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LG Epilessia - ASL 1 di Massa e Carrara

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LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI E CURA<br />

Coor<strong>di</strong>natore: L. Gabbani<br />

Consiglio Sanitario Regionale<br />

Regione Toscana<br />

DELLA EPILESSIA<br />

Membri: A. Amadori, F. Ammannati, P. Balestri, M.R. Bar<strong>di</strong>ni, N. Battistini, A. Bianchi, A.<br />

Bonelli, P. Bonanni, P. Brovedani, D. Buti, R. Campostrini, G. Cardamone, G. Carriero, N. Di<br />

Lorenzo, A. Filippini, C. Fonda, C. Francois, R. Galli, P. Gallina, A. Gaudenzi, G. Graziani, M.<br />

Guarnieri, A. Mariottini, E. Mazzeschi, L. Murri, G.C. Muscas, M. Paganini, P. Palumbo, B. Pucci,<br />

A. Pupi, R. Rocchi, G.P Vatti, G. Zaccara, E. Zammarchi.<br />

In<strong>di</strong>rizzo per la corrispondenza:<br />

Data definitiva <strong>di</strong> stesura: Marzo 2003<br />

1


In<strong>di</strong>ce Analitico<br />

I. Metodologia 7<br />

1. Peso 8<br />

2. Livelli <strong>di</strong> prova e forza delle raccomandazioni 9<br />

3. Sintesi e raccomandazioni 9<br />

II. Definizioni e alcuni dati epidemiologici 10<br />

1. Crisi epilettica 10<br />

2. <strong>Epilessia</strong> 12<br />

3. Classificazione 14<br />

4. Incidenza 15<br />

5. Prevalenza 15<br />

6. Eziologia 16<br />

7. Prognosi 17<br />

8. Mortalità 17<br />

9. Costi 18<br />

10. Sintesi e raccomandazioni 18<br />

III. Diagnosi <strong>di</strong> epilessia 20<br />

1. Si tratta <strong>di</strong> epilessia? 20<br />

2. Definire il tipo <strong>di</strong> crisi ed i fattori precipitanti 20<br />

3. Definire il tipo <strong>di</strong> sindrome e l’eziologia 21<br />

4. Sintesi e raccomandazioni 23<br />

IV. Esplorazioni neurofisiologiche 25<br />

1. Elettroencefalogramma (EEG) 25<br />

2. Strumentazione e materiali 27<br />

3. EEG in età pe<strong>di</strong>atrica 27<br />

a. Pretermine 27<br />

b. Neonati e bambini 28<br />

4. Meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> registrazione 28<br />

5. Monitoraggio EEG e video-EEG 29<br />

6. EEG <strong>di</strong>gitale e “jerk back averaging” 30<br />

7. Potenziali evocati 31<br />

8. Stimolazione magnetica transcranica 31<br />

9. Magnetoelettroencefalografia 31<br />

10. Referto EEG 32<br />

2


11. Sintesi e raccomandazioni 32<br />

V. Immagini cerebrali 35<br />

1. Meto<strong>di</strong>che morfologiche 35<br />

2. Meto<strong>di</strong>che funzionali 38<br />

3. Sintesi e raccomandazioni 38<br />

VI. Indagini <strong>di</strong> laboratorio e genetica 40<br />

1. Indagini <strong>di</strong> laboratorio 40<br />

2. Indagini cromosomiche e genetiche 41<br />

3. Sintesi e raccomandazioni 42<br />

VII. Neuropsicologia 45<br />

1. Valutazione del livello cognitivo globale 45<br />

2. Valutazione <strong>di</strong> idoneità a compiti specifici 45<br />

3. Valutazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi soggettivi <strong>di</strong> rilevanza clinica 46<br />

4. Valutazione delle competenze cognitive lobari 46<br />

5. Valutazione neuropsicologica in età evolutiva 47<br />

6. Sintesi e raccomandazioni 48<br />

VIII. Terapia farmacologia 50<br />

1. Quando iniziare una terapia antiepilettica 50<br />

2. Probabilità <strong>di</strong> ricorrenza dopo una prima crisi 50<br />

3. Primo farmaco da utilizzare nelle crisi parziali e tonico-cloniche<br />

(sindromi epilettiche focali sintomatiche) 50<br />

4. Epilessie focali benigne dell’età evolutiva (sindromi epilettiche<br />

focali i<strong>di</strong>opatiche) 52<br />

5. Primo farmaco da utilizzare nelle crisi generalizzate<br />

(sindromi epilettiche generalizzate i<strong>di</strong>opatiche) 53<br />

6. Epilessie generalizzate sintomatiche 53<br />

7. Crisi non classificabili 55<br />

8. Cosa fare se il primo farmaco è inefficace 55<br />

9. Monitoraggio plasmatici dei farmaci antiepilettici 57<br />

10. Interruzione della terapia 58<br />

11. Sintesi e raccomandazioni 59<br />

IX. Altre opzioni farmacologiche e terapie alternative 68<br />

1. Stimolazione vagale 68<br />

2. Dieta chetogena 69<br />

3. Farmaci immunomodulanti e plasmaferesi 69<br />

3


4. Calcio antagonisti 70<br />

5. Acetazolamide 70<br />

6. Stimolazione magnetica transcranica 70<br />

7. Yoga 71<br />

8. Trattamenti psicologici 7<br />

9. Marijuana 71<br />

10. Sintesi e raccomandazioni 71<br />

X. Chirurgia delle epilessie 74<br />

1. In<strong>di</strong>cazioni generali per la selezione <strong>di</strong> pazienti con epilessia intrattabile<br />

potenziali can<strong>di</strong>dati alla chirurgia 74<br />

2. Valutazione prechirurgica 75<br />

3. Specifici approcci chirurgici 76<br />

4. Sintesi e raccomandazioni 77<br />

XI. Crisi epilettiche acute o occasionali 79<br />

1. Convulsioni febbrili 79<br />

2. Crisi epilettiche associate al trauma cranico 82<br />

3. Crisi acute in corso <strong>di</strong> affezioni me<strong>di</strong>che e chirurgiche 83<br />

4. Sintesi e raccomandazioni 86<br />

XII. Gli stati epilettici 91<br />

1. Trattamento dello SEGC 92<br />

a. Stato epilettico iniziale (primi 30 minuti) 92<br />

b. Stato epilettico definito (>30 minuti fino a 60-90 minuti) 94<br />

c. Stato epilettico refrattario 95<br />

2. Sintesi e raccomandazioni 96<br />

XIII. <strong>Epilessia</strong> nelle donne 99<br />

1. <strong>Epilessia</strong> e ormoni sessuali 100<br />

2. Contraccezione 100<br />

3. Gravidanza 100<br />

4. Parto e puerperio 102<br />

5. Sintesi e raccomandazioni 103<br />

XIV. Problemi me<strong>di</strong>ci e anestesiologici in pazienti con epilessia 106<br />

1. Sintesi e raccomandazioni 107<br />

XV. Disturbi psichiatrici ed epilessia 109<br />

1. Comorbilità psichiatrica in epilessia 109<br />

2. Utilizzo <strong>di</strong> farmaci psicotropi in pazienti con epilessia 110<br />

4


3. Le crisi psicogene 111<br />

4. Sviluppo cognitivo ed epilessia 112<br />

5. Sintesi e raccomandazioni 112<br />

XVI. Problematiche sociali, lavorative e me<strong>di</strong>co-legali 115<br />

1. L’approccio multi<strong>di</strong>sciplinare 116<br />

2. La scuola 116<br />

3. Il lavoro 118<br />

4. Il servizio militare 120<br />

5. La patente <strong>di</strong> guida 120<br />

6. Gioco e sport 120<br />

7. Disabilità ed epilessia 121<br />

8. Esenzione ticket 121<br />

9. Associazioni 122<br />

10. Sintesi e raccomandazioni 122<br />

XVII. Bibliografia 124<br />

XVIII. Allegati 159<br />

-Allegato 1 – GLOSSARIO DEI TERMINI CHE DESCRIVONO LA SEMIOLOGIA<br />

DELLE CRISI EPILETTICHE 159<br />

-Allegato 2 – TIPI DI CRISI 166<br />

-Allegato 3 – SINDROMI EPILETTICHE E CONDIZIONI CORRELATE 170<br />

-Allegato 4 – MALATTIE SPESSO ASSOCIATE A CRISI E SINDROMI<br />

EPILETTICHE 178<br />

- Allegato 5 - DISTURBI CHE DEVONO ESSERE CONSIDERATI IN DIAGNOSI<br />

DIFFERENZIALE DELLE CRISI EPILETTICHE<br />

181ì0<br />

- Allegato 6 – FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE<br />

CRISI EPILETTICHE 182<br />

- Allegato 7- PRINCIPALI INTERAZIONI FARMACOCINETICHE DEI FARMACI<br />

ANTIEPILETTICI 187<br />

- Allegato 8- PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO 192<br />

- Allegato 9- PANEL DI ESPERTI 196<br />

5


Glossario delle abbreviazioni significative<br />

AAN: American Accademy of Neurology<br />

CF: Convulsioni Febbrili<br />

CFC: Convulsioni Febbrili Complesse<br />

CFS: Convulsioni Febbrili Semplici<br />

EEG: Elettroencefalogramma<br />

fMRI: Risonanza magnetica funzionale<br />

GOIF: Gruppo Operativo Inter<strong>di</strong>sciplinare Funzionale<br />

GOM : Gruppi Operativi Multi Professionali<br />

Hp: Iperventilazione<br />

ILAE: International League Against Epilepsy<br />

IMAO: Inibitori della monoaminoossidasi<br />

PCOS: Sindrome Dell’ovaio Policistico<br />

PET: Tomografia ad emissione <strong>di</strong> positroni<br />

RM: Risonanza Megnetica<br />

SE: Stato Eilettico<br />

SEGC: Stato Epilettico Generallizato Convulsivo<br />

SENC: Stato Epilettico Non Convulsivo<br />

SLI: Stimolazione luminosa intermittente<br />

SPECT: Tomografia ad emissione <strong>di</strong> singolo fotone<br />

SSRI: Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina<br />

TC: Tomografia computerizzata<br />

6


I. Metodologia<br />

La malattia <strong>Epilessia</strong> scelta per queste Linee Guida è rilevante in termini epidemiologici e presenta<br />

alti costi <strong>di</strong> gestione che possono variare notevolmente da situazione a situazione.<br />

Questo documento non è stato ideato per essere, né deve costituire, uno standard per l’assistenza ai<br />

pazienti con epilessia. Gli standard per l’assistenza sono determinati sulla base <strong>di</strong> tutti i dati clinici<br />

<strong>di</strong>sponibili per il singolo caso e sono soggetti a cambiare secondo i progressi della conoscenza<br />

scientifica e tecnologica. I parametri pratici contenuti in queste Linee Guida sono stati scelti<br />

analizzando le principali prove presenti in letteratura al momento della loro redazione ma non<br />

includono tutti i meto<strong>di</strong> appropriati per l’assistenza ed è possibile che vi siano altri meto<strong>di</strong> in grado<br />

ad ottenere gli stessi risultati. L’aderenza ai parametri riportati non assicura automaticamente un<br />

esito favorevole in tutti i casi e nemmeno che la procedura o il piano <strong>di</strong> trattamento raccomandati<br />

siano quelli più appropriati per quel singolo paziente. Lo scopo è solo quello <strong>di</strong> aiutare tutti gli<br />

operatori ad avere un accesso rapido alle principali informazioni mentre il giu<strong>di</strong>zio ultimo nel<br />

singolo caso deve essere sempre effettuato dal professionista alla luce dei dati clinici presentati e<br />

delle opzioni <strong>di</strong>agnostiche e terapeutiche <strong>di</strong>sponibili in quel momento. Se tuttavia ci si <strong>di</strong>scosta<br />

dalle procedure raccomandate le ragioni dovrebbero essere documentate nelle note personali del<br />

paziente al momento in cui una decisione rilevante viene presa.<br />

La costituzione dei gruppi che hanno collaborato allo sviluppo <strong>di</strong> queste Linee Guida si è basata<br />

sulla scelta <strong>di</strong> professionisti che per funzione esercitata all’interno del Sistema Sanitario Regionale<br />

Toscano, per specifica competenza e curriculum fossero considerati esperti in questa malattia. Un<br />

nucleo iniziale <strong>di</strong> membri convocati dal Consiglio dei Sanitari della Regione Toscana ha<br />

successivamente coinvolto altri professionisti esperti su specifici argomenti. I gruppi sono stati<br />

costituiti considerando la multiprofessionalità e le <strong>di</strong>verse specializzazioni me<strong>di</strong>che. I membri <strong>di</strong><br />

ciascun gruppo sono affiliati a varie società scientifiche. Ciascun membro che ha partecipato alla<br />

stesura <strong>di</strong> queste Linee Guida ha <strong>di</strong>chiarato <strong>di</strong> non avere conflitti d’interesse tali da impe<strong>di</strong>re la<br />

partecipazione al progetto.<br />

I quesiti specifici cui dare risposta sono stati stabiliti durante una prima riunione durante la quale<br />

sono stati definiti anche i gruppi <strong>di</strong> lavoro. Sono state prese in considerazione, inizialmente, varie<br />

Linee Guida presenti nella letteratura internazionale ed è stato deciso <strong>di</strong> fare principale riferimento<br />

alle Linee Guida sulle Epilessie dello Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) (1) ed al<br />

Manuale Metodologico del Programma Nazionale per le Linee Guida (2). Altri documenti<br />

consultati sono stati: le Clinical Evidence <strong>di</strong>stribuite dal Ministero della Salute (3), gli standard e le<br />

Linee Guida dell’American Accademy of Neurology (AAN) (4) e dell’International League<br />

Against Epilepsy (ILAE) (5).<br />

7


Ai redattori è stato chiesto <strong>di</strong> basare le raccomandazioni sulle prove <strong>di</strong>sponibili in letteratura. La<br />

raccolta delle prove ha adottato una struttura gerarchica <strong>di</strong> ricerca e valutazione delle evidenze.<br />

Queste sono state ricercate, innanzi tutto, nella Cochrane Library (6). Qualora questo tentativo si<br />

fosse rilevato infruttuoso sono stati identificati singoli trial e/o stu<strong>di</strong> comparativi non randomizzati<br />

utilizzando il database MEDLINE (7). Sono stati considerate, infine, le opinioni con<strong>di</strong>vise dalla<br />

maggioranza della comunità scientifica riportate in review, monografie o libri. La ricerca è stata<br />

limitata alla lingua inglese ed agli stu<strong>di</strong> sull’uomo considerando gli stu<strong>di</strong> definiti rilevanti dai<br />

singoli gruppi <strong>di</strong> lavoro. Una volta raccolte e valutate le prove i vari gruppi hanno steso una prima<br />

versione con<strong>di</strong>visa che è stata sottoposta all’attenzione <strong>di</strong> tutti i partecipanti per eventuali<br />

commenti. La bozza è stata rivista e cambiata sulla base dei commenti ricevuti dopo<strong>di</strong>ché è stato<br />

designato un comitato <strong>di</strong> redazione per la stesura definitiva ed uniforme dei vari contributi.<br />

Problemi ed opinioni ulteriori sono stati esaminati durante la seconda ed ultima riunione plenaria.<br />

Nelle Linee Guida le raccomandazioni sono state quantificate con un certo grado <strong>di</strong> livello <strong>di</strong> prova<br />

(LDP) e forza della raccomandazione (FDR) espressi rispettivamente in cinque livelli con numeri<br />

romani e tre livelli in lettere da A a C. LDP si riferisce alla probabilità che un certo numero <strong>di</strong><br />

conoscenze sia derivato da stu<strong>di</strong> pianificati e condotti in modo tale da produrre informazioni valide<br />

e prive d’errori sistematici; la FDR è stata stabilita in accordo allo schema della US Agency for<br />

Healthcare Research and Qualità (AHRQ) già utilizzata in altre Linee Guida (2).<br />

1. Peso<br />

In<strong>di</strong>cata Tecnica <strong>di</strong>agnostica o terapia in<strong>di</strong>spensabile in tutti i casi<br />

Non in<strong>di</strong>cata Tecnica <strong>di</strong>agnostica o terapia non consigliabile<br />

In<strong>di</strong>cata solo Tecnica <strong>di</strong>agnostica o terapia da adottare in sottogruppi<br />

<strong>di</strong> pazienti (specificandoli)<br />

Ottimale Tecnica <strong>di</strong>agnostica o terapia utile ma applicabile solo in<br />

centri specializzati<br />

Integrativa Tecnica che porta ad una maggiore conoscenza delle<br />

cause<br />

In sospeso Procedura sulla quale non è possibile dare un giu<strong>di</strong>zio<br />

definitivo. Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida<br />

considera o non considera in<strong>di</strong>cata una specifica<br />

procedura sulla base della propria esperienza.<br />

8


2. Livelli <strong>di</strong> prova e forza delle raccomandazioni<br />

FDR LDP<br />

A I Prove ottenute da più stu<strong>di</strong> clinici controllati randomizzati<br />

con bassi falsi positivi e negativi e/o metanalisi e revisioni<br />

sistematiche <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> randomizzati adeguatamente eseguite<br />

B II Prove ottenute da stu<strong>di</strong> controllati randomizzati con alti falsi<br />

positivi o alti falsi negativi<br />

III Prove ottenute da stu<strong>di</strong> non randomizzati contemporanei a<br />

stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> coorte<br />

C IV Prove ottenute da stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> coorte non randomizzati con<br />

controlli storici<br />

V Prove basate su serie <strong>di</strong> casi aneddotici, sull’opinione <strong>di</strong><br />

esperti autorevoli o su comitati <strong>di</strong> esperti come in<strong>di</strong>cato in<br />

linee guida o consensus conference, o basate su opinioni dei<br />

membri del gruppo <strong>di</strong> lavoro responsabile <strong>di</strong> queste linee<br />

guida.<br />

3. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 1-1: Lo scopo <strong>di</strong> queste Linee Guida è <strong>di</strong> aiutare tutti gli operatori ad avere un<br />

accesso rapido alle informazioni mentre il giu<strong>di</strong>zio ultimo nel singolo caso deve essere<br />

sempre effettuato dal professionista alla luce dei dati clinici presentati e delle opzioni<br />

<strong>di</strong>agnostiche e terapeutiche <strong>di</strong>sponibili in quel momento.<br />

Sintesi 1-2: Le raccomandazioni riportate sono state quantificate con un certo grado <strong>di</strong><br />

livello <strong>di</strong> prova (LDP) e forza della raccomandazione (FDR) espressi rispettivamente in<br />

cinque livelli con numeri romani e tre livelli in lettere da A a C.<br />

9


II. Definizioni e alcuni dati epidemiologici<br />

Le crisi epilettiche e l’epilessia sono <strong>di</strong>sturbi neurologici molto frequenti. Si possono presentare a<br />

qualsiasi età ma non sono ugualmente <strong>di</strong>stribuiti nelle varie popolazioni con importanti <strong>di</strong>fferenze<br />

tra paesi industrializzati e paesi in via <strong>di</strong> sviluppo.<br />

Uno dei problemi maggiori nell’interpretazione dei vari stu<strong>di</strong> epidemiologici è rappresentato dalla<br />

variabilità dei dati dovuta alla <strong>di</strong>versa metodologia utilizzata per definire e classificare i <strong>di</strong>sturbi e<br />

per accertare i casi. L’ILAE riporta una serie <strong>di</strong> precisazioni circa la terminologia e le misure<br />

epidemiologiche raccomandate (8, 9). Considerando tali standard sono riportati <strong>di</strong> seguito alcuni<br />

termini e misure epidemiologiche derivate dai principali stu<strong>di</strong> presenti in letteratura.<br />

1. Crisi epilettica<br />

E’ un evento presumibilmente conseguente ad un’attività abnorme ed eccessiva <strong>di</strong> un gruppo <strong>di</strong><br />

neuroni cerebrali. La manifestazione clinica consiste in un fenomeno improvviso e transitorio che<br />

è in relazione alle aree cerebrali coinvolte dalla scarica. Tali variazioni includono sintomi motori,<br />

sensoriali, autonomici o mentali, rilevati dal paziente o da un osservatore, durante i quali il<br />

paziente può o meno presentare una turba <strong>di</strong> coscienza (10-14) (ve<strong>di</strong> per la terminologia il<br />

glossario riportato nell’Allegato 17.1).<br />

Seguendo la classificazione ILAE del 2001 il tipo <strong>di</strong> crisi epilettica viene definito come un evento<br />

ictale che si pensa rappresenti un unico meccanismo patofisiologico e substrato anatomico. Questa<br />

è una entità <strong>di</strong>agnostica con implicazioni eziologiche, terapeutiche e prognostiche. Nello schema<br />

derivato da questa classificazione e riportato nell’Allegato 17.2, vengono <strong>di</strong>stinte crisi autolimitate<br />

o continue (stati epilettici) (13). Si devono, inoltre, considerare altre due principali caratteristiche:<br />

Crisi focale. La semiologia iniziale della crisi in<strong>di</strong>ca, o è consistente, con l’iniziale attivazione<br />

<strong>di</strong> una singola parte <strong>di</strong> un emisfero cerebrale. Il termine focale è sinonimo, ma da preferire, a<br />

parziale. La <strong>di</strong>stinzione tra crisi parziali semplici (senza <strong>di</strong>sturbo <strong>di</strong> coscienza) e complesse (con<br />

<strong>di</strong>sturbo <strong>di</strong> coscienza o crisi <strong>di</strong>aleptica) non è più consigliata nell’ultima proposta classificativi<br />

della ILAE (13, 14).<br />

Crisi generalizzata. La semiologia iniziale della crisi in<strong>di</strong>ca, o è consistente, con un<br />

coinvolgimento più che minimo <strong>di</strong> entrambi gli emisferi cerebrali. In realtà nelle crisi generalizzate<br />

il cervello non è colpito in modo totale e, a seconda del tipo <strong>di</strong> crisi, della sua partenza e del suo<br />

sviluppo, alcune aree corticali possono essere interessate più o meno <strong>di</strong> altre. Tuttavia il termine<br />

viene mantenuto per in<strong>di</strong>care sia la bilateralità sia la non focalità dei fenomeni. Una crisi che inizia<br />

in modo focale può successivamente evolvere verso una secondaria generalizzazione (13, 14).<br />

10


Altri termini utilizzati per descrivere alcune specifiche situazioni comprendono:<br />

Convulsione. E’ una manifestazione motoria tipica della crisi epilettica <strong>di</strong> grande male<br />

caratterizzata dalla comparsa <strong>di</strong> movimenti ritmici delle estremità (movimenti clonici o clonie). Il<br />

termine viene spesso utilizzato per in<strong>di</strong>care le crisi epilettiche che hanno una semiologia motoria<br />

nell’ambito <strong>di</strong> specifiche situazioni come le convulsioni febbrili e gli stati epilettici convulsivi (8-<br />

13).<br />

Crisi febbrile. E’ una crisi epilettica che si verifica in un bambino <strong>di</strong> età superiore ad un mese,<br />

in associazione con una malattia febbrile, non causata da un’infezione del sistema nervoso<br />

centrale, in assenza <strong>di</strong> una precedente storia <strong>di</strong> crisi, o <strong>di</strong> crisi non provocate o <strong>di</strong> crisi acute<br />

sintomatiche (8, 9, 13).<br />

Crisi neonatali. Sono crisi epilettiche che si verificano nelle prime quattro settimane <strong>di</strong> vita (8,<br />

9, 13).<br />

Crisi non provocate. Sono crisi che insorgono spontaneamente in assenza <strong>di</strong> un danno acuto<br />

cerebrale o <strong>di</strong> un fattore scatenante. La terminologia adottata negli stu<strong>di</strong> per designare l’eziologia<br />

<strong>di</strong>stingue tra:<br />

- crisi remote sintomatiche conseguenti ad una con<strong>di</strong>zione che ha determinato un danno<br />

cerebrale non evolutivo. Tali casi si verificano in in<strong>di</strong>vidui in cui l’epilessia insorge dopo la<br />

risoluzione della fase acuta <strong>di</strong> un’infezione, <strong>di</strong> un trauma cranico, <strong>di</strong> un ictus, o <strong>di</strong> altre<br />

patologie che causano, come esiti, una lesione statica.<br />

- crisi non provocate ad eziologia sconosciuta. In tali situazioni non può essere identificato<br />

un chiaro antecedente. Ove possibile questi casi devono essere denominati in base alla<br />

terminologia adottata dalla ILAE che <strong>di</strong>stingue le epilessie i<strong>di</strong>opatiche da quelle<br />

probabilmente sintomatiche (termine da preferire a criptogenetiche).<br />

- crisi sintomatiche <strong>di</strong> un’encefalopatia progressiva. Vengono compresi in questo gruppo i<br />

casi conseguenti ad un <strong>di</strong>sturbo cerebrale progressivo (tumori, infezioni, virus lenti, infezioni<br />

da HIV, parassitosi, malattie autoimmuni, malattie metaboliche, malattie neurodegenerative)<br />

(8, 9, 13).<br />

Crisi provocate (acute sintomatiche). Sono crisi che si verificano in una stretta associazione<br />

temporale con un’alterazione acuta sistemica, metabolica o tossica (p.e. infezioni, neoplasie, ictus,<br />

traumi cranici, emorragie cerebrali, intossicazioni acute o sospensione <strong>di</strong> alcool). Sono eventi<br />

spesso isolati, associati ad una situazione acuta, ma possono anche ricorrere quando la con<strong>di</strong>zione<br />

acuta si ripresenta, come ad esempio nelle crisi da sospensione alcolica. Possono anche evolvere in<br />

uno stato epilettico (8, 9, 13).<br />

Crisi riflesse. Sono crisi precipitate da stimoli sensoriali. Crisi riflesse isolate possono<br />

presentarsi in situazioni che non implicano <strong>di</strong> per sé la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia. Crisi precipitate da<br />

11


specifiche circostanze come la febbre, la sospensione <strong>di</strong> alcool, non sono da considerare crisi<br />

riflesse (8, 9, 13).<br />

Crisi singola o isolata. E’ un termine utilizzato per in<strong>di</strong>care che una o più crisi si sono<br />

presentate in un periodo non superiore alle 24 ore. Negli stu<strong>di</strong> più crisi che si verificano in un<br />

periodo <strong>di</strong> 24 ore sono considerati, per convenzione, un singolo evento (8, 9, 13).<br />

Eventi non epilettici. Sono le manifestazioni cliniche parossistiche che vengono considerate<br />

non correlate alla scarica abnorme <strong>di</strong> un gruppo <strong>di</strong> neuroni cerebrali. Un termine molto utilizzato<br />

in letteratura per definire tali eventi è quello <strong>di</strong> Manifestazioni Parossistiche non Epilettiche<br />

(MPNE). Esse comprendono: a) <strong>di</strong>sturbi della funzione cerebrale (vertigini, sincopi, <strong>di</strong>sturbi del<br />

movimento e del sonno, aure emicraniche, amnesia globale transitoria, enuresi notturna etc.) e b)<br />

pseudocrisi (<strong>di</strong>sturbi del comportamento, improvvisi, <strong>di</strong> origine non epilettica che vengono<br />

considerati come <strong>di</strong> esclusiva natura psichica). Il termine <strong>di</strong> crisi psicogene è un termine utilizzato<br />

per in<strong>di</strong>care l’esclusiva natura psichica dell’evento non epilettico e viene da molti preferito a<br />

quello <strong>di</strong> pseudocrisi (8, 9). In Allegato 17.5 sono riportate alcune delle principali con<strong>di</strong>zioni che<br />

possono porre dei problemi <strong>di</strong> <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale con le crisi epilettiche.<br />

Stato epilettico. Viene definita come una stabile e duratura con<strong>di</strong>zione epilettica caratterizzata<br />

da una crisi <strong>di</strong> durata superiore a 30 minuti oppure da una serie <strong>di</strong> crisi ravvicinate senza recupero<br />

delle funzioni corticali tra una crisi e la successiva. Un episo<strong>di</strong>o <strong>di</strong> stato epilettico dove essere<br />

considerato come un evento singolo (8, 9, 13).<br />

2. <strong>Epilessia</strong><br />

Il termine collettivo <strong>Epilessia</strong> è comunemente impiegato per in<strong>di</strong>care i <strong>di</strong>sturbi o le malattie che si<br />

accompagnano a crisi epilettiche. Nella definizione proposta dalla Commissione ILAE per<br />

l’epidemiologia l’epilessia è caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti (due o più), non provocate<br />

da una causa imme<strong>di</strong>atamente identificabile (8, 9). Alcuni dei termini comunemente utilizzati per<br />

descrivere questi <strong>di</strong>sturbi sono:<br />

Disor<strong>di</strong>ne epilettico. E’ una con<strong>di</strong>zione neurologica caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti<br />

non provocate da una causa imme<strong>di</strong>atamente identificabile (13).<br />

Encefalopatia epilettica. E’ una con<strong>di</strong>zione in cui si pensa che le anormalità epilettiche <strong>di</strong> per<br />

sé contribuiscano al progressivo <strong>di</strong>sturbo della funzione cerebrale (13).<br />

<strong>Epilessia</strong> (farmaco)resistente o intrattabile. E’ l’epilessia <strong>di</strong> un paziente le cui crisi<br />

persistono nonostante l’utilizzo adeguato <strong>di</strong> farmaci antiepilettici con minimo due farmaci <strong>di</strong> prima<br />

linea, sia come monoterapia sia in combinazione, appropriati per la sindrome epilettica. I farmaci<br />

12


dovrebbero essere utilizzati fino al limite della tolleranza ed i livelli plasmatici dei farmaci<br />

dovrebbero essere monitorizzati allo scopo <strong>di</strong> valutare la compliance (15).<br />

<strong>Epilessia</strong> attiva. Un caso prevalente <strong>di</strong> epilessia attiva è quello <strong>di</strong> un paziente che ha avuto per<br />

lo meno una crisi epilettica nei cinque anni precedenti, in<strong>di</strong>pendentemente dalla presenza del<br />

trattamento con farmaci antiepilettici. Un caso prevalente sottoposto a trattamento è quello in cui<br />

un soggetto con una <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia, assume farmaci antiepilettici nel giorno <strong>di</strong> accertamento<br />

