Les antidépresseurs durant la grossesse : des ... - Profession Santé

Le dabigatran (Pradax MD )Quant à l’odiparcil, il stimule la libérationde chondroïtine, ce qui confère une activitéantithrombotique par une activation d’uncofacteur de l’héparine.Le dabigatran (Pradax) est un nouvel anticoagulantoral permettant de prévenir lesthromboembolies veineuses à la suite desarthroplasties électives de la hanche et dugenou. Il est approuvé depuis juin 2008 auCanada et est commercialisé par BoehringerIngelheim (Canada) ltée 5 .Pharmacologie et mécanismed’actionLe dabigatran etexilate est le promédicamentdu dabigatran, mais il n’a aucune activitéanticoagulante en soi. À la suite de sonabsorption par voie orale, le dabigatranetexilate est converti en dabigatran par unehydrolyse catalysée via des estérases plasmatiqueset hépatiques. Le dabigatran est uninhibiteur direct de la thrombine, il est réversibleet compétitif. La conversion du fibrinogèneen fibrine au cours de la cascade de lacoagulation est médiée par la thrombine.Par conséquent, l’inhibition de la thrombineprévient la formation de thrombus. Le dabigatraninhibe à la fois la thrombine libre, lathrombine liée à la fibrine et l’agrégationplaquettaire provoquée par la thrombine 6 . Ilse lie à la thrombine et bloque l’interactionde cette dernière avec ses substrats 2,3 . Lafigure 1 tirée du Drug Information Center(DIC) en ligne montre les différents sitesd’action des thérapies anticoagulantes.PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du dabigatran a étéétudiée tant chez des volontaires sains quechez des sujets ayant subi une arthroplastieélective de la hanche ou du genou (administrationd’une dose unique ou de doses multiples).Les résultats obtenus ont montré quela pharmacocinétique du dabigatran est légèrementdifférente chez les volontaires sains,par comparaison avec les sujets opérés 6 . Danstous les cas, sa pharmacocinétique estlinéaire 3 . Le dabigatran etexilate est absorbé àraison de 3,5 % à 5 %, sans égard à la nourriture.Lors de son administration à des volontairessains, la concentration plasmatiqueaugmente rapidement, jusqu’à atteindre uneconcentration maximale, puis diminue enprésentant une demi-vie évaluée à 11 heures.Une corrélation a été établie entre la concentrationde dabigatran et le degré de l’effetanticoagulant. Le temps de demi-vie semblelégèrement plus long chez les sujets opérés,passant d’une moyenne de 11 heures chez lessujets sains à une moyenne de 14 à 17 heureschez les sujets opérés. Cependant, dans lesdeux cas, l’administration uniquotidienneest possible en raison d’un temps de demievieassez long. Le dabigatran est faiblementlié aux protéines plasmatiques humaines(34 %-35 %), et ce, d’une manière indépendantede la concentration. Le volume de distributionavoisine les 60 à 70 litres. La principalevoie de métabolisme du dabigatranetexilate est l’hydrolyse caractérisée par lesestérases. Le dabigatran est faiblementconjugué (10 %). Son élimination est principalementrénale à 85 % et fécale à 6 %.Les CYP 450 ne participent pas au métabolismedu dabigatran. L’aire sous la courbedu dabigatran est semblable chez les volontairessains et les sujets opérés. Chez les personnesâgées, on note une augmentation del’aire sous la courbe de 40 % à 60 %, ainsiqu’une concentration maximale 25 % plusélevée. Chez les insuffisants rénaux modérés(30-50 mL/min), l’exposition au dabigatranest 2,7 fois plus élevée et, chez les insuffisantsrénaux graves (10-30 mL/min), elleest six fois plus élevée. Pour l’insuffisancerénale modérée, la dose de dabigatran doitêtre ajustée à la baisse et, dans le cas de l’insuffisancerénale grave, le produit est contreindiqué.Ni le sexe, ni le poids, ni l’origineethnique asiatique ne semblent modifier lesparamètres pharmacocinétiques de façon àchanger l’approche clinique 6 . À titre comparatif,la warfarine, un autre anticoagulantadministré par voie orale, offre une biodisponibilitécomplète, présente une demi-viebeaucoup plus longue (20 à 60 heures) et estfortement liée aux protéines. Les principalescaractéristiques pharmacocinétiques sontprésentées au tableau I.Indications et études cliniquesLe dabigatran est approuvé au Canada pourla prévention de la TEV chez les sujets ayantsubi une arthroplastie élective totale de lahanche ou du genou 5,6 . La Commissioneuropéenne a approuvé la commercialisationdu dabigatran (Pradaxa) dans 27 étatsmembres de l’Union européenne 8 . Les indicationssont les mêmes qu’au Canada. Leproduit est en attente d’approbation d’ici2010 par la FDA américaine. Le tableau IIprésente les principales études cliniques quiportent sur le dabigatran.Études comparatives avecl’énoxaparineDans la littérature médicale, trois étudesmajeures portant sur l’utilisation du dabigatranont été publiées. Les deux premières,soit RE-NOVATE 9 et RE-MODEL 10 , ontcomparé le dabigatran 220 mg ou 150 mgpar jour à l’énoxaparine 40 mg par jour, soitle traitement recommandé en préventionde la TEV à la suite d’une arthroplastietotale élective de la hanche ou du genou,dans les lignes directrices européennes. EnTableau IPrincipaux paramètres pharmacocinétiques du dabigatran et de la warfarine 3,6Biodisponibilité Cmax (1) T ½ (h) ASC Clairance, Vd Liaison aux Délaiélimination protéines d’actionDabigatran 0,8 11 h 6-10 ng*h/ Urine 60 à 70 L 34-35 % 2 h(volontaires à 1,4 mL/mg (85 %)sains) ng/mL/mg Fèces (6 %)Dabigatran 3,5-5 % 1,22 ng/ 14-17 h 9,7 ng*h/ Absence de 0,86- faible 7,0-9,0 h(sujets mL/mg mL/mg données 1,0 L/kgopérés) T tmaxpost-chirurgieWarfarine 100 % 20-60 h U urine 0,14 L/kg Forte Lent(92 %) (99 %)Abréviations : Cmax (concentration maximale), T½ (temps de demi-vie), ASC (aire sous la courbe), Vd (volume de distribution), Tmax (temps pour atteindre le Cmax)www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 33