Mise à jour sur les traitements de l'infertilité ... - Profession Santé

MedActuel DPCLa facultéde médecinede l’Université Lavalvotre développement professionnel continu vol. 13 n o 2 27 février 2013dPC et spécialitésMise à jour sur les traitementsde l’infertilité féminineObjectifs pédagogiques◾ Comprendre la pharmacothérapieutilisée en infertilité féminine.◾ Reconnaître les principaux effetsindésirables.◾ Conseiller un couple sur leschéma thérapeutique prescrit.par Marie-Sophie Brochet 1 , Fanny David 2 , Carolina Marino 3 , Dr Élias Dahdouh 4Affiliations des auteurs1. B. Pharm, M.Sc., pharmacienne,clinicienne associée, départementde pharmacie, membre actif duCentre de procréation assistée, CHUSainte-Justine, Université deMontréal2. Assistante de recherche au momentde la rédaction, département depharmacie, CHU Sainte-Justine,Université de Montréal3. Assistante de recherche au momentde la rédaction, département depharmacie, CHU Sainte-Justine,Université de Montréal4. MD, Directeur médical du Centre deprocréation assistée, Départementd’obstétrique-gynécologie, CHUSainte-Justine, Université deMontréal, Membre associé ProcréaCliniques MontréalArticle révisé par le Dr Louis Granger,professeur agrégé de clinique,Département d’obstétriquegynécologie,CHU Sainte-Justine,Université de Montréal, Membreassocié Procréa Cliniques MontréalCas cliniqueL’Organisation mondiale de la santéreconnaît l’infertilité commeune pathologie à part entière. L’infertilitése définit par une absencede conception après 12 mois ouplus de rapports sexuels réguliersnon protégés 1 . Environ 8,5 % descouples canadiens en âge de procréeront un problème d’infertilité;cette statistique concorde avec lestaux mondiaux 2,3 . Les causes de ceproblème sont variables. Ellestouchent autant l’homme (33 % descas) que la femme (42 %) et demeurentinexpliquées dans presque15 % des cas 4 . L’infertilité fémininepeut être due à une dysfonctionovulatoire, une atteinte tubaire etde l’endométriose. Le syndromedes ovaires polykystiques (SOPK)fait partie des dysfonctions ovulatoiresfréquentes touchant 5 à 10 %des femmes en âge de procréer 1 .L’âge de la femme constitue un facteurimportant dans l᾿infertilité féminine.La fertilité féminine diminueprogressivement dès 30 ans,Tableau ISituations cliniques, indication et médicaments utilisésJeanne, 28 ans, débutera un protocole de FIV. Après avoir fait une investigationdu couple, vous décidez de débuter un protocole à base de FSHrecombinante (75 UI die) et de cétrorélix (0,25 mg die). Votre patiente abeaucoup lu sur le sujet. Elle trouve que les doses de FSH sont faibles. Ellevous demande également le rôle du cétrorélix et son utilisation plustardive. Que lui répondrez-vous ? Quelques semaines après, elle vousapprend qu’elle est enceinte et se demande si elle doit continuer l’applicationde progestérone que vous lui avez prescrite à la suite du transfertd’embryon.Situations cliniques Indication Médicaments utilisés RemarquesInduction del’ovulation (IO)Inséminationintra-utérine (IIU)Fécondation in vitro(FIV)Dysfonction ovulatoire (aménorrhée/oligoménorrhée, SOPK), insuffisancelutéale, infertilité inexpliquée.Échec de grossesse malgré ovulation,infertilité masculine sévère à modérée,infertilité inexpliquée, après échecdes traitements de première ligne.Infertilité tubaire, endométriose, infertilitéinexpliquée, infertilité masculine modéréeà sévère, réserve ovarienne diminuée.Clomifène ou létrozole ougonadotrophines± hCG± metformineGonadotrophines ± hCG± clomifène ou létrozoleAnalogues de la GnRHGonadotrophineshCGSupport de la phase lutéalesurtout entre 35 et 40 ans, et devientpresque nulle à 45 ans en raison del’appauvrissement de la réserve ovarienneet de la diminution de la qualitédes ovocytes 5 . C’est la raison pourlaquelle une évaluation et un traitementcorrespondant peuvent parfoisêtre justifiés plus tôt, soit au bout desix mois, ou d’emblée, sur la base desantécédents médicaux et de l’âge dela femme 1 .La physiopathologie, l’étiologie etle dépistage de l’infertilité ne serontpas discutés dans cet article, maisd’autres références médicalespeuvent être consultées afin d’obtenirplus d’information sur le sujet6,7 . Cet article présente un aperçuactualisé des traitements de l’infertilitéféminine.• L’axe hypothalamo-hypophysoovariendoit être fonctionnel.• IIU peut être combinée à l’IO.• Support de la phase lutéaleparfois utilisé.• Contraceptifs hormonauxcombinés parfois utilisés avantde débuter un protocole avecagoniste de la GnRH.• Œstradiol parfois utilisé avantde débuter un protocole avecantagoniste de la GnRH.GnRH : Gonadolibérine ; hCG : Hormone gonadotrophique chorionique; SOPK : Syndrome des ovaires polykystiquesProgramme québécois deprocréation assistéeDepuis août 2010, le gouvernementquébécois assume les frais relatifsaux traitements de procréation assistée,une première nord-américaine.Les activités médicales sontles suivantes : bilan de base d’infertilité(féminin et masculin) et testscomplémentaires, don d’ovules,prélèvement de sperme au moyend’une intervention médicale, congélationdu sperme et des ovules, paillettesde sperme, fécondation in vitro(FIV, soit trois cycles stimulés ousix cycles naturels ou naturels modifiés),diagnostic génétique préimplantatoire,transfert d’un embryonfrais ou congelé et congélationd’embryons. Les médicaments sontremboursés selon les modalités durégime d’assurance médicament dela patiente. Pour plus d’informationsur les modalités de couverture,veuillez vous référer au site du ministèrede la Santé et des Services sociaux8 . Ce programme vise à diminuerle nombre de grossessesmultiples fréquentes lors de ces traitements.Les grossesses multiplessont associées à plusieurs naissancesprématurées, lesquelles ont un impactdirect sur la morbidité et lamortalité infantile 9 .Traitements