(8, 9).<br />

<strong>Epilessia</strong> in remissione. Un caso prevalente <strong>di</strong> epilessia in remissione è quello <strong>di</strong> un paziente<br />

in trattamento con farmaci antiepilettici senza crisi per ≥ 5 anni. Si <strong>di</strong>stingue tra remissione in<br />

trattamento farmacologico e senza trattamento farmacologico a seconda che il paziente assuma o<br />

meno la terapia nel giorno <strong>di</strong> accertamento (8, 9).<br />

Malattia epilettica. E’ una con<strong>di</strong>zione patologica che ha un’eziologia singola, specifica e ben<br />

definita. Così la malattia <strong>di</strong> Unverricht-Lundborg rientra nel gruppo delle sindromi dell’epilessie<br />

miocloniche progressive assieme alla malattia <strong>di</strong> Lafora, alla sialidosi e così via (13).<br />

Sindrome epilettica. Una sindrome rappresenta un complesso <strong>di</strong> segni o sintomi che, associati<br />

tra <strong>di</strong> loro, determinano un’unica e caratteristica entità. Si <strong>di</strong>stinguono anche:<br />

− Sindrome epilettica i<strong>di</strong>opatica. E’ una sindrome caratterizzata dalla presenza <strong>di</strong> un<br />

epilessia, comunemente ad insorgenza età-<strong>di</strong>pendente, in assenza <strong>di</strong> lesioni strutturali<br />

encefaliche od altri segni o sintomi neurologici. Il termine i<strong>di</strong>opatico in<strong>di</strong>ca la presumibile<br />

influenza genetica sulla suscettibilità alle crisi.<br />

− Sindrome epilettica sintomatica. E’ una sindrome in cui le crisi epilettiche sono il<br />

risultato <strong>di</strong> una o più lesioni cerebrali strutturali accertabili.<br />

− Sindrome epilettica probabilmente sintomatica. E’ una sindrome in cui si ritiene che le<br />

crisi epilettiche siano il risultato <strong>di</strong> una lesione cerebrale anche se questa non è stata<br />

identificata. Probabilmente sintomatica è un termine sinonimo, ma da preferire, a<br />

criptogenetico.<br />

− Sindrome epilettica benigna. E’ una sindrome caratterizzata da crisi epilettiche facilmente<br />

trattabili, o che non richiedono trattamento, ed in cui vi è una remissione senza sequele.<br />

− Sindrome epilettica riflessa. E’ una sindrome in cui le crisi sono precipitate da stimoli<br />

sensoriali (13, 14).<br />

13


3. Classificazione<br />

L’elaborazione <strong>di</strong> un sistema <strong>di</strong> classificazione delle crisi e delle sindromi epilettiche rappresenta<br />

uno strumento in<strong>di</strong>spensabile per consentire la comunicazione fra coloro che si occupano <strong>di</strong><br />

epilessia e per poter confrontare i dati ed i risultati degli stu<strong>di</strong> e delle ricerche.<br />

L’ILAE è l’organizzazione che ha dato i maggiori contributi alla classificazione ed alla<br />

terminologia con cui in<strong>di</strong>care le crisi e le sindromi epilettiche (5). Quest’ultime nella<br />

classificazione del 1989, ancora oggi spesso utilizzata, vengono <strong>di</strong>stinte, in base al tipo <strong>di</strong> crisi, in<br />

generalizzate e focali e, in base all’eziologia, in i<strong>di</strong>opatiche (non legate ad un danno cerebrale e<br />

con presumibile base genetica) e sintomatiche/criptogenetiche (in cui è identificabile/presumibile<br />

una lesione cerebrale alla base del <strong>di</strong>sturbo) (14). Nel corso degli anni questo schema è stato rivisto<br />

e nell’ultima stesura del 2001 viene proposto l’utilizzo <strong>di</strong> una terminologia standar<strong>di</strong>zzata ma<br />

sufficientemente flessibile da prendere in considerazione alcuni aspetti pratici e <strong>di</strong>namici della<br />

<strong>di</strong>agnosi (13). Lo schema proposto è <strong>di</strong>viso in cinque livelli od assi:<br />

L’Asse I riporta la descrizione fenomenologica delle sintomatologia ictale ed utilizza un<br />

glossario standar<strong>di</strong>zzato della terminologia descrittiva in<strong>di</strong>pendente da altri fattori come l’EEG e<br />

l’eziologia (Allegato 17.1) (12).<br />

L’Asse II riporta il tipo, od i tipi, <strong>di</strong> crisi presentati dal paziente. A questo proposito viene<br />

in<strong>di</strong>viduata una lista <strong>di</strong> crisi che prevede una <strong>di</strong>stinzione in crisi autolimitate e continue (forme <strong>di</strong><br />

stati epilettici) a loro volta classicamente <strong>di</strong>stinte in generalizzate e focali. Viene inoltre in<strong>di</strong>cata la<br />

localizzazione per le crisi focali e i fattori scatenanti per le crisi riflesse (Allegato 17.2) (5, 13).<br />

L’Asse III riporta la <strong>di</strong>agnosi sindromica che viene derivata da una lista <strong>di</strong> sindromi epilettiche<br />

ampiamente accettate e riconosciute. Viene tuttavia specificato che una <strong>di</strong>agnosi sindromica non è<br />

sempre possibile in tutti i casi e che nella lista vengono identificate delle con<strong>di</strong>zioni in cui la<br />

presenza <strong>di</strong> crisi non implica <strong>di</strong> per se la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia (p.e. crisi neonatali benigne, crisi<br />

febbrili). Inoltre viene sottolineata la presenza <strong>di</strong> sindromi ancora in <strong>di</strong>scussione od in sviluppo.<br />

(Allegato 17.3) (5, 13).<br />

L’Asse IV riporta, quando è conosciuta, l’eziologia derivata da una lista <strong>di</strong> malattie specifiche<br />

frequentemente associate alle crisi e sindromi epilettiche. (Allegato 17.4) (5, 13).<br />

L’Asse V, tuttora in fase <strong>di</strong> preparazione, riporta il grado <strong>di</strong> compromissione causato dalla<br />

con<strong>di</strong>zione epilettica. Il riferimento attuale è quello derivato dallo schema proposto dalla WHO<br />

ICIDH-2 (5, 13).<br />

14


4. Incidenza<br />

Le prime crisi non provocate nei paesi industrializzati hanno un valore aggiustato per età compreso<br />

tra 18,9 e 69,5 per 100.000 (gli stu<strong>di</strong> più recenti mostrano valori più alti) (16, 17). Combinando i<br />

tassi d’incidenza per le convulsioni singole o isolate e le crisi ricorrenti, l’incidenza per tutte le<br />

crisi epilettiche nello stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> Rochester, uno degli stu<strong>di</strong> metodologicamente più completi, è<br />

risultata essere compresa tra 72,9 e 86,1 (18). Nei paesi in via <strong>di</strong> sviluppo i tassi d’incidenza<br />

possono risultare fino a 190 per 100.000 (19).<br />

L’incidenza <strong>di</strong> epilessia nei paesi industrializzati è compresa tra 24 e 53 per 100.000 e sembra<br />

essere simile nelle varie aree geografiche. Tuttavia in alcuni stu<strong>di</strong> nei paesi in via <strong>di</strong> sviluppo sono<br />

riportati valori che superano i 100 casi per 100.000. L’incidenza cumulativa <strong>di</strong> epilessia nei paesi<br />

industrializzati è compresa tra 1,7 e 3,1% all’età <strong>di</strong> 80 anni (16).<br />

Gli stu<strong>di</strong> più recenti sull’incidenza rilevano, ma solo nei paesi industrializzati, alcune <strong>di</strong>fferenze <strong>di</strong><br />

<strong>di</strong>stribuzione in relazione all’età. L’incidenza dell’epilessia e delle crisi non provocate è più alta<br />

nel primo anno, successivamente decresce e si riduce ulteriormente durante l’adolescenza<br />

rimanendo relativamente bassa durante l’età adulta per poi crescere nuovamente nell’età più<br />

avanzata (16, 17). Questo tipo <strong>di</strong> <strong>di</strong>stribuzione è anche tipico delle crisi acute sintomatiche il cui<br />

rischio durante la vita è del 3,6% (20).<br />

Le convulsioni febbrili sono il <strong>di</strong>sturbo neurologico più frequente nell’età pe<strong>di</strong>atrica dato che si<br />

verificano fino nel 5% dei bambini entro il terzo anno <strong>di</strong> vita (21).<br />

Riguardo al sesso alcuni stu<strong>di</strong> riportano tassi d’incidenza per le prime crisi e l’epilessia maggiori<br />

nel maschio che nella femmina (rapporto M/F: 1,2 – 1,7). Vi sarebbero anche delle <strong>di</strong>fferenze nella<br />

razza rilevate soprattutto per gli stati epilettici. Tuttavia molti degli stu<strong>di</strong> effettuati sono troppo<br />

complicati da fattori socio-economici e le reali <strong>di</strong>fferenze legate sia al sesso sia alla razza non sono<br />

ancora spiegabili in termini <strong>di</strong> fattori <strong>di</strong> rischio specifici per la malattia (16, 17). Sempre per gli<br />

stati epilettici sono riportati, negli Stati Uniti per le forme convulsive, valori compresi tra 50.000 e<br />

250.000 casi ogni anno (22, 23). L’incidenza degli stati epilettici sembra essere cresciuta per<br />

l’aumento dei casi nell’anziano e degli stati mioclonici associati ad un danno cerebrale dopo un<br />

arresto car<strong>di</strong>aco (24, 25).<br />

5. Prevalenza<br />

La prevalenza è una misura epidemiologica che rappresenta più la gravità e la cronicità<br />

dell’epilessia che la sua frequenza nella popolazione. Nella maggior parte degli stu<strong>di</strong> la prevalenza<br />

15


durante la vita esprime il numero sia dei pazienti con epilessia attiva sia con epilessia in<br />

remissione.<br />

Nei paesi industrializzati la prevalenza dell’epilessia attiva è compresa tra il 3,5 e 10,7 per 1.000<br />

(16). Un esiguo numero <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> effettuati nei paesi in via <strong>di</strong> sviluppo mostra tassi <strong>di</strong> prevalenza<br />

notevolmente più alti <strong>di</strong> quest’intervallo ma si tratta <strong>di</strong> piccoli stu<strong>di</strong> effettuati in aree geografiche<br />

isolate dove fattori genetici ed ambientali unici possono essere predominanti (16,17). Il punto <strong>di</strong><br />

prevalenza nei paesi industrializzati è compreso tra 3,7 e 8 (16).<br />

6. Eziologia<br />

L’accertamento dei casi e la conoscenza della malattia varia da paese a paese in relazione al<br />

sistema sanitario in cui l’indagine è condotta e nei vari stu<strong>di</strong> la causa della malattia non è sempre<br />

riportata poiché essa richiede, comunemente, un minimo <strong>di</strong> indagini strumentali che non sono<br />

sempre possibili. Per questo i casi d’epilessia attribuibili ai vari fattori eziologici variano<br />

considerevolmente secondo il tipo <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o considerato, dall’età e dall’area geografica in cui viene<br />

condotto (8, 9, 16, 17). L’Allegato 17.5 riporta l’elenco delle con<strong>di</strong>zioni specifiche più<br />

frequentemente associate ad epilessia. Nella maggior parte degli stu<strong>di</strong> condotti nei paesi<br />

industrializzati una causa specifica delle crisi epilettiche o dell’epilessia è riportata solo in circa il<br />

25-30% dei casi (16, 17). I casi <strong>di</strong> epilessia ad insorgenza in età infantile hanno prevalentemente<br />

un’eziologia genetica (epilessie i<strong>di</strong>opatiche) o sono secondari alla presenza <strong>di</strong> un’encefalopatia non<br />

progressiva dovuta a lesioni cerebrali occorse in epoca prenatale o perinatale (16, 17, 26). In<br />

relazione soprattutto a fattori genetici bisogna ricordare che il 10% dei soggetti tra i 7 e 19 anni<br />

con crisi epilettiche hanno una fotosensibilità (27). Fino ai 3-4 anni <strong>di</strong> vita la febbre rappresenta la<br />

causa che induce più frequentemente crisi epilettiche mentre nell’età adulta e nell’anziano<br />

prevalgono i casi sintomatici <strong>di</strong> traumi e <strong>di</strong> ictus. Analogamente l’aumentata incidenza <strong>di</strong> crisi<br />

epilettiche e <strong>di</strong> epilessia riportata nei paesi industrializzati nell’anziano è, probabilmente, in<br />

relazione all’aumentata incidenza in questa età <strong>di</strong> malattie cerebrovascolari (16, 17, 20, 21). Il<br />

rischio <strong>di</strong> sviluppare un’epilessia cronica dopo le convulsioni febbrili è del 2-7% (28). Le<br />

convulsioni febbrili prolungate sono un fattore <strong>di</strong> rischio per lo sviluppo, in età giovanile-adulta, <strong>di</strong><br />

un’epilessia temporale associata alla presenza <strong>di</strong> una sclerosi mesiale temporale (29, 30). Bisogna<br />

inoltre ricordare che in età infantile la febbre può essere un fattore scatenante per vere crisi<br />

epilettiche, situazione <strong>di</strong>versa dalle convulsioni febbrili (31). Altri fattori <strong>di</strong> rischio importanti<br />

nell’età adulta per lo sviluppo <strong>di</strong> crisi epilettiche sono l’abuso <strong>di</strong> alcool, o la sua sospensione (32-<br />

34), le intossicazioni <strong>di</strong> farmaci o droghe (35-42) ed il trauma cranico (43). In pazienti in cui le<br />

16


crisi si verificano entro una settimana da un trauma cranico il rischio <strong>di</strong> sviluppare una successiva<br />

epilessia è considerato attorno al 25%, e del 33% se il paziente ha più <strong>di</strong> 16 anni (44). Le crisi che<br />

si verificano subito dopo un evento non sembrano associate a successive ricorrenze (45). Se non si<br />

verificano crisi precocemente dopo un trauma i fattori associati ad un alto rischio d’epilessia sono<br />

la presenza <strong>di</strong> un ematoma (31%) e <strong>di</strong> una frattura depressa (15%) (44).<br />

7. Prognosi<br />

Il rischio <strong>di</strong> presentare una nuova crisi dopo una prima non provocata è alto (46, 47) anche se i<br />

farmaci antiepilettici appaiono in grado <strong>di</strong> ridurre tale rischio (48). Tuttavia la prognosi<br />

dell’epilessia riguardo al controllo delle crisi dopo trattamento farmacologico appare essere buona<br />

e la maggioranza dei pazienti riesce ad ottenere una prolungata remissione (49-51). In alcuni casi è<br />

possibile anche sospendere il trattamento ma i fattori <strong>di</strong> rischio per una ricaduta non sono<br />

completamente identificati. Quello che sappiamo è che vi sono sindromi epilettiche a prognosi<br />

buona, altre a prognosi incerta e cattiva e che il numero <strong>di</strong> pazienti che presenta ancora crisi<br />

nonostante il trattamento farmacologico è tutt’altro che trascurabile (52, 53). Infatti è stata<br />

riscontrata una prevalenza <strong>di</strong> pazienti con epilessia grave fino a 90 su 100000 (54) ed una<br />

prevalenza <strong>di</strong> pazienti adulti con ≥ 12 crisi focali all’anno <strong>di</strong> 0,96 su 1000 (55).<br />

8. Mortalità<br />

I dati dei paesi industrializzati in<strong>di</strong>cano che le persone con epilessia hanno una maggiore mortalità<br />

rispetto a quelle senza epilessia. Il rischio è maggiore nelle persone con epilessia cronica, in<br />

particolare giovani, ed in quelli con un’eziologia definita. In alcuni stu<strong>di</strong> è riportato un rapporto<br />

standar<strong>di</strong>zzato <strong>di</strong> mortalità (SMR) <strong>di</strong> ≥ 8. Tale rapporto è lievemente più alto (SMR 1,6) anche<br />

nelle epilessie i<strong>di</strong>opatiche. I traumi, i suici<strong>di</strong>, le polmoniti, e le crisi sono le cause <strong>di</strong> morte più<br />

frequenti nelle persone con epilessia rispetto alla popolazione generale (9). La morte improvvisa è<br />

anch’essa una causa riconosciuta, specialmente nei pazienti con epilessia grave (56).<br />

17


9. Costi<br />

Molti pazienti con epilessia presentano <strong>di</strong>sabilità significative e complicazioni fisiche,<br />

neuropsicologiche e comportamentali (57, 58). La conoscenza della <strong>di</strong>mensione del problema<br />

appare necessaria per la programmazione sanitaria e per contribuire ad allocare le risorse nei vari<br />

settori (farmaceutico, <strong>di</strong>agnostico, riabilitativo, sociale etc.) che consideri i reali costi-benefici<br />

degli interventi. In un recente stu<strong>di</strong>o condotto in Lombar<strong>di</strong>a è stato riscontrato che i costi<br />

dell’epilessia variano notevolmente a seconda si considerino i pazienti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi, i pazienti<br />

che presentano <strong>di</strong>fferenti risposte ai farmaci ed i can<strong>di</strong>dati alla chirurgia. Le maggiori <strong>di</strong>fferenze<br />

dei costi per paziente variano in relazione alla severità ed alla frequenza delle crisi (59). Inoltre in<br />

altri stu<strong>di</strong> condotti in <strong>di</strong>fferenti situazioni sanitarie (Dipartimenti Universitari, Ospedali Generali,<br />

Servizi Ambulatoriali) è stato osservato anche che i costi <strong>di</strong>fferenti <strong>di</strong>pendevano anche dal tipo <strong>di</strong><br />

struttura <strong>di</strong> riferimento (60)e che i costi <strong>di</strong>retti erano significativamente più alti nei pazienti sotto i<br />

18 anni rispetto agli anziani (61). Le ammissioni ospedaliere ed i farmaci appaiono la maggiore<br />

fonte <strong>di</strong> spesa (62).<br />

Considerando la grande variabilità <strong>di</strong> con<strong>di</strong>zioni che sottendono i <strong>di</strong>sturbi epilettici, anche allo<br />

scopo <strong>di</strong> controllare da una parte l’appropriatezza degli interventi e dall’altra la spesa, è<br />

consigliabile che i pazienti affetti da queste malattie siano prevalentemente gestiti da neurologi o<br />

da altri specialisti esperti. Essi devono, cioè, aver conseguito durante il proprio curriculum<br />

formativo un’esperienza specifica nella gestione <strong>di</strong> questi pazienti e devono essere impegnati in un<br />

continuo aggiornamento professionale (4, 5).<br />

10.Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 2-1: Le crisi epilettiche e l’epilessia sono <strong>di</strong>sturbi neurologici molto frequenti. Nei paesi<br />

industrializzati le prime crisi non provocate hanno un valore aggiustato per età compreso tra 18,9 e<br />

69,5 per 100.000 (gli stu<strong>di</strong> più recenti mostrano valori più alti). L’incidenza cumulativa <strong>di</strong> epilessia<br />

nei paesi industrializzati è compresa tra 1,7 e 3,1% all’età <strong>di</strong> 80 anni.<br />

Sintesi 2-2: Gli stu<strong>di</strong> più recenti sull’incidenza mostrano alcune <strong>di</strong>fferenze <strong>di</strong> <strong>di</strong>stribuzione in<br />

relazione all’età. Nei paesi industrializzati l’incidenza dell’epilessia e delle crisi non provocate è<br />

più alta nel primo anno, successivamente decresce e si riduce ulteriormente durante l’adolescenza<br />

rimanendo relativamente bassa durante l’età adulta per poi crescere nuovamente nell’età più<br />

avanzata. Questo tipo <strong>di</strong> <strong>di</strong>stribuzione è anche tipico delle crisi acute sintomatiche.<br />

18


Sintesi 2-3: Nei paesi industrializzati la prevalenza dell’epilessia attiva è compresa tra il 3,5 e 10,7<br />

per 1.000.<br />

Sintesi 2-4: I casi <strong>di</strong> epilessia ad insorgenza in età infantile hanno prevalentemente un’eziologia<br />

genetica (epilessie i<strong>di</strong>opatiche) o sono secondari alla presenza <strong>di</strong> un’encefalopatia non progressiva<br />

dovuta a lesioni cerebrali occorse in epoca prenatale o perinatale.<br />

Sintesi 2-5: Fino ai 3-4 anni <strong>di</strong> vita la febbre rappresenta la causa più frequente <strong>di</strong> crisi epilettiche<br />

mentre nell’età adulta e nell’anziano prevalgono i casi sintomatici <strong>di</strong> traumi e <strong>di</strong> ictus.<br />

Analogamente l’aumentata incidenza <strong>di</strong> crisi epilettiche e <strong>di</strong> epilessia nell’anziano è,<br />

probabilmente, in relazione all’aumentata incidenza in questa età <strong>di</strong> malattie cerebrovascolari e <strong>di</strong><br />

altre malattie legate all’invecchiamento.<br />

Sintesi 2-6: Vi sono sindromi epilettiche a prognosi buona, altre a prognosi incerta e cattiva. La<br />

prevalenza <strong>di</strong> pazienti che presenta ancora crisi nonostante il trattamento farmacologico è stimabile<br />

in circa 1 caso su 1.000.<br />

Sintesi 2-7: Le persone con epilessia hanno una maggiore mortalità rispetto a quelle senza<br />

epilessia. Il rischio è maggiore nelle persone con epilessia cronica.<br />

Sintesi 2-8: Molti pazienti con epilessia presentano <strong>di</strong>sabilità significative e complicazioni fisiche,<br />

neuropsicologiche e comportamentali. La conoscenza della <strong>di</strong>mensione del problema appare<br />

necessaria per la programmazione sanitaria e per contribuire ad allocare le risorse nei vari settori<br />

(farmaceutico, <strong>di</strong>agnostico, riabilitativo, sociale etc.) che consideri i reali costi-benefici degli<br />

interventi.<br />

Raccomandazione 2.1. (Grado C)<br />

E’in<strong>di</strong>cato che i pazienti affetti da epilessie siano prevalentemente <strong>di</strong>agnosticati da neurologi o da<br />

altri specialisti esperti i quali devono aver conseguito durante il proprio curriculum formativo<br />

un’esperienza specifica nella gestione <strong>di</strong> questi pazienti e devono essere impegnati in un continuo<br />

aggiornamento professionale.<br />

19


III. Diagnosi <strong>di</strong> epilessia<br />

Nella <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> un paziente con sospetta epilessia vi sono due importanti passi da effettuare. Il<br />

primo è stabilire il tipo <strong>di</strong> crisi presentate dal paziente, il secondo è quello <strong>di</strong> stabilirne la causa e<br />

l’eventuale inquadramento sindromico.<br />

1. Si tratta <strong>di</strong> epilessia ?<br />

Il primo passo verso la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia è quello <strong>di</strong> stabilire se l’evento clinico presentato può<br />

essere compatibile con una crisi epilettica. Una storia accurata interrogando il paziente o un<br />

testimone fornisce informazioni insostituibili per la <strong>di</strong>agnosi ed i me<strong>di</strong>ci <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina generale, i<br />

pe<strong>di</strong>atri <strong>di</strong> famiglia, i me<strong>di</strong>ci dell’emergenza territoriale e dell’accettazione ospedaliera giocano un<br />

ruolo unico nell’ottenere questi dati (63, 65). Infatti <strong>di</strong>stinguere una crisi epilettica da un evento<br />

non epilettico, in particolare una sincope o una crisi psicogena, non è sempre facile (66, 67). Una<br />

sincope può essere associata a scosse miocloniche, versione degli occhi verso l’alto e brevi<br />

automatismi (67-70) e le crisi psicogene possono imitare molto bene una crisi epilettica<br />

(particolarmente quelle <strong>di</strong> origine frontale) (71-73). D’altra parte una crisi epilettica può<br />

manifestarsi con una sintomatologia simile alla sincope, con sintomi bizzarri che mimano una crisi<br />

psicogena o anche con sintomi che possono essere associati ad altri <strong>di</strong>sturbi come l’emicrania (73-<br />

87). L’Allegato 17.5 riporta le principali con<strong>di</strong>zioni che possono porre dei problemi <strong>di</strong> <strong>di</strong>agnosi<br />

<strong>di</strong>fferenziale con l’epilessia.<br />

2. Definire il tipo <strong>di</strong> crisi ed i fattori precipitanti<br />

Le crisi epilettiche possono presentarsi in modo drammatico o subdolo, essere autolimitate,<br />

continue, isolate o ricorrere a breve <strong>di</strong>stanza (8-14). L’Allegato 17.3 riporta l’elenco dei vari tipi <strong>di</strong><br />

crisi epilettiche e le loro principali caratteristiche cliniche. Vengono anche riportati alcuni degli<br />

stimoli che possono indurre crisi epilettiche.<br />

Crisi epilettiche minori come le assenze, le crisi miocloniche, alcune crisi focali, possono non<br />

essere <strong>di</strong>agnosticate per molti anni od essere considerate dal paziente, o da i suoi familiari, come<br />

eventi non patologici. Al contrario una crisi maggiore, come la generalizzata tonico-clonica, viene<br />

sottoposta precocemente all’attenzione del me<strong>di</strong>co (46-48, 88-90).<br />

20


La descrizione delle crisi deve includere i sintomi preictali incluse le variazioni affettive e del<br />

comportamento prima della crisi, le sensazioni soggettive del paziente (aura), i sintomi vocali<br />

(stridore/pianto, emissione <strong>di</strong> parole rallentate, frasi deformate), i sintomi motori (versione della<br />

testa o degli occhi, tipo <strong>di</strong> postura, presenza <strong>di</strong> scosse -ritmiche- o d’irrigi<strong>di</strong>mento, automatismi,<br />

movimenti focali o generalizzati), il tipo <strong>di</strong> respirazione (variazioni del pattern, arresto, cianosi), le<br />

variazioni autonomiche (<strong>di</strong>latazione pupilare, ipersalivazione, variazioni nella frequenza<br />

respiratoria o car<strong>di</strong>aca, pallore, vomito) e le variazioni del livello <strong>di</strong> coscienza o l’incapacità a<br />

comprendere il linguaggio (10-12, 91). E’ consigliato utilizzare nei report la terminologia riportata<br />

nel glossario dei sintomi ictali delle crisi riportata in Allegato 17.1. Altri elementi da annotare sono<br />

i sintomi postictali che comprendono l’eventuale amnesia per l’evento, la confusione, lo stato <strong>di</strong><br />

sopore o <strong>di</strong> sonnolenza, la cefalea e i dolori muscolari, le paralisi transitorie (<strong>di</strong> Todd), la nausea o<br />

il vomito (10-12, 63-66, 91).<br />

Oltre che la descrizione delle crisi, altre notizie importanti da apprendere riguardano l’età<br />

d’insorgenza (alcune crisi sono caratteristiche dell’età infantile e altre, come gli spasmi, si<br />

verificano solo in quest’età e non più in età adulta), la <strong>di</strong>stribuzione circa<strong>di</strong>ana (al risveglio, la<br />

notte, il giorno) ed i fattori precipitanti (luci intermittenti, deprivazione <strong>di</strong> sonno, abuso <strong>di</strong> alcool,<br />

uso ed abuso <strong>di</strong> farmaci, stress, lettura etc.) delle crisi (10-13, 31).<br />

3. Definire il tipo <strong>di</strong> sindrome e l’eziologia<br />

La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> una sindrome epilettica può fornire informazioni sulla prognosi a breve e lungo<br />

termine e fornire le basi per lo stu<strong>di</strong>o dei fattori eziologici, della storia naturale, e del trattamento<br />

<strong>di</strong> questi <strong>di</strong>sturbi (52, 53). Nell’Allegato 17.3 viene riportata un elenco <strong>di</strong> sindromi epilettiche e le<br />

loro principali caratteristiche, mentre nell’Allegato 17.4 viene riportato un elenco <strong>di</strong> malattie<br />

frequentemente associate a crisi epilettiche.<br />

Oltre che il tipo <strong>di</strong> crisi altri principali elementi da indagare per definire l’eziologia e il tipo <strong>di</strong><br />

sindrome sono: l’età d’esor<strong>di</strong>o, la storia familiare, il tipo e il livello <strong>di</strong> sviluppo (fisico e<br />

neurologico), il comportamento e lo stato <strong>di</strong> salute all’esor<strong>di</strong>o inclusa l’eventuale presenza <strong>di</strong><br />

malattie febbrili e <strong>di</strong> precedenti stati <strong>di</strong> malessere (31, 91). Crisi epilettiche provocate sono<br />

conseguenti a una con<strong>di</strong>zione acuta come l’ipoglicemia, l’ingestione <strong>di</strong> tossici, le infezioni<br />

intracraniche, il trauma cranico o <strong>di</strong> altri fattori precipitanti. Le crisi non provocate si manifestano<br />

in assenza <strong>di</strong> tali fattori. La loro eziologia può essere i<strong>di</strong>opatica (genetica) remota sintomatica (preesistenza<br />

<strong>di</strong> un danno o <strong>di</strong> un’anomalia cerebrale) e probabilmente sintomatica/criptogenetica<br />

(senza causa conosciuta) (8-14). Bisogna poi ricordare che le crisi focali sono presenti in tutte le<br />

21


età, anche se la loro incidenza aumenta dopo i 60 anni (16, 17) e che l’insorgenza <strong>di</strong> un’epilessia<br />

generalizzata i<strong>di</strong>opatica dopo i 25 anni è rara (90-99).<br />

Nei bambini l’età è un fattore critico nel determinare le caratteristiche cliniche ed<br />

elettroencefalografiche dell'epilessia poiché molte sindromi epilettiche sono manifestazioni età<strong>di</strong>pendenti<br />

della suscettibilità epilettica. In particolare le epilessie che iniziano nei primi due anni<br />

