’autres éléments ont étéconsidérés comme indicateurs demauvais pronostic : sexe fémininet jeune, colonisation bronchiquepar certains germes (Burkholderiacepacia), ou de bon pronostic : lasuffisance pancréatique.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-6-

3. Aspects diagnostiqueset cliniques3.1. DiagnosticEn brefEn 2002, le dépistage néonatalsystématique a été instauré enFrance. Ce dépistage est basé surle dosage d’une enzymepancréatique, la trypsine complétépar l’analyse des principalesmutations du gène CFTR si latyrosine est élevée. Il permet dedépister 95 % des enfants.L’expression clinique est variable :âge d’apparition, symptômes(intensité et sévérité). Le test à lasueur reste le test de référence dudiagnostic de la mucoviscidose.D’autres tests peuvent égalementêtre réalisés : différencede potentiel nasal transépithéliale,recherche de mutations dugène CFTR.En France en 2004, l’âge médian audiagnostic était de 4 mois (0 – 73ans) sur l’ensemble des malades del’observatoire. Il était de 2 mois pourles nouveaux malades diagnostiquésdans l’année dont 58 % étaient desnouveau-nés dépistés (68).3.1.1. Dépistage néonatalsystématiqueLe dépistage néonatal systématiquede la mucoviscidose a été instauré en2002-2003 en France. Sa mise enplace a été couplée à une prise encharge multidisciplinaire de tous lesmalades dans des Centres deRessources et de Compétences pourla Mucoviscidose (CRCM) ; cescentres ont été créés en 2001 dansl’objectif d’être en place etfonctionnel lors de la mise dudépistage néonatal systématique. Ilest organisé par l’AssociationFrançaise du Dépistage et laPrévention des Handicaps de l’Enfant(AFDPHE) (33, 82).Le test associe le dosage d’uneenzyme pancréatique, la trypsine(trypsine immuno-réactive : TIR)(14) à l’analyse des principalesmutations du gène CFTR. (30mutations, les plus fréquentes enFrance). Il permet de repérer 95 %des enfants atteints de la maladie.En pratique, ce dépistage est effectuéchez le nouveau-né au 3ème jour devie, en même temps que les autresdépistages systématiques. La méthodologiecomprend deux analysesRésumés des derniers numérossuccessives réalisées à partir desprélèvements de sang séché.Le dosage de la TIR est toutd’abord effectué. Si le tauxdépasse un certain seuil, legénotypage est réalisé (lepréalable étant le consentementécrit et éclairé des parentsautorisant l’analyse de l’ADN).Quand une ou 2 mutations sontdétectées, l’enfant est convoquédans un CRCM.En l’absence de mutationidentifiée, un contrôle de latrypsine sera réalisé après 3semaines de vie. Si la valeurdépasse le seuil fixé, l’enfant seraégalement dirigé vers un CRCM.Dans ces 3 cas de figure, un testde la sueur est réalisé. S’il estpathologique, l’annonce dudiagnostic est faite aux parents, etla prise en charge est débutée. Unconseil génétique est proposé quel’enfant soit atteint ou porteur sain(simple hétérozygote).3.1.2. Modes de diagnosticclassiqueLe diagnostic de mucoviscidoserepose sur l’association de signescliniques caractéristiques et d’uneanomalie physiologique ; il peuts’agir d’une anomalie de fonctionde la protéine CFTR (taux élevé dechlore dans la sueur et/oudifférence de potentiel nasalanormale) ou de la mise enévidence de mutations du gène surchacun des 2 allèles.* Signes d’appelChez les sujets atteints, l’anomaliefonctionnelle s’exprime à différentsniveaux, tube digestif, voiesrespiratoires, glandes sudoripares,tractus génital. L’expressionclinique est variable quant à l’âged’apparition des premierssymptômes ou leur intensité.L’iléus méconial est le mode derévélation précoce chez 10 à 15 %des malades. Il s’agit d’uneobstruction intestinale en rapportavec les difficultés d’éliminationd’un méconium visqueux.Dans les autres cas (68), le diagnosticest évoqué devant des problèmesrespiratoires (43 %), digestifs (24 %)ou un retard de croissance ou unemalnutrition (19 %).* Test de la sueur (92) :Il reste le test de référence dudiagnostic de la mucoviscidose.Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeDeux mesures dans un laboratoireperformant sont indispensables. Ils’effectue en trois étapes selon laméthode de référence de Gibson etCook :- stimulation de la sudation par lapilocarpine ;- recueil de la sueur sur papier filtre ;- analyse quantitative et qualitative.Des techniques semi-quantitativespar électrode spécifique (Exsudose)ou par mesure de la conductivitéélectrique (Wescor) sont un apportintéressant en première intention depar la facilité de leur réalisation. Lerésultat est fonction du taux dechlore sudoral :- > 60 mmol/L : le test est positif ;- < 40 mmol/L (30 chez lenourrisson) : le test est négatif ;mais ceci n’élimine pas définitivementle diagnostic notammentchez l’adulte dans des formes dediagnostic tardif, atténuées ;- entre 40 et 60 mmol/L : le test estdit intermédiaire, douteux ; il doitalors être répété et d’autres argumentscliniques et/ou para-cliniquesseront nécessaires pour étayer lediagnostic.* Différence de potentiel (DDP)nasale transépithéliale (24, 85,92)Chez un malade atteint de lamucoviscidose, les transports d’ionssont perturbés et la DDP nasalebasale est deux fois plus élevée (plusnégative) que chez le sujet sain. Cetest constitue une aide au diagnosticnotamment si le résultat du test de lasueur apparaît douteux. Sa normalitén’élimine pas le diagnostic.* Génétique moléculaire (92)Désormais, la recherche demutations du gène CFTR est réaliséede façon systématique en cas desuspicion diagnostique ou dediagnostic établi par le test de lasueur. Des kits de détection desmutations les plus fréquentes(adaptés à la population ciblée) sontdisponibles en routine (une trentainede mutations). La recherche de cesmutations permet selon les régionsen France, d’identifier 75 à 90 % desallèles mutés. Leur absence n’éliminepas le diagnostic (mutations rares ounon encore décrites). Si une seulemutation est identifiée, voire aucune,une étude complète du gène(séquençage) peut être proposée. Ilen va de même dans le cadre d’unconseil génétique ou d’un diagnosticpréimplantatoire.-7- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhalée3.1.3. Diagnostic prénatal (92)Un diagnostic prénatal (DPN) estproposé, dans le cadre d’un conseilgénétique, à tous les couples ayantdéjà un enfant atteint (et d’une façonplus générale, à tout couple dontchacun des conjoints est hétérozygotepour une mutation du gèneCFTR). Il est réalisable, à la 12 èmesemaine d’aménorrhée, par le biaisd’une biopsie de villosités chorialespermettant une étude de l’ADN fœtalavec la recherche des mutationspréalablement identifiées.Le diagnostic préimplantatoire (DPI)est une alternative au diagnosticprénatal. Il associe les techniques defécondation in vitro et de génétiquemoléculaire. L’analyse génétiqueréalisée sur les embryons humainspermet de ne transférer dans l’utérusque les embryons sains, évitant ainsil’épreuve d’une interruption médicalede grossesse. L’accès à ces modalitésde diagnostic est encore très limité,notamment en raison du nombre trèsrestreint de centres certifiés.Une nouvelle technique basée surl’analyse génétique de cellulesfœtales circulant dans le sang de lamère est en cours de validation (83).En l’absence d’antécédents familiauxde mucoviscidose, la réalisationd’échographies systématiques lorsd’un suivi classique de grossessepeut révéler une hyperéchogénicitéintestinale. La mucoviscidose estalors une des étiologies à envisager.3.2. Atteinte bronchopulmonaireEn brefL’atteinte pulmonaire conditionnelargement la morbidité et lepronostic de la maladie. Lesyndrome respiratoire initial est peuspécifique. L’atteinte bronchopulmonaireévolue par poussées,conduisant à l’apparition d’une obstructionbronchique non réversible.Précoce puis rapidement chronique,l’infection dans la mucoviscidoseest particulière. Chezl’enfant, le 1 er germe à apparaîtreest le staphylocoque doré associéou non à l’Haemophilus influenzae,présent chez 50 % des enfants. Laprimocolonisation par le Pseudomonasaeruginosa et le passage àla chronicité sont deux évènementsà clairement identifier.3.2.1. ManifestationscliniquesLe poumon est quasi normal à lanaissance. Les premiers signesrespiratoires apparaissent dans lapetite enfance, plus ou moins tôt, etsont peu spécifiques : toux grasse,rapidement productive avecexpectoration épaisse et purulente,épisodes de majoration des symptômeslors d’exacerbations aiguës.L’exacerbation aiguë se définit parla survenue d’un épisode dedétérioration clinique : majorationde la toux, modification ouapparition de l’expectoration(augmentation de volume etaspect plus purulent), diminutionde la tolérance à l’effort ou duniveau d’activité physique, pertede poids ou diminution de l’appétit,altération mesurée de la fonctionrespiratoire (VEMS, CVF), fièvre(rare) (11).Sur un fond de symptômeschroniques, l’atteinte bronchopulmonaireévolue par poussées,suivies de récupération plus ou moinscomplètes conduisant à terme àl’apparition d’une obstruction bronchiquenon réversible et à un niveaucroissant d’insuffisance respiratoirechronique.L’évolution broncho-pulmonaire peutêtre émaillée de complications quipeuvent engager le pronostic vitalprincipalement pneumothorax ethémoptysies ; à un stade évoluépeuvent survenir une hypertensionartérielle pulmonaire et une défaillanceventriculaire droite.3.2.2. InfectiologieChez les malades atteints demucoviscidose, en dehors de toutdéficit immunitaire, les mécanismeslocaux de défense sont incapables demaintenir la stérilité du poumon etdes voies aériennes. Les anomaliesdu transport ionique au niveau de lacellule épithéliale favorisent l’obstructiondes bronches par des sécrétionsvisqueuses. Les bactéries adhèrent àla muqueuse en se fixant sur lesmucines et la stase favorisel’installation d’une infection précoce,rapidement chronique, associée à uneréaction inflammatoire marquée (11).L’inflammation favorise l’accumulationde polynucléaires qui libèrentdes enzymes et divers métabolitesactifs de l’oxygène. Les capacités derégulation des inhibiteurs spécifiquessont dépassées. L’afflux depolynucléaires, la production intensede cytokines et la formationd’immuns complexes par productiond’anticorps dirigés contre lesbactéries entretiennent cette réactioninflammatoire. Des études cliniqueset expérimentales plaident en faveurde la précession de l’infection parl’inflammation. Infection et inflammationentretiennent un cerclevicieux et jouent un rôle capital dansla dégradation pulmonaire.D’abord localisées aux voiesaériennes périphériques, l’inflammationet l’infection gagnent ensuiteles gros troncs bronchiques.Précoce et rapidement chronique,l’infection dans la mucoviscidose estessentiellement endobronchique (lesbactériémies ou les infectionsinvasives sont exceptionnelles). Lesmanifestations cliniques ne sont passpécifiques. Au stade précoce, laprimocolonisation est le plus souventasymptomatique ; ultérieurement, austade de l’infection chronique,l’évolution se fait par pousséesd’exacerbations aiguës sur un fondde symptômes chroniques.L’écologie bactérienne (52), évolutiveavec l’âge, se fait selon uneséquence stéréotypée.Chez l’enfant, le premier germe àapparaître dans l’expectoration est lestaphylocoque doré (SA) associé ounon à Haemophilus influenzae (HI).Ils précèdent le plus souvent deplusieurs mois à plusieurs années lacolonisation par Pseudomonas aeruginosa(PA). Haemophilus influenzaeest présent chez 50 % des enfantsde moins de 5 ans et le staphylocoquedoré chez 56 % d’entre eux ;le staphylocoque doré coloniseencore environ 40 % des adultes(éventuellement associé à Pseudomonasaeruginosa). Pseudomonasaeruginosa est présent chez 25 %des enfants de moins de 10 ans etplus de 70 % des adultes (68).D’autres pathogènes, inhabituels,peuvent également être isolés :Stenotrophomonas maltophilia,Alcaligenes (Achromobacter)xylosoxidans, Burkholderia cepacia,champignons (aspergillus) oumycobactéries atypiques ; ceci est enDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-8-

partie lié à l’allongement de la duréede vie des malades et à la pressionde sélection des traitementsantibiotiques. On voit égalementapparaître des souches résistantesaux antibiotiques : staphylocoquedoré résistant à la méticilline (chezplus de 15 % des malades, enfantsou adultes) ou Pseudomonasaeruginosa multi-résistants.Pseudomonas aeruginosa n’est pasun commensal habituel des voiesrespiratoires (moins de 5 % deportage nasal chez le sujet sain)(figure 1).La colonisation initiale implique leplus souvent une souche unique,non mucoïde, sensible auxantibiotiques. Elle se fait le plussouvent à partir d’un réservoirenvironnemental (souches sauvages,Résumés des derniers numérosrépandues dans les endroitshumides). C’est le stade de laprimocolonisation accessible àl’éradication. Un stade decolonisation intermittente lui fait suite(par la souche initiale ou pard’autres).Dans l’environnement pulmonairespécifique des malades atteints demucoviscidose, après un temps plusou moins long vont apparaître desbactéries mutantes capables desécréter des quantités considérablesd’un exopolysaccharide visqueux :l’alginate. Il confère aux colonies enculture un aspect muqueux. Dès lorsl’évolution se fait vers la formationd’un biofilm épais et adhérent quiprotège la bactérie de la réponseimmunitaire et de l’action desantibiotiques.Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeL’apparition de souches mucoïdestraduit le passage à la chronicité etson éradication est impossible.Plusieurs études ont permis d’établirl’incidence pronostique de lacolonisation bronchique chroniquepar le Pseudomonas aeruginosa surla fonction respiratoire (ou del’acquisition d’une souche mucoïde) :le VEMS est significativement plusbas chez ces malades, et surtout ledéclin annuel du VEMS est accéléré.Les règles d’hygiènes (strictes lorsdes soins et à l’hôpital) visent àprévenir l’acquisition de nouvellesbactéries à partir de l’environnement,du matériel de soins (désinfection dumatériel de nébulisation) et à limiterles risques de transmission interindividuelle(soignants-malades etmalades entre eux).NaissancePoumon stérileMutations CFTRDéficit des défenses de l’hôteConstitution génétiqueInflammation(augmentation du risque de colonisation à Pseudomonas aeruginosa)Facteurs environnementauxFacteurs de virulence de PAConstitution génétiqueGènes modificateursFormation biofilmPrimocolonisationpuis colonisation intermittenteCroissance du biofilmColonisation permanenteouinfection chronique à Pseudomonas aeruginosa non muqueuxInfection chronique à Pseudomonas aeruginosa muqueux(augmentation des clones de Pseudomonas aeruginosa hypermutateurs, augmentation de la résistanceaux antibiotiques, développement de microcolonies, perte de facteurs de virulence)Figure 1. Physiopathologie de l’infection à Pseudomonas aeruginosa (45)-9- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhalée3.2.3. Outils d’évaluation del’état respiratoireLes explorations fonctionnellesrespiratoires (EFR) permettentd’évaluer les conséquencesfonctionnelles de la maladie, leurretentissement sur l’hématose etle niveau de tolérance à l’effort.Ce bilan fonctionnel estfondamental : il a un intérêtclinique notamment dans ladéfinition des poussées aiguësde la maladie (poussées desurinfection ou exacerbationsaiguës infectieuses bronchiques)et dans la surveillance del’évolution de la maladie et unintérêt pronostique. Il permetégalement d’apprécier l’efficacitéd’un traitement.* Spirométrie (51, 95)La spirométrie permet de mesurer lesvolumes et les débits pulmonaires.Une courbe débit-volume est réaliséedès l’âge de 5-6 ans (nécessité de lacoopération du malade) afind’évaluer le syndrome obstructif,caractérisé par une courbe concavevers le haut.Différents paramètres sont estiméstels que : la capacité vitale forcéeCVF, le volume expiratoire maximalpar seconde (VEMS) qui évalue ledébit des grosses bronches, le débitexpiratoire maximal mesuré entre 25% et 75 % de la CVF (DEM 25-75 %)qui mesure le débit au niveau despetites bronches, le débit expiratoirede pointe (DEP).Une mesure en pléthysmographiede la CRF (capacité résiduellefonctionnelle) permet d’évaluer leniveau de distension thoracique.La mise en évidence d’unehyperréactivité bronchique estrecherchée systématiquement pardes tests de réversibilité auxbronchodilatateurs.La distension et l’obstructionbronchique périphérique sont lesprincipales conséquences fonctionnellesde la maladie. C’estessentiellement par les destructionsparenchymateuses secondairesqu’apparaissent ultérieurement unerestriction et un syndrome le plussouvent mixte obstructif et restrictif.Le VEMS et son taux de décroissanceannuelle ont une valeur pronostique.Selon les données de l’observatoirenational de la mucoviscidose en2004 (68), 60 % des enfantscontre 23 % des malades adultesont un VEMS de 80 % ou plus.Presque 30 % des adultes ont unVEMS inférieur à 40 %.* Retentissement surl’hématose (95)La mesure non invasive de lasaturation en oxygène (oxymétrie)permet de mesurer, par voietranscutanée, la saturation enoxygène. La mesure des gaz dusang par ponction artérielle permetl’étude des gaz dissous dans lesang : PaO 2 , PaCO 2 ainsi que lamesure de la saturation del’hémoglobine en oxygène (SaO 2 ),des bicarbonates et du pH sanguin.Des tests d’effort, test de marcheen 6 minutes et plus rarementépreuve d’effort sur bicycletteergométrique ou tapis roulant,complètent l’évaluation.Ces mesures permettent de mettreen évidence une hypoxémied’abord nocturne, d’effort puis derepos et une hypercapnie enfonction du niveau d’insuffisancerespiratoire.* Evaluation radiologique del’état pulmonaireLes anomalies radiologiques nesont pas spécifiques. Mais leurassociation, la topographie desbronchectasies et l’existence d’unedistension thoracique sontcaractéristiques de la maladie.Elles sont précoces, sous-estiméespar la radio du thorax.La tomodensitométrie thoraciquede haute résolution avec descoupes fines (identification desbronchectasies et des bouchonsmuqueux jusqu’au niveau despetites bronches) et des coupes enexpiration (zones de trappagelocalisées témoignant del’obstruction bronchiolaire) est plussensible et plus spécifique que laradiographie de thorax (51). Cetexamen nécessite la coopérationdu malade et est doncgénéralement réalisé pour lapremière fois chez l’enfant versl’âge de 5 ans. Il est répété tousles 2 à 3 ans ou lorsd’aggravations inexpliquées.En état stable la radiographie dethorax est réalisée une fois par an.* Examen cytobactériologiquedes crachats (ECBC) (95)Cet examen consiste en un recueilde l’expectoration du malade pouranalyse bactériologique dans le butd’identifier les germes colonisantset leurs sensibilités et résistancesvis-à-vis des antibiotiques(antibiogramme). Le recueil dessécrétions se fait lors d’une séancede kinésithérapie respiratoire afind’obtenir des sécrétions profondesen évitant la contaminationsalivaire. Il doit être acheminédans les 2 heures au laboratoire. Ala différence de la plupart despathologiesinfectieusespulmonaires ou bronchiques, c’estdans la dilatation des bronches unreflet fiable de la flore bronchopulmonaire.Méthode non invasive,il est bien adapté à unesurveillance régulière, fait aumoins une fois par trimestre et aumoment des poussées aiguës.Un écouvillonnage pharyngé, uneaspiration pharyngée, uneexpectoration induite par l’inhalationde sérum salé hypertoniquepermettent l’analyse de la flore chezle petit enfant (seuls 10 % desenfants âgés de moins de 6 ansexpectorent spontanément) et chezl’adulte qui n’expectore pas (ce quiest très rare). Le recours à desméthodes de prélèvement invasivespar fibroscopie bronchique est trèsrarement indiqué.* Veille bactériologiqueLa primocolonisation par Pseudomonasaeruginosa et le passage àla chronicité sont 2 évènementsqu’il faut clairement identifier. Cesuivi bactériologique est assuré parl’analyse régulière des sécrétionsbronchiques (ECBC ou autresméthodes en l’absence d’expectorations).De plus, un suivi sérologiquereposant sur la recherche d’anticorpsanti Pseudomonas aeruginosaspécifiques peut révéler uneproduction précoce d’anticorps(parfois avant la mise en évidence dela bactérie par culture), traduisant lepassage à la colonisation chronique.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-10-

* Définitions (quelle que soit lacharge bactérienne) :- Primocolonisation : toutprélèvement respiratoire positifdans le cadre d’un suivibactériologique régulier.- Infection chronique : 3 résultatspositifs successifs à au moins unmois d’intervalle au cours d’unsemestre et/ou 2 arcs deprécipitines anti Pseudomonasaeruginosa.La distinction entre colonisation etinfection repose essentiellementsur des critères cliniques.3.3. Autres manifestationscliniquesEn brefLes autres manifestations cliniquescomprennent :- une atteinte digestive, touchantla digestion, l’absorption et lamotricité intestinale ; une atteintepancréatique exocrine est présentechez plus de 85 % des malades ;- une atteinte hépatobiliaire enrapport avec une obstruction descanalicules biliaires ;- des troubles du métabolismeglucidique : intolérance glucidiqueet puis diabète ;- une atteinte nutritionnelle : ledegré de malnutrition est corrélé àla sévérité de la maladie ;- diverses autres manifestations :azoospermie, manifestations ORL(pansinusite, polypose nasale),ostéo-articulaires (déminéralisationosseuse, arthrite inflammatoire).3.3.1. Atteinte digestiveL’atteinte digestive intéresse latotalité du tractus digestif et peuttoucher la digestion, l’absorption etla motricité intestinale.L’insuffisance pancréatique exocrine(IPE) concerne plus de 85 % desmalades (63). C’était la principalecause de pertes énergétiques avantl’avènement des extraits pancréatiquesgastroprotégés. Elle estsymptomatique quand 98 % de lafonction pancréatique a disparu (62).C’est la seule atteinte d’organe pourlaquelle une forte corrélation duphénotype (statut d’insuffisancepancréatique ou de suffisancepancréatique) au génotype, ait étédémontrée. La présence d’au moinsRésumés des derniers numérosune mutation « modérée » confèresouvent un statut de suffisancepancréatique.Sur le plan histologique, s’associentdes lésions d’obstruction des canauxproximaux, des acini peu développés,des ectasies canalaires, une stéatoseet une fibrose réalisant unedestruction progressive du tissupancréatique fonctionnel. Ces lésionsse traduisent radiologiquement parune glande involuée, parfois siège dezones kystiques. Cliniquement lesmalades présentent une diarrhéegraisseuse chronique, des douleursabdominales récurrentes, unecassure pondérale et un retard decroissance. Le diagnostic biologiquerepose sur la mesure de lastéatorrhée des 24 heures (mesurede lipides dans les selles) ou, surtoutchez les malades sous traitementsupplétif, ou chez le nouveau-né del’élastase fécale. Non traitée ou maltraitée, elle a pour conséquence unemalabsorption protéo-lipidique etdiverses carences principalement enacides gras essentiels et en vitaminesliposolubles (ADEK).Parmi les autres manifestationsgastro-intestinales, il faut citer(61, 62) :- le reflux gastro-oesophagientouche plus de 30 % des malades,même quand l’atteinte respiratoireest modérée ;- le syndrome d’obstructionintestinale distale (SOID) émaillel’évolution de 15 à 20 % desmalades adultes, le plus souventinsuffisants pancréatiques. C’est laconséquence de la formation d’unconglomérat de mucus et de sellesgrasses au niveau iléocæcal. Sonétiologie reste méconnue. Il peutsurvenir à la faveur d’unedéshydratation relative, dechangements diététiques, d’unesupplémentation inappropriée enextraits pancréatiques ou del’utilisation de morphiniques à viséeantalgique. Mais le plus souvent unfacteur déclenchant univoque ne peutêtre identifié.L’obstruction de l’intestin grêleentraîne l’apparition de douleursabdominales, d’anorexie, de pertede poids. Cette obstruction, le plussouvent partielle, risque d’évoluervers une occlusion intestinale dontle traitement est toujours médicaldans un premier temps.Mucoviscidose : antibiothérapie inhalée3.3.2. Atteinte hépatobiliaireL’incidence de l’atteinte hépatiqueaugmente avec l’âge et varie enfonction des critères diagnostiquesretenus. Elle est essentiellementen rapport avec l’obstruction descanalicules biliaires par défaut defluidité de la bile et modification dupool des acides biliaires. Sur leplan histologique, l’atteinte la pluscaractéristique consiste en unecirrhose biliaire secondairemultifocale répartie de façonhétérogène. Elle touche 25 % desmalades d’âge pédiatrique etjusqu’à 70 % des adultes. 20 à 60% des malades présentent unestéatose.Par contre la cirrhose macronodulairemultilobulaire est beaucoup plus rare,touchant 6 à 8 % des malades (39).Elle est souvent constituée avantl’âge de 10 ans et peut se compliquerà l’adolescence d’hypertensionportale (10, 25, 48) avec risqued’hémorragies digestives par rupturede varices oesophagiennes (60, 61).C’est la 2 ème cause de décès desmalades atteints de mucoviscidose.Des lithiases vésiculaires et unemicrovésicule sont notées chez plusd’un quart des malades du fait dupouvoir lithogène anormal de la bileet d’une dysmotilité des voiesbiliaires.3.3.3. Troubles du métabolismeglucidiqueL’intolérance glucidique et le diabètesont les principales manifestationsémergentes de la maladieparallèlement à l’allongement de ladurée de vie. Sa prévalenceaugmente de façon importante avecl’âge : l’âge médian d’apparition dudiabète est de 20 ans (41) et jusqu’à50 % des malades sont diabétiques àl’âge de 30 ans. Plusieurs études ontmontré que l’existence d’un diabète,et même d’une intolérance auxglucides, était responsable d’uneaggravation de la morbidité et dutaux de mortalité (42, 43).Sont à retenir parmi les facteurs derisques identifiés du diabète : l’âge,le sexe féminin, l’insuffisancepancréatique et l’intoléranceglucidique qui le précède souvent deplusieurs années (41, 79).Le diabète de la mucoviscidose estune entité à part en rapport avec uneinsulinopénie secondaire à ladestruction progressive des îlots de-11- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeLangerhans par fibrose progressive etdégénérescence graisseuse dupancréas (79). Elle s’accompagnedans certaines situations aiguës(infection, corticothérapie) d’uneinsulino-résistance.Une augmentation de la clairance del’insuline de 30 à 40 % entraîne unesécrétion d’insuline retardée et despics d’hyperglycémie postprandiauxsouvent bien avant toutehyperglycémie à jeun.Dans un tiers des cas, le diabète serévèle par une symptomatologieévocatrice : polyurie - polydipsie,amaigrissement ou stagnationpondérale malgré une interventionnutritionnelle agressive, altérationinexpliquée de la fonctionrespiratoire. Par contre, du fait de ladisparition de la sécrétion deglucagon, l’acidocétose et lacétonurie sont exceptionnelles.L’apparition des symptômes estgénéralement précipitée par unfacteur aggravant l’hyperglycémie telqu’une surinfection pulmonaire, unecorticothérapie, ou unesuralimentation.Mais il est le plus souventasymptomatique pendant plusieursannées, justifiant une stratégie dedépistage systématique par un testd’hyperglycémie provoquée par voieorale (HGPO) réalisée une fois par anà partir de l’adolescence chez lesmalades insuffisants pancréatiques.3.3.4. Atteinte nutritionnelleLe degré de malnutrition estcorrélé à la sévérité de la maladie(13). C’est pourquoi, le maintiend’un bon état nutritionnel est unélément essentiel de la prise encharge.Les mécanismes de la dénutritionsont multifactoriels :- réduction des ingesta par perted’appétit (encombrement bronchique,anxiété, dépression),inconfort digestif (nausées souventd’origine iatrogène notamment lorsdes cures d’antibiotiques, refluxgastro-oesophagien, toux émétisante),diététique restrictive ouréels troubles du comportementalimentaire,- augmentation des pertesdigestives en raison d’uneinsuffisance pancréatique maléquilibrée, diabète non contrôlé,majoration du catabolismenotamment dû à la production decytokines en rapport avecl’infections pulmonaire et l’étatinflammatoire chronique, l’augmentationdu travail musculairerespiratoire…La dénutrition peut entraîner unealtération de la fonction respiratoire,une fonte musculaire, uneaugmentation de la susceptibilité auxinfections, des troubles de croissanceet des troubles osseux.L’évaluation régulière de l’étatnutritionnel est indispensable pourassurer un développement staturopondéralet pubertaire proche de lanormale et maintenir le meilleur étatde santé possible.3.3.5. AutresLes hommes atteints demucoviscidose ont une azoospermieobstructive liée à uneagénésie bilatérale des canauxdéférents, entraînant une stérilitéchez plus de 95 % d’entre eux(91).L’atteinte ORL est quasiconstante ; elle se traduit par unepansinusite radiologique et chezcertains par une polyposenasosinusienne symptomatique.Les manifestations ostéo-articulairessont fréquentes, observées chezl’adolescent et l’adulte : unedéminéralisation osseuse multifactorielleapparaît dès l’enfanceconduisant à l’ostéoporose.Les malades peuvent égalementsouffrir d’arthrites inflammatoires demécanisme assez mal déterminé.4. AspectsthérapeutiquesKinésithérapie respiratoire, antibiothérapie,maintien d’un bon étatnutritionnel, en partie grâce à lasupplémentation en extraitspancréatiques, représentent lesaxes thérapeutiques majeurs deces malades. Ils jouent un rôleprimordial dans la qualité de vie etla survie des malades.4.1. Place des Centres deRessources et deCompétences de laMucoviscidose (CRCM)et organisation dessoins.En brefUne organisation des soins,créée en octobre 2001, définitun réseau de soins impliquantdifférents professionnels desanté avec une participation dumalade et de sa famille. Il existeactuellement 49 Centres deRessources et de Compétences dela Mucoviscidose (CRCM) enFrance.En octobre 2001, une circulaire duministère de l’emploi et de lasolidarité a défini et créée uneorganisation des soins, structurée enréseau avec la participation dumalade et de sa famille sous laresponsabilité d’un centre deressources et de compétences de lamucoviscidose, situé en milieuhospitalier (56). Ce réseau de soinshospitalier comprend des médecinset paramédicaux (infirmiers,kinésithérapeutes, diététiciennes,psychologues, travailleurs sociaux),en lien avec les soignants de ville. LaFrance compte actuellement unecinquantaine de CRCM (pédiatriques,adultes ou mixtes pour enfants etadultes), répartis sur l’ensemble duterritoire national.* Organisation des soinsLes CRCM, labellisés en 2002 (aumoment de la mise en place dudépistage néonatal) offrent un suiviambulatoire multidisciplinaire.L’équipe hospitalière est constituéede médecins spécialistes, infirmièrecoordinatrice, psychologue, kinésithérapeute,diététicienne, assistantesociale. La prise en charge du maladeet de sa famille nécessite une étroitecollaboration avec différents acteursde proximité : kinésithérapeute,médecin traitant, infirmière libérale,pharmacien d’officine, prestataire deservice.Les consultations multidisciplinairessont proposées à un rythme allant de1 à 3 mois en fonction de l’âge duDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-12-

