Studi di citotossicità del peptide ß-amiloide - A.I.M.A. Biella

mentre βA42 è inizialmente presente sotto forma di monomeri non strutturati che tendono
precocemente ad oligomerizzare in pentameri ed esameri, anch’essi prevalentemente non
strutturati, detti paranuclei. Sembra che il residuo critico per la loro formazione sia Ile 41 , la
cui catena laterale promuoverebbe anche l’autoassemblaggio dei paranuclei in oligomeri
più grandi (Bitan et al., 2003; Kirkitadze and Kowalska., 2005).
Malgrado la neurotossicità conseguente al loro accumulo, i peptidi βA, in condizioni
fisiologiche, sembrano avere un potenziale ruolo legato al mantenimento della plasticità
sinaptica e alla sopravvivenza neuronale. In particolare, dosi picomolari di βA possono
stimolare la fosforilazione della tirosina nei neuroni e portare all’attivazione di specifiche
chinasi (Luo et al., 1995). Recentemente, è stato osservato che βA non altera il
metabolismo del calcio in condizioni basali ma esso determina un rapido aumento della
concentrazione di calcio intracellulare se le cellule neuronali sono trattate con inbitori della
tirosina fosfatasi (Luo et al., 1995).
Poichè la proteina APP viene trasportata lungo l’assone fino al terminale presinaptico, e
qui processata, le sinapsi sono i siti dove l’oligomero βA può accumularsi in alte quantità;
essendo βA secreto nello spazio presinaptico, gli effetti derivanti da un suo possibile
accumulo si esplicano sull'integrità e sulla funzionalità di entrambi i terminali pre- e post-
sinaptici, che rappresentano, quindi, i siti da cui ha inizio l’eventuale morte del neurone,
sia per necrosi che per apoptosi (Chan et al., 2002).
Se non è efficiente il macchinario cellulare deputato allo smaltimento di βA, si ha
inibizione del potenziamento a lungo termine (una forma di plasticità sinaptica correlata
alla memoria) e perdita di memoria anche in assenza di depositi amiloidi o evidente
degenerazione neuronale ( Mattson, 2004; Oddo et al., 2003; Mucke et al., 2000).
I meccanismi di degenerazione neuronale promossi dal peptide βA sembrano essere
correlabili principalmente a stress ossidativo di proteine, DNA e lipidi di membrana. La
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