<strong>di</strong> vita, e soprattutto nel primo anno, possono essere <strong>di</strong>fficilmente classificabili fin dall’esor<strong>di</strong>o<br />

come sindromi epilettiche note e in molti casi si può arrivare ad una <strong>di</strong>agnosi sindromica solo<br />

valutando l’evoluzione nell’arco <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi mesi o anni (31, 100-108). Per tale motivo è importante<br />

in<strong>di</strong>viduare particolari fasce <strong>di</strong> età utili per l’inquadramento <strong>di</strong>agnostico in una sindrome epilettica<br />

piuttosto che un’altra. Convenienti categorie <strong>di</strong> età potrebbero essere:<br />

neonatale (fino a 44 settimane <strong>di</strong> età concezionale)<br />

infantile (1 mese- 2 anni)<br />

prescolare (2-5 anni)<br />

scolare (5-10 anni)<br />

giovanile (> 10 anni)<br />

Le crisi epilettiche nel bambino possono essere particolarmente polimorfe con un’ampia variabilità<br />

della fenomenologia tra un soggetto e un altro. Esse tendono, anche, a variare nel tempo nello<br />

stesso soggetto mentre con l’aumentare dell’età, e quin<strong>di</strong> con la progressiva maturazione, le crisi<br />

tendono a <strong>di</strong>ventare più organizzate e meno <strong>di</strong>verse da un soggetto ad un altro. Altro fattore<br />

fondamentale per la <strong>di</strong>agnosi sindromica è la valutazione dell’integrità del funzionamento<br />

neurologico. Nel bambino è sempre opportuno valutare lo sviluppo psicomotorio precedente<br />

l’esor<strong>di</strong>o dell’epilessia, la comparsa <strong>di</strong> un arresto o <strong>di</strong> una regressione o, viceversa, la preesistente<br />

storia <strong>di</strong> ritardo e/o <strong>di</strong> altri <strong>di</strong>sturbi neurologici. La presenza <strong>di</strong> questi <strong>di</strong>sturbi orienta per<br />

un’eziologia sintomatica, un’encefalopatia epilettogena o <strong>di</strong> entrambe. Al contrario la presenza <strong>di</strong><br />

un’anamnesi personale e <strong>di</strong> un esame obiettivo generale e neurologico nella norma sono elementi a<br />

favore per la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> un’epilessia i<strong>di</strong>opatica. Infine, sempre nel bambino, bisogna ricordare che<br />

l’esame obiettivo generale, che deve includere necessariamente la valutazione del fenotipo (che<br />

può in<strong>di</strong>rizzare verso una sindrome genetica) e della cute/annessi cutanei (alla ricerca <strong>di</strong> alterazioni<br />

<strong>di</strong>scromiche e <strong>di</strong>smorfiche il cui rilievo può in<strong>di</strong>care la presenza <strong>di</strong> una sindrome<br />

neuroectodermica), dovrebbe essere sempre ripetuto nel tempo giacché alcune segni specifici<br />

potrebbero comparire in età successive (31, 100-108) .<br />

22


4. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 3-1: La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi epilettica e <strong>di</strong> epilessia è, prima <strong>di</strong> tutto, clinica e, in assenza <strong>di</strong><br />

un’osservazione <strong>di</strong>retta, si basa sulla storia del <strong>di</strong>sturbo ictale riferito dal paziente o da un<br />

testimone. A volte può essere <strong>di</strong>fficile stabilire, fin dall’inizio, una <strong>di</strong>agnosi corretta poiché <strong>di</strong>verse<br />

con<strong>di</strong>zioni possono simulare una crisi epilettica e, viceversa, il racconto <strong>di</strong> una crisi epilettica può<br />

essere simile a quello <strong>di</strong> un evento non epilettico.<br />

Raccomandazione 3.1 (Grado C)<br />

Nel sospetto <strong>di</strong> crisi epilettiche è in<strong>di</strong>cato che i me<strong>di</strong>ci <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina generale, i pe<strong>di</strong>atri <strong>di</strong> famiglia,<br />

il personale dei mezzi <strong>di</strong> soccorso, i me<strong>di</strong>ci dell’emergenza territoriale e dell’accettazione<br />

ospedaliera raccolgano dal paziente o dai testimoni delle crisi tutte le informazioni utili ad una<br />

precoce <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale.<br />

In un paziente con il sospetto <strong>di</strong> crisi epilettiche è in<strong>di</strong>cato indagare i seguenti elementi:<br />

Raccomandazione 3.2 (Grado C)<br />

La descrizione delle crisi riferita dal paziente deve includere:<br />

frequenza delle crisi;<br />

circostanze, fattori scatenanti e eventi morbosi acuti (p.e. trauma cranico, intossicazioni,<br />

febbre, malattie in corso e stati <strong>di</strong> malessere, deprivazione <strong>di</strong> sonno);<br />

sintomi prima e durante le crisi (p.e. aure sensoriali e psichiche, <strong>di</strong>sturbi <strong>di</strong> coscienza);<br />

durata dei sintomi ictali;<br />

sintomi successivi alle crisi (p.e. amnesia per l’evento, confusione, sopore, sonnolenza, cefalea<br />

e dolori muscolari, paralisi <strong>di</strong> Todd, nausea o vomito);<br />

traumi, morso della lingua ed incontinenza.<br />

Raccomandazione 3.3 (Grado C)<br />

La descrizione delle crisi riferita da un testimone deve includere:<br />

frequenza delle crisi;<br />

descrizione il più dettagliata possibile <strong>di</strong> quanto osservato prima e durante le crisi (p.e.<br />

comportamento, grado <strong>di</strong> responsività, fenomeni motori, vocalizzazione, colore della cute, respiro,<br />

polso);<br />

descrizione il più dettagliata possibile dei segni e del comportamento successivo alle crisi (p.e.<br />

amnesia per l’evento, confusione, sopore, sonnolenza, cefalea e dolori muscolari, paralisi <strong>di</strong> Todd,<br />

nausea o vomito).<br />

23


Raccomandazione 3.4 (Grado C)<br />

L’anamnesi deve comprendere anche le seguenti notizie rilevanti<br />

età, sesso;<br />

storia familiare;<br />

storia <strong>di</strong> sofferenza o infezioni prenatali e perinatali;<br />

tappe e livello dello sviluppo fisico e neurologico;<br />

età d’esor<strong>di</strong>o e storia me<strong>di</strong>ca precedente, inclusi precedenti convulsioni febbrili, infezioni del<br />

sistema nervoso, traumi cranici e altre malattie neurologiche o sistemiche;<br />

comportamento, storia psichiatrica precedente, storia sociale;<br />

uso <strong>di</strong> alcool e farmaci.<br />

Raccomandazione 3.5 (Grado C)<br />

La ricerca dei segni obiettivi deve includere:<br />

la valutazione dello stato mentale e cognitivo e il rilievo <strong>di</strong> altri segni che possono essere<br />

espressione <strong>di</strong> un <strong>di</strong>sturbo neurologico <strong>di</strong> cui le crisi epilettiche rappresentano un sintomo;<br />

l’aspetto fenotipico del soggetto (che può in<strong>di</strong>rizzare verso una sindrome genetica) e la<br />

valutazione della cute e degli annessi cutanei alla ricerca <strong>di</strong> alterazioni <strong>di</strong>scromiche e <strong>di</strong>smorfiche.<br />

Nell’infanzia il fenotipo e i segni cutanei devono essere rivalutati nel tempo.<br />

Sintesi 3-2: La definizione del tipo <strong>di</strong> crisi e degli eventuali fattori precipitanti fornisce<br />

informazioni sulla prognosi e ha importanti ripercussioni su come impostare la richiesta <strong>di</strong> esami<br />

<strong>di</strong>agnostici e sulla scelta del trattamento.<br />

Raccomandazione 3.6 (Grado C)<br />

Nei casi <strong>di</strong> dubbio inquadramento clinico è in<strong>di</strong>cata la gestione <strong>di</strong>agnostica da parte <strong>di</strong> me<strong>di</strong>ci<br />

esperti.<br />

Raccomandazione 3.7 (Grado C)<br />

La definizione dell’eziologia e della sindrome non è sempre possibile fin dall’inizio e, soprattutto<br />

per l’età pe<strong>di</strong>atrica, è in<strong>di</strong>cato che l’evoluzione del <strong>di</strong>sturbo sia seguita nel tempo da parte <strong>di</strong><br />

me<strong>di</strong>ci esperti.<br />

24


IV. Esplorazioni neurofisiologiche<br />

1. Elettroencefalogramma (EEG)<br />

Per risultare utile l’EEG deve essere richiesto sulla base <strong>di</strong> specifiche in<strong>di</strong>cazioni, escludendone un<br />

uso routinario in tutti i pazienti che presentano manifestazioni critiche neurologiche non definite<br />

od un’epilessia già <strong>di</strong>agnosticata. L’attività EEG deve essere registrata quando esiste un sospetto<br />

clinico <strong>di</strong> epilessia, per definirne cause, <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale ed inquadramento sindromico.<br />

Inoltre l’EEG ha lo scopo <strong>di</strong> registrare un’attività intercritica e/o critica e <strong>di</strong> definirne la<br />

localizzazione, la frequenza e la morfologia. Può essere d’ausilio nell’in<strong>di</strong>viduare la presenza <strong>di</strong><br />

un’encefalopatia (metabolica, infettiva, degenerativa), lesioni cerebrali focali (vascolari, tumori) o<br />

un <strong>di</strong>fetto <strong>di</strong> maturazione cerebrale mentre risulta scarsamente utile nel valutare l’effetto dei<br />

farmaci antiepilettici sull’attività parossistica intercritica, poiché poco sensibile alla loro azione<br />

(109-111). Fanno eccezione l’epilessia con assenze, in cui la quantificazione delle scariche <strong>di</strong><br />

punta-onda permette <strong>di</strong> monitorizzare l’efficacia del trattamento, e alcune encefalopatie epilettiche<br />

dell’infanzia, tra cui la sindrome <strong>di</strong> West nella quale la scomparsa del pattern ipsaritmico si<br />

accompagna al miglioramento dei sintomi (31, 108).<br />

In pazienti con epilessia l’EEG presenta anomalie specifiche solo in un certo numero dei soggetti<br />

esaminati. Negli adulti con epilessia, una singola registrazione mostra anomalie nel 29-38% dei<br />

casi, se ripetuta si può raggiungere il 59-77%, ma oltre la quinta registrazione l’incremento<br />

dell’informazione è modesto. Esistono anche falsi positivi, in quanto l’1,8-4% della popolazione<br />

che non ha mai avuto crisi epilettiche, può avere un’attività EEG <strong>di</strong> tipo epilettiforme. La<br />

specificità dell’EEG è almeno del 96% mentre la sensibilità raggiunge rispettivamente il 29 e 59%<br />

alla prima registrazione e dopo registrazioni ripetute. La percentuale <strong>di</strong> positività dell’EEG<br />

intercritico è comunque in funzione della prevalenza dell’epilessia nella popolazione esaminata (1,<br />

109-119).<br />

La possibilità <strong>di</strong> rilevare anomalie specifiche con l’EEG <strong>di</strong> routine aumenta fino al 90% con la<br />

durata della registrazione, l’esecuzione <strong>di</strong> prove <strong>di</strong> attivazione (iperventilazione, stimolazione<br />

luminosa intermittente), ma soprattutto deprivazione <strong>di</strong> sonno e registrazione durante il sonno<br />

(111). Tuttavia nella letteratura l’effetto attivante del sonno non è quantitativamente ben definito e<br />

spesso confuso con l’effetto <strong>di</strong> registrazioni ripetute o con la deprivazione <strong>di</strong> sonno. Ancor meno<br />

stu<strong>di</strong>ato è l’effetto <strong>di</strong> tali meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> attivazione, nei soggetti sani.<br />

La polisonnografia trova una particolare in<strong>di</strong>cazione nelle forme <strong>di</strong> epilessie i<strong>di</strong>opatiche del<br />

bambino e dell’adolescente, nella sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut, nella sindrome delle punte-onde<br />

continue durante il sonno e nelle epilessie parziali dell’adulto. Nella sindrome <strong>di</strong> West, il pattern<br />

25


della ipsaritmia varia in funzione del ciclo sonno-veglia. Gli sta<strong>di</strong> <strong>di</strong> sonno lento leggero<br />

rappresentano una fase del sonno con elevata incidenza <strong>di</strong> anomalie rispetto ad altre fasi, ma il<br />

relativo valore localizzatorio rispetto all’area epilettogena, è più alto nella fase REM (31).<br />

In alcuni selezionati casi in cui l’EEG <strong>di</strong> routine e l’EEG con prove <strong>di</strong> attivazione, e deprivazione<br />

<strong>di</strong> sonno, non rilevassero anomalie, è in<strong>di</strong>cato il monitoraggio video-EEG a lungo termine che<br />

aumenta la probabilità <strong>di</strong> registrare anomalie intercritiche ed eventi critici (109, 110).<br />

L’EEG <strong>di</strong> routine in caso <strong>di</strong> specifiche necessità <strong>di</strong> <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale dovrebbe includere, a<br />

seconda delle esigenze, canali poligrafici per l’elettrocar<strong>di</strong>ogramma, l’attività respiratoria e<br />

l’attività muscolare (109). La poligrafia ha una complessità variabile in relazione al numero <strong>di</strong><br />

gruppi muscolari registrati e costituisce l’esame neurofisiologico <strong>di</strong> scelta nelle sindromi<br />

miocloniche generalizzate (epilessie miocloniche) o focali (sindrome <strong>di</strong> Kojewnikow) (31).<br />

Sul piano prognostico l’EEG può fornire in<strong>di</strong>cazioni utili. La presenza <strong>di</strong> anomalie epilettiformi<br />

registrate poche ore o poche settimane dopo una prima crisi epilettica, rappresenta un fattore <strong>di</strong><br />

rischio per una seconda crisi, se non trattata, a <strong>di</strong>fferenza dei pazienti che non mostrano anomalie<br />

epilettiformi o con EEG normale. Stu<strong>di</strong> effettuati su popolazioni <strong>di</strong> bambini (119-122) ed adulti<br />

(123-125) mettono in evidenza che l’EEG eseguito entro le prime 24 ore da una prima crisi offre<br />

un’elevata possibilità <strong>di</strong> rilevare anomalie, anche se deve essere tenuto presente che nelle prime<br />

24-48 ore, c’è un’alta probabilità <strong>di</strong> evidenziare anomalie transitorie (rallentamento post-ictale) e<br />

quin<strong>di</strong> da interpretare con cautela. L’EEG eseguito a <strong>di</strong>stanza da una prima crisi non risulta,<br />

invece, pre<strong>di</strong>ttivo del rischio <strong>di</strong> ricorrenza (47, 123, 126). Nei bambini, l’EEG mostra anomalie<br />

con maggior frequenza rispetto agli adulti (91). La presenza <strong>di</strong> anomalie generalizzate si associa ad<br />

un maggior rischio <strong>di</strong> ricaduta, rispetto ad anomalie focali (124). Questi aspetti devono essere presi<br />

in considerazione nel consigliare l’inizio della terapia dopo una prima crisi.<br />

Nel caso <strong>di</strong> crisi ripetute l’EEG può fornire ulteriori informazioni se le crisi mostrano un<br />

cambiamento nel tipo e nella frequenza (110).<br />

Il valore prognostico dell’EEG in caso <strong>di</strong> sospensione della terapia, è controverso e considerato <strong>di</strong><br />

secondaria importanza rispetto ad altri fattori clinici (127-129). Una recente revisione metanalitica<br />

ha messo in evidenza che solo 7 stu<strong>di</strong> su popolazioni pe<strong>di</strong>atriche erano in grado <strong>di</strong> fornire elementi<br />

per un corretto timing d’interruzione della terapia antiepilettica. Tra i parametri sfavorevoli<br />

emergeva la presenza <strong>di</strong> un EEG anormale e la presenza <strong>di</strong> crisi parziali. Non vi erano evidenze<br />

sufficienti, invece, circa il ruolo dell’EEG per le epilessie generalizzate dell’infanzia e per la<br />

popolazione adulta (130).<br />

26


2. Strumentazione e materiali<br />

La <strong>di</strong>agnostica elettroencefalografica in epilettologia richiede un minimo <strong>di</strong> 21 elettro<strong>di</strong>, collocati<br />

secondo il Sistema Internazionale 10-20. Per le epilessie parziali sono richiesti strumenti con<br />

almeno 16 canali, mentre per le epilessie generalizzate il numero può essere anche ridotto. I<br />

montaggi <strong>di</strong>sponibili devono includere i bipolari, longitu<strong>di</strong>nali e trasversali, e referenziali (ad<br />

esempio con gli elettro<strong>di</strong> <strong>di</strong> ciascun emisfero riferiti al lobo auricolare omolaterale). Una<br />

particolare attenzione deve essere posta nel rispettare l’equi<strong>di</strong>stanza e la simmetria tra elettro<strong>di</strong> per<br />

evitare false <strong>di</strong>fferenze in ampiezza. Gli elettroencefalografi <strong>di</strong>gitali permettono <strong>di</strong> applicare in<br />

replay montaggi <strong>di</strong>versi ad una stesso esame, ma ciò non deve indurre a <strong>di</strong>minuire il tempo <strong>di</strong><br />

registrazione (almeno 30 min. liberi da artefatti) in quanto si riduce anche la possibilità <strong>di</strong><br />

registrare potenziali patologici. E’ auspicabile che si raggiunga uno standard nei montaggi<br />

impiegati nei <strong>di</strong>versi laboratori per facilitare la lettura ed il confronto tra materiale proveniente da<br />

fonti <strong>di</strong>verse.<br />

I parametri <strong>di</strong> acquisizione sono stabiliti da linee guida internazionali. E’opportuno evitare filtri<br />

per l’attività muscolare ed il notch, in quanto si incorre nel rischio <strong>di</strong> alterare la morfologia dei<br />

parossismi rapi<strong>di</strong> e <strong>di</strong> perdere, p., le punte <strong>di</strong> bassa ampiezza. La velocità <strong>di</strong> scorrimento deve<br />

essere <strong>di</strong> 15 e 30 mm/sec, tenendo presente che le basse velocità possono limitare la<br />

visualizzazione <strong>di</strong> potenziali lenti o la valutazione <strong>di</strong> minime asimmetria interemisferiche (109).<br />

3. EEG in età pe<strong>di</strong>atrica<br />

a. Pretermine<br />

Le con<strong>di</strong>zioni del paziente dovrebbero essere chiaramente in<strong>di</strong>cate all’inizio e durante il corso<br />

della registrazione. Nonostante le <strong>di</strong>mensioni ridotte della testa, il numero <strong>di</strong> elettro<strong>di</strong> deve essere<br />

pari almeno a 9, con montaggi bipolari longitu<strong>di</strong>nali e trasversali. E’ preferibile utilizzare elettro<strong>di</strong><br />

a coppetta e applicati con pasta o collo<strong>di</strong>o; le impedenze devono essere monitorizzate durante la<br />

registrazione. In relazione alla presenza <strong>di</strong> frequenti artefatti ambientali ed alla peculiarità dei<br />

pazienti, è utile ridurre al massimo la lunghezza dei cavi elettro<strong>di</strong>ci, avvicinando la testina <strong>di</strong><br />

preamplificazione alla testa del paziente e registrare, ove necessario, anche canali poligrafici per<br />

l’elettro-oculogramma, l’elettroencefalogramma, l’elettromiogramma e il respiro. La registrazione<br />

deve comprendere fasi <strong>di</strong> veglia e sonno, con durata pari ad almeno 1 ora. La reattività deve essere<br />

esplorata me<strong>di</strong>ante stimolazione luminosa ripetitiva, stimoli somato-sensoriali (tapping) ed u<strong>di</strong>tivi<br />

(109, 131).<br />

27


. Neonati e bambini<br />

Anche in questa fascia <strong>di</strong> età è utile segnalare le con<strong>di</strong>zioni del paziente all’inizio e durante il corso<br />

della registrazione. Il numero <strong>di</strong> elettro<strong>di</strong> deve essere il maggiore possibile e simile a quello<br />

dell’età adulta, in quanto aumenta la possibilità <strong>di</strong> esplorare <strong>di</strong>verse aree cerebrali. Poiché i<br />

bambini tendono a muoversi molto, risulta spesso utile utilizzare elettro<strong>di</strong> a coppetta, applicati con<br />

pasta o collo<strong>di</strong>o, monitorizzando le impedenze durante la registrazione. La registrazione deve<br />

comprendere perio<strong>di</strong> con occhi chiusi alternati a perio<strong>di</strong> con occhi aperti e, fasi <strong>di</strong> veglia e sonno,<br />

possibilmente spontaneo, per aumentare la quantità <strong>di</strong> informazioni e ridurre gli artefatti (109,<br />

131).<br />

In età pe<strong>di</strong>atrica, secondo alcuni autori, fino al 40% dei pazienti con epilessia che si rivolgono allo<br />

specialista, presentano dubbi interpretativi con sole registrazioni EEG standard intercritiche. In<br />

questi casi è spesso necessario registrare gli episo<strong>di</strong> dubbi tramite una long-term video-EEG<br />

monitoring che consente <strong>di</strong> valutare, simultaneamente, l’evento clinico e l’EEG (111).<br />

4. Meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> registrazione<br />

La registrazione standard deve iniziare con la calibrazione seguita da prove <strong>di</strong> apertura-chiusura e<br />

blink oculari (in<strong>di</strong>cati sui tracciati), per il riconoscimento <strong>di</strong> artefatti da movimenti oculari nel<br />

corso della registrazione. Un utile metodo per il riconoscimento <strong>di</strong> ritmi delle aree centrali motorie<br />

è l’apertura-chiusura in<strong>di</strong>pendente, della mano destra e sinistra. Le procedure <strong>di</strong> attivazione<br />

correnti sono:<br />

l’iperventilazione (Hp) per 3 min., seguita da almeno 2 min. <strong>di</strong> registrazione senza attivazioni,<br />

da ripetere se priva <strong>di</strong> effetti e se il quesito clinico è <strong>di</strong> epilessia con assenze. La risposta alla Hp<br />

<strong>di</strong>pende dalla partecipazione del paziente e dalla maturazione cerebrale. Un’eccessiva<br />

ipersincronizzazione deve porre il sospetto <strong>di</strong> ipoglicemia.<br />

la stimolazione luminosa intermittente (SLI) deve essere effettuata in treni successivi <strong>di</strong> 10<br />

sec., intervallati da almeno 7 sec. Ciascuna sequenza <strong>di</strong> flash comprende 5 sec. ad occhi aperti<br />

seguiti da 5 con occhi chiusi. La lampada deve essere posta ad una <strong>di</strong>stanza <strong>di</strong> 30 cm. circa. La SLI<br />

non deve essere effettuata durante o prima <strong>di</strong> 3 min. dalla Hp. Le frequenze ideali sono 1, 2, 4, 6,<br />

8, 10. 12, 14, 16, 18, 20, 60, 50, 40, 30, 25. Alcuni strumenti non hanno un ampio spettro <strong>di</strong><br />

frequenze luminose per cui molti laboratori adottano sequenze ridotte, incorrendo nel rischio <strong>di</strong><br />

falsi negativi. La SLI deve essere interrotta allorché il paziente avverte una sensazione <strong>di</strong><br />

malessere o compare un’attività epilettiforme sull’EEG.<br />

28


il sonno aumenta la possibilità <strong>di</strong> registrare anomalie epilettiformi e può essere richiesto<br />

quando l’EEG standard non mostra alterazioni, nonostante sussista un fondato sospetto clinico per<br />

epilessia, in particolare per un’epilessia focale. Va ricordato che la deprivazione <strong>di</strong> sonno,<br />

impiegata come mezzo <strong>di</strong> attivazione o per indurre un sonno spontaneo, può favorire l’insorgenza<br />

<strong>di</strong> crisi. Sostanze ipnoinducenti vengono talora usate in soggetti poco collaborativi o quando il<br />

sonno non viene raggiunto spontaneamente, ma possono alterare l’EEG (attenuazione <strong>di</strong><br />

parossismi od induzione <strong>di</strong> attività rapida).<br />

la deprivazione <strong>di</strong> sonno. Negli adulti questo tipo d’attivazione dovrebbe comprendere l’intera<br />

notte, mentre per i ragazzi sopra i 12 anni deve essere il massimo possibile. In molti laboratori,<br />

viene richiesto ai pazienti una deprivazione parziale, che risulta sufficiente se gli ambienti offrono<br />

un buon isolamento e confort e la registrazione avviene nella fase postpran<strong>di</strong>ale. La registrazione<br />

deve contenere fasi <strong>di</strong> veglia, sonnolenza, ed almeno 40 min. <strong>di</strong> sonno (possibilmente con sta<strong>di</strong> 1 e<br />

2). Oltre all’EEG, vanno acquisiti elettrocar<strong>di</strong>ogramma, elettromiogramma submentoniero, elettrooculogramma,<br />

talora respirogramma, per escludere artefatti oculari sulle aree frontali e ottenere<br />

uno staging del sonno. La poligrafia consente <strong>di</strong> affinare le correlazioni fra gli eventi motori<br />

registrati in periferia me<strong>di</strong>ante l’elettromiogramma <strong>di</strong> superficie e gli eventi cerebrali registrati<br />

dall’EEG. In particolare trova in<strong>di</strong>cazione nell’in<strong>di</strong>viduazione del mioclono epilettico.<br />

la polisonnografia per l’intera notte, trova in<strong>di</strong>cazione per la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> eventi notturni e per<br />

<strong>di</strong>fferenziarli da eventi non epilettici; in tali casi è opportuno associare la video-registrazione<br />

(109).<br />

5. Monitoraggio EEG e video-EEG<br />

Nel caso che registrazioni EEG standard o con attivazioni non producano elementi utili alla<br />

<strong>di</strong>agnosi si deve procedere, in casi selezionati, con registrazioni <strong>di</strong> lunga durata che possono<br />

andare da alcune ore sino a <strong>di</strong>versi giorni o settimane.<br />

Questo tipo <strong>di</strong> esame può essere effettuato con strumenti portatili, al proprio domicilio od in<br />

regime <strong>di</strong> ricovero, quando vi sia un elevato rischio <strong>di</strong> crisi o nel caso si voglia osservare in modo<br />

più definito, anche gli aspetti comportamentali.<br />

La registrazione ambulatoriale (EEG <strong>di</strong>namico o ambulatoriale) ha il vantaggio <strong>di</strong> essere effettuata<br />

durante attività abituali, ma contiene molti artefatti, che vengono in genere annullati allorché il<br />

paziente si corica. L’esame è particolarmente utile per quantificare l’attività parossistica<br />

soprattutto in pazienti con epilessie generalizzate o con crisi che sopraggiungono in situazioni<br />

particolari non riproducibili in laboratorio.<br />

29


Altra meto<strong>di</strong>ca è la video-EEG, utilizzata per esaminare in sincronia comportamento ed attività<br />

bioelettrica cerebrale. Questa può essere applicata per alcune ore in pazienti con crisi frequenti od<br />

impiegata per lo stu<strong>di</strong>o long-term video-EEG monitoring, nei casi in cui è richiesta una <strong>di</strong>agnosi<br />

<strong>di</strong>fferenziale tra crisi e pseudocrisi o per stu<strong>di</strong> pre-chirurgici (15, 132, 133). Per quest’ultima<br />

applicazione è necessario un particolare training del tecnico <strong>di</strong> Neurofisiopatologia, che deve, oltre<br />

ad essere in grado <strong>di</strong> operare un montaggio sod<strong>di</strong>sfacente con elettro<strong>di</strong> con il collo<strong>di</strong>o, seguire il<br />

paziente nel corso della registrazione e testare lo stato neurologico (livello <strong>di</strong> coscienza, vigilanza,<br />

linguaggio, etc.) e trascrivere i segni clinici (tono muscolare, mioclonie, movimenti <strong>di</strong>stonici o<br />

altre mo<strong>di</strong>ficazioni motorie positive o negative, deficit del campo visivo, segni vegetativi, etc.)<br />

durante gli eventi critici, oltre che nel corso <strong>di</strong> attività EEG patologica apparentemente senza<br />

equivalente clinico (109).<br />

6. EEG <strong>di</strong>gitale e jerk back averaging<br />

Per ovviare alla soggettività dell’analisi visiva, è stata proposta una quantificazione dei <strong>di</strong>versi<br />

parametri dell’ EEG. Tuttavia la loro applicazione clinica, a seconda del tipo <strong>di</strong> esame, non è<br />

ancora entrata nella routine <strong>di</strong>agnostica per motivi <strong>di</strong>versi, quali la mancanza <strong>di</strong> una validazione, la<br />

complessità tecnica e la relativa rarità dei casi che necessitano <strong>di</strong> tali indagini.<br />

Le tecniche del <strong>di</strong>polo sono le più promettenti. Il modello matematico che rende conto in modo<br />

ottimale dell’attività intercritica è rappresentato sotto forma <strong>di</strong> uno o più <strong>di</strong>poli equivalenti inscritti<br />

in coor<strong>di</strong>nate tri<strong>di</strong>mensionali in una sfera che rappresenta la testa del paziente. Le coor<strong>di</strong>nate<br />

possono essere riportate sulla RM del soggetto. Si realizza in questo modo un approccio non<br />

traumatico <strong>di</strong> riconoscimento della sorgente del segnale, che integrata con altri segnali <strong>di</strong><br />

neuroimaging, può essere utilizzata nel pianificare gli interventi <strong>di</strong> neurochirurgici e per<br />

migliorarne efficacia e sicurezza (134). Tali meto<strong>di</strong>che, tuttavia, sono ancora a livello sperimentale<br />

e non sono incluse negli standard per la selezione dei pazienti can<strong>di</strong>dati alla neurochirurgia (15,<br />

135).<br />

La tecnica <strong>di</strong> jerk back averaging, praticata sempre più spesso dopo l’avvento delle registrazioni<br />

