Les antidépresseurs durant la grossesse : des ... - Profession Santé

Volume 56 – n° 5Septembre 2009Les antidépresseursdurant la grossesseà votre servicesans ordonnanceLes MVLchez les patientshypertendusLES pAges BleuesLes antirejets entransplantationcardiaqueD’une page à l’autreImpact des conseilstéléphoniquessur l’observancewww.monportailpharmacie.caPP 400702301200, avenue McGill College, bureau 800, Montréal (QC) H3B 4G7

ÉditorialTracasseries et drôleriesDirectrice de la rédactionCaroline BarilRédactrice en chefHélène-M. Blanchette, B. Pharm.Rédacteur en chef adjointJean-François Guévin, B. Pharm., M.B.A., Pharm. D.Adjointe à la directrice de la rédactionStéphanie DecellesDirection artistiqueDino PeressiniGraphisteAdriana Alvear Ayala, Jocelyne DemersDirectrice des rédactions, Groupe SantéCatherine ChoquetteDirecteur des rédactions, Groupe SantéRick CampbellComité de rédactionAvez-vous entendu parler de...Isabelle Giroux, B. Pharm. M. Sc.Dominique Harvey, B. Pharm.À vos soinsSonia Lacasse, B. Pharm.Sophie Grondin, B. Pharm. M. Sc.À votre service sans ordonnanceNancy Desmarais, B. Pharm.Julie Martineau, B. Pharm.De la mère au nourrissonCaroline Morin, B. Pharm., M. Sc.D’une page à l’autreIsabelle Boisclair, B. Pharm., M. Sc.Nicolas Paquette-Lamontagne, B. Pharm., M. Sc., M.B.A.InforouteJean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., M.B.A.Les Pages bleuesChantal Duquet, B. Pharm., M. Sc.Ingrid Wagner, B. Pharm.PharmacovigilanceMarie Larouche, B. Pharm., M. Sc.Christine Hamel, B. Pharm., M. Sc.Place aux questionsElyse Desmeules, B. Pharm.Santé publiqueSuzie Lavallée, B. Pharm.Membre honoraireGeorges Roy, M. Pharm.ImpressionImprimeries TranscontinentalQuébec Pharmacie est publié8 fois l’an par Rogers Media.Vous pouvez consulter notre politiqueenvironnementale à :www.leseditionsrogers.ca/about_rogers/environmental.htmUn éditorial n’est pas qu’une méthode deréflexion, une claque dans le dos ou un commentaireacerbe sur une situation. Ce peut êtretout ça et ce peut être un clin d’œil. C’est le clind’œil que je vous propose ici : les tracasseriessont monnaie courante en pharmacie, communautaireou d’établissement. La lecture dudictionnaire des tracas 1 m’a donné l’idée d’endécrire quelques-uns, avec de nouveaux mots àajouter dans le dictionnaire du pharmacien. Jesouhaite vous éviter la dépression saisonnièrequi nous guette tous avec l’été gris que nousavons subi. N’oubliez pas votre vitamine D !Aidant naturel : laxatif.Bévue : ne pas voir une erreur de distributionBogue : cosse, peau, enveloppe. Par extension: peau du technicien informatique qu’onveut avoir pour son incompétence.Boudeur : patient qui refuse systématiquementtous les médicaments génériques parcequ’il y est allergique.Clairance : autorisation de décoller. Parextension : autorisation de servir unmédicament selon la fonction rénale dupatient.Collaborateur : professionnel de la santé quiagit en interdisciplinarité. Antonyme demultidisciplinaire.Couchtard : pharmacien dépanneur.Décoincé : client qui exprime fortement sesproblèmes personnels dans la salle d’attente.Désespérance : recevoir un patient qui sortde l’hôpital avec une ordonnance de18 médicaments, deux minutes avant lafermeture de la pharmacie. Par extension,recevoir un autobus de patients, alors quevous êtes à personnel réduit pour une raisonquelconque.Hacher : devenir une victime de H1N1.Liseuse : personne qui prescrit au téléphonece que le médecin a écrit dans ses notes ou ceque le médecin lui dit de dire.Livraison différée : produit en rupture destock, pour une période indéterminée, parceque le fabricant ne sait pas quand il enproduira. Par extension, ignorance d’uneréalité.Mélangé : état de la personne qui veutadministrer de la poudre de Colyte et ajoute4 litres d’eau au patient pour bien le brasserensuite.Monsieur net : patient qui a lu tous les sitesWeb sur un sujet lié à sa santé et qui vientvous les expliquer.Multidisciplinaire : professionnel de la santéqui peut agir en toute autonomie.Murailler : un professionnel de la santé quine rappelle jamais quand on tente de lerejoindre.Pause : robot, ensacheuse, emballeuse qui nefonctionne pas.Peinurie : avoir de la peine à uriner. Ne pasconfondre avec pénurie.Pénurie : carence en vitamine P. L’avitaminoseP entraîne des bris de service.Perdus : les médicaments qu’un patient acommandés, qui ont été préparés mais qu’onne trouve pas. Par extension, médicamentslivrés par la pharmacie sur un étage, et nontrouvés par l’infirmière.Prendre des vessies pour des rates :modification d’un vieux proverbe. Parextension : commettre une erreur endistribuant un ou plusieurs médicaments.Prescrire : contraire de proscrire.Proscrire : politique gouvernementale quiexclut les pharmaciens de leur plein rôleprofessionnel.Saint-dique : qui indique la voie de lasainteté professionnelle.Soufflant : patient qui arrive en courant, àbout de souffle et en crise d’asthme, et quiveut du Ventolin sans prescription.Transfaire : patient qui veut faire transférerses médicaments d’une autre pharmacie, maisil ne sait plus dans laquelle il les avait obtenus.Transférite : patient qui transfère à tous lesdeux ou trois mois ses médicaments d’unepharmacie à une autre. Synonyme detransfoire.Technocent : technicien de soutien informatiquequi nous demande de nous assurerque notre ordinateur est branché. N’esthabituellement pas un technotwit.Technotwit : définition libre selon votrehumeur, du lien d’une personne avec latechnologie.Triage : choix du prochain politicien à nousembêter le moins possible.Walgrainer : chaîne américaine de pharmaciesqui vend des glucomètres à l’extérieur enmême temps que des beignets Krispy Kreme.Par extension, farce, blague.Bon automne à tous !1. Le baleinié, Christine Murillo, 3 tomes.www.monportailpharmacie.ca septembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 3

SommaireVolume 56 – n° 5 – septembre 2009Pour toute information1200, avenue McGill College, bureau 800Montréal (Québec) H3B 4G7Téléphone : 514 845-5141Télécopieur : 514 843-2183Quebecpharmacie@rci.rogers.comChangements d’adresseset abonnementsPour les pharmacienspar téléphone : 514 284-9588par télécopie : 514 284-3420par courriel : ordrepharm@opq.orgPour les non-pharmaciensTél. : 514 843-2594 • Téléc. : 514 843-2182Tarifs : Canada : 69 $ par année, 103 $ pour 2 ans,8 $ l’exemplaire. Tarif de groupe/vrac : 55,20 $.(min. 6 exemplaires).États-Unis et international (abonnement individuelseul.) : 110 $ par année. Taxes en vigueur non comprises.Directrice des ventes QuébecCaroline Bélisle 514 843-2569 (Montréal)Directrice nationale des ventes, Groupe SantéNancy Kent 416 764-3902 (Toronto)Publicité/Ventes pharmaceutiquesJosée Plante 514 843-2953 (Montréal)Pauline Shanks 514 843-2558 (Montréal)Nedjma Zidane 514 843-2559 (Montréal)Norman Cook 416 764-3918 (Toronto)Stephen Kranabetter 416 764-3822 (Toronto)Sara Mills 416 764-4150 (Toronto)Teresa Tsuji 416 764-3905 (Toronto)Petites annonces514 843-2132Directrice de la coordinationet de la production publicitaireSylvie Graveson 514 843-2565Coordonnatrice de la productionMaria Tomasino 514 843-2147Coordonnateur du MSGClaude Larochelle 514 843-2114Directeur de la diffusion, groupe B2BKeith Fulford 416 764-3878keith.fulford@rci.rogers.comCoordonnatrice de la diffusionFrancine Beauchamp 514 843-2594francine.beauchamp@rci.rogers.comDirectrice du développement des affaires, projets spéciauxKaren Welds 416 764-3922Éditrice exécutive, Groupe Santé, Rogers MediaJanet SmithPrésident et chef de la direction Rogers MediaAnthony P. VinerPrésident des Éditions Rogers MediaBrian SegalVice-président senior, publicationsd’affaires et professionnellesJohn MilneVous trouverez les questions de formation continueà la fin de chacun des articles.3 ÉditorialTracasseries et drôleries7 À VOS SOINSPrise en charge de l’hypothyroïdieinduite par le lithium12 Place aux questionsComment traiter et prévenir l’ostéonécrosede la mâchoire associée aux biphosphonates ?16 DE LA MÈRE AU NOURRISSONLes antidépresseurs durantla grossesse : des risques calculés22 à votre service sans ordonnanceLes MVL chez les patients hypertendus :au-delà du Code Médicament B28 D’une page à l’autreImpact des conseils téléphoniquessur l’observance32 Avez-vous entendu parler de...Le dabigatran (Pradax MD )39 Les pages bleuesLes antirejets en transplantation cardiaque47 PharmacovigilanceIntoxication par l’acide valproïquesecondaire à une hypo-albuminémieDans ce numéro Gestion thérapeutique 2009Vice-présidents seniorsMarc Blondeau, Mitch Dent, Michael J. FoxVice-présidents – Planification opérationnelleImme Chee Wah, Patrick RenardVice-président – ProductionJohn HallDépôt légal : Bibliothèque nationale du Québec,Bibliothèque nationale du Canada ISSN 0826-9874.Toutes les annonces de produits pharmaceutiques sur ordonnanceont été approuvées par le Conseil consultatif de publicitépharmaceutique.Envoi de poste –publications,conventionnº 40070230.www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 5

À vos soinsPrise en charge de l’hypothyroïdieinduite par le lithiumPrésentation de casMme A.S., âgée de 53 ans, a un diagnostic de maladie affective bipolaire. Elle se présente à la pharmacie et vous demande de luiconseiller un produit sans ordonnance aux effets « stimulants ». Elle vous apprend que, depuis environ six mois, elle ressent une grandefatigue, de la faiblesse musculaire ainsi qu’une perte d’appétit. Elle a aussi noté que, cette année, elle tolérait mal le froid de notre hiverquébécois et était très frileuse. Dans son dossier, vous notez la prise de carbonate de lithium (Carbolith MD ) 600 mg tid depuis un an,médicament auquel elle semble observante. Elle vous mentionne que le prélèvement sanguin effectué la semaine dernière était normal,selon son médecin, et elle vous tend sa copie sur laquelle vous notez une augmentation de la valeur sérique de son hormone thyréostimulante(TSH), avec une concentration normale de thyroxine (T 4) libre.www.monportailpharmacie.caDiscussionL’action antithyroïdienne du lithium estbien connue, bien que son mécanisme exactne soit pas complètement élucidé. De façongénérale, le lithium entraîne une augmentationdu contenu intrathyroïdien en iode etinhibe la formation et la sécrétion des iodothyronines,soit la thyroxine (T 4) et la triiodothyronine(T 3). Ces effets suppressifs risquent,entre autres, d’entraîner une hypothyroïdie,de conduire à la formation d’un goitre ou defavoriser une thyroïdite auto-immune 1,2 . Onrapporte parfois quelques cas d’hyperthyroïdieconcomitante à la prise de lithium, mais ilss’avèrent généralement une conséquenced’une compensation thyroïdienne excessive 1 .Notons que ces dysthyroïdies sont diagnostiquéesautant chez les consommateurs delithium que chez les nouveau-nés exposés aulithium in utero 2 .Des données indiquent que le lithiumentraîne une suppression de la fonction thyroïdiennechez environ 42 % des patients 3 .Elle se présente le plus fréquemment sousforme subclinique, c’est-à-dire entraînantune augmentation de la TSH et des concentrationssériques normales de T 3et T 4libres.Bien que plusieurs patients présentent tousles signes et symptômes d’une hypothyroïdieclassique (augmentation de TSH avec diminutionde concentration sérique de T 4), lessymptômes cliniques sont souvent absentslors d’hypothyroïdie subclinique 3 . Généralementaugmenté au cours des deux premièresannées de traitement, le risque d’hypothyroïdiesemble augmenter avec l’âge et serait particulièrementimportant chez les femmesâgées d’au moins 45 ans 4 .Un examen médical complet avant l’instaurationd’un traitement par le lithium est primordial.Un examen physique de la thyroïdeet la recherche de symptômes et d’antécédentsfamiliaux devraient être effectués d’emblée,mais le bilan thyroïdien de base (TSH etT 4libre) et la mesure des anticorps antithyroïdiensdemeurent toutefois la pierre angulairede cet examen pré-traitement afin de décelerune éventuelle dysthyroïdie. Le cas échéant, lelithium peut tout de même être administré,mais la dysfonction thyroïdienne doit êtreprise en charge le plus tôt possible 3-5 .Les conséquences de l’hypothyroïdie peuventêtre d’ordre à la fois somatique (into-SOAPTexte rédigé par Julie Duchaine, B. Pharm.,candidate L.L.M. Institut Philippe-Pinel.Texte original soumis le 13 mai 2009.Texte final remis le 18 juin 2009.Révision : Sonia Lacasse, B. Pharm.Mme A.S. présente une grande fatigue, de la faiblesse musculaire, une perte d’appétitet de la frilosité depuis environ six mois.Patiente de 53 ans, sans allergie, avec diagnostic de maladie affective bipolaire.Tableau stable avec lithium 600 mg tid depuis un an; médication bien tolérée etlithémie normale. Aucune consommation de MVL ou produit naturel. Prélèvementsanguin de la semaine dernière : TSH élevée à 7,0 U/L (N = 0,5 – 4,7 U/L) et T4 librenormale de 10,8 pmol/L (N = 10,3 - 35,0 pmol/L).Le lithium est connu pour induire une hypothyroïdie, le plus fréquemment sous formesubclinique, c’est-à-dire avec une augmentation de la TSH et des concentrationssériques normales de T4, tels les résultats sanguins de notre patiente. Selonla documentation scientifique, un traitement supplétif de T4 est recommandé lorsquela TSH se situe au-delà de 5 mU/L et qu’un patient est symptomatique.n Communiquer avec le médecin traitant pour suggérer l’ajout d’un traitement pourcontrer les effets indésirables probablement induits par le lithium et exclure lesdiagnostics différentiels (par palpation de la glande et mesure des anticorpsantithyroïdiens).n Recommander l’ajout de T4 (Synthroid), à raison de 25 μg die. Cette dose devraensuite être réajustée selon les résultats du prélèvement sanguin, par paliers de 25 μgaux 6 semaines, jusqu’à stabilisation de la TSH dans l’intervalle recommandé(N = 0,5 – 4,7 U/L).n Expliquer le nouveau médicament à notre patiente, en insistant sur les effetsindésirables à surveiller, l’importance de l’observance et des prélèvements sanguinspour en vérifier l’efficacité.n Réitérer l’importance de continuer la prise de lithium et de toujours consulterun pharmacien avant la prise de produits MVL ou naturels.n Faire un suivi, après deux semaines, pour s’assurer de la tolérance au nouveaumédicament.n Lorsque la patiente viendra renouveler sa médication dans 3 mois, s’assurerqu’un bilan thyroïdien est prévu prochainement, aux trois mois pendant l’ajustementde la dose et aux 6 à 12 mois par la suite. Vérifier aussi l’amélioration des symptômesdans environ six mois.septembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 7

À vos soinsDes données indiquent que le lithiumentraîne une suppression de la fonction thyroïdiennechez environ 42 % des patients 3 .rance au froid, fatigue, etc.) et psychiatrique(dépression, diminution de la mémoireet de la concentration, etc.), d’où l’importanced’une prise en charge rapide. Lelithium peut être remplacé par une autremolécule ne causant pas cet effet indésirable,mais on peut éviter ce changement demédication en administrant un traitementpharmacologique d’appoint au lithium.L’hypothyroïdie classique devrait être traitéeselon les lignes directrices en vigueur,avec une préférence pour un supplémentde T 4(Synthroid MD ) par rapport à la T 3(Cytomel MD ), cette dernière entraînant destaux hormonaux parfois erratiques. Ladose moyenne de T 4est généralement évaluéeà 1,7 μg/kg chez l’adulte 6 . En ce qui atrait à l’hypothyroïdie subclinique, sontraitement demeure moins connu étantdonné le peu de documentation scientifiquesur le sujet. Toutefois, les lignes directriceset les consensus d’experts s’entendentsur le protocole suivant 3,5 :Si la TSH se situe entre 5 et 10 mU/L etque le patient est asymptomatique, un remplacementthyroïdien ne semble pas nécessaire,mais un suivi plus étroit est de rigueur.Une seconde mesure devrait toutefois êtreeffectuée un mois plus tard. Si la TSHdemeure élevée, un suivi aux trois mois doitêtre effectué 3 . Plusieurs experts sont d’avisque la majorité des patients bénéficient d’untraitement de remplacement lors d’uneTSH élevée persistante, mais la décision detraiter ou non doit être prise selon le jugementdu clinicien 5 .Si la TSH se situe entre 5 et 10 mU/L etque le patient est symptomatique ou si laTSH est élevée au-dessus de 10 mU/L – quele patient soit symptomatique ou non – untraitement semble nécessaire. Dans ce cas, ilest recommandé de débuter la T 4à raison de25 à 50 μg par jour, puis d’augmenter parpaliers de 25 μg aux 6 à 8 semaines jusqu’àstabilisation de la TSH dans l’intervallerecommandé. Par contre, un titrage plusgraduel est recommandé chez les patientsâgés ou présentant des troubles cardiaques.Un délai pouvant atteindre six mois est parfoisnécessaire afin d’observer une améliorationclinique 3 .Une réévaluation de la fonction thyroïdiennedevrait être effectuée 3 mois aprèsl’instauration de la T 4, puis aux 6 à 12 moispar la suite 3 . De plus, puisque l’hypothyroïdieest généralement réversible à l’arrêt dulithium, il est primordial de s’assurer que letraitement par la T 4ne soit pas poursuivisans motif valable après un arrêt ou unchangement de stabilisateur de l’humeur.Acte pharmaceutique facturableOpinion pharmaceutique : Ajouter unmédicament complémentaire à un autremédicament pour enrayer ses effets indésirables.(DIN 00999027) nOpinion pharmaceutiqueDocteur,Tel que discuté, nous vous transmettons unrésumé de notre conversation téléphoniqueconcernant Mme A.S. Après discussion avecnotre patiente, nous avons constaté qu’elleprésentait, depuis environ six mois, dessymptômes qui pourraient être liés à uneéventuelle hypothyroïdie subclinique, selonles résultats de laboratoire observés lasemaine dernière. Ces symptômes incluaientfatigue, faiblesse, perte d’appétit et frilosité.Dans un tel cas de tableau symptomatiqueavec une valeur de TSH au-delà de 5 mU/L,il est recommandé d’instaurer un traitementpar la T 4(Synthroid), à raison de25 μg die, à ajuster en fonction de prélèvementssanguins effectués aux trois mois,jusqu’à l’obtention d’une TSH comprisedans l’intervalle-cible (N = 0,5 – 4,7 U/L).Un bilan thyroïdien devrait ensuite êtreeffectué aux 6 à 12 mois par la suite. Tel quediscuté, nous avons également adressé lapatiente à votre bureau pour un examenphysique et une mesure des anticorps antithyroïdiensafin d’exclure les diagnosticsdifférentiels. Nous avons donc débuté letraitement comme convenu et assureronsun suivi auprès de Mme A.S.N’hésitez pas à nous contacter pour deplus amples informations. Il nous fera plaisirde rediscuter avec vous.La pharmacienneRéférences1. Maarbjerg K, Vestergaard P, Schou M. Changes inserum thyroxine (T4) and serum thyroid stimulatinghormone (TSH) during prolonged lithium treatment.Acta Psychiatr Scand 1987; 75: 2217-21.2. Correll CU, Carlson HE. Endocrine and metabolicadverse effects of psychotropic medications in childrenand adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psych2006; 45: 771-791.3. Kleiner J, Altshuler L, Hendrick V et coll. Lithium-Induced Subclinical Hypothyroidism: Review of theLiterature and Guidelines for treatment. J Clin Psychiatry1999; 60: 249-255.4. Johnston AM, Eagles JM. Lithium-associated clinicalhypothyroidism – Prevalence and risk factors. Br JPsychiatry 1999; 175: 336-339.5. Gharib H, Tuttle RM, Baskin HJ et coll. Consensusstatement: Subclinical Thyroid Dysfunction: A JointStatement on Management from the AmericanAssociation of Clinical Endocrinologists, the AmericanThyroid Association, and The Endocrine Society. JClin Endocrinol Metab 2005; 90: 581-585.6. Singer PA, Cooper DS, Levy EG et coll. Treatmentguidelines for patients with hyperthyroidism andhypothyroidism. Standards of Care Committee, AmericanThyroid Association. JAMA 1995; 273: 808-812.Question de formation continue1) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux?A. Certains patients peuvent présenter une hyperthyroïdie associée à la prise delithium.B. Un patient non symptomatique avec une TSH de 9 mU/L et des valeurs normalesde iodothyronines ne nécessite généralement pas de traitement supplétif de T 4(Synthroid) à moins d’avis contraire du clinicien.C. Un prélèvement sanguin devrait être fait au moins trois mois après le début dela thérapie supplétive de T 4(Synthroid).D. Le lithium induit le plus fréquemment une hypothyroïdie classique, une élévationde la TSH et une diminution des concentrations sériques d’iodothyronines,plutôt qu’une hypothyroïdie subclinique.E. Un fœtus peut être atteint d’une dysthyroïdie causée par la thérapie au lithiumde sa mère.Veuillez reporter votre réponse dans le formulaire de la page 90 8 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Place aux questionsComment traiter et prévenirl’ostéonécrose de la mâchoireassociée aux biphosphonates ?Les biphosphonates sont indiqués dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose, dans le traitement de la maladie de Paget et del’hypercalcémie associée à certains cancers tels que les myélomes multiples, ainsi que pour soulager les douleurs liées aux métastasesosseuses. Depuis quelques années, nous avons vu plusieurs rapports de cas d’ostéonécrose de la mâchoire (mort osseuse découlantd’une innervation sanguine insuffisante) qui découlent de leur activité inhibitrice sur les ostéoclastes 1,2 . Même si son incidence demeurefaible et qu’elle est plus souvent associée aux formulations intraveineuses utilisées en oncologie, il y a lieu de se questionner sur notrerôle comme pharmaciens dans la prévention et le traitement de cette complication 1 .Texte rédigé par Joanie Vivier-Trépanier,étudiante en pharmacie, 4 e année.Révision : Elyse Desmeules, B. Pharm.,et Geneviève Duperron, B. Pharm.Texte original soumis le 21 janvier 2009.Texte final remis le 2 février 2009.IncidenceL’incidence de ce problème dans la populationgénérale est difficile à déterminer. Toutefois,celle-ci semble être relativement faible,bien qu’elle s’accentue d’année enannée 1 . Les médicaments les plus souventassociés à l’ostéonécrose sont, par ordred’importance, le zolédronate, le pamidronate,l’alendronate et le risédronate 1 . Unerevue de la documentation médicale publiéepar Shane en mai 2006 affirmait que moinsde 5 % des cas d’ostéonécrose de la mâchoireTableau ITraitements de l’ostéonécrose de la mâchoire associéeaux biphosphonatesTraitementsCommentairesA) Chirurgie et débridement réservé aux cas réfractaires, si encoresymptomatique même après un traitementà long terme aux antibiotiques. risque d’exposition de l’os, peut aggraverles symptômes.B) Antibiotiques :1. Pénicilline V 500 mg* po qid 1 er choix 4-62. Doxycycline 100 mg die 2 e ligne. Alternative si allergie aux pénicillines 43. Azithromycine 250 mg die 2 e ligne. Alternative si allergie aux pénicillines 44. Pénicilline V 500 mg* po qid ou amoxi- Cas réfractaires ou plus symptomatiques 4-6cilline/acide clavulanique 1 g po q 12 h+ Métronidazole 500 mg po tid5. Ciprofloxacine 500 mg po bid Alternative si allergie aux pénicillinesou érythromycine 400 mg* po tid et/ou cas réfractaires 4-6+ métronidazole 500 mg po tid6. Clindamycine non recommandé en raison de la faibleet même quasi -absence d’activité contreles microorganismes impliqués 4C) Rince-bouche à base de Adjuvant au traitement antibiotiquechlorhexidine 0,12 % tid-qidD) Oxygénothérapie hyperbare efficacité très limitée 3* Doses proposées dans la documentation médicale américaine, formulations non disponibles au Québecétaient liés aux biphosphonates par voieorale 1 .SymptômesLes symptômes vont du simple inconfort àune douleur intense à la mâchoire. La douleurserait davantage liée à l’infection quipourrait apparaître au site plutôt qu’à l’expositionosseuse elle-même 4 . En effet, lamort des tissus environnants implique ladisparition de l’innervation à cet endroit,d’où l’absence de sensation de douleur. Unedifficulté à avaler et à se brosser les dentspourrait également survenir. Dans de rarescas, une paresthésie pourrait se manifesterau niveau de la mâchoire allant mêmejusqu’à défigurer le patient 1 . Dans ces casgraves, on a également rapporté une pertepondérale et un état de dénutrition.Hypothèses de développementLe mécanisme de développement de l’ostéonécrosen’est pas très bien élucidé. L’hypothèsela plus fréquemment émise est lasuivante : la diminution du remaniementosseux causée par les biphosphonates amèneraitun ralentissement des mécanismes deréparation de l’os occasionnant la formationde microlésions et, éventuellement, delésions plus importantes pouvant aller jusqu’àla nécrose de l’os. De plus, l’action antiangiogéniquedes biphosphonates contribueraità l’effet ischémique déjà présent auxendroits endommagés. Enfin, le fait de manger,de mastiquer et/ou de grincer des dentsamènerait un remodelage osseux plus rapideau niveau de la mâchoire par rapport àd’autres os du corps 1,2 .Facteurs de risqueL’analyse des différents cas a permis de décelerplusieurs facteurs de risque associés à cetype d’ostéonécrose : l’inflammation et l’ir-12 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Comment traiter et prévenir l’ostéonécrose de la mâchoire associée aux biphosphonates ?Les médicaments les plus souvent associés à l’ostéonécrose sont, par ordred’importance, le zolédronate, le pamidronate, l’alendronate et lerisédronate 1 .ritation de la muqueuse (p. ex., prothèsesdentaires mal ajustées), certaines maladies(cancer, diabète, anémie, problèmes de coagulationet maladies vasculaires périphériques),certains médicaments (chimiothérapie,corticostéroïdes), les interventionsdentaires effractives (chirurgie, extraction),les problèmes dentaires préexistants, le typede biphosphonates (dose, durée de traitement,voie d’administration), l’alcool et lacigarette. Selon les différentes référencesconsultées, dans près de 50 % des cas, l’ostéonécrosesurvenait à la suite des interventionsdentaires effractives, raison pourlaquelle l’Academy of Oral medicine recommandede cesser la prise de biphosphonatesun mois avant une telle intervention. D’unautre côté, cette pratique reste encorecontroversée puisque la portée de cetteintervention n’est pas réellement connue etque la demi-vie osseuse de cette classe demédicaments est au-delà de 10 ans 3 .TraitementsPrésentement, il n’existe pas de lignes directricesdans la documentation médicale surRéférences1. Gomez-Front R, Martinez-Garcia ML, Olmos-MartinezJM. Osteochemonecrosis of the Jaws due toBisphophonate Treatments. Update. Medecina Oral,Patologìa Oral y Cirugìa Bucal 2008; Mai 1; 13 (5) :E318-24.2. Bernal M, Blumentals WA, Kothawala P et coll.A Review of the Litterature on osteonecrosis of thejaw in Patients with Osteoporosis Treated with OralBiphosphonates : Prevalence, Risk Factors, and ClinicalCharacteristics. Clinical Therapeutics 2007; 29(8) : 1548-58.les traitements de cette complication. C’estpourquoi les traitements suggérés (tableau I)découlent d’études de cas. La thérapie vise àdiminuer la douleur et à prévenir la progressionde la nécrose. La durée du traitementantibiotique varie selon les référencesconsultées. Certains auteurs recommandentun traitement de 14 jours ou jusqu’à la maîtrisede la douleur 3,4 . D’autres préconisentun traitement à long terme, et même permanentdans certains cas réfractaires 3 . Toutefois,il faut se rappeler qu’un traitementantibiotique à vie peut entraîner des problèmesde résistance. De plus, Marx et coll.recommandent de cesser le biphosphonatependant six à neuf mois afin de permettreune meilleure guérison des tissus, puisque,de cette façon, l’effet antiangiogénique desbiphosphonates est abolie 4 .PréventionLa prévention demeure la meilleure option.C’est ainsi que notre rôle en tant que pharmacienentre en jeu. Nous devons encouragerune bonne hygiène dentaire auprès denos patients prenant des biphosphonates et3. Krueger CD, Lodolce AE, Pickard AS et coll. Bisphosphonate-InducedOsteonecrosis of the Jaw.The Annals of Pharmacotherapy. Fév 2007; 41 :276-84.4. Cillo Jr JE, Marx RE, Ulloa JJ. Oral Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis: Risk Factors, Prediction ofRisk Using Serum CTX Testing, Prevention, andTreatment. Journal of Oral Maxillofacial Surgery2007; 65 : 2397-2410.5. Bartolomeo-Gissi D, Felicetti L, Marchetti C etcoll. Biphosphonate-associated osteonecrosis canbe controlled by nonsurgical management. Oralles inciter à consulter leur dentiste tous lessix mois afin de déceler toute anomalie. Lesinterventions dentaires effractives devraientêtre évitées si le traitement par les biphosphonatesa débuté depuis plus de troismois 1 . Idéalement, une évaluation de lasanté buccale du patient devrait être faite aumoins un mois avant de commencer untraitement afin d’enrayer toute possibilitéd’infection et de procéder à des extractionsdentaires s’il y a lieu 6 .ConclusionL’ostéonécrose de la mâchoire est surtoutassociée aux biphosphonates intraveineux.Pour l’instant, son incidence demeure faible,mais sachant que les interventions dentaireseffractives telles que les extractions dentairessemblent être un facteur précipitant, la vigilances’impose. De plus, il ne faut pas oublierde prendre en considération l’ensemble desfacteurs de risque d’un patient. En attendantdes traitements plus prometteurs, il fautmiser sur la prévention et l’information. Lerôle du pharmacien devient donc primordialdans cette optique. nSurgery, Oral Medecine, Oral Pathology, Oral Radiologyand Endodontics 2007; 104 : 473-7.6. Broumand V, Fortin M, Marx RE, Sawatari Y.Biphosphonate-Induced Exposed Bone (osteonecrosis/Osteopetrosis)of the Jaws : Risk Factors,Recognition, Prevention and Treatment. Journal ofOral Maxillofacial Surgery 2005; 63 : 1567-75.7. Cardoso ES, Cardoso AS, Correa MEP et coll. Oralavascular bone necrosis associated with chemotherapyand biphosphonate therapy. Oral Diseases2005; 11; 365-69.Question de formation continue2) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?A. La douleur liée à la nécrose osseuse de la mâchoire estun symptôme important de cette complication et seraitassociée fréquemment à une infection.B. Les médicaments souvent impliqués dans l’ostéonécrosesont, par ordre d’importance, le zolédronate, le pamidronate,l’alendronate et l’étidronate.C. Le mécanisme hypothétique du développement de ceproblème comporte principalement deux volets :le ralentissement du processus de réparation de l’os etl’action antiangiogénique des biphosphonates.D. La ciprofloxacine 500 mg po bid associée au métronidazole500 mg po tid constitue un des traitements de l’ostéonécrosechez les patients réfractaires à la pénicilline.E. Toutes ces réponses sont fausses.Veuillez reporter votre réponse dans le formulaire de la page 90 www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 13