utilisés en infertilitéféminineLes grandes lignes de traitement eninfertilité féminine se divisent entrois situations cliniques, soit l’inductionde l’ovulation (IO), l’inséminationintra-utérine (IIU) et laFIV conventionnelle ou par la micro-injection(ICSI) (tableaux I etII). Le choix des traitements de lafemme se fera en fonction des évaluationspoussées des deux partenaires(examen physique, bilansanguin, spermogramme, hystérosalpingographie,tests endocriniens,etc.). L’objectif de l’IOconsiste à induire le recrutementd’un ou deux follicules ovariens, àprovoquer leur maturation et la libérationd’un ou deux ovules aumaximum. La fécondation pourrase faire naturellement (relationssexuelles) ou par IIU, c’est-à-direpar injection au fond de l’utérusd’un échantillon de sperme lavé.Enfin, la FIV consiste à stimuler lesovaires au moyen d’hormones exogènesafin de programmer la collected’ovules, de faire féconder lesovules et les spermatozoïdes en laboratoireet ainsi obtenir plusieursembryons dont l’un sera implantéSuite à la page 48 >Conseil de rédac tionet révision scientifiquePrésident du conseilDr François CroteauMédecin de famille,hôpital Santa-Cabrini,Montréal;Membre du Comité deformation médicalecontinue de Médecinsfrancophones du Canada;Directeur médical duGroupe Santé, Québec,Rogers Média.Dre Johanne BlaisMembre du Conseil deFMC de la faculté demédecinede l’Université Laval;Responsable du Comitéde FMC du dépt. demédecine familiale del’Université Laval;Professeur titulaire declinique, CHUQ, hôpitalSaint-François d’Assise.Dr Roger LadouceurResponsable du Pland’autogestion de DPC,Collège des médecinsdu Québec;Professeur agrégé declinique du dépt. demédecine familialede l’Université deMontréal;Médecin de famille,Hôpital de Verdun duCSSS du Sud-Ouest-Verdun.Dre Francine LégerMédecin de famille;Professeur adjoint declinique au départementde médecine familiale del’Université de Montréal;Service de périnatalitédu CHUM.Dre Diane PoirierMédecin, M.Sc.;Chef du service dessoins intensifs au CSSSRichelieu-Yamaska;Professeurd’enseignement cliniqueau CHUS;Membre du comité deformation continue deMédecins francophonesdu Canadawww.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 47

MedActuel DPC > Mise à jour sur les traitements de l’infertilité féminine> Suite de la page 47au niveau de l’utérus et les autres serontcryoconservés.Induction de l’ovulation (IO)> ClomifèneLe clomifène représente le traitementde premier recours pour l’inductionde l’ovulation, après leschangements de mode de vie (alimentation,perte de poids, etc.). Ilbloque les récepteurs œstrogéniquesau niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaireet provoqueainsi une augmentation de la sécrétionde GnRH, FSH et LH. Ce processusconduit au recrutement puisà la maturation des follicules ovariens.L’effet anti-œstrogène du clomifènepeut toutefois altérer la qualitédu mucus cervical et amincirl’endomètre, perturbant le processusd’implantation de l’embryon.Ainsi, on observe un taux d’ovulationde 80 %, mais seulement 40-45 % de ces femmes auront un testde grossesse positif 10 . L’axe hypothalamo-hypophysairedevant êtrefonctionnel, le clomifène n’est pasindiqué chez les patientes avec hyperprolactinémie,anomalie del’axe hypothalamo-hypophysaireou en ménopause précoce 11 . Le traitementest administré une fois parjour durant cinq jours, et est généralementdébuté les jours 3 ou 5 ducycle. L’ovulation survient entre 6 et12 jours après la fin du traitement 6,7 .Une échographie ou le dosage de laLH urinaire à partir du jour 10pourront être effectués afin d’évaluerl’efficacité du clomifène et aussiafin de prévenir la survenue degrossesses multiples dont l’incidenceest estimée à entre 15 et 30 %.Parmi les effets indésirables préoccupants,des troubles visuels ont étérapportés. La survenue est rare etl’effet est réversible à l’arrêt du traitement11 . Une autre préoccupationrécemment mise en évidence est lerisque d’induire un cancer ovarienou utérin (surtout le type « borderline»). Plusieurs éléments ne permettentpas d’évaluer adéquatementce risque, les études publiéesétant rétrospectives, sur des petitséchantillons hétérogènes et les résultatsétant rarement statistiquementsignificatifs. Deux études indiquentque l’effet sur l’endomètresemble être cumulatif au fil descycles. Il est donc recommandé dene pas prolonger son utilisation audelàde 12 cycles 12,13 .> LétrozoleLe létrozole est un inhibiteur del’aromatase, une enzyme responsablede la synthèse des œstrogènes.Elle empêche par conséquent la rétroactionnégative par œstradiolsur l’axe hypothalamo-hypophysaireet augmente ainsi la libérationde GnRH, FSH et LH. Contrairementau clomifène, le létrozole nebloque pas les récepteurs œstrogéniques6,14,15 . Les études révèlentune incidence moindre d’effets indésirables,notamment au niveaude l’endomètre, et un taux plusfaible de grossesses multiples, maisdes résultats comparables en termesde grossesse 14-16 . Comme le citratede clomifène, il est administré engénéral du jour 3 au jour 7. Son innocuitéchez les femmes enceintesexposées au début du cycle a été critiquéeà la suite de la publication deTableau IIPrincipales molécules utilisées en infertilité féminine 6,7,11-16,22,23,41,42,44-48,54-58NomFormes pharmaceutiquesInducteurs de l’ovulationClomifène (Serophène, Clomid)50 mg/compriméLétrozole (Femara)2,5 mg/compriméMetformine (Glucophage)500 et 850 mg/compriméGonadotrophines (Gn)Ménotrophines urinaires (FSH/LH)Repronex, Menopur 3Fiole 1 75 UI FSH + 75 UI LHUrofollitrophine (u-hFSH)Bravelle 3Fiole 1 75 UIFollitropine α (r-FSH)Gonal-F 3Cartouche 2 300 UI, 450 UI, 900 UIFioles 1 75 UI (unidose), 450 UI et 1050 UI(multidose)Follitropine β (r-FSH)Puregon 3Cartouche 2 300 UI, 600 UI, 900 UIFiole 1 50 ou 100 UIl’étude de Biljan et coll. qui rapportaitune augmentation du risqued’anomalies cardiaques et locomotricesdans un groupe de 150 nouveau-nésexposés in utero au létrozoleseul ou combiné à desgonadotrophines lorsque comparéà des nouveau-nés non exposés 17 .Trois études publiées par la suiteévaluant près de 900 expositions aulétrozole ne rapportaient pas d’augmentationdu risque de malformationmajeure ni de patron d’anomalie18-20 . Son élimination rapideexclut théoriquement une expositionpossible durant l’organogénèse.Malgré cela, le fabricant etSanté Canada contre-indiquentson utilisation en fertilité 21 .