malade et de son état clinique. Desmesures d’hygiène stricte sontappliquées, notamment pour lesmalades porteurs de bactériesmultirésistantes, pour limiter aumaximum les risques d’infectioncroisée. Une fois par an, ce suivi estcomplété par un bilan approfondi enhôpital de jour. Les hospitalisationsconventionnelles sont limitées le plussouvent aux complications aiguës etaux exacerbations sévères. Dans cescas d’indication à un traitementantibiotique intraveineux, le relais estla plupart du temps pris par unehospitalisation à domicile (HAD),permettant de limiter l’impact sur lavie familiale, scolaire ouprofessionnelle et sur la qualité devie. La mise en place d’une HAD sefait par l’intermédiaire d’organismesspécialisés ou, le plus souvent, par lebiais de collaborations entreinfirmières libérales et prestataires deservice. Les soins infirmiers sonttributaires d’une prescriptionmédicale et répondent à unenomenclature des soins particulière.Le recours à des cathéters à chambreimplantable est fréquent. L’utilisationde diffuseurs portables est trèsappréciée par les malades. Lesmodalités de perfusion continue pourles bêtalactamines temps dépendanteset d’injection unique journalièrepour les aminosides apportent unconfort supplémentaire en limitant lenombre de passages infirmiers. Cetteorganisation en réseau entre équipehospitalière et acteurs de proximitéest complétée par les coopérationsentre CRCM, notamment dans lecontexte fondamental de la préparationdu passage des adolescentsvers les centres pour adultes.4.2. Prise en charge nonmédicamenteuseEn brefLa prise en charge nonmédicamenteuse des maladesmucoviscidosiques comprend :- la kinésithérapie qui estessentielle et permet d’éviterl’obstruction bronchique et defaciliter le drainage bronchique ; lakinésithérapie assure égalementun entretien global de la motilitéarticulaire ;- le maintien d’un bon étatnutritionnel, enjeu majeur ; pouratteindre cet objectif, des alimentsriches en calories glucido-lipidiquessont privilégiés.Résumés des derniers numéros4.2.1. KinésithérapieLa kinésithérapie est primordiale chezle malade atteint de mucoviscidose.Elle a pour rôle de lutter contre lastase des sécrétions et donc contrel’obstruction bronchique. Elle facilitela clairance mucociliaire et permet ledrainage bronchique.La conférence de consensus de2002 recommande qu’une kinésithérapierespiratoire quotidiennesoit débutée chez le nouveau-nédépisté dès l’apparition d’unsymptôme respiratoire. Enpratique, de nombreuses équipesrecommandent qu’elle soit réaliséesystématiquement, même enl’absence de symptômes.Le rythme des séances varie enfonction du degré de l’atteinterespiratoire ; il est en général d’uneséance par jour, de 15 à 30 minutes.Mais, en période d’exacerbation (etaux stades évolués de la maladie),plusieurs séances quotidiennes sontsouvent nécessaires (11).Les techniques sont à adapter àchaque malade, en fonction de sonâge, de son degré d’encombrement,du stade évolutif de samaladie, de façon à augmenter leflux expiratoire. La diversificationdes méthodes est un moyen pouréviter la lassitude des malades etd’améliorer l’observance (94)(importance du jeu chez l’enfant)et d’autonomiser progressivementle malade.Par ailleurs, la kinésithérapie doitassurer un entretien global de lamobilité articulaire, un travailmusculaire minimum et participer àla motivation du malade pourpratiquer une activité physique. Tantqu’elle est possible, la pratiquerégulière du sport est nécessairepour entretenir la capacité physiqueet pour favoriser le drainagebronchique. Des programmes deréhabilitation adaptés individuellementsont mis en place pour uneadaptation optimale à l’effort.4.2.2. NutritionLe maintien d’un bon étatnutritionnel est un enjeu majeurcar la dénutrition contribue à lamorbidité et à la mortalité de lamaladie et aggrave l’atteintepulmonaire.Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléePour pallier à la majoration desdépenses énergétiques observées,l’apport calorique doit être important,classiquement, 120 à 150 % desapports journaliers recommandés,sans restriction sur les graisses. Ilfaut simplement limiter certainesconsommations anarchiques desucres rapides (bonbons et sodas).Pour atteindre cet objectif, lesaliments riches en calories glucidolipidiqueset à haute valeurénergétique sont à privilégier ; lecontrôle de l’insuffisance pancréatique,grâce à des dose adaptéesd’extraits pancréatiques et le caséchéant le traitement d’un diabète,sont indispensables ; sont égalementà traiter toutes causes identifiées derestriction des apports alimentairestels un RGO, des douleursabdominales chroniques ou uneexacerbation infectieuse intercurrente.Mais les conseils sont à adapterindividuellement. En situation cliniquesatisfaisante, des apports de 100 à110 % des apports journaliersrecommandés sont en généralsuffisants. Un suivi précoce etrégulier du malade par unediététicienne permet d’évaluerl’adéquation des apports aux besoins(11) tout en veillant à l’anxiété desparents et aux risques d’induire untrouble du comportement alimentaire.En revanche, dans certainessituations d’anorexie relative ou deforte augmentation des dépensesénergétiques, le recours à desapports extra alimentaires devientindispensable : dans un premiertemps, compléments nutritionnels(boissons, crèmes enrichies, barresénergétiques).Si cela est insuffisant, unealimentation entérale est indiquée,en général nocturne, par sonde nasogastriqueou par gastrostomie. Lechoix de la méthode dépend duniveau d’acceptation du malade, del’état respiratoire pouvant contreindiquerune anesthésie généralepour pose de gastrostomie,d’éventuels facteurs locaux (polyposenasale ou ventilation au masquenasal rendant difficile l’utilisationd’une sonde nasale).Les recommandations doiventégalement porter sur lacompensation des pertes sodéesdues à la sudation, en particulier-13- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeen période estivale (prescription dechlorure de sodium par voieorale) ; d’une façon générale ils’agit pour ces malades de boiresuffisamment et de bien saler lesaliments.4.3. Prise en chargemédicamenteuseEn brefEn dehors de l’antibiothérapie parvoie inhalée, la prise en chargemédicamenteuse de la mucoviscidosefait appel à de nombreusesclasses pharmacothérapeutiques :- antibiotiques contre la primocolonisationou les infections chroniquesà Pseudomonas aeruginosa ouautres germes,- aérosolthérapie : corticothérapie,broncho-dilatateurs, RhDNase,sérum salé hypertonique,- anti-inflammatoires,- vaccinations,- traitement de l’insuffisancerespiratoire : oxygénothérapie etventilation non invasive,- thérapeutique digestive : extraitspancréatiques, inhibiteurs de lapompe à protons,- thérapeutique de l’atteintehépatobiliaire avec l’acide ursodésoxycholique,- thérapeutique des troubles dumétabolisme glucidique,- complément par vitaminesliposolobles (A, D, E, K),- thérapeutique de la déminéralisationosseuse.4.3.1. AntibiotiquesL’effet des antibiotiques surl’évolution générale de la maladie estconsidérable. L’amélioration dupronostic a coïncidé avec letraitement intensif des infections àStaphylococcus aureus puis lagénéralisation de l’antibiothérapiespécifique visant le Pseudomonasaeruginosa.* Stratégie du traitement del’infection bronchiqueElle repose sur l’analyse de critèrescliniques et/ou bactériologiques :- situation clinique : exacerbationaiguë ou état stable, sévérité del’atteinte pulmonaire (d’un VEMSnormal à une insuffisance respiratoirechronique sévère) ;- données bactériologiques : type degerme(s) isolé(s) et sensibilité auxantibiotiques, dépistage de primocolonisationà Pseudomonasaeruginosa, infection chronique.* PrimocolonisationL’objectif du traitement de laprimocolonisation par Pseudomonasaeruginosa est l’éradication du germeafin de retarder le passage àl’infection chronique. La conférencede consensus n’a pas définiprécisément de protocole : ellerappelle que l’antibioprophylaxieprimaire n’est pas recommandée etsouligne l’importance des mesuresd’hygiène. Le traitement peutreposer sur l’association de 2antibiotiques bactéricides par voie IVpendant 14 à 21 jours (bêtalactamine+ aminoside) éventuellementsuivi d’une antibiothérapieinhalée de 3 à 6 mois (46, 86). Lechoix des antibiotiques ainsi que lesdurées de traitement ne sont pasdéfinies. A l’exemple des équipesdanoises certains proposent uneassociation de ciprofloxacine par voieorale à la colistine ou la tobramycineinhalée pendant 3 semaines,éventuellement prolongé jusqu’à 6semaines puis 3 mois si le germe estretrouvé à J21 et J42 (27, 28). Enfind’autres proposent l’administrationd’antibiotiques inhalés en monothérapie(74).* Infection chroniqueAu stade d’infection chronique parPseudomonas aeruginosa, l’éradicationde la bactérie n’est pluspossible ; il s’agit d’une part detraiter les exacerbations aiguës etd’autre part de stabiliser cliniquementle niveau de la suppurationbronchique chronique (traitement de« maintenance »).Les difficultés du traitement dePseudomonas aeruginosa (Pseudomonasaeruginosa mucoïde, biofilm)résident, entre autre, dans laprésence de plusieurs souches dephénotypes de résistance différentset dans la fréquente discordanceentre l’évaluation des sensibilités invitro et l’efficacité clinique.Le choix de l’antibiothérapie, sonmode d’administration et sa duréedoivent être adaptés à plusieursfacteurs :- le type de germe : Haemophilusinfluenzae et Staphylococcus aureuspeuvent être traités en monothérapie(sauf le SARM), Pseudomonasaeruginosa et autres bacilles gramnégatifs relèvent d’associationsd’antibiotiques de classes différentes(bithérapie le plus souvent, maisparfois plus, quand il s’agit debactéries multirésistantes). L’objectifest de retarder l’apparition demutants résistants.Le traitement des infections à HI etSA est en général administré par voieorale. La ciprofloxacine est la seulesubstance active sur le Pseudomonasaeruginosa utilisable per os ; lesantibiotiques sont donc en généraladministrés par voie intraveineuse(cures IV), associant en général unebêta-lactamine et un aminosidependant au moins 14 jours.- l’antibiogramme : il permet deguider le choix des substances defaçon objective. Il est théoriquementsouhaitable, quand l’antibiogrammele permet, d’alterner les bêtalactaminesd’un traitement à l’autrepour limiter les risques de résistancebactériennes. Mais le choix doitégalement prendre en comptel’efficacité des cures précédentes etdes éventuelles allergies ouintolérances.- la durée optimale du traitementn’est pas strictement définie ; elle esten général de 14 jours. Elle peut êtreallongée à 21 jours si l’exacerbationest sévère ou quand l’insuffisancerespiratoire est évoluée ; au pluschez les malades en attente detransplantation elle peut êtrecontinue.- les malades atteints de mucoviscidoseont des caractéristiquespharmacocinétiques particulières ; levolume de distribution est augmentéet la demi vie d’élimination estraccourcie par l’augmentation de laclairance rénale d’une part et nonrénale d’autre part. Ces paramètresjustifient l’emploi de doses élevéesd’antibiotiques (par exemple : 200mg/kg/j pour les céphalosporines, 10mg/kg/j pour la tobramycine)souvent supérieures à l’AMM et lanécessité, pour les classes d’antibiotiquesà index thérapeutique étroit(aminosides), de pratiquer desdosages sériques en cours detraitement.- la prise en compte des donnéespharmacodynamiques des antibiotiquespour optimiser le schémathérapeutique : dose unique journalièrepour les aminosides (bactéricidieconcentration dépendante et effetpost antibiotique significatif), perfusionDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-14-

continue de bêta-lactamines(bactéricidie temps dépendante sanseffet post antibiotique).- la prévalence de l’allergie aux bêtalactaminesest plus importante chezces malades que dans la populationgénérale (22 % des malades).- la prise en compte des risques detoxicité cumulative de certainessubstances (ototoxicité etnéphrotoxicité des aminosides) etautres (tendinopathies et photosensibilisationsous ciprofloxacine…).- autant que possible il s’agit derespecter le mode de vie et préserverla qualité de vie (cures à domicile,chambres implantables, perfusionscontinues).Des recommandations ont étépubliées en France lors de la conférencede consensus de novembre2002 ; elles reposent plus sur despratiques d’experts que sur destravaux validés (11).4.3.2. Aérosolthérapie (horsantibiotiques)* Corticothérapie inhaléeLes différentes études d’efficacité descorticoïdes inhalés chez l’adulte etl’enfant atteint de mucoviscidose nepermettent pas de conclure quantaux bénéfices d’un tel traitement. Ace jour, leur prescription systématiquen’est pas recommandée saufchez des malades présentant dessymptômes d’asthme ou unehyperréactivité bronchique.* Broncho-dilatateurs- AnticholinergiquesIls entraînent la relaxation du musclelisse bronchique et une bronchodilatation.Leur place est incertainechez le malade atteint demucoviscidose.- Béta-2-mimétiquesIls agissent sur les récepteurs béta-2-adrénergiques du muscle lissebronchique, entraînant une bronchodilatation.Ils ont une place dans 3situations :. exacerbations : les β-2-mimétiquesnébulisés, de courte durée d’action,améliorent les paramètres fonctionnelsrespiratoires ;. au long cours, en période stable :l’indication est clinique etfonctionnelle respiratoire, en cas degène respiratoire : toux, dyspnée,tolérance à l’effort ;Résumés des derniers numéros. avant kinésithérapie : lanébulisation de β-2-mimétiques decourte durée d’action réalisée avantla séance peut améliorer le drainagebronchique.* RhDNaseC’est une enzyme à durée d’actioncourte qui clive l’ADN. Sonadministration en aérosol permet dediminuer la viscosité des sécrétionsbronchiques et facilite la clairance liéeà la toux entraînant une améliorationde la fonction respiratoire. Desétudes ont montré un gain de VEMSd’environ 9 % à court terme et de 5à 6 % à 6 mois chez des maladesdont la CVF était d’au moins 40 %,ainsi qu’une diminution du nombred’exacerbations nécessitant uneantibiothérapie.Des résultats comparables surl’amélioration du VEMS après 3 moisd’utilisation ont été obtenus chez desmalades atteints d’insuffisancerespiratoire plus sévère.La RhDNase est recommandée chezles malades de plus de 5 ans dont laCVF est supérieure ou égale à 40 %de la théorique. L’administration doitêtre précédée d’un drainagebronchique proximal et suivi, 30minutes minimum après la fin del’aérosol, d’une séance de kinésithérapierespiratoire.Il n’y a aucune donnée cliniqued’efficacité concernant les autresmucolytiques et mucorégulateurs.* Sérum salé hypertoniqueDans une étude multicentriqueaustralienne (malades âgés de plusde 6 ans), la nébulisation biquotidiennede sérum salé à 7 %diminue significativement le nombred’exacerbations aiguës et laconsommation d’anti-biotiques à 10semaines de traitement comparativementau groupe contrôle ; maisceci au prix d’effets secondaires,notamment de bronchospasmes. Cesrésultats méritent de nouvellesévaluations (21).4.3.3. Médicaments à viséeanti-inflammatoires* AINSLes études réalisées nedémontrent pas d’efficacité desAINS en terme de fonctionrespiratoire, de nombre de curesd’antibiotiques ou d’hospitalisation(38, 51).Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléePar ailleurs, de nombreux effetsindésirables sont rapportés.La balance bénéfice/risque de cessubstances reste à évaluer.* Corticoïdes par voie généralePlusieurs études montrent unbénéfice clinique et fonctionnelrespiratoire de la corticothérapieorale au long cours, qui cesse dèsl’arrêt du traitement (18, 20, 51).Mais ces effets bénéfiques existentau prix d’effets secondairesdifficilement acceptables : retard decroissance, troubles du métabolismeglucidique (40). La seule indicationconsensuelle est l’aspergillosebroncho-pulmonaire allergique (11).Certains l’utilisent lors d’exacerbationsaiguës sévères.* AzithromycineL’azithromycine est un antibiotique àactivité sub-inhibitrice susceptible deréduire la sécrétion d’exotoxines oud’exo-enzymes ; il permet l’améliorationde la fonction respiratoire endiminuant les facteurs de virulencede Pseudomonas aeruginosa, enexerçant une activité antibiofilm et enréduisant la réponse inflammatoirepar diminution de l’adhésion et del’activation des polynucléairesneutrophiles, du stress oxydatif et dutaux des cytokines proinflammatoires (interleukine 8) (18).Plusieurs études récentes montrent lebénéfice clinique de cette substance(9, 23, 98) ; sa prescription estactuellement très courante, ycompris chez les malades nonporteurs de Pseudomonasaeruginosa.4.3.4. VaccinationsLes infections virales respiratoiressont un facteur reconnu d’exacerbationsaiguës. La vaccinationantigrippale annuelle est nécessaire.Les autres vaccinations susceptiblesde protéger le poumon sontégalement conseillées.4.3.5. Traitements de l’insuffisancerespiratoireL’oxygénothérapie et la ventilationnon invasive au masque nasal sontles axes essentiels du traitement del’insuffisance respiratoire chronique.A terme, quand l’insuffisancerespiratoire est évoluée, seule latransplantation pulmonaire peutpermettre à ces malades d’espérerune amélioration de la survie et de laqualité de vie.-15- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhalée4.3.6. ThérapeutiquesdigestivesLes extraits pancréatiques gastrorésistantsvisent à compenserl’insuffisance pancréatique exocrine.Deux spécialités sont disponibles :CREON ® et EUROBIOL ® . Ils permettentde réduire la stéatorrhée, d’améliorerla digestion et donc l’absorption desaliments ; ils participent au maintiend’un bon état nutritionnel. Pour lejeune enfant, chez qui les 2spécialités précitées ne sont pasindiquées, il existe le KREON FURKINDER ® 60 mg, soumis à ATUnominative.L’adaptation de la posologie se fait aucas par cas, en fonction deshabitudes alimentaires et de latolérance clinique (minimum dedouleurs abdominales, nombre deselles acceptables, croissancestaturo-pondérale, évolution pubertaire,IMC chez l’adulte).Sont fréquemment utilisés : lesinhibiteurs de la pompe à protons, leMOTILIUM ® et pour le traitement dessyndromes d’obstruction intestinaledistale, des dérivés de macrogol peros (polyéthylène glycol PEG,MOVICOL ® , FORLAX ® , COLOPEG ® , KLEANPREP ® ), des lavements (NORMACOL ® ,PEG, voire des produits de contrasteutilisés pour la préparation d’examensradiologiques).Les compléments en vitaminesliposolubles A, D et E, en oligoélémentssont essentiels dès lediagnostic afin de prévenir lescarences. Une forme de vitamine Een suspension buvable existe pourl’enfant jeune : VITAMINE ECAMBRIDG ® 100 mg/ml : elle estsoumise à une ATU nominative.4.3.7. Thérapeutique del’atteinte hépatobiliaireL’acide ursodésoxycholique est unacide biliaire hydrophile quiaugmente la sécrétion biliaire et quiprotège l’hépatocyte contre la toxicitédes acides biliaires endogènes.La prescription précoce et au longcours d’acide ursodésoxycholique estrecommandée devant touteprésomption d’atteinte hépatiquechronique (reposant sur des critèresradiologiques ou biologiques).Deux spécialités sont commercialiséeset indiquées chezl’adulte : DELURSAN ® et URSOLVAN ® .Une forme adaptée à l’enfantjeune est disponible en ATUnominative : URSOFALK ® .4.3.8. Thérapeutique destroubles du métabolismeglucidiqueL’objectif est de maintenir unstatut nutritionnel normal tout enobtenant et en conservantl’équilibre métabolique. Lesconseils diététiques ne comportentaucune restriction spécifiquehormis sur les sucres rapides prisentre les repas.La mise en route d’uneinsulinothérapie est impérativedevant un diabète patent ou encas de grossesse.Les analogues rapides de l’insuline,à doses adaptées aux apportsglucidiques, sont de plus en plusutilisés. Un analogue lent estajouté en cas d’élévation desglycémies à jeun.Au stade infraclinique, lesmodalités du traitement sontdiscutées. La place réelle desantidiabétiques oraux est àdéterminer (uniquement desinsulinosécrétagogues).Les glinides sont les plus utilisés ;ils pourraient avoir un intérêt enralentissant la détérioration de latolérance glucidique.4.3.9. Thérapeutique de ladéminéralisationosseuseLe traitement préventif de ladéminéralisation osseuse estindispensable. Il repose sur lacorrection de l’insuffisancepancréatique externe, le contrôledes apports calciques, en vitamineD et K, une activité physiqueoptimale.En cas d’ostéoporose (et souventd’ostéopénie chez l’adulte), lesbiphosphonates par voie IV ou leplus souvent per os sont utilisés.4.4. EducationthérapeutiqueEn brefToute la difficulté de la prise encharge des maladies chroniquescomme la mucoviscidose est lemaintien de l’observance desmalades pour un traitementcomplexe et contraignant.L’éducation thérapeutique estessentielle, permettant defavoriser l’autonomie etl’observance aux traitements :connaissance de la maladie, règlesd’hygiène, éducation à viséerespiratoire, diététique, médicamenteuse,surveillance.Comme toutes les maladieschroniques, la mucoviscidose pose leproblème de l’adhésion auxprogramme de soins : le traitementest complexe, contraignant et doitêtre pris au long cours. Les étudesmontrent que l’observance globale dutraitement dans la mucoviscidoseavoisine 50 % (96), variant enfonction des classes thérapeutiques :100% pour le traitement du diabète,85% pour les extraits pancréatiques(12), 40 à 69% pour la kinésithérapierespiratoire (81, 88).L’éducation thérapeutique estessentielle : elle permet de favoriserl’autonomie et d’augmenterl’observance. Elle doit être instauréedès que possible et renforcée àchaque visite ; elle est réalisée partous les intervenants du CRCM ainsique par les professionnels libéraux.Elle concerne (34) :- la connaissance de la maladie,- les règles d’hygiènes et deprévention pour limiter les risques decolonisation et d’infections ; ellescomprennent les règles d’hygiènecorporelle et vis-à-vis del’environnement, le nettoyage et lesprotocoles de décontamination desappareils de nébulisation,- l’éducation à visée respiratoire :connaissance de la physiologie et dessignes d’alerte respiratoire,apprentissage des méthodes dedrainage ; mais aussi éducation àl’aérosolthérapie (techniques deréalisation, maniement et entretiendes appareils),Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-16-