<strong>di</strong>gitali, consente <strong>di</strong> affinare le correlazioni fra gli eventi motori registrati in periferia me<strong>di</strong>ante<br />

l’elettromiogramma <strong>di</strong> superficie e gli eventi cerebrali registrati dall’EEG. In particolare nelle<br />

mioclonie <strong>di</strong> origine corticale consente il calcolo delle latenze fra il potenziale cerebrale e il suo<br />

correlato muscolare periferico. Nel caso <strong>di</strong> mioclonie corticali o sottocorticali è possibile<br />

l’estrazione progressiva, a partire dall’attività <strong>di</strong> base, <strong>di</strong> un potenziale correlato <strong>di</strong> bassa ampiezza,<br />

assente o mal definito nel corso dell’analisi visiva normale (136, 137).<br />

30


7. Potenziali evocati<br />

I potenziali evocati vengono registrati come l'EEG con elettro<strong>di</strong> <strong>di</strong> superficie posizionati sulla testa<br />

e consistono nella reazione elettrica a determinati stimoli sensitivi. Questi potenziali sono<br />

normalmente non riconoscibili in quanto hanno un voltaggio molto basso e sono mascherati<br />

dall'attività EEG. Con una particolare tecnica (ripetizione degli stimoli e sovrapposizione<br />

elettronica o averaging dei singoli tracciati ottenuti) si riesce a filtrare il segnale dei potenziali<br />

evocati dal tracciato EEG. I potenziali evocati vengono utilizzati in epilettologia per determinare<br />

l’eccitabilità corticale. In particolare sono <strong>di</strong> particolare rilevanza <strong>di</strong>agnostica i potenziali evocati<br />

somestesici nelle epilessie miocloniche progressive e nelle epilessie parziali i<strong>di</strong>opatiche per<br />

in<strong>di</strong>viduare componenti evocate <strong>di</strong> ampiezza gigante (138, 139). I potenziali evocati multimodali<br />

possono essere, inoltre, utili nell’iter prechirurgico dell’epilessia per in<strong>di</strong>viduare aree corticali <strong>di</strong><br />

interesse funzionale (p.e. per definire l’area sensitivo-motoria quando i potenziali evocati sono<br />

associati alla stimolazione magnetica transcranica ed alla risonanza magnetica funzionale).<br />

8. Stimolazione magnetica transcranica<br />

La stimolazione magnetica transcranica è una procedura durante la quale l’attività elettrica del<br />

cervello è influenzata da un campo magnetico temporaneo. La stimolazione magnetica transcranica<br />

è una meto<strong>di</strong>ca d’indagine non invasiva che permette, tramite la somministrazione <strong>di</strong> impulsi<br />

magnetici, <strong>di</strong> verificare l’integrità funzionale delle vie motorie centrali e <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>are la<br />

localizzazione e le connessioni <strong>di</strong> aree corticali. Nel campo dell’epilessia la stimolazione<br />

magnetica transcranica trova alcuni specifici campi <strong>di</strong> applicazione nello stu<strong>di</strong>o dell’eccitabilità<br />

corticale e nella determinazione della dominanza emisferica per il linguaggio (140).<br />

9. Magnetoelettroencefalografia<br />

La magnetoelettroencefalografia rileva i campi magnetici prodotti da correnti elettriche all’interno<br />

della corteccia cerebrale. Tale meto<strong>di</strong>ca si sta rivelando utile nello stu<strong>di</strong>o della localizzazione dei<br />

focolai epilettici, soprattutto <strong>di</strong> quelli posti in profon<strong>di</strong>tà (140). Tuttavia la sua applicabilità nella<br />

selezione e nell’inquadramento dei pazienti can<strong>di</strong>dati ad un intervento <strong>di</strong> chirurgia delle epilessie è<br />

ancora da definire (15, 135).<br />

31


10. Referto EEG<br />

Un referto completo, oltre alla semiologia EEGrafica, deve contenere elementi clinicamente utili e<br />

coerenti al quesito posto dal me<strong>di</strong>co richiedente. Il report dovrebbe in<strong>di</strong>care:<br />

lo stato del paziente, i problemi neurologici ed internistici, la terapia e, se <strong>di</strong>sponibili,<br />

l’obiettività neurologica e le indagini neurora<strong>di</strong>ologiche;<br />

il numero <strong>di</strong> elettro<strong>di</strong>, gli elettro<strong>di</strong> speciali, lo stato <strong>di</strong> coscienza del paziente nel corso della<br />

registrazione, le attivazioni eseguite e gli eventuali artefatti;<br />

la descrizione dell’EEG inerente il ritmo postcentrale, l’attività <strong>di</strong> fondo, asimmetrie, attività<br />

epilettiformi od altre attività patologiche, effetti delle manovre <strong>di</strong> attivazione;<br />

una conclusione che correli il pattern EEG ad un contesto clinico, possibilmente al quesito<br />

clinico ed alla eventuale prognosi (109).<br />

La terminologia nel referto deve attenersi al glossario proposto dalla International Federation of<br />

Clinical Neurophysiology (142).<br />

11. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 4-1: Nel sospetto <strong>di</strong> crisi epilettiche l’EEG è utilizzato a scopo <strong>di</strong>agnostico per<br />

<strong>di</strong>fferenziare una crisi epilettica da altri eventi non epilettici, per definire il tipo <strong>di</strong> crisi e <strong>di</strong><br />

sindrome e per stabilire la prognosi del <strong>di</strong>sturbo. Tale esame può, inoltre, fornire in<strong>di</strong>cazioni circa<br />

la necessità <strong>di</strong> effettuare successivi stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> neuroimmagine ed influenzare, così, la gestione del<br />

paziente.<br />

Sintesi 4-2: La specificità dell’EEG è alta (>95%) mentre la sensibilità raggiunge valori superiori<br />

al 50% solo dopo registrazioni ripetute. La percentuale <strong>di</strong> positività dell’EEG intercritico è<br />

comunque in funzione della prevalenza dell’epilessia nella popolazione esaminata (più alta nel<br />

bambino).<br />

In un paziente con una prima crisi epilettica l’esecuzione <strong>di</strong> un EEG è in<strong>di</strong>cata:<br />

Raccomandazione 4.1 (Grado C)<br />

Per definire l’eziologia del <strong>di</strong>sturbo e per stabilire la presenza <strong>di</strong> un’eventuale sofferenza cerebrale<br />

Raccomandazione 4.2 (Grado C)<br />

Per definire il tipo <strong>di</strong> crisi e <strong>di</strong> sindrome<br />

32


Raccomandazione 4.3. (Grado C)<br />

In caso <strong>di</strong> negatività <strong>di</strong> un primo EEG e <strong>di</strong> dubbio inquadramento <strong>di</strong>agnostico è in<strong>di</strong>cato che la<br />

modalità d’esecuzione <strong>di</strong> un nuovo esame sia consigliata da me<strong>di</strong>ci esperti.<br />

In un paziente con epilessia nota l’esecuzione <strong>di</strong> un EEG è in<strong>di</strong>cata solo:<br />

Raccomandazione 4.4 (Grado C)<br />

Per definire la presenza <strong>di</strong> crisi subcliniche o valutare una variazione della semiologia delle crisi<br />

Raccomandazione 4.5 (Grado C)<br />

Per definire un’eventuale tossicità della terapia farmacologia<br />

Raccomandazione 4.6 (Grado C)<br />

Per valutare l’efficacia della terapia nelle crisi <strong>di</strong> assenza e in alcune encefalopatie epilettiche (p.e.<br />

sindrome <strong>di</strong> West).<br />

Raccomandazione 4.7 (Grado C)<br />

Soprattutto per l’età pe<strong>di</strong>atrica il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste linee guida considera in<strong>di</strong>cato<br />

eseguire un EEG per valutare il rischio <strong>di</strong> ricaduta durante la sospensione della terapia<br />

antiepilettica.<br />

Raccomandazione 4.8 (Grado C)<br />

L’esecuzione d’indagini EEG complesse (polisonnografia, EEG <strong>di</strong>namico, video-EEG, long term<br />

video-EEG monitoring) è in<strong>di</strong>cata solo in casi selezionati da me<strong>di</strong>ci esperti per ottenere una<br />

<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale tra crisi epilettiche e non epilettiche o per definire più precisamente il tipo <strong>di</strong><br />

crisi e d’epilessia.<br />

Raccomandazione 4.9 (Grado C)<br />

La registrazione delle crisi epilettiche tramite long term video-EEG monitoring è in<strong>di</strong>cata solo nei<br />

casi selezionati da me<strong>di</strong>ci esperti nell’ambito <strong>di</strong> una valutazione prechirurgica sia per la<br />

localizzazione dell’area epilettogena che per <strong>di</strong>stinguere le crisi epilettiche dagli eventi non<br />

epilettici.<br />

Altre esplorazioni neurofisiologiche sono da considerarsi integrative per:<br />

Raccomandazione 4.10 (Grado C)<br />

33


Confermare la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> alcune forme <strong>di</strong> epilessia con alterazioni neurofisiologiche specifiche<br />

(p.e. jerk back averaging e potenziali evocati somestesici nell’epilessie miocloniche)<br />

Raccomandazione 4.11 (Grado C)<br />

Definire aree funzionali corticali nella <strong>di</strong>agnostica prechirurgica (p.e. potenziali evocati<br />

multimodali, stimolazione magnetica transcranica, <strong>di</strong>polo-EEG, magnetoencefalografia).<br />

34


V. Immagini cerebrali<br />

Le meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> imaging consentono oggi l’acquisizione <strong>di</strong> dati morfologici e funzionali per<br />

l’identificazione delle anomalie strutturali e le alterazioni <strong>di</strong> funzione dell’encefalo.<br />

1. Meto<strong>di</strong>che morfologiche<br />

Le meto<strong>di</strong>che morfologiche comprendono, in età neonatale fino all’incirca i 18 mesi <strong>di</strong> età epoca<br />

in cui le fontanelle craniche si chiudono, l’ecografia transfontanellare, la Tomografia<br />

Computerizzata (TC) e la Risonanza Magnetica (RM).<br />

L’ecografia transfontanellare esplora l’encefalo avvalendosi della finestra acustica costituita dalla<br />

fontanella anteriore. Più recentemente sono stati considerati altri approcci oltre a quello<br />

transfontanellare quali, ad esempio, il retromastoideo. Nei pazienti con presenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>scontinuità<br />

ossee relative a pregressi traumi o accessi neurochirurgici la tecnica ecografica può essere<br />

utilizzata anche nella popolazione adulta. Altro impiego delle meto<strong>di</strong>che ecografiche è quello in<br />

sede operatoria dove vengono utilizzate per il repere <strong>di</strong> piccole focalità sottocorticali. Accanto al<br />

dato puramente morfologico possono essere impiegate le tecniche che misurano la velocità del<br />

flusso ematico (doppler, ecocolordoppler, power doppler) nei vari <strong>di</strong>stretti encefalici, la cui<br />

riduzione, o il cui aumento in caso <strong>di</strong> malformazioni vascolari, possono essere correlate alla zona<br />

epilettogena (143-147).<br />

L’ecografia non permette, però, con completezza l’analisi strutturale dello sviluppo corticale, ed è<br />

scarsamente sensibile nel rilevare precoci alterazioni alla base <strong>di</strong> eventuali encefalopatie<br />

metaboliche epilettogene.<br />

La TC è oggi considerata meto<strong>di</strong>ca rapida e sicura. Consente <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> un processo espansivo<br />

neoplastico ed è in grado <strong>di</strong> evidenziare anomalie vascolari (p.e. aneurismi del circolo encefalico o<br />

malformazioni arterovenose) tramite le acquisizioni <strong>di</strong> angiografia TC. La sensibilità <strong>di</strong> questa<br />

meto<strong>di</strong>ca nell’evidenziare e nel precisare <strong>di</strong>splasie corticali è bassa mentre è alta nel rilevare la<br />

presenza <strong>di</strong> calcificazioni parenchimali come quelle riscontrabili nella sclerosi tuberosa, nelle<br />

infezioni da citomegalovirus o in alcune malattie metaboliche come ad esempio la sindrome <strong>di</strong><br />

Cockhaine (143, 144, 91, 148-151).<br />

Nella valutazione <strong>di</strong> anomalie vascolari o nel sospetto <strong>di</strong> processi espansivi è necessaria l’indagine<br />

dopo somministrazione <strong>di</strong> mezzo <strong>di</strong> contrasto endovena. I mezzi <strong>di</strong> contrasto iodati non ionici oggi<br />

in commercio consentono, grazie alla loro bassa osmolarità, l’impiego in tutte le situazioni, fatta<br />

salva la cautela nei casi <strong>di</strong> insufficienza degli emuntori parenchimali o nel caso <strong>di</strong> <strong>di</strong>atesi allergiche<br />

per le quali deve essere fornita all’operatore adeguata informazione per la necessaria preparazione.<br />

35


In pe<strong>di</strong>atria l’impiego <strong>di</strong> ra<strong>di</strong>azioni ionizzanti è generalmente sconsigliato (lo prevede anche il<br />

decreto legislativo 187/2000) qualora vi siano altre meto<strong>di</strong>che che possano fornire l’in<strong>di</strong>rizzo<br />

<strong>di</strong>agnostico senza l’impiego <strong>di</strong> dette ra<strong>di</strong>azioni. Pertanto in età pe<strong>di</strong>atrica la TC (<strong>di</strong>retta) viene<br />

richiesta generalmente in seconda istanza per la ricerca <strong>di</strong> eventuali calcificazioni endocraniche,<br />

non sempre rilevabili allo stu<strong>di</strong>o con RM (143).<br />

L’impiego della TC in pe<strong>di</strong>atria e in età adulta è in<strong>di</strong>cato nelle situazioni <strong>di</strong> urgenza-emergenza,<br />

qualora si consideri possibile che sia necessario un intervento chirurgico imme<strong>di</strong>ato, nella<br />

traumatologia importante e nella ricerca <strong>di</strong> emorragie subaracnoidee, per le quali la meto<strong>di</strong>ca è<br />

particolarmente sensibile (144, 148-151).<br />

Con la TC possono essere eseguiti stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> perfusione in fase ictale e postictale nell’ambito <strong>di</strong><br />

pochi secon<strong>di</strong> o minuti tramite la stu<strong>di</strong>o del mean transit time del mezzo <strong>di</strong> contrasto<br />

somministrato per vena e la valutazione del rCBF e del Rcbv.<br />

La RM è da considerarsi la meto<strong>di</strong>ca <strong>di</strong> scelta nella valutazione delle sindromi epilettiche per la<br />

sua alta sensibilità anche se a fronte <strong>di</strong> una specificità non alta. Nei pazienti con epilessia, con<br />

questa meto<strong>di</strong>ca, possono essere identificate alcune lesioni strutturali non identificate alla TC. Esse<br />

includono molti casi <strong>di</strong> sclerosi mesiale temporale, un numero significativo <strong>di</strong> <strong>di</strong>splasie corticali e<br />

un piccolo numero <strong>di</strong> altre lesioni che includono alcuni tumori del lobo temporale e gli angiomi<br />

cavernosi (1, 91, 152-173).<br />

La RM permette <strong>di</strong> evidenziare la tipologia dello sviluppo corticale, sia sotto sia sopratentoriale, lo<br />

stato della mielinizzazione durante l’età dello sviluppo e le sue alterazioni sia <strong>di</strong> maturazione sia<br />

conseguenti a danni vascolari, tossici, metabolici o genetici. Per la valutazione dello sviluppo<br />

corticale e delle sue anomalie sono in<strong>di</strong>cate le tecniche a strato sottile nelle sequenze tipicamente<br />

morfologiche, e cioè T1 <strong>di</strong>pendenti. Lo stu<strong>di</strong>o con le tecniche gra<strong>di</strong>ent echo volumetriche consente<br />

un’analisi fine della morfologia corticale permettendo ricostruzioni multiplanari, e il 3D rendering.<br />

Secondo le varie <strong>di</strong>tte produttrici <strong>di</strong> apparecchi <strong>di</strong> Risonanza vengono denominate con <strong>di</strong>versi<br />

acronimi, in<strong>di</strong>canti tuttavia la stessa tipologia <strong>di</strong> immagine: SPGR, MP-RAGE, 3D- T1 FFE etc.<br />

Le sequenze non in tecnica 3D utilizzabili in cui esiste un alto contrasto tra sostanza bianca e<br />

sostanza grigia, in particolare per il rilievo <strong>di</strong> focolai <strong>di</strong> eterotopia neuronale, sono le sequenze FSE<br />

– IR (inversion ricovery).<br />

Per la valutazione delle aree focali <strong>di</strong> alterato segnale quali, ad esempio, nelle <strong>di</strong>splasie tipo<br />

Taylor, nelle <strong>di</strong>strofie muscolari congenite, negli astrocitomi, etc., le sequenze T2 sono più<br />

sensibili sia nella versione classica delle sequenze a doppio echo in densità protonica (DP) che in<br />

quelle a lungo echo T2 <strong>di</strong>pendenti, sia nelle sequenze FSE T2 <strong>di</strong>pendenti o nelle sequenze FLAIR,<br />

con annullamento del segnale proveniente dal liquor.<br />

36


La somministrazione <strong>di</strong> mezzo <strong>di</strong> contrasto è richiesta tutte le volte che vi sia il sospetto <strong>di</strong><br />

un’alterazione <strong>di</strong> barriera su base infiammatoria, vascolare, infettiva o neoplastica.<br />

Le controin<strong>di</strong>cazioni all’impiego della RM sono le compromesse capacità vitali che richiedano<br />

l’impiego <strong>di</strong> numerose linee vitali essenziali, la presenza <strong>di</strong> stimolatori elettronici e tutto ciò <strong>di</strong><br />

ferromagnetico presente all’interno dell’organismo. L’impiego <strong>di</strong> tecniche ultraveloci consente,<br />

tuttavia, l’acquisizione <strong>di</strong> scansione nei tre piani dello spazio in un tempo inferiore al minuto e può<br />

costituire una meto<strong>di</strong>ca <strong>di</strong> screening veloce alternativa alla TC.<br />

In particolare l’impiego delle acquisizioni in <strong>di</strong>ffusione permette <strong>di</strong> evidenziare le aree <strong>di</strong> alterata<br />

mobilità e <strong>di</strong>ffusione delle molecole d’acqua conseguenti al blocco delle pompe <strong>di</strong> membrana<br />

(<strong>di</strong>ffusione isotropica). La durata delle acquisizioni in DWI è dell’or<strong>di</strong>ne <strong>di</strong> poche decine <strong>di</strong><br />

secon<strong>di</strong> e consente <strong>di</strong> evidenziare alterazioni parenchimali in fase acuta più precocemente delle<br />

altre meto<strong>di</strong>che (2 ore). L’estensione delle alterazioni può essere tuttavia sopravalutata rispetto<br />

all’alterazione definitiva.<br />

L’impiego della perfusione in RM si avvale <strong>di</strong> due meto<strong>di</strong>che, una corrente e l’altra sperimentale.<br />

La meto<strong>di</strong>ca corrente si basa sull’utilizzo <strong>di</strong> mezzo <strong>di</strong> contrasto somministrato in vena in bolo e<br />

dell’impiego <strong>di</strong> sequenze echoplanari ad alta risoluzione temporale, consentendo così lo stu<strong>di</strong>o<br />

della <strong>di</strong>namica vascolare. La meto<strong>di</strong>ca sperimentale, denominata Arterial Spin Labelling, consente<br />

<strong>di</strong> marcare magneticamente gli eritrociti e <strong>di</strong> seguirne il percorso intracranico, permettendo stu<strong>di</strong> <strong>di</strong><br />

perfusione senza l’impiego <strong>di</strong> mezzo <strong>di</strong> contrasto.<br />

La spettroscopia in RM permette <strong>di</strong> valutare la presenza <strong>di</strong> marcatori metabolici del pool neuronale<br />

(NAA), del pool delle membrane (Cho) e del pool gliale (mI), riferita più frequentemente alla Cr,<br />

la cui stabilità <strong>di</strong> concentrazione consente <strong>di</strong> considerarla come referente interno. I pazienti<br />

epilettici evidenziano una riduzione dei valori me<strong>di</strong> <strong>di</strong> NAA ed un incremento dei valori <strong>di</strong> Cho<br />

con conseguente <strong>di</strong>minuzione del rapporto NAA/Cho + Cr rispetto alla popolazione normale. La<br />

spettroscopia protonica può contribuire alla definizione della lateralità del focus epilettico e alla<br />

identificazione della patologia bilaterale. La spettroscopia con altri metaboliti quali il glutammato,<br />

il GABA ed altri neurotrasmettitori sono oggetto <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o (174, 175).<br />

La RM funzionale (fMRI) consente attraverso la tecnica BOLD, <strong>di</strong> valutare l’eventuale<br />

attivazione, o deattivazione, metabolica <strong>di</strong> aree corticali attraverso la somministrazione <strong>di</strong><br />

para<strong>di</strong>gmi specifici. L’impiego clinico maggiore nell’epilessia è quello <strong>di</strong> valutare la funzionalità<br />

<strong>di</strong> varie aree corticali in pazienti can<strong>di</strong>dati alla chirurgia (15, 135).<br />

37


2. Meto<strong>di</strong>che funzionali<br />

La SPECT e la PET sono due meto<strong>di</strong>che funzionali che dovrebbero essere utilizzate nei pazienti<br />

con epilessia solamente quando vi è un’in<strong>di</strong>cazione chirurgica (176, 177).<br />

Per quanto riguarda la SPECT gli stu<strong>di</strong> intercritici non consentono un’affidabile localizzazione del<br />

focolaio epilettogeno, mentre è accurato nella in<strong>di</strong>viduazione del focolaio lo stu<strong>di</strong>o SPECT durante<br />

la fase critica in caso <strong>di</strong> crisi focali non precisamente localizzabili. Questo non è <strong>di</strong> facile<br />

realizzazione dato che l’iniezione del tracciante deve avvenire esattamente all'esor<strong>di</strong>o della crisi e<br />

quin<strong>di</strong> in fase <strong>di</strong> monitoraggio continuo. Le immagini ottenute in corso <strong>di</strong> crisi devono essere<br />

comparate con gli stu<strong>di</strong> effettuati in fase interictale per evidenziare mo<strong>di</strong>ficazioni anche <strong>di</strong> grado<br />

modesto. La coregistrazione delle immagini SPECT con quelle RM può aumentare le capacità<br />

localizzatorie.<br />

Per quanto riguarda la PET attualmente solo gli stu<strong>di</strong> intercritici effettuati con FDG e con<br />

Flumazenil si sono <strong>di</strong>mostrati markers affidabili per la localizzazione del focolaio epilettogeno.<br />

Sebbene con la PET si possano ottenere dati quantitativi del metabolismo del glucosio è più<br />

importante misurare l'utilizzazione relativa del glucosio nelle regioni sospettate <strong>di</strong> essere<br />

epilettogene comparandole con le regioni controlaterali. In tali situazioni appare utile monitorare<br />

l’EEG durante la fase <strong>di</strong> uptake cerebrale <strong>di</strong> FDG (15, 135, 150, 170-172, 176, 177).<br />

3. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 5-1: La RM dell’encefalo è l’esame <strong>di</strong> scelta per l’identificazione <strong>di</strong> lesioni strutturali<br />

cerebrali. Nelle situazioni acute e nei pazienti scarsamente collaboranti, o che presentino<br />

controin<strong>di</strong>cazioni all’esecuzione <strong>di</strong> una RM, la TC cranio rappresenta una valida alternativa.<br />

L’utilizzo <strong>di</strong> mezzi <strong>di</strong> contrasto aumenta la sensibilità <strong>di</strong> tali meto<strong>di</strong>che nell’identificare anomalie<br />

vascolari o processi espansivi. Nei neonati l’ecografia transfontanellare è considerato l’esame<br />

iniziale più opportuno. La TC è particolarmente utile quando si ricerchino eventuali calcificazioni<br />

endocraniche, non sempre rilevabili dalla RM.<br />

Raccomandazione 5.1 (Grado C)<br />

L’esecuzione <strong>di</strong> una RM è in<strong>di</strong>cata per definire l’eziologia delle crisi epilettiche soprattutto nelle<br />

seguenti situazioni:<br />

esor<strong>di</strong>o in qualsiasi età <strong>di</strong> crisi focali sulla base della storia o dell’EEG;<br />

38


esor<strong>di</strong>o <strong>di</strong> crisi inclassificabili o apparentemente generalizzate nel primo anno <strong>di</strong> vita o<br />

nell’adulto;<br />

presenza <strong>di</strong> un deficit focale neurologico o neuropsicologico persistente;<br />

<strong>di</strong>fficoltà ad ottenere il controllo delle crisi con farmaci <strong>di</strong> prima scelta;<br />

per<strong>di</strong>ta del controllo delle crisi con i farmaci o variazioni nel pattern delle crisi che induca il<br />

sospetto <strong>di</strong> una malattia progressiva.<br />

Raccomandazione 5.2 (Grado C)<br />

In un paziente con crisi epilettiche od epilessia una valutazione tramite TC o RM è in<strong>di</strong>cata come<br />

urgente in presenza <strong>di</strong>:<br />

un deficit neurologico postictale che non si risolve rapidamente e non è sostenuto da una causa<br />

metabolica evidente;<br />

storia <strong>di</strong> trauma recente, cefalea persistente, neoplasia, <strong>di</strong>sturbi della coagulazione, stati<br />

d’immunodeficienza.<br />

Sintesi 5-2: Le immagini funzionali RMf, SPECT e PET forniscono informazioni circa il<br />

metabolismo ed il flusso cerebrale. Esse possono essere utilizzate nello stu<strong>di</strong>o dei <strong>di</strong>sturbi epilettici<br />

ma sono <strong>di</strong> limitata utilità clinica nella maggioranza dei pazienti con epilessia. Esse hanno un<br />

importante ruolo complementare nello stu<strong>di</strong>o dei pazienti can<strong>di</strong>dati ad un intervento chirurgico.<br />

Raccomandazione 5.3 (Grado C)<br />

L’esecuzione d’immagini funzionali (RMf, SPECT e PET) è ottimale in pazienti valutati da me<strong>di</strong>ci<br />

esperti quando, in una prospettiva chirurgica, vi siano dubbi circa l’area <strong>di</strong> origine delle crisi o per<br />

valutare specifiche funzioni cerebrali a rischio durante l’intervento.<br />

39


VI. Indagini <strong>di</strong> laboratorio e genetica<br />

1. Indagini <strong>di</strong> laboratorio<br />

Nel bambino, e probabilmente anche nell’adulto, in fase <strong>di</strong>agnostica iniziale gli esami<br />

ematochimici routinari (emocromo, glucosio, elettroliti, calcio, magnesio, azoto, creatinina,<br />

transaminasi) non appaiono in<strong>di</strong>spensabili in tutti i casi ma dovrebbero essere sempre effettuati in<br />

presenza <strong>di</strong> una storia, o del riscontro clinico, <strong>di</strong> una malattia che si associa a vomito, <strong>di</strong>arrea,<br />

<strong>di</strong>sidratazione, o <strong>di</strong>fficoltà nel tornare allo stato <strong>di</strong> coscienza precedente (91, 178-180). Possono<br />

essere <strong>di</strong> una qualche utilità nella <strong>di</strong>agnostica <strong>di</strong>fferenziale tra crisi epilettiche ed eventi non<br />

epilettici la determinazione dei livelli plasmatici <strong>di</strong> creatininchinasi (elevati nel caso <strong>di</strong> una crisi<br />

tonico-clonica, normali nella sincope), il dosaggio della prolattina (può essere elevata in caso <strong>di</strong><br />

crisi epilettica tonico-clonica, mai elevata nell’isteria), e la determinazione dell’equilibrio acidobase<br />

(è possibile il riscontro <strong>di</strong> un’acidosi sistemica nel caso <strong>di</strong> una crisi convulsiva) ma nessuno <strong>di</strong><br />

questi test è sufficientemente affidabile da poter essere utilizzato <strong>di</strong> routine (91).<br />

Nei parametri pratici per l’esecuzione <strong>di</strong> una rachicentesi riportati dall’AAN non vi è, sia nei<br />

bambini sia negli adulti, in<strong>di</strong>cazione che derivi dalla presenza <strong>di</strong> sole crisi non febbrili. In un<br />

soggetto che presenti una prima crisi epilettica una rachicentesi dovrebbe essere eseguita solo nel<br />

sospetto <strong>di</strong> una meningite o <strong>di</strong> una encefalite (91, 181-182).<br />

In caso <strong>di</strong> una prima crisi uno screening tossicologico dovrebbe essere effettuato, a prescindere<br />

dall’età del soggetto, quando vi sia un qualsiasi sospetto d’assunzione <strong>di</strong> farmaci o <strong>di</strong> abuso <strong>di</strong><br />

sostanze (91).<br />

Esami specifici alla ricerca <strong>di</strong> un’eventuale patologia del metabolismo devono essere riservati alle<br />

forme <strong>di</strong> epilessia che, per tipo <strong>di</strong> manifestazioni critiche, per caratteristiche<br />

elettroencefalografiche, per eventuale associazione <strong>di</strong> arresto/regressione o <strong>di</strong> ritardo <strong>di</strong> sviluppo<br />

psicomotorio e/o per presenza <strong>di</strong> una facies particolare, inducono a sospettare che si tratti <strong>di</strong> forme<br />

sintomatiche <strong>di</strong> patologie cerebrali.<br />

In particolare una malattia metabolica ere<strong>di</strong>taria dovrebbe essere presa in considerazione in<br />

presenza <strong>di</strong> un bambino con crisi epilettiche intrattabili, spasmi infantili, crisi miocloniche, micro o<br />

macrocefalia, consanguineità, morti non spiegate nella fratria (p.e. SIDS), <strong>di</strong>sturbo neurologico<br />

simile e/o ritardo mentale in un fratello o in parenti stretti, episo<strong>di</strong> ricorrenti <strong>di</strong> per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong><br />

coscienza, associazione <strong>di</strong> paresi spastica, atassia, <strong>di</strong>sturbi extrapiramidali, cecità o sor<strong>di</strong>tà,<br />

progressione o fluttuazione dei sintomi, ritardo del linguaggio, malattia psichiatrica (183, 184).<br />

Quando una malattia metabolica si presenta in epoca neonatale, essa deve essere prontamente<br />

riconosciuta in quanto mette il neonato a rischio <strong>di</strong> vita o <strong>di</strong> danni neurologici gravi e irreversibili.<br />