De la mère au nourrissonLes antidépresseurs durantla grossesse : des risques calculésL’état des connaissances sur l’impact des antidépresseurs sur le développement fœtal a grandement évolué ces 10 dernières années.Cette somme croissante d’informations, conjuguée aux difficultés d’interprétation des méthodologies de recherche employées et auxrésultats parfois contradictoires des études, peut constituer un véritable casse-tête pour le pharmacien qui doit pourtant conseiller sespatientes enceintes et renseigner l’équipe médicale. Cet article vise à faire une synthèse des données publiées à ce jour sur l’innocuitédes antidépresseurs durant la grossesse.Texte rédigé par Brigitte Martin, B. Pharm.,M.Sc., Centre IMAGe, CHU Sainte-Justine,et Martin Saint-André, MD, CM, FRCPC,psychiatre, CHU Sainte-Justine.Texte original soumis le 7 janvier 2009.Texte final remis le 7 février 2009.Révision : Marie-Julie Cimon, MD, FRCPC,psychiatre, CHUL, Centre mère-enfant.Bien que complémentaire à la prescriptiond’antidépresseurs durant la grossesse, la placedes thérapies non pharmacologiques ne serapas examinée dans ce texte centré sur les donnéesfactuelles des agents pharmacologiques.Le lecteur qui désire compléter son étude dusujet est référé à des sources d’informationsrécentes qui abordent cet aspect 1 .Cas cliniqueKarine se présente à la pharmacie pourrenouveler son ordonnance de venlafaxine.Elle reçoit ce traitement depuis deux anspour une récidive de dépression majeure.Ses symptômes sont bien maîtrisés actuellement.Elle vous demande conseil au sujetd’une grossesse éventuelle : peut-elle poursuivrece médicament sans risque ? Elle neprend aucun autre médicament.Les troubles anxieux et dépressifsen période périnatale :quelques éléments de contexteLa prévalence des troubles dépressifs est d’environà 7 % à 13 % durant la grossesse, et 2 %à 6 % des femmes enceintes répondent auxcritères de dépression majeure 2 . Ces chiffresse comparent à ceux observés dans la populationgénérale : la grossesse ne semble ni protégerdes troubles dépressifs, ni les exacerber.Pour la future mère, une psychopathologienon traitée peut signifier une décompensationpsychiatrique, une entrave au suivi prénatalet à la préparation à l’arrivée du nouveau-né,des conflits exacerbés avec la familleet l’entourage, un recours plus fréquent à l’alcool,au tabac et aux médicaments 1 . Pour l’enfantà naître, les troubles dépressifs et le stressmaternels ont été associés à une augmentationdu risque d’avortements spontanés, deprééclampsie, de prématurité, de petit poids àla naissance, de complications néonatales, descores APGAR diminués et de niveaux decortisol élevés 2 . Une dépression durant lagrossesse augmente le risque de dépressionpostnatale et, conséquemment, peut compromettrele développement du lien mèreenfant.À plus long terme, certaines recherchesrelient également la présence de stress etde symptômes dépressifs durant la grossesse àdes troubles de développement chez l’enfant(difficultés tempéramentales, impulsivité,etc.) 2,3 . Soulignons que toutes les études n’ontpas relevé ces risques et que plusieurs facteursde confusion peuvent intervenir dans cesrésultats. Les mères qui lisent les résultats deces études ont souvent tendance à se sentirinquiètes et très culpabilisées, ce qui devraitamener le pharmacien à exercer sa prudenceen transmettant ces informations à des mèresfragilisées. On sait par ailleurs que le cerveaudu bébé présente une grande neuroplasticitéet que, cliniquement, la récupération de certainsbébés exposés in utero à des stress importantss’est avérée excellente 2,3 .En dépit de ces données, une grande proportiondes femmes préfèrent cesser leurtraitement lorsqu’elles apprennent leurgrossesse, et la majorité d’entre elles le fontpar crainte des effets nocifs sur le développementde leur enfant 4 . Il importe doncpour les pharmaciens de bien connaître lesdonnées d’innocuité des antidépresseurspour guider le plus justement possible leurspatientes et pour conseiller judicieusementl’équipe médicale sur les options pharmacologiquesdisponibles.Tératogenèse structurelleLes antidépresseursLe tableau I recense les observations desprincipales études publiées sur les effetsd’une exposition anténatale aux antidépresseurspour l’embryon, le fœtus et le nouveauné.Il s’agit d’un résumé condensé d’un sujetcomplexe : le lecteur intéressé par un aspectprécis de la question est invité à examiner defaçon plus approfondie les études citées dansle tableau. La bibliographie complète dutableau peut être consultée sur le site Webwww.monportailpharmacie.ca (archives dejuillet-août de Québec Pharmacie).De façon générale, les antidépresseurs necomportent pas de risques tératogènes majeurs,16 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Les antidépresseurs durant la grossesse : des risques calculésbien que la somme et la qualité des donnéesétayant cette thèse varie d’une molécule àl’autre. Dans le cas des médicaments plusrécents ou moins souvent utilisés, les donnéesne permettent pas d’exclure tous les risques.La paroxétineLes récentes mises en garde de Santé Canadaau sujet d’un lien possible entre la paroxétineet les malformations congénitales, et notammentdes anomalies du septum cardiaque,ont alarmé les cliniciens et leurs patientes.Les données actuellesUne récente méta-analyse ne décèle pas derisques augmentés de malformations cardiaques5 . En effet, le taux de malformations cardiaquescalculé à partir des six études decohorte retenues est de 1,14 % pour lesenfants exposés à la paroxétine au premier trimestre,alors que celui des groupes de comparaisonest de 1,09 %. La différence n’est passtatistiquement significative et ces valeurscorrespondent aux incidences mesurées dansla population générale. De plus, la combinaisondes trois études cas-témoins retenuespermet de calculer un rapport de cote de 1,18(intervalle de confiance [IC] 95 % 0,88-1,59)pour les malformations cardiaques.Depuis la parution de cette méta-analyse,deux autres publications ont relancé la controverse.Une étude comptant 3000 enfants aconstaté que l’exposition in utero à un inhibiteursélectif du recaptage de la sérotonine(ISRS) n’augmente pas le risque général desurvenue d’une anomalie majeure 6 . Cependant,le taux de malformations du septum cardiaqueest augmenté de 0,21 % en termes absolus.La paroxétine ne fait pas l’objet d’uneanalyse séparée, mais elle constitue plus du tiersde l’échantillon. Une autre étude a observé unrisque augmenté de malformations majeures,notamment cardiovasculaires, avec la paroxétineet la fluoxétine par rapport au groupe decomparaison (malformations majeures : 5,2 %c. 4,7 % c. 2,5 %, respectivement) 7 .Ainsi, les données épidémiologiques actuellesne permettent pas de résoudre la controverse.Notons cependant quelques élémentssupplémentaires plutôt en défaveur d’un risquetératogène : les données animales nedémontrent pas de tératogenèse semblable àcelle soupçonnée chez l’humain, l’associationest faible dans les études montrant unrisque potentiel, les anomalies en question(anomalies septales) sont peu spécifiques etleur incidence de base est très variable.Des facteurs de risque ?Une étude cas-témoins a proposé un liendose-réponse entre l’exposition à la paroxétineet la survenue d’anomalies cardiaques :des doses supérieures à 25 mg par jour pendantl’organogenèse cardiaque pourraientêtre associées à un risque potentiel (rapportde cote 3,07, IC 95 % 1,00-9,42)8 . Une autreétude a également soulevé la possibilité d’uneffet tératogène synergique entre les ISRS etles benzodiazépines 6 . Ces effets potentielsconstituent des pistes d’explication pourcomprendre les résultats contradictoires desmultiples études épidémiologiques.En résuméS’il existe effectivement un risque tératogèneassocié à la paroxétine, il reste faible :les femmes exposées au premier trimestreont un risque supplémentaire inférieur à1 % de donner naissance à un enfant présentantune malformation majeure. Ce risquesupplémentaire est probablement attribuableà une légère augmentation desmalformations du septum cardiaque. Rappelonsque le risque de base d’anomaliesmajeures dans la population générale sesitue à environ 2 % à 3 %, et celui des malformationscardiaques, à environ 1 %. Lesdonnées actuelles ne penchent pas vers uneffet de classe, les autres ISRS ne comportantprobablement pas ces risques.Dans la mesure du possible, on évitera laprescription de la paroxétine chez les femmesen âge de procréer ou planifiant unegrossesse. Cependant, une femme exposéeavant de connaître sa grossesse devra êtrerassurée et informée des examens de dépistageanténatals, comme l’échocardiographiefœtale, qui pourraient lui être proposés.Complications obstétricalesAvortements spontanésDeux méta-analyses ont relevé un risqueaccru d’avortements spontanés chez lesfemmes traitées par des antidépresseurs 9,10 .Cependant, la plupart des études inclusesn’étaient pas conçues pour l’évaluation decette issue de grossesse et les taux observés(environ 12 %), s’ils sont supérieurs auxtaux des groupes témoins, se situent néanmoinsdans les limites attendues dans lapopulation générale.Prématurité et poids à la naissancePlusieurs chercheurs ont observé une réductionde la durée de la grossesse, une augmentationdu taux de prématurité ou unrisque augmenté de petit poids pour l’âgegestationnel chez les enfants exposés inutero aux antidépresseurs 11-16 . D’autres étudesn’ont pas montré de tels effets 17-20 . Lesconclusions de la plupart de ces études doiventêtre interprétées avec prudence étantdonné l’absence de contrôle pour la conditionpsychiatrique maternelle, de multiplesfacteurs de confusion ou de faibles effectifs.L’état actuel des connaissances permet depenser que le taux de prématurité est plusélevé que dans la population générale, maisque la réduction de la durée de la grossesseest de faible amplitude, soit de quelquesjours en moyenne; rappelons égalementque la dépression est elle-même un facteurde risque pour ces complications.Complications néonatalesLa plupart des antidépresseurs ont été associésà des complications à la naissance pourles enfants exposés à la fin de la grossesse(tableau I). Il s’agit surtout d’observations cliniquesisolées pour les antidépresseurs tricycliqueset les agents plus récents, mais onreconnaît maintenant l’existence d’un syndromenéonatal d’exposition pour les ISRS etles inhibiteurs du recaptage de la sérotonineet de la norépinéphrine (IRSN) 21 . En effet, 20% à 30 % des enfants exposés dans les dernièressemaines de la grossesse manifestent dessignes qui se présentent dans les heures suivantla naissance et perdurent pendant quelquesjours, et moins souvent jusqu’à une oudeux semaines 21 . Dans la grande majorité descas, ces signes sont transitoires, ne retardentpas le congé de l’enfant à la maison et ne comportentpas de risque vital pour l’enfant 13,22 .Plus rarement, soit dans moins d’un pour centdes cas, les signes peuvent être plus graves :quelques études ont établi des liens entre l’expositionaux ISRS et des convulsions néonatalesou de l’hypertension pulmonaire 21,23,24 . Parcontre, une étude plus récente n’a pas déceléd’association entre la prise d’ISRS en fin degrossesse et l’hypertension pulmonaire néonatale25 . On ne connaît pas encore précisémentl’étiologie de ces manifestations, ni lesfacteurs de risque (possiblement la dose, lapolythérapie, la prématurité, etc.) qui pourraientprédisposer certains enfants à cescomplications.Développement psychomoteurLes recherches commencent à peine à cernerles conséquences à long terme d’uneexposition anténatale aux antidépresseurs.Onze des 13 études publiées à ce jour notentque les enfants d’âge préscolaire exposésaux ISRS durant la grossesse ont un développementpsychomoteur comparable àcelui des enfants des groupes de comparaison26 . Une seule étude constate que l’expositionin utero aux ISRS est associée à uneréduction modeste de certains scores dedéveloppement moteur des enfants entre 6et 40 mois. Une étude englobant d’autreswww.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 17