- l’éducation diététique : les objectifssont de pouvoir adapter les apportsaux besoins (respect de l’équilibreglucidique et calcique), d’adapter lesdoses d’extraits pancréatiques enfonction des quantités de lipidesingérées, d’augmenter les apports ensel et en eau en périodes chaudes oulors d’activités sportives,- la prise des médicaments,- le mode de vie : éviction du tabac,mode de garde individuel, activitéphysique et sportive…- la surveillance de l’observance, enparticulier à l’adolescence ;l’identification des causes de nonobservance doit permettre d’adapterau mieux le schéma thérapeutique,de renforcer le suivi, de proposer unepsychothérapie de soutien,- l’aide à l’intégration scolaire, àl’orientation professionnelle.4.5. TransplantationpulmonaireEn brefLa mucoviscidose est la premièreindication des greffes cardiopulmonairesou pulmonaires. Latransplantation pulmonaire doitêtre envisagée lorsquel’insuffisance respiratoire chroniqueengage le pronostic vital. Elle sebase sur plusieurs critères :déterioration fonctionnelle respiratoire,aggravation des exacerbationsinfectieuses, pneumothorax,altération progressive del’état général, amaigrissement.En 2005, 21 transplantations cardiopulmonaireset 184 transplantationspulmonaires ont été réalisées enFrance. La mucoviscidose représentela première indication de ces greffes(35,3 %) (1). Elles sont envisagéeslorsque, malgré une prise en chargeadaptée, l’insuffisance respiratoirechronique, aggravée par l’infection etla dénutrition, engage le pronosticvital à court terme.Les critères d’indication d’unetransplantation pulmonaire sont(53, 77, 90) :- la détérioration fonctionnellerespiratoire avec : VEMS < 30%de la valeur théorique, PaO2 < 55mmHg, PaCO2 > 50 mmHg ;- l’augmentation de la fréquence etde la sévérité des exacerbationsinfectieuses, avec une résistancecroissante aux antibiotiques et uneaugmentation du nombre et de laRésumés des derniers numérosdurée des hospitalisations ;- des antécédents récents decomplications pulmonaires gravestelles que pneumothorax, hémoptysies;- une altération progressive de l’étatgénéral et de la qualité de vie avecdégradation des performances àl’effort ;- une perte de poids résistant auxsupports nutritionnels.En 2004, 3,8 % des maladesmucoviscidosiques étaient porteursd’un transplant, et 2,9 % de maladesétaient inscrits sur liste d’attente detransplantation ; la proportion selonl’âge des malades inscrits sur listeatteint 2 % entre 10 et 14 ans , et 11% entre 35 et 39 ans (68).Le plus souvent la transplantation estpulmonaire bilatérale. Le taux desurvie à 5 ans est de 40 à 60 % (89).Les principales complications après latransplantation sont liées à un rejet,une infection, ou encore auxthérapeutiques immunosuppressives(anticalcineurine) comme l’hypertensionartérielle et le développementd’insuffisance rénale ou à la corticothérapieavec développement fréquentde diabète insulino-dépendant.5. Antibiothérapie parvoie inhalée :tobramycine, colistineEn brefL’intérêt de l’antibiothérapie inhaléeest de délivrer directement lesantibiotiques au niveau de la cibleet de limiter la distributionsystémique de l’antibiotique pourdiminuer sa toxicité.L’objectif de l’antibiothérapieinhalée est de limiter la dégradationde la fonction respiratoire etde diminuer l’inoculum bactérien.Deux substances actives, latobramycine et la colistine, ont étéchoisies en raison de différentescaractéristiques : efficacité sur lepyocyanique, effet postantibiotiquede la tobramycine,propriétés physico-chimiques permettantune formulation galéniqueadaptée, faible résistance duPseudomonas aeriginosa principalementpour la colistine et efficacitésur d’autres germes associés.Le développement et l’étude desthérapies antibiotiques inhaléesont pour fondements :Mucoviscidose : antibiothérapie inhalée- l’intérêt de délivrer directement lesantibiotiques au niveau du site cible,le tractus broncho-pulmonaire pourobtenir de fortes concentrationslocales pour augmenter l’efficacité etéviter la sélection de mutantsrésistants. Pseudomonas aeruginosaconstitue aujourd’hui la cibleessentielle de ces traitements.- la nécessité de limiter la distributionsystémique de l’antibiotique afin dediminuer sa toxicité d’autant plus quel’infection est chronique et quel’administration des antibiotiques doitse faire de façon itérative.Les objectifs de l’antibiothérapieinhalée chez le malade atteint demucoviscidose sont de limiter ladégradation de la fonctionrespiratoire, diminuer l’inoculumbactérien, espacer les épisodesd’exacerbation aiguë, les curesd’antibiotiques IV et le nombred’hospitalisations et augmenter laqualité de vie.Sa place dans la stratégiethérapeutique de l’infection parPseudomonas aeruginosa peut sesituer à plusieurs niveaux :- elle est essentielle dans letraitement de l’infection chronique :en traitement de maintenance oud’entretien.- dans la primocolonisation,l’antibiothérapie inhalée estadministrée soit au décours d’unecure intraveineuse, soit directementen association à la ciprofloxacine parvoie orale, soit en monothérapie. Elleest généralement prescrite pour les 3à 6 mois suivant le premier isolementde la bactérie pour favoriser etmaintenir l’éradication.- elle est rarement utilisée dans letraitement de l’exacerbation aiguë(au contraire, elle est souventinterrompue pendant la durée dutraitement intraveineux).Les principaux écueils sontconstitués par son caractèrecontraignant(problèmesd’observance), des effetsindésirables potentiellement sérieuxcomme un bronchospasme, une touxd’irritation ou une hémoptysie et lerisque d’acquisition de nouvellesbactéries (défaut de nettoyage et dedésinfection du matériel denébulisation).Pendant plusieurs dizaines d’années,les aérosols d’antibiotiques ont étéutilisés de façon empirique avec desformes galéniques non dédiées nesatisfaisant pas aux critères-17- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléed’administration pour inhalation etsusceptibles de toxicité pour les voiesaériennes du fait de la présence denombreux excipients et conservateurs(87). Dans les années 1995,la tobramycine en solution pourinhalation (TSI) a été développée. Lepremier essai thérapeutique multicentriqued’envergure concernantdes malades mucoviscidosiques a étémené aux Etats-Unis. TOBI ® a obtenuen France l’AMM en 2000.Récemment COLIMYCINE ® , jusque làutilisée en aérosol par dilution de lapoudre pour usage parentéral, a étéproposée sous une forme dédiée àl’inhalation. Elle a également obtenul’AMM en France en 2006.Le choix du développement de ces 2substances actives s’explique parleurs caractéristiques :- une efficacité sur la cible, lePseudomonas aeruginosa habituellementsensible ;- un effet post antibiotique pour latobramycine ;- leur toxicité lors de l’administrationsystémique : les doses IVnécessaires pour obtenir une aussiforte concentration locale bactéricideseraient fortement toxiques. Onestime généralement qu’il fautobtenir des concentrations de l’ordrede 5 à 10 fois la CMI dans lessécrétions bronchiques pour observerun effet bactéricide (47). Ceci estnotamment vrai pour les aminosidesdont l’activité est concentrationdépendante.- des propriétés physicochimiquesautorisant une formulation galéniqueadaptée à l’administration inhalée ;- une faible proportion dePseudomonas aeruginosa résistantspour la tobramycine ; elle est infimepour la colistine ;- leur efficacité sur certains germesrégulièrement associés auPseudomonas aeruginosa ; ceci estvrai pour l’efficacité de la colistine surStenotrophomonas maltophilia ouAlcaligenes xylosoxidans (par contreBulkhorderia cepacia estnaturellement résistant à cetantibiotique).5.1. Renseignementsgénéraux et galéniquesCf. Tableau 1.Tableau 1. Renseignements généraux et galéniques de COLIMYCINE ® et de TOBI ®Spécialité COLIMYCINE ® TOBI ®Substance active Colistiméthate sodique TobramycineLaboratoire Sanofi Aventis NovartisFamille Polymyxines du groupe E AminosidesForme galéniquePoudre en flacon et solvant pourinhalation par nébuliseurAmpoule unidose prête à l’emploi pourinhalation par nébuliseurDosage 1 million d'UI (= 80 mg) 300 mgExcipientsSolvant (3 ml) : chlorure de sodium,eau PPISolvant (5 ml) : chlorure de sodium, eau PPI,acide sulfurique, hydroxyde de sodiumAMM 365 058.9 365 723.2ClassepharmacothérapeutiqueAnti-infectieux généraux à usagesystémiqueAnti-infectieux généraux à usagesystémiqueCode ATC J01XB01 J01GB01PrescriptionConditionnementPrescription initiale hospitalière de 6mois. Renouvellement non restreint.UnitairePrescription initiale hospitalière de 6 mois.Renouvellement non restreint.Boite de 56 ampoules réparties dans 4étuis de 14 ampoules unidosesMode de conservation Température < 25°CA l’abri de la lumière, entre +2 et +8°CHors du réfrigérateur, les étuis peuventêtre conservés jusqu’à + 25°C pendant 28jours maximum.Remboursement SS 100 % (ALD 18) 100 % (ALD 18)Agréments collectivités oui ouiDisponibilité en ville oui ouiListe I IListe hors GHS oui ouiASMR Niveau II (importante) Niveau II (importante)Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-18-

5.2. Renseignementspharmacologiques5.2.1. Mécanisme d’action* TobramycineC’est un antibiotique de la familledes aminosides produit à partir duStreptomyces tenebrarius. Elle agitprincipalement en bloquant lasynthèse des protéines au niveaude la sous unité ribosomale 30S,altérant la perméabilité de lamembrane cellulaire, entraînant larupture progressive de l’enveloppecellulaire puis éventuellement lamort de la cellule. Elle possèdeune action bactéricide à desconcentrations égales oulégèrement supérieures auxconcentrations inhibitrices. Elle aune activité concentrationdépendante et un effet postantibiotique.* Colistiméthate sodiqueCette substance active a despropriétés de surfactant qui luipermettent de s'insérer parmi lesphospholipides de la paroi.Cela perturbe la perméabilitémembranaire et permet la diffusionde substances hydrosolubles hors dela bactérie, ce qui entraîne sadestruction. C’est un antibiotiquebactéricide.5.2.2. Spectre d’activité antibactérienneLes spectres établis à partir desdonnées in vitro et/ou cliniques pourles bactéries impliquées dans lesinfections pulmonaires au cours de laRésumés des derniers numérosmucoviscidose sont décrits dans letableau 2.5.3. Renseignementspharmacocinétiques* TobramycinePlusieurs études ont étudié le profilpharmacocinétique de TOBI ® (29,73, 93). Un traitement parentéralde tobramycine induit uneconcentration moyenne dans lesérum d’environ 7,5 µg/ml et desconcentrations dans le sputumcomprise entre 10 et 98 µg/ml(55). L’administration d’une dosede 300 mg de TOBI ® par voieinhalée induit :- 10 minutes après l’administration,une concentration de tobramycinedans les expectorations de 1199 µg/gen moyenne (29). Une fortevariabilité des concentrations detobramycine dans les expectorationsa été observée. Deux heures aprèsinhalation, les concentrations dansles expectorations diminuent jusqu’àenviron 14 % des concentrations detobramycine trouvées 10 minutesaprès inhalation.- 60 minutes après l’administration,une concentration sérique detobramycine de 1 µg/ml en moyenne(29, 73).Les principaux paramètrespharmacocinétiques de TOBI ® sont(99) :- concentration sérique à l’étatd’équilibre C max = 2,6 µg/ml ;- concentration sérique minimale àl’état d’équilibre C min = 0,2 µg/ml ;- biodisponibilité systémique F =11,7 % ;Mucoviscidose : antibiothérapie inhalée- clairance apparente = 49,6 L/h ;- volume de distribution apparentVd= 123 L.L’élimination de la tobramycineadministrée par voie inhalée n’a pasété étudiée. Après administration parvoie veineuse, la tobramycineabsorbée par voie systémique estéliminée principalement par filtrationglomérulaire. La demi-vie d’éliminationde la tobramycine systémiqueest d’environ 2h. Le taux de liaisonde la tobramycine aux protéinesplasmatique est inférieur à 10%. A lasuite de l’administration de TOBI ® , ilest probable que la tobramycine nonabsorbée est éliminée principalementdans les expectorations.Lors de l’analyse en sous-groupesdes données, les paramètrespharmacocinétiques étudiés(concentrations sériques detobramycine, concentrations dansles expectorations) ne varient niavec l’âge (3 sous-groupesétudiés : 6-12 ans ; 13-17 ans ; >18 ans), ni avec le sexe, ni avec lasévérité de la maladie (29).Une étude évalue la pharmacocinétiquede la tobramycineinhalée chez les jeunes enfantsâgés de 6 mois à 6 ans (moyenned’âge : 3,6 ans) (80):- Les C max sériques obtenues aprèsune dose de tobramycine inhalée de180 mg et 300 mg sontrespectivement 0,5 µg/ml et 0,6µg/ml et sont suivies d’unediminution lente et progressive desconcentrations. Ces résultats ne sontpas différents de ceux obtenus chezl’adulte.Tableau 2. Spectres d’activité antibactérienne de la colistine et de la tobramycine (99)ColistineTobramycineEspèces sensibles Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosaHaemophilus influenzaeAlcaligenes xylosoxidansHaemophilus influenzaeStaphylococcus aureusStenotrophomonas maltophiliaEspèces résistantes Burkholderia cepacia Burkholderia cepaciaCocci et bacilles aérobies à Gram +dont Staphylococcus aureusCocci et bacilles anaérobiesStenotrophomonas maltophiliaAlcaligenes xylosoxidans-19- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeLes concentrations dans le liquide delavage broncho-alvéolaire 30 à 45minutes après administration de 300mg de solution de tobramycineinhalée atteignent 90 µg/ml. Cettedéposition de tobramycine dans letractus respiratoire apparaît plusfaible chez les enfants de moins de 6ans par rapport aux malades plusâgés ; plusieurs facteurs peuventêtre évoqués :- la proportion d’aérosol déposé parrapport à la dose initiale estsupérieure chez l’adulte : 7 à 10 %(36, 59) versus 1 à 3 % (2, 8, 50)chez le jeune enfant ;- le pic de débit inspiratoire est plusbas chez les enfants (80).* Colistiméthate sodiqueUne étude de pharmacocinétiquede la colistine par voie inhalée aété publiée en 2006 (76).Après administration d’une doseunique de 2 MUI de colistine :- le pic de concentration decolistine dans les expectorationsest obtenu 1 heure aprèsl’administration et atteint 38mg/L ;- la concentration sérique au pic (1h 30 après l’administration) est de0,15 mg/L, soit une concentration10 fois inférieure à celle retrouvéeaprès une administrationintraveineuse ;- les concentrations urinairescumulées vont de 0,18 à 16,13mg, soit une moyenne de 4,3 % ±1,9 % de la dose inhalée retrouvéedans les urines ;- les caractéristiques del’élimination après administrationpar voie inhalée sont similaires àcelles observées lors d’uneinjection intraveineuse ;- les concentrations maximales dansles expectorations sont au moins 10fois supérieures à la CMI usuelle dePseudomonas aeruginosa (4 mg/L)(49) ;- les concentrations dans lesexpectorations diminuent après le picobservé 1 heure après administrationmais restent supérieures à 4 mg/Laprès 12 heures ;- aucune corrélation n’a été observéeentre l’âge (étude incluant desmalades âgés de 12 à 48 ans) et lescaractéristiques pharmacocinétiques.* Biotransformation (99) : dansl'organisme, le colistiméthatesodique s'hydrolyse en partie encolistine ; par ailleurs,colistiméthate et colistine sont l'unet l'autre métabolisés en produitsinactifs.Après administration IV, la demivieplasmatique d'élimination estde 2 à 3 heures. Le taux de liaisonde la colistine aux protéinesplasmatiques est de 15 %.* Elimination : la voie principaled'élimination du colistiméthate et desdifférents métabolites formés esturinaire tandis que l'élimination de lacolistine paraît essentiellement denature métabolique.5.4. Mode d’administration ;dispositifs médicaux (6,69)5.4.1. Rappel aérosolthérapieLa nébulisation présente l’avantaged’accroître l’index thérapeutiqued’un médicament ; le rapportefficacité/effets indésirables estaugmenté car le recours à la voieinhalée permet d’obtenir desconcentrations locales importantestout en limitant la diffusionsystémique. L’apport direct dessubstances actives au niveau deleurs cibles tissulaires situées dansla paroi bronchique permet uneffet pharmacologique plus rapideque par voie générale.Un aérosol est un système departicules dont le diamètre estsuffisamment petit pour qu’ellesrestent en suspension dans l’air.Dans le cadre de la nébulisation,ces particules sont des gouttelettesde médicament.Une solution nébulisable doitposséder plusieurs caractéristiquesphysicochimiques :- pH voisin de 7 ;- iso-osmolarité au plasma (risque detoux, voire de bronchospasme en casde solution hypertonique ouhypotonique) ;- viscosité : plus les solutions sontfroides, plus la viscosité est élevée,plus le temps de nébulisation estlong.L’administration d’une substanceactive en aérosolthérapie ne seconçoit qu’en terme de couple :produit à administrer / dispositifmédical (DM) permettant sonadministration.Les performances des différentsdispositifs disponibles varient selon ledébit et la taille des particules qu’ilsémettent. Chaque médicament doitêtre utilisé avec un appareil ayantdes performances adaptées etvalidées pour son administration souspeine d’inefficacité.5.4.2. Les nébuliseursCe sont des dispositifs médicaux. Ilexiste 3 grands types de nébuliseurs.* Nébuliseurs pneumatiquesIls fonctionnent à l’aide d’unesource de gaz comprimé ou d’uncompresseur d’air. La solutionmédicamenteuse contenue dans leréservoir du nébuliseur estatomisée par le gaz puis lesparticules les plus petites sontsélectionnées pour être inhaléespar le malade. Il est indispensabled’adapter le bon compresseur avecle bon nébuliseur : en effet lapression d’air introduite dans lenébuliseur détermine le diamètreaérodynamique médian en masse(MMAD) de l’aérosol et la quantitéd’aérosol généré ; un compresseurnon adapté modifie ces paramètresdonc le site de dépôt de l’aérosol.Il existe 2 types de nébuliseurspneumatiques :- nébuliseur traditionnel ;- nébuliseur à venturi actif : ils’adapte à la respiration du malade,augmentant la quantité d’aérosolproduit pendant l’inspiration dumalade et réduisant les pertes lors dela phase expiratoire. Les nébuliseursactuels sont à double venturi.* Nébuliseurs ultrasoniquesLe nébuliseur contient un cristalpiézo-électrique. La vibration àhaute fréquence (de l’ordre dumégaHertz) de ce cristal crée unphénomène de cavitation qui vagénérer des gouttelettes. L’aérosolest ensuite délivré au malade.Deux types de nébuliseurs ultrasoniquessont commercialisés :- nébuliseur ultrasonique sansinterface d’eau : la solution estnébulisée en contact avec le cristalpiézo-électrique. Cela chauffe lasolution médicamenteuse posantproblème pour des substancesDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-20-

thermosensibles et l’entretien estdifficile ;- nébuliseurs ultrasoniques àinterface d’eau : la solution n’estplus en contact avec le cristalpiézo-électrique. La hausse detempérature de la solutionmédicamenteuse est limitée etl’entretien facilité.Les nébuliseurs ultrasoniques sontplus rarement utilisés et nonrecommandés pour l’administrationdes antibiotiques inhalés car ilspossèdent un effet calorique quidétériore le principe actif à inhaler.* Nébuliseurs à membranevibranteUne nouvelle génération denébuliseur a vu le jour récemment :EFLOW RAPID ® . C’est un appareilélectronique équipé d’une membranevibrante et d’un tamis (44, 84) dontl’avantage majeur est un gain detemps : TOBI ® est nébulisé en 6minutes environ. Il existe néanmoinsdes problèmes d’encrassageentraînant un allongement desséances : la membrane doit alorsêtre changée.A ce jour, environ 50 % desmalades utilisent ce dispositif quidiminue la contrainte de temps etpermet donc d’augmenter lacompliance au traitement.L’interface, partie directement encontact avec le malade, peut êtrede 3 types :- masque : nasal ou bucco-nasal ;- embout nasal : indications ORL ;- embout buccal : indicationsbronchiques et pulmonaires.Le choix de cette interface estfonction de l’âge du malade ;l’embout buccal est à préférer dèsque l’âge de l’enfant le permet(vers 5-6 ans). Leur efficacité estmalade dépendant : le modeventilatoire et la fréquenced’inspiration peuvent induire desRésumés des derniers numérosphénomènes d’impaction dansl’arrière gorge ne permettant pasau produit inhalé d’atteindre lesterritoires bronchiques.5.4.3. NormeLes systèmes de nébulisationbénéficient depuis février 2002d’une norme européennespécifique : norme NF EN 13 544-1.Elle s’applique aux nébuliseurspneumatiques et aux nébuliseursultrasoniques. Elle permet deconnaître les caractéristiques et lesperformances des différents nébuliseurscommercialisés dont lagranulométrie des particulesgénérées et le volume de liquideque le malade est susceptibled’inhaler.5.4.4. En pratiquePour TOBI ® et COLIMYCINE ® , le type denébuliseur recommandé et agréé parchaque laboratoire est un nébuliseurpneumatique avec embout buccal. Lechoix du nébuliseur est pour cesmédicaments restreint puisquechaque laboratoire n’a agréé qu’unseul type ou une seule gamme denébuliseur.* TOBI ® : administration grâce aunébuliseur à main réutilisable PARI LCPLUS ® (99), équipé d’un compresseurapproprié c'est-à-dire fournissant undébit de 4-6 ml/min et/ou unecontre pression de 110-217 kPa.Des études comparatives (17, 26)ont permis d’identifier lescompresseurs autorisés pourl’administration de TOBI ® : MEDIXECONO-NEB ® , AFP-TOURER ® , DEVILBISSPULMO-AIDE TRAVELLER ® , PARI MASTER ® ,MEFAR MPV 3u TIEFENINHALATOR ®DEVILBISS SUNMIST ® , MEDIC-AID PORTA-NEB, PARI BOY ® .* COLIMYCINE ® : administration grâceau nébuliseur PARI LC STAR ® , couplé aucompresseur pneumatique PARI TURBOBOY N ® . Tout compresseur ayant descaractéristiques identiques (débit deMucoviscidose : antibiothérapie inhalée5 L/min avec buse 48 mm, pressionstatique de 3,2 bar et pression deservice de 1,6 bar) peut-être utilisé àcondition que la granulométrie de lasolution nébulisée de colistiméthatesodique ait été validée. La colistine acomme inconvénient une tendance àmousser lors de sa nébulisation.En 2006, la société PARI a publié lesrésultats de l’utilisation du EFLOWRAPID ® avec COLIMYCINE ® : le temps denébulisation est en moyenne de 3,4± 0,3 min.5.5. Etudes cliniquesLes études retenues sont uniquementles études randomisées, comparantantibiotique inhalé versus placebo oucomparant 2 antibiotiques inhalés.Une seule étude publiée compare les2 antibiotiques inhalés disponiblessur le marché.Les essais non randomisés, nedisposant pas de groupe contrôlen’ont pas été retenus pourl’évaluation de l’antibiothérapieinhalée dans la mucoviscidose.Les études dont le groupe traité et legroupe contrôle ne diffèrent pasuniquement par l’administration ounon d’antibiotique inhalé (exemple :antibiotique IV associé à unantibiotique inhalé versus placebo)ne sont pas présentées ci-dessous.5.5.1. Etudes concernant latobramycineCf. tableaux 3 à 11.5.5.2. Etude concernant lacolistineCf. tableau 12.5.5.3. Etude comparant latobramycine et lacolistineCf. tableau 13.-21- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 3. Etude randomisée en cross-over, en double aveugle versus placebo d’évaluation de l’efficacité et dela tolérance de la tobramycine inhalée (71)Efficacy of aerosolized Tobramycin in patients with cystic fibrosis – 1993 (71)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité etla tolérance de la TSIdans le traitement del’infection endobronchiquedes maladesatteints de mucoviscidose.Type d’étudeEtude randomisée,en cross-over, endouble aveugle,multicentrique,versus placebo.Stratification sur lecentre et la gravitéde la maladie.SchémaposologiqueBras 1 (n = 36) : 600mg 3 fois par jour deTSI pendant 28 jourssuivi de placebopendant 2 périodessuccessives de 28jours.Bras 2 (n = 35) :Placebo pendant 28jours suivi de 600 mg3 fois par jour de TSIpendant 2 périodessuccessives de 28jours.Durée de l’étude12 semaines soit 3périodes successivesde 4 semaines : P1,P2, P3. De mars1989 à juin 1991.Inclusion / EvaluationInclusion- Diagnostic de mucoviscidoseconfirmé par un testde la sueur +.- Expectorations positives àPseudomonas aeruginosasensible à la tobramycine.- CVF ≥ 40 % de la valeurprédite ou ne variant pasplus de 10 % par rapport àla meilleure valeur obtenuedans les 6 mois précédentsou 2 semaines après avoirterminé une cure d’antibiotiquepour exacerbationpulmonaire.Exclusion- Expectorations positives àd’autres germes Gram -.- Fonctions rénale et/ouauditive anormales.EvaluationCritère de jugementprincipalVariation du VEMS, de laCVF, du DEM 25-75 % exprimésen % des normales.Critères de jugementsecondaires- Variation du ratio VR/CPT- Densité de Pseudomonasaeruginosa dans lesexpectorations- Nombre de leucocytes/PNN dans les expectorations- Emergence de germesrésistants à la tobramycine- Tolérance : étude desfonctions rénale et auditiveRésultats66 malades ont terminé l’étudeEstimation de l’effet à J28 pendant P1* Différence des variations moyennes entrepériode avec ou sans tobramycine :- VEMS : 9,7 % ; p < 0,001- CVF : 6,8 % ; p = 0,014- DEM 25-75 %: 13 % ; p < 0,001exprimés en pourcentages des valeurs prédites.* Variation du ratio VR/CPT- 5,53 ; p=0,013* Réduction de la densité de Pseudomonasaeruginosa dans les expectorations :- 1,96 UFC/g, log 10 ; p < 0,001* Réduction des leucocytes : - 1,56/mm 3 ; p = 0,029* Réduction des PNN : -1,62/mm 3 ; p = 0,011* Pseudomonas aeruginosa résistants à latobramycine retrouvés chez 10 malades (14 %) :les fréquences d’émergence de souchesrésistantes sous TSI et sous placebo étaientstatistiquement non différentes.Estimation de l’effet à J28 pendantP1/P2/P3* L’administration de TSI est associée à uneamélioration du VEMS (p = 0,002) et du DEM 25-75 %(p = 0,001) (l’effet observé est 2 fois moindre quecelui obtenu pendant P1) et à une réduction dedensité de Pseudomonas aeruginosa dans lesexpectorations p < 0,001.* Fréquence des épisodes d’exacerbation pendantl’administration de- TSI : 3 % versus placebo : 20 % (pendantP1+P2, pas de différences entre les 2 groupes)* Instauration d’un traitement antibiotiquesystémique pendant l’administration de :- TSI : 15 % versus placebo : 49 %Tolérance :Fonctions rénale et auditive : pas de toxicitécliniquement ou statistiquement significative. pasde différence entre les 2 bras.Conclusion des auteursLa TSI inhalée est efficace pour améliorer la fonction pulmonaire (VEMS, CVF…) bien que l’effet clinique associé soitfaible. Elle permet aussi une réduction de la densité de Pseudomonas aeruginosa dans les expectorations. Le déclinapparent de l’effet de la TSI après 28 jours de traitement pourrait s’expliquer par le fait que les malades sousplacebo ont plus fréquemment une instauration d’antibiothérapie systémique et que l’administration continue de TSIaprès 28 jours de traitement maintient son effet mais ne l’augmente plus.Conclusion CNHIMIl s’agit de la première vraie étude randomisée qui a étudié et montré l’efficacité de la tobramycine inhalée.La méthodologie en cross-over a permis d’éviter les biais dus aux variations interindividuelles. Les doses deTSI sont très élevées. L’utilisation de 3 aérosols d’antibiotiques par jour est difficile en pratique courante.CVF, DEM 25-75%, PNN, TSI, UFC, VEMS, VR/CPT : cf. « Abréviations » page 38.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-22-