> MetformineLa metformine peut être ajoutée auclomifène chez les patientes avec résistanceà cet agent, particulièrementdans le SOPK, chez les patientesplus âgées et celles avec unIMC supérieur à 30 kg/m 2 22 . Laprise en charge des patientes avecun SOPK a bien été décrite dansd’autres références médicales 22,23 .Deux méta-analyses et un essaicomparatif randomisé compilantau total 1556 femmes avec un SOPKindiquent que la metformine est efficacepour l’obtention d’une ovulationpar rapport au placebo, mais lePosologie50 mg po die x 5 joursS’il y a ovulation : même dose pour le cycle suivant (max 6 cycles)S’il n’y a pas d’ovulation : ↑ 50 mg/jour à chaque cycle (max 150 mg/dose et/ou 750 mg/cycle)rapport de cote est significativementsupérieur lorsque cet agentest combiné au clomifène 24,25 . Letaux de grossesse est supérieur auclomifène lors de l’utilisationconcomitante de ces deux agents 25 .L’étude de Legro et coll. rapporteégalement une hausse du taux denaissance vivante avec cette combinaisonpar rapport à la metformineen monothérapie 26 . Desétudes ont observé une réductiondu risque d’avortement spontanélorsque la metformine est poursuiviedurant le premier trimestre,mais d’autres publications seraientnécessaires 27-30 .> Le « Drilling OvarienLaparoscopique »Cette technique chirurgicale utiliséechez les patientes résistantes auclomifène représente une alternativeaux gonadotrophines parfoisutilisées en IO. Elle consiste à pratiquer,sous vision directe, des microperforations au niveau des ovairespar un électrocautère monopolaireou par laser. Le résultat possible estla reprise transitoire de l’ovulation,dans un délai moyen de six mois.Typiquement, l’ovulation produiteest souvent mono-folliculaire sansrisque de syndrome d’hyperstimulationovarienne, ni de grossessesmultiples 31 . Des complications ontEffets indésirablestoutefois été rapportées, notamment,la formation d’adhérencespostopératoires et une diminutionde la réserve ovarienne 32 .Fécondation in vitro (FIV)Plusieurs protocoles sont utilisés enFIV. Le choix d’un protocole se faiten considérant le profil de la patiente(par ex., âge, antécédents, réponseaux cycles précédents, réserveovarienne, etc.). Les principalesétapes sont les suivantes :1. Stimulation ovarienneDes injections de gonadotrophines(FSH et parfois LH) pendant 7 à12 jours vont stimuler le recrutementet la maturation de multiplesfollicules ovariens 11 . Les essais indiquentdes taux de grossesse variantentre 30 et 50 % selon l’âge de lapatiente (pour les moins de 38 ans).Un taux de 25 à 35 % de grossessesmultiples a été rapporté. Ce risquepeut être diminué par le transfert sélectifd’un seul embryon 9 .2. Inhibition de l’activitéovariennea) Pour avoir un contrôle completde l’axe hypothalamo-hypophysaire,un analogue de la GnRH,agoniste ou antagoniste, seraajouté dans le but de prévenir lepic de LH et l’ovulation.Effets anti-œstrogéniques (bouffées de chaleur, amincissementde l’endomètre, douleurs abdominales et pelvienneschangement d’humeur), symptômes visuels (diplopie, visionfloue), hypertrophie ovarienne, grossesses multiples2,5-7,5 mg po die x 5 jours Généralement bien toléré, troubles gastro-intestinaux (nausées,vomissements, diarrhées)500 mg po tid à 850 mg po bid (max 2 g/jour) pendant 6 à 12 cyclesCommencer à 250 à 500 mg po bid à tidAugmenter graduellement selon la tolérance digestiveLa durée de traitement peut aller jusqu’à 8 semaines de gestationselon certaines étudesIO :Step-up conventionnel : 75 à 150 UI / jStep-up low dose : 37,5 UI / j (↑ par paliers de 37,5 UI)Step-down : 150 UI / j (↓ par paliers de 37,5 UI)Protocole séquentiel (step-up / step-down)FIV : 75-450 UI SC die (max 600 UI/jour)Pour des doses > 450 UI, il est recommandé en pratique de diviserla dose en 2 (soit une dose le matin et la balance le soir, toujours à lamême heure)Débuter jour 3-4 du cycle selon protocole et selon le dosaged’œstradiol et l’échographieDes changements de dose sont possibles dans le même cycle en fonctionde :• Concentration d’œstradiol• Diamètre/nombre de folliculesDurée 12 jours mais peut varier selon la réponseLutropine α (r-LH)75-150 UI SC die (max 225 UI/jour)LuverisVoir commentaires FSHFiole 1 75 UIPeut être mélangé à Gonal-F dans la même seringueGonadotrophine chorionique humaine (hCG)hCG urinairehCG pour injection USP 3Pregnyl 3Fiole 1 10 000 UIhCG recombinante (r-hCG)Ovidrel 3Seringue 2 250 µgFiole 1 250 µgDose uniquehCG pour injection USP 5000 à 10 000 UI SC ou IMPregnyl : 5000 à 10 000 UI IMOvidrel : 250 µg SCTroubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements,diarrhées), acidose lactique (rare)Réaction/rougeur au site d’injection, mastalgie, nausées,vomissements, diarrhée, douleur abdominale, céphalées,SHSO a , grossesses multiples (dans le cadre d’IO)Céphalées, fatigue, irritabilité, SHSO a ,douleur au site d’injection, œdème (rare)b) L’agoniste sera débuté au jour 21du cycle antérieur (protocolelong) ou 2 jours avant (protocolecourt) le début des gonadotrophines(FSH et parfois LH).c) L’antagoniste sera quant à lui débutéaprès le début des gonadotrophinessoit le jour 5 ou 6 destimulation (protocole fixe), soitlorsqu’un des follicules a un diamètre> ou = à 14 mm (protocoleflexible) 33 .d) Certains protocoles ajouterontun contraceptif hormonal combiné7 à 10 jours avant de débuterla stimulation ovarienne.3. Monitorage de l’ovulationL’échographie (transvaginale) estréalisée au tout début du cycle puisrépétée régulièrement durant lecycle.Elle consiste à évaluer la présencede kystes ovariens, la réponse ovariennepar une observation de lacroissance folliculaire (taille,nombre et répartition des follicules)et à objectiver la réceptivitéendométriale.Un dosage de l’œstradiol permettraun suivi supplémentaire afind’évaluer la réponse au traitement.D’autres dosages hormonauxpeuvent également être effectués selonl’évolution (par ex., progestérone,LH).48 – L’actualité médicale – 27 février 2013 – www.ProfessionSante.ca