De la mère au nourrissonmédicaments comme les antiépileptiques etles benzodiazépines relève davantage descores psychomoteurs anormaux chez lesenfants exposés; ces résultats devront êtrereproduits dans des études centrées sur lesantidépresseurs seulement avant de conclureà un effet de cette classe de médicaments.L’approche clinique en brefChoisir un antidépresseurDans un contexte de planification de grossesseou de traitement à débuter durant lagrossesse, la décision sera guidée par lesdonnées d’innocuité du médicament, maisaussi par la présentation générale de lacondition de la patiente, sa réponse antérieureà un agent ou une classe pharmacologique,ses comorbidités, les effets indésirablesattendus et les interactions potentiellesavec d’autres traitements pharmacologiquesen cours. Dans la mesure du possible,on choisira les agents pour lesquels on adavantage de recul durant la grossesse, soitles ISRS comme la fluoxétine, la sertraline etle citalopram (tableau I).L’innocuité des nouveaux antidépresseursest relativement peu connue jusqu’à présent: on envisagera leur prescription dansles situations cliniques plus compliquées,dans les cas de non-réponse ou d’intoléranceaux agents mieux connus. Le profild’effets indésirables moins favorable desantidépresseurs tricycliques les relègue endeuxième recours.Poursuivre ou cesser un traitement unefois la grossesse confirméeLa décision de poursuivre ou de cesser untraitement chez une femme qui vient deconfirmer sa grossesse doit tenir compte dela gravité de la maladie traitée, du risque derechute et des données accumulées sur lemédicament. Si on peut envisager l’arrêt dutraitement pour plusieurs d’entre elles, lerisque de rechute durant la grossesse estélevé et justifie un suivi étroit de l’état de lapatiente. Dans une étude, les deux tiers desfemmes dont la dépression était maîtrisée etayant cessé leur médication avant la conceptionont subi une rechute au cours de lagrossesse, comparativement à un quart desfemmes ayant poursuivi leur traitement 27 .Les femmes de cette cohorte avaient cependantde lourds antécédents psychiatriques :ces chiffres peuvent être moindres dans le casd’une patiente sans comorbidités ou soustraitement pour un premier épisode dedépression. Si le traitement est poursuivi, onfavorisera une monothérapie, avec les dosesles moins élevées possibles qui permettrontde conserver une efficacité clinique.Dans le cas des grossesses non planifiées,ce qui survient dans près de 50 % des cas,l’exposition embryonnaire au médicamenta déjà eu lieu, et il est souvent difficile desevrer le médicament avant la fin de l’organogenèse: même si on peut y voir d’autresavantages, le fait de cesser le traitement à cestade ne réduit pas, ou peu, les risquespotentiels de tératogenèse structurelle.Finalement, à moins d’une intolérance oud’une réponse non satisfaisante, il existe peude situations cliniques où un antidépresseurdevrait être changé pour un autre une fois lagrossesse amorcée, car on exposerait alors lapatiente et le fœtus à plusieurs médicamentsplutôt qu’à un seul.Poursuivre le traitement pharmacologiqueà la fin de la grossesseÀ l’approche du troisième trimestre, l’équipetraitante et la patiente doivent discuter dessymptômes néonatals possibles et soupeser cesrisques et les bienfaits de la poursuite du traitementpharmacologique. Si l’on peut être tentéde diminuer ou d’arrêter un traitement avantl’accouchement pour prévenir la survenued’un éventuel syndrome néonatal d’expositionaux antidépresseurs, rappelons que la plupartdes patientes présentent des risques significatifsd’exacerbation ou de rechute de leurcondition anxiodépressive qui justifieront lapoursuite du médicament à l’approche de lapériode postnatale. Dans la discussion avec lapatiente, on doit exposer la nature et la gravitédes signes habituellement observés chez lesnouveau-nés : les signes sont transitoires etpeu graves dans la grande majorité des cas etles manifestations plus graves sont égalementbeaucoup plus rares. Les données actuelleslaissent penser qu’un suivi de routine est suffisantpour les enfants qui seront exposés.Le rôle du pharmacienLors de l’entrevue avec la patiente, il estavant tout essentiel de faire le point sur leshistoires médicale et pharmacologique de lapatiente et de s’informer de l’évaluation dumédecin traitant de façon à conserver lacohérence du message pour la patiente etd’éviter la multiplicité des points de vue.La communication des risques peutconstituer un défi : prendre un médicamentantidépresseur durant la grossesse est ungeste chargé de significations pour unefemme qui désire bien sûr le meilleur pourson enfant à naître. Souligner les avantagesd’un état psychiatrique bien maîtrisé pourelle-même et sa famille, insister sur les bienfaitsd’un traitement pharmacologique s’il aété jugé nécessaire, expliquer les risquesconnus ou l’innocuité des médicaments enprenant le temps de préciser les limites desdonnées actuelles et les mettre en perspectiveavec les risques de ne pas traiter, aider le coupleà interpréter les données relayées par lesmédias comme Internet, présenter le suivipossible, voilà des interventions qui permettrontau pharmacien d’aider la patiente et lecouple à se conforter dans leur décision.Enfin, le pharmacien peut profiter desrenouvellements de médicaments pouroffrir son soutien professionnel à la patienteet au couple, pour détecter les signes d’intoléranceau traitement ou de réponse insuffisanteau traitement, et pour faire le suivi àl’équipe médicale traitante (médecin, psychologue,etc.) si nécessaire.Retour sur le cas de KarineVous expliquez à Karine les connaissancesactuelles, limitées mais rassurantes, sur l’innocuitéde la venlafaxine en grossesse. Si sontraitement s’avère nécessaire durant la grossesse,la venlafaxine ne comporte pas de risquessupérieurs au risque de base d’anomaliesdans la population générale : elle a donc97 % à 98 % des chances que son bébé sedéveloppe normalement, comme dans toutesles grossesses. Vous profitez de la rencontreavec Karine pour l’encourager à bien prendresoin d’elle-même durant sa grossesse et àbien s’entourer d’un réseau de soutien et desoins, dont vous ferez partie. Vous lui rappelezqu’advenant des changements d’humeurimportants durant sa grossesse et durant lepost-partum, ce qui n’est pas rare, elle pourratrouver du soutien auprès de son médecin etdu CSSS qui offre des programmes de soutienpour les jeunes parents. Vous adressez Karineà son médecin pour discuter des autres aspectsde sa question, et notamment des risquespotentiels à cesser son traitement comptetenu de son histoire de dépression. Enfin, vouslui recommandez de débuter une multivitaminecontenant 0,4 à 1 mg d’acide folique.ConclusionLes antidépresseurs sont parmi les médicamentsles plus étudiés durant la grossesse et lasomme croissante des données aide heureusementles professionnels de la santé à délimiterde mieux en mieux les risques et les bienfaitsdu traitement psychopharmacologique.Le traitement des troubles de l’humeur et liésà l’anxiété en période périnatale pose égalementdes défis de communication qui demandentaux pharmaciens d’apporter leur soutienà des patientes souvent inquiètes, et quimettent en lumière l’importance du travailinterdisciplinaire auprès de cette clientèle. n18 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Les antidépresseurs durant la grossesse : des risques calculésTableau IInnocuité des antidépresseurs durant la grossesse : revue des principales donnéesMédicamentou classeAntidépresseurstricycliques ethétérocycliquesInhibiteurssélectifsdu recaptagede la sérotonine(ISRS)Tératogenèse structurelle(exposition au premier trimestre de la grossesse)Près de 3500 expositions sans preuve d’une augmentation du risquede malformations majeures par rapport au risque de base 4,11,12,17,28-34Augmentation de 1,5 à 2 fois du risque d’anomalies cardiaques avecla clomipramine dans un seul rapport 33Environ 4100 expositions au citalopram, 4200 à la sertraline,et 5700 à la fluoxétine : risque de malformations congénitalesgénéralement comparable au risque de baseEnviron 200 expositions à l’escitalopram et 400 à la fluvoxamine :données encore insuffisantes pour statuer sur les risques, mais pas depreuve d’un effet tératogène majeur à ce jour 4,6,7,11,14,17-20,30,34-385200 expositions à la paroxétine dans diverses études 4,6-8,12,18,20,36,37,39-44 ;augmentation des malformations majeures, notammentcardiovasculaires, notée dans quelques études, mais non dans d’autres;risque supplémentaire d’anomalies cardiovasculaires, s’il existe,estimé à moins de 1 %; lien dose-réponse suggéré 8Complications néonatales et développementpsychomoteurQuelques notifications d’effets indésirables néonatals(rétention urinaire, iléus, convulsions, etc.) 28Pas de preuve d’un effet néfaste majeur sur ledéveloppement psychomoteur dans deux petitesétudes 11,31Complications néonatales (agitation, irritabilité,trémulations, hyper/hypotonie, tachypnée, tirage,difficultés alimentaires, etc.) transitoires et peugraves décrites chez environ 20 % à 30 % desnouveau-nés; complications graves (hypertensionpulmonaire, convulsions) plus rares (< 1 %); liendose-réponse parfois suggéré, et risque apparemmentplus élevé si polythérapie (notamment avecbenzodiazépines) et si prématurité 13-15,19,21-25,47-53Pas de preuve d’un effet néfaste majeur surle développement psychomoteur dans quelquespetites études 26,31,54Associations de faible ampleur entre les ISRS et diverses anomalies rares(craniosténose, omphalocèle, etc.) dans quelques études cas-témoins oude cohorte aux résultats parfois opposés 6,36,45,46 ; risques probablementpeu cliniquement significatifs pour une patiente exposéeInhibiteurs durecaptage dela sérotonine et dela norépinéphrine(IRSN)BupropionPrès de 1400 expositions à la venlafaxine : risque de malformationscongénitales comparable au risque de base 4,6,34,55-57Pas de données publiées à ce jour pour la duloxétine724 expositions dans le registre prospectif du fabricant : pas de preuvesd’une augmentation du risque de malformations majeures 58Quelques notifications d’effets indésirablestransitoires (agitation, trémulations, hypertonie,difficultés respiratoires et alimentaires, convulsionsetc.) 13 ; incidence imprécisePas de données sur le développement à long termepubliées à ce jourAucune donnée retracée1300 expositions dans deux études : risque de malformations congénitalescomparable au risque de base 59,60MirtazapineTrazodoneInhibiteursde la monoamineoxidase (IMAO)350 expositions sans effet tératogène majeur décelé jusqu’àprésent 34,56,61,62 ; données encore insuffisantes pour exclure tousles risques400 expositions sans effet tératogène majeur décelé jusqu’àprésent 28,34,64 ; données encore insuffisantes pour exclure tous les risques21 expositions aux IMAO non réversibles : incidence de malformationsmajeures supérieure au taux attendu 28Aucune donnée épidémiologique publiée pour la moclobémideUne notification d’effets indésirables chez deuxnouveau-nés (hypothermie) 63Aucune donnée sur le développement à long termeAucune donnée retracéeAucune donnée retracéewww.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 19

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Les antidépresseurs durant la grossesse : des risques calculésQuestions de formation continue3) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux?A. Concernant le syndrome néonatal d’exposition aux inhibiteurssélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), lesdonnées actuelles laissent penser qu’un suivi de routine estsuffisant pour les enfants exposés.B. Chez toutes les femmes traitées durant la grossesse,l’antidépresseur devrait être sevré au moins deux semainesavant la date prévue d’accouchement de façon à diminuer lerisque de complications néonatales pour le nouveau-né.C. Vingt à 30 % des nouveau-nés exposés à un ISRS à la fin dela grossesse présenteront des signes compatibles avec lesyndrome néonatal d’exposition aux ISRS.D. Les résultats des études sont divergents en ce qui concernele lien entre l’exposition anténatale aux antidépresseurs et laprématurité; il est possible que la durée de la grossesse soitfaiblement réduite chez les femmes traitées par unantidépresseur durant la grossesse.E. Le développement psychomoteur des enfants exposés auxantidépresseurs durant la grossesse est comparable à celuides enfants non exposés dans la majorité des étudesmenées à ce jour.4) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux?A. La fluoxétine, la sertraline et le citalopram sont troisantidépresseurs dont l’innocuité durant la grossesse a étéévaluée dans plusieurs études et qui ne sont pas associés àune augmentation du risque de malformations congénitales.B. La prescription de mirtazapine ou de duloxétine devrait êtreréservée aux femmes enceintes qui ne répondent pas ou quine tolèrent pas les antidépresseurs dont l’innocuité estmieux documentée durant la grossesse.C. La paroxétine a été associée à une augmentation desmalformations congénitales, notamment cardiovasculaires,dans quelques études épidémiologiques. Le risque supplémentaire,s’il existe, est estimé à moins de 1 %.D. Les troubles anxieux ou dépressifs durant la grossesse sontassociés à une morbidité importante pour la femmeenceinte, mais ne comportent pas de risques pour le fœtus.E. Chez les femmes qui cessent leur traitement antidépresseuravant la conception, le risque de rechute durant la grossesseest élevé et justifie un suivi étroit de l’état de la patiente.Veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 90 www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 21

À votre service sans ordonnanceLes MVL chez les patients hypertendus :au-delà du Code Médicament BAu Canada, 27,4 % de la population souffre d’hypertension 1 . Cette proportion atteint jusqu’à 65 % des 60 ans et plus 2 . Ces patientspeuvent présenter des pathologies concomitantes pouvant être traitées par automédication (rhume, douleurs, reflux gastro-œsophagien,brûlures d’estomac, etc.). Certains médicaments et produits naturels peuvent affecter la tension artérielle et il en sera question dans leprésent article 3 . Par ailleurs, les antihypertenseurs peuvent causer des effets indésirables que le patient pourrait éventuellement traiterpar des médicaments en vente libre. Les conseils du pharmacien pour prévenir ou gérer adéquatement ces effets indésirables sont donctrès importants afin de s’assurer de l’usage optimal des médicaments.Texte rédigé par Jean-Philippe Lemieux,étudiant en pharmacie, Université de Montréal.Texte original soumis le 12 mai 2008.Texte final remis le 27 février 2009.Révision : Marc Parent, D.P.H, M.Sc., BCPS.L’auteur aimerait souligner l’apport de KatherineDesforges, étudiante en pharmacie.La tension artérielle est proportionnellementliée au débit cardiaque et à la résistancepériphérique totale 2 . Le débit cardiaqueest le volume de sang éjecté par unité detemps, alors que la résistance périphériquetotale est la somme des forces s’opposant aupassage du sang dans les vaisseaux 2 . Cetterelation explique les effets sur la pressionartérielle de plusieurs médicaments en ventelibre (MVL) et produits de santé naturels(PSN). Une altération du volume sanguintotal, de la fréquence cardiaque ou du retourveineux par certains MVL et PSN modifie ledébit cardiaque 2 . Quant à la résistance périphérique,elle est régulée par le diamètre dela lumière des vaisseaux ainsi que par l’étatd’hypertrophie et d’élasticité des tissusvasculaires 2 .Plus de 90 % des cas d’hypertension sontdits « d’hypertension essentielle ou primaire» lorsqu’aucune cause n’est identifiée2 . Il existe toutefois des hypertensionssecondaires à des pathologies ou à des médicaments2 . La première ligne de traitementde ce type d’hypertension est la correctionde la cause sous-jacente 2 . Ainsi, la détectionet la gestion par le pharmacien des MVL ouPSN pouvant être à l’origine d’une hypertensionsecondaire (par exemple, les aminessympathomimétiques, les AINS, le MaHuang) sont essentielles 2 .Code Médicament BEn février 1995, le programme Code Médicamentde l’Ordre des pharmaciens duQuébec est devenu obligatoire dans toutesles pharmacies offrant des MVL 4 . Le CodeMédicament B indique une contre-indicationdu médicament visé chez les patientssouffrant d’hypertension, d’hypertrophiede la prostate, d’hyperthyroïdie ou prenantdes antidépresseurs 4 . La base de donnéesdes MVL de l’OPQ répertorie 495 produitsétiquetés avec le Code Médicament B, dont18 sont classés hors annexe 5 . Ce code inclutnotamment les amines sympathomimétiquesessentiellement utilisées par voie orale(phényléphrine, pseudoéphédrine et éphédrine[l’éphédrine n’est plus disponible surle marché canadien]), mais aussi par voietopique (phényléphrine en gel pour usagerectal [p. ex., Préparation H PE MD ]) 5 . Lesamines sympathomimétiques orales sontdisponibles seules ou en association sousplusieurs formes pharmaceutiques; lessirops, les gouttes orales, les comprimés àlibération immédiate ou prolongée, les pelliculesà laisser fondre sur la langue (p. ex.,Triaminic Bandes Minces MD ) et les boissonschaudes en sont quelques exemples 5 . Lesautres amines sympathomimétiques topiquesadministrées par voie intranasale (oxymétazoline,phényléphrine, naphazoline etxylométazoline) ou ophtalmique (oxymétazoline,phényléphrine, naphazoline ettétrahydrazoline) ne sont pas visées par leCode Médicament B 5,6 .Quand le système sympathique est stimulé,il accroît la tension artérielle en augmentantle débit cardiaque (par la vasoconstrictiondes veines qui augmente leretour veineux ainsi que par des effets inotropeet chronotrope positifs) et la résistancepériphérique (par la vasoconstrictiondes artérioles à court terme etl’hypertrophie des vaisseaux à plus longterme) 2 . Une augmentation de la pressionartérielle est possible à des doses thérapeutiquesd’amines sympathomimétiques prisesoralement (pseudoéphédrine [SudafedMD ] 30 à 60 mg toutes les 4 à 6 heuressans dépasser 240 mg par jour ; phényléphrine[Sudafed PE MD ] 10 mg toutes les4 heures chez les patients hypertendus),alors que des doses plus élevées sont nécessaireschez les patients normotendus 7 .Dans la population générale, les changementsde la fréquence cardiaque et de latension artérielle seraient non détectablesjusqu’à 180 mg en dose unique de pseudoéphédrine8 . Cependant, à des doses de210 mg à 240 mg, ces effets peuvent être22 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Les MVL chez les patients hypertendus : au-delà du Code Médicament Bdétectés 8 . Il est préférable d’éviter les décongestifsoraux chez les patients hypertendus,surtout en cas de maîtrise inadéquate de latension artérielle ou d’antécédents d’hypertensionlabile. En cas d’utilisation d’undécongestif oral chez un hypertendu, il fautenvisager la plus petite dose efficace et suivrerigoureusement la tension artérielle.Les produits topiques (usage intranasal,rectal ou ophtalmique) causent plus fréquemmentdes effets indésirables locaux 6,8 .Ils devraient quand même être utilisés avecprudence et pour une courte période 6,7 .Aucune donnée probante n’a permis dedémontrer l’efficacité des décongestifsintranasaux lors d’un usage à long terme; deplus, deux d’entre eux (phényléphrine etoxymétazoline) ont été associés à des casd’hypertension et d’AVC après un usaged’au moins une semaine 9 .Anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS)Selon les recommandations des fabricants,l’ibuprofène (Motrin MD , Advil MD ) ne devraitêtre utilisé chez les patients hypertendusque sur recommandation du médecincompte tenu du risque de rétention sodée 6 .L’effet sur le débit cardiaque (via l’augmentationdu volume sanguin secondaire à larétention sodée) et l’effet vasoconstricteursont impliqués dans les changements detension artérielle 2,10 . La hausse moyenne depression artérielle serait de 1,1 à 5 mmHgchez les utilisateurs d’AINS; les coefficientsde variation peuvent toutefois atteindre prèsde 60 mmHg 10 . L’effet est plus importantchez les patients sous traitement antihypertenseur,quelle que soit la maîtrise préalablede la tension artérielle 10 . Cette hausse seraitpeu ou pas significative avec l’acide acétylsalicylique(AAS) 10 . En pratique, en casd’instauration d’un AINS, le suivi de la tensionartérielle dans les semaines suivantesest recommandé et le traitement sera ounon poursuivi en fonction de la réaction dechaque patient 11 .www.monportailpharmacie.caMVL avec apport importanten sodiumUne restriction sodique est souhaitable chezles personnes hypertendues, car le sodiumest associé de façon cliniquement importanteà l’hypertension 2 . En effet, s’il est ingéré enquantité excessive, le sodium augmente levolume sanguin ainsi que le débit cardiaque,ce qui contribue à l’augmentation de la tensionartérielle 2 . Lorsqu’un régime trop richeen sodium est identifié comme étant la causede l’hypertension, il est primordial d’amorcerle traitement en s’attaquant premièrementà la teneur en sodium du régime dupatient 2 . Un régime contenant 2,4 g ou moinsde sodium est associé à une diminution de lapression artérielle systolique de 2 à 8 mmHg 2 . La plupart des patients hypertendusbénéficient d’une réduction de leur apporten sodium, à l’exception de certains qui ysont insensibles 2 .Plusieurs MVL contiennent du sodium.Quelques exemples sont présentés au tableauI. Il n’existe pas de limite définie quant à laquantité maximale de sodium à ingérer viala médication. Cela dépendra des apportsalimentaires. Cependant, outre le docusatesodique (Colace MD ), les produits présentésdans le tableau I fournissent des quantitésde sodium pouvant compter pour 15 % à417 % de l’apport journalier recommandéchez les hypertendus. La quantité de selcontenue dans le docusate sodique pris à laposologie maximale utilisée en automédication(200 mg par jour) est négligeable; ledocusate calcique devient une option chezles patients qui prennent de plus hautesdoses (1600 mg) 6,12 .Tableau ITeneur en sodium de certains MVL 6CaféineLa caféine n’est pas recommandée dans letraitement de l’obésité, car la perte de poidsassociée à son utilisation est essentiellementsecondaire à son effet diurétique 13 .La caféine augmente la pression artérielleà une dose médiane de 410 mg de caféinepar jour sous forme de comprimés; l’augmentationsignificative de la tension artériellesystolique (TAS) étant de 4,16 mm Hget de 2,41 mm Hg pour la tension artériellediastolique (TAD) 13,14 . L’augmentation estmoins importante pour la TAS et non significativepour la TAD lorsque la même dosede caféine est consommée sous forme decafé 14 . Outre le café, le thé, les boissonsgazeuses et énergisantes, et le chocolat, plusieursMVL contenant de la caféine sonténumérés au tableau II 6,15 . Pris à une posologiemaximale, ces produits peuvent fournirjusqu’à 1000 mg de caféine par jour, alorsque, pour éviter les autres effets secondairesde la caféine (nausées, irritabilité, anxiété etinsomnie), on devrait suggérer aux patientsde limiter la consommation quotidienne deProduit Teneur en sodium Posologie Teneur enpar unité quotidienne sodiumposologique (mg) maximale en quotidienne (mg)automédication à posologiemaximaleAlginates utilisés pour le reflux gastro-œsophagienGaviscon comprimé ordinaire 22 par comprimé 16 comprimés 352Gaviscon comprimé extra-fort 35 par comprimé 12 comprimés 420Gaviscon liquide 53 par 5 mL 80 mL 848Maalox HRF nD nD nDAntiacides : citrate de sodium (ENO) ou bicarbonate de sodium(Alka Seltzer [contient aussi de l’AAS], Bromo Seltzer)ENO 855 par sachet 5 sachets 4275de 5 grammesAlka Seltzer comprimé régulier 523 par comprimé 8 comprimés 4184Alka Seltzer aromatisé à la cerise 464 par comprimé 8 comprimés 3712Alka Seltzer aromatisé 467 par comprimé 8 comprimés 3736au citron-limeBromo Seltzer 1000 par sachet 3 sachets 3000Médicaments pour la constipationPhosphate de sodium oral (Fleet) 556 par 5 mL Constipation 2224passagère : 20 mLC colonoscopie : 5000 à 10 00045-90 mLDocusate sodique (Colace) 5,17 par capsule 200 mg soit : 10,34 (capsules)0,65 par mL de gouttes 2 (capsules) 13 (gouttes)3,7 par 5 mL de sirop 20 mL (gouttes) 37 (sirop)50 mL (sirop)MVL = médicaments en vente libre; ND = non disponible; AAS = acide acétylsalicyliqueseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 23

