Les antidépresseurs durant la grossesse : des ... - Profession Santé

Intoxication par l’acide valproïque secondaire à une hypo-albuminémierable; ainsi, la liaison aux protéines plasmatiquesdiminue à la suite d’une augmentationde la concentration totale d’acidevalproïque (90 % à 280 µmol/L et 82 % à875 µmol/L) 2-4,9 . De cette manière, la relationentre la dose d’Epival et la concentrationtotale d’acide valproïque n’est paslinéaire. Par contre, la pharmacocinétiquede la fraction libre d’acide valproïque estlinéaire 2 . En effet, comme l’acide valproïqueest une molécule à faible extraction hépatique,la clairance totale de l’acide valproïque(Cl tot) est dépendante de la fraction libre(f libre) et de la clairance intrinsèque (Cl int) :Cl tot≈ f librex Cl int3,4,10. Ainsi, si la f libred’acidevalproïque augmente (interaction médicamenteuseou hypo-albuminémie, par exemple),la Cl totd’acide valproïque augmente àson tour et la concentration totale d’acidevalproïque à l’équilibre (C totéq) est diminuéepuisque C totéq= F x (D / t) / Cl tot, où F représentela biodisponibilité, D la dose et t l’intervalleposologique 3,10 . Toutefois, commela Cl intdemeure généralement constante, laconcentration libre à l’équilibre (C libreéq)demeure elle aussi constante puisqueC libreéq= F x (D / t) / Cl intou, plus simplement,C libreéq= f librex C totéq3,10. Par conséquent,chez un patient avec hypo-albuminémie,malgré l’augmentation de la fraction libre,la concentration libre d’acide valproïque àl’équilibre demeure généralement inchangée,mais la concentration totale d’acide valproïqueà l’équilibre diminue à cause d’uneaugmentation de son métabolisme 3,10 . Parcontre, la concentration libre d’acide valproïqueaugmente de manière transitoire jusqu’àl’atteinte de l’état d’équilibre (figure 1). Il està noter qu’une augmentation de la concentrationlibre se traduit non seulement parune meilleure efficacité de l’acide valproïque,mais aussi par une augmentation deseffets indésirables puisque c’est la fractionlibre du médicament qui s’avère pharmacologiquementactive. Ainsi, pour unmédicament à faible extraction hépatique(tableau III), lorsqu’une concentrationtotale s’avère basse en présence d’hypoalbuminémie,il importe de résister à l’envied’augmenter la dose, car bien que la concentrationtotale soit basse, la concentrationlibre, elle, demeure élevée.L’incidence des intoxications par l’acidevalproïque est en hausse aux États-Unis 13 .Heureusement, environ 50 % des patientsne présentent que des symptômes mineurset la mortalité se situe autour de 2 % 13 . Lamajorité des patients intoxiqués par l’acidevalproïque présentent un dysfonctionnementdu système nerveux central (SNC)d’intensité variable selon les concentrationssanguines d’acide valproïque : somnolence,léthargie, hallucinations, encéphalopathieavec ou sans hyperammoniémie, myoclonie,tremblement, convulsion, œdème cérébralet, plus rarement, de la dysarthrie, dunystagmus et de l’ataxie 12-15 . Les symptômesimpliquant d’autres systèmes sont les suivants: nausée, vomissement, détresse respiratoire,bloc auriculo-ventriculaire, hépatotoxicité,troubles métaboliques (altérationdu cycle de l’urée et du métabolisme desacides gras), pancréatite, anémie, leucopénie,thrombocytopénie, troubles électrolytiqueset insuffisance rénale 12,13,16,17 .Fait intéressant à noter, l’acide valproïquepourrait diminuer l’albuminémie. En effet,quelques rapports de cas ont démontré unediminution de l’albuminémie à la suite del’introduction de l’acide valproïque 18 . Cettehypo-albuminémie serait transitoire lors del’introduction de l’acide valproïque, maiselle pourrait tout de même avoir un impactsignificatif au début du traitement 18 . Parailleurs, une augmentation des acides graslibres pourrait à son tour augmenter la fractionlibre d’acide valproïque, car ceux-cientrent en compétition avec l’acide valproïqueau niveau des sites de liaison à l’albumine3-5 . De