NomFormes pharmaceutiquesAgonistes de GnRHBusérélineSuprefactFiole 2 5,5 mgInhalation nasale 100 µg/inhalationLeuprolideLupronFiole 2 14mgNafarelineSynarelInhalation nasale 200 µg/inhalationAntagonistes de GnRHCétrorélixCetrotide 3Fiole 1 0,25 mg, 3 mgGanirelixOrgalutran 3Seringue 2 250 µgProgestéroneProgestérone pour injectionFiole 2 50 mg/mlPrometriumCapsule micronisée 100 mgCrinone 3Gel vaginal 8 %Endometrin 3Comprimés 100 mgŒstrogènesEstraceComprimés 0,5 mg, 1 mg, 2 mgClimara 3Timbres 25, 50, 75, 100 µgPosologie• Injectable : 0,5 mg SC dieLorsque les Gn sont débutées : 0,25 mg SC die• Nasale : 1 inh/narine 5 fois/jourLorsque les Gn sont débutées : 1 inh/narine 3 fois/jourDoses et moment d’administration peuvent varier durant le cycleselon le protocole0,5 mg SC dieLorsque les Gn sont débutées : 0,25 mg SC dieMax 1 mg/jourDoses et moment d’administration peuvent varier durant le cycleselon le protocole• 1 inhalation dans une narine le matin• 1 inhalation dans l’autre narine le soirDoses et moment d’administration peuvent varier durant le cycleselon le protocole• 250 µg SC dieDébuter jour 5-6 du début des Gn et cesser le jour d’hCGMin 12 h, max 30 h entre la dernière dose de 250 µg et l’hCGEffets indésirablesAu début : saignements vaginaux, douleur pelvienne,kystes ovariens, réaction au site d’injectionPlus tard : bouffées de chaleurs, sécheresse vaginale,céphalées, fatigue, altération de l’humeurNausées, céphalées, saignements vaginaux, douleur pelvienne,réaction au site d’injection50 mg IM die • Troubles gastrointestinaux.• Injection : fatigue, douleur au site d’injection200 mg intravaginale tid• Capsule et gel : irritation vaginale, démangeaisons génitalesAttention, les capsules contiennent de l’huile1 application (90 mg) intravaginale die le matind’arachide, vérifiez les allergies aussi chezle partenaire200-300 mg (2-3 comp.) intravaginale bid à tid2 mg po bid-tidLes doses peuvent varier selon les protocoles300 µg/semaineLes doses peuvent varier selon les protocolesNausées, vomissements, céphalées, inconfort vaginal,saignements, irritation cutanée au site du timbreFIV : fertilisation in vitro; Gn : Gonadotrophines; hCG : Hormone Chorionique Gonadotrophique; IM : voie intra-musculaire;IO : Induction de l’ovulation; po : voie orale; SC : voie sous-cutanée; SHSO : Syndrome d’hyperstimulation ovarienne1. Poudre lyophilisée pour reconstitution; 2. Solution pour injection; 3. Demande de médicament d’exception si la patiente est couverte par la RAMQ.jours par rapport à deux à quatresemaines).> Gonadotrophines (FSH, LH)Les gonadotrophines permettent lerecrutement et la maturation desfollicules ovariens. Ils sont utilisésen FIV et parfois en IO. Deux procédésde fabrication les caractérisent,soit d’origine urinaire et purifiée(femmes ménopausées), soitobtenues par génie génétique (recombinante).Les résultats des essaiset de différentes méta-analysessont controversés quant à l’utilisationet l’efficacité des unes par rapportaux autres, mais il sembleraitque les praticiens aient recours préférentiellementaux gonadotrophinesrecombinantes 37-39 . L’ajustementposologique est plus précis etprévisible étant donné une moinsgrande variabilité entre les lots. Cesformulations présentent égalementune incidence moindre d’hyperstimulationovarienne. En revanche,leur coût est bien supérieur et leurtolérance semble similaire aux produitsd’origine urinaire 39 .> Gonadotrophine chorioniquehumaine (hCG)L’hCG, d’origine urinaire (femmesenceintes) ou recombinante, a uneffet similaire à la LH. Toutes deuxpossèdent la même chaîne bêta, sefixent donc sur les mêmes récepteurs,mais l’hCG a une affinité sixà sept fois plus élevée et sa demi-vieest beaucoup plus longue (24 heurespar rapport à 60 minutes) 7,39 . Ellepermet de terminer la maturationfolliculaire et de déclencher l’ovulation.Elle est toutefois considéréecomme un facteur déclenchant dusyndrome d’hyperstimulation ovarienne7,39 . Par conséquent, un suiviéchographique et des dosages sériquesd’œstradiol sont nécessairesavant de programmer son administration.4. Déclenchement de l’ovulationL’administration d’une doseunique d’hCG est programméeaprès l’obtention d’un développementfolliculaire adéquat(> 18 mm) en réponse à la stimulationovarienne et en vue du prélèvementd’ovule avant la rupturefolliculaire. L’agoniste de la GnRHest rarement une solution de rechangeà l’hCG lors d’un protocoleavec antagoniste 11 .5. Ponction ovarienne et FIVa) Réalisée 34 à 36 heures après l’injectiond’hCG, le prélèvementd’ovules est effectué sous anesthésielocale et sédation 11 . Cetteintervention est effectuée à l’aided’une aiguille guidée par sondeendovaginale. L’aiguille traversela paroi vaginale pour pénétrerles ovaires où tous les folliculesseront ponctionnés. Les ovulescollectés et les spermatozoïdessont ensuite mis en contact in vitropour la fécondation.b) Les complications associées à laponction sont rares. Un saignementvaginal modéré peut survenir.Le risque infectieux est estiméinférieur à 1 %. La majoritédes centres ajoutent empiriquementune antibioprophylaxie(par ex., azithromycine, doxycycline).Une analgésie devrait