À votre service sans ordonnanceLa détection et la gestion par le pharmacien des MVL ou PSN pouvant êtreà l’origine d’une hypertension secondaire sont essentielles 2 .caféine à 400-450 mg 15 . Plusieurs produitsvendus pour contribuer à la perte de poidscontiennent de la caféine 13 .NicotineMalgré les effets hémodynamiques de lanicotine (particulièrement l’augmentationde la pression artérielle [de 5 à 10 mm Hgavec les carrés à mâcher, moindre pour lestimbres]), l’emploi de TRN (traitement deremplacement de la nicotine) est sécuritairechez les hypertendus 16-18 .Chaque TRN possède un profil de libérationde nicotine pouvant affecter différemmentla tension artérielle des patients 16 . Lepharmacien se doit d’expliquer aux patientsles avantages et les inconvénients; le choix dupatient prévaut toutefois sur les avantageshémodynamiques 17,19 .Puisque la nicotine augmente la libérationde catécholamines, notons qu’on doit parfoisdiminuer les doses de bêtabloquants àla suite de la cessation tabagique 6 . Il est ainsinécessaire de suivre régulièrement la tensionartérielle au cours de la cessationtabagique.Tableau IIExemples de produits contenant de la caféine 6Produits Teneur en caféine (mg) Autres ingrédients222 15 aas 375 mg; codéine 8 mg*Anacin 32 aas 325 mgAnacin extra-fort 32 aas 500 mgAtasol 8, Triatec 8 15 acétaminophène 325 mg; codéine 8 mg*Excedrin extra-fort MD 65 aas 500 mgInstantine, Midol 65 aas 325 mgMidol ADO 60 acétaminophène 325 mg; pyrilamine 15 mgMidol Extra-Fort 65 acétaminophène 500 mg; pyrilamine 15 mgNorgesic 30 aas 385 mg; citrate d’orphénadrine 25 mgNorgesic Forte 60 aas 770 mg; citrate d’orphénadrine 50 mgTriatec 8 Fort 15 acétaminophène 500 mg; codéine 8 mg*Tylenol N° 1 15 acétaminophène 300 mg; codéine 8 mg*Tylenol Ultra efficace 65 acétaminophène 500 mgWake-up** 100 et 200* La codéine est présente sous forme de phosphate de codéine dans ces produits.** Le fabricant recommande une dose maximale quotidienne de 1000 mg.AAS = acide acétylsalicylique.Produits de santé naturels (PSN)Plusieurs PSN ont un effet diurétique (p. ex.,le raisin des ours [Uva ursi], le boldo, le pissenlitet la salsepareille); il faut penser à l’effethypotenseur possible de ces PSN et suivre latension artérielle lors de leur instauration 3 .La caféine étant le principe actif du café, duthé, du guarana, du kola et du maté, ceux-cidoivent être utilisés en tenant compte deseffets hémodynamiques possibles lorsqu’onatteint des doses élevées de caféine 3 .Le millepertuis, via l’induction de plusieursenzymes du cytochrome P450, peut modifierla pharmacocinétique de certains antihypertenseurs(p. ex ; l’amlodipine (Norvasc MD ), lafélodipine (Plendil MD , Renedil MD ), le diltiazem(Cardizem MD , Tiazac MD ) et le vérapamil (ChronoveraMD , Isoptin MD ) 3,6 . La prudence est demise à l’instauration ou à l’arrêt de ce PSN 3 .Quelques cas d’hypertension ont été associésaux PSN suivants : Dong Quai, MaHuang (éphédra), glycyrrhizine (contenuedans la réglisse) ainsi que des produitshoméopathiques chinois 3 .Certains produits amaigrissants contiennentde la synéphrine (p. ex., Meta Slim WeightReduction Formula MD ), une amine glycyrrhizinede l’orange amère (Citrus aurantium)pouvant avoir des effets similaires aux autresamines sympathomimétiques,Les PSN ne font pas exception quant àleur contenu en sodium; par exemple,certaines formulations de sulfate de glucosaminepeuvent fournir d’importantesquantités de sodium. Il est préférable deprivilégier les marques sans sodium.Plusieurs autres PSN pourraient modifierla maîtrise de la tension artérielle.C’estpourquoi un suivi de la tension artérielleest conseillé 3 .Consultations en vente libreliées aux effets indésirablesdes antihypertenseursTouxLes IECA peuvent engendrer une toux sècheet persistante 6,7 . Le mécanisme suggéré estl’accumulation de kinines à la suite de l’inhibitionde leur dégradation par les IECA 6 .Cet effet secondaire peut se produire entre24 heures et 1 an après l’instauration d’unIECA 6 . Une diminution de la dose d’IECAou son remplacement par un autre antihypertenseur(p. ex., un ARA) est à privilégiersi le problème est trop incommodant 6 .InsomnieL’insomnie et les cauchemars sont des effetsindésirables possibles du traitement par lesbêtabloquants 6,22,23 . Les diurétiques peuventaussi être une cause d’insomnie en causantdes mictions nocturnes plus fréquentes 20,21 . Ilserait alors adéquat de conseiller le patientsur l’hygiène du sommeil et sur l’horaire deprise des diurétiques pour éviter les réveilsnocturnes 20,21 . Le pharmacien pourra égalementproposer un changement de la pharmacothérapiesi cela est envisageable. Latenue d’un journal du sommeil est recommandée,car celui-ci servira pour réévaluerl’efficacité des interventions et les causes destroubles du sommeil 20 .ConstipationPlusieurs antihypertenseurs peuventinduire de la constipation 14 . Citons le vérapamilet les autres bloqueurs des canauxcalciques (BCC), les bêtabloquants, lesdiurétiques et la clonidine (Catapress MD ) 6 .Le pharmacien peut encore une fois proposerun changement du traitement antihypertenseur,des mesures non pharmacologiquesou, en dernier recours, untraitement symptomatique. Il faut faireattention aux mesures non pharmacologiquesproposées à ces patients. En effet, unetrop grande augmentation de l’apportliquidien n’est pas adéquate chez les24 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Les MVL chez les patients hypertendus : au-delà du Code Médicament Bpatients sous diurétiques. Par ailleurs,l’emploi de psyllium nécessite aussi unapport liquidien important et il est recommandéde l’espacer de deux heures avec laprise d’autres médicaments 6 .Références1. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR et coll.Hypertension prevalence and blood pressure levelsin 6 European countries, Canada, and the UnitedStates. JAMA 2003; 289(18) : 2363-9.2. Sassen JJ, Carter BL. Hypertension. Dans : DiPiro JT,Talbert RL, Wells BG et coll., eds. Pharmacotherapy :A pathophysiologic approach, 6 e éd. New York :McGraw-Hill Publishing Inc, 2005 : 185-217.3. Ernst E. Cardiovascular adverse effects of herbalmedicines : A systemic review of the recent literature.Can J Cardiol 2003; 19(7) : 818-27.4. Ordre des pharmaciens du Québec. Autotraitement: Médicaments vendus sans ordonnance. [Enligne. Page consultée le 5 mai 2008.]. www.opq.org/fr/services_public/autotraitement.5. Ordre des pharmaciens du Québec. Base de donnéesdes médicaments en vente libre. [En ligne.Page consultée le 5 mai 2008.]. //prod.opq.org/mvl/Produits.aspx6. Association des pharmaciens du Canada. Compendiumdes produits et spécialités pharmaceutiques.Ottawa : Association des pharmaciens duCanada, 2006 : V1-V68, L58-L64 105-6, 248, 445-6,533-4, 564, 716-7, 776-84, 910, 946, 1019-1020,1177-8, 1191-3, 1231-4, 1463-5, 1491, 1543-6,1618-22, 1639-40, 2511, 2559-61, 2567.7. Roy H. Upper respiratory tract infection Dans :Patient self-care : helping patients make therapeuticchoices, 1 re éd. Ottawa : Association des pharmaciensdu Canada, 2002 : 130-41.ConclusionPlusieurs PSN et MVL peuvent présenterun effet néfaste sur la tension artérielle despatients hypertendus. Si l’on est dans ledoute ou si le médicament en questiondoit absolument être administré, un suivirégulier de la tension artérielle du patient8. May JR, Smith PH. Allergic rhinitis. Dans : DiPiro JT,Talbert RL, Wells BG et coll., eds. Pharmacotherapy :A pathophysiologic approach, 6 e éd. New York :McGraw-Hill Publishing Inc, 2005 : 1729-40.9. Cantu C, Arauz A, Murillo-Barilla LM et coll. Strokeassociated with sympathomimetics contained inthe over-the-counter cough and cold drugs. Stroke.2003; 34(7) : 1667-72.10. Frishman WH. Effects of nonsteroidal anti-inflammatorydrug therapy on blood pressure and peripheraledema. Am J Cardiol. 2002 Mar 21; 89(6A) :18D-25D.11. Tannenbaum H, Bombardier C, Davis P et coll. Anevidence-based approach to prescribing nonsteroidalantiinflammatory drugs. Third Canadian ConsensusConference. J Rheumatol. 2006 Jan; 33(1) : 140-57.12. Bowles-Jordan J. Constipation. Dans : Patient selfcare: helping patients make therapeutic choices, 1 reéd. Ottawa : Association des pharmaciens du Canada,2002 : 222-36.13. Heschuk S. Weight management. Dans : Patientself-care : helping patients make therapeutic choices,1 re éd. Ottawa: Association des pharmaciens duCanada, 2002 : 376-89.14. Noordzij M, Uiterwaal CS, Arends LR et coll. Bloodpressure response to chronic intake of coffee ands’avère opportun pour déterminer la gravitéde l’interaction considérant que l’hypertensionest souvent asymptomatique 2 .Le pharmacien doit également évaluer lapossibilité que la consultation du patientpuisse être associée à un effet indésirablede son traitement antihypertenseur. ncaffeine : A meta-analysis of randomized controlledtrials. J hypertens. 23(5), May 2005, 921-8.15. Beveridge C. Basic nutrition. Dans : Patient selfcare: helping patients make therapeutic choices,1 re éd. Ottawa: Association des pharmaciens duCanada, 2002 : 339-54.16. Benowittz NL. Gourlay SG. Cardiovascular toxicity ofnicotine : implications for nicotine replacement therapy.J Am Coll Cardiol. 1997 Jun; 29(7) : 1422-31.17. Thériault A. Cesser de fumer, qu’a-t-on en pharmacie? Québec Pharmacie. 2007 Mai; 54(5) : 21-5.18. Institut de cardiologie de Montréal. Protocole :Thérapie de remplacement de la nicotine pour tousles patients hospitalisés. Accepté par le CMDP le 5décembre 2005.19. Choquette J. L’abandon du tabac. Québec Pharmacie.2002 fév; 49(2) : 113-23.20. Vaillancourt R. Insomnia. Dans : Patient self-care :helping patients make therapeutic choices, 1 re éd.Ottawa: Association des pharmaciens du Canada,2002 : 49-57.21. Jackson CW. Curtis JL. Sleep disorders. Dans : DiPiroJT, Talbert RL, Wells BG et coll., eds. Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach, 6 e éd. NewYork : McGraw-Hill Publishing Inc, 2005 : 1321-32.Questions de formation continue5) Lequel des énoncés suivants est faux ?Chez les hypertendus :A. Les décongestifs oraux peuvent causer une augmentationde la tension artérielle à doses thérapeutiques.B. L’AAS et l’ibuprofène causent une augmentation similairede la tension artérielle.C. La caféine ne semble pas avoir le même effet sur latension artérielle lorsqu’elle est prise sous forme de caféou de comprimé.D. Les thérapies de remplacement de la nicotine sontsécuritaires chez les patients souffrant d’hypertension.E. Le millepertuis est susceptible de modifier la pharmacocinétiquede plusieurs antihypertenseurs.6) Lequel des produits suivants, aux doses utiliséesen automédication, a le plus faible apporten sodium ?A. Alka-SeltzerB. ENOC. Gaviscon liquideD. ColaceE. Fleet Phospho SodaVeuillez reporter vos réponsesdans le formulaire de la page 90 www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 25

D’une page à l’autreÉtude coût-efficacité évaluant l’impactde conseils téléphoniques sur l’observance aprèsle début d’une thérapie chroniqueTexte rédigé par Alexandre Guichard,étudiant en 5 e année hospitalo-universitaire,Université de Dijon, France, Mariève Simoncelli,B. Pharm., candidate à la maîtrise en sciencespharmaceutiques, et Jean-François Bussières,B. Pharm., M.Sc., M.B.A., FCSHP, Département depharmacie et Unité de recherche en pratiquepharmaceutique, CHU Sainte-Justine.Texte original soumis le 4 octobre 2008.Texte final remis le 19 janvier 2009.Révision : Nicolas Paquette-Lamontagne,B. Pharm., M.Sc., M.B.A.ObjectifÉvaluer si un service de conseils téléphoniquesprodigués par un pharmacien représenteune intervention coût-efficace chezdes patients recevant une première ordonnancepour une thérapie chronique.Plan de l’étudeÉtude coût-efficacité réalisée à partir desdonnées provenant d’une étude cliniquecontrôlée avec répartition aléatoire ayantévalué l’effet d’un suivi téléphonique effectuépar un pharmacien. L’étude pharmacoéconomiquea été approuvée par leLondon Multi-Centre Research EthicsCommittee et financée par un programmegouvernemental de recherche britannique.LieuL’étude clinique regroupait 500 patientsprovenant de 40 pharmacies communautairessituées dans 8 régions de l’Angleterre.ParticipantsLes patients recrutés devaient recevoir unepremière ordonnance pour le traitementd’une maladie chronique (accident vasculairecérébral, maladie cardiovasculaire, asthme,diabète ou arthrite rhumatoïde) et être âgésd’au moins 75 ans. Après le recrutement, lepharmacien d’officine remettait au patientune enveloppe scellée lui indiquant le groupeauquel il devait appartenir (intervention outémoin). Les patients qui ne comprenaient oune lisaient pas l’anglais ont été exclus ainsique ceux ne disposant pas d’un téléphone.InterventionsDeux semaines après le recrutement et ledébut du traitement, le patient a été contactéau téléphone par un pharmacien. L’interventioncomprenait une entrevue semi-structuréeainsi qu’une liste aide-mémoire des élémentsà discuter. Elle repose sur la théoriedu self-regulatory model (SRM) qui reconnaîtl’utilité de recourir à des stimuli internes(p. ex., comment vous sentez-vous ?)et externes (p. ex., conseil d’un professionnelde la santé) afin d’influencer un comportement.L’intervention vise à conseiller le patienten tenant compte des problèmes liés à la pharmacothérapiequ’il mentionne.MesuresL’issue principale de l’étude clinique estl’inobservance rapportée par le patient etest définie comme au moins une dose demédicament non prise dans les sept derniersjours. L’observance et les coûts ont étéévalués à partir d’un entretien téléphoniqueréalisé auprès du patient quatre semainesaprès le recrutement. L’issue principale del’étude économique est le rapport coût-efficacitédu suivi téléphonique du pharmacienutilisé afin d’accroître l’observance. Lescoûts incluent les coûts directs de recoursau système de santé et les coûts de l’interventionpharmaceutique (contact parl’équipe de recherche, formation du pharmacien,temps requis pour l’intervention).AnalyseUn arbre décisionnel a été mis au point afinde calculer un rapport coût-efficacité différentiel(RCED) (le coût pour qu’un patientadditionnel soit observant). Une courbed’acceptabilité coût-efficacité permet égalementde déterminer la probabilité que leRCED soit inférieur à la capacité de payermaximale du décideur.RésultatsAu total, 500 patients ont été recrutés et8 patients ont été exclus pour un total de255 patients dans le groupe intervention (tauxd’abandon de 12 %) et 237 patients dans legroupe témoin (taux d’abandon de 19 %).Pour l’analyse économique, 205 pa tients ontété retenus. L’inobservance à 4 semaines étaitsignificativement moins élevée dans le groupeintervention (11 %) que dans le groupetémoin (19 %) (p < 0,05). Les auteurs ontextrapolé ces résultats à huit semaines postrecrutement.Le pharmacien procédant ausuivi téléphonique a réalisé en médiane unappel par patient pour une durée médiane de12 minutes par appel pour l’intervention etsix minutes pour les formalités administratives.Les patients des deux groupes ont eurecours aux mêmes services de santé, maisles coûts reliés par patient ont été significativementplus élevés dans le groupe témoinque dans le groupe intervention (282 £contre 177 £). Le rapport coût-efficacité différentielmoyen était de -2168 £ pour chaque28 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Étude coût-efficacité évaluant l’impact de conseils téléphoniquessur l’observance après le début d’une thérapie chroniquepatient observant supplémentaire. Cettestratégie est donc dominante (plus efficace etmoins coûteuse que le fait de ne pas intervenir)et génère des économies. La courbed’acceptabilité montre également que la probabilitéque cette intervention soit coût-efficaceest de 90 % en considérant que le décideura une capacité de payer nulle.Conclusion de l’étudeLa mise en place d’un service de conseilstéléphoniques par un pharmacien est uneintervention coût-efficace selon la perspectivetiers-payeur publique britannique etpeut améliorer l’observance chez despatients débutant un traitement chronique.DiscussionOn reconnaît que l’inobservance est unphénomène complexe et multifactoriel.Selon l’Organisation mondiale de la santé(OMS), « l’impact de la non-observanceaugmente avec le fardeau des maladies chroniques». L’inobservance peut atteindrejusqu’à 30 % des patients dès la deuxièmesemaine de traitement et sa fréquence généraleest de 30 % à 50 %. Bien qu’il s’agissed’une priorité de santé, les auteurs soulignentqu’il existe un nombre limité d’étudesayant montré un impact positif et durabled’une intervention sur l’observance. Il existetrès peu de données sur le rapport coût-efficacitéde telles interventions.Les auteurs reconnaissent plusieurs limites.La principale est que l’étude cliniquen’a pas été conçue afin de réaliser une étudeéconomique et que sa puissance statistiqueest limitée. Le seuil utilisé pour définirl’inobservance ne fait référence qu’à uneseule de ses facettes (dose non prise), alorsque le moment de la prise et le respect desprécautions n’ont pas été considérés. Laméthode de mesure de l’observance, quiest autorapportée, peut introduire un biaisde désirabilité sociale pouvant surestimerl’observance. La proportion élevée de pertesau suivi dans chacun des groupes et ladurée limitée du suivi constituent d’autreslimites. En effet, une période de huit semainesest insuffisante afin d’évaluer l’impactréel de l’intervention sur l’observance àune thérapie chronique et les résultats desanté. Il aurait été intéressant de ciblerune seule pathologie puisque les ressourcesde santé consommées sont spécifiques.On peut se demander si les causesréelles de l’inobservance ont été prises encompte puisqu’un patient pourrait omettreune dose en raison d’un changementposologique recommandé par son médecin.La définition de l’observance impliqueégalement la notion d’adhésion auxrecommandations.Cette étude apporte un double éclairage :une intervention simple et ciblée comme leconseil téléphonique chez un groupe depatients donné peut augmenter l’observanceet cette intervention peut être coûtefficace.Parce qu’il existe un nombre limitéd’études bien conçues montrant l’impactfavorable d’une intervention peu coûteusesur l’observance, cette étude devrait êtrerépétée à plus large échelle dans un systèmede soins canadien. nRéférenceElliott RA, Barber N, Clifford S, Horne R, Hartley E. The cost effectiveness of a telephone-basedadvisory service to improve adherence to newly prescribed medicines.Pharm World Sci 2008; 30:17-23.Autre lecture suggéréeClifford S, Barber N, Elliott R, Hartley E, Horne R. Patient-centred advise is effectivein improving adherence to medicines. Pharm World Sci 2006; 28:165-70.Question de formation continue7) Parmi les énoncés suivants concernant l’impactd’un suivi téléphonique de pharmaciens auprèsdes patients, lequel est vrai ?A. La fréquence de l’inobservance est de 50 % dèsla deuxième semaine.B. 205 patients ont été retenus pour l’analyse économique,et l’inobservance à 4 semaines était significativementmoins élevée dans le groupe intervention (11 %) parrapport au groupe témoin (19 %) (p < 0,05).C. La principale limite de l’analyse économique est laproportion élevée de pertes au suivi dans le groupeintervention.D. L’intervention décrite a une probabilité de 85 % d’êtrecoût-efficace si la capacité de payer est nulle.E. Le pharmacien procédant au suivi téléphonique aréalisé un appel par patient pour une durée médianede six minutes par appel.Veuillez reporter votre réponse dans le formulairede la page 90 RBC DOMINION VALEURS MOBILIÈRESVotre prescription pour un bonnegestion de votre patrimoineReconnu comme l’un des meilleurs conseillers enplacement à Montréal, Francis M. Turcotte offreune gamme complète de services de gestion depatrimoine répondant aux objectifs particulierstel un professionnel pharmaceutique.Pour plus de renseignements, veuillez communiquer avec:“Construire autour de vous, pour vous”Gestion de patrimoineprofessionnelle depuis 1901Francis M. Turcotte, B. 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Le dabigatran (Pradax MD )Quant à l’odiparcil, il stimule la libérationde chondroïtine, ce qui confère une activitéantithrombotique par une activation d’uncofacteur de l’héparine.Le dabigatran (Pradax) est un nouvel anticoagulantoral permettant de prévenir lesthromboembolies veineuses à la suite desarthroplasties électives de la hanche et dugenou. Il est approuvé depuis juin 2008 auCanada et est commercialisé par BoehringerIngelheim (Canada) ltée 5 .Pharmacologie et mécanismed’actionLe dabigatran etexilate est le promédicamentdu dabigatran, mais il n’a aucune activitéanticoagulante en soi. À la suite de sonabsorption par voie orale, le dabigatranetexilate est converti en dabigatran par unehydrolyse catalysée via des estérases plasmatiqueset hépatiques. Le dabigatran est uninhibiteur direct de la thrombine, il est réversibleet compétitif. La conversion du fibrinogèneen fibrine au cours de la cascade de lacoagulation est médiée par la thrombine.Par conséquent, l’inhibition de la thrombineprévient la formation de thrombus. Le dabigatraninhibe à la fois la thrombine libre, lathrombine liée à la fibrine et l’agrégationplaquettaire provoquée par la thrombine 6 . Ilse lie à la thrombine et bloque l’interactionde cette dernière avec ses substrats 2,3 . Lafigure 1 tirée du Drug Information Center(DIC) en ligne montre les différents sitesd’action des thérapies anticoagulantes.PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du dabigatran a étéétudiée tant chez des volontaires sains quechez des sujets ayant subi une arthroplastieélective de la hanche ou du genou (administrationd’une dose unique ou de doses multiples).Les résultats obtenus ont montré quela pharmacocinétique du dabigatran est légèrementdifférente chez les volontaires sains,par comparaison avec les sujets opérés 6 . Danstous les cas, sa pharmacocinétique estlinéaire 3 . Le dabigatran etexilate est absorbé àraison de 3,5 % à 5 %, sans égard à la nourriture.Lors de son administration à des volontairessains, la concentration plasmatiqueaugmente rapidement, jusqu’à atteindre uneconcentration maximale, puis diminue enprésentant une demi-vie évaluée à 11 heures.Une corrélation a été établie entre la concentrationde dabigatran et le degré de l’effetanticoagulant. Le temps de demi-vie semblelégèrement plus long chez les sujets opérés,passant d’une moyenne de 11 heures chez lessujets sains à une moyenne de 14 à 17 heureschez les sujets opérés. Cependant, dans lesdeux cas, l’administration uniquotidienneest possible en raison d’un temps de demievieassez long. Le dabigatran est faiblementlié aux protéines plasmatiques humaines(34 %-35 %), et ce, d’une manière indépendantede la concentration. Le volume de distributionavoisine les 60 à 70 litres. La principalevoie de métabolisme du dabigatranetexilate est l’hydrolyse caractérisée par lesestérases. Le dabigatran est faiblementconjugué (10 %). Son élimination est principalementrénale à 85 % et fécale à 6 %.Les CYP 450 ne participent pas au métabolismedu dabigatran. L’aire sous la courbedu dabigatran est semblable chez les volontairessains et les sujets opérés. Chez les personnesâgées, on note une augmentation del’aire sous la courbe de 40 % à 60 %, ainsiqu’une concentration maximale 25 % plusélevée. Chez les insuffisants rénaux modérés(30-50 mL/min), l’exposition au dabigatranest 2,7 fois plus élevée et, chez les insuffisantsrénaux graves (10-30 mL/min), elleest six fois plus élevée. Pour l’insuffisancerénale modérée, la dose de dabigatran doitêtre ajustée à la baisse et, dans le cas de l’insuffisancerénale grave, le produit est contreindiqué.Ni le sexe, ni le poids, ni l’origineethnique asiatique ne semblent modifier lesparamètres pharmacocinétiques de façon àchanger l’approche clinique 6 . À titre comparatif,la warfarine, un autre anticoagulantadministré par voie orale, offre une biodisponibilitécomplète, présente une demi-viebeaucoup plus longue (20 à 60 heures) et estfortement liée aux protéines. Les principalescaractéristiques pharmacocinétiques sontprésentées au tableau I.Indications et études cliniquesLe dabigatran est approuvé au Canada pourla prévention de la TEV chez les sujets ayantsubi une arthroplastie élective totale de lahanche ou du genou 5,6 . La Commissioneuropéenne a approuvé la commercialisationdu dabigatran (Pradaxa) dans 27 étatsmembres de l’Union européenne 8 . Les indicationssont les mêmes qu’au Canada. Leproduit est en attente d’approbation d’ici2010 par la FDA américaine. Le tableau IIprésente les principales études cliniques quiportent sur le dabigatran.Études comparatives avecl’énoxaparineDans la littérature médicale, trois étudesmajeures portant sur l’utilisation du dabigatranont été publiées. Les deux premières,soit RE-NOVATE 9 et RE-MODEL 10 , ontcomparé le dabigatran 220 mg ou 150 mgpar jour à l’énoxaparine 40 mg par jour, soitle traitement recommandé en préventionde la TEV à la suite d’une arthroplastietotale élective de la hanche ou du genou,dans les lignes directrices européennes. EnTableau IPrincipaux paramètres pharmacocinétiques du dabigatran et de la warfarine 3,6Biodisponibilité Cmax (1) T ½ (h) ASC Clairance, Vd Liaison aux Délaiélimination protéines d’actionDabigatran 0,8 11 h 6-10 ng*h/ Urine 60 à 70 L 34-35 % 2 h(volontaires à 1,4 mL/mg (85 %)sains) ng/mL/mg Fèces (6 %)Dabigatran 3,5-5 % 1,22 ng/ 14-17 h 9,7 ng*h/ Absence de 0,86- faible 7,0-9,0 h(sujets mL/mg mL/mg données 1,0 L/kgopérés) T tmaxpost-chirurgieWarfarine 100 % 20-60 h U urine 0,14 L/kg Forte Lent(92 %) (99 %)Abréviations : Cmax (concentration maximale), T½ (temps de demi-vie), ASC (aire sous la courbe), Vd (volume de distribution), Tmax (temps pour atteindre le Cmax)www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 33