40


Si tratta, pertanto, <strong>di</strong> una vera situazione d’emergenza. Una patologia metabolica in un neonato<br />

può manifestarsi alla nascita o dopo un intervallo libero variabile che precede l’inizio<br />

dell’alimentazione, e può esprimersi me<strong>di</strong>ante il manifestarsi precoce <strong>di</strong> <strong>di</strong>fficoltà ad alimentarsi,<br />

<strong>di</strong>arrea, vomito, polipnea, deficit <strong>di</strong> crescita, irritabilità, ipotonia o ipertonia, turbe dei movimenti<br />

oculari, mioclono, opistotono, manifestazioni motorie afinalistiche, convulsioni, letargia, coma,<br />

acidosi metabolica, epatomegalia, singhiozzo insistente, <strong>di</strong>smorfismi.<br />

Le principali indagini <strong>di</strong> laboratorio che dovrebbero essere eseguite nella pratica clinica nel<br />

sospetto <strong>di</strong> una malattia metabolica sono:<br />

nel plasma: glucosio, ammonio, aminoaci<strong>di</strong>, acido lattico, acido piruvico, rapporto<br />

lattato/piruvato, equilibrio acido-base, elettroliti (per la valutazione del GAP anionico), acido<br />

urico, enzimi lisosomiali, (VLCFA), aci<strong>di</strong> grassi non esterificati (NEFA), spot per acil-carnitine.<br />

nelle urine: ricerca <strong>di</strong> chetoni e <strong>di</strong> sostanze riducenti, ricerca <strong>di</strong> aci<strong>di</strong> organici (nel sospetto <strong>di</strong><br />

un’aciduria organica anche in assenza <strong>di</strong> acidosi), ricerca dell’acido orotico, test per i<br />

mucopolisaccari<strong>di</strong> e per gli oligosaccari<strong>di</strong> (quando l’osservazione <strong>di</strong> una facies gargoile e/o <strong>di</strong><br />

epatosplenomegalia e alterazioni scheletriche facciano sospettare una malattia da accumulo), test<br />

della <strong>di</strong>nitrofenilidrazina (DNPH).<br />

2. Indagini cromosomiche e genetiche<br />

In un soggetto con epilessia l’esecuzione del cariogramma, è in<strong>di</strong>cata quando l’esame obiettivo<br />

pone il sospetto <strong>di</strong> un’anomalia cromosomica e quando la malattia è associata a ritardo mentale<br />

non <strong>di</strong>versamente spiegabile. Infatti patologie cromosomiche, compresa la sindrome dell’X fragile<br />

che può interessare entrambi i sessi ma è più frequente nei maschi, sono presenti in una<br />

percentuale rilevante (circa il 10%) dei soggetti con ritardo moderato o grave (185).<br />

Altre situazioni che richiedono un’indagine cromosomica sono la presenza <strong>di</strong> una storia familiare<br />

<strong>di</strong> frequenti ed inspiegate sofferenze neonatali o morti in epoca neonatale, <strong>di</strong> micro o macrocefalia<br />

e ipotonia muscolare con iporiflessia profonda, <strong>di</strong> malformazioni o <strong>di</strong>smorfismi e deficit <strong>di</strong><br />

accrescimento staturale, e quando non sia possibile una precisa <strong>di</strong>agnosi eziologica alternativa.<br />

Nelle epilessie i<strong>di</strong>opatiche, dove è presunta un’eziologia genetica, viene segnalato un maggior<br />

rischio <strong>di</strong> sviluppo <strong>di</strong> epilessia per la fratria <strong>di</strong> un probando affetto nell’or<strong>di</strong>ne del 5%, rispetto al<br />

rischio cumulativo della popolazione generale dell’1-2%. Il rischio aumenta se nella famiglia vi<br />

sono più casi affetti e se il probando presenta un tratto EEG <strong>di</strong> tipo epilettico. Il rischio per un<br />

nuovo nato da un genitore con epilessia è nell’or<strong>di</strong>ne del 4-6%, più alto se è la madre ad essere<br />

41


affetta. Nelle epilessie sintomatiche, certe o presunte, il rischio familiare è solo lievemente più alto<br />

rispetto alla popolazione generale ed attorno al 2-3 % (26, 186).<br />

In questi anni lo stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> genetica molecolare ha permesso <strong>di</strong> in<strong>di</strong>viduare <strong>di</strong>verse mutazioni<br />

geniche in rare forme <strong>di</strong> epilessia i<strong>di</strong>opatica con trasmissione genetica mendeliana ed in alcune<br />

gravi forme sintomatiche d’encefalopatia epilettogena quali le epilessie miocloniche progressive.<br />

Al momento sono state in<strong>di</strong>viduati mutazioni dei canali del potassio voltaggio-<strong>di</strong>pendenti KCNQ2<br />

e KCNQ3 nelle crisi neonatali benigne familiari (187, 188), mutazioni del canale voltaggio<br />

<strong>di</strong>pendente SCN2A nelle crisi neonatali-infantili benigne familiari (189), mutazioni delle subunità<br />

alfa-4 e beta-2 del recettore nicotinico dell’acetilcolina nella epilessia autosomico dominante<br />

notturna del lobo frontale (190. 191), mutazioni dei canali del so<strong>di</strong>o voltaggio <strong>di</strong>pendenti SCN1A,<br />

SCN2A , SCN1B e della subunità gamma-2 del recettore GABA-A nella epilessia generalizzata<br />

con crisi febbrili plus (192-195), mutazioni del gene della subunità alfa-1 del recettore GABA-A<br />

nella epilessia mioclonica giovanile autosomica dominante (196) e mutazioni del canale del so<strong>di</strong>o<br />

voltaggio-<strong>di</strong>pendente SCN1A nella epilessia mioclonica severa dell’infanzia (197). Tali scoperte<br />

hanno fatto inserire queste forme <strong>di</strong> epilessia tra le canalopatie. Tuttavia, recentemente,<br />

l’in<strong>di</strong>viduazione <strong>di</strong> mutazioni del gene <strong>LG</strong>I1 o Epitempina, un gene deleto nei tumori gliali,<br />

nell’epilessia autosomico dominante temporale laterale ha evidenziato che altre strutture funzionali<br />

possono essere coinvolti nella patogenesi <strong>di</strong> queste malattie (198).<br />

Tra le epilessie miocloniche progressive segnaliamo nella malattia <strong>di</strong> Unverricht-Lundborg la<br />

presenza <strong>di</strong> mutazioni nel gene che co<strong>di</strong>fica la Cistatina B (199), nella malattia <strong>di</strong> Lafora mutazioni<br />

<strong>di</strong> una proteina tirosin-fosfatasi (Laforina) (200), nella epilessia mioclonica a fibre raggiate<br />

(MERRF) mutazioni del DNA mitocondriale (201) e altre mutazioni in<strong>di</strong>viduate nelle più rare<br />

forme <strong>di</strong> Sialidosi e Ceroidolipofuscinosi (202).<br />

3. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 6-1: Gli esami ematochimici routinari sono spesso normali dopo una prima crisi non<br />

provocata o non mostrano alterazioni significative correlate alla malattia. Il dosaggio della<br />

creatinchinasi, della prolattina e la valutazione dell’equilibrio acido base possono essere d’aiuto<br />

per <strong>di</strong>stinguere una crisi convulsiva da un evento non epilettico ma nessuno <strong>di</strong> questi test è<br />

sufficientemente affidabile per essere utilizzato <strong>di</strong> routine per questo scopo.<br />

Raccomandazione 6.1 (Grado C)<br />

42


L’esecuzione <strong>di</strong> esami ematochimici <strong>di</strong> routine è in<strong>di</strong>cata solo quando si sospetti che la crisi sia<br />

provocata da un’alterazione metabolica soprattutto in presenza <strong>di</strong> anamnesi o <strong>di</strong> riscontro clinico<br />

<strong>di</strong>:<br />

vomito<br />

<strong>di</strong>arrea<br />

<strong>di</strong>sidratazione<br />

<strong>di</strong>fficoltà nel recuperare lo stato <strong>di</strong> coscienza precedente<br />

Raccomandazione 6.2 (Grado C)<br />

L’esecuzione <strong>di</strong> una rachicentesi è in<strong>di</strong>cata solo se vi è il sospetto clinico che la crisi epilettica sia<br />

sintomatica <strong>di</strong> una meningite o <strong>di</strong> un’encefalite.<br />

Raccomandazione 6.3 (Grado C)<br />

L’esecuzione <strong>di</strong> esami ematochimici per uno screening tossicologico è in<strong>di</strong>cato solo quando vi sia<br />

un qualsiasi sospetto d’assunzione <strong>di</strong> farmaci o <strong>di</strong> abuso <strong>di</strong> sostanze che possono aver indotto la<br />

crisi epilettica.<br />

Sintesi 6-2: La maggioranza dei pazienti con epilessia non presenta alterazioni metaboliche e/o<br />

genetiche conosciute.<br />

Raccomandazione 6.4 (Grado C)<br />

L’esecuzione <strong>di</strong> specifici test <strong>di</strong> laboratorio e <strong>di</strong> genetica è in<strong>di</strong>cata solo in casi valutati da<br />

personale esperto quando si sospetti che le crisi epilettiche siano sintomatiche <strong>di</strong> una malattia<br />

associata a tali alterazioni, spesso caratterizzata anche da:<br />

resistenza al trattamento<br />

peculiare pattern EEG<br />

arresto, regressione o ritardo <strong>di</strong> sviluppo psicomotorio<br />

presenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>smorfismi facciali o somatici<br />

Sintesi 6-3: Nelle forme più comuni <strong>di</strong> epilessia i<strong>di</strong>opatica non vi sono controin<strong>di</strong>cazioni ad una<br />

nuova gravidanza anche se il rischio <strong>di</strong> sviluppare un’epilessia nel nuovo nato è maggiore rispetto<br />

a quello della popolazione generale.<br />

43


Raccomandazione 6.5 (Grado C)<br />

In pazienti con epilessia che desiderino programmare una gravidanza è in<strong>di</strong>cata una consulenza da<br />

parte <strong>di</strong> me<strong>di</strong>ci esperti per in<strong>di</strong>care la percentuale del rischio della trasmissione genetica della<br />

malattia e per conoscere la possibilità d’effettuare, preliminarmente, test <strong>di</strong>agnostici specifici.<br />

44


VII. Neuropsicologia<br />

La valutazione neuropsicologica non è essenziale per la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi epilettiche o <strong>di</strong> epilessia.<br />

Tuttavia può <strong>di</strong>venire utile, o anche necessaria, in relazione a specifici eventi che intervengono nel<br />

corso della vita <strong>di</strong> questi pazienti. Nell’esecuzione <strong>di</strong> ciascuna valutazione non si può prescindere<br />

dalle notizie che riguardano le crisi, la sindrome epilettica e la terapia in corso (203-206).<br />

1. Valutazione del livello cognitivo globale<br />

Può rendersi necessario quando sia richiesto d’obiettivare un giu<strong>di</strong>zio <strong>di</strong> <strong>di</strong>sabilità. Non esiste un<br />

consenso sull’utilità <strong>di</strong> applicare tale giu<strong>di</strong>zio, anche quando richiesto per fini d’accesso a benefici<br />

assistenziali generici, per le inevitabili ricadute negative che possono essere comunque presenti.<br />

Tali ricadute sono legate a fattori culturali e sociali riguardanti la percezione della malattia<br />

epilettica nella popolazione generale ed a fattori locali (p.e. l'atteggiamento delle commissioni <strong>di</strong><br />

invali<strong>di</strong>tà o delle commissioni militari rispetto all'equivalenza tra la con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> invali<strong>di</strong>tà o<br />

riforma e capacità <strong>di</strong> guida, o preclusione <strong>di</strong> accessi accademici o lavorativi). La valutazione<br />

cognitiva globale <strong>di</strong> un paziente con epilessia è, quin<strong>di</strong>, da considerarsi non neutrale ai fini degli<br />

esiti.<br />

Test <strong>di</strong> livello cognitivo sono inseriti in quasi tutte le batterie per l'epilessia. Le valutazioni per<br />

gruppi hanno <strong>di</strong>mostrato la presenza <strong>di</strong> una correlazione inversa tra livello cognitivo ed età <strong>di</strong><br />

esor<strong>di</strong>o delle crisi (207) mentre una correlazione più debole è stata riscontrata con il numero totale<br />

<strong>di</strong> crisi generalizzate tonico-cloniche presentate dal soggetto (208).<br />

I test più frequentemente utilizzati per la valutazione <strong>di</strong> livello sono le Matrici Progressive <strong>di</strong><br />

Raven nelle varie forme (PM38, CPM, PM47, PM47 advanced), la WAIS-R per adulti e la<br />

versione per bambini (203-308).<br />

2.Valutazioni <strong>di</strong> idoneità a compiti specifici.<br />

La valutazione <strong>di</strong> competenze specifiche richiederebbe, formalmente, la <strong>di</strong>sponibilità <strong>di</strong> confronti<br />

<strong>di</strong> popolazione (epilessia verso non epilessia) per ogni singola attività certificata. Tali confronti<br />

sono però <strong>di</strong>sponibili solo per la guida <strong>di</strong> autoveicoli (209, 210) e mancano per le altre attività<br />

professionali e ricreative. Possono essere rilevanti al fine della valutazione la stima delle risorse<br />

attentive e della memoria <strong>di</strong> lavoro, in particolare quando il giu<strong>di</strong>zio d’idoneità si riferisce ad<br />

operazioni nelle quali la tempistica della risposta è critica per il risultato (211). Le abilità cognitive<br />

45


implicate (attenzione sostenuta e <strong>di</strong>visa, suscettibilità all'interferenza, soluzione <strong>di</strong> problemi,<br />

programmazione e pianificazione) sono valutabili con strumenti standar<strong>di</strong>zzati nella popolazione<br />

italiana (212).<br />

La ricerca della presenza <strong>di</strong> un <strong>di</strong>sturbo cognitivo transitorio, può essere consigliata quando siano<br />

<strong>di</strong>fficilmente obiettivabili le manifestazioni cliniche delle crisi, siano presenti scariche EEG<br />

relativamente frequenti e con durata


La valutazione neuropsicologica perichirurgica consta sia dell'esame esteso delle funzioni<br />

strumentali che <strong>di</strong> un esame <strong>di</strong> livello cognitivo. Essa è poi associata ad una valutazione<br />

neuropsicologica delle manifestazioni cliniche delle crisi che non può prescindere dalla<br />

valutazione in video-EEG. In casi dubbi la valutazione della dominanza emisferica deve essere<br />

effettuata ricorrendo al test <strong>di</strong> Wada (15, 135).<br />

L’esame neuropsicologico in funzione della chirurgica, è anche con<strong>di</strong>zionato dalla necessità <strong>di</strong><br />

valutare le variazioni indotte dall’intervento chirurgico.<br />

5.Valutazione neuropsicologica in età evolutiva<br />

Una valutazione neuropsicologica estesa, che comprenda l’assessment dell’intelligenza, delle<br />

abilità linguistiche, mnesiche, percettive, attentive e dell’appren<strong>di</strong>mento scolastico è spesso<br />

in<strong>di</strong>cata in età evolutiva. Questa ha lo scopo <strong>di</strong> stabilire un livello base <strong>di</strong> funzionamento verso il<br />

quale confrontare un eventuale cambiamento legato a fattori inerenti il paziente (età cronologica,<br />

fase <strong>di</strong> sviluppo, livello <strong>di</strong> plasticità del sistema nervoso centrale al momento dell’insorgenza<br />

dell’epilessia) e l’epilessia (patologia sottostante, tipo, gravità e frequenza delle crisi, terapia).<br />

Scopo dello stu<strong>di</strong>o neuropsicologico del bambino con epilessia è quin<strong>di</strong> quello <strong>di</strong> identificare il<br />

profilo del funzionamento cognitivo attraverso un’analisi delle aree <strong>di</strong> maggiore capacità e <strong>di</strong><br />

debolezza al fine d’intervenire tempestivamente per ridurre le eventuali <strong>di</strong>sabilità. La valutazione<br />

cognitiva/neuropsicologica, inoltre, dovrebbe essere svolta il più precocemente possibile e quin<strong>di</strong><br />

anche nel bambino in fase pre-scolare, al fine <strong>di</strong> documentare l’emergenza o meno delle principali<br />

funzioni (p.e. linguaggio), tracciandone il percorso al fine <strong>di</strong> identificare sviluppi lenti, in ritardo o<br />

atipici (204-205).<br />

La valutazione del funzionamento cognitivo e adattativo dovrebbe essere rivolta a tutti i pazienti<br />

con epilessia in età pe<strong>di</strong>atrica, a prescindere dall’età cronologica e dalla gravità dell’epilessia,<br />

attraverso strumenti età-specifici che, tuttavia, non sono sempre <strong>di</strong>sponibili per la popolazione<br />

italiana. Pazienti d’età prescolare e pazienti gravemente compromessi, in virtù della<br />

farmacoresistenza e del quadro neurora<strong>di</strong>ologico, dovrebbero essere valutati abbastanza<br />

precocemente con scale <strong>di</strong> profilo cognitivo e <strong>di</strong> abilità comunicative globali, quali le Griffiths<br />

Developmental Scales e questionari sullo sviluppo linguistico redatti dai genitori (219). I pazienti<br />

con epilessie unilobari possono necessitare, invece, <strong>di</strong> valutazioni neuropsicologiche più selettive<br />

tese ad evidenziare anche i <strong>di</strong>sturbi minimi del linguaggio, della memoria, dell’attenzione, delle<br />

abilità spaziali che però possono interferire, nelle prime fasi dell’età scolare, con l’appren<strong>di</strong>mento<br />

della lettura, della scrittura e del calcolo.<br />

47


Alcuni standard per la valutazione cognitiva/neuropsicologica del bambino sono stati proposti<br />

all’interno del gruppo <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> neuropsicologia della Lega Italiana Contro l’<strong>Epilessia</strong> (LICE)<br />

(220). Le prove del protocollo neuropsicologico <strong>di</strong> primo livello sono state selezionate sulla base<br />

della loro sensibilità nel rilevare i deficit che più comunemente si associano all’epilessia in età<br />

evolutiva, alla loro congruenza con i modelli teorici cognitivistici delle funzioni mentali, alla<br />

<strong>di</strong>sponibilità <strong>di</strong> dati normativi sulla popolazione italiana e alla facile reperibilità degli strumenti<br />

psico<strong>di</strong>agnostici. Le prove forniscono informazioni sul funzionamento intellettivo e sulle funzioni<br />

cognitive <strong>di</strong> base (memoria, attenzione, percezione, linguaggio), pre-requisiti dei successivi<br />

appren<strong>di</strong>menti.<br />

6. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 7-1: L’esame neuropsicologico è spesso normale in pazienti con epilessia e non è utile per<br />

porre o confermare la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi epilettiche. La sua esecuzione può, tuttavia, risultare<br />

necessaria in relazione a specifici eventi che intervengono nel corso della vita <strong>di</strong> questi pazienti.<br />

Nell’esecuzione <strong>di</strong> ciascuna valutazione non si può prescindere dalle notizie che riguardano le<br />

crisi, la sindrome epilettica e la terapia in corso.<br />

Nell’adulto con epilessia l’esecuzione <strong>di</strong> specifici test neuropsicologici è in<strong>di</strong>cata solo come<br />

valutazione integrativa per:<br />

Raccomandazione 7.1 (Grado C)<br />

Valutazioni globali del livello cognitivo in relazione alla necessità d’in<strong>di</strong>viduare <strong>di</strong>sabilità o<br />

comunque con<strong>di</strong>zioni <strong>di</strong> svantaggio nell’ambito dell’appren<strong>di</strong>mento e del conseguimento<br />

d’obbiettivi scolastici o lavorativi<br />

Raccomandazione 7.2 (Grado C)<br />

Valutazioni d’idoneità a compiti specifici nell’ambito delle attività quoti<strong>di</strong>ane, lavorative e<br />

ricreative<br />

Raccomandazione 7.3 (Grado C)<br />

Valutazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi soggettivi <strong>di</strong> rilevanza clinica (generalmente attenzione e memoria) che<br />

possono essere in relazione sia agli effetti del trattamento farmacologico, che all’occorrenza <strong>di</strong><br />

crisi subcliniche.<br />

48


Raccomandazione 7.4 (Grado C)<br />

Nel bambino con epilessia l’esame neuropsicologico è in<strong>di</strong>cato per valutare l’interferenza della<br />

malattia sulle tappe dello sviluppo cognitivo e sull’appren<strong>di</strong>mento.<br />

Raccomandazione 7.5 (Grado C)<br />

Nel bambino e nell’adulto con epilessia l’esame neuropsicologico è in<strong>di</strong>cato per la valutazione<br />

delle competenze cognitive lobari in ambito perichirurgico.<br />

49


VIII.Terapia farmacologica<br />

1. Quando iniziare una terapia antiepilettica<br />

La decisione <strong>di</strong> iniziare o meno una terapia antiepilettica deve tenere conto sia dei rischi derivanti<br />

dalla probabilità che altre crisi possano presentarsi che dei possibili effetti tossici (allergici ed<br />

i<strong>di</strong>osincrasici o cronici) conseguenti all’uso dei farmaci antiepilettici. Fattori psicologici e sociali<br />

devono essere attentamente valutati. E’ necessario fornire al paziente tutte le informazioni e<br />

coinvolgerlo in modo determinante in questo processo decisionale. In Allegato 17.6 sono riportati i<br />

principali farmaci antiepilettici utilizzabili in Italia.<br />

2. Probabilità <strong>di</strong> ricorrenza dopo una prima crisi<br />

Vari stu<strong>di</strong> sono stati condotti per calcolare il rischio <strong>di</strong> una seconda crisi dopo una prima crisi<br />

tonico-clonica non provocata. La variabilità dei risultati osservati, ed alcuni possibili problemi<br />

metodologici, non consentono <strong>di</strong> formulare stime assolute del suddetto rischio. Alcuni autori (46)<br />

hanno osservato che la probabilità <strong>di</strong> presentare una nuova crisi entro il quinto anno è del 30%<br />

nelle epilessie i<strong>di</strong>opatiche e del 45% nelle forme remote sintomatiche. Tuttavia, negli stu<strong>di</strong> in cui il<br />

reclutamento dei pazienti era stato effettuato entro una settimana dalla prima crisi la probabilità <strong>di</strong><br />

ricaduta risultava essere molto più elevata (fino all’80%) (88, 90).<br />

Uno stu<strong>di</strong>o italiano ha <strong>di</strong>mostrato che il rischio <strong>di</strong> ricaduta dopo una prima crisi tonico-clonica non<br />

provocata è ridotto dal 51% al 25% se è stata iniziata una terapia con farmaci antiepilettici (48).<br />

3. Primo farmaco da utilizzare nelle crisi parziali e tonico-cloniche (sindromi<br />

epilettiche focali sintomatiche)<br />

Il primo stu<strong>di</strong>o clinico che ha confrontato quattro farmaci antiepilettici tra<strong>di</strong>zionali (fenitoina,<br />

carbamazepina, primidone, fenobarbital) in pazienti adulti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi (pazienti in cui per la<br />

prima volta viene deciso <strong>di</strong> trattare farmacologicamente l’epilessia) è stato eseguito nel 1985 da<br />

Mattson et al (221). In questo stu<strong>di</strong>o la retention analysis (una misura globale <strong>di</strong> efficacia e<br />

tollerabilità) ha evidenziato che il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina hanno un rapporto<br />

efficacia/tollerabilità non significativamente <strong>di</strong>verso nel controllare le crisi tonico-cloniche mentre<br />

50


il primidone è meno tollerato. Nel trattamento delle crisi parziali, la carbamazepina e la fenitoina<br />

risultano migliori del fenobarbital e del primidone.<br />

In uno stu<strong>di</strong>o successivo, anch’esso eseguito in pazienti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi, il valproato è stato<br />

confrontato alla carbamazepina. E’ stato osservato che il valproato e la carbamazepina erano<br />

egualmente efficaci nel controllare le crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate. La<br />

carbamazepina, tuttavia, era significativamente più efficace del valproato nel controllare le crisi<br />

parziali sia semplici che complesse (222).<br />

Per alcuni dei nuovi farmaci antiepilettici (oxcarbazepina, lamotrigina, vigabatrin) sono stati<br />

eseguiti e sono stati pubblicati stu<strong>di</strong> clinici in pazienti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi in cui il nuovo farmaco è<br />

stato confrontato ad un farmaco tra<strong>di</strong>zionale, che nella maggior parte dei casi era la<br />

carbamazepina.<br />

In uno degli stu<strong>di</strong> comparativi il vigabatrin è risultato essere significativamente meno efficace del<br />

farmaco <strong>di</strong> riferimento (carbamazepina) in una delle misure primarie <strong>di</strong> efficacia (tempo intercorso<br />

tra l’inizio del trattamento e la reci<strong>di</strong>va delle crisi) (223).<br />

Nei quattro stu<strong>di</strong> clinici che sono stati effettuati con la oxcarbazepina (224-227) tale farmaco è<br />

sempre risultato essere <strong>di</strong> efficacia non <strong>di</strong>fferente rispetto al farmaco <strong>di</strong> riferimento. Tuttavia in tre<br />

dei quattro stu<strong>di</strong>, la oxcarbazepina era meglio tollerata.<br />

Per quanto riguarda la lamotrigina sono stati pubblicati cinque stu<strong>di</strong> clinici (228-232). Anche in<br />

questo caso la lamotrigina è sempre risultata essere <strong>di</strong> efficacia non <strong>di</strong>fferente rispetto al farmaco<br />

<strong>di</strong> riferimento ma meglio tollerata. Infatti solo nello stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> Steinert et al. (232) non è stata<br />

osservata una <strong>di</strong>versa tollerabilità tra lamotrigina e fenitoina. In un recente stu<strong>di</strong>o, infine, la<br />

lamotrigina ed il gabapentin sono risultati essere <strong>di</strong> efficacia e tollerabilità non significativamente<br />

<strong>di</strong>fferente (233).<br />

Per valutare se esistono <strong>di</strong>fferenze significative <strong>di</strong> efficacia e/o tollerabilità tra i farmaci<br />

comunemente utilizzati come <strong>di</strong> prima scelta sono state eseguite alcune metanalisi. Sono stati<br />

valutati tutti gli stu<strong>di</strong> in cui sono stati confrontati in questa popolazione <strong>di</strong> pazienti la<br />

carbamazepina con la fenitoina (234), la fenitoina con il valproato (235), la carbamazepina con il<br />

fenobarbital (236), la fenitoina con il fenobarbital (237) e la carbamazepina con il valproato (238,<br />

239). In estrema sintesi le misure pure <strong>di</strong> efficacia (tempo intercorso tra la randomizzazione e la<br />

crisi successiva, numero <strong>di</strong> pazienti che non presentano crisi per 6 e/o 12 mesi, etc.) hanno<br />

evidenziato <strong>di</strong>fferenze significative solo tra la carbamazepina ed il valproato. La carbamazepina è<br />

risultata più efficace del valproato nel trattamento delle crisi parziali (239). In tutti gli altri<br />

confronti le misure <strong>di</strong> efficacia non hanno evidenziato alcuna <strong>di</strong>fferenza significativa tra i farmaci<br />

confrontati. La retention analysis ha evidenziato una <strong>di</strong>fferenza significativa solo tra<br />

carbamazepina o fenitoina e fenobarbital. I pazienti randomizzati a quest’ultimo farmaco<br />

51


sospendevano il trattamento con maggiore frequenza rispetto ai pazienti randomizzati a<br />

carbamazepina (236) o fenitoina (237). In assenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenze significative sulle misure <strong>di</strong><br />

efficacia, questo dato potrebbe essere interpretato come conseguenza <strong>di</strong> una minore tollerabilità del<br />

fenobarbital.<br />

In conclusione il fenobarbital, la fenitoina, il primidone, la carbamazepina ed il valproato sono<br />

sempre stati usati come farmaci <strong>di</strong> prima scelta nel trattamento dei pazienti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi<br />

affetti da crisi parziali e/o crisi tonico cloniche secondariamente generalizzate. Per due nuovi<br />

farmaci (oxcarbazepina, lamotrigina) vi sono informazioni che complessivamente mostrano una<br />

efficacia comparabile ma in alcuni casi una migliore tollerabilità rispetto ai farmaci tra<strong>di</strong>zionali.<br />