êtreprévue pour quelques jours.6. Support de la phase lutéaleLa progestérone et parfois l’œstradiolsont ajoutés au protocole le lendemainde la ponction ovarienne,dans le but de mimer la phase lutéaleet préparer l’endomètre à l’implantationde l’embryon. Ces deuxagents seront poursuivis jusqu’àhuit semaines si la grossesse estconfirmée, mais cessés si le test degrossesse est négatif.7. Transfert de l’embryonL’embryon, placé dans des conditionsoptimales de division cellulairedepuis la fécondation, est ensuitetransféré au niveau del’endomètre aux jours 3 à 5 après lafécondation.Principaux médicamentsadministrés en FIV> Analogues de lagonadolibérine (GnRH)Il existe deux types d’analogues dela GnRH, les agonistes et les antagonistes.L’efficacité de chacun,concernant les taux de grossesses etde naissances vivantes, semblecomparable selon plusieursétudes 34 .Les agonistes entraînent d’abordun effet flare-up avec une stimulationimportante de la synthèse desgonadotrophines, puis un blocageapparaît, induisant une désensibilisationhypophysaire lorsque les récepteurssont saturés. Les inconvénientsprincipaux liés à leurutilisation sont le risque de développerdes kystes ovariens et dessymptômes de privation œstrogéniqueà la suite de l’effet flareup35,36 . Ces traitements sont longset coûteux. Le protocole « agonistelong » reste toutefois largement utiliséet permet une très bonne synchronisationdes follicules avec unnombre élevé de follicules recrutés7,35,36 .Les antagonistes inhibent directementles récepteurs de la GnRH.Leur emploi est plus récent et présentecertains avantages. En effet,leur action immédiate et réversibledès l’arrêt confère une grandeflexibilité d’utilisation. Ils sontmieux tolérés, sont donnés sur uneplus courte période (trois à six> Œstradiol et progestéroneCes deux hormones stimulent etrégularisent la prolifération de l’endomètre40 . Elles sont donc essentiellesau processus d’implantationet à la poursuite de la grossesseavant l’établissement du placenta 41 .Le recours aux gonadotrophines,aux agonistes de la GnRH, demême que la ponction ovariennepeuvent engendrer une insuffisancede production de progestéroneet d’œstradiol endogènes lorsSuite à la page 50 >www.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 49

9. Min JK, Hughes E. Le transfert sélectif d’unseul embryon à la suite de la fécondation invitro. JOGC 2010; 241 : 478-94.10. ASRM, Use of clomiphene citrate in women.Fertil Steril, 2006. 86(5 Suppl 1): p. S187-93.11. Rongières C, Moreau L, Lamarca E, WeberP. Stimulation ovarienne, déclenchementde l’ovulation et soutien de la phase lutéale.In : Physiologie, pathologie et thérapie de lareproduction chez l’humain. Spinger-Verlag France, Paris, 2011. p. 403-21.12. Silva Idos S, Wark PA, McCormack VA,Mayer D, Overton C, Little V, Nieto J,Hardiman P, Davies M, MacLean AB.Ovulation-stimulation drugs and cancerrisks: a long-term follow-up of a Britishcohort. Br J Cancer. 2009 Jun2;100(11):1824-31. Epub 2009 May 12.13. Jensen A, Sharif H, Kjaer SK. Use of fertilitydrugs and risk of uterine cancer: results froma large Danish population-based cohortstudy. Am J Epidemiol. 2009 Dec1;170(11):1408-14. Epub 2009 Nov 1.14. Pritts, EA. Letrozole for ovulationinduction and controlled ovarianhyperstimulation. Curr Opin ObstetGynecol. 22(4): p. 289-94.15. Papanikolaou, EG et al. Aromataseinhibitors in stimulated IVF cycles. ReprodBiol Endocrinol. 9: p. 85.16. Kamath, MS et George K. Letrozole orpuissants du CYP3A4, la dose quotidienne de VESICARE devraitêtre maintenue ou ramenée à 5 mg par jour.Dose recommandée et modification posologique : Ladose recommandée de VESICARE est de 5 mg, une fois par jour.Si la dose de 5 mg est bien tolérée, elle peut être augmentéeà 10 mg, une fois par jour. VESICARE doit être pris avec desliquides et avalé entier. VESICARE peut être administré avec ousans aliments, sans égard aux repas. L'effet maximum peutêtre déterminé après quatre semaines de traitement au plus tôt.Dose oubliée : Si une dose est oubliée, le prochain comprimédoit être pris comme prévu. Les doses ne doivent pas êtredoublées pour compenser une dose oubliée.Références des études1. Chapple CR, et al. Eur Urol 2005; 45: 464- 470.2. Chapple CR, et al. Eur Urol 2006; 49: 157- 190.RENSEIGNEMENTS SUPPLEMENTAIRES SUR LEPRODUITMISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONSFonction sexuelle/reproductionLors d'une étude de toxicité de 13 semaines chez des souris auxquelles on a administré400 mg/kg/jour (15 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée[DHMR]) de succinate de solifénacine et lors d'une étude de toxicité de 26 semaineschez des rats traités au moyen de 30 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition a la DHMR)ou plus de succinate de solifénacine, une dégénérescence folliculaire/réduction du corpsjaune dans les ovaires et/ou une atrophie utérine ont été observées chez les animauxde sexe féminin qui sont décédés ou qui ont été sacrifi és in extremis. Un poids utérinfaible et une immaturité utérine ont été observés chez des chiennes traitées au moyen de3 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) ou plus de succinate de solifénacine lorsd'une étude de toxicité de 13 semaines.Le succinate de solifénacine n'a exercé aucun effet sur la fonction reproductive, sur lafécondité ou le développement embryonnaire précoce du fœtus de souris mâles et femellestraitées au moyen de 250 mg/kg/jour (13 fois l'exposition à la MRHD) de succinate desolifénacine pendant 4 et 2 semaines, respectivement, chez des rats mâles traités aumoyen de 50 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) pendant 4 semaines etchez des rates traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (1,7 fois l'exposition à la DHMR)pendant 2 semaines.Populations particulièresFemmes