Mise à jour sur les traitements de l'infertilité ... - Profession Santé

MedActuel DPC > Mise à jour sur les traitements de l’infertilité féminine> Suite de la page 47au niveau de l’utérus et les autres serontcryoconservés.Induction de l’ovulation (IO)> ClomifèneLe clomifène représente le traitementde premier recours pour l’inductionde l’ovulation, après leschangements de mode de vie (alimentation,perte de poids, etc.). Ilbloque les récepteurs œstrogéniquesau niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaireet provoqueainsi une augmentation de la sécrétionde GnRH, FSH et LH. Ce processusconduit au recrutement puisà la maturation des follicules ovariens.L’effet anti-œstrogène du clomifènepeut toutefois altérer la qualitédu mucus cervical et amincirl’endomètre, perturbant le processusd’implantation de l’embryon.Ainsi, on observe un taux d’ovulationde 80 %, mais seulement 40-45 % de ces femmes auront un testde grossesse positif 10 . L’axe hypothalamo-hypophysairedevant êtrefonctionnel, le clomifène n’est pasindiqué chez les patientes avec hyperprolactinémie,anomalie del’axe hypothalamo-hypophysaireou en ménopause précoce 11 . Le traitementest administré une fois parjour durant cinq jours, et est généralementdébuté les jours 3 ou 5 ducycle. L’ovulation survient entre 6 et12 jours après la fin du traitement 6,7 .Une échographie ou le dosage de laLH urinaire à partir du jour 10pourront être effectués afin d’évaluerl’efficacité du clomifène et aussiafin de prévenir la survenue degrossesses multiples dont l’incidenceest estimée à entre 15 et 30 %.Parmi les effets indésirables préoccupants,des troubles visuels ont étérapportés. La survenue est rare etl’effet est réversible à l’arrêt du traitement11 . Une autre préoccupationrécemment mise en évidence est lerisque d’induire un cancer ovarienou utérin (surtout le type « borderline»). Plusieurs éléments ne permettentpas d’évaluer adéquatementce risque, les études publiéesétant rétrospectives, sur des petitséchantillons hétérogènes et les résultatsétant rarement statistiquementsignificatifs. Deux études indiquentque l’effet sur l’endomètresemble être cumulatif au fil descycles. Il est donc recommandé dene pas prolonger son utilisation audelàde 12 cycles 12,13 .> LétrozoleLe létrozole est un inhibiteur del’aromatase, une enzyme responsablede la synthèse des œstrogènes.Elle empêche par conséquent la rétroactionnégative par œstradiolsur l’axe hypothalamo-hypophysaireet augmente ainsi la libérationde GnRH, FSH et LH. Contrairementau clomifène, le létrozole nebloque pas les récepteurs œstrogéniques6,14,15 . Les études révèlentune incidence moindre d’effets indésirables,notamment au niveaude l’endomètre, et un taux plusfaible de grossesses multiples, maisdes résultats comparables en termesde grossesse 14-16 . Comme le citratede clomifène, il est administré engénéral du jour 3 au jour 7. Son innocuitéchez les femmes enceintesexposées au début du cycle a été critiquéeà la suite de la publication deTableau IIPrincipales molécules utilisées en infertilité féminine 6,7,11-16,22,23,41,42,44-48,54-58NomFormes pharmaceutiquesInducteurs de l’ovulationClomifène (Serophène, Clomid)50 mg/compriméLétrozole (Femara)2,5 mg/compriméMetformine (Glucophage)500 et 850 mg/compriméGonadotrophines (Gn)Ménotrophines urinaires (FSH/LH)Repronex, Menopur 3Fiole 1 75 UI FSH + 75 UI LHUrofollitrophine (u-hFSH)Bravelle 3Fiole 1 75 UIFollitropine α (r-FSH)Gonal-F 3Cartouche 2 300 UI, 450 UI, 900 UIFioles 1 75 UI (unidose), 450 UI et 1050 UI(multidose)Follitropine β (r-FSH)Puregon 3Cartouche 2 300 UI, 600 UI, 900 UIFiole 1 50 ou 100 UIl’étude de Biljan et coll. qui rapportaitune augmentation du risqued’anomalies cardiaques et locomotricesdans un groupe de 150 nouveau-nésexposés in utero au létrozoleseul ou combiné à desgonadotrophines lorsque comparéà des nouveau-nés non exposés 17 .Trois études publiées par la suiteévaluant près de 900 expositions aulétrozole ne rapportaient pas d’augmentationdu risque de malformationmajeure ni de patron d’anomalie18-20 . Son élimination rapideexclut théoriquement une expositionpossible durant l’organogénèse.Malgré cela, le fabricant etSanté Canada contre-indiquentson utilisation en fertilité 21 .> MetformineLa metformine peut être ajoutée auclomifène chez les patientes avec résistanceà cet agent, particulièrementdans le SOPK, chez les patientesplus âgées et celles avec unIMC supérieur à 30 kg/m 2 22 . Laprise en charge des patientes avecun SOPK a bien été décrite dansd’autres références médicales 22,23 .Deux méta-analyses et un essaicomparatif randomisé compilantau total 1556 femmes avec un SOPKindiquent que la metformine est efficacepour l’obtention d’une ovulationpar rapport au placebo, mais lePosologie50 mg po die x 5 joursS’il y a ovulation : même dose pour le cycle suivant (max 6 cycles)S’il n’y a pas d’ovulation : ↑ 50 mg/jour à chaque cycle (max 150 mg/dose et/ou 750 mg/cycle)rapport de cote est significativementsupérieur lorsque cet agentest combiné au clomifène 24,25 . Letaux de grossesse est supérieur auclomifène lors de l’utilisationconcomitante de ces deux agents 25 .L’étude de Legro et coll. rapporteégalement une hausse du taux denaissance vivante avec cette combinaisonpar rapport à la metformineen monothérapie 26 . Desétudes ont observé une réductiondu risque d’avortement spontanélorsque la metformine est poursuiviedurant le premier trimestre,mais d’autres publications seraientnécessaires 27-30 .