Avez-vous entendu parler de...ce qui concerne la population, RE-NOVATEn’a inclus que les sujets subissant une chirurgiede la hanche et RE-MODEL n’a inclusque les sujets subissant une chirurgie dugenou. La durée de traitement était de 28 à35 jours à la suite d’une chirurgie de la hancheet de 6 à 10 jours à la suite d’une chirurgiedu genou. Les sujets des deux étudesétaient âgés de plus de 18 ans (moyenne de64 et 69 ans) et avaient un poids supérieur à40 kg. Hommes et femmes se répartissaientà part égale, ils étaient de race blanche ouasiatique et avaient une fonction rénale normale(≥ 50 mL/min). Les deux études ontconclu à la non-infériorité du dabigatran(toutes doses confondues) par rapport àl’énoxaparine 40 mg par jour quant à la survenuede TEV veinographiques ou symptomatiquesassociée à la mortalité. De plus, lesdeux études n’ont montré aucune différencesignificative en ce qui a trait aux saignementsmajeurs, aux événements coronarienset à l’augmentation des enzymeshépatiques entre les groupes témoins et lestraitements. Le dabigatran à 150 mg parjour pourrait, selon ces données, être unesolution de rechange à l’énoxaparine puisquece traitement cause des effets indésirableslégèrement inférieurs tout en favorisantla prévention de la TEV lors d’une arthroplastieélective. Par ailleurs, les effets indésirablessont plus importants lors de l’administrationde la dose de 220 mg par jour.L’étude RE-MOBILIZE 11 , quant à elle, acomparé le dabigatran 220 mg ou 110 mg parjour à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour,qui est actuellement la dose recommandée enprévention de la TEV, selon les guides thérapeutiquesd’Amérique du Nord, lors d’unearthroplastie totale élective du genou. Lapopulation s’apparentait à celle des deuxautres études. Les sujets étaient âgés de plusde 18 ans, l’âge moyen était de 66 ans, et lesautres caractéristiques étaient les mêmes.L’étude a montré l’infériorité des deux régimesposologiques de dabigatran par rapportà l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour pourla survenue de TEV symptomatiques. Toutcomme dans les deux premières études, letaux de saignements majeurs, la survenued’événements coronariens et l’augmentationdes enzymes hépatiques ont été semblablespour le groupe témoin et les groupes detraitement. Par opposition aux résultats desétudes européennes, le dabigatran ne peutreprésenter une solution de rechange auxprophylaxies de la TEV actuellement recommandéesen Amérique du Nord. Des essaisavec des doses ou des régimes posologiquesdifférents pourraient mener à démontrer lanon-infériorité du dabigatran, mais ce dernierne peut faire l’objet de recommandationsacceptables actuellement.Tableau IIPrincipales études portant sur le dabigatran 9,10,11Auteurs et devis population Groupes de résultats Commentairede l’étude à l’étude traitementRE-NOVATE n : 3494 Groupe témoin Non-infériorité Aucune différenceEricksson BI et coll. ≥ 18 ans (≈ 64) Énoxaparine par rapport significative pour lesÉtude à répartition Arthroplastie totale 40 mg die à l’énoxaparine : saignements majeurs,aléatoire, double insu élective de la hanche % TEV et mortalité les événementsversus énoxaparine Groupes combinée de 6,7 coronariens ettraitements avec énoxaparine, l’augmentation desDabigatran 6,0 et 8,6 avec enzymes hépatiques220 mg dabigatranDurée : 28 à 35 jours Dabigatran 220 mg et 150 mg150 mg die respectivementRE-MODEL N : 2076 Groupe témoin Non-infériorité Aucune différenceEricksson BI et coll. ≥ 18 ans (≈ 69) Énoxaparine par rapport significative pour lesÉtude à répartition Arthroplastie totale 40 mg die à l’énoxaparine : saignements majeurs,aléatoire, double insu élective du genou % TEV et mortalité les événementsversus énoxaparine Groupes combinée de 37,7 coronariens ettraitements avec énoxaparine, l’augmentation desDabigatran 36,4 et 40,6 avec enzymes hépatiques220 mg dabigatranDurée : 6 à 10 jours Dabigatran 220 mg et 150 mg150 mg die respectivementRE-MOBILIZE N : 1896 Groupe témoin Les deux doses sont Pas de différenceGinsberg JS et coll. ≥ 18 ans (≈ 66) Énoxaparine inférieures pour les saignementsÉtude à répartition Arthroplastie totale 30 mg bid à l’énoxaparine : majeurs etaléatoire, double insu élective du genou p= 0,2 pour 220 mg l’augmentationversus énoxaparine Groupes et p < 0,001 pour 110 mg des enzymes hépatiquestraitementsDabigatran220 mgDurée : 12 à 15 joursDabigatran110 mg dieLégende : N : nombre de sujets34 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Le dabigatran (Pradax MD )Le dabigatran est approuvé au Canada pour la prévention de la TEVchez les sujets ayant subi une arthroplastie élective totale de la hancheou du genou.Étude comparative avecla warfarineLe dabigatran a été comparé avec la warfarinedans une étude de phase II. La populationà l’étude comptait 542 sujets atteints defibrillation auriculaire et durait 12 semaines.Les 472 sujets du groupe témoin ont reçu dela warfarine (RNI 2 à 3) et les 70 sujets dugroupe de traitement ont été placés sousdabigatran à dose variable, une fois par jour.L’étude a montré une hausse des enzymeshépatiques trois fois supérieure à la normalechez 0,7 % des sujets du groupe de traitement,et ce, toutes doses confondues, et chezaucun sujet du groupe témoin 2 .L’étude PETRO a été la première étuderandomisée à évaluer le dabigatran chez502 personnes atteintes de FA. Le groupeexpérimental recevait le dabigatran 50 mg,150 mg ou 300 mg deux fois par jour avecou sans aspirine 81 mg ou 325 mg, alors quele groupe témoin recevait la warfarine(RNI 2 à 3) pendant 3 à 12 semaines. Deshémorragies majeures sont survenues uniquementdans le groupe dabigatran 300 mgen association avec l’aspirine. Les événementsthromboemboliques sont survenusdans le groupe dabigatran 50 mg seulement.Aucune toxicité hépatique sérieuse n’a étéobservée dans les groupes 14 .L’étude RELY 12 , un essai clinique randomiséà double insu, est en cours. Un total de15 000 sujets a été recruté dans 44 pays. Ladurée prévue de l’étude est de deux ans.Pour être inclus, les sujets doivent êtreatteints de FA non valvulaire et avoir unautre facteur de risque de thromboembolieartérielle. Le groupe témoin reçoit la warfarine(RNI 2 à 3) et le groupe de traitement,le dabigatran en dose de 150 mg ou 220 mgà l’aveugle. L’issue primaire est de démontrerla non-infériorité du dabigatran parrapport à la warfarine avec l’indice combinéde thromboembolies et d’ischémies.Enfin, aucune étude comparant la daltéparine(Fragmin MD ) au dabigatran, que cesoit en contexte d’arthroplastie ou de toutesautres indications, n’a été publiée à ce jour.www.monportailpharmacie.caLes recommandationsnord-américainesVoici un bref rappel des dernières lignesdirectrices publiées en ce qui a trait à la préventionde la thromboembolie veineuse lorsd’une arthroplastie de la hanche ou dugenou. L’un des trois régimes suivants estapproprié : une HFPM, le fondaparinux oula warfarine (RNI 2 à 3) pour une duréeminimale de 10 jours 15 lors d’une interventionau genou. Cette durée peut augmenterpour atteindre quatre ou cinq semaineslorsqu’il s’agit d’une arthroplastie de la hanche16 . Le CHEST recommande, pour unechirurgie élective de la hanche, l’une desprophylaxies de routine suivantes : uneHFPM 12 heures avant la chirurgie ou 12 à14 heures après la chirurgie, le fondaparinux2,5 mg débuté 6 à 24 heures après la chirurgieou la warfarine avec un RNI entre 2-3instauré avant la chirurgie ou le soir de lachirurgie. Pour une chirurgie élective dugenou, les recommandations sont les mêmes.Les doses d’HFPM recommandées sont de30 mg d’énoxaparine deux fois par jour pendant7 à 14 jours ou de la daltéparine 5 000 Uune fois par jour pendant 5 à 7 jours 17 .Effets indésirablesLe dabigatran a généralement été bien tolérédans les études cliniques. Le plus souvent, lafréquence des effets indésirables a été semblableà celle de l’énoxaparine dans les groupestémoins. Parmi les effets indésirables rapportésà 1 %, aucune différence significative n’apu être démontrée. La fréquence des saignementsmajeurs définie soit par une diminutionde l’hémoglobine plus grande ou égale à20 g/L ou par le besoin d’au moins deux transfusions,ou par des saignements rétro-péritonéaux,intracrâniens, intraoculaires ou intrarachidiensmortels a été semblable chez lesTableau IIIEffets indésirables liés au traitement par le dabigatran lorsdes études cliniques, par rapport à l’énoxaparine 1Effets indésirables Dabigatran Dabigatran Énoxaparine150 mg die 220 mg die 40 mg dieou 30 mg(n = 2737) (n = 2682) (n = 2716)Saignement majeur* 0,6–1,3 % 0,6–1,8 % 1,4–1,5 %Tout saignement 8,3-13,8 % 8,6-13,8 % 9,7-13,4 %Système sanguinet lymphatiqueAnémie 4 % 4,4 % 4,5 %Hémorragie gastro-intestinale 1,2 % 0,6 % 0,6 %Hématurie 1,2 % 1,2 % 0,8 %Hématome 1,4 % 1,4 % 1,8 %Hémorragie au niveau 1,3 % 1,0 % 1,0 %d’une plaieInvestigationsBaisse de l’Hb 1,6 % 1,3 % 2,4 %Blessures, empoisonnementet complications chirurgicalesSécrétion au niveau d’une plaieHématome postopératoire 4,7 % 4,8 % 3,0 %Hémorragie postopératoire 2,4 % 1,7 % 2,5 %Anémie postopératoire 1,5 % 2,4 % 1,7 %Hématome traumatique 1,4 % 1,5 % 1,6 %Écoulement postopératoire 1,1 % 1,3 % 1,0 %* Diminution Hb > ou = 20g/L, nécessité de > ou = 2 transfusions, saignement rétro-péritonéal, intracrânien, intraoculaire ouintrarachidien mortelseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 35

Avez-vous entendu parler de...sujets ayant reçu le dabigatran ou l’énoxaparine.Au niveau du système sanguin et lymphatique,le dabigatran a causé légèrementplus d’hématurie que l’énoxaparine. En ce quiconcerne les investigations, la baisse de l’hémoglobinecausée par l’énoxaparine a été plusfréquente que celle induite par le dabigatran.À l’inverse, le nombre de sujets qui ont rapportédes sécrétions au niveau de la plaie a étéplus important dans les groupes de traitement.L’augmentation des enzymes hépatiquesa été plus fréquente dans les groupestémoins. Les autres effets indésirables, rarestoutefois, qui ont été rapportés sont les suivants: thrombocytopénie, hémorragie rectale,élévation des transaminases, hémarthrose,épistaxis, ecchymose 1 . L’incidence desprincipaux effets indésirables, comparativementà celle de l’énoxaparine, est présentée autableau III. La littérature médicale ne rapportemalheureusement pas de données comparativesentre les effets indésirables de la warfarineet ceux du dabigatran en contexte dechirurgie de la hanche ou du genou.Tableau IVConseils aux utilisateurs de dabigatran 14Mises en gardeet contre-indicationsOn ne doit pas utiliser le dabigatran chez lessujets insuffisants rénaux graves (< 30 mL/min). On devrait aussi éviter de l’administrerlors de manifestations hémorragiques,de diathèse hémorragique ou chez les sujetsprésentant une altération spontanée oupharmacologique de l’hémostase. Les lésionsétant associées à un risque de saignementsignificatif sur le plan clinique, tels qu’uninfarctus cérébral (hémorragique ou ischémique),au cours des six derniers mois, letraitement concomitant par un inhibiteurde la P-glycoprotéine et l’hypersensibilitésont également des contre-indications 5,6 .Le fabricant a aussi émis des mises engarde quant à l’utilisation du dabigatranchez les personnes qui doivent subir uneanesthésie avec cathéters périduraux àdemeure post-opératoire en raison du risqued’hématomes rachidiens ou péridurauxpouvant entraîner une paralysie prolongéeou permanente. Il en est de même pourceux qui reçoivent un traitement d’HNF,d’HFPM, de fondaparinux, de bivalirudine,de thrombolytiques, d’antagonistes GPIIb/IIIa, de clopidogrel, de ticlopidine, de sulfinpyrazoneou d’antagonistes de la vitamineK. Étant donné que l’administrationd’une faible dose d’aspirine < 160 mg parjour n’a pas fait l’objet d’études importantes,elle n’est pas recommandée. À la suite del’administration du dabigatran, il est recommandéd’attendre 24 heures avant de commencerà administrer un anticoagulantparentéral. Pour ce qui est de l’inverse, iln’existe actuellement pas de données dansla littérature médicale 6 .En ce qui concerne l’administration de cemédicament aux populations spéciales,l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établieschez les jeunes de moins de 18 ans, lesfemmes enceintes ou celles qui allaitent.Par conséquent, l’utilisation n’est pasrecommandée pour ces populations 6 . Engériatrie, chez les plus de 75 ans, il fautfaire preuve de prudence; une dose de150 mg par jour devrait être prise en considérationen raison du déclin de la fonctionrénale. Lors d’une insuffisance hépatique,le dabigatran n’est pas recommandé si lesenzymes hépatiques sont supérieures àdeux fois la limite supérieure de la normaleen raison de l’absence d’études. La mêmerecommandation s’applique si le poids estinférieur à 50 kg. Bien qu’aucune donnéespécifique ne soit disponible pour lespatients obèses, les études ont inclus despatients pesant jusqu’à 120 kg, et le poidscorporel n’a eu qu’un effet mineur sur laclairance plasmatique du dabigatran.Interactions médicamenteusesNi le dabigatran etexilate ni sa fractionactive ne sont métabolisés par le CYP 450 etn’exercent un effet sur les isoenzymes du■ Le dabigatran (Pradax) empêche la formation de caillots sanguins en bloquant l’activité d’uneprotéine nommée « thrombine ».■ Les capsules peuvent être prises avec ou sans nourriture, mais elles ne peuvent être mâchées.Si vous oubliez une dose, consultez votre pharmacien ou votre médecin.■ Le dabigatran peut causer des effets indésirables graves. Arrêtez-le si vous saignez au niveaude la plaie, d’une blessure ou du rectum. Parlez au pharmacien ou au médecin si la plaiecoule, si vous avez des bleus ou un saignement à la suite d’une blessure, d’une épistaxis(saignement de nez), du sang dans les selles ou dans l’urine.■ Gardez les capsules entre 15 et 30°C. Une fois le flacon ouvert, les capsules doivent êtreutilisées dans les 30 jours.CYP 450. Le dabigatran etexilate est unsubstrat avec une affinité modérée pour letransporteur de la P-glycoprotéine (P-gp).Par conséquent, les inducteurs ou les inhibiteursde la P-gp puissants pourraient avoirun impact sur l’exposition au dabigatran.Parmi les inducteurs de la P-gp, on trouve levérapamil et la clarithromycine qui ne sontpas recommandés en association avec ledabigatran. La quinidine est, quant à elle,contre-indiquée. Les inhibiteurs de la P-gp,tels que la rifampicine et le millepertuis,doivent également faire l’objet de prudence.L’amiodarone augmente l’aire sous lacourbe et la concentration maximale dedabigatran, la dose suggérée est donc de150 mg. Les antiacides semblent réduirel’exposition au dabigatran, en conséquence,il faut éviter l’administration concomitantedans les 24 heures postchirurgie 6 .Posologie et coûts de traitementLes doses recommandées au Canada pour laprévention de la TEV à la suite d’une arthroplastiedu genou élective est de 220 mg parjour à débuter quatre heures postchirurgie.Au jour 0, il est suggéré d’administrer unecapsule de 110 mg, puis d’augmenter à deuxcapsules une fois par jour par la suite, pourun maximum de dix jours. Pour la préventionde la TEV à la suite d’une arthroplastiede la hanche élective, la posologie est de220 mg par jour à commencer dans les quatreheures postchirurgie, selon le mêmerégime posologique que pour la chirurgie dugenou, mais pour une durée maximale de28 à 35 jours. En présence d’insuffisancerénale modérée (30-50 mL/min), la dosedevrait être de 150 mg par jour 6 . Le dabigatranpeut être administré indépendammentde la nourriture. De plus, il n’existe aucunedonnée concernant le passage d’un anticoagulantparentéral au dabigatran, mais il sembleapproprié d’attendre le moment où letraitement parentéral aurait eu lieu pourcommencer à administrer le dabigatran.Actuellement, la Régie de l’assurance-maladiedu Québec ne rembourse pas le dabigatranet le coût pour un traitement de 30 joursà la dose recommandée de 220 mg, soit60 capsules de 110 mg, est d’environ 250 $. Àtitre indicatif, la warfarine coûte plus oumoins 5 $ par mois, mais elle engendre descoûts par rapport au suivi des RNI, etl’énoxaparine coûte 190 $ par mois si l’oncalcule le coût pour un traitement de 30 mg2 fois par jour, pendant 14 jours. Les deuxtraitements sont remboursés par les assurancespubliques 13 . Les conseils pertinents àdonner aux personnes traitées par le dabigatransont présentés dans le tableau IV.36 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

ConclusionLe dabigatran est un nouvel anticoagulantoral sur le marché canadien. Il inhibe laliaison de la thrombine avec ses substratset prévient la transformation du fibrinogèneen fibrine, ce qui prévient la formationde thrombus. Sa place dans la thérapieactuelle reste à déterminer puisqu’il a étédémontré que ce médicament, pris unefois par jour, est inférieur à l’énoxaparineadministrée de façon sous-cutanée deuxfois par jour, selon les lignes thérapeutiquesreconnues en Amérique du Nord,dans le contexte de prévention de la TEV.Les deux thérapies présentent cependantLe dabigatran (Pradax MD )des effets indésirables similaires. Ce médicamentserait une solution de rechange àl’énoxaparine pour la prévention de laTEV, à la suite d’une chirurgie élective deremplacement de la hanche ou du genou.Des études supplémentaires sont encours afin de valider si le médicamentpourrait être une solution de rechangeintéressante à la warfarine chez les sujetsatteints de fibrillation auriculaire afin deprévenir les accidents ischémiques et lesthromboses artérielles. Également à surveiller,le rivaroxaban (Xeralto), un nouvelagent commercialisé par Bayer et visant àprévenir la TEV chez les adultes qui subissentune chirurgie élective de la hanche oudu genou. Il s’agit du premier inhibiteurdirect du facteur Xa. La dose recommandéeest de 10 mg par jour, 6 à 12 heuresaprès la chirurgie pendant deux semainesdans le cas du genou et cinq semaines, dansle cas de la hanche. La série d’études Recordsemble démontrer une efficacité supérieureà l’énoxaparine 40 mg une fois parjour (Record 1-2-3) ou 30 mg deux fois parjour (Record-4) et un avantage en matièred’effets indésirables, soit une diminutiondes saignements. Le produit est approuvéau Canada et en Allemagne à l’heureactuelle 18 . ■Références1. Statistique Canada. Arthroplastie de la hanche etdu genou. Rapports sur la santé 2002;14(1) :43-59.2. Hirsh J, O’Donnell M et Eikelboom JW. Beyondunfractioned heparin and warfarine : current andfuture advances. Circulation 2007; 116: 552-60.3. Ma Q. Development of oral anticoagulants (Commentary).British Journal of Clinical Pharmacology2007; 64(3): 263-5.4. Liesenfeld KH, Schafer HG, Troconiz IF et coll.Effects of the direct thrombin inhibitor dabigatranon ex-vivo coagulation time in orthopaedic surgerypatients : A population model analysis. BritishJournal of Clinical Pharmacology 2006; 62(5) :527-37.5. Santé Canada. 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La durée de traitement par le dabigatran se situe entre28 et 35 jours dans le cas d’arthroplastie totale électivedu genou.C. Les études cliniques ont montré que l’augmentationdes enzymes hépatiques est inférieure avec l’énoxaparineune fois par jour, en comparaison avec le dabigatran220 mg ou 150 mg une fois par jour.D. Les insuffisants rénaux modérés (30-50 ml/min)devraient recevoir une dose de dabigatran de 110 mgpar jour.E. L’effet anticoagulant du dabigatran est proportionnelà sa concentration plasmatique.9) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?A. Le dabigatran peut être administré avec ou sansnourriture.B. La liaison aux protéines du dabigatran est faible.Il en est de même pour son niveau de biodisponibilitéqui est faible après l’administration par voie orale.C. Le dabigatran est un inhibiteur réversible et compétitifde la thrombine. Il inhibe aussi la thrombine libre,mais pas la thrombine liée.D. La prévention de la TEV avec le dabigatran n’est pasremboursée par la Régie de l’assurance médicamentdu Québec.E. Chez les personnes de 75 ans et plus, la doserecommandée est de 150 mg par jour.Veuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 90 www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 37

LES pages bleuesLes antirejetsen transplantation cardiaqueLa transplantation cardiaque est sans contredit la forme de traitement la plus efficace de l’insuffisance cardiaque terminale. L’évolutiondes traitements immunosuppresseurs a amélioré considérablement la survie des patients et cette longévité passe inévitablement parune immunosuppression prolongée. Celle-ci résulte notamment en une prévalence accrue des comorbidités secondaires à la thérapieantirejet, à savoir l’infection, l’hypertension, les dyslipidémies, l’insuffisance rénale, le diabète, l’ostéoporose et les néoplasies. Lapharmacothérapie de ces patients est complexe et changeante. Il importe donc que le pharmacien connaisse bien ces médicaments àindex thérapeutique étroit, leurs effets secondaires, les interactions médicamenteuses potentielles et leur monitorage. Ces éléments sontd’une importance capitale pour la survie et la qualité de vie de ces patients.Selon le registre de la International Society ofHeart and Lung Transplantation, la survie detrois ans après la greffe avant l’époque de lacyclosporine, soit dans les années 1969-1980,était de 40 %. À la suite de la mise en marchéde la cyclosporine au début des années 1980,70 % des greffés survivaient plus de trois ans 1 .En dépit de ces avancées encourageantes et del’évolution continue des thérapies, l’espérancede vie d’un greffé cardiaque est de 9 à 11 ans,en fonction de la pathologie de base 1 .Le rejetAvant l’introduction de la cyclosporine, lerejet du cœur transplanté était la cause principalede mortalité et de morbidité. Bienqu’actuellement on estime qu’environ 30 %des greffés auront un épisode de rejet au coursde la première année de greffe, le rejet aigu estla cause de 15 % des décès observés au coursde cette même année, les complications opératoiresétant responsables de la moitié desdécès répertoriés au cours de cette mêmepériode 1 .Le diagnostic du rejet cellulaire est posé àl’aide d’une biopsie endomyocardique et lasymptomatologie varie selon la gravité durejet, la plupart étant asymptomatiques. Lerejet plus sérieux causera un dysfonctionnementdu greffon se manifestant par des symptômesde défaillance cardiaque gauche (dyspnée,fatigue, œdème, etc.). Le rejet humoral,appelé aussi « rejet vasculaire » survient plusieursjours ou semaines après la greffe. Cetype de rejet est moins fréquent que le rejetcellulaire et peut être associé à un grave dysfonctionnementdu cœur.Selon la gravité du rejet cellulaire, le traitementpeut aller de l’observation jusqu’aurecours aux corticostéroïdes (intraveineux ouper os), aux anticorps mono ou polyclonauxen passant par une majoration des dosesd’immunosuppresseurs utilisés ou par unchangement dans le régime immunosuppresseuren cours 2,3 . Le rejet humoral se traiteà l’aide de hautes doses de stéroïdes ou parune intensification de l’immunosuppression.Les cas plus sérieux pourront requérir l’utilisationde gammaglobulines ou même deplasmaphérèse afin de moduler la productiond’anticorps ou d’extraire des anticorpscirculants 2,3 .La vasculopathie du greffonParmi les complications plus tardives de lagreffe cardiaque, on retient une coronaropathiediffuse qui atteint préférentiellement lesartères de petit calibre. Il s’agit de la vasculopathiedu greffon 4 . Bien que cette vasculopathiesoit présente chez tous les types de greffed’organes solides, elle est plus facilement diagnostiquéeet étudiée chez les greffés cardiaquesgrâce à la facilité d’examen des artèrescoronaires. La morbidité associée à la vasculopathiedu greffon est significative puisque,pendant de nombreuses années, cette atteinteétait la principale cause de décès des grefféscardiaques. Actuellement, la vasculopathie dugreffon a cédé son titre de cause principale dedécès au profit des complications néoplasiques,mais elle demeure la cause principale deperte du greffon et une source importante demorbidité chez les greffés cardiaques.Les immunosuppresseursL’immunosuppression demeure la pierreangulaire du traitement des greffés. Au-delàdes bénéfices clairement démontrés enmatière de rejets, on lui reconnaît aussi deseffets secondaires significatifs qui modulentfortement son utilisation. Les générationsplus récentes d’immunosuppresseurs ontaussi montré un effet bénéfique dans la vasculopathiedu greffon 4 .L’immunosuppression primaire en greffecardiaque consiste en une triple thérapieregroupant un inhibiteur de la calcineurine(cyclosporine ; Neoral MD ), ou le tacrolimusPrograf MD , un agent antimétabolite purique(azathioprine ; Imuran MD ), ou le mofétilmycophénolate(Cellcept MD ), et un corticostéroïde1-4 . Un an après la greffe, 94 % desTexte rédigé par Nathalie Châteauvert, M.Sc.,pharmacienne clinicienne, Institut universitairede cardiologie et de pneumologie de Québec,Hôpital Laval.Révision : Dr Bernard Cantin, cardiologue,Institut universitaire de cardiologie et depneumologie de Québec, Hôpital Laval, etChantal Duquet, M.Sc.Texte original soumis le 15 juin 2009.Texte final remis le 1 er juillet 2009.www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 39