enceintes : Des études de reproduction ont été effectuées chez des souris, desrats et des lapins. Après l'administration de succinate de solifénacine marqué au 14 C à dessouris gravides, des éléments du médicament ont franchi la barrière placentaire. Aucuneembryotoxicité ni tératogénicité n'ont été observées chez les souris traitées au moyen de30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée[DHMR]). L'administration de succinate de solifénacine à des souris gravides, à raison de100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l'exposition à la DHMR), durant la période importantede développement des organes a donné lieu à une diminution de la masse corporelle desfœtus. L'administration de 250 mg/kg/jour (7,9 fois l'exposition à la DHMR) à dessouris gravides a donné lieu à une incidence accrue de fi ssures palatines. Les expositionsin utero et par l'allaitement à des doses maternelles de succinate de solifénacine de100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l'exposition à la DHMR) a donné lieu à une surviepérinatale et post-natale réduite, à des réductions du gain pondéral et à un retarddu développement physique (ouverture des yeux et du vagin). Une augmentationdu pourcentage des rejetons de sexe masculin a aussi été observée dans les portéesprovenant des rejetons exposés à des doses maternelles de 250 mg/kg/jour. Aucuneffet embryotoxique n'a été observé chez des rats jusqu'à 50 mg/kg/jour (< 1 foisl'exposition à la DHMR) ou chez des lapins jusqu'à 50 mg/kg/jour (1,8 fois l'expositionà la DHMR). On n'a noté aucun effet sur la mise bas naturelle chez la souris traitéeau moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la DHMR). L'administration desuccinate de solifénacine à raison de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l'exposition à la DHMR)ou plus a fait augmenter la mortalité périnatale des rejetons.Femmes qui allaitent : Lors de l'administration orale de succinate de solifénacinemarqué au 14 C à des souris allaitantes, la radioactivité a été décelée dans le lait maternel.On n'a noté aucun effet indésirable chez les souris traitées au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]). Lesrejetons des souris femelles traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l'expositionà la DHMR) ou plus ont présenté une réduction de leur masse corporelle, une mortalitépost-partum ou un retard des réfl exes et du développement physique durant la périoded'allaitement.EFFETS INDÉSIRABLESEffets indésirables du médicament lors des essais cliniquesVESICARE a été évalué sur le plan de l'innocuité chez 1 811 patients dans le cadre d'essaisrandomisés et contrôlés par placebo. Lors des quatre essais cliniques à double insu d'unedurée de 12 semaines, on a noté trois réactions indésirables intestinales graves chez despatients, tous traités au moyen de VESICARE à raison de 10 mg (fécalome, obstructiondu côlon et obstruction intestinale). Le taux global d'incidents indésirables graves lors desessais à double insu a été de 2 %. Le tableau 1 dresse la liste des réactions indésirables,peu importe leur lien de cause à effet, qui ont été signalés lors des essais randomiséscontrôlés par placebo, selon une incidence supérieure à celle du placebo et chez 1 % ouplus des patients traités au moyen de VESICARE à raison de 5 ou 10 mg une fois par jourpendant une période allant jusqu'à 12 semaines.clomiphene citrate as first line foranovulatory infertility: a debate. ReprodBiol Endocrinol. 9: p. 86.17. Biljan MM, Hemmings R, Brassard N. Theoutcome of 150 babies following thetreatment with letrozole or letrozole andgonadotropins. Fertil Steril 2005; 84(supp.1); O-231, Abstract 1033.18. Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, Kabli N,Forman R, Hitkari J, Librach C, GreenblattE, Casper R. Congenital malformationsamong 911 newborns conceived afterinfertility treatment with letrozole orclomiphene citrate. Fertility and Sterility_Vol. 85, No. 6, June 2006.19. Forman R, Gill S, Moretti M, Tulandi T,Koren G, Casper R. Fetal Safety of letrozoleand Clomiphene Citrate for OvulationInduction. J Obstet Gynaecol Can2007;29(8):668-671.20. Badawy A, Shokeir T, Allam AF, AbdelhadyH. Pregnancy outcome after ovulationinduction with aromatase inhibitors orclomiphene citrate in unexplained infertility.Acta Obstet Gynecol Scand.2009;88(2):187-91.21. Renseignements importants en matièred’innocuité concernant la contre-indicationde Femara (létrozole) chez les femmespréménopausées. Novembre 2005. www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-Tableau 1 : Pourcentage de patients présentant des réactions indésirables liées autraitement, excédant le taux lié au placebo et signalées chez 1 % ou plus des sujets lorsd'essais déterminants combinésSYSTÈME ORGANE CLASSETerme MedDRA préféréPlacebo(%)Un jeune sujet de sexe masculin a présenté une augmentation réversible de ses tauxd'enzymes hépatiques après une seule dose de solifénacine lors d'une étude de phase I.Bien que le lien de cause à effet n'ait pas été établi, il faut porter une attention spécialeaux sujets qui développent des anomalies à leurs tests de fonction hépatique après avoirdébuté un traitement par solifénacine et faut envisager l'arrêt du traitement, selon le cas.Effets indésirables signalés après la commercialisation : Outre les effetsindésirables observés lors des essais cliniques, les effets suivants ont été signalés en lienavec l'utilisation de VESICARE depuis sa commercialisation à l'échelle mondiale, bien quel'on n'ait pas toujours pu en confi rmer la fréquence ou le lien causal avec VESICARE.Général : œdème périphériqueCardiovasculaire : torsades de pointesTroubles de l’oeil : glaucomeGastrointestinal : refl ux gastro-oesophagien pathologique, iléus, vomissementsHépatobiliaire : troubles hépatiques caractérisés