In assenza <strong>di</strong> una chiara <strong>di</strong>mostrazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>versa efficacia, la scelta deve quin<strong>di</strong> orientarsi sulla<br />

base del criterio della tollerabilità, della facilità d’utilizzo e dei costi. Poiché la tollerabilità dei<br />

farmaci antiepilettici sembra essere <strong>di</strong>versa in <strong>di</strong>verse popolazioni (anziani, bambini, sesso<br />

femminile in particolare durante il periodo fertile) e la modalità d’utilizzo può essere con<strong>di</strong>zionata<br />

dalle <strong>di</strong>verse situazioni cliniche, la scelta del farmaco più opportuno nel singolo paziente pone<br />

problemi complessi e non può essere sempre considerato <strong>di</strong> primo impiego un solo farmaco in tutte<br />

le circostanze. Bisogna anche considerare il costo che è molto più elevato per i nuovi farmaci,<br />

oxcarbazepina, lamotrigina e gabapentin, e che uno <strong>di</strong> essi, il gabapentin, non ha l’approvazione<br />

come monoterapia mentre la lamotrigina non è stata ancora approvata in Italia come monoterapia<br />

sotto i 12 anni.<br />

E’ stato recentemente pubblicato il risultato <strong>di</strong> un’indagine condotta su 50 esperti epilettologi<br />

americani (240) in cui veniva richiesto <strong>di</strong> esprimere una preferenza per il farmaco <strong>di</strong> scelta in vari<br />

contesti clinici. La carbamazepina è risultata essere il farmaco <strong>di</strong> prima scelta nel trattamento delle<br />

epilessie con crisi parziali semplici, parziali complesse e secondariamente generalizzate. La<br />

fenitoina, oxcarbazepina e lamotrigina, nell’or<strong>di</strong>ne, sono stati i farmaci considerati <strong>di</strong> prima scelta<br />

subito dopo la carbamazepina.<br />

4. Epilessie focali benigne dell’ eta’ evolutiva (sindromi epilettiche focali<br />

i<strong>di</strong>opatiche).<br />

In queste sindromi non è stata rilevata superiorità fra fenobarbital, carbamazepina e valproato o<br />

nessun trattamento (241) e l’utilizzo <strong>di</strong> un farmaco dovrebbe essere considerato solo in soggetti<br />

con crisi frequenti e/o crisi durante la veglia o quando le crisi comportino importanti problemi<br />

psicologici e <strong>di</strong> gestione all’interno della famiglia (242). I farmaci più utilizzati in queste sindromi<br />

sono la carbamazepina e il valproato (31).<br />

52


5. Primo farmaco da utilizzare nelle crisi generalizzate (sindromi epilettiche<br />

generalizzate i<strong>di</strong>opatiche)<br />

La carbamazepina e la fenitoina non sono efficaci nel trattamento delle crisi <strong>di</strong> assenza e delle crisi<br />

miocloniche e sono poco efficaci per il trattamento delle crisi tonico-cloniche che si presentano nel<br />

contesto <strong>di</strong> una epilessia mioclonica giovanile (92-97). Non vi sono evidenze d’efficacia nelle<br />

epilessie generalizzate per la maggior parte dei nuovi farmaci quali vigabatrin, oxcarbazepina,<br />

gabapentin, felbamato, tiagabina, levetiracetam. Vi sono invece alcune osservazioni secondo cui in<br />

alcune sindromi epilettiche generalizzate alcuni farmaci possono aggravare la frequenza e/o<br />

l’intensità delle crisi (243). In particolare questo è stato osservato per la carbamazepina (244), la<br />

fenitoina (245), il vigabatrin (246), la lamotrigina (247) e la tiagabina (248).<br />

Il valproato è efficace su tutti i tipi <strong>di</strong> crisi epilettiche generalizzate e, inoltre, solo eccezionalmente<br />

è stato considerato come possibile causa <strong>di</strong> un aggravamento delle crisi (249). L’etosuccinimide è<br />

efficace per il trattamento delle crisi <strong>di</strong> assenza ma non delle crisi generalizzate (250). Anche la<br />

lamotrigina è efficace per il trattamento delle crisi d’assenza (251, 252) tuttavia tale farmaco non<br />

ha ancora in Italia l’approvazione per essere utilizzato nei pazienti con età inferiore a 12 anni.<br />

Nonostante non vi siano sicure evidenze che in<strong>di</strong>chino il valproato come farmaco <strong>di</strong> prima scelta<br />

nelle epilessie generalizzate (239), la valutazione degli esperti lo considera tale in tutti i tipi <strong>di</strong> crisi<br />

generalizzate sia per quanto riguarda le forme i<strong>di</strong>opatiche che quelle sintomatiche. Sono<br />

considerati come possibile alternativa al valproato la lamotrigina ed il topiramato per il trattamento<br />

delle crisi tonico-cloniche e delle crisi miocloniche. Questi stessi farmaci sono stati, nell’or<strong>di</strong>ne,<br />

considerati come possibile alternativa al valproato per il trattamento delle assenze atipiche nelle<br />

epilessie generalizzate sintomatiche. Alternative al valproato nel trattamento delle assenze tipiche<br />

delle forme i<strong>di</strong>opatiche potrebbero essere invece nell’or<strong>di</strong>ne la etosuccinimide e la lamotrigina<br />

(240).<br />

6. Epilessie generalizzate sintomatiche<br />

Nella sindrome <strong>di</strong> West, per quanto sia riportata una evoluzione favorevole spontanea nel 10% dei<br />

pazienti (253), una terapia precoce e personalizzata in rapporto alla patologia <strong>di</strong> base è quasi<br />

sempre necessaria per ottenere il controllo delle crisi e delle anomalie parossistiche<br />

elettroencefalografiche. I farmaci più efficaci sono considerati gli steroi<strong>di</strong> ed il vigabatrin. Alcuni<br />

pazienti, inoltre, possono rispondere positivamente al trattamento con valproato, benzo<strong>di</strong>azepine<br />

53


(soprattutto nitrazepam), lamotrigina, alte dosi <strong>di</strong> piridossina, topiramato, zonisamide (254). La<br />

carbamazepina, invece, può aggravare il quadro clinico (255).<br />

Per l’utilizzo <strong>di</strong> steroi<strong>di</strong>, sono in uso vari schemi terapeutici, sia per quanto riguarda il tipo che la<br />

dose e la durata del trattamento. Sono stati pubblicati, tuttavia, solo pochi stu<strong>di</strong> comparativi. In uno<br />

stu<strong>di</strong>o in doppio cieco (256) ACTH ad alte dosi per un ciclo <strong>di</strong> 2 settimane si è <strong>di</strong>mostrato<br />

superiore a 2 settimane <strong>di</strong> prednisone mentre un altro stu<strong>di</strong>o (257) precedente non aveva trovato<br />

tale <strong>di</strong>fferenza. La percentuale <strong>di</strong> risposta (cessazione degli spasmi) è simile sia in pazienti trattati<br />

con alte dosi <strong>di</strong> ACTH (150 U.I. m 2 /<strong>di</strong>e) che con basse dosi (20-30 UI <strong>di</strong>e) se si combinano i<br />

risultati degli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> Hrachowy (258) e Yanagaki (259) che riportano valori <strong>di</strong> cessazione degli<br />

spasmi nei due regimi terapeutici rispettivamente del 79.5% e 76.5%. Nei due stu<strong>di</strong> anche la<br />

percentuale <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va non varia molto in base alla dose somministrata. L’efficacia <strong>di</strong>pende anche<br />

dalla durata del trattamento (260). Dopo il primo ciclo <strong>di</strong> terapia le reci<strong>di</strong>ve vanno dal 33% (251)<br />

al 56% (261).<br />

Il vigabatrin è efficace negli spasmi infantili <strong>di</strong> ogni eziologia, come <strong>di</strong>mostrato da uno stu<strong>di</strong>o in<br />

doppio cieco versus placebo (261). Nei pazienti con sclerosi tuberosa la risposta con tale farmaco è<br />

superiore alla terapia con steroi<strong>di</strong> (263).<br />

La percentuale <strong>di</strong> soppressione degli spasmi nei casi <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi senza precedente ritardo<br />

psicomotorio <strong>di</strong>pende dalla eziologia. Il vigabatrin è efficace nel 90% dei casi con sclerosi<br />

tuberosa e <strong>di</strong>splasia corticale focale e nel 70% dei casi criptogenici. In questa popolazione la<br />

percentuale <strong>di</strong> successo raggiunge il 100% se si aggiungono gli steroi<strong>di</strong> ai pazienti che non<br />

rispondono al vigabatrin in monoterapia (264-265). Tuttavia la durata del trattamento con<br />

vigabatrin dovrebbe essere limitata per i possibili effetti del farmaco sui campi visivi. Recenti<br />

segnalazioni suggeriscono una possibile efficacia del vigabatrin anche per trattamenti ≤ a 6 mesi<br />

(266).<br />

Nella Sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut il trattamento farmacologico è generalmente insod<strong>di</strong>sfacente ed<br />

è spesso necessaria una politerapia a causa della presenza <strong>di</strong> più tipi <strong>di</strong> crisi. Le benzo<strong>di</strong>azepine,<br />

soprattutto clobazam, e il valproato sono i farmaci consigliati dalla maggior parte degli autori. Il<br />

valproato è efficace nelle assenze; nelle assenze amiotoniche può essere utile l’aggiunta <strong>di</strong><br />

etosuccimide. Le benzo<strong>di</strong>azepine sono efficaci in tutti i tipi <strong>di</strong> crisi incluse le crisi toniche, tuttavia<br />

l’efficacia spesso transitoria obbliga a utilizzarle alternativamente con altri farmaci (267). Alcuni<br />

dei nuovi farmaci si sono <strong>di</strong>mostrati efficaci come terapia aggiuntiva: la lamotrigina è efficace su<br />

tutti i tipi <strong>di</strong> crisi maggiori (268), il topiramato è efficace nel ridurre i drop attack e le crisi motorie<br />

(269-270), il felbamato si è <strong>di</strong>mostrato efficace (271) ma è utilizzabile solo in casi selezionati a<br />

causa del maggior rischio <strong>di</strong> grave tossicità (ve<strong>di</strong> dopo). La stimolazione vagale (272), terapie<br />

immunomodulatorie e molti tipi <strong>di</strong> <strong>di</strong>eta, inclusa la <strong>di</strong>eta chetogena, sono stati utilizzati ma non<br />

54


esistono stu<strong>di</strong> controllati (273-275). Alcuni pazienti possono essere considerati per interventi<br />

chirurgici <strong>di</strong> resezione <strong>di</strong> una lesione sottostante localizzata (276) o <strong>di</strong> callosotomia (15).<br />

7. Crisi non classificabili<br />

Se le crisi non sono classificabili viene consigliato <strong>di</strong> iniziare il trattamento con valproato Le crisi<br />

non classificabili possono essere considerate focali sintomatiche/probabilmente sintomatiche se<br />

iniziano dopo 25 anni. In tale caso possono essere utilizzati carbamazepina o gli farmaci in<strong>di</strong>cati su<br />

questo tipo <strong>di</strong> crisi (1).<br />

8. Cosa fare se il primo farmaco è inefficace<br />

Un recente stu<strong>di</strong>o mostra che il 47% dei pazienti trattati con dosaggi appropriati <strong>di</strong> un farmaco<br />

antiepilettico <strong>di</strong> prima scelta riesce ad ottenere un completo controllo delle crisi (277). La<br />

probabilità <strong>di</strong> non rispondere alla terapia iniziale è in relazione a molti fattori, ma soprattutto varia<br />

in relazione alla sindrome <strong>di</strong> cui il soggetto è affetto. In caso <strong>di</strong> non risposta al primo farmaco una<br />

<strong>di</strong>screta percentuale <strong>di</strong> pazienti trae giovamento da una monoterapia con un altro farmaco<br />

antiepilettico (277) oppure dall’aggiunta <strong>di</strong> un nuovo farmaco alla terapia precedente (278). Non vi<br />

sono dati che mostrino quale delle due opzioni sia preferibile (280). Da una indagine condotta per<br />

indagare le preferenze <strong>di</strong> un gruppo <strong>di</strong> esperti emerge che quasi tutti gli esperti considerano<br />

preferibile, se inefficace il primo farmaco, provare una seconda monoterapia con un altro farmaco<br />

<strong>di</strong> prima scelta (240). Dopo il fallimento <strong>di</strong> una seconda monoterapia l’accordo su cosa fare è<br />

molto minore. Alcuni preferiscono provare una terza monoterapia mentre altri optano per<br />

l’aggiunta <strong>di</strong> un altro farmaco (biterapia). Non vi sono stu<strong>di</strong> che confrontino <strong>di</strong>rettamente quale<br />

tipo <strong>di</strong> terapia d’associazione preferire e la scelta, nel singolo caso, si basa, prevalentemente, su<br />

considerazioni circa il tipo <strong>di</strong> sindrome epilettica e i meccanismi d’azione, le caratteristiche<br />

farmacocinetiche e <strong>di</strong> tollerabilità dei farmaci da associare.<br />

Nelle forme <strong>di</strong> epilessia sintomatica, con crisi parziali e/o secondariamente generalizzate, oltre che<br />

i tra<strong>di</strong>zionali farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, valproato e fenobarbital) tutti i nuovi<br />

farmaci in commercio in Italia (felbamato, gabapentin, levetiracetam, lamotrigina, oxcarbazepina,<br />

tiagabina, topiramato, vigabatrin) sono efficaci come terapia d’associazione. Le valutazioni<br />

metanalitiche effettuate sugli stu<strong>di</strong> clinici controllati verso placebo che hanno preceduto l’entrata<br />

55


in commercio dei nuovi farmaci in<strong>di</strong>cano che non vi sono significative <strong>di</strong>fferenze tra <strong>di</strong> loro anche<br />

se sono stati osservati importanti trend a favore <strong>di</strong> alcuni <strong>di</strong> questi (280-282).<br />

La presenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenti effetti collaterali e l’assenza <strong>di</strong> chiare prove <strong>di</strong> una <strong>di</strong>fferente efficacia<br />

precludono la possibilità <strong>di</strong> formulare delle in<strong>di</strong>cazioni incontrovertibili su quale farmaco preferire<br />

come primo da aggiungere ad una precedente monoterapia. Bisogna, tuttavia, sottolineare che, per<br />

il maggior rischio <strong>di</strong> reazioni avverse i<strong>di</strong>osincrasiche gravi, il vigabatrin ed il felbamato devono<br />

essere usati solo in casi particolari.<br />

Come abbiamo già detto è infatti oggi noto che il vigabatrin causa una riduzione concentrica dei<br />

campi visivi in circa un terzo dei pazienti trattati che è sempre irreversibile, anche se asintomatica<br />

nella maggior parte dei casi. In pazienti trattati con tale farmaco è pertanto necessario effettuare<br />

controlli perio<strong>di</strong>ci (circa ogni sei mesi) dei campi visivi con perimetria cinetica <strong>di</strong> Goldman o<br />

statica <strong>di</strong> Humphrey (283). Per l’età pe<strong>di</strong>atrica sono state recentemente formulate delle<br />

raccomandazioni concernenti sia l’uso del vigabatrin sia l’esecuzione dei controlli del campo<br />

visivo. In queste viene riba<strong>di</strong>to che il vigabatrin deve essere prescritto con cautela nei bambini,<br />

soprattutto se coesistono altri fattori <strong>di</strong> rischio <strong>di</strong> sviluppare un <strong>di</strong>fetto del campo visivo, e solo<br />

quando altre associazioni farmacologiche sono risultate inefficaci. Nei bambini <strong>di</strong> età cognitiva<br />

superiore a 9 anni dovrebbe essere eseguito l’esame dei campi visivi ogni sei mesi. Per bambini <strong>di</strong><br />

età cognitiva inferiore non sono ancora <strong>di</strong>sponibili tecniche standar<strong>di</strong>zzate, anche se sembrano utili<br />

l’elettroretinografia e i potenziali evocati visivi con particolari sistemi <strong>di</strong> stimolazione (284).<br />

Il trattamento con felbamato, è stato invece associato ad anemia aplastica e ad epatotossicità con<br />

una incidenza calcolata essere rispettivamente <strong>di</strong> 1/5,000 e 1/26,000 pazienti trattati (285). I<br />

pazienti sottoposti a tale trattamento dovrebbero essere istruiti a riconoscere i segni precoci degli<br />

effetti del farmaco sul sistema ematopoietico o sul fegato (aumento del tempo <strong>di</strong> sanguinamento,<br />

cambiamento del colore della pelle, stanchezza, febbre, cambiamento del colore delle feci, etc.). E’<br />

inoltre in<strong>di</strong>cato il monitoraggio dell’emocromo e degli enzimi epatici all’inizio della terapia ed<br />

ogni 7-14 giorni durante il primo anno <strong>di</strong> terapia anche se non vi sono prove che il monitoraggio <strong>di</strong><br />

questi esami sia un’efficace misura preventiva (286).<br />

Per tali motivi vigabatrin e felbamato possono essere utilizzati nel trattamento <strong>di</strong> gravi forme <strong>di</strong><br />

epilessie generalizzate dell’infanzia, il vigabatrin nel trattamento della sindrome <strong>di</strong> West e il<br />

felbamato nella sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut, o focali, anche dell’adulto, ma solo quando sono già<br />

state provate senza successo altri farmaci o quando si ritenga che il rischio degli effetti avversi sia<br />

giustificato dai possibili vantaggi.<br />

Le epilessie generalizzate i<strong>di</strong>opatiche sono controllate da una monoterapia con valproato in una<br />

elevata percentuale <strong>di</strong> casi. Nell’epilessia con assenze tipiche dell’infanzia, le assenze sono ben<br />

controllate dal solo valproato in circa il 90% dei casi (287). Nel caso <strong>di</strong> persistenza delle assenze si<br />

56


può provare ad associare etosuccimide (288). Se sono presenti assenze e crisi tonico-cloniche ed il<br />

valproato è causa <strong>di</strong> effetti avversi che ne precludono l’uso, all’etosuccinimide è in<strong>di</strong>spensabile<br />

associare un farmaco efficace sulle crisi tonico-cloniche (250).<br />

Nelle epilessie con crisi miocloniche è stata <strong>di</strong>mostrata l’efficacia della terapia aggiuntiva con<br />

lamotrigina (289). La lamotrigina (290) e il topiramato (291) sono risultati efficaci come terapia<br />

aggiuntiva delle crisi tonico-cloniche. Il clonazepam è efficace sia sulle crisi miocloniche sia sulle<br />

generalizzate tonico-cloniche ma è potenzialmente sedativo e spesso si determina tolleranza<br />

all’effetto farmacologico (292). E’ stato anche osservato che l’associazione della lamotrigina al<br />

valproato può essere particolarmente vantaggiosa (252).<br />

Nelle epilessie parziali benigne dell’infanzia, se vi è una resistenza al trattamento con<br />

carbamazepina o se questa non è tollerata, può essere utilizzato il valproato od anche il sultiame<br />

(293) che, però, non è più in commercio in Italia. Quando, invece, si assiste ad una evoluzione<br />

verso un quadro elettroclinico più o meno atipico (p.e. verso un’epilessia con punte onde continue<br />

durante il sonno profondo od una epilessia parziale benigna atipica) i farmaci da preferire sono,<br />

nell’or<strong>di</strong>ne, clobazam (293), sultiame (294) ed etosuccimide (295). In questi pazienti è stata<br />

descritta anche l’efficacia del trattamento con immunoglobuline e con cortisonici (296).<br />

10. Monitoraggio plasmatico dei farmaci antiepilettici<br />

Non vi sono stu<strong>di</strong> prospettici <strong>di</strong>segnati per valutare in modo specifico l’eventuale relazione tra la<br />

concentrazione plasmatica e l’effetto terapeutico <strong>di</strong> un farmaco antiepilettico (297). Tuttavia il<br />

monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci antiepilettici tra<strong>di</strong>zionali è largamente utilizzato<br />

anche se recenti dati <strong>di</strong> letteratura in<strong>di</strong>cano che questa tecnica, in una popolazione relativamente<br />

ampia <strong>di</strong> pazienti epilettici, non determina apprezzabili vantaggi sia in termini <strong>di</strong> miglior controllo<br />

clinico che <strong>di</strong> minori effetti collaterali (298). Ciò non <strong>di</strong>mostra tuttavia l’inutilità del monitoraggio<br />

in particolari sottopopolazioni <strong>di</strong> pazienti.<br />

In generale possiamo ritenere che il dosaggio dei farmaci antiepilettici può essere utile nelle<br />

seguenti situazioni: pazienti affetti da patologie epatiche o renali in cui il metabolismo dei farmaci<br />

può essere mo<strong>di</strong>ficato, pazienti in politerapia in cui si può ritenere che siano possibili interazioni<br />

clinicamente rilevanti, pazienti in cui può essere <strong>di</strong>fficile effettuare un controllo clinico degli<br />

effetti collaterali e/o delle crisi epilettiche (pazienti con ritardo mentale), bambini, pazienti in<br />

gravidanza ed infine se sono presenti segni <strong>di</strong> tossicità. Il rilievo della concentrazione plasmatica<br />

degli antiepilettici in pazienti in cui la terapia è stata ottimizzata può essere utile per conoscere<br />

quel valore <strong>di</strong> concentrazione che si associa al completo controllo delle crisi. Qualora le crisi<br />

57


dovessero ripresentarsi, la conoscenza <strong>di</strong> questo dato potrebbe facilitare la comprensione <strong>di</strong> quanto<br />

accaduto (299-300).<br />

Tuttavia una valutazione specifica deve essere condotta per ciascun farmaco. Sulla base delle<br />

caratteristiche farmacocinetiche e dei dati clinici, per quanto riguarda i farmaci tra<strong>di</strong>zionali, si<br />

ritiene utile utilizzare il dosaggio plasmatico per ottimizzare le dosi della fenitoina (301). Il<br />

dosaggio della carbamazepina, dei barbiturici e della etosuccinimide hanno, in generale, una<br />

minore utilità. Il dosaggio del valproato e delle benzo<strong>di</strong>azepine possono essere <strong>di</strong> una qualche<br />

utilità solo per il controllo della compliance. Per quanto riguarda i nuovi farmaci, considerazioni<br />

basate solo su pareri <strong>di</strong> esperti e <strong>di</strong> pochi stu<strong>di</strong> retrospettivi, portano a ritenere potenzialmente utile<br />

il dosaggio della lamotrigina, probabilmente <strong>di</strong> qualche utilità il dosaggio <strong>di</strong> topiramato, tiagabina<br />

e felbamato. Di scarsa o nessuna utilità il dosaggio del vigabatrin, del gabapentin o della<br />

oxcarbazepina. In tutti casi si suggerisce che l’interpretazione dei risultati sia eseguita da personale<br />

esperto nel trattamento <strong>di</strong> pazienti affetti da epilessia (297).<br />

11. Interruzione della terapia<br />

I pazienti che, in corso <strong>di</strong> trattamento con farmaci antiepilettici non hanno crisi, possono essere<br />

considerati can<strong>di</strong>dati ad una graduale sospensione della terapia. Non è, tuttavia, stabilito dopo<br />

quanto tempo quest’eventualità può essere presa in considerazione anche se vengono considerate<br />

opzioni proponibili sia l’interruzione precoce (>2 anni senza crisi) che tar<strong>di</strong>va (>5 anni senza<br />

crisi). Una recente revisione metanalitica in<strong>di</strong>ca che nei bambini, particolarmente se il paziente<br />

presenta crisi parziali ed ha un’EEG alterato, bisogna aspettare 2 anni o più senza crisi prima <strong>di</strong><br />

sospendere la terapia. Sempre nella popolazione pe<strong>di</strong>atrica in presenza <strong>di</strong> crisi generalizzate le<br />

evidenze sono insufficienti per in<strong>di</strong>rizzare quando proporre la sospensione. Anche nell’adulto non<br />

vi sono evidenze che in<strong>di</strong>chino quando tentare una sospensione (130).<br />

Vari stu<strong>di</strong> sono stati condotti per indagare il rischio che questi pazienti possano ripresentare delle<br />

crisi e per in<strong>di</strong>viduare eventuali fattori pre<strong>di</strong>ttivi che possano consentire <strong>di</strong> stabilire, nel singolo<br />

paziente, la percentuale <strong>di</strong> tale rischio. Una valutazione metanalitica evidenzia che circa i due terzi<br />

dei pazienti che sospendono il trattamento rimangono liberi da crisi. La maggior parte delle<br />

ricadute si verifica durante o subito dopo la sospensione. Nel 50% dei casi questa si verifica entro i<br />

primi sei mesi e nella grande maggioranza dei casi entro il primo anno successivo alla sospensione<br />

(302). I fattori più rilevanti associati alla più alta probabilità <strong>di</strong> ricaduta sono risultati essere: una<br />

storia <strong>di</strong> crisi generalizzate tonico-cloniche, il trattamento con più <strong>di</strong> un farmaco antiepilettico,<br />

pazienti che hanno avuto una o più crisi dopo l’inizio della terapia, una storia <strong>di</strong> crisi miocloniche,<br />

58


presenza nella storia <strong>di</strong> sole crisi parziali che non hanno mai generalizzato, storia <strong>di</strong> crisi neonatali,<br />

durata <strong>di</strong> trattamento maggiore <strong>di</strong> <strong>di</strong>eci anni. Un fattore che viceversa è associato ad una<br />

probabilità <strong>di</strong> ricaduta più bassa è costituito dall’essere stato libero da crisi per più <strong>di</strong> 5 anni (129).<br />

Sulla base dei dati analizzati risulta che la decisione <strong>di</strong> sospendere o meno la terapia antiepilettica,<br />

e la scelta del momento in cui procedere alla sospensione, dovrebbe essere presa in accordo con il<br />

paziente dopo aver <strong>di</strong>scusso tutti gli aspetti. E’ consigliabile che la sospensione della terapia venga<br />

effettuata gradualmente e nel caso che il paziente sia in trattamento con più farmaci, è preferibile<br />

iniziare con la progressiva sospensione del farmaco ritenuto essere il meno efficace. Nei pazienti<br />

affetti da epilessie generalizzate potrebbero essere utili alcuni controlli dell’EEG durante la<br />

progressiva sospensione in quanto la ricomparsa <strong>di</strong> anomalie parossistiche specifiche in<strong>di</strong>cherebbe<br />

una maggiore probabilità <strong>di</strong> ricaduta. Nei pazienti affetti da epilessie con crisi parziali, i controlli<br />

dell’EEG non forniscono, in genere, informazioni utili (127-130).<br />

12. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 8-1: Una prima crisi epilettica può rimanere isolata o può ricorrere nel tempo. La<br />

ricorrenza <strong>di</strong> crisi non provocate configura la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia. I farmaci antiepilettici utilizzati<br />

in modo continuativo riducono il rischio <strong>di</strong> ricorrenza <strong>di</strong> successive crisi ma non sembra<br />

mo<strong>di</strong>fichino la prognosi a lungo termine del <strong>di</strong>sturbo.<br />

Sintesi 8-2: E’ <strong>di</strong>fficile dopo una crisi singola non provocata stabilire se sia trattato <strong>di</strong> un evento<br />

isolato o la prima manifestazione <strong>di</strong> un’epilessia. Nella decisione se iniziare o meno il trattamento<br />

va considerato sia la possibile pericolosità legata alla ricorrenza delle crisi epilettiche sia il<br />

potenziale effetto dannoso dell’uso dei farmaci antiepilettici.<br />

Sintesi 8-3: Per la maggior parte dei pazienti la terapia con un solo farmaco (monoterapia)<br />

antiepilettico è da considerare la scelta iniziale preferibile.<br />

Raccomandazione 8.1 (Grado C)<br />

Non è in<strong>di</strong>cato trattare in modo continuativo con farmaci antiepilettici le crisi provocate (da<br />

alcool, da fattori metabolici, da farmaci o da deprivazione <strong>di</strong> sonno).<br />

Raccomandazione 8.2 (Grado C)<br />

59


Il trattamento continuativo con farmaci antiepilettici è in<strong>di</strong>cato solo quando la <strong>di</strong>agnosi è ritenuta<br />

certa e la ripetitività delle crisi è suggestiva per una sindrome epilettica.<br />

Il trattamento continuativo con farmaci antiepilettici nel caso <strong>di</strong> una prima crisi tonico-clonica<br />

generalizzata è in<strong>di</strong>cato solo se:<br />

Raccomandazione 8.3 (Grado A)<br />

Sono presenti anche altre crisi (assenze, mioclonie, crisi parziali).<br />

Raccomandazione 8.4 (Grado C)<br />

Il paziente considera inaccettabile il rischio <strong>di</strong> una reci<strong>di</strong>va.<br />

Raccomandazione 8.5 (Grado C)<br />

Il trattamento continuativo delle sole crisi focali (parziali semplici o complesse) è in<strong>di</strong>cato per<br />

ridurre la frequenza e la gravità delle crisi e <strong>di</strong>pende dalla scelta del paziente.<br />

Il trattamento delle crisi presenti nelle epilessie focali benigne dell’età evolutiva è in<strong>di</strong>cato solo se:<br />

Raccomandazione 8.6 (Grado C)<br />

Le crisi sono frequenti e pericolose od interferiscono con lo sviluppo cognitivo.<br />

Raccomandazione 8.7 (Grado C)<br />

Se i familiari dei bambini, adeguatamente informati circa le caratteristiche del <strong>di</strong>sturbo ed i<br />

rischi/benefici della terapia, richiedano d’iniziare il trattamento.<br />

Per il trattamento delle crisi focali (parziali semplici, parziali complesse, secondariamente<br />

generalizzate) è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong>:<br />

Raccomandazione 8.8 (Grado A)<br />

Carbamazepina (scelta preferibile).<br />

Raccomandazione 8.9 (Grado A)<br />

Fenitoina, fenobarbital, oxcarbazepina, lamotrigina e valproato (possono essere utilizzati in<br />

alternativa alla carbamazepina sulla base delle <strong>di</strong>verse situazioni cliniche).<br />

Raccomandazione 8.10. (Grado C)<br />

60


E’ in<strong>di</strong>cato utilizzare il fenobarbital solo in situazioni particolari (urgenze, gravidanza, non<br />

utilizzabilità <strong>di</strong> altri farmaci) in quanto l’uso cronico <strong>di</strong> barbiturici è, generalmente e soprattutto in<br />

età pe<strong>di</strong>atrica, meno tollerato.<br />

Raccomandazione 8.11. (Grado C)<br />

Per il trattamento delle crisi generalizzate (assenze, mioclonie, tonico-cloniche) è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong><br />

valproato.<br />

Sintesi 8-4: Se il valproato non è tollerato, o controin<strong>di</strong>cato, la scelta del farmaco alternativo<br />

<strong>di</strong>pende dal tipo <strong>di</strong> crisi e dal contesto clinico. Bisogna ricordare che in una sindrome epilettica<br />

generalizzata carbamazepina e fenitoina, sebbene efficaci nel controllo delle crisi tonico-cloniche,<br />

potrebbero, tuttavia, causare un aggravamento della frequenza delle crisi miocloniche e/o delle<br />

assenze o la loro comparsa.<br />

Oltre al valproato (scelta preferibile) per il trattamento delle crisi generalizzate tonico-cloniche è<br />

in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong>:<br />

Raccomandazione 8.12 (Grado A)<br />

Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />

Raccomandazione 8.13 (Grado A)<br />

Topiramato.<br />

Raccomandazione 8.14 (Grado C)<br />

Fenobarbital (precauzione d’uso in quanto meno tollerato).<br />

Raccomandazione 8.15 (Grado A)<br />

Carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina (precauzione d’uso per possibile aggravamento della<br />

frequenza <strong>di</strong> crisi miocloniche e/o assenze).<br />

Oltre al valproato (scelta preferibile) per il trattamento delle crisi <strong>di</strong> assenza sono in<strong>di</strong>cati:<br />