LES pages bleuespatients reçoivent toujours un inhibiteur dela calcineurine, plus de 80 % d’entre eux, unagent antimétabolite purique, le plus souventle mofétilmycophénolate (77 % des greffés)et 63 % sont toujours sous corticothérapie.Une faible mais croissante proportion depatients reçoit un inhibiteur du signal de laprolifération (sirolimus [Rapamune MD ] ouévérolimus [Certican MD ]) 1 . Ce dernier n’estpas encore disponible au Canada, mais il faitl’objet d’un important projet de recherche, desorte qu’il est utilisé chez plusieurs greffés cardiaquesdepuis plus de deux ans. Il est toutefoislargement utilisé dans plus de 40 payssitués principalement en Eurasie.Le choix des immunosuppresseurs dans lesmois suivant la greffe se module en fonctiondes effets secondaires et des complicationsque présente chaque individu.Comme les corticostéroïdes sont utiliséslargement et qu’ils sont bien connus des pharmaciens,cette classe de médicaments utiliséscomme immunosuppresseurs ne sera pastraitée dans cet article.Tableau IEffets secondaires des antirejetsLes inhibiteurs dela calcineurine (ICN)La cyclosporine A (CyA) (Neoral, Sandimmune)et le tacrolimus (TAC) (Prograf, Advagraf)sont les antirejets constituant la pierreangulaire de l’immunosuppression chez lesgreffés cardiaques. Les ICN inhibent la calcineurine,une protéine intralymphocytaireessentielle à la production de cytokines impliquéesdans les réactions immunitaires,notamment l’activation et la prolifération deslymphocytes 4,5 . Le TAC est un médicament50 à 100 fois plus puissant que la cyclosporinepour inhiber la prolifération des lymphocytesimpliqués dans la réaction de rejet 5 .Effets secondaires CyA TAC MMF Ec-MPS AZA SRL EVEAlopécie ++ +Anémie ++ ++ ++ +++ ++Diabète ++ +++Diarrhée ++ +++ +++ ++ ++ +++ +++Hépatotoxicité + ++ + + +Hirsutisme +++Hypercholestérolémie ++++ +++ ++++ ++++Hyperkaliémie ++ ++ + ++ ++Hyperplasie gingivale +++Hypertension ++++ +++ ++ ++ ++Hypertriglycéridémie +++ +++ ++++ ++++Hyperuricémie +++ +++ ++ ++ +++ +++Hypomagnésémie +++ +++Néphrotoxicité +++ +++ ++ ++Neurotoxicité ++ +++ ++ +(tremblements, paresthésie)Neurotoxicité (convulsions) + +Leucopénie ++ ++ +++ +++ ++Thrombopénie +++ ++ ++ + ++Retard dans la guérison de plaies ++ +++ : rare < 5 % ++ : commun 5-15 % +++ : très commun ++++ : la majorité des patientsEffets secondairesLa néphrotoxicité est l’effet secondaire le plusfréquent et ayant le plus de conséquences àlong terme. Elle se présente dans les mêmesproportions avec l’un ou l’autre des ICN.Cette toxicité rénale peut être aiguë, souventproportionnelle à la dose, ou chronique, avecprésence de sclérose artériolaire et de fibrosetubulo-interstitielle. Rarement, elle se manifestepar un syndrome urémique. L’hypertensionet l’hyperlipidémie se produisent chez lamajorité des patients, mais l’incidence seraitproportionnellement plus importante avec laCyA 6-9 . L’hypertrichose atteint plus de 50 %des patients sous CyA, alors que cet effet estabsent avec le TAC, ce dernier pouvant àl’inverse être la cause d’alopécie. L’hyperplasiegingivale est un problème relativementfréquent qui touche uniquement les patientssous CyA. L’incidence de diabète et la toxiciténeurologique (tremblements, céphalées,insomnie, paresthésie) sont plus importantesavec le TAC 8-10 . L’hypomagnésémie, l’hyperkaliémieet l’hyperuricémie sont des effetssecondaires qui touchent la plupart despatients sous ICN.Le tableau I compare l’incidence des effetssecondaires des antirejets.Données probantes cliniquesL’efficacité des ICN quant à la prévention durejet en greffe cardiaque favorise le tacrolimus6,7 . Les associations TAC-mycophénolatemofétil (MMF) et TAC-azathioprine (AZA)seraient supérieures à la CyA combinée auxmêmes médicaments, causant moins de rejetshistologiquement démontrés 6,7 . En dépit deces résultats, aucune différence quant à la survieà un an n’a été démontrée. Ces études suggèrentque le TAC est supérieur à la CyA pourréduire le rejet histologique, mais elles reflètentaussi que la plupart des rejets ne sont paslourds de conséquences. Il est important denoter que cette supériorité apparente du TACpeut être expliquée en partie par une meilleureabsorption et des taux sériques plus prévisiblesque la CyA. La conversion de la CyA auTAC est une approche justifiée dans le casd’un rejet significatif sous CyA. Un ratio deconversion empirique de 1 mg TAC pour40-50 mg de CyA est souvent adopté, bienque des dosages de contrôle soient requispour ajuster la dose adéquatement.Pharmacocinétique et monitorageLa CyA et le Prograf (TAC) sont administrésdeux fois par jour, toutes les 12 heures. L’instaurationde l’un ou l’autre de ces ICN se faità dose croissante, pour atteindre les dosagescibles selon le moment de la post-transplantation.Une formulation uniquotidienne detacrolimus est offerte sous le nom commerciald’Advagraf MD . Cette formulation à longuedurée d’action de TAC est toujours sousévaluation en vue d’obtenir l’indication deprévention du rejet en greffe cardiaque. Uneévaluation pharmacologique préliminaire adémontré une exposition comparable entrela formulation à longue durée d’action et laformulation standard après une conversion1 :1 chez des patients, plus de six mois après lagreffe. Les patients convertis à la formulationà longue durée d’action sont demeurés stablesdurant l’année qui a suivi la conversion etle médicament a été bien toléré, avec un profild’effets secondaires comparable à celui duTAC dans sa formulation standard 11 .Les ICN sont faiblement absorbés au niveaude la muqueuse gastro-intestinale, leur biodisponibilitéest de l’ordre de 25 à 30 %. La nourriturediminue l’aire sous la courbe des concentrationsen fonction du temps de l’ordre de 15à 40 %. Une grande variabilité intra et interindividuelleexiste quant à leur absorption. Ainsi,40 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Les antirejets en transplantation cardiaque : l’évolution des poisonsil est recommandé de les prendre avec rigueur,toujours de la même façon, soit avec ou sansaliments. Un changement au niveau du transitgastro-intestinal secondaire à la diarrhée ou àl’utilisation d’agents prokinétiques, tels que lemétoclopramide ou la dompéridone, peutentraîner une augmentation de l’absorptionet, conséquemment, une hausse des concentrationssanguines des ICN.Le TAC et la CyA sont largement liés auxprotéines plasmatiques (albumine et lipoprotéinesparticulièrement). On connaît peu l’impactclinique de ces liaisons. Les enfants ont unvolume de distribution presque deux fois plusgrand que celui de l’adulte; ce volume s’expliqueentre autres par une plus faible quantité etaffinité des protéines à se lier aux médicaments,augmentant leur répartition tissulaireet leur élimination. Ils requièrent ainsi desdoses d’ICN deux à quatre fois plus élevéesque chez l’adulte 11,12 . Les ICN subissent unmétabolisme pré-systémique par les enzymesdu CYP4503A4 de l’intestin et y retournent ense liant à la p-glycoprotéine (p-gp). Les ICNsont des substrats et des inhibiteurs de cesvoies métaboliques. Une étude in vivo adémontré que seule la CyA a la capacité d’inhiberl’activité de la p-glycoprotéine aux dosesutilisées en clinique, lesquelles sont nettementplus élevées que celles du TAC pour un effetimmunosuppresseur comparable 5 .Les ICN sont métabolisés principalementpar les CYP4503A du foie et de l’intestin avecmoins de 0,5 % des médicaments retrouvésinchangés dans l’urine ou les fèces. Une fois deplus, la CyA aurait un impact beaucoup plussignificatif sur l’activité de cyp4503A5 que leTAC. Le cytochrome 3A5 serait davantageimpliqué dans le métabolisme du TAC. L’expressiondu cyp4503A5 est polymorphique.Il semble que 10 à 40 % de la population caucasienneaurait une haute expression de cecytochrome, ce qui pourrait expliquer l’utilisationde doses plus importantes pour atteindreles concentrations sanguines cibles chezcertains patients 11,12 .Le monitorage des ICN diffère selon lemédicament. En effet, la documentationscientifique abonde de données sur le meilleuroutil pour surveiller la CyA, alors que pour leTAC la concentration avant la dose du matinest encore la norme de pratique 2,3 . Pour laCyA, on se demande quel paramètre donnerala meilleure corrélation entre l’exposition àl’immunosuppression et le rejet et/ou la toxicité.Des études ont montré que la concentrationsanguine avant la dose (C0) n’offre pasune bonne corrélation avec l’exposition aumédicament obtenue par la surface sous lacourbe concentration-temps. L’utilisation dela concentration sanguine deux heures aprèswww.monportailpharmacie.cala dose (C2) pour l’ajustement thérapeutiqueoffrirait une meilleure corrélation avec l’expositionà l’immunosuppression et réduiraitle nombre de rejets aigus. On a de plusdémontré une diminution significative desdoses de CyA en ajustant le médicament àl’aide du C2 plutôt que du C0, ce qui pourraitentraîner une diminution de la toxicité 14 . Bienque l’utilisation du monitorage C2 soit bienétablie en greffe rénale, le consensus sur latransplantation cardiaque de la Société canadiennede cardiologie fait du monitorage auC2 une recommandation 2B 3,15 .Il est bien connu que le rejet est plus importantau cours des premiers mois suivant lagreffe. Conséquemment, les concentrationssanguines visées dépendent du temps écoulédepuis la greffe. En clinique, elles sont aussiindividualisées en fonction des épisodes derejet, des effets secondaires et des autresimmunosuppresseurs utilisés en concomitance1-3 . Le tableau II exprime les concentrationssanguines visées des ICN lorsqu’ils sontassociés aux agents antimétabolites puriques,soit la thérapie immunosuppressive de premièreintention, alors que le tableau IIIrésume les taux sériques visés des inhibiteursdu signal de la prolifération (ISP) en associationou non avec les ICN 3 . Bien que les ISP, lesirolimus et l’évérolimus, n’aient pas de toxicitérénale intrinsèque, ils peuvent augmenterle potentiel de néphrotoxicité des ICN. Enconséquence, une association avec les ISPnécessite une réduction des cibles d’ICN.Bien qu’il y ait peu d’études rigoureuses ayantpour but de déterminer les taux visés d’ICNlorsqu’utilisés en association avec le sirolimusou l’évérolimus, il semble que le potentielantirejet des ISP soit assez important pourcompenser ces taux sériques d’ICN qui peuventatteindre 50 % de la normale 16 .Les interactions médicamenteusesavec les ICNBon nombre de médicaments d’usage courantentrent en interaction avec les ICN. Laplupart des données sur les interactionsmédicamenteuses avec les ICN impliquentdavantage la CyA que le TAC. D’une part, ils’agit d’un médicament utilisé depuis beaucoupplus longtemps en clinique et, d’autrepart, tel que mentionné précédemment, certainsauteurs ont démontré que le TAC avaitun impact mitigé sur l’activité de la p-gp et duCyp4503A4 5,17 . En tant que clinicien, il appertsage d’extrapoler au TAC les interactions lesplus significatives que l’on rencontre avec laCyA et d’effectuer le monitorage d’usage afind’éviter toute complication.Parmi les agents antihypertenseurs, le diltiazemet le vérapamil inhibent le cyp4503A4et la p-gp, augmentant ainsi les concentrationssanguines des ICN de façon significative.Bien que certaines dihydropyridinesaient aussi été rapportées comme pouvantfaire augmenter les concentrations des ICN,en clinique, l’utilisation de l’amlodipine oude la nifédipine n’entraîne pas d’augmentationdes concentrations des ICN 17 . Quant auxautres anti-hypertenseurs, tels que les inhibiteursde l’enzyme de conversion (IECA), lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2(ARA) et l’hydrochlorothiazide (HCTZ), ilsprésentent un intérêt certain pour leur effetnéphroprotecteur (pour les IECA et les ARA)et leur efficacité (pour l’HCTZ), mais leurutilisation justifie un suivi étroit de la fonctionrénale puisque leur association avec lesICN peut la détériorer, habituellement defaçon temporaire.Les hypolipémiants font partie du traitementde base des greffés cardiaques tant pourleurs effets préventifs sur la vasculopathie dugreffon que pour maîtriser l’augmentationdes lipides sanguins, un effet délétère desICN 2 . L’atorvastatine, la lovastatine et lasimvastatine sont des substrats du cyp4503A4les prédisposant à interagir avec les ICN. Eneffet, il est bien démontré que les ICN, particulièrementla CyA, inhibent la biotransformationde ces statines, ce qui a pour conséquencesune accumulation sous une formeactive de ces médicaments et la survenue demyotoxicité (myalgie, musculopathie et rhab-Tableau IITaux sériques cibles (en ng/mL) avant la dose (C0)et 2 heures après (C2) des ICN en associationavec les antimétabolites puriques (AZA, MMF ou EC-MPS) 2,13Temps depuis la greffe 0-3 mois 3-6 mois 6-12 mois > 12 moisCyclosporine C0 300-400 200-300 150-250 ng 100-150Cyclosporine C2 1200-1400 800-1000 700-900 500-700Tacrolimus 10-20 5-15 5-15 5-15ICN : inhibiteurs de la calcineurine AZA : azathioprine MMF : mofétilmycophénolate EC-MPS : mycophénolate sodiqueseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 41

LES pages bleuesLes hypolipémiants font partie du traitement de basedes greffés cardiaques tant pour leurs effets préventifs sur la vasculopathiedu greffon que pour maîtriser l’augmentation des lipides sanguins,un effet délétère des ICN.domyolse) 17 . La fluvastatine est métaboliséepar le cyp4502C9, une voie métabolique nonempruntée par les ICN. La pravastatine est unsubstrat de la p-gp, mais elle ne passe pas parle CYP4503A4, ce qui laisse croire à une accumulationpotentielle de cette statine, bien quepossiblement en quantité moindre. La rosuvastatinen’est pas métabolisée par lecyp4503A4, mais une augmentation significativede l’ordre de 10 fois son expositionlorsqu’associée avec la CyA a été démontrée,ce qui en fait une contre-indication aux dosesusuelles 18 . L’ézétimibe a fait l’objet de quelquesétudes chez les greffés cardiaques. Lesrésultats confirment que l’ézétimibe est sécuritaireet efficace en association avec la CyA 19 .Une fois de plus, l’utilisation de la plus petitedose efficace de statine demeure une règle dechoix, et l’association avec l’ézétimibe peuts’avérer utile lorsque les cibles ne sont pasatteintes chez les sujets considérés comme àhaut risque, en présence d’une vasculopathiedu greffon ou lorsque les statines sont contreindiquéesou non tolérées. Il importe dedemeurer prudent puisque une augmentationdes concentrations sanguines de l’ézétimibea été rapportée lorsque ce médicamentest associé à la CyA. Quant aux fibrates, leurutilisation peut être envisagée dans la mesureoù les doses sont ajustées selon la fonctionrénale. On suggère de surveiller les dosagesdes ICN lors de leur introduction. Bien queles données soient limitées, il pourrait y avoirune augmentation des dosages des ICN 16 .Les antifongiques, à savoir kétoconazole,fluconazole, itraconazole et voriconazole, sonttous des inhibiteurs du cyp4503A4 et de lap-gp (sauf le fluconazole). Le kétoconazole estle plus puissant inhibiteur du métabolismedes ICN, suivi par l’itraconazole, le voriconazoleet le fluconazole (doses > 200 mg). Cesagents peuvent jusqu’à doubler les concentrationssériques des ICN et, conséquemment, latoxicité relative. En présence de kétoconazole,de voriconazole et d’itraconazole, il est recommandéde diminuer d’emblée les doses d’ICNde 30 à 50 % 17,20 . L’inhibition enzymatique estobservée immédiatement après l’administrationde la première dose de l’inhibiteur. Toutefois,on a peu de données au regard de la duréeattendue de cette inhibition lorsque le médicamentest cessé. La demi-vie de l’inhibiteur etsa liaison protéique peuvent affecter la duréede cette inhibition. On considère qu’enmoyenne 7 à 10 jours sont requis pour que lesconcentrations sanguines de l’immunosuppresseurretournent aux valeurs de base.Habituellement, les cliniciens considèrentles interactions médicamenteuses commeplus indésirables que bénéfiques. Comme lathérapie immunosuppressive est très coûteuse,la réduction des doses quotidiennes estperçue comme génératrice d’économie substantielle.Les antifongiques azolés, notammentle kétoconazole, en association avec laCyA, se sont révélés les agents les plus sécuritaireset efficaces pour réduire le fardeaufinancier que représente une immunosuppressionà long terme, sans sacrifier le bienêtredu patient 21 . D’autres investigateurspharmacoéconomes se sont intéressés à unesemblable association réductrice de coûtsavec le diltiazem, précisément chez les greffésrénaux 22 . Cette dernière interaction à viséepharmacoéconomique est utilisée largementen pratique chez les greffés rénaux.La goutte est une complication invalidanteet fréquente chez les patients sous ICN. Lagestion de cette comorbidité se complique parles interactions médicamenteuses des agentsantigoutteux avec les ICN. Les anti-inflammatoiresnon stéroïdiens présentent un risqueaccru d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémiechez les patients prenant des ICN. La colchicines’avère aussi un choix peu sécuritaire enassociation avec les ICN. Une combinaisond’effets secondaires, tels que diarrhées, hépatonéphropathieet neuromyopathie, peut êtreinduite en associant la colchicine et la CyA. Cesyndrome apparaît dans les deux premièressemaines suivant l’instauration de la colchicineet se résout trois à quatre semaines aprèsson arrêt. La CyA poten tialiserait les effetstoxiques de la colchicine en inhibant la p-gp.De plus, les effets secondaires, tels que la diarrhée,peuvent engendrer une déshydratationet une insuffisance rénale aiguë. Or, la colchicinedevrait être utilisée brièvement et à ladose la plus faible possible chez les patientssous ICN. Le monitorage des symptômes dediarrhées, vomissements, jaunisse, faiblessemusculaire, myalgies et paresthésie distale,devrait être fait étroitement et l’apparition del’un ou l’autre de ces symptômes justifie l’arrêtde la colchicine 23 . Les corticostéroïdesdemeurent des agents sécuritaires et efficacespour le traitement des épisodes aigus degoutte. Il n’y a pas d’interaction significativeentre les ICN et l’allopurinol bien qu’une possibleaccumulation des concentrations sanguinesde cyclosporine ait été rapportée 2,24 .L’interaction des ICN avec les antiépileptiques,phénytoïne et carbamazépine, est biendocumentée. La puissante induction ducyp4503A4 par ces agents peut réduirejusqu’à quatre fois les concentrations sanguinesde CyA. Le même effet devrait être anticipéavec le TAC, bien que peu de donnéessoient rapportées. À l’inverse, une augmentationdes concentrations sanguines de phénytoïnea été rapportée lors de l’utilisationconcomitante de TAC. Un déplacement de laphénytoïne des sites de liaison protéiques estla cause la plus probable puisqu’il s’agit dedeux médicaments fortement liés qui seconcurrencent pour les sites de liaison protéiques.Au-delà des effets sur le métabolisme,l’association phénytoïne-CyA peut potentialiserl’hyperplasie gingivale 2,17 .Parmi les antibiotiques pouvant interagirsignificativement avec les ICN, on trouvel’érythomycine, un inhibiteur du cyp4503A4,et la clarithromycine. Le même mécanisme yest à l’œuvre, mais avec un moindre impact.Les concentrations des ICN peuvent augmentersignificativement en présence de cesmacrolides. L’azithromycine serait une solutionde rechange de choix. Quant à la ciprofloxacine,son usage est sécuritaire en associationavec les ICN. Il n’est pas recommandé demodifier les doses d’ICN ni de surveiller leursconcentrations sanguines. On rapporte uneaugmentation potentielle de la créatinine sériquequi s’expliquerait par une compétitionpour la sécrétion tubulaire de ces deux médicaments.Les antirétroviraux augmententsignificativement les taux sériques des ICN et,à l’inverse, la rifampicine les diminue.Le tableau IV énumère les interactions lesplus courantes et les plus significatives, etoffre des suggestions de monitorage cliniquede ces interactions. Ce tableau est disponiblesur MonPortailPharmacie.ca (archives deQuébec Pharmacie, numéro de septembre2009). Dans la section « FC en ligne », cetableau se trouve intégré à la chronique.42 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Les antirejets en transplantation cardiaque : l’évolution des poisonsLes antifongiques azolés, notamment le kétoconazole, en associationavec la CyA, se sont révélés les agents les plus sécuritaires et efficacespour réduire le fardeau financier que représente une immunosuppressionà long terme, sans sacrifier le bien-être du patient.Compte tenu de l’index thérapeutique étroitdes ICN, il convient que tout ajout de nouveauxmédicaments mérite qu’on évalue lesrisques d’interaction. Il ne faut pas oublier lejus de pamplemousse qui est un inhibiteur ducyp4503A4 bien connu. Son utilisation,même sporadique, peut augmenter les concentrationsd’ICN jusqu’à trois jours après uneseule consommation. Bien que cela soit biendémontré dans les études fondamentales, ilsemble que l’impact clinique soit plutôt faibleavec les ICN 26 . À moins d’être aussi rigoureuxdans la prise de son jus que dans celui de sonantirejet, il reste souhaitable d’éviter la consommationde jus de pamplemousse.Les antimétabolites puriquesL’azathioprine (AZA), le mofétilmycophénolate(MMF) et le mycophénolate sodique (EC-MPS) sont des inhibiteurs de la proliférationdes lymphocytes aussi appelés « antimétabolitespuriques ». L’AZA a été le premier immunosuppresseurà se montrer efficace pour prévenirle rejet d’organes solides. L’AZA a étéremplacé au cours des dernières années pardes agents moins toxiques, plus spécifiques etplus puissants, comme le MMF et le EC-MPS.Le MMF et l’EC-MPS inhibent de façon sélectivela production des lymphocytes en réponseà une stimulation allogénique, sans inhiber lacroissance d’autres lignées cellulaires 9 . Lemétabolite actif du MMF et de l’EC-MPS estl’acide mycophénolique (AMP) qui est libéréet exerce un effet immunosuppresseur. L’EC-MPS est une formulation entérique qui libèrel’AMP au niveau de l’intestin et dont l’efficacitéet la bioéquivalence ont été démontrées 27 .Effets secondairesL’effet secondaire le plus redoutable de l’AZAest sa myélotoxicité, incluant la leucopénie,l’anémie et la thrombopénie. Ces effetsdépendent de la dose et se résolvent dans les 7à 10 jours suivant une diminution de dose oul’arrêt. Le MMF est relativement bien toléré.Les effets secondaires les plus courants sontd’ordre digestif, à savoir nausées et diarrhées,lesquels répondent normalement à une diminutionde la dose. Les effets indésirablesdigestifs seraient davantage liés aux niveauxsériques d’AMP qu’à la dose de MMF. Certainesétudes ont montré que la forme entérosoluble(EC-MPS) permettrait de diminuer leseffets secondaires gastro-intestinaux et amélioreraitainsi la qualité de vie des patients 28 .Les effets secondaires d’ordre hématologique,moins fréquents qu’avec l’AZA, comprennentaussi la leucopénie, la thrombopénie etrarement la pancytopénie. Toutefois, le risqued’infections virales semble plus élevé avec leMMF qu’avec l’AZA 29 .Données probantes cliniquesLe MMF a d’abord été utilisé en remplacementde l’AZA chez des patients en rejet.Dans ces essais, le médicament s’est révéléefficace comme traitement de sauvetage 2 .Une vaste étude dans laquelle les patientsétaient sous CyA et stéroïdes en associationavec le MMF ou l’AZA s’est traduite par unediminution du nombre de rejets et de la mortalitétoutes causes, un an après la greffe. Uneanalyse à plus long terme confirme la persistancede ces résultats en plus d’évoquer lapossibilité de diminution de la vasculopathiedu greffon 29,30 . Le MMF ou l’EC-MPS s’utilisele plus souvent en association avec un ICN etles corticostéroïdes 2 .Pharmacocinétique et monitorageLe MMF et l’EC-MPS ont une excellente biodisponibilité,soit près de 100 %. Après l’absorption,ils sont hydrolysés en leur formeactive, l’acide mycophénolique (AMP). Cemétabolite subit ensuite une glucuronidationpour former l’acide mycophénolique glucuronidé(AMPG), dépourvu d’activité pharmacologique.L’AMPG est excrété dans la bileet retourne dans l’intestin pour reformer del’AMP. La demi-vie d’élimination de l’AMPest de 16 heures. La clairance de l’AMP esttrès dépendante de sa liaison protéique. Or, laprésence d’insuffisance rénale et d’urémiedans la période de post-transplantationrésulte en une diminution de la liaison del’AMP aux protéines et en une augmentationde la clairance de l’AMP libre 31 . Cet élémentjustifie l’utilisation de doses de MMF oud’EC-MPS plus importantes dans la périodede post-transplantation.La recirculation entérohépatique del’AMPG est inhibée par la CyA, ce quientraîne une exposition systémique à l’AMPdiminuée en présence de cette association. Àl’arrêt de la CyA, une augmentation de l’ordrede 50 % des concentrations d’AMPavant la dose a été démontrée. L’utilisationdu TAC avec le MMF entraîne à l’inverseune exposition à l’AMP qui croît avec letemps après la greffe. On a démontré qu’àdes doses de MMF de 1 g deux fois par jour,l’exposition à l’immunosuppression estsupérieure de façon significative lorsque leMMF est combiné au TAC versus à la CyA.Les concentrations moyennes d’AMP atteintesau creux le matin avec une dose de MMFde 1 g deux fois par jour avec le TAC sont lesmêmes que celles atteintes avec une dose deMMF de 1,5 g deux fois par jour avec laCyA 32 . Les doses recommandées dans la préventiondu rejet en transplantation cardiaquesont de 1,5 g deux fois par jour en associationavec la CyA et de 1 g deux fois parjour avec le TAC 31,32 .L’utilité d’effectuer une surveillance thérapeutiquedu MMF n’est pas clairementdémontrée 31 . L’AMP n’a pas une concentration-doselinéaire durant les premiers moisaprès la greffe. La pharmacocinétique variablede l’AMP dans le temps, la recirculationentéro-hépatique et l’ICN utilisé en associationrendent difficile l’interprétation du paramètremesuré 32 . On n’a pas déterminé clairementquelle méthode de surveillance reflétaitavec précision l’immunosuppression. Laconcentration sanguine avant la dose dumatin ne reflète pas l’exposition à l’immunosuppressiontelle qu’obtenue par l’aire sous lacourbe 32 . Or, en pratique, la surveillance del’AMP n’est pas faite de routine, mais ellepeut être utile chez certains patients à hautrisque de rejet, comme ceux qui reçoivent desdoses réduites ou aucun ICN, ceux hautementsensibilisés, les Afro-Américains ouceux n’ayant pas reçu d’induction de l’immunosuppression.Les concentrations sanguinesvisées du métabolite actif de l’AMP sont de1,6-4,2 ng/mL 32 .L’équivalence MMF-EC-MPS est la suivante: MMF 500 mg/comprimé = EC-MPS360 mg/comprimé. Comme il s’agit d’unmédicament tératogène et mutagénique, lescomprimés ne devraient pas être coupés nimanipulés avec les mains. Ils devraientdemeurer dans leur emballage originaljusqu’au moment de la prise.www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 43