Résumés des derniers numérosMucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 4. Etude prospective, randomisée pour évaluer l’effet de la tobramycine administrée dès le début de lacolonisation pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa (97)Placebo-controlled, double-blind, randomized study of aerosolized tobramycine for early treatmentof Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis – 1998 (97)MéthodologieObjectifDéterminer si l’administration deTSI dès le début de lacolonisation pulmonaire àPseudomonas aeruginosa chez lemalade atteint de mucoviscidoseprévient ou retarde l’infection.Type d’étudeEtude prospective, randomisée,en double aveugle, versusplacebo, multicentrique.Schéma posologiqueDès la 1 ère détection confirmée dePseudomonas aeruginosa dans lesprélèvements pulmonaires :randomisation ;Bras 1 (n = 11) : TSI 80mg 2 foispar jour pendant 12 mois.Bras 2 (n = 11) : placebo.Durée de l’étudeDurée d’un sujet dans l’étude : 12mois.Etude menée entre octobre 1991et mai 1994.Inclusion / EvaluationInclusion- Culture de prélèvementsbronchopulmonaires négativesdepuis plus d’un an avantcolonisation.- Titres d’anticorps sériquesnégatifs.- Mise en évidence dePseudomonas aeruginosa dans lessécrétions bronchiques.Exclusion- Age < 4 ans.EvaluationCritères de jugement :- Variation de la CV et du VEMS.- Délai de négativation descultures de prélèvementsbronchopulmonaires.- Variation des titres d’anticorpssériques anti-élastase, antiexotoxineA, anti-protéasealcaline.- Variation des IgG totales, IgE,vitesse de sédimentation.- Mesure des concentrationssériques de tobramycine.- ToléranceRésultats22 malades ont terminé l’étude* Délai de négativation des culturesde prélèvements bronchopulmonairessignificativement inférieurdans bras 1 ; p < 0,05Bras 1 : t = 1,89 moisBras 2 : inévaluable car trop peude négativationA 12 mois :Bras 1 : 8 malades sur 9 négatifsBras 2 : 1 malade sur 5 négatif.* Titres d’anticorps sériques :Bras 1 : restent faiblesBras 2 : augmentation progressivesur 12 mois.* Pas de différence entre les 2groupes pour :- paramètres pulmonaires : CV,VEMS- IgE, IgG, VSTolérance :Pas d’effets indésirables sévèresreportés.Concentrations sériques detobramycine < 0,2mg/LConclusion des auteursUn traitement à long terme de TSI 80 mg 2 fois par jour réduit et/ou retarde l’infection de l’arbre bronchiquepar Pseudomonas aeruginosa chez le malade atteint de mucoviscidose, lorsque l’antibiothérapie inhalée estdébutée au stade précoce de colonisation.Conclusion CNHIMIl n’y a pas de critère de jugement principal défini, ni de calcul du nombre de sujets nécessaires, il y a unprobable manque de puissance. Les résultats sont à interpréter avec prudence ; il semblerait que letraitement précoce de la primocolonisation à Pseudomonas aeruginosa par TSI permette l’éradication dugerme. Aucune efficacité sur les paramètres pulmonaires (VEMS, CV) n’a été mise en évidence. Il estnécessaire de mener des études de plus grande ampleur pour confirmer ces résultats (une étude chez lenourrisson est en cours dans la primocolonisation).CV, TSI, VEMS, VS : cf. « Abréviations » page 38.-23- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 5. Etude randomisée, en double aveugle d’évaluation de l’efficacité de la tobramycine inhalée surl’infection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa (72)Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis – 1999 (72)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité del’administration inhaléede tobramycine chez desmalades mucoviscidosiquesayant uneinfection pulmonaire àPseudomonasaeruginosa.Type d’étude2 études randomisées,en double aveugle,multicentriques, versusplacebo.Stratification : présenceou non d’expectorations,sévérité de la maladiedéterminée par le VEMS,âge, sexe, centre,traitement par dornasealpha, sensibilité du P.aeruginosa à latobramycine.Schéma posologiqueBras 1: (n = 258) cyclede 300mg 2 fois par jourde tobramycine inhalée(TSI) pendant 28 jours,puis arrêt traitementpendant 28 jours. Autotal 3 cycles pendant 24semaines.Bras 2 : (n = 262) placeboselon le même schémaque dans le bras 1.Durée de l’étude1 an et 2 mois (août1995, octobre 1996)Inclusion / EvaluationInclusion- Diagnostic de mucoviscidosedocumenté.- Infection pulmonaire àPseudomonas aeruginosa.- Age supérieur ou égal à 6ans.- Possibilité de faire des testsde fonctions respiratoiresréguliers.- VEMS entre 25 et 75% de lavaleur prédite.Exclusion- Traitement anti-infectieuxanti Pseudomonas aeruginosadans les 2 semaine précédentes.- Hypersensibilité aux aminosides.- Insuffisance rénale : créatininémie> 177 µmol/L.- Antécédent de Burkholderiacepacia isolé dans le tractusrespiratoire dans les 2années précédentes.EvaluationCritère de jugementprincipalFonction respiratoire évaluéepar le VEMS et densité dePseudomonas aeruginosadans les expectorations à lasemaine 20.Critères de jugementsecondaires- Hospitalisations.- Antibiotiques anti Pseudomonasaeruginosa IV.- Résistance aux antibiotiques.Résultats464 malades ont terminé l’étudeBras 1 : 232 ; bras 2 : 232.Critère principal* Evaluation de la fonction respiratoire :variation moyenne du VEMSBras1 : +10 %Bras 2 : -2 % ; p < 0,001* Variation de la densité de Pseudomonasaeruginosa dans les expectorations :Bras 1 : -0.8 log UFC/g d’expectorationsBras 2 : +0,3 log UFC/g ; p < 0,001Critères secondaires- 26 % d’hospitalisations dans le bras 1.- 36 % de prescriptions d’antibiotiques antiPseudomonas aeruginosa intraveineux dansle bras 1Microbiologie : tendance à l’augmentationdes CMI de Pseudomonas aeruginosa vis-àvisde la tobramycine dans le groupe TSI.Tolérance :* Acouphènes :Bras 1 : 3,1 %Bras 2 : 0 % ; p=0,003* Altération de la voix :Bras 1 : 12,8%Bras 2 : 6,5% ; p=0,02Analyses en sous-groupesL’amélioration du VEMS dans le bras TSI parrapport au bras placebo est significativedans tous les sous-groupes sauf celui desmalades âgés de 6 à 12 ans.Les malades âgés de 13 à 17 ans ont eu uneaugmentation significativement supérieuredu VEMS par rapport aux malades plusjeunes et plus âgés.Conclusion des auteursUn traitement par tobramycine inhalée intermittente chez le malade atteint de mucoviscidose, infecté parPseudomonas aeruginosa améliore la fonction pulmonaire, diminue la densité de Pseudomonas aeruginosadans les expectorations, réduit le nombre d’hospitalisations et l’administration d’antibiotiques par voie IV.Conclusion CNHIMIl s’agit de l’étude de référence pour TOBI ® . Il y a une grande cohorte de malades, et la méthodologie estrigoureuse. Cette étude a démontré l’efficacité de TOBI ® chez des malades infectés chroniques parPseudomonas aeruginosa et mis en évidence une amélioration de la fonction respiratoire plus marquée dansle sous groupe des adolescents 13-17 ans.TSI, UFC, VEMS : cf. « Abréviations » page 38.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-24-

Résumés des derniers numérosMucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 6. Etude randomisée, en double aveugle, d’évaluation de l’efficacité de la tobramycine administrée demanière intermittente au long cours (7)Effect of chronic intermittent administration of inhaled tobramycin on respiratory microbial florain patients with cystic fibrosis – 1999 (7)MéthodologieObjectifEvaluer l’effet de l’administrationde TSI intermittente au longcours sur la flore microbiennedes expectorations, la sensibilitéaux antibiotiques et la sélectionde Pseudomonas aeruginosa desensibilité diminuée à latobramycine.Type d’étude2 études randomisées, en doubleaveugle, multicentriques, versusplacebo.Schéma posologiqueBras 1 (n = 258) : cycle de 300mg 2 fois par jour detobramycine inhalée pendant 28jours, puis arrêt traitementpendant 28 jours. Au total 3cycles pendant 24 semaines.Bras 2 (n = 262) : placebo selonle même schéma que dans lebras 1.Durée de l’étude24 semainesInclusion / EvaluationInclusion- Diagnostic de mucoviscidosedocumenté ;- Infection pulmonaire à Pseudomonasaeruginosa soit au moins1 culture positive réalisée avantdébut du traitement par TSI(semaine 0) ;- Age supérieur ou égal à 6 ans ;- Possibilité de faire des tests defonctions respiratoires réguliers ;- VEMS entre 25 et 75% de lavaleur prédite ;- Absence d’isolement de Burkholderiacepacia dans les 3cultures réalisées (semaine 0)avant traitement par TSI.Exclusion- Traitement anti-infectieux antiPseudomonas aeruginosa dansles 2 semaine précédentes ;- Hypersensibilité aux aminosides;- Insuffisance rénale :créatininémie > 177 µmol/L ;- Antécédent de Burkholderiacepacia isolé dans le tractusrespiratoire dans les 2 annéesprécédentes.EvaluationCritères de jugement- Microbiologie quantitative- Evolution de la sensibilité desgermes aux antibiotiques auxsemaines 0, 20 et 24.Résultats* Emergence de Candida albicansBras 1 : 22 % (54/196)Bras 2 : 16 % (39/193) ; p =0,06* Emergence d’AspergillusBras 1 : 18 % (43/196)Bras 2 : 8 % (20/193) ; p =0,001* Taux de malades porteurs d’unPseudomonas aeruginosarésistant à la tobramycine :2 groupes étaient comparables àla semaine 0 (13 vs 10 %)Semaine 20 :- Bras 1 : 26 %- Bras 2 : 17 % ; p = 0,03Semaine 24 :- Bras 1 : 23 %- Bras : 8 % ; p < 0,001* Changement de sensibilité duPseudomonas aeruginosa chezchaque maladeSignificativement plus de maladesdu groupe tobramycine ont vu laCMI de leurs germes isolésaugmenter par rapport au groupeplacebo à la semaine 20 et 24.* Isolement de P. aeruginosamultirésistants :Bras 1 :- Semaine 0 : 13,4 % (34/254)- Semaine 20 : 20,0 % (45/224)Bras 2 :- Semaine 0 : 9,8 % (25/254)- Semaine 20 : 15,5 % (35/226)Non significatifConclusion des auteursAugmentation de l’isolement de C. albicans et Aspergillus (n’entraînant ni de pneumonie fungique nid’aspergillose bronchopulmonaire invasive) dans le groupe tobramycine. Le traitement par TSI est associé àl’augmentation du taux de malades ayant Pseudomonas aeruginosa avec une CMI tobramycine >16 µg/ml,évènement probablement réversible avec le temps et la diminution de la pression de sélection antibiotique.Les Pseudomonas aeruginosa isolés chez les malades du groupe tobramycine ont eu une diminution de lasensibilité à la tobramycine contrairement au groupe placebo. Malgré ces résultats, l’efficacité cliniquedémontrée n’apparaît pas plus faible dans le groupe tobramycine. La balance bénéfice/risque doit êtreévaluée par les cliniciens.Conclusion CNHIMIl a été mis en évidence un risque d’émergence et de sélection de germes résistants lors d’un traitementpar tobramycine inhalée. Il est nécessaire de mener d’autres études pour évaluer les effets à long termed’un telle thérapeutique. Il faut également ajouter que le taux de sortie d’étude est élevé (environ un tiersdes malades).TSI, VEMS : cf. « Abréviations » page 38.-25- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 7. Etude randomisée, suivie d’une étude ouverte, pour déterminer les effets à long terme de lasuppression du germe Pseudomonas aeruginosa sur la fonction respiratoire (58)Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescent patients with cystic fibrosis – 2002 (58)MéthodologieObjectifDéterminer les effets àlong terme de lasuppression du germePseudomonas aeruginosasur la fonctionrespiratoire (VEMS) chezdes malades adolescents.Type d’étude2 phases :- 1ère phase : étuderandomisée, en doubleaveugle pendant 24semaines : TSI versusplacebo ;- 2 ème phase : étudeouverte, tous les maladessous TSI pendant 72semaines.Stratification sur l’âge.Schéma posologique1 ère étape :Bras 1 (n = 61) : TSI 300mg 2 fois/j pendant 28jours, 28 jours sanstraitement, en alternancependant 24 semainesBras 2 (n = 67) : Placebopendant 28 jours, 28jours sans traitement, enalternance pendant 24semaines.2 ème étape :Bras 1 et 2 (n = 93/128):TSI 300 mg 2 fois/jpendant 28 jours, 28jours sans traitement, enalternance pendant 72semaines.Durée de l’étude96 semainesInclusion / EvaluationInclusion- Diagnostic de mucoviscidosedocumenté ;- Infection pulmonaire àPseudomonas aeruginosa ;- Age ≥ à 6 ans ;- Possibilité de faire destests de fonctions respiratoiresréguliers ;- VEMS entre 25 et 75 % dela valeur prédite.Exclusion- Traitement anti-infectieuxanti Pseudomonas aeruginosadans les 2 semaineprécédentes.- Hypersensibilité aux aminosides.- Insuffisance rénale :créatininémie > 177 µmol/L.- Antécédent de Burkholderiacepacia isolé dans letractus respiratoire dans les2 années précédentes.EvaluationCritère de jugementprincipalVariation du VEMS parrapport au VEMS initial.Critères de jugementsecondaires- modification de la sensibilitéde Pseudomonas aeruginosaà la tobramycine ;- variation de la créatininémie;- variation du poids et IMC(indice de masse corporelle) ;- utilisation d’antibiotiquesanti Pseudomonas aeruginosaIV ;- hospitalisation.Conclusion des auteursCes résultats à long terme confirment l’efficacité de la TSInotamment chez les adolescents et suggèrent le bénéficedu traitement précoce.Conclusion CNHIML’analyse des résultats du sous groupe des adolescents del’étude de Ramsey (73) a été très poussée. Cette étudesouligne une très bonne efficacité de TSI dans cettepopulation.Résultats65 malades sur 93 (2 ème étape) ont terminél’étude (96 semaines).Sortie d’étude : raison non médicaleprincipalement, violation du protocole ; pasde sorties d’essais pour effets indésirables.Critère de jugement principal* Evaluation de la fonction pulmonaire :variation moyenne du VEMS par rapport àsemaine 0 :Semaine 20 :Bras1 : + 13,49 %Bras 2 : - 8,95 %Semaine 92 : augmentation du VEMS parrapport au VEMS initial (semaine 0) : 14,34 %.Evolution de la variation du VEMS chez lesmalades du bras 1 :Semaine 20 / 28 / 44 / 92 respectivement- 8,95 % / + 11,89 % / 9,4 % / 1,84 %.Critères de jugement secondairesCorrélation négative significative entre lavariation du VEMS et la densité dePseudomonas aeruginosa :r = -0,34175 ; p = 0,0001.- Hospitalisations et cures IV d’antibiotiques :Sur 96 semaines, le nombre d’hospitalisationset d’antibiotiques IV des maladessous TSI a été réduit de 19 % et 32 %respectivement par rapport à ceux observéspendant la phase placebo.- Modifications de poids :Variation du IMC à la semaine 24 :Bras 1 : + 0,44 kg/m 2 ; p = 0,0015 parrapport à baselineBras 2 : + 0,018 kg/m 2 ; NS- Sensibilité de Pseudomonas aeruginosa auxantibiotiques :Entre semaine 0 et semaine 96 :- augmentation de la proportion de germesdont la CMI ≥ 16 µg/ml de 5 à 19 %- la CMI 50% est passée de 1 à 2 µg/ml- la CMI 90% est passée de 8 à 32 µg/mlMais ni le taux d’adolescents avec uneréponse clinique positive, ni la magnitude dela réponse observée n’étaient corrélés à laCMI de tobramycine.Tolérance : pas de différence significative ni demodification par rapport à l’état de base entreles 2 groupes en terme de toxicité rénale etauditive.Pendant les 96 semaines, la créatininémiemoyenne est restée dans les limites desnormales.CMI, IMC, NS, TSI, VEMS : cf. « Abréviations » page 38.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-26-

Résumés des derniers numérosMucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 8. Analyse rétrospective d’une étude randomisée d’évaluation de l’efficacité de la tobramycine inhaléesur la qualité de vie des malades mucoviscidosiques (70)Effects of Tobramycin Solution for Inhalation on global ratings of quality of life in patients withcystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection – 2002 (70)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité, en terme dequalité de vie, de l’administrationde TSI chez des maladesmucoviscidosiques, infectés parPseudomonas aeruginosa.Type d’étudeAnalyse rétrospective desdonnées d’une étude randomisée,en double aveugle, versusplacebo, multicentrique (72).Stratification : présence ou nond’expectorations, sévérité de lamaladie déterminée par le VEMS,âge, sexe, centre, traitement pardornase alpha, sensibilité du P.aeruginosa à la tobramycine.Schéma posologiqueBras 1 : (n = 246) cycle de300mg 2 fois par jour detobramycine inhalée pendant 28jours, puis arrêt traitementpendant 28 jours. Au total 3cycles pendant 24 semaines.Bras 2 : (n = 253) placebo selonle même schéma que dans lebras 1.Durée de l’étude24 semainesInclusion / EvaluationInclusion- Diagnostic de mucoviscidosedocumenté.- Infection pulmonaire àPseudomonas aeruginosa.- Age supérieur ou égal à 6 ans.- Possibilité de faire des tests defonctions respiratoires réguliers.- VEMS entre 25 et 75 % de lavaleur prédite.Exclusion- Traitement anti-infectieux antiPseudomonas aeruginosa dansles 2 semaine précédentes.- Hypersensibilité aux aminosides.- Insuffisance rénale : créatininémie> 177 µmol/L.- Antécédent de Burkholderiacepacia isolé dans le tractusrespiratoire dans les 2 annéesprécédentes.EvaluationCritères de jugement- Convergence des évaluations dequalité de vie faites par lesmalades/parents avec cellesréalisées par le médecin, àchaque fin de cycle, quantifiéepar une mesure de concordanceγ.- Evolution du score de qualité devie ; utilisation d’une échelle dequalité de vie non validée.- Maintien des changementsglobaux de qualité de viependant les 24 semaines dedurée de l’étude.Résultats- Convergence :Forte concordance entre lesévaluations de qualité de viefaites par le malade et par lemédecin :Cycle 1 : γ = 0,84Cycle 2 : γ = 0,71Cycle 3 : γ = 0,71- Score de qualité de vieAmélioration de la qualité de viesignificativement plus importantedans le bras 1 :Evaluation par lesmalade/parentsCycle 1 : p = 0,001Cycle 2 : p = 0,011Cycle 3 : p = 0,03Evaluation par le médecin :p< 0,05 (résultats non détaillés)- Variation du score de qualitédans le temps :Après ajustement sur la sévéritéde la maladie : la probabilitéestimée de malades d’une part,et de médecins d’autres part,reportant une amélioration de laqualité de vie est plus élevéedans le bras 1 (p < 0,05). Cetteprobabilité suit une courbedécroissante dans le bras 1 maisreste supérieure aux valeursobservées dans le bras 2.L’amélioration de la qualité de vieévaluée par le médecin estsignificativement liée à : lasévérité de la maladie (p

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 9. Etudes randomisée en double aveugle pour évaluer l’efficacité de la tobramycine inhalée surinfection pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa (5, 57)Administration of aerosolized antibiotics in cystic fibrosis patients – 2001 (57)The long-term use of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis – 2002 (5)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité de l’administrationinhalée de tobramycine chezdes malades mucoviscidosiquesayant une infection pulmonaire àPseudomonas aeruginosa.Type d’étude2 études identiques, randomisées,en double aveugle,multicentriques, versus placebopendant 24 semaines puis 72semaines d’étude ouverte avecadministration de TSI pour tousles malades.Schéma posologiquePériode 1 (P1) : 24 semainesBras 1: (n = 258) cycle de300mg 2 fois par jour detobramycine inhalée pendant 28jours, puis arrêt traitementpendant 28 jours. Soit 3 cyclespendant 24 semainesBras 2 : (n = 262) placeboPériode 2 (P2) : 48 semainesMalades ayant terminé P1 :Bras 1 : (n = 192) Bras 2 :(n=204)Période 3 (P3) : 24 semainesMalades ayant terminé P2 :Bras 1 : (n = 127) Bras 2 :(n=131)Bras 1 et 2 pendant P2 et P3 :Alternance de 300mg 2 fois parjour de tobramycine inhaléependant 28 jours, puis arrêttraitement pendant 28 joursDurée de l’étude96 semainesInclusion / EvaluationInclusion- Diagnostic de mucoviscidosedocumenté.- Infection pulmonaire àPseudomonas aeruginosa.- Age supérieur ou égal à 6ans.- Possibilité de faire des testsde fonctions respiratoiresréguliers.- VEMS entre 25 et 75% de lavaleur prédite.Exclusion- Traitement anti-infectieuxanti Pseudomonas aeruginosadans les 2 semaineprécédentes.- Hypersensibilité aux aminosides.- Insuffisance rénale :créatininémie > 177 µmol/L.- Antécédent de Burkholderiacepacia isolé dans le tractusrespiratoire dans les 2 annéesprécédentes.- Hémoptysie et/ou hypoxémiesévère.EvaluationCritères de jugement- Fonction pulmonaireévaluée par le VEMS etdensité de P. aeruginosa dansles expectorations à lasemaine 20.- Hospitalisation- Antibiotiques antiPseudomonas aeruginosa IV- Résistance aux antibiotiques- ToléranceRésultatsP1 : 464 malades ont terminé l’étude(voir résultats 73)396 malades sont rentrés dansl’étude ouverte. 242 malades ontterminé l’étude ouverte.* Effets indésirables : l’incidencediminue avec le temps d’exposition àla TSI.* Fonction rénale : pas dechangements significatifs tout aulong de l’étude ouverte* Colonisation par d’autresmicroorganismes :pasd’augmentation de l’isolation de B.cepacia. Augmentation d’émergenced’Aspergillus mais impact cliniquenon connu.* Hospitalisation : les malades sousTSI ont passé 25 à 33 % de moinsde temps à l’hôpital que ceux sousplacebo pendant P1.* Antibiotiques anti Pseudomonasaeruginosa : réduction de 20 à 25%de la consommation d’antibiotiquesIV par rapport à la phase P1 deplacebo.* Fonction pulmonaire : les maladesinitialement traités par placebo ontvu leur VEMS augmenter aprèsinclusion dans l’étude ouverte et semaintenir tout au long de cettephase.* Réponse microbiologique :augmentation des CMI mais lavariation de VEMS est indépendantedes CMI de la tobramycine en toutpoint de l’étude.Conclusion des auteursUn traitement à long terme par TSI améliore la fonction pulmonaire, réduit la durée et fréquence deshospitalisations ainsi que la consommation d’antibiotiques IV. Traitement bien toléré et efficace. La sensibilitédes germes ne semble pas être prédictrice de l’efficacité clinique.Conclusion CNHIMIl s’agit d’extensions en ouvert des études de phase III en double aveugle versus placebo (73) mais cetteétude a fourni des données à long terme d’efficacité et de tolérance encourageantes.TSI, VEMS : cf. « Abréviations » page 38.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-28-