> Le « Drilling OvarienLaparoscopique »Cette technique chirurgicale utiliséechez les patientes résistantes auclomifène représente une alternativeaux gonadotrophines parfoisutilisées en IO. Elle consiste à pratiquer,sous vision directe, des microperforations au niveau des ovairespar un électrocautère monopolaireou par laser. Le résultat possible estla reprise transitoire de l’ovulation,dans un délai moyen de six mois.Typiquement, l’ovulation produiteest souvent mono-folliculaire sansrisque de syndrome d’hyperstimulationovarienne, ni de grossessesmultiples 31 . Des complications ontEffets indésirablestoutefois été rapportées, notamment,la formation d’adhérencespostopératoires et une diminutionde la réserve ovarienne 32 .Fécondation in vitro (FIV)Plusieurs protocoles sont utilisés enFIV. Le choix d’un protocole se faiten considérant le profil de la patiente(par ex., âge, antécédents, réponseaux cycles précédents, réserveovarienne, etc.). Les principalesétapes sont les suivantes :1. Stimulation ovarienneDes injections de gonadotrophines(FSH et parfois LH) pendant 7 à12 jours vont stimuler le recrutementet la maturation de multiplesfollicules ovariens 11 . Les essais indiquentdes taux de grossesse variantentre 30 et 50 % selon l’âge de lapatiente (pour les moins de 38 ans).Un taux de 25 à 35 % de grossessesmultiples a été rapporté. Ce risquepeut être diminué par le transfert sélectifd’un seul embryon 9 .2. Inhibition de l’activitéovariennea) Pour avoir un contrôle completde l’axe hypothalamo-hypophysaire,un analogue de la GnRH,agoniste ou antagoniste, seraajouté dans le but de prévenir lepic de LH et l’ovulation.Effets anti-œstrogéniques (bouffées de chaleur, amincissementde l’endomètre, douleurs abdominales et pelvienneschangement d’humeur), symptômes visuels (diplopie, visionfloue), hypertrophie ovarienne, grossesses multiples2,5-7,5 mg po die x 5 jours Généralement bien toléré, troubles gastro-intestinaux (nausées,vomissements, diarrhées)500 mg po tid à 850 mg po bid (max 2 g/jour) pendant 6 à 12 cyclesCommencer à 250 à 500 mg po bid à tidAugmenter graduellement selon la tolérance digestiveLa durée de traitement peut aller jusqu’à 8 semaines de gestationselon certaines étudesIO :Step-up conventionnel : 75 à 150 UI / jStep-up low dose : 37,5 UI / j (↑ par paliers de 37,5 UI)Step-down : 150 UI / j (↓ par paliers de 37,5 UI)Protocole séquentiel (step-up / step-down)FIV : 75-450 UI SC die (max 600 UI/jour)Pour des doses > 450 UI, il est recommandé en pratique de diviserla dose en 2 (soit une dose le matin et la balance le soir, toujours à lamême heure)Débuter jour 3-4 du cycle selon protocole et selon le dosaged’œstradiol et l’échographieDes changements de dose sont possibles dans le même cycle en fonctionde :• Concentration d’œstradiol• Diamètre/nombre de folliculesDurée 12 jours mais peut varier selon la réponseLutropine α (r-LH)75-150 UI SC die (max 225 UI/jour)LuverisVoir commentaires FSHFiole 1 75 UIPeut être mélangé à Gonal-F dans la même seringueGonadotrophine chorionique humaine (hCG)hCG urinairehCG pour injection USP 3Pregnyl 3Fiole 1 10 000 UIhCG recombinante (r-hCG)Ovidrel 3Seringue 2 250 µgFiole 1 250 µgDose uniquehCG pour injection USP 5000 à 10 000 UI SC ou IMPregnyl : 5000 à 10 000 UI IMOvidrel : 250 µg SCTroubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements,diarrhées), acidose lactique (rare)Réaction/rougeur au site d’injection, mastalgie, nausées,vomissements, diarrhée, douleur abdominale, céphalées,SHSO a , grossesses multiples (dans le cadre d’IO)Céphalées, fatigue, irritabilité, SHSO a ,douleur au site d’injection, œdème (rare)b) L’agoniste sera débuté au jour 21du cycle antérieur (protocolelong) ou 2 jours avant (protocolecourt) le début des gonadotrophines(FSH et parfois LH).c) L’antagoniste sera quant à lui débutéaprès le début des gonadotrophinessoit le jour 5 ou 6 destimulation (protocole fixe), soitlorsqu’un des follicules a un diamètre> ou = à 14 mm (protocoleflexible) 33 .d) Certains protocoles ajouterontun contraceptif hormonal combiné7 à 10 jours avant de débuterla stimulation ovarienne.3. Monitorage de l’ovulationL’échographie (transvaginale) estréalisée au tout début du cycle puisrépétée régulièrement durant lecycle.Elle consiste à évaluer la présencede kystes ovariens, la réponse ovariennepar une observation de lacroissance folliculaire (taille,nombre et répartition des follicules)et à objectiver la réceptivitéendométriale.Un dosage de l’œstradiol permettraun suivi supplémentaire afind’évaluer la réponse au traitement.D’autres dosages hormonauxpeuvent également être effectués selonl’évolution (par ex., progestérone,LH).48 – L’actualité médicale – 27 février 2013 – www.ProfessionSante.ca