principalement par des résultatsanormaux aux tests de la fonction hépatique : AST (aspartate aminotransférase), ALT(alanine aminotransférase), GGT (gamma-glutamyl transférase)Système immunitaire : réaction anaphylactique et réactions d’hypersensibilitéincluant éruptions cutanées, prurit et urticaireInvestigations : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogrammeMétabolisme et nutrition : perte d’appétit et hyperkaliémieSystème nerveux : étourdissement, maux de tête et somnolencePsychiatrique : état confusionnel, délire, désorientation et hallucinationRénal et urinaire : insuffi sance rénale et rétention urinaireTroubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphoniePeau et tissus sous-cutanés : angio-œdème avec obstruction des voies respiratoires,dermatite exfoliative, érythème polymorpheINTERACTIONS MÉDICAMENTEUSESInteractions médicament-médicament : La solifénacine est métabolisée parle CYP3A4. L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg/jour), un puissantinhibiteur du CYP3A4, a donné lieu à une augmentation du double de l'ASC de lasolifénacine, alors qu'une dose de 400 mg/jour de kétoconazole a donné lieu à uneaugmentation du triple de l'ASC de la solifénacine. Par conséquent, la dose maximum deVESICARE doit être limitée à 5 mg lorsqu'il est utilisé simultanément avec le kétoconazoleou aux doses thérapeutiques d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4.avis/prof/_2005/femara_hpc-cps-fra.php(consulté le 18 septembre 2012).22. Vause TDR, Chueung AP et al.Déclenchement de l’ovulation en présence dusyndrome des ovaires polykystiques. J ObstetGynecol Can 2010; 32(5) : 503-11.23. Croteau M, Bérubé J. Diagnostic ettraitement des ovaires polykystiques, êtesvouspolyvalent ? Le Médecin du Québec2011; 46(3) : 41-46.24. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ.Metformin in polycystic ovary syndrome:systematic review and meta-analysis. BMJ2003; 327(7421): 951-3.25. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C,Witkop CT. Use of metformin in polycysticovary syndrome: a meta-analysis. ObstetGynecol 2008 Apr: 959-68.26. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, CarrBR, Diamond MP, Carson SA, SteinkampfMP, Coutifaris C, McGovern PG, CataldoNA, Gosman GG, Nestler JE, Giudice LC,Leppert PC, Myers ER; CooperativeMulticenter Reproductive MedicineNetwork. Clomiphene, metformin, or bothfor infertility in the polycystic ovarysyndrome. N Engl J Med 2007 Feb: 551-66.27. Gilbert C, Valois M, Koren G. Pregnancyoutcome after first-trimester exposure tometformin: a meta-analysis. Fertil Steril2006 ; 86 : 658-63.VESICARE5 mg (%)VESICARE10 mg (%)Nombre de patients 1 216 578 1 233Nombre de patients ayant manifesté des 634 265 773effets indésirables liés au traitementTroubles oculairesVision troubleSécheresse oculaire NSATroubles digestifsSécheresse de la boucheConstipationNauséesDyspepsieDouleurs abdominales hautesVomissements NSAMalaises généraux et problèmesau point d’administrationFatigueOEdème aux membres inférieursInfections et infestationsInfection urinaire NSAInfl uenzaPharyngite NSA1,80,64,22,92,01,01,00,91,10,72,81,31,03,80,310,95,41,71,41,90,21,00,32,82,20,34,81,627,613,43,33,91,21,12,11,14,80,91,1Troubles du système nerveuxÉtourdissements 1,8 1,9 1,8Troubles psychiatriquesDépression NSA 0,8 1,2 0,8Troubles rénaux et urinairesRétention urinaire 0,6 0 1,4Troubles respiratoires,thoraciques et médiastinauxToux 0,2 0,2 1,1Troubles vasculairesHypertension NSA 0,6 1,4 0,528. Nawaz FH, Khalid R, Naru T, Rizvi J. Doescontinuous use of metformin throughoutpregnancy improve pregnancy outcomes inwomen with polycystic ovarian syndrome ? JObstet Gynaecol Res 2008 ; 34 : 832-7.29. Sohrabvand F, Shariat M, Haghollahi F,Bagheri B. Effect of metformin onmiscarriage in pregnant patients withpolycystic ovary syndrome. West IndianMed J 2009; 58 : 433-6.30. Thatcher SS, Jackson EM. Pregnancyoutcome in infertile patients with polycysticovary syndrome who were treated withmetformin. Fertil Steril 2006; 85 : 1002-9.31. Fernandez H, Morin-Surruca M, Torre A,Faivre E, Deffieux X, Gervaise A. Ovariandrilling for surgical treatment of polycysticovarian syndrome: a comprehensive review.Reprod Biomed Online 2011; 22(6): 556-68.32. Mercorio F, Mercorio A, Di Spiezio SardoA, Barba GV, Pellicano M, Nappi C.Evaluation of ovarian adhesion formationafter laparoscopic ovarian drilling bysecond-look minilaparoscopy. Fertil Steril.2008; 89(5): 1229-33.33. Al-Inany et coll. Gonadotrophin-releasinghormone antagonists for assistedreproductive technology.34. Susheil J et al. Optimal stimulation protocolsfor in vitro fertilization. Fertility and sterility2006. 86(2) : 267-273.Tableau 2 : Interactions médicament-médicament potentielles étudiéesNom du Réf. EffetCommentaires cliniquesmédicamentDigoxine EC Aucun effet signifi catif surla pharmacocinétique de ladigoxine chez les sujets enbonne santéKétoconazole EC solifénacineIl est recommandé de ne pasLa C max moyenne et l’ASC de excéder une dose quotidiennela solifénacine ont augmenté de 5 mg de VESICARE lorsqu’ilselon un facteur de 1,5 et de est administré avec des doses2,7, respectivement. thérapeutiques de kétoconazoleou d’autres puissants inhibiteursdu CYP3A4.ContraceptifsorauxECAucun effet signifi catif sur laconcentration plasmatiquedes contraceptifs orauxcombinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel).Warfarine EC Aucun effet signifi catif surla pharmacocinétique dela R-warfarine ou de laS-warfarine.EC = Essai cliniqueInteractions médicament-aliments : L'ingestion concomitante de jus depamplemousse et de VESICARE pourrait augmenter les taux sériques de solifénacine.Interactions médicament-herbes médicinales : Les interactions avec les produitsdérivés de plantes médicinales n'ont pas été établies et la prudence s'impose