Résumés des derniers numérosMucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 10. Etude randomisée, ouverte pour évaluer l’effet de la tobramycine inhalée sur la fonction pulmonairedes malades mucoviscidosiques (64)Treatment with tobramycin solution for inhalation reduces hospitalizations in young CF subjectswith mild lung disease – 2004 (64)MéthodologieObjectifEvaluer l’effet de latobramycine inhalée sur lafonction pulmonaire demalades mucoviscidosiques.Type d’étudeEssai clinique randomisé,ouvert, multicentrique.Stratification sur : âge,sexe.Schéma posologiqueBras 1 (n = 91) : cycle de300 mg 2 fois par jour detobramycine inhaléependant 28 jours, puisarrêt traitement pendant28 jours. Au total 7 cyclespendant 56 semaines. +traitement usuel dumalade pour samucoviscidose.Bras 2 (n = 90) : groupecontrôle : traitement usueldu malade pour samucoviscidose.Durée de l’étudeDe mai 2000 à juin 2002.56 semaines.Inclusion / EvaluationInclusion- Diagnostic de mucoviscidoseétabli par un test de la sueur ourecherche génotypique.- Infection endobronchiquechronique documentée (par 2cultures positives successives desécrétion respiratoire) àPseudomonas aeruginosa.- Age : entre 6 et 10 ans avecun VEMS compris entre 70 % et110 % de la valeur prédite. Ouentre 11 et 15 ans avec 1 VEMScompris entre 70 % et 90 % dela valeur prédite.Exclusion- Hypersensibilité aux aminosides.- Malades chez lesquels, legerme Burkholderia cepacia aété précédemment isolé dans lesexpectorations.- Traitement de plus de 1 moispar TSI (56 doses, 28j) dans les6 mois précédent la randomisation.EvaluationCritère de jugement principal- Taux de malades dont lafonction pulmonaire s’estdégradée (mesurée par laVEMS).Critères de jugementsecondaires- Taux de malades hospitalisés.- Utilisation concomitante d’antibiotiques.- Tolérance.Résultats184 malades inclus contre 400 prévus ;arrêt prématuré de l’essai sur lesrésultats des analyses intermédiaires.181 malades évaluables.Critère de jugement principalDégradation de la fonction pulmonaire :Pas de différence significative entre lesgroupesCritères de jugement secondaires- Hospitalisation pour cause respiratoireBras 1 : 11 % (10/91)Bras 2 : 25,6 % (23/90) ; p = 0,011Diminution du risque relatif de 41,3 %pour les malades sous TSI- Hospitalisation pour toutes causesBras 1 : 16,5 % (15/90)Bras 2 : 27,8 % (25/90) ; NS- Utilisation concomitante d’antibiotiques. Antibiotiques voie oraleBras 1 : 76,9 %Bras 2 : 91,1 % ; p = 0,009. Antibiotiques anti PseudomonasaeruginosaBras 1 : 41,8 %Bras 2 : 60 % ; p = 0,016. Antibiotiques inhalés autre que letraitement à l’étudeBras 1 : 5,5 %Bras 2 : 52,2 % ; p < 0,001. Antibiotiques IVBras1 : 17,6 %Bras 2 : 26,7 % ; NSTolérance : pas de différencessignificatives entre les 2 bras.Conclusion des auteursUn traitement alterné de tobramycine inhalée 300 mg 2 fois/j pendant 28 jours puis arrêt 28 jours réduit lafréquence d’hospitalisation. Les résultats (différences très significatives) des analyses intermédiaires sur cecritère « taux d’hospitalisation » ont entraîné l’arrêt prématuré de l’essai (184 malades inclus sur 400prévus), empêchant une bonne évaluation du critère de jugement principal (manque de puissancestatistique).Conclusion CNHIMIl n’y a pas de différence statistique entre les groupes sur le critère principal d’efficacité mais les résultatssont difficiles à interpréter car il y a un manque de puissance statistique. Un traitement par TSI semblediminuer le risque d’hospitalisation pour causes respiratoires ainsi que la consommation d’antibiotiquesassociés.TSI, VEMS : cf. « Abréviations » page 38.-29- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 11. Etude randomisée en double aveugle, multicentrique pour évaluer la tolérance de la tobramycineinhalée chez des enfants atteints de mucoviscidose (30)Significant microbiological effect of inhaled tobramycin in young children with cystic fibrosis –2003 (30)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité et latolérance de latobramycine inhalée chezdes enfants atteints demucoviscidose.Type d’étudeEssai randomisé, endouble aveugle, versusplacebo, multicentrique,en groupes parallèles.Stratification sur :- le centre,- l’âge : enfant de plusde 36 mois ; enfant demoins de 36 mois.Schéma posologiqueBras 1 (n = 8) : 300mg 2fois par jour detobramycine inhaléependant 28 jours.Bras 2 (n = 13) : placebo.Durée de l’étudeFévrier 2000 à mai 2001.28 jours.Inclusion / EvaluationInclusion- Enfants âgés de 6 mois à 6 ans.- Diagnostic de mucoviscidose.- Culture oropharyngée positive àP. aeruginosa entre 12 mois et 2semaines avant inclusion.Exclusion- Hypersensibilité aux aminosides.- Anémie ou thrombopénie.- Fonction rénale perturbée.- Troubles auditifs.- Hémoptysie.- Infection respiratoire aiguë,exacerbation dans les 2 semainesavant randomisation.- Traitement par antibiotiques IVou inhalés dans les 15 joursprécédents la randomisation.EvaluationCritère de jugement principalVariation de densité dePseudomonas aeruginosa dans leliquide de lavage bronchoalvéolaire(LBA) entre J0 et J28.Critères de jugementsecondaires- Pourcentage d’éradication de P.aeruginosa dans les voiesaériennes basses définie par uneculture de LBA négative àPseudomonas aeruginosa à J28.- Tolérance : effets indésirables,concentration de tobramycine dansle sérum, modification de lafonction rénale et de l’acuitéauditive, taux d’isolation de P.aeruginosa résistant à latobramycine dans les voiesaériennes basses, et émergence denouveaux pathogènes.RésultatsArrêt prématuré des inclusions car desanalyses intermédiaires ont montré uneffet microbiologique significatif21 malades évaluablesVariation moyenne de densité dePseudomonas aeruginosa dans le LBAentre J0 et J28 :Bras 1: baisse de 5,25 log 10 UFC/mlBras 2 : hausse de 0,30 log 10 UFC/mlp < 0,0001Eradication de Pseudomonas aeruginosadans le LBA à J28 :Bras 1 : 100 %Bras 2 : 7,4 % ; p < 0,0001Tolérance :- Taux d’effets indésirables similairesdans les 2 groupes de traitement.- Concentration sérologique detobramycine à J14, 1 heure aprèsadministration :Bras 1 : 1,0 +/- 0,4 µg/mlBras 2 : indétectable- Evaluation de la modification desfonctions rénales et acuité auditive :Pas de modification dans les 2 groupes.- CMI des P. aeruginosa isolés dans leLBA et prélèvements oropharyngés :A J28, éradication de P. aeruginosadans le groupe 1, donc pas decomparaison possible avec résultats dugroupe 2.A J42 et J56, recolonisation parPseudomonas aeruginosa de mêmegénotype chez 25 % des malades (2/8).- Emergence pulmonaire de nouveauxmicroorganismes pathogènes :Similaire dans les 2 groupes : pasd’émergence observée.Conclusion des auteursUn traitement de 28 jours de tobramycine inhalée 300 mg 2 fois/j permet de réduire significativement ladensité de Pseudomonas aeruginosa dans les voies aériennes inférieures, et augmente la fréquenced’éradication de ce germe. L’effet microbiologique chez les enfants < 6 ans apparaît plus marqué que celuirapporté chez des malades plus âgés. Première étude contrôlée montrant l’éradication de Pseudomonasaeruginosa dans les voies aériennes.Conclusion CNHIMLes résultats sont difficiles à interpréter par manque de puissance statistique. Il est nécessaire de menerd’autres études chez l’enfant de moins de 6 ans pour s’assurer de l’efficacité et de la bonne tolérance dumédicament.CMI, LBA, TSI, UFC : cf. « Abréviations » page 38.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-30-

Résumés des derniers numérosMucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 12. Etude prospective, randomisée, d’évaluation de la colistine inhalée chez le malade mucoviscidosique(37)Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lunginfection – 1987 (37)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité et latolérance de la colistineadministrée par voieinhalée chez le maladeatteint de mucoviscidose.Type d’étudeEtude prospective,randomisée, en doubleaveugle, versus placebo.Schéma posologiqueBras 1 (n = 20) : 1 MUIde colistine inhalée 2fois par j pendant 90jours.Bras 2 (n = 20) :placebo.Durée de l’étude90 joursInclusion / EvaluationInclusion- Diagnostic de mucoviscidose.- Infection bronchopulmonairechronique à Pseudomonas aeruginosadocumentée.Exclusion : non précisés.EvaluationCritères de jugement (pas dedifférentiation principal /secondaires) :- Moyenne du score clinique :Attribution d’un score allant de -2 à+3 augmentant avec la sévérité dedifférents symptômes : toux,expectorations, dyspnée, crépitants,râle, respiration à l’auscultationpulmonaire, état général, appétit,effet subjectif du traitement.Le score clinique global estconstitué par la somme totale desitems.- Evaluation de la fonctionpulmonaire par spirométrie : CVF etVEMS, exprimés en pourcentagesdes valeurs prédites.- Etude bactériologique desexpectorations, détermination desCMI et dosage par méthodemicrobiologique de la concentrationurinaire en colistine.- Variations des marqueurshématologiques de l’inflammation: vitesse de sédimentation,leucocytes, orosomucoïde.Résultats29 malades ont terminé l’étude, 18 dans lebras colistine, 11 dans le bras placebo.* Score clinique à J90 :Bras 1 : 1,8Bras 2 : 4,7 ; p

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléeTableau 13. Etude randomisée, ouverte multicentrique, comparant la tobramycine et la colistine inhalées chezdes malades mucoviscidosiques infectés par Pseudomonas aeruginosa (35)A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis – 2002 (35)MéthodologieObjectifEvaluer l’efficacité et latolérance de la tobramycineet colistine inhaléechez les malades mucoviscidosiquesinfectés defaçon chronique par P.aeruginosa.Type d’étudeEtude randomisée,ouverte, multicentrique,en groupes parallèles.Stratification sur l’âge(6-12 ans, 13-17 ans,≥ 18 ans) et le centre.Schéma posologiqueBras 1 : (n = 53)tobramycine 300 mg 2fois par jour par voieinhalée pendant 4semainesBras 2 : (n = 62)colistine 80 mg (=1MUI) 2 fois par jourpar voie inhaléependant 4 semainesDurée de l’étude4 semaines.Inclusion / EvaluationInclusion- Age ≥ 6 ans.- Diagnostic documenté de mucoviscidose.- Présence de Pseudomonas aeruginosadans les expectorations dans l’annéeprécédente et à la visite de screening.- Possibilité de pratiquer des tests defonction pulmonaire et d’expectorer.Exclusion- Antibiotiques anti Pseudomonasaeruginosa dans les 14 jours précédents.- Hypersensibilité aux aminosides ou auxpolymyxines.- Hémoptysie massive ou modificationpulmonaire sur radiographique récente.- Grossesse.- Insuffisance rénale.- Présence de Burkholderia cepacia dansles expectorations ou prélèvements ORLdans les 2 années précédentes.EvaluationCritère de jugement principalChangement moyen du VEMS entre lasemaine 4 et J0.Critères de jugement secondaires- Comparaison des densités moyennes dePseudomonas aeruginosa dans lesexpectorations entre J0 et semaine 4.- Changement des CMI de Pseudomonasaeruginosa vis a vis de la tobramycine etde la colistine entre J0 et semaine 4.Résultats53 malades du groupe TSI et 58malades du groupe colistine ontterminé l’étude.Evaluation de la fonctionpulmonaire : variation du VEMS :Bras 1 : + 6,7 ± 15,12 % ; p = 0,006Bras 2 : + 0,37 ± 18,78 % ; p = 0,47Comparaison entre les 2 groupes detraitement p = 0,008Analyse en sous groupe : letraitement par tobramycine inhaléeétait spécialement bénéfique ausous groupe des malades âgés de13-17 ans.Variation moyenne de la densité dePseudomonas aeruginosa dans lesexpectorations :Bras 1 : -0,86 log10 UFC/ml ;p < 0,001Bras 2 : -0,60 log10 UFC/ml ;p = 0,007Evolution de la CMI de Pseudomonasaeruginosa vis a vis de latobramycine et de la colistine.Augmentation non significative du% de Pseudomonas aeruginosaavec une CMI ≥ 4 µg/ml à latobramycine (de 38 % à 49 %).TolérancePas de différence significative entreles 2 groupes.Conclusion des auteursLa tobramycine inhalée augmente significativement le VEMS chez les malades mucoviscidosiques infectés parP. aeruginosa contrairement à la colistine. La tobramycine inhalée est particulièrement efficace chez lesenfants et jeunes adultes. La colistine et la tobramycine ont des profils de tolérance similaires et ellesréduisent toutes les 2 la densité de Pseudomonas aeruginosa dans les expectorations.Pour optimiser le traitement antibiotique de l’infection chronique pulmonaire du mucoviscidosique, les auteursrecommandent la prescription de tobramycine inhalée plutôt que la colistine inhalée.Conclusion CNHIMIl s’agit d’une étude ouverte montrant la supériorité, à court terme, de la tobramycine sur la colistine à faibledose dans le traitement de l’infection chronique à P. aeruginosa du mucoviscidosique en terme d’améliorationde la fonction pulmonaire. L’efficacité de la tobramycine semble plus marquée chez les enfants et lesadolescents. On peut noter que le nébuliseur utilisé pour la colistine n’est pas celui recommandé par lelaboratoire. D’autre part, les malades ne recevaient pas, ainsi que recommandé actuellement de bithérapieIV, probablement. Contrairement aux études précédentes, la durée de l’étude est courte.CMI, TSI, UFC, VEMS : cf. « Abréviations » page 38.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-32-

5.6. Renseignementsthérapeutiques5.6.1. Indications (99)* Tobramycine : traitement aulong cours des infectionspulmonaires chroniques dues àPseudomonas aeruginosa chez lesmalades atteints de mucoviscidoseâgés de 6 ans et plus.* Colistine : traitement desinfections bactériennes dues auxgermes sensibles à la colistinechez les malades atteints demucoviscidose, notamment :- traitement précoce de laprimocolonisation à Pseudo-monasaeruginosa en relais d'une cured'antibiotiques administrés parvoie IV ;- traitement des infectionspulmonaires chroniques dues àPseudomonas aeruginosa.5.6.2. Posologie, moded'administration (99)L'administration se fait par voieinhalée à l'aide d'un nébuliseur.Lorsqu’un malade reçoit plusieurstraitements respiratoires différents, ilest recommandé d’observer l’ordresuivant : bronchodilatateur, kinésithérapierespiratoire, autresmédicaments en inhalation et enfin,antibiotique inhalé.* Tobramycine : chez l’adulte etchez l’enfant, une ampoule de 300mg deux fois par jour pendant 28jours. L’intervalle entre les dosesdoit être le plus proche possible de12 heures et ne pas être inférieurà 6 heures. Après 28 jours detraitement, le malade doitl’interrompre pendant les 28 jourssuivants. Des cycles de 28 jours detraitement actifs suivis de 28 jourssans traitement seront maintenus.Le traitement par TOBI ® peut êtrepoursuivi de manière cycliqueaussi longtemps que le médecinconsidère qu’il existe un bénéficeclinique pour le malade.L’ampoule doit être vidée dans lenébuliseur et administré parinhalation en 15 minutes environ(ce temps est raccourci avecl’utilisation des nouveaux types denébuliseurs type EFLOW RAPID ® ).L’inhalation se fait en positionassise ou debout en respirantnormalement au travers de lapièce buccale du nébuliseur. DesRésumés des derniers numérospinces nasales peuvent aider lemalade à respirer par la bouche.Rationnel du traitement intermittent :cela peut diminuer le potentiel dedéveloppement de souches résistantesde Pseudomonas aeruginosa(73) et peut contribuer à unemeilleure compliance thérapeutique.* Colistine : chez l’adulte et chezl’enfant, 1 à 6 millions d’unités parjour en 1 à 3 prises. La durée del’inhalation est fonction de la dosethérapeutique prescrite ; elle estenviron de 5 à 10 minutes pourune inhalation de 1 MUI. Pour letraitement de l’infection pulmonairechronique à Pseudomonasaeruginosa, le traitement par cemédicament doit être poursuiviaussi longtemps que le médecinconsidère qu’il existe un bénéficeclinique pour le malade.La solution pour nébulisation estpréparée extemporanément, ensolubilisant la poudre decolistiméthate sodique à 1 MUIdans son solvant : 3 ml d’unesolution isotonique de chlorure desodium. Lors de la nébulisation,une légère formation de moussepeut être observée. C’est pourquoiil est recommandé de laisserreposer la préparation avantemploi pendant quelques minutes.La présence de cette moussen’altère cependant en rien l’activitéantibiotique de la colistine (19).5.6.3. Contre-indications* Tobramycine :- Hypersensibilité connue à unaminoside.* Colistine :- Hypersensibilité au colistiméthatesodique, à la colistine ouà des produits de la famille despolymyxines.- Myasthénie.5.6.4. Effets indésirables* TobramycineLes essais cliniques montrent quel’altération de la voix et lesacouphènes sont les seuls effetsindésirables rapportés par unnombre significativement supérieurde malades traités par TOBI ®(groupe TOBI ® 13 % versus groupecontrôle 7 %) (73). De plus, aucuneffet néphrotoxique n’a étéobservé.Mucoviscidose : antibiothérapie inhalée- Effets générauxRare : douleur thoracique,asthénie, fièvre, céphalées,douleur.Très rare : douleurs abdominales,infection fongique, malaise, douleurdorsale, réactions allergiques incluanturticaire et prurit.- Système digestifRare : nausée, anorexie, ulcérationde la bouche, vomissements.Très rare : diarrhée, candidosebuccale.- Sang et système lymphatiqueTrès rare : lymphadénopathie.- Système nerveuxRare : étourdissements.Très rare : somnolence.- Système respiratoirePeu fréquent : altération de lavoix, dyspnée, augmentation de latoux, pharyngite.Rare : bronchospasme, troublespulmonaires, augmentation desexpectorations, hémoptysie, diminutionde la fonction pulmonaire,laryngite, épistaxis, rhinite, asthme.Très rare : hyperventilation, hypoxie,sinusite.Des études évaluant labronchoconstriction consécutive àl’administration de TOBI ® inhalémontrent une diminution du VEMSde 10 à 20 % en moyenne,persistant quelques minutes (3,67). Ce phénomène pose problèmechez les malades avec uneinsuffisance respiratoire sévère(VEMS < 25 % de la valeurprédite) : une aggravationrespiratoire sérieuse de cesmalades peut être observée suite àl’administration de TOBI ® .L’instauration d’un tel traitementchez ces malades doit faire l’objetd’une surveillance rigoureuse.- Organes sensorielsRare : acouphènes, modificationdu goût, perte auditive.Très rare : troubles auriculaires,douleurs auriculaires.- Peau et annexesRare : rash cutané.Les essais menés en ouvert etl’expérience après commercialisationont montré que des pertes auditivesavaient été observées chez desmalades ayant eu un traitement-33- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléepréalable par aminosides IV ouconcomitant à TOBI ® . Des réactionsd’hypersensibilité, d’ototoxicité et denéphrotoxicité ont été associées àl’administration par voie parentéraled’aminosides.* Colistine- Système respiratoireFréquent : baisse du VEMS de plusde 10 %, associée ou non à dessignes cliniques ; bronchospasme,dyspnée et oppression thoraciqueobservés surtout chez les maladesayant un VEMS basal abaissé ;augmentation de la toux,augmentation des expectorations.Peu fréquent : pharyngites,altération de la voix.Rares : hémoptysie.- HypersensibilitéRare : bronchospasme, rashcutané, réaction anaphylactiquesévère.- Effets généraux :En cas d’insuffisance rénale oud’administration à des doses trèsélevées : insuffisance rénale, troublesneuropsychiques tels que paresthésiesbuccales et des extrémités,désorientation temporospatiale,syndrome confusionnel ; en casd’anesthésie récente ou associationavec des curarisants, risque de blocneuromusculaire et notamment deparalysie respiratoire.6. Education thérapeutique- Observance autraitementL’aérosolthérapie, notamment lesantibiotiques inhalés, est l’un destraitements le plus difficilementsuivi par les malades atteints demucoviscidose car il estconsommateur de temps, mêmes’il peut être raccourci parl’utilisation de nébuliseurs à usageunique ou de tamis électroniques :la durée approximative d’uneséance qui comprend l’installation,la nébulisation, le nettoyage et ladésinfection atteint 45 min. Deplus, le bénéfice ressenti n’est pasimmédiat.Le taux de compliance dépend del’âge du malade (81) : il est plusélevé chez les enfants dépendantsde leur parents et soumis à leurautorité : la compliance desenfants est le reflet de celle deleurs parents ; l’adolescence estune période où le malade acquiertson autonomie et devient le plussouvent opposant et non adhérent.Les périodes de rupture (passagede l’enfance à l’adolescence,passage du secteur pédiatrique ausecteur adulte…) peuvents’accompagner de difficultés dansl’observance thérapeutique par lebiais d’une autonomie précaire etdes changements d’habitudes. Ilconvient d’être vigilant afin dedépister précocement les difficultésdu malade.Une étude menée chez l’adultemontre que l’observance desthérapeutiques inhalées ne semblepas une priorité, puisque 78 % desmalades ont une bonne compliancepour les corticoïdes inhalés, 69 %pour les bronchodilatateurs et 65 %pour les antibiotiques inhalés (96).L’éducation thérapeutique dumalade et le soutien psychologiquerevêtent alors toute leurimportance. Il est aussiindispensable de tenir compte desaspects sociaux de la maladie : ilest nécessaire de dégager dutemps pour pratiquer ces séancesd’aérosolthérapie qui en sont trèsconsommatrices.6.1. DiscussionL’administration d’antibiotiquesanti Pseudomonas aeruginosa parvoie inhalée permet l’obtention defortes concentrations locales,associées à un faible passagesystémique conditionnant unefaible toxicité.Après une période d’utilisationquasi empirique, la prescriptiond’une antibiothérapie inhalée dansl’infection chronique par lePseudomonas aeruginosa peut sefonder sur les résultats d’uneétude rigoureuse sur le planméthodologique portant sur uneffectif de malades inégalé jusquelà et depuis, dans ce domaine pourcette pathologie pour ce qui est deTOBI ® . Les études cliniquesconcernant l’administration deCOLIMYCINE ® sont, dans cetteindication, plus restreintes.Néanmoins, ce médicamentbénéficie d’un long recul dans sonutilisation.Il ressort de ces études que lesantibiotiques inhalés :- améliorent la fonctionrespiratoire (VEMS) (5, 35, 37, 57,71, 72) ;- diminuent la densité de Pseudomonasaeruginosa dans lesexpectorations (30, 35, 71, 72) ;- réduisent le besoin de traitementsantibiotiques IV (5, 57, 58,64, 72) ;- améliorent la qualité de vie (37,70) ;- sont en général bien tolérés (5,30, 35, 37, 57, 58, 64, 71, 97).Une étude a évalué la solution detobramycine inhalée chez lesmalades âgés de moins de 6 ans(hors AMM): elle met en évidenceune réduction de la densité dePseudomonas aeruginosa dans lesexpectorations (5).Mais :- une diminution de la sensibilitédes Pseudomonas aeruginosa à latobramycine est observée au coursdes cycles de traitement et à la finde l’étude (7, 58, 72) ; néanmoins,même les malades concernésprésentent une amélioration deleur fonction respiratoire et sur leplan bactériologique, unediminution de l’inoculumbactérien : cette diminution desensibilité ne semble pas corréléeaux résultats cliniques et elle est leplus souvent réversible à l’arrêt dutraitement. De plus, la part deresponsabilité des antibiotiquesinhalés dans l’émergence desrésistances est probablementd’origine multifactorielle chez cesmalades dont les germes sontsoumis à une forte pressionantibiotique (qu’elle soitadministrée par voie orale,intraveineuse ou inhalée) et aurisque d’acquisition de germesnosocomiaux. Néanmoins, lemanque de recul invite à laprudence ; l’impact de ce type dethérapeutique sur l’émergence derésistances doit être étroitementsurveillé et étudié pour en évaluerles conséquences à long terme.- une augmentation de lacolonisation à Aspergillus et àCandida est observée lors detraitements prolongés parantibiotiques inhalés (5, 7, 57). Lapart d’implication de cestraitements est difficile àquantifier ; le portage intermittentd’Aspergillus concerne environ 50% des malades adultes atteints demucoviscidose.- il existe un risque d’acquisitionde nouvelles bactéries en rapportavec l’utilisation de matériel denébulisation non ou maldécontaminé après usage.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-34-