plus, il est important de se rappelerque l’acide valproïque peut altérer lemétabolisme des acides gras 13 . Il est à noterque les acides gras libres peuvent être augmentéschez les patients urémiques, lespatients atteints d’une maladie hépatique,les patients hypertriglycéridémiques ou lorsd’une infusion d’acides gras (alimentationparentérale) 3 . Enfin, une hyperbilirubinémiepeut elle aussi engendrer un déplacementde l’acide valproïque des sites deliaison à l’albumine et ainsi favoriser uneaugmentation de la fraction libre 5 . Ainsi, lesdosages des acides gras libres et de la bilirubinesont potentiellement deux autres paramètresà documenter dans le contexte d’uneaugmentation de la fraction libre d’acidevalproïque sans autre cause apparente.Le cas présenté impliquait un médicamentà faible extraction hépatique. Dans le cas d’unmédicament à forte extraction hépatique(tableau III), lorsque la fraction libre augmente,il n’y a pas d’augmentation de la Cl tot,car Cl tot≈ Q, où Q représente le débit sanguinhépatique 10 . De cette manière, la concentrationtotale à l’équilibre ne change pas, carC totéq= F x (D / t) / Cl tot, alors que la concentrationlibre à l’équilibre du médicament augmentepuisque C libreéq= f librex C totéq10. Parconséquent, en présence d’une hypo-albuminémie,l’augmentation de la concentrationlibre et de la réponse pharmacologique d’unmédicament à forte extraction hépatique estplus importante, comparativement à unmédicament à faible extraction hépatique 10 .Tel que mentionné précédemment, lesréactions médicamenteuses non immunologiquessont prévisibles si l’on fait un suiviadéquat. Par contre, la fraction libre et laconcentration libre des médicamentsdemeurent parfois difficilement prévisibles.Ainsi, Dasgupta A. suggère que pour plusieursmédicaments ayant une liaison auxprotéines plasmatiques de plus de 80 %, unmonitorage des concentrations libres seraitplus adéquat que le monitorage habituel desconcentrations totales, notamment pour lesanticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépineet acide valproïque) 9 . Du moins, lemonitorage des concentrations libres seraitparticulièrement recommandé chez lespatients urémiques (insuffisance rénale), lespatients avec atteinte hépatique chronique,les patients avec hypo-albuminémie oulorsqu’on suspecte une interaction médicamenteuse3,5,9,10,19 . La mesure de la concentrationlibre d’acide valproïque n’est pasofferte par tous les laboratoires. Seul unnombre limité d’entre eux offre ce service.Pour cette raison, Hermida J. et Tutor C. ontpublié un modèle de correction de laconcentration totale d’acide valproïque(C totcorrigée) en fonction de l’albumine 5 . Selonleur modèle, pour une albumine à 21 g/L, laC totcorrigéeest de 1067 µmol/L 5 . Ce modèle nesemble pas tout à fait précis et ne remplacepas le dosage de la concentration libre, maisil peut tout de même s’avérer utile si ledosage de la concentration libre n’est pasdisponible dans un délai raisonnable.ImputabilitéLa chronologie des événements et la présentationdes signes et symptômes ontrapidement orienté le diagnostic vers uneintoxication par l’acide valproïque. La documentationmédicale abondait aussi en cesens, quoique certaines données aient étélimitées. Les symptômes présentés par S.M.à l’admission (confusion, désorientation,ralentissement psychomoteur) avaient toutd’abord été attribués au syndrome de Wernicke.S.M. avait une légère hypo-albuminémieà l’admission donc, a posteriori, l’intoxicationpouvait être légère à ce moment(tableau II). L’hypo-albuminémie s’est accentuée au cours de l’hospitalisation, ce quipeut effectivement expliquer la détériorationde l’état du patient. Chez ce dernier, la faibleconcentration totale d’acide valproïque peuts’expliquer par l’augmentation de sa clairanceà la suite de l’augmentation de sa fraction libre.Suite à la page 52 www.monportailpharmacie.caseptembre 2009 vol. 56 n° 5 Québec Pharmacie 49