Raccomandazione 8.16 (Grado C)<br />

Etosuccimide.<br />

Raccomandazione 8.17 (Grado A)<br />

Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />

61


Oltre al valproato (scelta preferibile) per il trattamento delle crisi miocloniche sono in<strong>di</strong>cati:<br />

Raccomandazione 8.18 (Grado C)<br />

Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />

Raccomandazione 8.19 (Grado C)<br />

Clonazepam.<br />

Raccomandazione 8.20 (Grado C)<br />

Per il trattamento delle crisi non classificabili è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong> valproato (dopo i 25 anni <strong>di</strong><br />

valproato o <strong>di</strong> carbamazepina).<br />

Raccomandazione 8.21 (Grado C)<br />

Se il primo farmaco utilizzato è inefficace prima <strong>di</strong> considerare una monoterapia alternativa, o una<br />

biterapia, è in<strong>di</strong>cato valutare se il dosaggio del farmaco in corso è appropriato, la compliance e la<br />

<strong>di</strong>agnosi.<br />

Sintesi 8-5: Obiettivo della terapia è il controllo delle crisi a parità <strong>di</strong> qualità <strong>di</strong> vita<br />

somministrando al paziente il minor numero <strong>di</strong> farmaci necessario. Quando un altro farmaco deve<br />

essere introdotto è opportuno considerare, pertanto, la possibilità <strong>di</strong> sospendere la precedente<br />

terapia.<br />

Sintesi 8-6: In Italia i farmaci che hanno l’approvazione per essere utilizzati in monoterapia per il<br />

trattamento delle crisi parziali e/o tonico cloniche secondariamente generalizzate sono:<br />

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato e valproato. Questi<br />

farmaci sono approvati anche come terapia d’associazione. Altri farmaci approvati come terapia<br />

d’associazione sono: felbamato, gabapentin, levetiracetam, tiagabina e vigabatrin. Felbamato e<br />

vigabatrin presentano un maggiore rischio <strong>di</strong> tossicità ed il loro uso deve essere limitato a<br />

situazioni particolari dopo aver valutato i rischi e benefici.<br />

Se il paziente è affetto da crisi parziali e/o tonico cloniche secondariamente generalizzate non<br />

controllate da una monoterapia con un farmaco <strong>di</strong> prima scelta (carbamazepina, fenobarbital,<br />

fenitoina, lamotrigina, oxcarbazepina e valproato) è in<strong>di</strong>cato proporre:<br />

Raccomandazione 8.22 (Grado C)<br />

Una monoterapia alternativa.<br />

62


Raccomandazione 8.23 (Grado C)<br />

L’associazione tra <strong>di</strong> loro <strong>di</strong> 2 o più farmaci attivi sulle crisi parziali.<br />

Sintesi 8-6: Non vi sono prove sufficienti su quale sia l’associazione farmacologia preferibile nelle<br />

varie situazioni cliniche. In questo vanno considerati:<br />

le caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci assunti dal paziente;<br />

l’efficacia dei farmaci su quello specifico tipo <strong>di</strong> crisi ed il loro meccanismo d’azione;<br />

la tollerabilità e la sicurezza dei singoli farmaci e dell’associazione proposta nella specifica<br />

situazione.<br />

Raccomandazione 8.24 (Grado C)<br />

L’associazione del vigabatrin alla terapia è in<strong>di</strong>cata solo in pazienti in cui è stato attentamente<br />

valutato il rapporto rischio/beneficio (attenzione d’uso per rischio <strong>di</strong> restrizione concentrica del<br />

campo visivo causata dal farmaco).<br />

Raccomandazione 8.25 (Grado C)<br />

L’associazione del felbamato alla terapia è in<strong>di</strong>cata solo in pazienti in cui è stato attentamente<br />

valutato il rapporto rischio/beneficio (attenzione d’uso per più alto rischio d’anemia aplastica ed<br />

insufficienza epatica).<br />

Se il paziente è affetto da crisi generalizzate tonico-cloniche non controllate da una monoterapia<br />

con valproato è in<strong>di</strong>cato associare:<br />

Raccomandazione 8.26 (Grado A)<br />

Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />

Raccomandazione 8.27 (Grado A)<br />

Topiramato.<br />

Raccomandazione 8.28 (Grado C)<br />

Fenobarbital (precauzione d’uso in quanto meno tollerato).<br />

Raccomandazione 8.29 (Grado C)<br />

Carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina (precauzione d’uso per possibile aggravamento della<br />

frequenza <strong>di</strong> crisi miocloniche e/o assenze).<br />

63


Se il paziente è affetto da crisi d’assenza non controllate da una monoterapia con valproato è<br />

in<strong>di</strong>cato associare:<br />

Raccomandazione 8.30 (Grado C)<br />

Etosuccimide.<br />

Raccomandazione 8.31 (Grado C)<br />

Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />

Raccomandazione 8.32 (Grado C)<br />

Clonazepam.<br />

Sintesi 8-7: Le crisi presenti nelle sindromi epilettiche generalizzate sintomatiche (encefalopatie<br />

epilettogene dell’infanzia) sono <strong>di</strong> <strong>di</strong>fficile trattamento e necessitano, spesso, <strong>di</strong> un’associazione <strong>di</strong><br />

più farmaci.<br />

Per il trattamento degli spasmi della sindrome <strong>di</strong> West è in<strong>di</strong>cato:<br />

Raccomandazione 8.33 (Grado A)<br />

Un ciclo <strong>di</strong> ACTH o <strong>di</strong> prednisone.<br />

Raccomandazione 8.34 (Grado A)<br />

Vigabatrin (precauzioni d’uso per i possibili effetti sul campo visivo).<br />

Sintesi 8-8: Nei bambini con sindrome <strong>di</strong> West in caso <strong>di</strong> terapia con vigabatrin sono in<strong>di</strong>cate<br />

alcune precauzioni che includono l’utilizzo del farmaco per brevi cicli tenendo presente l’attuale<br />

impossibilità <strong>di</strong> monitorizzare il campo visivo fino all’età <strong>di</strong> 7-9 anni.<br />

Per il trattamento delle crisi della sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut sono in<strong>di</strong>cati:<br />

Raccomandazione 8.35 (Grado C)<br />

Valproato e benzo<strong>di</strong>azepine (scelta preferibile).<br />

Raccomandazione 8.36 (Grado C)<br />

Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />

Raccomandazione 8.37 (Grado C)<br />

64


Topiramato.<br />

Raccomandazione 8.38 (Grado C)<br />

Felbamato (precauzione d’uso per il maggior rischio <strong>di</strong> tossicità ematica e epatica).<br />

Raccomandazione 8.39 (Grado C)<br />

Fenobarbital (attenzione d’uso in quanto meno tollerato).<br />

Raccomandazione 8.40 (Grado C)<br />

Carbamazepina, fenitoina e oxcarbazepina (precauzioni d’uso per il possibile aggravamento <strong>di</strong><br />

crisi d’assenza e mioclonie).<br />

Sintesi 8-9: I farmaci antiepilettici possono causare eventi avversi che devono essere monitorizzati<br />

prevalentemente in base ai sintomi clinici presentati dal paziente. Tuttavia in alcune situazioni può<br />

essere opportuna l’esecuzione <strong>di</strong> specifici test od esami <strong>di</strong> laboratorio.<br />

Raccomandazione 8.41 (Grado C)<br />

Nei pazienti trattati con vigabatrin è in<strong>di</strong>cato eseguire almeno ogni sei mesi un esame dei campi<br />

visivi.<br />

Raccomandazione 8.42 (Grado C)<br />

Nei pazienti trattati con felbamato è in<strong>di</strong>cato monitorizzare l’emocromo e gli enzimi epatici.<br />

Raccomandazione 8.43 (Grado C)<br />

Nei pazienti trattati con gli altri farmaci antiepilettici l’esecuzione <strong>di</strong> test <strong>di</strong> laboratorio<br />

(emocromo, transaminasi, ammoniemia, elettroliti, PTT, APTT, proteine, creatinemia, azotemia,<br />

glicemia e altri) è in<strong>di</strong>cata solo quando vi sia il sospetto clinico che alcune anormalità siano<br />

imputabili all’uso dei farmaci o per conoscere i fattori che possono influenzarne la farmacocinetica<br />

ed il metabolismo.<br />

Raccomandazione 8.44 (Grado C)<br />

E’in<strong>di</strong>cata l’esecuzione dei livelli plasmatici della fenitoina per ottimizzare la dose del farmaco.<br />

Per tutti gli altri farmaci antiepilettici l’esecuzione dei livelli plasmatici è in<strong>di</strong>cata solo:<br />

Raccomandazione 8.45 (Grado C)<br />

65


Per la valutazione della compliance, <strong>di</strong> eventuali effetti tossici, d’interazioni farmacocinetiche e<br />

della risposta terapeutica in pazienti in cui risulta <strong>di</strong>fficile ottenere un controllo clinico degli effetti<br />

collaterali e/o delle crisi epilettiche.<br />

Raccomandazione 8.46 (Grado C)<br />

Per valutare variazioni della farmacocinetica legate alla presenza <strong>di</strong> patologie epatiche e renali, alla<br />

gravidanza, a particolari sta<strong>di</strong> della crescita dell’età pe<strong>di</strong>atrica.<br />

Sintesi 8-10: Dopo che le crisi sono state controllate dalla terapia antiepilettica è possibile, in<br />

alcuni casi, sospendere la terapia antiepilettica. I fattori più rilevanti associati alla più alta<br />

probabilità <strong>di</strong> ricaduta sono risultati essere: una storia <strong>di</strong> crisi generalizzate tonico-cloniche, il<br />

trattamento con più <strong>di</strong> un farmaco antiepilettico, pazienti che hanno avuto una o più crisi dopo<br />

l’inizio della terapia, una storia <strong>di</strong> crisi miocloniche, presenza nella storia <strong>di</strong> sole crisi parziali che<br />

non hanno mai generalizzato, una storia <strong>di</strong> crisi neonatali, durata <strong>di</strong> trattamento maggiore <strong>di</strong> <strong>di</strong>eci<br />

anni. Un fattore che viceversa è associato ad una probabilità <strong>di</strong> ricaduta più bassa è costituito<br />

dall’essere stato libero da crisi per più <strong>di</strong> 5 anni.<br />

Raccomandazione 8.47 (Grado C)<br />

E’in<strong>di</strong>cato <strong>di</strong>scutere con il paziente la possibilità <strong>di</strong> sospendere la terapia antiepilettica dopo che le<br />

crisi siano state controllate per almeno due anni.<br />

Raccomandazione 8.48 (Grado C)<br />

Prima <strong>di</strong> procedere alla sospensione è in<strong>di</strong>cato valutare tutti i fattori che possono meglio definire il<br />

rischio <strong>di</strong> ricaduta.<br />

Raccomandazione 8.49 (Grado C)<br />

E’in<strong>di</strong>cato valutare con il paziente tutte le possibili conseguenze, anche sociali e psicologiche,<br />

derivanti dalla scelta <strong>di</strong> sospendere o meno la terapia.<br />

Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida consiglia <strong>di</strong>:<br />

Raccomandazione 8.50 (Grado C)<br />

Sospendere la terapia gradualmente, nel corso <strong>di</strong> alcuni mesi. Se il paziente assume una<br />

politerapia, è preferibile procedere prima alla sospensione del farmaco ritenuto essere meno<br />

efficace.<br />

66


Raccomandazione 8.51 (Grado C)<br />

Eseguire un controllo EEG durante la sospensione almeno nelle epilessie generalizzate dell’età<br />

infanto-giovanile.<br />

67


9. Altre opzioni farmacologiche e terapie alternative<br />

1. Stimolazione vagale<br />

La stimolazione vagale è una meto<strong>di</strong>ca d’introduzione relativamente recente impiegata nel<br />

trattamento dell'epilessia farmaco-resistente, quando la terapia <strong>di</strong> resezione del focolaio<br />

epilettogeno non è in<strong>di</strong>cata o non è gra<strong>di</strong>ta dal paziente.<br />

Tecnicamente consiste in una stimolazione intermittente del nervo vago <strong>di</strong> sinistra, a livello del<br />

collo, ottenuta me<strong>di</strong>ante elettro<strong>di</strong> connessi ad un generatore <strong>di</strong> impulsi impiantato in una tasca<br />

sottocutanea in regione sottoclaveare. Il generatore può funzionare in maniera automatica o a<br />

richiesta, quando il paziente avverte l'inizio <strong>di</strong> una crisi. In ambedue i casi i parametri <strong>di</strong><br />

stimolazione (intensità della corrente in mA, durata delle fasi on ed off in secon<strong>di</strong>-minuti,<br />

frequenza <strong>di</strong> stimolazione in Hz) possono essere programmati dall'operatore me<strong>di</strong>ante un computer<br />

esterno.<br />

La stimolazione vagale è stata approvata dalla Food and Drug Administration nel 1997 e dalle<br />

Agenzie <strong>di</strong> Registrazione Europee e Canadese come terapia aggiuntiva per ridurre la frequenza <strong>di</strong><br />

crisi in soggetti adulti ed in adolescenti <strong>di</strong> età maggiore ai 12 anni con crisi parziali refrattarie ai<br />

farmaci antiepilettici. Successivamente il suo uso è stato esteso anche a pazienti con forme<br />

farmaco-resistenti <strong>di</strong> epilessia generalizzata sintomatica.. Ad oggi questa procedura terapeutica ha<br />

trovato un <strong>di</strong>screto impiego tanto che al momento attuale il numero <strong>di</strong> pazienti impiantati nel<br />

mondo è <strong>di</strong> circa 16.000 (240, 282, 3033-310).<br />

Per quanto riguarda l'efficacia viene descritta nei pazienti trattati una riduzione me<strong>di</strong>ana delle crisi<br />

del 34% dopo 3 mesi dall'impianto e del 45% dopo 12 mesi. In particolare, a <strong>di</strong>stanza <strong>di</strong> un anno<br />

dall'impianto, il 20% dei pazienti presenta una riduzione delle crisi del 75% od anche maggiore<br />

(303). Una recente revisione metanalitica conclude che la stimolazione vagale appare una modalità<br />

<strong>di</strong> trattamento efficace e ben tollerata. Gli eventi avversi associati al trattamento (abbassamento<br />

della voce, tosse, dolore, parestesia e <strong>di</strong>spnea) appaiono ragionevolmente ben tollerati e i drop-out<br />

non sono frequenti. Gli eventi avversi tipici degli antiepilettici come l’atassia, le vertigini, la<br />

stanchezza, la nausea e la sonnolenza non sono statisticamente associati al trattamento (310).<br />

68


2. Dieta chetogena<br />

Negli ultimi <strong>di</strong>eci anni sono stati pubblicati numerosi stu<strong>di</strong> finalizzati alla valutazione<br />

dell’efficacia della <strong>di</strong>eta chetogena nei pazienti con epilessia farmaco-resistente. Tale modalità <strong>di</strong><br />

trattamento è stata proposta per la prima volta nel 1921 con lo scopo <strong>di</strong> riprodurre e prolungare gli<br />

effetti benefici che il <strong>di</strong>giuno aveva mostrato sul controllo delle crisi. Si tratta <strong>di</strong> una <strong>di</strong>eta ad alto<br />

contenuto <strong>di</strong> grassi e basso contenuto <strong>di</strong> proteine e carboidrati, misurata sul soggetto e rigidamente<br />

controllata dal me<strong>di</strong>co e dal nutrizionista.<br />

Stu<strong>di</strong> retrospettivi non controllati (311, 312) hanno mostrato che una percentuale compresa tra il<br />

60 ed il 75% dei bambini con epilessia farmaco-resistente trattati con la <strong>di</strong>eta in aggiunta alla<br />

terapia farmacologia, mostrava una riduzione delle crisi >50%. Uno stu<strong>di</strong>o prospettico su 150<br />

bambini ha recentemente confermato l'efficacia della <strong>di</strong>eta mostrando che il 32% dei bambini<br />

otteneva una riduzione delle crisi >90% dopo 6 mesi ed il 27% continuava a presentare tale<br />

riduzione dopo un anno <strong>di</strong> trattamento (313).<br />

Tale procedura è, tuttavia, anche gravata <strong>di</strong> importanti effetti collaterali che nel breve termine<br />

comprendono <strong>di</strong>sidratazione, ipoglicemia, vomito <strong>di</strong>arrea e anoressia e nel lungo termine<br />

nefrolitiasi (5-8% dei bambini trattati), infezioni ricorrenti, alterazioni metaboliche (iperuricemia,<br />

ipocalcemia, riduzione degli aminoaci<strong>di</strong> plasmatici, acidosi, ipercolesterolemia) irritabilità, letargia<br />

ed altre (314, 315). Per tale motivo si ritiene in<strong>di</strong>spensabile un’attenta valutazione delle procedure<br />

e una sorveglianza continua da parte <strong>di</strong> personale esperto.<br />

Meno definiti sono i risultati della <strong>di</strong>eta chetogena nell’adulto in cui è, comunque, più <strong>di</strong>fficile<br />

raggiungere la con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> chetosi e mo<strong>di</strong>ficare le abitu<strong>di</strong>ni <strong>di</strong>etetiche. Vi sono, tuttavia, alcuni<br />

dati che mostrano una qualche efficacia della <strong>di</strong>eta chetogena anche nell'adulto (316, 317).<br />

3. Farmaci immunomodulanti e plasmaferesi<br />

Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> laboratorio e osservazioni cliniche suggeriscono una genesi autoimmune per alcune forme<br />

d’epilessia umana e sperimentale tanto da far ipotizzare l'esistenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenti sottotipi <strong>di</strong><br />

sindromi epilettiche caratterizzate da anomalie specifiche del sistema immune. Su questa base è<br />

stato proposto, nel trattamento <strong>di</strong> alcune particolari forme <strong>di</strong> epilessia con crisi resistenti, l'utilizzo<br />

<strong>di</strong> farmaci con azione immunomodulante come gli steroi<strong>di</strong>, la ciclofosfamide, alte dosi d’IgG per<br />

via venosa o della plasmaferesi. Per questo tipo <strong>di</strong> terapie, attualmente, vi sono prove d’efficacia<br />

che riguardano quasi esclusivamente l’utilizzo <strong>di</strong> prednisone o <strong>di</strong> ACTH nel trattamento della<br />

sindrome <strong>di</strong> West mentre altri tipi d’in<strong>di</strong>cazioni, come l’utilizzo delle IgG nella sindrome <strong>di</strong> West,<br />

69


nella sindrome <strong>di</strong> Lennox Gastaut, nella sindrome <strong>di</strong> Landau-Kleffner o nella sindrome <strong>di</strong><br />

Rasmunsen, non sono ancora standar<strong>di</strong>zzate e sono necessari stu<strong>di</strong> controllati su casistiche più<br />

ampie che prevedano, anche, il monitoraggio <strong>di</strong> markers immunologici, per precisare le reali<br />

in<strong>di</strong>cazioni e <strong>di</strong> ottimizzare i protocolli <strong>di</strong> somministrazione (296, 318).<br />

4. Calcio antagonisti<br />

E’ stato <strong>di</strong>mostrato che il calcio ha un ruolo significativo nella regolazione dell’eccitabilità<br />

neuronale, nell’inizio, mantenimento e propagazione della scarica epilettica sia come modulatore<br />

della trasmissione sinaptica che come secondo messaggero (319). Su questa base teorica i calcioantagonisti<br />

sono stati proposti come potenziali farmaci antiepilettici. Tuttavia gli effetti clinici <strong>di</strong><br />

questi farmaci sono dubbi. Gli stu<strong>di</strong> effettuati mostrano che il trattamento con flunarizina ha un<br />

debole effetto sulla frequenza delle crisi ma è gravato da un elevato tasso d’interruzione per effetti<br />

avversi. Non esistono, inoltre, prove convincenti per l’uso <strong>di</strong> nimo<strong>di</strong>pina e nife<strong>di</strong>pina nei pazienti<br />

con crisi epilettiche resistenti ai classici anticonvulsivanti (320).<br />

5. Acetazolamide<br />

L’acetazolamide ha proprietà anticonvulsivanti nell’animale ed esistono alcune osservazioni<br />

sull’uomo, prevalentemente in aperto, che suggeriscono la possibilità <strong>di</strong> utilizzo del farmaco sia<br />

nelle crisi parziali che generalizzate, incluse le assenze e le mioclonie. Tuttavia valutare la reale<br />

utilità <strong>di</strong> questo farmaco è <strong>di</strong>fficile in quanto il trattamento cronico induce tolleranza (321).<br />

6. Stimolazione magnetica transcranica<br />

Questa meto<strong>di</strong>ca è ancora in fase sperimentale ma alcuni ritengono che possa avere una certa<br />

efficacia nelle epilessie farmaco-resistenti. Il razionale del suo utilizzo si basa sull’osservazione<br />

che l'applicazione <strong>di</strong> stimoli magnetici ripetuti, me<strong>di</strong>ante un apposito coil <strong>di</strong> stimolazione posto in<br />

corrispondenza del vertice del cranio, ha mostrato capacità d’inibire l'eccitabilità cerebrale per<br />

perio<strong>di</strong> <strong>di</strong> tempo relativamente lunghi dopo la fine dell'applicazione. Due segnalazioni in aperto<br />

(322, 323) hanno mostrato che la stimolazione magnetica ripetitiva era ben tollerata, in grado <strong>di</strong><br />

ridurre significativamente la frequenza delle crisi e <strong>di</strong> migliorare l’EEG attraverso riduzione delle<br />

70


spike intercritiche (323). Gli effetti benefici duravano in me<strong>di</strong>a quattro settimane dopo la fine del<br />

trattamento (322). Tali osservazioni dovrebbero, tuttavia, essere confermate in stu<strong>di</strong> controllati.<br />

7. Yoga<br />

Lo yoga è un atteggiamento psico-filosofico-culturale <strong>di</strong> conduzione <strong>di</strong> vita d’antica tra<strong>di</strong>zione<br />

in<strong>di</strong>ana che è ritenuto in grado <strong>di</strong> favorire il rilassamento. Lo stress è ritenuto un fattore<br />

precipitante le crisi epilettiche e, <strong>di</strong> conseguenza, lo yoga, considerando anche l’assenza <strong>di</strong> effetti<br />

collaterali e l'accettazione interiore da parte del paziente, è stato proposto come una piacevole<br />

opzione terapeutica per l'epilessia (324). Tuttavia gli stu<strong>di</strong> clinici effettuati fino ad oggi non<br />

rendono possibili conclusioni definitive circa la possibile efficacia della meto<strong>di</strong>ca (325).<br />

8. Trattamenti psicologici<br />

Interventi psicologici come la terapia <strong>di</strong> rilassamento, la terapia cognitivo-comportamentale,<br />

l'EEG-biofeedback sono stati impiegati, singolarmente o in combinazione, nel trattamento<br />

dell'epilessia per ridurre la frequenza delle crisi e migliorare la qualità <strong>di</strong> vita dei pazienti. Gli stu<strong>di</strong><br />

sinora condotti, risultando poveri dal punto <strong>di</strong> vista metodologico e limitati ad un ristretto numero<br />

<strong>di</strong> pazienti. Non è possibile, quin<strong>di</strong>, trarre conclusioni circa l'efficacia dei suddetti trattamenti<br />

nell'epilessia (326).<br />

9. Marijuana<br />

Nonostante alcuni stu<strong>di</strong> non controllati abbiano suggerito che questo cannabinoide possa esercitare<br />

un effetto antiepilettico nell'uomo, attualmente i dati <strong>di</strong>sponibili per stabilire la reale efficacia <strong>di</strong><br />

tale sostanza in pazienti con epilessia non sono sufficienti. Sono pertanto necessari stu<strong>di</strong> su più<br />

ampie casistiche per valutare l'eventuale utilità <strong>di</strong> tale opzione terapeutica (327).<br />

10. Sintesi e raccomandazioni<br />

La stimolazione vagale è un’opzione terapeutica in<strong>di</strong>cata solo:<br />

71


Raccomandazione 9.1 (Grado A)<br />

Nei pazienti con epilessia parziale resistente ad almeno due farmaci <strong>di</strong> prima scelta usati in<br />

monoterapia, o in associazione, e che presentino controin<strong>di</strong>cazioni o rifiutano l’approccio<br />

chirurgico classico.<br />

Raccomandazione 9.2 (Grado C)<br />

In pazienti con epilessia generalizzata sintomatica (sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut) con crisi atoniche<br />

farmaco-resistenti prima <strong>di</strong> ricorrere ad una callosotomia.<br />

Raccomandazione 9.3 (Grado C)<br />

La <strong>di</strong>eta chetogena ha mostrato una certa efficacia in pazienti in età pe<strong>di</strong>atrica con epilessia<br />

farmaco-resistente. Tale opzione terapeutica è, tuttavia, gravata da importanti effetti collaterali ed è<br />

in<strong>di</strong>cato che venga proposta ed effettuata solo da personale esperto dopo che siano stati valutati i<br />

rischi e benefici.<br />

Sintesi 9-1: Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> laboratorio e osservazioni cliniche suggeriscono una genesi autoimmune per<br />

alcune forme d’epilessia umana e sperimentale tanto da far ipotizzare l'esistenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenti<br />

sottotipi <strong>di</strong> sindromi epilettiche caratterizzate da anomalie specifiche del sistema immune. Le<br />

principali evidenze circa l’efficacia <strong>di</strong> terapie immunomodulanti riguardano l’uso del prednisone o<br />

dell’ACTH nel trattamento della sindrome <strong>di</strong> West.<br />

Raccomandazione 9.4 (Grado C)<br />

Le IgG per via venosa sono in<strong>di</strong>cate solo per il trattamento <strong>di</strong> rare specifiche sindromi epilettiche<br />

(p.e. encefalite <strong>di</strong> Rasmussen, sindrome <strong>di</strong> Landau Kleffner) <strong>di</strong> particolare <strong>di</strong>fficile gestione<br />

selezionate da personale esperto.<br />

Sintesi 9-2: E’ ipotizzato che la stimolazione magnetica transcranica possa avere una certa<br />

efficacia nel ridurre la frequenza delle crisi epilettiche nei pazienti con epilessia farmacoresistente.<br />

Non vi sono, tuttavia, prove sufficienti che giustifichino il suo utilizzo a tale scopo.<br />

Sintesi 9-3: Non vi sono prove sufficienti per stabilire che la tecnica dello yoga sia efficace nel<br />

trattamento dell’epilessia.<br />

Sintesi 9-4: Non vi sono prove sufficienti per stabilire se i trattamenti psicologici siano efficaci nel<br />

controllo delle crisi epilettiche.<br />

72


Sintesi 9-5: L'efficacia della flunarizina come antiepilettico è debole ed il farmaco non è ben<br />

tollerato come terapia aggiuntiva. Non vi sono, inoltre, prove d’efficacia antiepilettica per altri<br />

calcio-antagonisti come la nimo<strong>di</strong>pina e la nife<strong>di</strong>pina.<br />

Sintesi 9-6: L’acetazolamide ha proprietà anticonvulsivanti nell’animale e nell’uomo. Tuttavia<br />

valutare la reale utilità <strong>di</strong> questo farmaco è <strong>di</strong>fficile in quanto il trattamento cronico induce<br />

tolleranza.<br />

Sintesi 9-7: L'efficacia della marijuana come antiepilettico non è <strong>di</strong>mostrata.<br />

Raccomandazione 9.10 (Grado C)<br />

Il pannel degli esperti <strong>di</strong> queste linee guida non considera in<strong>di</strong>cati nel trattamento delle epilessie:<br />

la stimolazione magnetica transuranica, lo yoga, i trattamenti psicologici, i calcio antagonisti,<br />

l’acetazolamide e la marijuana<br />

73


X. Chirurgia delle epilessie<br />

La Chirurgia delle Epilessie è definita come qualsiasi intervento neurochirurgico che ha come<br />

obiettivo primario il miglioramento <strong>di</strong> un’epilessia altrimenti non trattabile. Per conseguire tale<br />

obiettivo è necessario identificare la zona epilettogena responsabile dell’origine delle crisi e<br />

provvedere alla sua completa e precisa resezione. Solo se questo non appare possibile, o non<br />

completamente ottenibile, possono essere utilizzate procedure chirurgiche alternative. Queste<br />

comprendono la callosotomia, le resezioni multiple subpiali e gli interventi <strong>di</strong> lesione o<br />

stimolazione cerebrale profonda.<br />

In accordo con stime conservative viene stimato che almeno 1,7/100.000 abitanti potrebbe essere<br />

can<strong>di</strong>dato ad un intervento <strong>di</strong> resezione chirurgica (328). La procedura chirurgica più estesamente<br />

stu<strong>di</strong>ata riguardo agli esiti è quello <strong>di</strong> resezione del lobo temporale. Dati ottenuti da fonti multiple<br />

suggeriscono che il 55-70% dei pazienti sottoposti a tale intervento, e circa il 30-50% dei pazienti<br />

sottoposti a resezione extratemporale, possono ottenere un completo controllo delle crisi (329-<br />

331).<br />

Nonostante che nell’ultimo decennio vi sia stato un considerevole sforzo nel cercare <strong>di</strong> definire più<br />

precisamente le evidenze a favore della sicurezza e dell’efficacia della chirurgia delle epilessie vi è<br />

un solo stu<strong>di</strong>o controllato, e solo in pazienti con epilessia del lobo temporale, che analizza le<br />

<strong>di</strong>fferenze tra il trattamento me<strong>di</strong>co e chirurgico. Questo stu<strong>di</strong>o ha mostrato la superiorità della<br />

chirurgia sulla terapia me<strong>di</strong>ca riguardo al controllo delle crisi, alla qualità della vita, alla possibilità<br />