A coté de l’infection chronique, lesétudes cliniques montrentl’efficacité et donc la place desantibiotiques inhalés dans la priseen charge de la primocolonisationà Pseudomonas aeruginosa.L’utilisation à visée préventive desantibiotiques inhalés n’a pas étéétudiée.En pratique, le choixd’instauration d’un traitementpar COLIMYCINE ® inhalée ou TOBI ®semble plutôt dicté par deshabitudes de prescription ou par latolérance individuelle des maladesque par des recommandationsvalidées.1) Dans la prise en charge de laprimocolonisation, le choix dumédicament varie d’une équipe àl’autre, qu’il soit associé à laciprofloxacine ou utilisé enmonothérapie ; la durée dutraitement varie également selonles CRCM de 1 à 6 mois. Une étudeest en cours dans cette indicationpour évaluer TOBI ® pendant 28jours versus TOBI ® pendant 56jours.2) Le traitement de l’infectionchronique, quant à lui, est instauréle plus souvent pour au moins 6mois et plus ou moins au longcours tant que le traitement estbien toléré, bien accepté, surtoutsi au cours de réévaluationsrégulières, il fait preuve de sonefficacité. En dehors de l’analyse etde la prise en compte des résultatsdes études, le choix del’antibiotique prescrit (TOBI ® /COLIMYCINE ® ) dépend essentiellement:- des protocoles en cours dans leCRCM d’origine,- de la fonction respiratoire dumalade (VEMS) et de la toléranceindividuelle de l’un ou l’autre desmédicaments ; en effet, l’étude TOBI ®excluait les malades dont le VEMSétait inférieur à 25 % (le médicamentn’a pas d’AMM dans cette indication).D’autres études ont montré qu’ilpouvait entraîner une chute de 10 à20 % du VEMS dans les minutessuivant son administration, unebaisse de débit pouvant être maltolérée chez les malades les plusgraves surtout quand sonadministration est régulièrementrépétée. La COLIMYCINE ® est doncparfois préférée chez les maladesRésumés des derniers numérosayant un VEMS inférieur à 25 % ;mais ils ne sont pas à l’abri du risquede bronchoconstriction. Aussi, laprescription de toute antibiothérapieinhalée doit s’accompagner de misesen garde du malade concernant lesrisques d’hyper réactivité bronchique(toux inhabituelle, sibilances,augmentation de la dyspnée mêmetransitoire) voire de conseils d’administrationde bêta-2-mimétique decourte durée d’action précédant laréalisation de l’aérosol. La survenued’hémoptysies même minimes aprèsadministration du traitement justifieson arrêt au moins transitoire jusqu’àl’avis du référent médical.- du niveau de compliance aux soinset d’acceptation de la contrainte :l’étude TOBI ® montre des résultatsavec une administrationbiquotidienne du médicament ; lesrisques supposés d’une dosejournalière unique de 300 mg sontune augmentation de la proportionde souches résistantes à latobramycine, malgré l’effet postantibiotiquesignificatif desaminosides. L’émergence de souchesrésistantes à la COLIMYCINE ® est parcontre exceptionnelle ; ceci peut fairepréférer la prescription de COLIMYCINE ®quand une seule dose quotidienneest acceptée par le malade ouescomptée par le prescripteur. Acontrario, certains malades peuventpréférer le principe d’uneadministration discontinue de TOBI ®(1 mois sur 2) à un traitementcontinu comme ceci esthabituellement demandé pour laCOLIMYCINE ® .- de la flore bronchique associéeau Pseudomonas aeruginosa : àtitre d’exemple, en cas de cocolonisationpar B. cepacia ou SA(résistants à la COLIMYCINE ® )l’utilisation de TOBI ® pourrait êtreprivilégiée, celle de COLIMYCINE ®quand un S. Maltophilia est isolé.Le choix de la posologie est maldéfini pour la COLIMYCINE ® . La dosela plus fréquemment prescrite chezl’adulte serait de 2 millions UI, 2fois par jour. Cette posologie nedépend pas de paramètresbactériologiques.L’association des 2 antibiotiquesinhalés commercialisés n’a jamaisété étudiée et n’est pas pratiquée ;par contre, l’alternance estpossible : la prescription de laCOLIMYCINE ® pendant les 28 joursMucoviscidose : antibiothérapie inhaléed’arrêt de TOBI ® est réalisable chezles malades très observants.Il apparaît indispensable de menerde nouvelles études afin d’évaluerà plus long terme l’impact del’antibiothérapie inhalée sur :- la survie et/ou l’allongement dela durée de vie ;- l’évolution de la fonction respiratoire;- la qualité de vie ;- la toxicité ;- l’émergence de germes résistantset l’augmentation de la colonisationfongique.Les antibiotiques inhalés représententun grand bénéfice au prixd’une importante contrainte pour lesmalades. Ils occupent une placemajeure dans la stratégie thérapeutiqueantibactérienne du malademucoviscidosique. D’après lesdonnées de l’observatoire national dela mucoviscidose en 2004, ils sontprescrits chez 75 % des malades etplus de 80 % des malades âgés de10 à 30 ans.6.2. Antibiothérapie par voieinhalée : perspectivesDifférents médicaments sontactuellement en cours d’étude, afind’évaluer leur efficacité et leurinnocuité dans la prise en chargede l’infection pulmonaire chez lemalade mucoviscidosique (15) :- TIP : TOBI Inhaled Powder(Novartis) : c’est une forme depoudre sèche de tobramycine quiest en étude de phase III et quipermettrait une inhalation plusrapide et plus facile par rapport auTOBI ® ;- Lysine d’aztréonam pour inhalation(Gilead Sciences) : les résultatspréliminaires d’un essai de phase III,randomisé, en double aveugle,évaluant l’efficacité de l’aztréonaminhalé versus placebo ont été publiéspar Gilead en décembre 2006 (99).La lysine d’aztréonam par voieinhalée retarderait le délaid’apparition des épisodes d’exacerbation.D’autres essais sont en cours.Une étude rapporte des donnéesencourageantes en termes demicrobiologie, de tolérance et depharmacocinétique (31).- SLIT TM -Amikacine (Transave, Inc)pour inhalation : c’est une nouvelleformulation d’amikacine encapsulé-35- Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Mucoviscidose : antibiothérapie inhaléedans des liposomes qui permettraitun effet prolongé par allongementde la demi-vie dans les bronches,une toxicité réduite, un meilleurciblage des bactéries sedéveloppant dans un biofilm (66) ;son relargage serait dépendant desbactéries présentes dans les voiesaériennes (54).- Une colimycine en poudre sècheest à l’étude.Référencesbibliographiques1. Agence de la biomédecine. Rapportannuel 2005. Bilan des activités.2. Alderson PO, Secker-Walker RH,Strominger DB, Markham J, Hill RL.Pulmonary deposition of aerosols inchildren with cystic fibrosis. J Pediatr1974 ; 84 : 479-84.3. Alothman GA, Alsaadi MM, Ho BL, HoSL, Dupuis A, Corey M et al. Evaluation ofbronchial constriction in children withcystic fibrosis after inhaling two differentpreparations of tobramycin. Chest 2002 ;122 : 930-34.4. Bienvenu T. La mucoviscidose : lesrelations entre le génotype et lephénotype. Arch Pediatr 2003 ; 10Suppl 2 : 318-24.5. Bowman CM. 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Antimicrob AgentsChemother 1997 ; 41 : 184-7.94. Vaincre la Mucoviscidose.Informations et conseils pour letraitement de la mucoviscidose. Livretdestiné aux médecins et au personnelmédical. 1-32.95. Vaincre la Mucoviscidose. Kinésithérapieet mucoviscidose. Livret destinéaux patients et aux parents. 1-24.96. Weiss L. Mucoviscidose, observanceet thérapeutiques. Arch Pédiatr 2003 ; 10Suppl 3 : 406-12.97. Wiesemann HG, Steinkamp G,Ratjen F, Bauernfeind A, Przyklenk B,Döring G, et al. Placebo-controlled,double-blind, randomized study ofaerosolized tobramycin for earlytreatment of Pseudomonas aeruginosacolonization in cystic fibrosis. PediatrPulmonol 1998 ; 25 : 88-92.98. Wolter J, Seeney S, Bell S, BowlerS, Masel P, McCormack J. Effect of longterm treatment with azithromycin ondisease parameters in cystic fibrosis.Thorax 2002 ; 57 : 212-6.99. Documentations des laboratoiresNovartis : tobramycine (TOBI ® ) ; SanofiAventis : colistine (COLIMYCINE ® ).AbréviationsADN : Acide DésoxyribonucléiqueAINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiensAFDPHE : Association Française duDépistage et la Prévention des Handicapsde l’EnfantAMM : Autorisation de Mise sur le MarchéAMP : Adénosine monophosphateASMR : Amélioration du Service MédicalRenduATC : Anatomical Therapeutic ChemicalATP : Adénosine triphosphateATU : Autorisation Temporaire d’UtilisationBC : Burkholderia cepaciaCFTR : Cystic Fibrosis TransmembraneConductance RegulatorCmax : Concentration maximaleCMI : Concentration Minimale InhibitriceCNAMTS : Caisse Nationale d’AssuranceMaladie des Travailleurs SalariésCRCM : Centre de Ressource et deCompétence de la MucoviscidoseCV : Capacité VitaleCVF : Capacité Vitale ForcéeDDP : Différence De PotentielDEM25-75% : Débit Expiratoire Maximalmesuré entre 25 % et 75 % de la CVFDM : Dispositif MédicalDPI : Diagnostic préimplantatoireDPN : Diagnostic PréNatalEau PPI : Eau pour préparation injectableECBC : Examen CytoBactériologique desCrachatsEFR : Exploration Fonctionnelle RespiratoireGHS : Groupe homogène de séjourHAD : Hospitalisation à domicileHGPO : Hyperglycémie Provoquée OraleHI : Haemophilus influenzaeIMC : Indice de Masse CorporelleIPE : Insuffisance Pancréatique ExocrineIV : IntraveineuseLBA : Liquide de Lavage Broncho-AlvéolaireMMAD : Diamètre Aérodynamique Médianen MasseNS : Non significatifONM : Observatoire National de laMucoviscidosePA : Pseudomonas aeruginosaPaCO 2 : Pression partielle en dioxyde decarbonePaO 2 : Pression partielle en oxygènePEG : Polyéthylène glycolPNN : Polynucléaires NeutrophilesRGO : Reflux gastro-oesophagienRhDNase : Désoxyribonucléase HumaineRecombinanteSA : Staphylococcus aureusSaO 2 : Saturation de l’hémoglobine enoxygèneSARM : Staphylococcus aureus résistant àla MéticillineSASM : Staphylococcus aureus sensible àla MéticillineSOID : Syndrome d’obstruction intestinaledistaleSS : Sécurité SocialeTIR : Trypsine Immunoréactive SanguineTSI : Solution de Tobramycine inhaléeUFC : Unité Formant ColonieUI : Unités InternationalesVEMS : Volume Expiratoire Maximal parSecondeVR/CPT ratio : Volume résiduel/capacitépulmonaire totaleVS : Vitesse de SédimentationXA : Xanthomonas maltophiliaDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-38-

Résumés des derniers numérosFiches interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses des antidépresseurs :1) imipraminiques, 2) inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)Caroline Planus, Lise Delbecque, Vérane Schwiertz, Cécile Bonnevay, Jean Doucet, Catherine RioufolUnité de Pharmacie Clinique Oncologique, Centre Hospitalier Lyon Sud, HospicesZolpidemRemerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Le Kremlin Bicêtre).Niveaux de contrainteAssociation Contre-indiquée (CI)Précaution d’emploi (PE)Association Déconseillée (ASDEC) = IAM de la classeAssociation à prendre en compte (APEC) = IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classe1 – Antidépresseurs imipraminiquesamitriptyline, amoxapine, clomipramine, désipramine (NSFP), dosulépine, doxépine, imipramine, maprotiline,nortriptyline, opipramol (NSFP), trimipramineAddition de la toxicité des 2 médicaments associésRisque majoré de troublesdu rythme ventriculaire,notamment de torsades depointeSultoprideANTIDEPRESSEURS IMIPRAMINIQUES Troubles du rythmeventriculaire graveAdrénaline* (voie bucco-dentaireou sous-cutanée)MEDICAMENTS MIXTES ADRENERGIQUES –SEROTONINERGIQUES (amitriptyline, clomipramine, imipramine)Risque d’apparition d’un syndromesérotoninergiqueIMAO non sélectifs* (iproniazide, nialamide)Risque d’hypotensionorthostatique majoréAntihypertenseursAddition des effetsindésirables atropiniquesAnticholinestérasiquesMédicaments atropiniquesRisque d’augmentation del’hypotonie musculaireBaclofèneEffet vasodilatateur et risqued’hypotension orthostatiqueBêta bloquants dansl’insuffisance cardiaqueRisque accru de convulsionsMédicaments abaissant le seuilépileptogène*Risque d’apparition d’un syndromesérotoninergiqueIMAO-A sélectifs* (moclobémide, toloxatone)Linézolide*AMITRIPTYLINE, DOXEPINE, TRIMIPRAMINE Majoration de l’effet sédatifAlcoolMajoration des effets dépresseurs du SNCMédicaments sédatifsInhibition enzymatique par le médicament associé : augmentation de la toxicité de l’antidépresseurANTIDEPRESSEURS IMIPRAMINIQUES CLOMIPRAMINE, DESIPRAMINE, NORTRIPTYLINE Risque de convulsions etaugmentation des effetsindésirables de l’ADISRS *Augmentation des effetsindésirables des ADThioridazine * (NSFP)Risque d’augmentation des effetsindésirables de l’ADBupropion *Diminution des concentrationsplasmatiques et/ou de l’efficacité dumédicament associéANTIDEPRESSEURS IMIPRAMINIQUES Augmentation de la toxicité dumédicament associéANTIDEPRESSEURS IMIPRAMINIQUES Inhibition de l’effet antihypertenseurClonidine, guanfacineNSFP : ne se fait plus*cf. p 43-44 : conduite à tenir spécifiqueD’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006-39-Hypertension paroxystique avecpossibilité de troubles du rythmeSympathomimétiques alpha et bêta (voieparentérale).Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses des antidépresseurs :1) imipraminiques, 2) inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)Caroline Planus, Lise Delbecque, Vérane Schwiertz, Cécile Bonnevay, Jean Doucet, Catherine RioufolUnité de Pharmacie Clinique Oncologique, Centre Hospitalier Lyon Sud, Hospices Civils de LyonRemerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Le Kremlin Bicêtre).Niveaux de contrainteAssociation Contre-indiquée (CI)Précaution d’emploi (PE)Association Déconseillée (ASDEC)Association à prendre en compte (APEC) = IAM de la classe = IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classe2 - Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertralineAddition de la toxicité des 2 médicaments associésISRS Risque d’apparition d’un syndromesérotoninergiqueIMAO non sélectifs * (iproniazide, nialamide)Risque d’apparition d’un syndromesérotoninergiqueIMAO-A sélectifs* (moclobémide, toloxatone)Linézolide*Risque d’apparition d’unsyndrome sérotoninergiqueLithium*, millepertuis*Risque d’apparition d’unsyndrome sérotoninergiqueIMAO-B sélectifs (sélégéline)Tramadol, TriptansRisque accru de convulsionsMédicaments abaissant le seuilépileptogèneAugmentation de la toxicité du médicament associéISRS Augmentation de l’effet anticoagulantet du risque hémorragiqueAnticoagulants oraux*Risque de convulsions et augmentationdes effets indésirablesAD imipraminiques*Risque d’apparition deconvulsionsTramadolFLUOXETINE, PAROXETINE SERTRALINE Bradycardie excessiveMétoprolol * utilisé dansl’insuffisance cardiaqueAugmentation des effetsindésirables neurologiques(convulsions)Buflomédil* si insuffisance rénaleFLUOXETINE Majoration des effetsindésirablesRispéridone *Augmentation desconcentrations plasmatiqueset surdosageCarbamazépine *PAROXETINE Troubles du rythmeventriculaire, torsadesde pointePimozideFLUVOXAMINE Augmentation desconcentrationsplasmatiquesCarbamazépine *Augmentation des concentrationsplasmatiques avec signes de surdosageTacrine (NSFP)Augmentation desconcentrationsplasmatiquesPhénytoïne*,fosphénytoïne*Troubles du rythme ventriculaire,torsades de pointeThioridazine* (NSFP) utilisé dansl’insuffisance cardiaqueBradycardie excessiveMétoprolol* (autres indications)Augmentation des concentrations plasmatiques etsignes de surdosageCarbamazépine*, clozapine*, méthadone*, phénytoïne*(et par extrapolation, fosphénytoïne), ropinirole*Risque de majoration des effets indésirablesMexilétine*Diminution de l’efficacité de l’antidépresseurISRS CyproheptadineBradycardie importantePropranolol*Augmentation de la théophyllinémieThéophylline* (et par extrapolation, aminophylline)Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-40-*cf. p 43-44 : conduite à tenir spécifiqueD’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006

Résumés des derniers numérosFiches interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses des antidépresseurs :1) imipraminiques, 2) inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)Commentaires, mécanismes, conduites à tenir1. Médicaments antidépresseurs1.1. Imipraminiques- Amoxapine, désipramine ; dosulépine, doxépine,maprotiline, nortriptyline, opipramol, trimipramine.- Antidépresseurs mixtes adrénergiques –sérotoninergiques : amitriptyline, clomipramine,imipramine.1.2. Inhibiteurs de la recapture de lasérotonine (ISRS)Citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine,paroxétine, sertraline.2. Commentaires généraux2.1. Commentaires communs à tous lesimipraminiques- Médicaments sédatifs :Il faut prendre en compte le fait que de nombreuxmédicaments ou substances peuvent additionner leurseffets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivésmorphiniques (analgésiques, antitussifs et traitementsde substitution), des neuroleptiques, des barbituriques,des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), deshypnotiques, des antidépresseurs sédatifs(amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, desantihypertenseurs centraux, du baclofène et de lathalidomide.- Médicaments atropiniques :Il faut prendre en compte le fait que les substancesatropiniques peuvent additionner leurs effetsindésirables et entraîner plus facilement une rétentionurinaire, une poussée aiguë de glaucome, uneconstipation, une sécheresse de la bouche, etc. Lesdivers médicaments atropiniques sont représentés parles antidépresseurs imipraminiques, la plupart desantihistaminiques H1 atropiniques, le disopyramide, lesneuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.- Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque : 4bêtabloquants ont l’indication « insuffisance cardiaque » : lecarvédilol, le bisoprolol, le métoprolol et le nébivolol.Les interactions médicamenteuses des bêtabloquants,lorsqu’ils sont prescrits dans l’insuffisance cardiaque,peuvent avoir des conséquences cliniques plus sévères quecelles rencontrées lors de leur prescription dans d’autresindications. Ainsi, certaines associations médicamenteuses,couramment réalisées dans les indications classiques desbêtabloquants, doivent être reconsidérées à la lumière decette indication très particulière, avec un niveau derecommandation souvent plus contraignant.2.2. Commentaires communs à tous les ISRSSyndrome sérotoninergique : l’association de deuxmédicaments ayant chacun des effets sérotoninergiquesou parfois le surdosage d’un seul de ces médicamentspeuvent provoquer un syndrome sérotoninergique. Lesyndrome sérotoninergique se manifeste par l’apparition(éventuellement brutale) simultanée ou séquentielled’un ensemble de symptômes pouvant nécessiterl’hospitalisation, voire entraîner le décès.Ces symptômes peuvent être d’ordre :- psychiques (agitation, confusion, hypomanie,éventuellement coma),- moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie,rigidité, hyperactivité),- végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie,frissons, hyperthermie, sueurs) et- digestifs (diarrhée).Le strict respect des doses préconisées constitue unfacteur essentiel dans la prévention et l'apparition de cesyndrome.3. Mécanismes des IAM des antidépresseursimipraminiques3.1. IAM dépendantes d’une interaction avecle cytochrome P450* Inhibition enzymatique du métabolismehépatique (isoenzyme 2D6 du cytochrome P450)de l’antidépresseur imipraminique avec augmentationde ses concentrations plasmatiques et de sa toxicité :- Antidépresseurs imipraminiques + ISRS : risque deconvulsions et augmentation des effets indésirables. Deplus la fluvoxamine est un inhibiteur enzymatique del'isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 et unsubstrat de l'isoenzyme CYP 2D6. L'isoenzyme CYP 1A2est impliqué dans la N-déméthylation du métabolismedes antidépresseurs imipraminiques. L'isoenzyme CYP2D6 est impliqué dans l'oxydation et la N-déméthylationdu métabolisme des antidépresseurs imipraminiques.- Antidépresseurs imipraminiques + thioridazine (NSFP).- Clomipramine, désipramine, nortriptyline + bupropion.3.2. IAM indépendants d’une interaction avecle cytochrome P450* Addition des effets toxiques des 2 médicamentsassociés- Antidépresseurs imipraminiques + sultopride : risquemajoré de torsades de pointes ; effet cardiotoxique desdeux composantes de l’association (addition des effetsélectro-physiologiques).D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006-41-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteuses- Antidépresseurs imipraminiques + antihypertenseurs(a) : majoration du risque d’hypotension, notammentorthostatique.- Antidépresseurs imipraminiques + médicamentsatropiniques (b) : addition des effets atropiniques desdeux médicaments à type de rétention urinaire,constipation, sécheresse de la bouche…- Antidépresseurs imipraminiques + adrénaline (voiebucco-dentaire ou sous-cutanée) : troubles du rythmeventriculaire par augmentation de l’excitabilitécardiaque. Le mécanisme de cette interactioncorrespond à une inhibition de l’entrée dusympathomimétique dans la fibre sympathique.- Antidépresseurs imipraminiques + bêtabloquants dansl’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,métoprolol, nébivolol) : risque d’hypotensionnotamment orthostatique.- Antidépresseurs imipraminiques + baclofène : risqued’augmentation de l’hypotonie musculaire.- Antidépresseurs imipraminiques + médicamentsabaissant le seuil épileptogène (d) : risque accru deconvulsions.- Amitriptyline, doxépine, trimipramine + alcool :majoration de l’effet sédatif.- Amitriptyline, doxépine, trimipramine + médicamentssédatifs (c) : effets dépresseurs du système nerveuxcentral.- Médicaments mixtes adrénergiques –sérotoninergiques (amitriptyline, clomipramine,imipramine) + IMAO-A sélectifs, ou + IMAO nonsélectifs, ou + linézolide : risque d’apparition d’unsyndrome sérotoninergique (diarrhées, tachycardie,sueur, confusion voire coma).* Antagonisme au niveau des récepteursadrénergiques :Antidépresseurs imipraminiques (risque décrit pour ladésipramine et l’imipramine) + clonidine, ou +guanfacine : inhibition de l'effet antihypertenseur de laclonidine ou de la guanfacine.* Inhibition de l’entrée du sympathomimétiquedans la fibre sympathique :Antidépresseurs imipraminiques + sympathomimétiquesalpha et bêta (voie parentérale) : hypertensionparoxystique avec possibilité de troubles du rythme.* Antagonisme et effets indésirablesAntidépresseurs imipraminiques + anticholinestérasiques(ambénonium, donézépil, galantamine,néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine, tacrine) :possible diminution de l’effet thérapeutique del’anticholinestérasique. Par ailleurs, l'interruptionbrutale du traitement atropinique (imipraminique)expose au risque de dévoiler alors les effetsmuscariniques du parasympathomimétique avecsymptomatologie de type « crise cholinergique »,pouvant se manifester notamment par des convulsions.4. Mécanismes des IAM des ISRS4.1. IAM dépendantes d’une interaction avecle cytochrome P450Inhibition enzymatique du métabolisme hépatiqueavec augmentation des concentrations plasmatiques etde la toxicité du médicament associé :- Fluoxétine, paroxétine + carbamazépine.- Sertraline+ carbamazépine. isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 :- ISRS + anticoagulants oraux (acénocoumarol,fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine) :inhibition enzymatique du CYP 2C9, 2C19 par les ISRS,augmentation de l’effet anticoagulant et du risquehémorragique.- Fluoxétine, fluvoxamine + phénytoïne, (et parextrapolation, fosphénytoïne) isoenzyme 2D6 du cytochrome P450- ISRS + antidépresseurs imipraminiques : risque deconvulsions et augmentation des effets indésirables.- ISRS + tramadol : risque d’apparition de convulsionset/ou de syndrome sérotoninergique. Le mécanisme decette interaction est probablement d'ordrepharmacodynamique. En effet, outre ses propriétésagonistes des opiacés, le tramadol exerce despropriétés d'inhibition de la recapture de lanoradrénaline et de la sérotonine. Par ailleurs, letramadol est métabolisé par le CYP2D6, dont l'activitépeut être réduite par certains inhibiteurs de la recapturede la sérotonine comme la paroxétine ou la fluoxétine.- Fluoxétine, fluvoxamine + buflomédil : risqued'augmentation des effets indésirables neurologiques(convulsions) du buflomédil en cas d'insuffisancerénale ; conjonction d’une inhibition enzymatique dumétabolisme hépatique du buflomédil et d’uneinsuffisance rénale.- Fluoxétine, fluvoxamine + métoprolol : risque demajoration des effets indésirables du métoprolol, avecnotamment bradycardie excessive.- Fluoxétine, paroxétine + rispéridone.- Paroxétine + thioridazine (NSFP) : risque majoré detroubles du rythme ventriculaire, notamment detorsades de pointes. isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 :- Fluvoxamine + carbamazépine.- Fluvoxamine + clozapine.- Fluvoxamine + méthadone.- Fluvoxamine + méxilétine.- Fluvoxamine + ropinirole.- Fluvoxamine + propranolol : bradycardie importante.- Fluvoxamine + théophylline (et par extrapolation,aminophylline).- Fluvoxamine + tacrine (NSFP). isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 :- Sertraline + pimozide : inhibition enzymatique etmarge thérapeutique étroite. Le pimozide est unneuroleptique métabolisé par le CYP3A4 et à margethérapeutique étroite. Il peut entraîner des torsades deDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-42-D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006