LES pages bleuesLes immunosuppresseurs sont des médicaments pharmacologiquementcomplexes. Ils possèdent un index thérapeutique étroit entre le rejetet la toxicité, justifiant un monitorage étroit de leurs concentrationssanguines et/ou des effets secondaires qu’ils peuvent engendrer.Les interactions médicamenteusesL’absorption de MMF peut être significativementdiminuée par les antiacides ou le fer enraison de la formation d’un complexe par chélation.L’exposition à l’immunosuppressionmesurée par l’aire sous la courbe a été diminuéejusqu’à près de 90 % lorsque le MMF a étéadministré au même moment que le fer 33 . Il vasans dire que les conséquences d’une telle interactionpeuvent être catastrophiques et qu’ilimporte de bien enseigner au patient l’importanced’espacer de deux à quatre heures la prisede fer ou d’antiacides à base de cations. Parailleurs, la dose de MMF (ou EC-MPS) doitêtre modulée en fonction des autres antirejetsassociés, notamment les ICN. Une interactionsignificative existe entre l’allopurinol et l’AZA.L’allopurinol augmente significativement labiodisponibilité du métabolite actif de l’AZA.Des cas d’anémie, de leucopénie et de thrombopénieont été rapportés. Lorsqu’une telleassociation est inévitable, il faut diminuer de 75% les doses des deux médicaments 17 .Les inhibiteurs du signalde la prolifération (ISP)L’histoire des ISP aussi appelés « inhibiteurs dela mTOR » (mammalian Target of Rapamycin)date des années 1970, époque à laquelle la rapamycinea été isolée de Streptomyces hygroscopius,un champignon retrouvé dans le sol del’île de Pâques. Les ISP sont le sirolimus (SRL),aussi connu sous le nom de rapamycine (RapamuneMD ), et son dérivé, l’évérolimus (ÉVÉ)(Certican MD ). Leur effet antiprolifératif n’estpas restreint aux lymphocytes et s’appliqueaussi aux cellules néoplasiques. Cela confère àcette classe de médicaments un effet potentiellementprotecteur contre certaines formes decancer, considérant que le cancer compte pour23 % des décès chez les greffés cinq ans après latransplantation cardiaque. Cette classe d’antirejetsoffre de plus une nouvelle option thérapeutiquepour la prévention de la vasculopathiedu greffon. Il s’agit sans doute d’antirejetsprometteurs 34-36 .Effets secondairesLes ISP étant de puissants immunosuppresseurs,l’infection devient ainsi un des effetssecondaires attendus. Quelques études ontmontré une augmentation des infectionsbactériennes chez les patients recevant un ISP,comparativement à l’AZA 37,38 . En contrepartie,l’incidence d’infection à cytomégalovirusest plus faible chez les sujets traités par un ISPversus le MMF ou l’AZA 36-38 . La toxicité pulmonaire,qui se manifeste sous la forme depneumonie interstitielle, a été observée avecl’utilisation du SRL. Il semble que cet effetsoit inexistant avec l’utilisation de l’ÉVÉ. Eneffet, la résolution des symptômes pulmonairesa été rapportée une fois le SRL remplacépar l’ÉVÉ 39 . Les ISP, de par leur effet antiprolifératif,entraînent des complications auniveau des plaies. Celles-ci se présentent sousla forme de déhiscence de la plaie sternale,d’infections de la plaie sternale ou de lymphocèle.La différence entre le SRl et l’ÉVÉquant aux complications de plaies est inconnue.Bien que des études observationnellestendent à favoriser l’ÉVÉ à cet égard, les différencesdans l’utilisation du SRL et de l’ÉVÉdans les protocoles de chaque étude peuventexpliquer ces résultats. De plus, ils n’ontjamais été étudiés l’un contre l’autre. Eneffet, l’exposition au SRL a été immédiateaprès la greffe avec l’utilisation fréquented’une dose de charge, tandis que l’introductionde l’ÉVÉ a été retardée jusqu’à 72 heuresaprès la transplantation 37-38 . Par ailleurs,les différences peuvent aussi être relatives àla distribution tissulaire et aux concentrationssanguines de l’un ou l’autre des ISP.Afin de minimiser ces effets, il est recommandéd’éviter leur utilisation durant leprocessus de guérison des plaies. Pour lespatients déjà placés sous cette thérapie et quirequièrent une chirurgie, on recommandede cesser les ISP au moins une semaine avantl’intervention et de les réinstaurer 14 à 21jours après la chirurgie 35 .Les ISP n’ont pas de néphrotoxicité inhérenteà leur utilisation, mais ils peuvent potentialisercelle qu’induisent les ICN 14,35,36 . Parailleurs, on a observé une prévalence accruede protéinurie, un prédicteur d’insuffisancerénale chronique, chez les utilisateurs d’ISP 40 .L’utilisation d’un médicament de la classe desinhibiteurs de l’enzyme de conversion oud’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine2 comme agent néphroprotecteur està considérer.Données probantes cliniquesEn transplantation cardiaque, l’ÉVÉ a faitl’objet d’un plus grand nombre d’études quele SRL. L’ÉVÉ a été comparé à l’AZA chez despatients greffés de novo qui recevaient aussila CyA et des corticostéroïdes. À 12 mois, l’incidencede rejet et de vasculopathie du greffonétait significativement moindre qu’avecl’AZA 38 . Une plus petite étude menée avec leSRL a permis d’obtenir des résultats semblables37 .L’utilisation des ISP s’est révélée intéressantedans la perspective où une diminutiondes doses d’ICN était possible, minimisantainsi la néphrotoxicité relative. Il faut se rappelerque l’insuffisance rénale chroniquesurvient chez près de 7 % des greffés cardiaquescinq ans après la greffe 41 . La faisabilitéd’une diminution de doses d’ICN avec l’utilisationdes ISP a été démontrée chez desgreffés cardiaques présentant une insuffisancerénale plus de six mois après la greffe.Les résultats ont été concluants quant à l’efficacitéantirejet et à l’amélioration de lafonction rénale 35 . Par ailleurs, le sevrage précocedes ICN après la greffe avec la conversionau SRL a été tenté chez un petit nombrede greffés présentant une insuffisance rénale.Les résultats ont été décevants puisqu’uneaugmentation du nombre de rejets a étéobservée, justifiant l’arrêt de l’étude 42 . Cesdonnées suggèrent que l’utilisation des ICNest essentielle au maintien d’une immunosuppressionadéquate durant la premièreannée après la transplantation 35 .À ce jour, aucun de ces agents n’a démontréune diminution de la mortalité, si bien queleur utilisation en greffe cardiaque demeurecontroversée.D’autres études sont nécessaires pourconfirmer si les bénéfices de cette classe demédicaments en matière de vasculopathie dugreffon, de rejet aigu, d’insuffisance rénale etd’infections à cytomégalovirus surpassent leseffets secondaires, notamment sur les infectionsde plaies. Le partage d’expériences clini-44 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Les antirejets en transplantation cardiaque : l’évolution des poisonsques permettra de préciser l’utilisation optimaledes ISP en termes de sélection depatients et de dosages cibles des ICN utilisésen association 35 .Pharmacocinétique et monitorageLes ISP ont une biodisponibilité orale de15 %. La constance quant à leur prise avec ousans aliments demeure une recommandationpertinente puisque des variabilités ont éténotées dans la biodisponibilité du médicamenten fonction de la prise avec ou sans aliments 42 .Les ISP présentent une pharmacocinétique quiressemble à celle des ICN, notamment en cequi concerne leur distribution et leur métabolisme.Ils sont tous deux métabolisés par leCYP4503A4 et sont des substrats de la p-glycoprotéine.Ils ont une très longue demi-vie d’élimination,soit près de 60 heures pour le SRL etapproximativement 43 heures pour l’ÉVÉ. Unegrande variabilité intra et interindividuelle enmatière de paramètres pharmacocinétiquesdes ISP existe, ce qui justifie le monitorage thérapeutiquede ces médicaments. Le SRL seprend une fois par jour, alors que l’ÉVÉ nécessiteune prise biquotidienne malgré sa longuedemi-vie d’élimination.Le monitorage des concentrations sanguinesavant la dose d’ISP est recommandépuisque ce paramètre reflète judicieusementl’exposition à l’immunosuppression 43 . Unebonne corrélation existe entre le rejet et lesconcentrations de SRL avant la dose. Les tauxsériques visés en greffe cardiaque ne sont pasclairement élucidés et des études cliniquessont en cours pour tenter de répondre à cettequestion. Il paraît sécuritaire et efficace deviser des taux sériques de SRL d’entre 4 et12 mcg/L lorsque combiné avec la CyA. Dansun régime sans CyA (ni TAC), des taux sériquesde 8-20 mcg/L sont recommandés 43 .Pour l’ÉVÉ, les cibles visées ne font pas pourautant l’objet de recommandations claires,mais suffisamment d’études ont été menéespour définir les écarts optimaux. Basés sur lesRéférences1. Taylor D, Edwards L, Aurora P et coll. Registry ofthe International Society for Heart and LungTransplantation : Twenty-fifth Official Adult HeartTransplant Report 2008. J Heart Lung Transplant2008; 27: 943-56.2. 2001 Canadian Cardiovascular Society ConsensusConference on Cardiac Transplantation. CanJ Cardiol 2003; 19: 620-54.3. Canadian Cardiovascular Society ConsensusConference update on cardiac transplantation2008 : Executive Summary. Can J Cardiol 2009;25(4): 197-205.4. Lindenfeld J, Miller G, Shaker S et coll. Drugtherapy in the Heart Transplant Recipient Part I :Cardiac Rejection and Immunosuppressive Drugs.Circulation 2004; 110: 3734-40.5. Lemahieu W, Maes B, Verbeke K et coll. CYP3A4and P-Glypoprotein Activity in Healthy Controlsanalyses exposition-efficacité et expositionsécurité,des taux sériques avant la dose de 3-8ng/mL assurent une immunosuppression adéquate35 . Tout comme pour le SRL, ces recommandationssont valables dans un régime oùl’ÉVÉ est combiné à la CyA et où les taux sériquesvisés pour cette dernière sont de 50 % destaux visés sans un ISP. En absence d’ICN, lestaux d’ÉVÉ visés ne sont pas élucidés, mais ilest sans doute approprié de viser des taux plusélevés pour maintenir une immunosuppressionefficace. Compte tenu de la longue demiviedes ISP, il faut attendre l’équilibre (cinq foisla demi-vie d’élimination), soit jusqu’à deuxsemaines avant de faire un dosage en début detraitement et lors de tout changement de dosesde l’ISP ou de l’ICN associé, particulièrements’il s’agit de la CyA 35,43 .Les interactions médicamenteusesComme les ISP sont des substrats duCyp4503A4 et de la p-gp, des interactionssimilaires à celles documentées avec les ICNsont attendues, bien que la documentation nedéborde pas d’information sur le sujet. Quelquesinteractions ont été documentées entreautres avec le diltiazem et le SRL. La monographiedu SRL recommande de ne pas administrerle médicament avec le kétoconazole etle voriconazole 44 .La CyA, par son effet inhibiteur du 3A4,augmente significativement les niveaux plasmatiquesdu SRL et de l’ÉVÉ. À l’inverse, lesISP n’ont pas d’effets sur les concentrations deCyA. À cet égard, une étude menée chez lesgreffés rénaux recevant SRL et CyA depuisplus de trois mois a montré une différencesignificative des taux sériques selon que le SRLétait administré en même temps ou à quatreheures d’intervalle de la CyA, soit 13,1 ± 7,1versus 8,9± 4,4 ng/mL (p

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Un inhibiteur de la calcineurine, les corticostéroïdeset un antimétabolite puriqueB. Un inhibiteur de la calcineurine et un antimétabolitepuriqueC. Un inhibiteur de la calcineurine, les corticostéroïdeset un inhibiteur du signal de la proliférationD. Deux inhibiteurs de la calcineurine et un antimétabolitepuriqueE. Un antimétabolite purique, un inhibiteur du signalde la prolifération et les corticostéroïdes12) Parmi les immunosuppresseurs suivants, lequel n’estpas métabolisé par les enzymes du cyp4503A4 ?A. La cyclosporine AB. Le mycophénolate sodiqueC. Le tacrolimusD. Le sirolimusE. L’évérolimus13) Parmi les énoncés suivants, lequel est un effetsecondaire propre à la cyclosporine A ?A. HypertensionB. NéphrotoxicitéC. HypertrichoseD. HypomagnésémieE. Dyslipidémie14) Parmi les antirejets suivants, lequel ne doit pas êtreadministré au même moment que le fer ?A. Le sirolimusB. Le tacrolimusC. Le mofétilmycophénolateD. La cyclosporineE. L’azathioprineVeuillez reporter vos réponses dans le formulaire de la page 90 46 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Tableau IVInteractions médicamenteuses significatives avec les antirejets 3,17,18Antirejets + médicament Effet/mécanisme Gestion de l’interactionICNCyA Diltiazem, Vérapamil exposition des ICN par inhibition dose des ICN de 25-50 %tac de leur métabolisme surveiller Cs 5-7 jours après l’introductionCyA Atorvastatine,TAC Simvastatine exposition à la statine Utiliser la plus petite dose de statineL lovastatine risque myopathie/rhabdomyolise considérer la prise de pravastatineI inhibition du Cyp4503A4 et p-gp par les ICN ou de fluvastatineCyA Rosuvastatine exposition à la rosuvastatine de 7 fois Éviter cette associationDonnées limitéesCyA Bosentan concentrations sanguines avant la dose Éviter cette associationde bosentan de 30 fois concentrations de la CyA avant la dose de 50 %CyA Fluconazole >200 mg exposition des ICN par inhibition dose des ICN de 30-50 %TAC Itraconazole de leur métabolisme surveiller Cs des ICN 3 jours après l’introductionKétoconazoleet 1 fois par semaine pendant le traitementVvoriconazoleCyA Millepertuis exposition des ICN par induction Éviter cette associationtacde leur métabolismeR risque accru de rejetCyA Phénytoïne exposition des ICN par induction dose d’ICN de 25-50 % lors de l’introductiontac de leur métabolisme de la phénytoïneR risque accru de rejet surveiller Cs des ICN 2 fois par semaine X 2-3 semainesR risque accru d’hyperplasie gingivale avec la CyA Considérer solutions de rechange : ac. valproïque, des Cs de phénytoïnegabapentin, lamotrigine, vigabatrinDébut de l’effet retardésurveiller Cs des ICN et phénytoïne lors de l’arrêtde l’anticonvulsivant chaque semaine X 4 mois.CyA Carbamazépine exposition des ICN par induction surveiller Cs des ICN 2 fois par semaine X 2 semainesTAC Oxcarbazépine de leur métabolisme considérer solutions de rechange : ac. valproïque,R risque accru de rejet gabapentin, lamotrigine, vigabatrinCyA Amiodarone exposition aux ICN par inhibition surveiller Cs des ICN 2 fois par semaine lorstac de leur métabolisme de l’introduction de l’amiodarone puis1 fois/semaine X 1 mois.S suivi étroit Cs 1 fois / semaine des ICN lorsde l’arrêt de l’amiodaroneICNCyA Érythromycine exposition aux ICN par inhibition dose des ICN de 25 %TAC Clarythromycine de leur métabolisme surveiller Cs des ICN 3 jours après l’introduction hépatotoxicitéet 1 fois par semaine pendant le traitementCyA Rifampicine exposition des ICN par induction monitorer Cs des ICN 2 fois par semainetac de leur métabolisme X 2 semaines puis Q1-2 semaines jusqu’à 1 moisR risque accru de rejet après l’arrêt de la rifampicine.ISPSirolimus Diltiazem exposition du sirolimus par inhibition surveiller Cs du sirolimus, 1 à 2 fois par semaineV vérapamil métabolique et de la p-gp pour les 2 premières semainesSirolimus Fluconazole exposition des ISP par inhibition métaboliqueÉvérolimus ItraconazoleSirolimus Kétoconazole exposition des ISP par inhibition métabolique Éviter ces associationsÉvérolimus VoriconazoleSirolimus Cyclosporine exposition du sirolimus par inhibition surveiller tout changement au moment de la prisemétaboliquede l’un ou l’autre des médicaments associés.R recommander de prendre les 2 médicamentstoujours au même moment.Débuter le sirolimus à petite dose en présence de CyA.Anti-métabolites puriquesMMF/EC-MPS Cholestyramine exposition du métabolite actif du MMF Éviter l’associationpar de l’absorptionsi aucune solution de rechange, prendre MMF 2 heuresavant ou 4 heures aprèsMMF/EC-MPS Fer, antiacides exposition du métabolite actif espacer la prise de 2 à 4 heurespar absorption (chélation)AZA allopurinol biodisponibilité et accumulation du métabolite dose AZA et d’allopurinol de 75 %actif de l’AZA (6-mercaptopurine)Surveiller éléments sanguins(hémoglobine, plaquettes, leucocytes)