si de telsagents sont utilisés par les patients.Interactions du médicament avec les essais de laboratoire : Les interactionsavec les essais de laboratoire n'ont pas fait l'objet de recherche.SURDOSAGEAigu : Le surdosage par VESICARE peut éventuellement donner lieu à de sévères effetsanticholinergiques et doit être traité en conséquence. La dose de succinate de solifénacinela plus élevée qui ait été administrée accidentellement à un seul patient a été de 280 mgsur une période de 5 heures, dose qui a eu une incidence sur l’état mental. Le patient areçu un traitement au charbon et s’est rétabli sans séquelles.Chronique : Des effets indésirables anticholinergiques intolérables (pupilles fi xes etdilatées, vision trouble, échec du test talon-orteils, tremblements et sécheresse de la peau)sont survenus au jour 3 chez des volontaires normaux qui prenaient 50 mg par jour (5 foisla dose thérapeutique maximum recommandée) et sont rentrés dans l’ordre dans les septjours suivants l’arrêt du médicament.Traitement du surdosage : Dans l’éventualité d’un cas de surdosage avec VESICARE,il faut traiter par lavage gastrique et autres mesures de soutien des fonctions vitales. Unesurveillance ÉCG est également recommandée.En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoisonde votre region.La monographie du produit est disponible sur demande.Astellas Pharma Canada, Inc.675 Cochrane Drive, bureau 500Markham, ONL3R 0B835. Tarlatzis BC et Kolibianakis EM. GnRHagonists vs antagonists. Best Pract Res ClinObstet Gynaecol 2007. 21(1): p. 57-65.36. Depalo, R et al. GnRH agonist versusGnRH antagonist in in vitro fertilizationand embryo transfer (IVF/ET). Reprod BiolEndocrinol 10(1): p. 26.37. Al-Inany H et al. Meta-analysis ofrecombinant versus urinay-derived FSH :an update. Human Reprod 2003. 18(2) : p.305-313.38. Daya S et al. Recombinant vs urinary folliclestimulating hormone for ovarianstimulation in assisted reproduction.Human Reprod 1999. 14 : p. 2207-15.39. ASRM, Gonadotropin preparations: past,present, and future perspectives. Fertil Steril,2008. 90(5 Suppl): p. S13-20.40. Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D,Benadiva C, Maier D, Nulsen J. The effect ofluteal phase vaginal estradiolsupplementation on the success of in vitrofertilization treatment: a prospectiverandomized study. Fertil Steril. 2008Mar;89(3):554-61. Epub 2007 Aug 2.41. The Practice Committee of the AmericanSociety for Reproductive Medicine incollaboration with the Society forReproductive Endocrinology and Infertility.Progesterone supplementation during theluteal phase and in early pregnancy in thetreatment of infertility: an educationalbulletin. Fertil Steril 2008;5:S150-3.42. Chang EM, Han JE, Won HJ, Kim YS,Yoon TK, Lee WS. Effect of estrogen primingthrough luteal phase and stimulation phasein poor responders in in-vitro fertilization. JAssist Reprod Genet. 2012 Mar;29(3):225-30. Epub 2011 Dec 8.43. Loutradis D, Vomvolaki E, Drakakis P. Poorresponder protocols for in-vitro fertilization:options and results. Curr Opin ObstetGynecol. 2008 Aug;20(4):374-8.44. Frattarelli JL, McWilliams GD, Hill MJ,Miller KA, Scott RT Jr. Low-dose aspirin usedoes not improve in vitro fertilizationoutcomes in poor responders. Fertil Steril.2008 May;89(5):1113-7. Epub 2007 Jul 5.45. Groeneveld E, Broeze KA, Lambers MJ,Haapsamo M, Dirckx K, Schoot BC, SalleB, Duvan CI, Schats R, Mol BW, HompesPG; IPD MARIA study group. Is aspirineffective in women undergoing in vitrofertilization (IVF)? Results from anindividual patient data meta-analysis (IPDMA). Hum Reprod Update 2011 Jul-Aug;17(4):501-9. Epub 2011 Mar 21.46. Gelbaya TA, Kyrgiou M, Li TC, Stern C,Nardo LG. Low-dose aspirin for in vitrofertilization: a systematic review and metaanalysis.Hum Reprod Update. 2007 Jul-Aug;13(4):357-64. Epub 2007 Mar 8.47. Siristatidis CS. 2011. Aspirin for in vitrofertilisation. Cochrane Database syst rev.2011; Art. no. CD004832. DOI10.1002/14651858. CD004832.pub3.Human reprod update p. 233.48. Lamazou F et al. Ovarian hyperstimulationsyndrome: pathophysiology, risk factors,prevention, diagnosis and treatment. JGynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2011.40(7): p. 593-611.49. Shmorgun D et al. The diagnosis andmanagement of ovarian hyperstimulationsyndrome: No 268, November 2011. Int JGynaecol Obstet. 116(3): p. 268-73.50. Doron Shmorgun D, Claman P. Diagnosticet prise en charge du syndromed’hyperstimulation ovarienne, JOGC 2011;268 : S1-9.51. Humaidan P, Quartarolo J, et PapanikolaouEG. Preventing ovarian hyperstimulationsyndrome: guidance for the clinician. FertilSteril, 2010. 94(2): p. 389-400.52. Papanikolaou EG et al. New algorithm forOHSS prevention. Reprod Biol Endocrinol,2011 (9): p. 147.53. D’Angelo A, Brown J, et Amso NN. Coasting(withholding gonadotrophins) for preventingovarian hyperstimulation syndrome.Cochrane Database Syst Rev, 2011(6): p.CD002811.54. Association des pharmaciens du Canada.Compendium des produits et spécialitéspharmaceutiques. Ottawa : Association despharmaciens du Canada, 2012.55. Serono Canada inc. Nos produits (En ligne).Adresse URL : www.serono-canada.com/français/serono/products.htm56. Homburg R, Howles CM. Low-dose FSHtherapy for anovulatory infertility associatedwith polycystic ovary syndrome: rationale,results, reflections and refinements. HumReprod Update 1999 Sep-Oct: 493-9.57. Christin-Maitre S, Hugues JN.Recombinant FSH Study Group. Acomparative randomized multicentric studycomparing the step-up versus step-downprotocol in polycystic ovary syndrome. HumReprod. 2003 Aug;18(8):1626-31.58. Pharmaceutical Partners of Canada inc.Monographie de hCG (Gonadotrophinechorionique). Richmond Hill, Ontario,Janvier 2008.38204 VE-2015-FP-PI-1F_F4.indd 2 12-03-19 9:41 PMwww.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 51