Résumés des derniers numérospointes en cas de surdosage. Une étude d'interactionpharmacocinétique entre la sertraline et le pimozide aété réalisée chez 15 volontaires sains. Pour des raisonsde sécurité, la dose thérapeutique la plus faible depimozide (2 mg en prise unique) a été administrée. Lesrésultats de cette étude ont montré une augmentationd'environ 40 % des concentrations plasmatiques dupimozide, mais sans conséquence cliniquementsignificative sur l'électrocardiogramme. Cependant,compte tenu du faible index thérapeutique du pimozideet de son utilisation à dose minimale dans cette étude,ainsi que de la possibilité de recourir à desantidépresseurs ou des neuroleptiques d'efficacitécomparable mais dépourvus de ce risque, une contreindicationentre la sertraline et le pimozide a étéretenue, par mesure de prudence.4.2. IAM indépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450* Addition des effets indésirables des 2médicaments associés :- ISRS + IMAO non sélectifs, ou + IMAO-A sélectifs,ou + IMAO-B sélectifs, ou + linézolide, ou +lithium ou + millepertuis : risque d’apparition d’unsyndrome sérotoninergique.- ISRS + médicaments abaissant le seuil épileptogène(c) : addition des effets proconvulsivants.- ISRS + triptans : additivité des effetsvasoconstricteurs sérotoninergiques des deuxmédicaments.Fiches interactions médicamenteusesl’apport, par exemple : moins de 0,1 mg d’adrénalineen 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l’adulte.. Antidépresseurs imipraminiques + ISRS*:surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptationposologique. En cas de relais d'un traitement à lafluoxétine par un antidépresseur imipraminique, laposologie initiale sera prudente avec augmentationprogressive en raison de la longue demi-vie de lafluoxétine et de son métabolite actif.. Antidépresseurs imipraminiques + thioridazine*(NSFP) : surveillance clinique accrue et, si nécessaire,adaptation posologique.5.1.4. Associations à prendre en compte. Antidépresseurs imipraminiques + médicamentsabaissant le seuil épileptogène* : l’utilisationconjointe de médicaments proconvulsivants, ouabaissant le seuil épileptogène, devra êtresoigneusement pesée, en raison de la sévérité du risqueencouru.5.2. Spécifiques aux ISRS5.2.1. Contre- indications. ISRS + IMAO non sélectifs* : respecter un délai dedeux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et le début dutraitement par l’AD sérotoninergique, et d’au moins unesemaine entre l’arrêt de l’AD sérotoninergique (saufpour la fluoxétine : 5 semaines) et le début.* Diminution de l’effet de l’ISRS :ISRS + cyproheptadine : il semblerait que lacyproheptadine (antagoniste de la sérotonine) puissebloquer ou s’opposer aux effets sérotoninergiques desISRS. Le mécanisme d’action n’est pas clairementétabli. Cette interaction a été décrite pour la fluoxétineet la paroxétine.5. Conduites à tenir5.1. Spécifiques aux imipraminiques5.1.1. Contre-indicationsAntidépresseurs mixtes adrénergiques sérotoninergiques+ IMAO non sélectifs* :Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt del’IMAO et le début de l’AD imipraminique, et d’au moinsune semaine entre l’arrêt de l’AD imipraminique et ledébut de l’IMAO.5.1.2. Associations déconseilléesAntidépresseurs mixtes adrénergiques sérotoninergiques+ IMAO-A sélectifs*, linézolide* : sil’association ne peut être évitée, surveillance cliniquetrès étroite. Débuter l’association aux posologiesminimales recommandées.5.1.3. Précautions d’emploi. Clomipramine, désipramine, nortriptyline +bupropion* : surveillance clinique. Si besoin,adaptation de la posologie de l’antidépresseurimipraminique pendant le traitement par bupropion.. Antidépresseurs imipraminiques + adrénaline*(voie bucco-dentaire ou sous-cutanée) : limiter5.2.2. Associations déconseillées. ISRS + linézolide*, ou + IMAO-A sélectifs* : sil’association ne peut être évitée, surveillance cliniquetrès étroite. Débuter l’association aux posologiesminimales recommandées5.2.3. Précautions d’emploi. ISRS + Millepertuis*, lithium* : surveillanceclinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.. ISRS + Anticoagulants oraux* : contrôle plusfréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’anticoagulant oral pendant la durée de l’associationet à son arrêt.. ISRS + Antidépresseurs imipraminiques* :surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptationposologique.. Fluoxétine + carbamazépine*, ou + phénytoïne* (etpar extrapolation, fosphénytoïne) : surveillance clinique,contrôle des concentrations plasmatiques decarbamazépine, phénytoïne et réduction éventuelle de laposologie de la carbamazépine ou de la phénytoïne pendantle traitement par la fluoxétine et après son arrêt.. Fluoxétine + rispéridone* : surveillance clinique et,si besoin, adaptation posologique de la rispéridone.. Paroxétine + carbamazépine* : surveillanceclinique, contrôle des concentrations plasmatiques decarbamazépine et réduction éventuelle de la posologiede la carbamazépine pendant le traitement par laparoxétine et après son arrêt.. Paroxétine + métoprolol* : surveillance cliniqueaccrue ; si besoin, adaptation de la posologie dumétoprolol pendant la durée du traitement par l’AD etaprès son arrêt.D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006-43-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteuses. Paroxétine + rispéridone* : surveillance clinique et,si besoin, adaptation posologique de la rispéridone.. Fluvoxamine + carbamazépine*, phénytoïne* (etpar extrapolation, fosphénytoïne) : surveillanceclinique, contrôle des concentrations plasmatiques decarbamazépine, phénytoïne et réduction éventuelle dela posologie de la carbamazépine, de la phénytoïne etde la fosphénytoïne pendant le traitement par l’ADsérotoninergique et après son arrêt.. Fluvoxamine+ clozapine*, méthadone*,ropinirole*, propranolol* : surveillance clinique accrue ;si besoin, adaptation de la posologie de clozapine,méthadone, ropinirole ou propranolol pendant letraitement par la fluvoxamine et après son arrêt.. Fluvoxamine + théophylline, aminophylline* :surveillance clinique et éventuellement de lathéophyllinémie ; si besoin, adaptation de la posologiede la théophylline pendant le traitement par lafluvoxamine et après son arrêt.. Fluvoxamine + méxilétine* : surveillance cliniqueet ECG. Adaptation de la posologie de la méxilétinependant le traitement par la fluvoxamine et après sonarrêt.. Sertraline + carbamazépine* : surveillanceclinique, contrôle des concentrations plasmatiques decarbamazépine et réduction éventuelle de la posologiede la carbamazépine pendant le traitement par l’ADsérotoninergique et après son arrêt.(a) Liste des antihypertenseurs :- Alpha-bloquants : prazosine, trimazosine, uradipil ;- Antihypertenseurs centraux : clonidine, guanfacine,méthyldopa, moxonidine, rilménidine ;- Antagonistes de l’angiotensine II : candésartan cilexétil,éprosartan, irbésartan, losartan, olmesartan, telmisartan,valsartan.- Béta-bloquants : acébutolol, aténolol, bétaxolol, béfunolol,bisoprolol, cartéolol, céliprolol, labétalol, lévobunolol,métipranolol, métoprolol, nadolol, nadoxolol, nébivolol,oxprénolol, pindolol, propranolol, sotalol, tertatolol, timolol ;- Diurétiques de l’anse : bumétanide, furosémide,pirétanide, torasémide ;- Diurétiques épargneurs de potassium : amiloride,canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène ;- Diurétiques thiazidiques et apparentés :bendrofluméthiazine, chlortalidone, ciclétanine, clopamide,cyclothiazide, hydrochlorothiazide, indapamide,méthyclothiazide, xipamide ;- Inhibiteurs de l’enzyme de conversion : bénazépril,captopril, cilazapril, énalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril,moexipril, perindopril tert-butylamine, quinapril, ramipril,spirapril, trandolapril, zofénopril ;- Inhibiteurs calciques : amlodipine, barnidipine, bépridil,diltiazem, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine,manidipine, nicardipine, nifédipine, nimodipine, nitrendipine,vérapamil.(b) Liste des médicaments atropiniques :- Antidépresseurs imipraminiques : amitriptyline,amoxapine, clomipramine, dosulépine, doxépine, imipramine,maprotiline, nortriptyline, trimipramine ;- Antihistaminiques H1 atropiniques : azélastine,bromphéniramine, buclizine, cyproheptadine,dexchlorphéniramine, di(acéfylline) diphenhydramine,dimenhydrinate, flunarizine, hydroxyzine, kétotifène,mépyramine, mizolastine, niaprazine, oxatomide, phéniramine,phényltoloxamine, piméthixène, triprolidine ;- Antiparkinsoniens anticholinergiques : bipéridène,trihexyphénidyle, tropatépine ;- Antispasmodiques atropiniques : oxybutinine,scopolamine, trospium ;- Neuroleptiques phénothiaziniques : acépromazine,acéprométazine, alimémazine, chlorproéthazine, chlorpromazine,cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine, métopimazine,oxomémazine, perphénazine, pipérazine, pipotiazine,prochlorpérazine, prométhazine, propériciazine, thiopropérazine,thioridazine, trifluopérazine ;- Divers : atropine, azatadine, clozapine, cyclopentolate,disopyramide, doxylamine, histapyrrodine, homatropine,indoramine, ipratropium, isothipendyl, méfenidramium,opipramol, oxitropium, pizotifène, thényldiamine, tropicamide,viloxazine.(c) Liste des médicaments sédatifs :- Antidépresseurs sédatifs : amitriptyline, doxépine,miansérine, mirtazapine, trimipramine ;- Antihypertenseurs centraux : clonidine, guanfacine,méthyldopa, moxonidine, rilménidine ;- Antihistaminiques H1 anti-allergiques : azélastine, buclizine,carbinoxamine, cyproheptadine, dexchlorphéniramine, di(acéfylline) diphenhydramine, diphenhydramine, doxylamine,isothipendyl, kétotifène, mépyramine, mizolastine, oxatomide,phéniramine, triprolidine ;- Antihistaminiques H1 divers : bromphéniramine,chlorphénamine, dimenhydrinate, flunarizine, hydroxyzine,niaprazine, oxétorone, phényltoloxamine, piméthixène ;- Antitussifs morphiniques vrais : codéine, éthylmorphine(codéthylline) ;- Antitussifs morphine-like : dextrométhorphane,noscapine, pholcodine ;- Barbituriques : méthylphénobarbital, pentobarbital,phénobarbital, primidone, thiopental ;- Benzodiazépines : alprazolam, bromazépam,chlordiazépoxide, clobazam, clonazépam, clorazépate,clotiazépam, diazépam, estazolam, flunitrazépam, loprazolam,lorazépam, lormétazépam, midazolam, nitrazépam,nordazépam, oxazépam, prazépam, témazépam, tétrazépam,triazolam ;- Benzodiazépines-like : zolpidem, zopiclone ;- Morphiniques : alfentanil, buprénorphine, codéine,dextropropoxyphène, dihydrocodéine, fentanyl,hydromorphone, méthadone, morphine, nalbuphine,nalorphine, naloxone, naltrexone, oxycodone, pentazocine,péthidine, remifentanil, sufentanil, tramadol ;- Neuroleptiques : acépromazine, acéprométazine,alimémazine, alizapride, amisulpride, carpipramine,chlorproéthazine, chlorpromazine, clozapine, cyamémazine,dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol,lévomépromazine, loxapine, métoclopramide, métopimazine,olanzapine, oxomémazine, perphénazine, pimozide,pipampérone, pipérazine, pipotiazine, prochlorpérazine,prométhazine, propériciazine, rispéridone, sulpiride, sultopride,thioridazine, tiapride, véralipride ;- Divers : baclofène, captodiame, étifoxine, indoramine,méprobamate, pizotifène, thalidomide.(d) Liste des médicaments abaissant le seuilépileptogène :- Antidépresseurs imipraminiques : amitriptyline,amoxapine, clomipramine, dosulépine, doxépine, imipramine,maprotiline, nortriptyline, trimipramine ;- Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture dela sérotonine : citalopram, escitalopram, fluoxétine,fluvoxamine, paroxétine, sertraline ;- Neuroleptiques phénothiaziniques : acépromazine,acéprométazine, alimémazine, chlorproéthazine, chlorpromazine,cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine, métopimazine,oxomémazine, perphénazine, pipotiazine, prochlorpérazine,prométhazine, propériciazine, thiopropérazine, thioridazine ;- Neuroleptiques butyrophénones : dropéridol, halopéridol,penfluridol, pipampérone ;- Divers : bupropion, méfloquine, tramadol.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-44-D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006

Résumés des derniers numérosFiches interactions médicamenteusesTableau 1 : Substrats des cytochromes P450(d’après http//www.pharmacolin.ch)Tableau 2 : Inhibiteurs des cytochromes P450(d’après http//www.pharmacoclin.ch)Substance activeAlfentanil1A22B62C92C19 2D6AlprazolamAmitriptylineAmlodipineBisoprololBosentanBuprénorphineBupropionCarbamazépineCarvédilolChlorpromazineCitalopramClobazamClomipramineClonazépamClozapineCodéineDextrométhorphanDiazépamDihydrocodéineDiltiazemEscitalopramFélodipineFentanylFlunitrazépamFluoxétineFluvoxamineHalopéridolImipramineIrbésartanIsradipineLévomépromazineLosartanMaprotilineMéfloquineMétoprololMiansérineMidazolamMirtazapineNifédipineNimodipineNitrendipineNortriptylineOlanzapineOxybutinineOxycodoneParoxétinePhénobarbitalPhénytoïneProméthazinePropranololRispéridoneSertralineSufentanilThéophyllineTimololTorasémideTramadolTriazolamTrimipramineVérapamilZolpidemZopicloneVoie métabolique : majeure mineure2E13A4Substance active 1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4BupropionChlorpromazineCitalopramClomipramineDihydralazineDiltiazemDiphenhydramineFluoxétineFluvoxamineHalopéridolIrbésartanIsoniazideLévomépromazineLosartanMéthadoneMétoclopramideNifédipineNitrendipineParoxétineProméthazineRispéridoneSertralineVérapamilInhibiteur : puissant modéréTableau 3 : Inducteurs des cytochromes P450(d’après http//www.pharmacoclin.ch)Substance active 1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4CarbamazépineEthanolFelbamateMillepertuisPhénobarbitalPhénytoïneInducteur : puissant modéréPour une bonne utilisation des fiches Interactionsmédicamenteuses :Husson MC. Interactions médicamenteuses : modalités d’utilisationdes fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) : 37-40.D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006-45-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses des médicaments antidépresseursQuatre exemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°1Malade et contexteMme X., 50 ansHistoire de la maladie :Malade dépressive bien équilibrée par son traitementdepuis 20 ans.Motif d’hospitalisation : hospitalisation en urgencepour état d’agitation aiguë. La malade esthyperthermique (39,5°C), déshydratée (pli cutané),trémulante, présente une hypotension artérielle etune tachycardie et des sueurs.Ordonnance :- PROZAC ® (fluoxétine) : 20 mg/jour.ProblématiqueMédicamenteuseInterrogatoire de la malade : la malade dit souffrir dedouleurs lombaires depuis 1 jour et avoir pris l’associationtramadol 37,5 mg + paracétamol 125 mg (IXPRIM ® ) et dutramadol 50 mg (TOPALGIC ® ) en automédication poursoulager ses douleurs.Diagnostic : syndrome sérotoninergiqueInteraction médicamenteuse :Il y a une interaction tramadol (IXPRIM ® et TOPALGIC ® +ISRS : cette association est à prendre en compte enraison d’un risque d’apparition de convulsions et/oud’un syndrome sérotoninergique.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé :- d’éviter toute automédication lors d’un traitement par antidépresseurs.- de veiller à ce que le reste du traitement ne soit pas associé d’autres médicaments majorant lesconcentrations intracérébrales de sérotonine.Le pharmacien a sensibilisé la malade sur les premiers symptômes du syndrome sérotoninergique.Cas clinique n°2Mr Y., 55 ansMalade et contexteHistoire de la maladie :Syndrome dépressif traité depuis plus de 20 ansMotif d’hospitalisation : hospitalisation en urgencepour malaise, chute, puis perte de connaissance,sans émission d’urine, ni morsure de la langue.Ordonnance :- ANAFRANIL ® (clomipramine) : 200 mg/jour,- MEPRONIZINE ® (méprobamate) : 1 comprimé/jour,- THERALENE ® (alimémazine) : 50 mg le soir,- HEPT-A-MYL® (heptaminol) : 4 comprimés/jour,AJOUT DU FLOXYFRAL® (Fluvoxamine) : 200 mg/j depuisquelques semaines suite à l’inefficacité du traitementantidépresseur.ProblématiquemédicamenteuseDosage plasmatique des deux antidépresseursà l’admission :[C] clomipramine et métabolite actif = 1980 ng/ml(Valeurs normales = 150-250 ng/ml)[C] fluvoxamine = 277 ng/ml (N= 160-220 ng/ml)Interaction médicamenteuse :ANAFRANIL ® + FLOXYFRAL ® : inhibition par l’ISRS del’activité des CYP450 impliqués dans le métabolismede la clomipramine + existence d’une interactionréciproque entre fluvoxamine et clomipramined’après les données de la littérature.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé :- une surveillance accrue lors d’une association d’un antidépresseur tricyclique et d’un ISRS.- une adaptation des posologies aux concentrations plasmatiques des deux produits- de veiller à ce que le reste du traitement n’associe pas d’autres médicaments potentialisant les effetsadrénolytiques des antidépresseurs tricycliques.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-46-

Fiches interactions médicamenteusesRésumés des derniers numérosInteractions médicamenteuses des médicaments antidépresseursQuatre exemples d’interventions pharmaceutiques (suite)Cas clinique n°3Mr Z, 62 ansMalade et contexteHistoire de la maladie :Malade mélancolique, pessimiste, anxieux,suite au décès de son père. Son médecin généralistediagnostique une dépression et lui prescrit letraitement suivant.Motif d’hospitalisation : une semaine aprèsl’instauration de son traitement, le malade est retrouvéchez lui, inconscient. Il est dans un coma non réactif,calme, avec un tonus musculaire normal. PA = 10/6. Onnote un élargissement de l’espace QRS à l’ECG.Ordonnance :ANAFRANIL ® (clomipramine) : 75 mg/jour,LEXOMIL ® (bromazépam) : ¼ matin, ¼ midi, ½ soir.ProblématiquemédicamenteuseDiagnostic : tentative de suicide par benzodiazépine etantidépresseur.Evènement intercurrent : le médecin décide ausside traiter le malade par flumazénil (ANEXATE ® ),antagoniste spécifique des benzodiazépines sur leursrécepteurs centraux. Le malade présente une criseconvulsive avec rhabdomyolyse.Interaction médicamenteuse : l’associationclomipramine + flumazénil est déconseillée ; il y aun risque de majoration de l’effet proconvulsivant.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé :- de réaliser un lavage gastrique (même au-delà d’une heure de délai) et de mettre en place untraitement symptomatique par intubation et ventilation mécanique et un traitement des troubles de laconduction (administration de lactate de sodium molaire, avec apport de potassium (le lactate esthypokaliémiant) ;- d’arrêter le traitement par flumazénil du fait de l’interaction du flumazénil et de l’antidépresseur tricyclique.Les signes initiaux ont orienté vers une intoxication par la clomipramine : troubles de la conduction(allongement de l’espace QRS), effet adrénolytique et inotrope négatif, un effet « quinidine-like », signesanticholinergiques : mydriase, tachycardie.Cas clinique n°4Malade et contexteMme A., 50 ansHistoire de la maladie : syndrome dépressif suite àun divorce.Motif d’hospitalisation : crise hypertensiveimportante avec hyperthermie, sueurs et troublesdigestifs (diarrhées).Ordonnance :- DEROXAT ® (paroxétine) : 20 mg/j depuis 1 semaine.ProblématiquemédicamenteuseInterrogatoire de la malade : la malade prend desgélules de millepertuis (1 gélule 185 mg 3 fois parjour) depuis 1 mois suite aux conseils d’une de sesamis.Interaction médicamenteuse : l’interactionmillepertuis + paroxétine a entraîné un syndromesérotoninergique (PE).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a recommandé :- de ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais de contrôler les concentrationsplasmatiques de l’antidépresseur associé avant puis après l’arrêt du millepertuis.Le pharmacien a veillé, lors de la dispensation d’un médicament « conseil », à une absence d’interactionavec une médication en cours.Le pharmacien a participé à l’éducation thérapeutique de la malade en le sensibilisant à l’importanced’informer le prescripteur de la prise de tout autre médicament.-47-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteusesDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-48-

Résumés des derniers numérosFiches interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses des antifongiques azolés :fluconazole, itraconazole, kétoconazole, miconazole, voriconazoleFrédéric Mille 1 , Céline Schwartz 1 , Clément Bouquet 2 , Olivier Bourdon 1-31 Hôpital Robert Debré, 2 Pharmacie Bouquet Gallardon (28), 3 UFR Pharmacie Paris V.Remerciements : Isabelle Fusier, Marie-Caroline Husson, Corinne Tollier (Le Kremlin Bicêtre).Niveaux de contrainteAssociation Contre-indiquée (CI)Association Déconseillée (ASDEC) = IAM de la classePrécaution d’emploi (PE)Association à prendre en compte (APEC) = IAM spécifique de la substance en sus des IAM de la classeInteractions dépendantes du cytochrome P450Induction enzymatique : métabolisme de l’antifongique concentrations de l’antifongique et de son efficacité concentration de l’antifongique et de sonefficacité et concentration du médicamentassociéVoriconazole Voriconazole Kétoconazole AntituberculeuxRifampicineCarbamazépine,phénobarbital, primidoneNeurologieItraconazole NeurologieAntivirauxEfavirenz*, névirapine*Phénytoïne* (et parextrapolation fosphénytoïne)Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques*AntituberculeuxRifabutine *AntirétrovirauxNévirapine concentration de l’antifongique et de sonefficacité et absorption digestive dumédicament associéFluconazole, itraconazole, kétoconazole AntituberculeuxRifampicine*Inhibition enzymatique : métabolisme du médicament associé concentrations du médicament associé et du risque d’effets indésirablesItraconazole , kétoconazole Fluconazole CardiologieLercanidipineMétabolismeAtorvastatine, simvastatine*NeurologieAlfentanilDihydropyridines* (sauf lercanidipine)Itraconazole Voriconazole CancérologieCardiologieNeurologieVinca-alcaloïdesHydroquinidine*Quinidine*Dihydroergotamine, ergotamine* cf. p 54 : conduite à tenir spécifiqueD’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006-49-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteusesInhibition enzymatique : métabolisme du médicament associé concentration du médicament associé et du risque d’effets indésirablesItraconazole,kétoconazole, voriconazole Fluconazole, itraconazole,kétoconazoleFluconazole ImmunosuppresseursPsychiatrieImmunosuppresseursCiclosporine*Triazolam* (NSFP)Immunosuppresseurs*Itraconazole, kétoconazoleFluconazole, miconazole PsychiatrieNeurologieNeurologieMidazolamBuprénorphine*Phénytoïne* (et par extrapolation, fosphénytoïne)PneumologieItraconazole Kétoconazole BudésonideFluticasonePsychiatrieImmunosuppresseursVoriconazoleBuspironeTacrolimus*ImmunosuppresseursImmunosuppresseursFluconazole SirolimusTacrolimus*Tacrolimus*AntivirauxFluconazole Anti-asthmatiquesThéophylline* (et par extrapolation, aminophylline)Itraconazole CardiologieDigoxine*Fluconazole AntivirauxNévirapine*Itraconazole, kétoconazole UrologieVardénafilHomme deHomme demoins de 75 ans plus de 75 ansInhibiteur de phosphodiesterase type 5*(sauf vardénafil)ToltérodineRifabutine* efficacité du médicament associéFluconazole CardiologieLosartanNSFP : ne se fait plusDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-50-* cf. p 54 : conduite à tenir spécifiqueD’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006

Antifongiques azolés Résumés des derniers numérosTroubles du rythmeGastro-entérologie Antipaludéens PsychiatrieCisaprideHalofantrinePimozideFiches interactions médicamenteusesVoriconazole CardiologieQuinidineItraconazole , kétoconazoleAntipaludéensAllergologieCardiologieHypoglycémieFluconazole Miconazole Luméfantrine*EbastineMizolastineBépridilEndocrinologieEndocrinologieSulfamideshypoglycémiants*Sulfamideshypoglycémiants de l’effet thérapeutique du médicament associéFluconazole, itraconazole,voriconazole CardiologieAnti-coagulants oraux*Miconazole CardiologieAnti-coagulants orauxKétoconazole NeurologieZolpidemInteractions indépendantes du cytochrome P450 absorption digestive de l’antifongiqueItraconazole, kétoconazole concentration de l’antifongiqueKétoconazole Gastro-entérologieAnti-tuberculeuxAnti-H2Inhibiteurs de la pompe à protonsKétoconazole Gastro-entérologieIsoniazide*Effet antabuseKétoconazole DiversTopiques gastro-duodénaux, antiacide et charbon*Alcool*Inactivation d’une contraception localeMicoconazole DiversCardiologieSpermicides* cf. p 54 : conduite à tenir spécifiqueD’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006-51-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions Fiches interactions médicamenteusesmédicamenteusesInteractions médicamenteuses des antifongiques azolés :fluconazole, itraconazole, kétoconazole, miconazole, voriconazoleCommentaires, mécanismes, conduites à tenir1. Commentaires générauxLa modification du métabolisme explique bon nombre desinteractions médicamenteuses des antifongiques azolés.2. Mécanisme des interactions2.1. IAM dépendantes d’une interaction avecle cytochrome P450* Induction enzymatique du métabolismehépatique de l’antifongique d’où une diminution deses concentrations plasmatiques et de son efficacité :- Itraconazole + anticonvulsivants inducteursenzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne,phénobarbital, phénytoïne, primidone).- Voriconazole + carbamazépine, ou + phénobarbital,ou + primidone.- Voriconazole + efavirenz, ou + névirapine.- Voriconazole + rifampicine.* Induction enzymatique du métabolisme del’antifongique d’où une diminution de ses concentrationsplasmatiques et de son efficacité et inhibitionenzymatique du métabolisme du médicamentassocié par l’antifongique (isoenzyme 3A4 ducytochrome P450) :- Kétoconazole + névirapine : augmentation desconcentrations plasmatiques de névirapine pardiminution de son métabolisme hépatique par lekétoconazole, d'une part, et diminution desconcentrations plasmatiques du kétoconazole paraugmentation de son métabolisme hépatique parla névirapine, d'autre part.- Voriconazole + phénytoïne (et par extrapolation,fosphénytoïne) : diminution importante desconcentrations de voriconazole avec risque de perted’efficacité, d’une part, et augmentation desconcentrations de phénytoïne, d’autre part.- Voriconazole + rifabutine : diminution desconcentrations plasmatiques du voriconazole avecrisque de perte d'efficacité, d'une part, et risqued'augmentation des effets indésirables (uvéites) de larifabutine, d'autre part.* Induction enzymatique du métabolismehépatique de l’antifongique d’où une diminution deses concentrations plasmatiques et de son efficacité etdiminution de l’absorption du médicament associépar l’antifongique :- Fluconazole, itraconazole, kétoconazole +rifampicine : diminution des concentrationsplasmatiques des deux médicaments associés Ladiminution des concentrations plasmatiques dufluconazole est moins marquée que celle des autresantifongiques.* Inhibition enzymatique du métabolismehépatique du médicament associé parl’antifongique d’où, augmentation des concentrations dumédicament associé, risque d’effets indésirables et desurdosage :- Fluconazole + alfentanil : augmentation de ladépression respiratoire.- Fluconazole + rifabutine : risques d’accroissementdes effets indésirables de la rifabutine (uvéites) paraugmentation de sa concentration et celle de sonmétabolite actif.- Fluconazole + sulfamides hypoglycémiants(carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide,glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide,tolbutamide) : augmentation de la demi-vie dusulfamide d’où hypoglycémie. Le mécanisme n’estpas clairement établi mais une inhibition dumétabolisme hépatique de l’antidiabétique par lefluconazole est envisagée.- Fluconazole, itraconazole, voriconazole + anticoagulantsoraux (acénocoumarol, fluindione,phénindione, tioclomarol, warfarine) : augmentationde l’effet anticoagulant et du risque hémorragique.- Itraconazole + hydroquinidine : risques d’acouphènes,de diminution de l’acuité auditive,cinchonisme.- Itraconazole, kétoconazole + ébastine : risquemajoré de troubles du rythme ventriculaire chez lessujets prédisposés (syndrome du QT long congénital).- Miconazole + anti-coagulants oraux (acénocoumarol,fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine) : avecle miconazole par voie générale ou par gel buccal,hémorragies imprévisibles, éventuellement graves. Lemécanisme n’est pas clairement établi ; une inhibitiondu métabolisme de la phénytoïne par le miconazolefaisant intervenir l’isoenzyme 2C9 du cytochromeP450 est envisagée.- Miconazole + sulfamides hypoglycémiants (carbutamide,chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride,gliclazide, glimépiride, glipizide, tolbutamide) : avecle miconazole par voie générale et gel buccal, risquede manifestations hypoglycémiques, voire de coma.Le mécanisme n’est pas clairement établi. avec l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 :- Antifongiques azolés + cisapride, ou + halofantrine,ou + pimozide : risque majoré de troubles du rythmeventriculaire, notamment torsades de pointes.- Fluconazole + immunosuppresseurs (ciclosporine,sirolimus, tacrolimus) : augmentation de lacréatininémie.- Fluconazole, itraconazole, kétoconazole + triazolam :risque de majoration de la sédation.- Itraconazole + buspirone : majoration importante dela sédation.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-52-D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006