PharmacovigilanceIntoxication par l’acide valproïquesecondaire à une hypo-albuminémieLes réactions médicamenteuses constituent la cause principale des maladies iatrogéniques. Les intoxications médicamenteuses peuventsurvenir dans diverses situations, aiguës ou chroniques, intentionnelles ou non intentionnelles. Les intoxications médicamenteusessurvenant dans un contexte d’hypo-albuminémie sont méconnues. Voici le cas d’un homme ayant présenté une intoxication par l’acidevalproïque à la suite d’une hypo-albuminémie.Présentation du casAu jour 1, S.M., un homme de race blanchede 56 ans, est admis à l’urgence de l’hôpitaldans un contexte de chutes avec perte deconscience. À l’examen, le patient est éveillé,confus, désorienté et présente un ralentissementpsychomoteur ainsi qu’une douleurdorsale légère. Ses antécédents médicaux etchirurgicaux sont les suivants : diabète detype 2 (depuis 10 ans environ), dyslipidémie,trouble de l’équilibre (chutes), hyperkaliémieplus ou moins chronique, dépendanceà l’alcool, malnutrition, lithiasevésiculaire et opération, en 1998, pour ledrainage d’un hématome sous-dural secondaireà une chute. La médication usuelle deS.M. se retrouve au tableau I. À l’admission,la médication usuelle est prescrite ànouveau, à l’exception de la metformine etdu polystyrène sulfonate sodique puisque lepatient présente une légère insuffisancerénale aiguë secondaire à une déshydratation(créatinine à 143 µmol/L, clairanceestimée à 50 mL/min) et une normokaliémie(potassium à 4,9 mmol/L). Les premièresinvestigations (radiologiques, biochimiques)démontrent des fractures lombaires(L 1et L 3), des désordres électrolytiques etvitaminiques, une anémie inflammatoire,une légère hypo-albuminémie sans doutesecondaire à une malnutrition (tableau II),un dosage d’acide valproïque total un peubas (tableau II), une stéatose hépatique etune dégénérescence cérébelleuse probablementsecondaire à l’alcool. Sur le plan clinique,le patient présente une polyneuropathied’origine multiple (diabétique,alcoolique, déficience légère en vitamineB12 [112 µmol/L]). Le diagnostic de syndromede Wernicke est rapidement évoqué.Ainsi, tel que suggéré par les recommandationsde la prise en charge d’un patient avecun syndrome de Wernicke, on amorce 1 untraitement à hautes doses de thiamine(500 mg intraveineux [ I.V. ] 4 fois par jour)et la correction des désordres électrolytiqueset vitaminiques. Pour les fractureslombaires, on administre une dose de pamidronate30 mg I.V. et on entame le traitementpar l’association habituelle de carbonatede calcium (500 mg 2 fois par jour) etde vitamine D3 (400 UI 2 fois par jour).Après une amélioration au cours des deuxpremières semaines de traitement du syndromede Wernicke, l’état du patient sedétériore soudainement : au jour 15, onconstate un retour de la confusion, de ladésorientation et de l’ataxie. De plus, uneTableau IMédication usuelle de S.M.MédicamentAcide acétylsalicylique 80 mg po dieLansoprazole 30 mg po dieMetformine 500 mg po tidPolystyrène sulfonate sodique 15 g po tidDivalproex sodique 500 mg po bidTexte rédigé par Maxime Doré,B.Sc., B. Pharm., M.Sc.,Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal.Texte original soumis le 5 octobre 2008.Texte final remis le 20 novembre 2008.Révision : Christine Hamel, B. Pharm., M.Sc.,Hôpital Royal-Victoria, Montréal.DuréeDepuis quelques annéesDepuis 5 mois environDepuis 1 an et demi environTableau IIValeurs de laboratoire (dosage d’acide valproïque et albuminémie)acide valproïque total Acide valproïque libre Albuminémie(350 à 700 µmol/L) (28 à 104 µmol/L) (35 à 50 g/L)Jour #1 261 28Jour #161 er prélèvement 277 212 e prélèvement 240 122,2Jour #20 56Jour #53 34Tableau IIIExemples de médicaments à faible et forte extractions hépatiques 10Faible extraction hépatiqueAcide valproïqueCarbamazépineDiazépamIbuprofènePhénytoïneTolbutamideWafarineForte extraction hépatiqueamitriptylinelidocaïnemépéridinemorphinepropranololvérapamilwww.monportailpharmacie.ca septembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 47

PharmacovigilanceFigure IChangements en fonction du temps des paramètrespharmacocinétiques d’un médicament à faible extraction hépatiquelors d’une augmentation de la fraction libre 10Fraction libreClairance intrinsèqueClairance totaleConcentration totaleConcentration libredysarthrie ainsi qu’un léger astérixis sontapparus. Dès lors, on demande un dosaged’acide valproïque (Epival MD ) total et oncesse l’Epival d’emblée puisque l’indicationchez ce patient demeure nébuleuse (l’Epivalaurait été administré dans un contexte deconvulsions secondaires à l’alcool). À cemoment, le dosage d’acide valproïque totals’avère normal, voire faible (tableau II).Après discussion avec l’équipe de médecineinterne, il est convenu de refaire un prélèvement,mais, cette fois, pour le dosage del’acide valproïque libre puisque le patientprésente une hypo-albuminémie plusimportante qu’à l’admission (tableau II) etque l’acide valproïque est connu pour êtrefortement lié aux protéines plasmatiques(90 %) 2-4 . Il est à noter que le niveau d’ammoniac(NH 3) est à 15 µmol/L à ce moment,soit dans les limites de la normale (10 à47 µmol/L), laissant croire qu’une intoxicationpar l’acide valproïque est peu probable.Toutefois, les résultats du deuxième prélèvementconfirment l’hypothèse d’une intoxicationpar l’acide valproïque puisque ledosage d’acide valproïque total est de240 µmol/L (intervalle thérapeutique : 350 à700 µmol/L), alors que le dosage d’acidevalproïque libre est de 122,2 µmol/L (intervallethérapeutique : 28 à 104 µmol/L). Leratio libre/total est donc de 0,51; ainsi, 51 %de l’acide valproïque est sous forme libre,alors que la normale se situe entre 5 % et15 %. Une fois corrigé pour l’albuminémie,le dosage d’acide valproïque total varie entreTemps815 et 1883 µmol/L selon la méthode utiliséepour faire le calcul 5 , ce qui dépasse l’intervallethérapeutique (tableau II). Ceniveau toxique d’acide valproïque peutdonc expliquer la détérioration du patient.Au jour 20, soit cinq jours suivant l’arrêt del’Epival, une amélioration au niveau de ladysarthrie et de l’astérixis est notable et ledosage d’acide valproïque total est désormaisde 56 µmol/L. Au jour 25, soit 10 jourssuivant l’arrêt de l’Epival, le patient n’estplus dysarthrique, ne souffre plus d’astérixis,est nettement moins confus et il estorienté. Une excellente évolution sur le plancognitif est aussi observable. Au jour 58, lepatient reçoit son congé de l’hôpital.DiscussionLes réactions médicamenteuses sont considéréescomme la principale cause des maladiesiatrogéniques 6 . Elles peuvent être classéesselon leur étiologie en réaction im munologiqueou en réaction non immunologique 7 .Les réactions non immunologiques sont lesplus fréquentes (75 % à 80 %) et sont relativementprévisibles, contrairement aux réactionsimmunologiques 7 . Comme elles sont prévisibles,il est donc possible de les prévenir parun suivi adéquat 8 . Pour certains médicaments,un suivi implique un dosage sanguin,plasmatique ou sérique. Toutefois, iln’est pas nécessaire d’effectuer un monitoragedes concentrations sanguines pourtous les médicaments 9 . Les dosages sontgénéralement réservés aux médicamentsayant un intervalle thérapeutique étroit ouun potentiel de toxicité important avec uneconcentration légèrement au-dessus de l’intervallethérapeutique 9 . Les intoxicationsmédicamenteuses peuvent survenir dansdiverses situations, aiguës ou chroniques,intentionnelles ou non intentionnelles : tentativede suicide, insuffisance rénale ouhépatique, hypo-albuminémie, interactionsmédicamenteuses.La plupart des médicaments se lient auxprotéines plasmatiques, essentiellement àl’albumine 10 . L’α 1-glycoprotéine acide et leslipoprotéines sont les autres protéines detransport des médicaments en importanceaprès l’albumine 10 . La liaison des médicamentsaux protéines plasmatiques peut êtreaffectée par différentes conditions physiologiquesou pathologiques : l’âge avancé, lagrossesse, le sexe, le tabagisme, l’obésité, lesproblèmes médicaux graves, les maladiesrénales ou hépatiques, l’hyperthyroïdisme,le cancer, les brûlures extensives et lors d’interactionsmédicamenteuses 10 .L’Epival est un médicament utilisé commeanticonvulsivant et stabilisateur de l’humeur.Bien que son mécanisme d’action nesoit pas complètement élucidé, on supposequ’il augmenterait la concentration d’acideγ-aminobutyrique (GABA) dans le cerveau,ce qui expliquerait son efficacité dans letraitement de l’épilepsie 2,12 . De plus, il diminueraitla neurotransmission (dopaminergiqueset neurotransmetteurs excitateurs) etaurait un effet stabilisateur des membranesneuronales; toutefois, l’effet précis de cemédicament sur les membranes neuronalesest inconnu 2,12 . Il est composé de divalproexsodique qui se dissocie dans le tube digestifen valproate (acide valproïque) pour êtreensuite absorbé (biodisponibilité d’environ100 %) 2 . Une fois absorbé, l’acide valproïquese lie fortement aux protéines plasmatiques(90 %), particulièrement à l’albumine,pour être ensuite distribué dans tout l’organisme2-4 . L’acide valproïque est essentiellementmétabolisé par le foie, principalementpar glucuronoconjugaison (30 %-50 %) etβ-oxydation (environ 40 %) et, dans unemoindre mesure, par ω-oxidation 2,11,13 . Denombreux métabolites sont ainsi formés,certains actifs, d’autres toxiques 2,11,13 . Lademi-vie de l’acide valproïque est d’environ6 à 16 heures et l’élimination des métabolitesest majoritairement rénale 2,11,13 .Comme on l’a mentionné précédemment,l’acide valproïque se lie fortement aux protéinesplasmatiques, plus particulièrement àl’albumine. Il est toutefois important dementionner que la liaison aux protéinesplasmatiques de l’acide valproïque est satu-48 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Intoxication par l’acide valproïque secondaire à une hypo-albuminémierable; ainsi, la liaison aux protéines plasmatiquesdiminue à la suite d’une augmentationde la concentration totale d’acidevalproïque (90 % à 280 µmol/L et 82 % à875 µmol/L) 2-4,9 . De cette manière, la relationentre la dose d’Epival et la concentrationtotale d’acide valproïque n’est paslinéaire. Par contre, la pharmacocinétiquede la fraction libre d’acide valproïque estlinéaire 2 . En effet, comme l’acide valproïqueest une molécule à faible extraction hépatique,la clairance totale de l’acide valproïque(Cl tot) est dépendante de la fraction libre(f libre) et de la clairance intrinsèque (Cl int) :Cl tot≈ f librex Cl int3,4,10. Ainsi, si la f libred’acidevalproïque augmente (interaction médicamenteuseou hypo-albuminémie, par exemple),la Cl totd’acide valproïque augmente àson tour et la concentration totale d’acidevalproïque à l’équilibre (C totéq) est diminuéepuisque C totéq= F x (D / t) / Cl tot, où F représentela biodisponibilité, D la dose et t l’intervalleposologique 3,10 . Toutefois, commela Cl intdemeure généralement constante, laconcentration libre à l’équilibre (C libreéq)demeure elle aussi constante puisqueC libreéq= F x (D / t) / Cl intou, plus simplement,C libreéq= f librex C totéq3,10. Par conséquent,chez un patient avec hypo-albuminémie,malgré l’augmentation de la fraction libre,la concentration libre d’acide valproïque àl’équilibre demeure généralement inchangée,mais la concentration totale d’acide valproïqueà l’équilibre diminue à cause d’uneaugmentation de son métabolisme 3,10 . Parcontre, la concentration libre d’acide valproïqueaugmente de manière transitoire jusqu’àl’atteinte de l’état d’équilibre (figure 1). Il està noter qu’une augmentation de la concentrationlibre se traduit non seulement parune meilleure efficacité de l’acide valproïque,mais aussi par une augmentation deseffets indésirables puisque c’est la fractionlibre du médicament qui s’avère pharmacologiquementactive. Ainsi, pour unmédicament à faible extraction hépatique(tableau III), lorsqu’une concentrationtotale s’avère basse en présence d’hypoalbuminémie,il importe de résister à l’envied’augmenter la dose, car bien que la concentrationtotale soit basse, la concentrationlibre, elle, demeure élevée.L’incidence des intoxications par l’acidevalproïque est en hausse aux États-Unis 13 .Heureusement, environ 50 % des patientsne présentent que des symptômes mineurset la mortalité se situe autour de 2 % 13 . Lamajorité des patients intoxiqués par l’acidevalproïque présentent un dysfonctionnementdu système nerveux central (SNC)d’intensité variable selon les concentrationssanguines d’acide valproïque : somnolence,léthargie, hallucinations, encéphalopathieavec ou sans hyperammoniémie, myoclonie,tremblement, convulsion, œdème cérébralet, plus rarement, de la dysarthrie, dunystagmus et de l’ataxie 12-15 . Les symptômesimpliquant d’autres systèmes sont les suivants: nausée, vomissement, détresse respiratoire,bloc auriculo-ventriculaire, hépatotoxicité,troubles métaboliques (altérationdu cycle de l’urée et du métabolisme desacides gras), pancréatite, anémie, leucopénie,thrombocytopénie, troubles électrolytiqueset insuffisance rénale 12,13,16,17 .Fait intéressant à noter, l’acide valproïquepourrait diminuer l’albuminémie. En effet,quelques rapports de cas ont démontré unediminution de l’albuminémie à la suite del’introduction de l’acide valproïque 18 . Cettehypo-albuminémie serait transitoire lors del’introduction de l’acide valproïque, maiselle pourrait tout de même avoir un impactsignificatif au début du traitement 18 . Parailleurs, une augmentation des acides graslibres pourrait à son tour augmenter la fractionlibre d’acide valproïque, car ceux-cientrent en compétition avec l’acide valproïqueau niveau des sites de liaison à l’albumine3-5 . De plus, il est important de se rappelerque l’acide valproïque peut altérer lemétabolisme des acides gras 13 . Il est à noterque les acides gras libres peuvent être augmentéschez les patients urémiques, lespatients atteints d’une maladie hépatique,les patients hypertriglycéridémiques ou lorsd’une infusion d’acides gras (alimentationparentérale) 3 . Enfin, une hyperbilirubinémiepeut elle aussi engendrer un déplacementde l’acide valproïque des sites deliaison à l’albumine et ainsi favoriser uneaugmentation de la fraction libre 5 . Ainsi, lesdosages des acides gras libres et de la bilirubinesont potentiellement deux autres paramètresà documenter dans le contexte d’uneaugmentation de la fraction libre d’acidevalproïque sans autre cause apparente.Le cas présenté impliquait un médicamentà faible extraction hépatique. Dans le cas d’unmédicament à forte extraction hépatique(tableau III), lorsque la fraction libre augmente,il n’y a pas d’augmentation de la Cl tot,car Cl tot≈ Q, où Q représente le débit sanguinhépatique 10 . De cette manière, la concentrationtotale à l’équilibre ne change pas, carC totéq= F x (D / t) / Cl tot, alors que la concentrationlibre à l’équilibre du médicament augmentepuisque C libreéq= f librex C totéq10. Parconséquent, en présence d’une hypo-albuminémie,l’augmentation de la concentrationlibre et de la réponse pharmacologique d’unmédicament à forte extraction hépatique estplus importante, comparativement à unmédicament à faible extraction hépatique 10 .Tel que mentionné précédemment, lesréactions médicamenteuses non immunologiquessont prévisibles si l’on fait un suiviadéquat. Par contre, la fraction libre et laconcentration libre des médicamentsdemeurent parfois difficilement prévisibles.Ainsi, Dasgupta A. suggère que pour plusieursmédicaments ayant une liaison auxprotéines plasmatiques de plus de 80 %, unmonitorage des concentrations libres seraitplus adéquat que le monitorage habituel desconcentrations totales, notamment pour lesanticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépineet acide valproïque) 9 . Du moins, lemonitorage des concentrations libres seraitparticulièrement recommandé chez lespatients urémiques (insuffisance rénale), lespatients avec atteinte hépatique chronique,les patients avec hypo-albuminémie oulorsqu’on suspecte une interaction médicamenteuse3,5,9,10,19 . La mesure de la concentrationlibre d’acide valproïque n’est pasofferte par tous les laboratoires. Seul unnombre limité d’entre eux offre ce service.Pour cette raison, Hermida J. et Tutor C. ontpublié un modèle de correction de laconcentration totale d’acide valproïque(C totcorrigée) en fonction de l’albumine 5 . Selonleur modèle, pour une albumine à 21 g/L, laC totcorrigéeest de 1067 µmol/L 5 . Ce modèle nesemble pas tout à fait précis et ne remplacepas le dosage de la concentration libre, maisil peut tout de même s’avérer utile si ledosage de la concentration libre n’est pasdisponible dans un délai raisonnable.ImputabilitéLa chronologie des événements et la présentationdes signes et symptômes ontrapidement orienté le diagnostic vers uneintoxication par l’acide valproïque. La documentationmédicale abondait aussi en cesens, quoique certaines données aient étélimitées. Les symptômes présentés par S.M.à l’admission (confusion, désorientation,ralentissement psychomoteur) avaient toutd’abord été attribués au syndrome de Wernicke.S.M. avait une légère hypo-albuminémieà l’admission donc, a posteriori, l’intoxicationpouvait être légère à ce moment(tableau II). L’hypo-albuminémie s’est accentuée au cours de l’hospitalisation, ce quipeut effectivement expliquer la détériorationde l’état du patient. Chez ce dernier, la faibleconcentration totale d’acide valproïque peuts’expliquer par l’augmentation de sa clairanceà la suite de l’augmentation de sa fraction libre.Suite à la page 52 www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 49

Pharmacovigilance Suite de la page 49Toutefois, l’interprétation est difficile puisqu’aucundosage avant l’épisode en questionn’était disponible. Pour ce qui est de la concentrationlibre d’acide valproïque, on ne disposeque d’une seule valeur, il est donc impossiblede la comparer; néanmoins, cette valeur de122,2 µmol/L dépasse l’intervalle thérapeutiquede 28 à 104 µmol/L, ce qui nous a permisd’objectiver l’intoxication. La concentrationlibre d’acide valproïque était élevée, probablementparce que l’équilibre n’était pas atteint,ou bien parce que la clairance intrinsèque avaitpeut-être diminué vu l’état du patient. L’impactdes métabolites de l’acide valproïque étaitdifficile à quantifier, mais ces derniers auraientpu effectivement contribuer aux symptômes.Les signes et symptômes de S.M. ont grandementdiminué à la suite de l’arrêt de l’Epival.Ainsi, avec l’arrêt de l’Epival et la poursuite dutraitement du syndrome de Wernicke, l’état dupatient s’est nettement amélioré tant sur leplan cognitif que moteur : ces deux mesuressont probablement responsables de cette amélioration.Toutefois, cette dernière est vraimentsurvenue à la suite de l’arrêt de l’Epival, ce quipermet de croire à une forte implication dumédicament. Par ailleurs, aucune autre causede dysarthrie et d’astérixis n’a été identifiée.Ainsi, un résultat de 8 est obtenu lorsquel’échelle de probabilité d’effets indésirablesmédicamenteux de Naranjo est appliquée à lasituation 20 , ce qui signifie qu’une intoxicationpar l’acide valproïque est probablement responsablede l’état de S.M. Il n’y a toutefois paseu de deuxième essai thérapeutique avec l’Epival,puisqu’il n’y avait aucune indication clairepour S.M.TraitementDans la plupart des intoxications médicamenteuses,l’arrêt rapide du médicament encause demeure une action importante àentreprendre, de même que l’évaluation dela quantité de médicament ingérée 12 . L’approcheinitiale d’une intoxication par l’acidevalproïque dépend des signes et des symptômesprésentés par le patient : le traitementde soutien est le principal traitement 13,16 . Ladécontamination gastro-intestinale avec ducharbon activé en dose unique ou multiplepeut être envisagée chez certains patients,particulièrement dans un contexte d’ingestionaiguë de comprimés à longue duréed’action, mais elle s’avère moins utile dansun contexte d’intoxication chronique 13,16 . Lanaloxone et la L-carnitine sont deux médicamentspotentiellement utiles dans uncontexte d’intoxication par l’acide valproïque,quoique leurs bénéfices n’aient pas étéclairement démontrés. La naloxone à raisonde 0,8 à 2 mg peut s’avérer efficace pour renverserla dépression du SNC, probablementvia l’inhibition des effets du GABA 2,16,21 . LaL-carnitine peut s’avérer utile pour renverserl’hyperammoniémie et l’hépatotoxicitéinduite par l’acide valproïque puisque toutesdeux seraient médiées par une déficience encarnitine. L’administration de L-carnitine50 mg/kg/dose (1 à 3 doses par jour) estrecommandée chez les patients présentantune hyperammoniémie, un coma ou undysfonctionnement hépatique 13,16,17 . Toutefois,la dose, la posologie et la durée de traitementoptimales ne sont pas clairementdéfinies. Enfin, les techniques favorisant uneaugmentation de l’élimination de l’acidevalproïque, telles que l’hémodialyse et l’hémoperfusion,sont rarement indiquées puisquel’acide valproïque est fortement lié auxprotéines plasmatiques. Toutefois, la concentrationlibre d’acide valproïque peut s’avérerélevée dans un tel contexte : un dosaged’acide valproïque libre pourrait donc serévéler utile 13 . Par conséquent, les techniquesd’élimination extracorporelle sontréservées aux cas réfractaires, mais ellespourraient être utiles dans un contexted’hypo-albuminémie ou dans une autresituation où la fraction libre est grandementaugmentée 13 . Dans le cas de S.M., une intoxicationpar l’acide valproïque a rapidementété suspectée et on a aussitôt cessé l’Epival.Mis à part le traitement de soutien (hydratation)et un suivi plus étroit, aucun traitementspécifique ne s’est avéré nécessaire.Une administration de naloxone auraitpeut-être pu permettre une récupérationplus rapide.ConclusionLa meilleure prévention des intoxicationsmédicamenteuses demeure un suivi adéquatdes effets indésirables et, dans les casoù il est disponible, le monitorage desconcentrations sanguines s’avère très utile.Toutefois, pour certains médicaments, il estimportant de tenir compte d’autres paramètresen plus des concentrations sanguines,notamment l’albuminémie. Le pharmacienest le professionnel de la santé tout àfait désigné pour interpréter les dosages desconcentrations sanguines des médicamentsen fonction des autres paramètres de laboratoire.Le dosage de la concentration librede certains médicaments peut se révélerutile dans différentes situations où la fractionlibre peut être augmentée, mais cetteanalyse de laboratoire reste présentementSuite à la page 55 52 Québec Pharmacie vol. 56 n° 5 septembre 2009

Intoxication par l’acide valproïque secondaire à une hypo-albuminémie Suite de la page 52difficile d’accès. À l’heure actuelle, la pierre angulaire en matièred’intoxication par l’acide valproïque demeure l’arrêt rapide dumédicament. Le traitement de soutien a aussi une grande importanceen ce qui concerne le soulagement des signes et des symptômesassociés. La décontamination gastro-intestinale peut êtrerecommandée dans certaines situations. De plus, on peut envisagerun traitement spécifique par la naloxone et la L-carnitine dans lescas plus graves. Enfin, les techniques d’élimination extracorporellesont réservées aux cas réfractaires. nRéférences1. Sechi G, Serra A. Wernicke’s encephalopathy : new clinical settings and recentadvances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007; 6(5) : 442-55.2. Abbott Laboratories Limited. Monographie canadienne d’Epival MD . Ville St-Laurent(Québec); mai 2008.3. Haroldson JA, Kramer LE, Wolff DL et coll. 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Chronic valproic acid intoxication : reversal by naloxone. EmergMed J 2007; 24(9) : 677-8.Questions de formation continue15) Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?A. Le pharmacien peut jouer un rôle déterminant dansla prévention des effets indésirables médicamenteuxet des intoxications médicamenteuses.B. La L-carnitine devrait être utilisée chez tous les patientsintoxiqués par l’acide valproïque.C. La naloxone peut s’avérer utile pour renverser ladépression du SNC.D. Le traitement de soutien demeure le principaltraitement d’une intoxication par l’acide valproïque.E. Le monitorage des concentrations libres est particulièrementrecommandé chez les patients avec atteinteshépatique et/ou rénale, les patients avec hypoalbuminémieou lorsqu’on suspecte une interaction médicamenteuse.16) Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?A. Il est indiqué d’effectuer un monitorage des concentrationssanguines pour tous les médicaments.B. Pour les médicaments à faible extraction hépatique,lorsque la concentration totale est en dessous del’intervalle thérapeutique en présence d’une hypo-albuminémie,il faut augmenter la dose afin d’obtenir uneconcentration totale dans l’intervalle thérapeutique.C. En présence d’une hypo-albuminémie, l’augmentationde la concentration libre et de la réponse pharmacologiqued’un médicament à forte extraction hépatiqueest plus importante, comparativement à un médicamentà faible extraction hépatique.D. L’hémodialyse et l’hémoperfusion sont toujoursinutiles dans un contexte d’intoxication par l’acidevalproïque puisque cette molécule se lie fortement auxprotéines plasmatiques.E. L’administration de charbon activé est particulièrementindiquée dans les cas d’intoxication chronique parl’acide valproïque.Veuillez reporter vos réponsesdans le formulaire de la page 90 www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 55