Résumés des derniers numéros- Itraconazole + quinidine : risque majoré de troublesdu rythme, notamment de torsades de pointes, ainsique d’acouphènes, de baisse de l’acuité auditive(cinchonisme).- Itraconazole + vinca-alcaloïdes (vinblastine,vincristine, vindésine, vinorelbine) : majoration de laneurotoxicité.- Itraconazole, kétoconazole + atorvastatine ou +simvastatine : risque majoré d’effets indésirables(concentration dépendants) à type derhabdomyolyse.- Itraconazole, kétoconazole + bépridil, ou +luméfantrine, ou + mizolastine : risque majoré detroubles du rythme ventriculaire, notammenttorsades de pointes.- Itraconazole, kétoconazole + budésonide, ou +fluticasone : risque d’apparition d’un syndromecushingoïde.- Itraconazole, kétoconazole + buprénorphine : risquesmajorés d’effet indésirable.- Itraconazole, kétoconazole + dihydropyridines(amlodipine, barnidipine, félodipine, isradipine,lacidipine, lercanidipine, manidipine, nicardipine,nifédipine, nimodipine, nitrendipine) : risqued’augmentation des effets indésirables notammentdes oedèmes.- Itraconazole, kétoconazole + inhibiteurs dephosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil), ou+ vardénafil : risque d’hypotension.- Itraconazole, kétoconazole + midazolam : majorationimportante de la sédation.- Itraconazole, kétoconazole + toltérodine :augmentation des concentrations plasmatiques detoltérodine, avec risque de surdosage chez lemétaboliseur lent de l’isoenzyme 2D6 du cytochromeP450.- Itraconazole, kétoconazole, voriconazole +ciclosporine : augmentation de la créatininémie.- Kétoconazole + zolpidem : légère augmentation deseffets sédatifs du zolpidem.- Voriconazole + ergotamine ou + dihydroergotamine :ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités.- Voriconazole + quinidine : risque majoré de troublesdu rythme ventriculaire, notamment torsades depointes.- Voriconazole + sirolimus, ou + tacrolimus :augmentation très importante des concentrationssanguines de l’immunosuppresseur. avec l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 :- Fluconazole, miconazole, voriconazole + phénytoïne(et par extrapolation, fosphénytoïne) : augmentationde la concentration en phénytoïne, pouvant atteindredes valeurs toxiques.* Diminution du métabolisme d’où diminution del’efficacité du médicament associé :- Fluconazole + losartan : inhibition de la formation dumétabolite actif du losartan.Fiches interactions médicamenteuses* Diminution du métabolisme intestinal dumédicament associé :- Itraconazole, kétoconazole + tacrolimus :augmentation de la créatininémie.* Augmentation des concentrations plasmatiquesdu médicament associé avec risque d’effets indésirables :- Fluconazole + névirapine : doublement desconcentrations plasmatiques de la névirapine avecrisque d’effets indésirables.- Fluconazole + théophylline (et par extrapolationaminophylline) : diminution de la clairance de lathéophylline avec augmentation de la théophyllinémieet risque de surdosage. Le mécanisme n’est pasclairement établi ; en effet, le fluconazole n’a que trèspeu d’effets sur l’isoenzyme 1A2 intervenant lemétabolisme oxydatif de la théophylline.- Itraconazole + digoxine : augmentation de ladigoxinémie avec nausées, vomissements et troublesdu rythme. L’itraconazole inhibe l’action de laglycoprotéine P qui transporte la digoxine hors dutubule rénal ; il y a donc diminution de la clairance dela digoxine et augmentation de sa concentrationplasmatique.2.2. IAM indépendantes d’une interactionavec le cytochrome P450* Diminution de l’absorption digestive del’antifongique :- Kétoconazole + topiques gastro-intestinaux,antiacides, charbon : diminution de l’absorptiondigestive du kétoconazole par élévation du pHgastrique.- Itraconazole, kétoconazole + anti-sécrétoires anti-H2(cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine, roxatidine)ou + inhibiteurs de la pompe à proton(ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole,rabéprazole) : diminution de l’absorption del’antifongique par élévation du pH gastrique.* Diminution des concentrations de l’antifongique :- Kétoconazole + isoniazide : diminution desconcentrations plasmatiques du kétoconazole. Lemécanisme de l’IAM n’est pas établi.* Effet antabuse :- Kétoconazole + consommation d’alcool : effetantabuse (chaleur, rougeurs, vomissements,tachycardie).* Inactivation d’une contraception locale- Miconazole par voie vaginale + spermicides : touttraitement local vaginal est susceptible d’inactiver unecontraception locale spermicide.2.3. Cytochromes P450 et antifongiquesCf. tableaux p 55.D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006-53-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteuses3. Conduites à tenir spécifiques(substances actives avec *)3.1. Contre-indication- Kétoconazole + simvastatine : utiliser une autrestatine non concernée par ce type d’interaction.3.2. Associations déconseillées- Itraconazole, kétoconazole + luméfantrine : sicela est possible, interrompre le torsadogène ; sil’association ne peut être évitée, contrôlepréalable de l’espace QT et surveillance de l’ECG.- Itraconazole + quinidine : si l’association ne peutêtre évitée, surveillance de l’ECG.- Kétoconazole + consommation d’alcool : éviterla prise de boissons alcoolisées et de médicamentscontenant de l'alcool.- Voriconazole + phénytoïne (et parextrapolation, fosphénytoïne) : si l’association nepeut être évité, dosage des concentrationsplasmatiques de la phénytoïne et adaptation de laposologie en conséquence pendant et après letraitement par le voriconazole.- Voriconazole + efavirenz, ou + névirapine : sil’association ne peut être évitée, surveillanceclinique étroite et adaptation de la posologie duvoriconazole.3.3. Précautions d’emploi- Fluconazole + alfentanil : adapter la posologie del’alfentanil.- Fluconazole + immunosuppresseurs : dosage desconcentrations sanguines de l’immunosuppresseur,surveillance de la fonction rénale et adaptation de laposologie de l’immunosuppresseur pendant letraitement par l’antifongique et après son arrêt.- Fluconazole + névirapine : surveillance clinique etadaptation de la posologie de la névirapine.- Fluconazole + phénytoïne (et par extrapolation,fosphénytoïne) : surveillance clinique étroite.- Fluconazole + rifabutine : surveillance clinique etbiologique régulière, notamment en débutd’association.- Fluconazole + sulfamides hypoglycémiants :renforcer l’autosurveillance de la glycémie et adapterla posologie de l’hypoglycémiant en conséquencependant le traitement par l’antifongique.- Fluconazole + théophylline (et parextrapolation, aminophylline) : surveillanceclinique, dosage de la théophyllinémie et adaptationde la posologie en conséquence pendant le traitementpar le fluconazole et après son arrêt.- Fluconazole + triazolam : surveillance clinique etadaptation de la posologie du triazolam pendant letraitement par l’antifongique.- Fluconazole, itraconazole, kétoconazole +rifampicine : espacer la prise des deux antiinfectieux,dosage de l’antifongique et adaptation desa posologie.- Fluconazole, itraconazole, voriconazole +anticoagulants oraux : contrôle de l’INR etadaptation de la posologie de l’anticoagulant pendantle traitement par fluconazole et 8 jours après sonarrêt.- Itraconazole + anticonvulsivants inducteursenzymatiques : dosage plasmatique del’itraconazole et adaptation de sa posologie enconséquence.- Itraconazole + digoxine : surveillance de l’ECG etde la digoxinémie avec adaptation de la posologie enconséquence pendant le traitement par l’antifongiqueet après son arrêt.- Itraconazole + hydroquinidine : surveillance de laconcentration de l’antiarythmique et diminutionéventuelle de sa posologie si nécessaire.- Itraconazole, kétoconazole + buprénorphine :surveillance clinique et adaptation de la posologie dela buprénorphine durant le traitement parl’antifongique et après son arrêt.- Itraconazole, kétoconazole + dihydropyridines :surveillance clinique et adaptation de la posologie dela dihydropyridine durant le traitement parl’antifongique et après son arrêt.- Itraconazole, kétoconazole + inhibiteurs de laphosphodiestérase de type 5 (sauf vardénafil) :débuter le traitement par l’inhibiteur de la PDE5 à laplus faible dose.- Itraconazole, kétoconazole, voriconazole +ciclosporine : dosage de l’immunosuppresseur,surveillance de la fonction rénale et adaptation de laposologie de l’immunosuppresseur.- Itraconazole, voriconazole + tacrolimus :contrôle de la fonction rénale, dosage desconcentrations sanguines en tacrolimus et adaptationde la posologie en conséquence pendant le traitementpar l’antifongique et après son arrêt.- Kétoconazole + isoniazide : espacer la prise desdeux anti-infectieux d’au moins 12 heures, dosage del’antifongique et adaptation de sa posologie.- Kétoconazole + topiques gastro-intestinaux,antiacides, charbon : prendre les topiques gastrointestinauxet antiacides à distance du kétoconazole(2 heures au moins).- Voriconazole + rifabutine : surveillance clinique etadaptation de la posologie du voriconazole (engénéral doublée) pendant le traitement par larifabutine.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-54-D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006

Tableau 1 : Substrat des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)Résumés des derniers numérosSubstance active 1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4ItraconazoleKétoconazoleVoriconazoleAcénocoumarolAlfentanilAmlodipineAtorvastatineBuprénorphineBuspironeCarbamazépineCiclosporineCisaprideDihydroergotamineEfavirenzErgotamineEsoméprazoleFélodipineGlibenclamideGliclazideGlimépirideGlipizideHalofantrineIsradipineLansoprazoleLosartanMidazolamNévirapineNifédipineNitrendipineOméprazolePantoprazolePhénobarbitalPhénytoïneQuinidineRabéprazoleRifabutineSildénafilSimvastatineSirolimusTacrolimusTadalafilThéophyllineToltérodineTriazolamVardénafilVinblastineVincristineVindésineWarfarineZolpidemVoie métabolique : majeure mineureFiches interactions médicamenteusesTableau 2 : Inhibiteurs des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)Substance active 1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4FluconazoleItraconazoleKétoconazoleMiconazoleVoriconazoleCimétidineEfavirenzEsoméprazoleHalofantrineIsoniazideLanzoprazoleLosartanNifédipineNitrendipineOméprazolePantoprazoleQuinidineSimvastatineInhibiteur : majeur mineurTableau 3 : Inducteurs des cytochromes P450(d’après http://www.pharmacoclin.ch)Substance active 1A2 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4CarbamazépineEfavirenzEthanolIsoniazideLanzoprazoleNévirapineOméprazolePhénobarbitalPhénytoïneRifabutineRifampicineInducteur : majeur mineurPour une bonne utilisation des fiches Interactionsmédicamenteuses : Husson MC. Interactions médicamenteuses :modalités d’utilisation des fiches. Doss CNHIM 2006 ; XXVII (2) :37-40.D’après : Thesaurus Afssaps, 27 avril 2006-55-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses des antifongiques azolésQuatre exemples d’interventions pharmaceutiquesCas clinique n°1Malade et contexteProblématiquemédicamenteuseMme Z, 37 ansHistoire de la maladie : candidose diagnostiquéechez une personne vivant dans des conditionsprécaires.Motif d’hospitalisation : traitement d’une infectioninvasive grave à Candida résistante au fluconazole.Ordonnance :VFEND® (voriconazole) 50 mg : 2 comprimés matin etsoir.Evènement intercurrent : suite aux résultatsd’une IDR > 15 chez cet adulte en contact avecun cas de tuberculose signant une infectiontuberculose latente, un traitement par rifampicine(10 mg/kg/j) et isoniazide (5 mg/kg/j) est prescritpour 3 mois.Interaction médicamenteuse : il y a un risquede diminution importante des concentrationsplasmatiques du voriconazole avec perted’efficacité, par augmentation de son métabolismehépatique par la rifampicine (CI).Intervention pharmaceutiqueLa rifampicine est fortement inducteur enzymatique et le risque est une inactivation de l’action del’antifongique azolé (diminution de l’AUC de 80 %) avec une perte de chance pour le malade. Lepharmacien a proposé de ne pas utiliser la rifampicine et de traiter 9 mois par l’isoniazide (5 mg/kg/j).Cas clinique n°2Malade et contexteMme A. 75 ans, 60 kgAntécédents : traitement depuis plusieurs annéespar aspirine pour une fibrillation auriculaire puis misesous warfarine (COUMADINE ® )Ordonnance :COUMADINE® (warfarine) : 5 mg, ½ comprimé le soir.ProblématiquemédicamenteuseEvènement intercurrent : gingivite mycosiquetraitée par miconazole (DAKTARIN ® ) en gel buccal, 2cuillères mesure 4 fois par jour pendant 15 joursInteraction médicamenteuse : avec le miconazolepar voie générale ou en gel buccal, il y a un risqued’hémorragies imprévisibles, éventuellement graves(CI).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien n’a pas dispensé le DAKTARIN ® , il a jugé préférable d’utiliser le fluconazole par voie orale pourtraiter la candidose buccale. Il a conseillé de surveiller l’INR, le fluconazole étant inhibiteur enzymatique, etd’adapter la posologie de l’anticoagulant oral pour garder une valeur cible d’INR de 2,5. Il a attiré l’attentiondu prescripteur et a informé le malade que l’arrêt du fluconazole doit être suivi par un INR 4 et 8 jours plustard pour éviter une couverture anticoagulante insuffisante.Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-56-

Fiches interactions médicamenteusesRésumés des derniers numérosInteractions médicamenteuses des antifongiques azolésQuatre exemples d’interventions pharmaceutiques (suite)Cas clinique n°3Malade et contexteProblématiquemédicamenteuseMelle B., 17 ans, 50 kgAntécédents : greffe rénaleHistoire de la maladie : initiation d’un traitementantifongique dans le cadre d’une aspergilloseinvasive.Ordonnance :- PROGRAF ® (tacrolimus) 1 mg : 1 gélule 2 fois parjour ;- MYFORTIC ® (mycophénolate sodique) 360 mg : 1comprimé 2 fois par jour.Evènement intercurrent : mise en place d’untraitement par voriconazole (VFEND ® ) 400 mgdeux fois par jour puis 200 mg deux fois par jourà distance des repas.Interaction médicamenteuse : il y a un risqued’augmentation des concentrations sanguines del’immunosuppresseur par inhibition de sonmétabolisme hépatique par le voriconazole (PE). Ilest nécessaire de faire un dosage des concentrationssanguines de l’immunosuppresseur, et uncontrôle de la fonction rénale. Il peut êtrenécessaire d’adapter la posologie del’immunosuppresseur pendant l’association etaprès son arrêt.Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a informé le clinicien de la diminution du métabolisme intestinal et hépatique dutacrolimus. Il a conseillé de surveiller rigoureusement les concentrations sanguines du tacrolimus et deréduire si nécessaire la dose de tacrolimus à 33 % de la dose initiale (66 % de réduction). Certainesétudes ont montré, en effet, une diminution des posologies de tacrolimus pouvant aller jusqu’à 90 %pendant l’administration concomitante. Il a également conseillé de surveiller la fonction rénale et deréadapter la posologie à l’arrêt de l’association. Il a expliqué au malade que la posologie du tacrolimusétait diminuée pendant l’association et qu’elle sera réaugmentée à l’arrêt de cette association.Cas clinique n°4M P., 26 ansMalade et contexteAntécédents : pityriasis versicolor traitéinitialement par des formes pharmaceutiques locales.Histoire de la maladie : l'étendue des lésionsnécessite l’initiation d’un traitement par itraconazoleOrdonnance :Itraconazole 100 mg : 2 gélules pendant 7 jours.ProblématiquemédicamenteuseEvènement intercurrent : du fait de facteurs derisque cardiovasculaire, initiation d’un traitement parCADUET ® 5 mg/10 mg (amlodipine + atorvastatine)non connue du généraliste.Interaction médicamenteuse : il y a un risquemajoré d’effets indésirables (concentrationdépendants)à type de rhabdomyolyse (diminutiondu métabolisme hépatique de l’atorvastatine).Intervention pharmaceutiqueLe pharmacien a téléphoné au généraliste pour lui proposer de traiter le pityriasis versicolor par lefluconazole 300 mg une fois par semaine pendant deux semaines ce qui lève toute contre-indication, oude décaler le traitement par CADUET ® de 8 jours.-57-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Fiches interactions médicamenteusesDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3-58-

Résumés des derniers numérosRésumés des numéros précédentsRésumés des derniers numéros parusDossier du CNHIMN°1, 2007 : Produits de contraste pour imagerie par résonance magnétiqueLe phénomène de résonance magnétique nucléaire (RMN),décrit en 1946 par Bloch et Purcell, a eu plusieursapplications médicales, notamment : production d’image ouimagerie par résonance magnétique (IRM), production d’unspectre de RMN ou spectroscopie par résonance magnétique(SMR).L’IRM permet la détection et la caractérisation des tissuspathologiques et des lésions, et l’analyse fonctionnelle destissus. La sensibilité et la spécificité de cette techniqued’imagerie peuvent être améliorées par l’injection deproduits de contraste.L’IRM repose sur l’étude du comportement des noyauxd’hydrogène. Les protons possèdent des propriétésmagnétiques comparables à un petit aimant. Placés dans unchamp magnétique, ils sont d’abord excités puis retournentà leur état d’équilibre, phénomène à l’origine de l’image.L’obtention du signal d’IRM comprend 3 étapes : 1-l’aimantation : sous l’influence d’un champ magnétiqueexterne, les protons s’alignent sur l’axe du champmagnétique ; 2- l’excitation par une onde deradiofréquence ; 3- la relaxation ou retour à l’équilibre quis’accompagne de l’émission d’une onde magnétiqueconstituant le signal. L’appareil d’IRM va capter le signal, lelocaliser dans l’espace et le convertir en image. La qualité del’image dépend du rapport signal / bruit. Le contraste del’image dépend de paramètres tissulaires (processuspathologique, injection de produits de contraste) et deparamètres séquentiels liés à la programmation desséquences d’acquisition.Les produits de contraste peuvent être caractérisés par unespécificité tissulaire et vont être distribués dans l’espaceextracellulaire ou dans le système réticulo-endothélial. Ilspeuvent être classés en : produits paramagnétiques :chélates de gadolinium (acide gadotérique, acidegadopentétique, gadobénate de diméglumine, gadodiamide,gadotéridol) ou de manganèse (mangafodipir) ; produitssuperparamagnétiques : complexes à base de fer(nanoparticules superparamagnétiques d’oxyde de fer,ferumoxsyl, ferucarbotran). Les produits de contraste sontgénéralement bien tolérés mais des effets indésirables,transitoires et de faible intensité, peuvent survenir : toxicitédirecte de la substance active ou mécanisme indirect(réaction allergique immédiate ou tardive).Les applications de l’IRM sont nombreuses, en particulierdans le domaine de la cancérologie. La société française deradiologie a émis des recommandations chez la femmeenceinte et en cas d’allaitement. L’IRM présente desavantages : images de meilleure qualité et contenant plusd’informations anatomiques que les autres méthodesd’imagerie médicale, non intervention des rayonnementsionisants, mais également des limites telles que la durée del’examen et son coût.Interactions médicamenteuses : fichesBêtalactamines, aminosides, antituberculeux.N°2, 2007 : Maladie de Gaucher : traitements actuelsLa maladie de Gaucher est une maladie rare, orpheline.C’est une maladie de surcharge lysosomale d’originegénétique. Elle est due à un déficit en glucocérébrosidase,La symptomatologie est multiviscérale et varie selon lestypes de la maladie de Gaucher. Hépatomégalie etsplénomégalie sont présentes dans tous les phénotypes ; lesqui entraîne une accumulation de sphingolipides dans les atteintes osseuses sont très invalidantes ; l’atteintelysosomes des macrophages du système réticuloendothélial, neurologique caractérise les types 2 et 3 ; il peut existeralors appelés cellules de Gaucher. L’atteinte est aussi des atteintes pulmonaires, cardiaques, rénales, desmultiviscérale (rate, foie, sang, os, poumon, notamment).L’incidence de cette maladie est comprise entre 1/30 000 et1/50 000 avec une plus grande fréquence dans la populationjuive ashkénaze. La transmission se fait sur le modeautosomique récessif : plus de 300 mutations sontaujourd’hui recensées. Le degré de sévérité de la maladiedépend de nombreux facteurs.On distingue 3 types de maladie de Gaucher en fonction detroubles de la pigmentation de la peau.Le diagnostic repose en premier lieu sur la clinique, maiscertains malades sont peu symptomatiques. La confirmationse fait par le dosage de la glucocérébrosidase dans lesleucocytes circulants. D’autres examens ainsi qu’une étudegénotypique seront utiles pour la prise en charge du malade.Le traitement enzymatique substitutif (TES) a nettementréduit les indications de la splénectomie. L’alglucérase,l’âge de découverte de la maladie et de la présence ou non CEREDASE ® , obtenue par extraction de tissu placentaire etd’atteinte neurologique.glycosylée, a été remplacée par l’imiglucérase, CEREZYME ® ,Le type 1, forme classique de la maladie, se caractérise parl’absence de signes neurologiques, un début à tout âge, uneexpression clinique hétérogène ; les signes cliniques osseuxsont responsables de la gravité. Le type 2 est la forme laplus sévère et la plus rare ; il s’agit d’une formeneurologique aiguë, d’évolution très rapide, caractérisée parune triade, strabisme, trismus et rétroflexion de la tête. Letype 3 est une forme rare avec une symptomatologieneurologique plus progressive que celle du type 2 ; il estdivisé en 3 sous-types.obtenue par génie génétique, et aujourd’hui traitement deréférence. La posologie de l’imiglucérase doit être adaptée àchaque malade en fonction des manifestations cliniques.Enfin le miglustat ZAVESCA ® agit par réduction du substrat, eninhibant la synthèse du glucocérébroside pour empêcher sonaccumulation dans les macrophages. Il est indiqué dans letraitement de la maladie de Gaucher de type 1 légère àmodérée, lorsque le TES ne convient pas.Un traitement spécifique de l’atteinte osseuse, souventinvalidante, doit être mis en place.Interactions médicamenteuses : fichesAntagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion.-59-Dossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3

Au sommaireAu sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1997Année 1997-Tome XVIIIN°1 Les vaccins contre l’hépatite BN°2-3 Les médicaments dérivés du sang (MDS)N°4 Les vaccins contre l’hépatite AN°5-6 Nouveaux antiépileptiquesAnnée 1998-Tome XIXN°1 Inducteurs de l’ovulation et fécondation in vitroN°2-3 Cytotoxiques : Utilisation pratique (3ème éd)N°4 Sidérothérapie : intérêt du fer par voieparentéraleN°5-6 Médicaments radiopharmaceutiquesUtilisation pratiqueAnnée 1999-Tome XXN°1 Traitement de la sclérose en plaquesN°2 Vaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite BN°3 Corticothérapie anténatale prévention de lamaladie des membranes hyalines et descomplications de la prématuritéNutrition parentérale 2) Pancréatite aiguëN°4 Les sartansN°5-6 L’aérosolthérapie par nébulisationAnnée 2000-Tome XXIN°1 BéthanécholNutrition parentérale : maladies inflammatoireschroniques de l’intestinApproche pharmaco-économique généralitésCytochromes P450 et interactionsmédicamenteusesN°2 Antibactériens et épisodes de neutropénie fébrileFomépizoleN°3 Nouveaux traitements dans l’angor instableLes vaccins contre la rougeole, les oreillons et larubéole (ROR)N°4 Traitement actuel de l’hépatite C : place de laribavirineLes vaccins contre la grippeN°5-6 Traitements de la douleur, 2ème édition.Année 2001-Tome XXIIN°1-2 Médicaments utilisés en cancérologie (4ème éd.)N°3 Traitements de la bronchiolite à VRS : placedu palivizumabPerchlorate de potassium et pathologiesthyroïdiennesN°4 Traitement du diabète de type 2 : place desnouveaux antidiabétiques orauxN°5 Traitements d’éradication de Helicobacter pyloriN°6 Traitement de la maladie de CrohnAnnée 2002-Tome XXIIIN°1 Olanzapine dans le traitement de laschizophrénieHémine humaine dans le traitement des crisesaiguës de porphyries hépatiquesN°2 Prévention des accidents ischémiquescérébraux par les antiagrégants plaquettaireset les anticoagulantsN°3 Tocolytiques et menace d’accouchementprématuréN°4 Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans letraitement des épisodes dépressifs majeursN°5-6 Principales associations d’antirétroviraux dansle traitement des infections à VIHAnnée 2003-Tome XXIVN°1 Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de lamaladie de FabryValganciclovirFludrocortisoneN°2 Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2N°3-4 Facteurs antihémophiliques : traitementsubstitutif de l’hémophilie A et BN°5 Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutiqueN°6 Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements etbiomatériaux. Aide à la cicatrisation.Année 2004-Tome XXVN°1 Prévention du rejet aigu de greffes rénales placedes anticorps monoclonauxN°2 Ostéoporose : place des bisphosphonates et duSERMN°3 Sepsis sévère et choc septique : donnéesactuelles - Place de la protéine CN°4-5 Anticancéreux : utilisation pratique (5ème éd.)N°6 Candidoses et aspergilloses invasives : stratégiethérapeutiqueAnnée 2005-Tome XXVIN°1 Statines et prévention des risques cardiovasculairesN°2 Hypertension artérielle pulmonaire : stratégiesde prise en chargeIbuprofène injectable dans le traitement de lapersistance du canal artérielN°3 Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteuxN°4-5 Médicaments radiopharmaceutiques : évaluationpratique – 2 ème éditionAnnée 2006-Tome XXVIIN°1 Trouble déficitaire de l’attention avechyperactivité : prise en charge thérapeutiqueN°2 Syndrome de lyse tumorale : prise en chargeMucopolysaccharidose de type I : traitement actuelInteractions : anticoagulants oraux ;antalgiques morphiniquesN°3 Insulines : utilisation pratiqueInteractions : macrolides sauf spiramycineN°4 Cystinose et cystéamineInteractions : apparentés macrolides et spiramycine ;antirétroviraux ; immunosuppresseursN°5-6 Maladie thromboembolique : stratégiesthérapeutiques préventives et curativesInteractions : anticancéreux ; hypolipémiants ;cyclines ; fluoroquinolones ; sulfamides antibactériensAnnée 2007-Tome XXVIIIN°1 Produits de contraste pour imagerie parrésonance magnétiqueInteractions : bêtalactamines ; aminosides ;antituberculeux.N°2 Maladie de Gaucher : traitements actuelsInteractions : antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, bêtabloquants, inhibiteurs del’enzyme de conversionDossier du CNHIM, 2007, XXVIII, 3 .-60-

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