<strong>di</strong> occupazione e <strong>di</strong> seguire un corso scolastico (322). Meno definibili in termini <strong>di</strong> evidenze<br />

appaiono le percentuali <strong>di</strong> successi delle resezioni extratemporali e soprattutto delle procedure<br />

chirurgiche alternative (15, 135, 333-335).<br />

1. In<strong>di</strong>cazioni generali per la selezione <strong>di</strong> pazienti con epilessia intrattabile<br />

potenziali can<strong>di</strong>dati alla chirurgia.<br />

Non c’è un preciso accordo circa la definizione <strong>di</strong> epilessia intrattabile. In questo devono essere<br />

considerate la frequenza, il tipo e la gravità delle crisi e l’impatto del ripetersi delle crisi sulla<br />

qualità della vita. Le crisi parziali sono <strong>di</strong> più <strong>di</strong>fficile trattamento delle crisi tonico-cloniche. La<br />

frequenza <strong>di</strong> crisi parziali può variare, da paziente a paziente, da poche il mese o la settimana a<br />

plurigiornaliere. Anche le <strong>di</strong>verse manifestazioni cliniche possono variare: in alcuni casi solo il<br />

paziente può accorgersi <strong>di</strong> avere avuto una crisi, mentre in altri le crisi possono compromettere<br />

notevolmente le comuni attività, l’appren<strong>di</strong>mento, il livello occupazionale, ed i rapporti familiari e<br />

74


sociali. Tutti questi fattori devono essere considerati nella selezione dei pazienti per un intervento<br />

chirurgico. Gli altri fattori che devono essere considerati sono:<br />

l’età del paziente preferibilmente compresa tra 1 e 60 anni ma possono esservi eccezioni al<br />

<strong>di</strong> fuori <strong>di</strong> questi limiti;<br />

la durata della malattia. Negli adulti la durata <strong>di</strong> malattia non dovrebbe essere inferiore a<br />

due anni, ma nelle situazioni acute <strong>di</strong> pericolo per la vita è accettabile una durata più breve,<br />

ma sufficiente, per stabilire la non trattabilità. Nei bambini potrebbe essere appropriato un<br />

periodo inferiore ai due anni. Dovrebbero essere considerati, in questo, gli effetti a lungo<br />

termine dell’attività epilettica sul cervello, particolarmente in certi sta<strong>di</strong> cruciali dello<br />

sviluppo;<br />

documentata resistenza al trattamento farmacologico. Questa è definita come la persistenza<br />

delle crisi nonostante l’utilizzo adeguato <strong>di</strong> farmaci antiepilettici con minimo 2 farmaci <strong>di</strong><br />

prima linea, sia come monoterapia sia in combinazione, appropriati per la sindrome<br />

epilettica. I farmaci dovrebbero essere utilizzati fino al limite della tolleranza ed i livelli<br />

plasmatici dei farmaci dovrebbero essere monitorizzati allo scopo <strong>di</strong> valutare la compliance<br />

(15, 135).<br />

2. Valutazione prechirurgica.<br />

L’obiettivo primario della valutazione prechirurgica è quello d’identificare i can<strong>di</strong>dati per la<br />

chirurgia <strong>di</strong> resezione. Per tale motivo il lavoro prechirurgico deve includere:<br />

ottenere la storia me<strong>di</strong>ca e dei segni e sintomi inter-ictali/ictali con lo scopo <strong>di</strong> stabilire la<br />

<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia e <strong>di</strong> classificarla. Il tipo <strong>di</strong> epilessia può influenzare le successive indagini ed<br />

essere chiarito da esse;<br />

l’identificazione del tipo, della localizzazione anatomica, e dell’estensione morfologica/<br />

strutturale della lesione. Sono in<strong>di</strong>spensabili immagini cerebrali <strong>di</strong> alta qualità e la MRI appare la<br />

modalità d’indagine d’elezione;<br />

documentazione <strong>di</strong> qualsiasi deficit funzionale e dei deficit potenziali che possono essere<br />

rilevati dalle seguenti procedure: test neuropsicologici appropriati, SPECT ictale, PET e fMRI. In<br />

particolari pazienti è utile ottenere una transitoria inattivazione <strong>di</strong> regioni cerebrali attraverso<br />

l’utilizzo <strong>di</strong> farmaci (ad esempio test selettivi con amobarbital intracarotideo);<br />

localizzazione elettrofisiologica della zona epilettogena, che include la registrazione <strong>di</strong> tipici<br />

episo<strong>di</strong> ictali e, in particolari pazienti, l’uso <strong>di</strong> registrazioni intracraniche. Gli standard attuali per<br />

la localizzazione della zona d’origine delle crisi richiede l’utilizzo <strong>di</strong> meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> monitoraggio in<br />

video-EEG utilizzando elettro<strong>di</strong> <strong>di</strong> registrazione sullo scalpo sufficienti a registrare l’abituale<br />

75


pattern delle crisi del paziente. La video-EEG può essere utilizzata anche per stabilire la natura<br />

epilettica o meno delle manifestazioni critiche. Ulteriori meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> monitoraggio, con minore o<br />

maggiore invasività, possono essere necessarie in alcuni pazienti. Può non essere necessaria la<br />

registrazione delle crisi in video-EEG in quei pochi pazienti in cui non vi sono dubbi circa la<br />

natura epilettica delle crisi ed in cui vi è assoluta concordanza tra i dati clinici, EEG,<br />

neuropsicologici e le immagini cerebrali. Le registrazioni intracraniche devono essere prese in<br />

considerazione quando vi è <strong>di</strong>scordanza tra i dati non invasivi e/o un grado <strong>di</strong> precisione maggiore<br />

viene richiesto e questo non è ottenibile con meto<strong>di</strong>che non invasive. L’utilizzo <strong>di</strong> tecniche<br />

invasive richiede un’accurata analisi dei rischi benefici che, ovviamente, <strong>di</strong>pende dall’esperienza<br />

specifica.<br />

tecniche neurofisiologiche ausiliari utilizzabili prima e durante gli interventi includono: i<br />

potenziali evocati, le mappe funzionali, la stimolazione magnetica, la magnetoencefalografia e<br />

l’elettrocorticografia.<br />

attenta valutazione dello stato psichiatrico del paziente, utilizzando, se appropriato, scale<br />

psichiatriche accettate (15, 135).<br />

3. Specifici approcci chirurgici.<br />

Differenti tipi <strong>di</strong> crisi richiedono <strong>di</strong>fferenti procedure chirurgiche. Gli interventi possibili sono i<br />

seguenti:<br />

resezione della zona epilettogena. L’estensione della resezione è determinata da dati clinici,<br />

neuropsicologici, neurofisiologici e <strong>di</strong> neuroimmagine. Sono possibili interventi <strong>di</strong><br />

lesionectomia volti a rimuovere lesioni isolate come i tumori o le malformazioni congenite<br />

vascolari, che sono state identificate essere la sede <strong>di</strong> origine delle crisi. Se le crisi originano da<br />

aree circostanti la lesione sono in<strong>di</strong>cati interventi <strong>di</strong> lesionectomia allargata. Altri tipi<br />

d’interventi includono interventi <strong>di</strong> lobectomia parziale o totale. Pazienti che presentano crisi<br />

che originano dalla parte anteriore del lobo temporale sono quelli che possono beneficiare<br />

maggiormente dalla chirurgia poiché le loro crisi originano da una zona circoscritta che può<br />

essere rimossa senza danneggiare funzioni superiori come quelle della memoria, del linguaggio<br />

e della motricità;<br />

interventi chirurgici per rimuovere od isolare la corteccia <strong>di</strong> un emisfero globalmente alterato<br />

(emisferectomia). Quanto della corteccia <strong>di</strong> tale emisfero deve essere resecata, <strong>di</strong>sconnessa, o<br />

una combinazione <strong>di</strong> entrambe, <strong>di</strong>pende dalla tecnica utilizzata. I pazienti dovrebbero<br />

76


presentare una patologia unilaterale con un deficit neurologico severo e l’evidenza che le crisi<br />

originano esclusivamente dall’emisfero alterato;<br />

resezioni multiple subpiali. Questa è una tecnica che può essere utilizzata in combinazione con<br />

la resezione, e in particolari circostanze, da sola, per trattare le crisi che originano da aree<br />

corticali nelle quali la resezione potrebbe causare deficit inaccettabili;<br />

callosotomia. Questa include la parziale o totale sezione del corpo calloso. Le in<strong>di</strong>cazioni<br />

comprendono crisi toniche, tonico-cloniche, atoniche che comportino cadute e frequenti<br />

lesioni;<br />

altre meto<strong>di</strong>che utilizzate includono interventi per determinare lesioni in stereotassi, compresa<br />

la ra<strong>di</strong>ochirurgia, e <strong>di</strong> stimolazione profonda <strong>di</strong> varie strutture sottocorticali (15, 135).<br />

4. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 10-1: La chirurgia delle epilessie è un opzione terapeutica applicabile in pazienti con crisi<br />

non trattabili con interventi me<strong>di</strong>ci od in cui l’uso cronico <strong>di</strong> farmaci antiepilettici interferisce<br />

pesantemente con la qualità <strong>di</strong> vita, anche in assenza <strong>di</strong> una provata resistenza ai farmaci.<br />

L’identificazione dei pazienti con maggiori possibilità <strong>di</strong> successo, e <strong>di</strong> quelli che con maggiore<br />

probabilità non otterrebbero miglioramenti apprezzabili, aiuterebbe a potenziare un impiego<br />

razionale dei vari tipi d’intervento.<br />

Sintesi 10-2: L’intervento <strong>di</strong> lobectomia temporale è quello che ha <strong>di</strong>mostrato risultati migliori. Le<br />

in<strong>di</strong>cazioni ad altri tipi <strong>di</strong> resezione e, soprattutto, <strong>di</strong> procedure chirurgiche alternative<br />

(callosotomia, resezioni multiple subpiali, interventi <strong>di</strong> lesione o stimolazione cerebrale profonda e<br />

gli interventi <strong>di</strong> emisferectomia) non sono ancora definite e tali procedure dovrebbero essere<br />

considerate solo come estrema possibilità terapeutica.<br />

Raccomandazione 10.2 (Grado C)<br />

E’in<strong>di</strong>cato che l’eventuale opzione ad un intervento <strong>di</strong> chirurgia dell’epilessia venga valutata<br />

appropriatamente da parte <strong>di</strong> personale esperto attraverso le seguenti procedure:<br />

valutazione della storia personale e della malattia inclusa quella dei precedenti trattamenti<br />

documentazione della resistenza al trattamento farmacologico ottenibile anche attraverso il<br />

monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci<br />

identificazione del tipo, della localizzazione anatomica, e dell’estensione morfologica/<br />

strutturale <strong>di</strong> un’eventuale lesione tramite MRI <strong>di</strong> alta qualità<br />

77


documentazione <strong>di</strong> qualsiasi deficit funzionale e dei deficit potenziali che possono essere<br />

rilevati dalle seguenti procedure: test neuropsicologici appropriati, SPECT ictale, PET e fMRI<br />

localizzazione elettrofisiologica della zona epilettogena che include la registrazione dei tipici<br />

episo<strong>di</strong> ictali tramite la video-EEG<br />

valutazione dello stato psichiatrico del paziente.<br />

78


XI. Crisi epilettiche acute o occasionali<br />

Le Convulsioni febbrili (CF) sono il <strong>di</strong>sturbo neurologico più frequente nell’infanzia (21). Al pari<br />

<strong>di</strong> queste le crisi epilettiche indotte da un danno acuto cerebrale hanno anch’esse un’elevata<br />

incidenza e, nonostante l’eziologia vari notevolmente con l’età, le cause più frequenti sono il<br />

trauma e l’ictus seguite, nell’or<strong>di</strong>ne, dalle cause legate all’assunzione <strong>di</strong> alcool-farmaci-droghe<br />

(abuso e sospensione), dalle infezioni del sistema nervoso centrale, dalle alterazioni metaboliche,<br />

dalle neoplasie cerebrali e dall’ipossia-ischemia (20).<br />

Una CF, o una crisi acuta, può rimanere isolata od evolvere verso uno stato epilettico. Al pari <strong>di</strong><br />

questi i principali protocolli terapeutici prevedono, se le crisi tendono a ripetersi, oltre che al<br />

trattamento ed alla correzione della malattia <strong>di</strong> base, l’utilizzo <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine e <strong>di</strong> antiepilettici<br />

maggiori come fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato (336). In queste situazioni i<br />

farmaci antiepilettici vengono utilizzati sia per bloccare le crisi sia a scopo preventivo nell’ipotesi<br />

che essi possano prevenire l’epilettogenesi (il processo per il quale il cervello <strong>di</strong>venta epilettico od<br />

inizia a produrre crisi spontanee) (337).<br />

1. Convulsioni febbrili<br />

Con il termine CF ci si riferisce a crisi epilettiche a semiologia variabile, ma generalmente tonicoclonica,<br />

che si presentano durante un episo<strong>di</strong>o <strong>di</strong> febbre non dovuto ad una affezione acuta del<br />

sistema nervoso in un bambino senza precedenti neurologici (ovvero senza fattori eziologici<br />

in<strong>di</strong>cativi <strong>di</strong> danno cerebrale pre-, peri- o post-natale, con normale sviluppo psicomotorio e assenza<br />

<strong>di</strong> precedenti convulsioni afebbrili). Non è necessario che la febbre sia stata rilevata prima della<br />

crisi, ma deve essere presente almeno nell’imme<strong>di</strong>ato periodo post-critico. L’età in cui tale<br />

<strong>di</strong>sturbo si manifesta è compresa tra 6 mesi e 5 anni (21, 28, 182, 338-339). Nell’ambito delle CF<br />

si possono <strong>di</strong>stinguere:<br />

convulsione febbrile semplice (CFS). E’ una crisi convulsiva generalizzata <strong>di</strong> durata non<br />

superiore a 15 minuti, e non ripetuta nelle 24 ore;<br />

convulsione febbrile complessa (CFC). E’ una crisi convulsiva focale o generalizzata<br />

prolungata, ovvero <strong>di</strong> durata superiore a 15 minuti, o ripetuta entro le 24 ore, e/o associata ad<br />

anomalie neurologiche post-ictali, fra le quali più frequentemente una paresi post-critica (paralisi<br />

<strong>di</strong> Todd) (182, 340, 341). Il bambino al quale viene somministrata terapia anticonvulsivante (p.e.<br />

<strong>di</strong>azepam) per interrompere la crisi in atto rientra, in ogni caso, in questo gruppo. Se la CFC è<br />

caratterizzata da una crisi <strong>di</strong> durata superiore a 30 minuti, o da crisi seriate più brevi ma senza<br />

ripristino della coscienza tra una crisi e l’altra, si parla <strong>di</strong> stato <strong>di</strong> male febbrile (341, 342).<br />

79


Dal punto <strong>di</strong> vista della pre<strong>di</strong>sposizione genetica le CF vanno considerate come un gruppo<br />

eterogeneo composto da almeno tre con<strong>di</strong>zioni <strong>di</strong>verse: CF occasionali; famiglie con sole CF;<br />

famiglie con CF associate ad altre forme d’epilessia (Generalized Epilespy with Febbrile Seizures<br />

Plus o GEFS+) (343).<br />

La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> CF si basa, principalmente, sulla valutazione anamnestico-clinica in assenza <strong>di</strong><br />

accertamenti strumentali e <strong>di</strong> laboratorio ed il ricovero non è sempre necessario anche al primo<br />

episo<strong>di</strong>o <strong>di</strong> CFS in un bambino <strong>di</strong> età superiore a 18 mesi, se clinicamente stabile e se non vi sono<br />

segni o sintomi che richiedono ulteriori indagini. Per l’età inferiore a 18 mesi il ricovero è, invece,<br />

opportuno e deve essere considerata attentamente l’esecuzione <strong>di</strong> una rachicentesi a scopo<br />

<strong>di</strong>agnostico nel sospetto <strong>di</strong> una meningite o <strong>di</strong> un’encefalite, soprattutto nei bambini <strong>di</strong> età inferiore<br />

ai 12 mesi (182). Nel caso <strong>di</strong> una CFS già <strong>di</strong>agnosticata il ricovero non è in genere necessario, ma<br />

va verificato che i genitori siano adeguatamente istruiti (ve<strong>di</strong> gestione domiciliare delle reci<strong>di</strong>ve)<br />

(182, 338). Va sottolineato, comunque, che una storia <strong>di</strong> pregresse CFS non esclude che la crisi in<br />

corso sia da attribuire a patologie infettive acute del sistema nervoso centrale (182).<br />

Il ricovero per accertamenti va sempre previsto in caso <strong>di</strong> CFC data la grande variabilità <strong>di</strong><br />

con<strong>di</strong>zioni sottese a questo evento (344). Una CF che sia stata interrotta farmacologicamente nei<br />

primi 15 minuti va considerata, in termini <strong>di</strong> appropiatezza del ricovero, al pari <strong>di</strong> una CFC. Per<br />

considerare interrotta farmacologicamente una crisi, bisogna considerare che il <strong>di</strong>azepam, farmaco<br />

<strong>di</strong> primo impiego in questa patologia, impiega almeno 3 minuti a raggiungere una concentrazione<br />

cerebrale efficace se somministrato per via rettale e 10 secon<strong>di</strong> se somministrato per via<br />

endovenosa (345).<br />

Nella maggior parte dei casi la decisione circa l’esecuzione dei vari accertamenti, <strong>di</strong> laboratorio,<br />

EEG o neuroimmagine, deve essere rivolta all’identificazione della causa della febbre. La puntura<br />

lombare deve essere eseguita in presenza <strong>di</strong> segni meningei o fortemente considerata in soggetti in<br />

trattamento con antibiotici nei giorni precedenti la convulsione per il possibile mascheramento <strong>di</strong><br />

segni e sintomi <strong>di</strong> meningite. Infatti in pazienti con età inferiore ai 12 mesi i segni e sintomi clinici<br />

<strong>di</strong> meningite possono essere minimi od assenti. Fra 12 e 18 mesi i segni e sintomi clinici <strong>di</strong><br />

meningite possono essere sfumati mentre sopra i 18 mesi sono, in genere, in<strong>di</strong>viduabili (182).<br />

La CFS, non prolungata, in ragione della sua breve durata non consente né richiede alcun<br />

trattamento. Un trattamento è, invece, in<strong>di</strong>cato se la CF è prolungata. In tali casi può essere<br />

considerata anche la necessità <strong>di</strong> una prevenzione farmacologica delle eventuali reci<strong>di</strong>ve.<br />

Le benzo<strong>di</strong>azepine, quali <strong>di</strong>azepam, lorazepam, e midazolam (ve<strong>di</strong> anche capitolo sul trattamento<br />

degli stati epilettici) sono considerati farmaci efficaci nelle situazioni acute (342, 345-347).<br />

Il rischio generico <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va <strong>di</strong> CF viene stimato intorno al 30-40% (21, 341). I fattori <strong>di</strong> rischio<br />

per la reci<strong>di</strong>va, probabilmente simili per le CFS e CFC, sono:<br />

80


età precoce <strong>di</strong> insorgenza (


In questi casi è raccomandata la somministrazione rettale (prima scelta) o orale <strong>di</strong> una<br />

benzo<strong>di</strong>azepina (<strong>di</strong>azepam) in modo intermittente all’esor<strong>di</strong>o della febbre. La dose<br />

consigliata è <strong>di</strong> 0,4-0,5 mg/Kg per via rettale, ripetibile una seconda volta se persiste la<br />

febbre dopo 8 ore; in con<strong>di</strong>zioni cliniche particolari può essere richiesta una terza dose,<br />

trascorse almeno 24 ore dalla prima (341). La dose <strong>di</strong> <strong>di</strong>azepam per via orale invece, è<br />

<strong>di</strong> 0,33 mg/Kg ogni 8 ore da continuare per 48 ore dopo la comparsa della febbre (351).<br />

Anche in questo caso possono essere presenti degli effetti collaterali quali una<br />

frequenza elevata <strong>di</strong> non compliance, irritabilità, atassia, sonnolenza, aumento dello<br />

stato d’ansia dei genitori che tendono a controllare troppo frequentemente la<br />

temperatura.<br />

pazienti con almeno una delle seguenti con<strong>di</strong>zioni:<br />

• precedente storia <strong>di</strong> 2 o più episo<strong>di</strong> <strong>di</strong> CF con febbre < 38°;<br />

• precedente storia <strong>di</strong> CF <strong>di</strong> durata superiore a 15 min, in presenza <strong>di</strong> genitori che<br />

abbiano <strong>di</strong>mostrato <strong>di</strong> non essere in grado d’in<strong>di</strong>viduare l’esor<strong>di</strong>o febbrile<br />

tempestivamente ai fini della somministrazione della terapia;<br />

• precedente storia <strong>di</strong> CF <strong>di</strong> durata superiore a 15 min e con il fallimento della terapia<br />

con <strong>di</strong>azepam intermittente, nonostante fosse somministrata appropriatamente.<br />

In questi casi è consigliata la terapia continuativa anticonvulsivante con valproato o<br />

fenobarbital (341). Il valproato viene utilizzato alla dose <strong>di</strong> 20-30 mg/Kg/<strong>di</strong>e, in 2-3<br />

somministrazioni (342). Il fenobarbital viene consigliato alla dose <strong>di</strong> 3-5 mg/Kg/<strong>di</strong>e in<br />

1-2 assunzioni. Anche se il fenobarbital è efficace in questa situazione (337) il suo uso<br />

dovrebbe essere limitato in quanto può causare <strong>di</strong>sturbi cognitivi (353, 354). Non<br />

risultano efficaci la carbamazepina e la fenitoina (338, 351). Non è <strong>di</strong>mostrato che l’uso<br />

<strong>di</strong> farmaci antipiretici, somministrati anche frequentemente, e le manovre per ridurre la<br />

febbre, sebbene necessarie per ridurre lo stato <strong>di</strong> malessere, <strong>di</strong>minuiscano la frequenza<br />

degli episo<strong>di</strong> convulsivi (338, 341, 355).<br />

2. Crisi epilettiche associate al trauma cranico<br />

Il trauma cranico grave (Glasgow Coma Scale ≤ 8) è associato ad un alto rischio <strong>di</strong> successiva<br />

epilessia (43) e in alcuni modelli sperimentali vari farmaci antiepilettici proteggono dall’instaurarsi<br />

dei danni cerebrali causati dalle crisi epilettiche (356). Sulla base <strong>di</strong> queste osservazioni la<br />

somministrazione <strong>di</strong> farmaci antiepilettici è stata proposta come profilassi dell’epilessia successiva<br />

al trauma cranico. Tuttavia gli stu<strong>di</strong> controllati condotti su pazienti seguiti subito dopo l’evento<br />

82


traumatico non hanno <strong>di</strong>mostrato che il precoce trattamento protegge veramente da tale evento.<br />

Quello che è stato, invece, <strong>di</strong>mostrato è che il trattamento con antiepilettici, fenitoina e<br />

carbamazepina ma anche, probabilmente, fenobarbital e valproato, riduce il rischio <strong>di</strong> crisi che si<br />

verificano precocemente (entro 7 giorni dall’evento traumatico) (357-368). In considerazione <strong>di</strong><br />

tali osservazioni, e della possibilità che l’attività epilettica nell’imme<strong>di</strong>ato periodo post-traumatico<br />

possa causare danni cerebrali secondari (come conseguenza <strong>di</strong> richieste metaboliche aumentate, <strong>di</strong><br />

aumento della pressione intracranica e <strong>di</strong> eccessivo rilascio <strong>di</strong> neurotrasmettitori), l’utilizzo <strong>di</strong> tale<br />

modalità <strong>di</strong> profilassi è stata più volte consigliata (369). Tuttavia la miglior pratica anche riguardo<br />

a questo punto è tutt’altro che definita (365-367). Una recente revisione metanalitica in<strong>di</strong>ca che<br />

l’utilizzo <strong>di</strong> antiepilettici è efficace nel ridurre l’incidenza <strong>di</strong> crisi precoci ma non vi sono prove<br />

sufficienti che in<strong>di</strong>chino che il trattamento profilattico con questi farmaci riduca la percentuale <strong>di</strong><br />

pazienti in cui si verificano crisi tar<strong>di</strong>ve, o abbia un effetto sulla morte e la <strong>di</strong>sabilità neurologica<br />

(368).<br />

3. Crisi acute in corso <strong>di</strong> affezioni me<strong>di</strong>che e chirurgiche<br />

Crisi epilettiche in pazienti con malattie car<strong>di</strong>ache sono, prevalentemente, correlate a lesioni<br />

ischemiche cerebrali anche se in pazienti trattati con anticoagulanti o agenti trombolitici<br />

l’emorragia cerebrale può spesso esserne la causa (370, 371). Farmaci car<strong>di</strong>ologici, specialmente<br />

alcuni antiaritmici ad alte dosi e livelli plasmatici, possono precipitare crisi epilettiche (35, 42).<br />

Pazienti car<strong>di</strong>ologici che hanno presentato una ipossia-ischemia cerebrale globale possono<br />

presentare un coma <strong>di</strong>fficile da valutare in quanto associato a minimi movimenti convulsivi,<br />

mioclono od ad anomalie perio<strong>di</strong>che EEG. Le benzo<strong>di</strong>azepine o altri schemi <strong>di</strong> trattamento<br />

possono essere impiegati per trattare questo tipo <strong>di</strong> crisi ma questi pazienti hanno una prognosi<br />

estremamente sfavorevole a prescindere dal trattamento (25, 372, 373).<br />

Encefalopatie ipertensive e altre con<strong>di</strong>zioni correlate ad una tossiemia gravi<strong>di</strong>ca possono essere<br />

associate a crisi epilettiche. Il controllo della pressione arteriosa è un aspetto critico del trattamento<br />

ma l’utilizzo delle benzo<strong>di</strong>azepine, della fenitoina o <strong>di</strong> altri antiepilettici appare quasi sempre<br />

citato nei protocolli terapeutici. Per quanto riguarda la pre-eclampsia e l’eclampsia alcune revisioni<br />

metanalitiche (374-376) hanno mostrato che il solfato <strong>di</strong> magnesio è preferibile all’uso <strong>di</strong><br />

anticonvulsivanti, probabilmente come conseguenza <strong>di</strong> un effetto <strong>di</strong>retto sulla pressione arteriosa o<br />

su altri meccanismi fisiopatologici (377).<br />

In presenza <strong>di</strong> una neoplasia endocranica è stata suggerita l’in<strong>di</strong>cazione ad un trattamento<br />

profilattico con antiepilettici allo scopo <strong>di</strong> prevenire le crisi frequentemente associate a questa<br />

83


con<strong>di</strong>zione. Tuttavia, anche in questo caso, la reale utilità non è <strong>di</strong>mostrata e l’uso <strong>di</strong> antiepilettici<br />

dovrebbe essere considerato solo se il soggetto viene sottoposto a craniotomia in quanto, nel<br />

periodo perioperatorio, essi hanno mostrato una certa efficacia nel prevenire le crisi (337, 378,<br />

379). Tale modalità <strong>di</strong> profilassi andrebbe, tuttavia, interrotta precocemente (dopo la prima<br />

settimana) soprattutto se il paziente è stabile e presenta effetti avversi derivanti dall’uso <strong>di</strong> questi<br />

farmaci (379).<br />

I trapianti car<strong>di</strong>aci, ma anche <strong>di</strong> altro tipo, possono rappresentare un rischio <strong>di</strong> crisi epilettiche<br />

anche in relazione alla tossicità neurologica dei farmaci immunosoppressivi (soprattutto<br />

ciclosporina) o alla possibilità d’infezioni causate dall’immunodepressione (380).<br />

Dei pazienti con malattie metaboliche croniche, quelli con uremia sono a maggior rischio <strong>di</strong> crisi<br />

epilettiche. La frequenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi elettrolitici sufficienti a causare crisi epilettiche è <strong>di</strong>minuita<br />

con il miglioramento delle tecniche <strong>di</strong>alitiche. Tuttavia alterazioni dei livelli <strong>di</strong> magnesio, so<strong>di</strong>o o<br />

calcio si osservano ancora come anche lesioni encefaliche correlate alle alterazioni della<br />

coagulazione od all’immunosopressione. In questi pazienti la gestione della terapia antiepilettica<br />

cronica può essere <strong>di</strong>fficile e fenomeni d’intossicazione o d’inefficacia legati alle variazioni dei<br />

livelli plasmatici dei farmaci e della loro quota libera non sono rari. In alcuni casi viene consigliato<br />

l’uso profilattico <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine prima della <strong>di</strong>alisi. Le crisi epilettiche sono meno frequenti in<br />

corso <strong>di</strong> malattie epatiche, ma possono presentarsi come conseguenza <strong>di</strong> alterazioni metaboliche<br />

acute, come l’ipoglicemia, o <strong>di</strong> alterazioni della coagulazione che possono causare emorragie<br />

intracraniche. Con bassi livelli <strong>di</strong> albumina la quota libera <strong>di</strong> alcuni farmaci antiepilettici può<br />

essere più elevata; mancano tuttavia stu<strong>di</strong> controllati circa i farmaci da preferire in queste<br />

situazioni (336).<br />

Fra le alterazioni metaboliche l’iponatremia è probabilmente la più importante. L’insorgenza <strong>di</strong><br />

crisi non è ben documentata finchè i livelli <strong>di</strong> so<strong>di</strong>o non scendono sotto i 125 mEq/dl. Il<br />

trattamento con farmaci antiepilettici non è, in genere, consigliato finchè l’anomalia metabolica<br />

sottostante può essere corretta; la correzione troppo rapida, tuttavia, deve essere evitata per il<br />

rischio <strong>di</strong> mielinolisi centrale pontina (381-384). Alcune alterazioni <strong>di</strong>sioniche combinate con<br />

bassi livelli <strong>di</strong> magnesio, calcio e fosfati possono causare crisi epilettiche in una varietà <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi<br />

gastrointestinali o in altre malattie sistemiche; anche in questi casi il trattamento <strong>di</strong>pende dalla<br />

possibilità <strong>di</strong> correggere il <strong>di</strong>sturbo elettrolitico e la con<strong>di</strong>zione patologica che ne sta alla base<br />

(336).<br />

L’ipoglicemia è frequentemente indotta da farmaci (raramente da una malattia epatica o da un<br />

insulinoma) e può causare convulsioni precedute, generalmente, da prodromi autonomici con<br />

sudorazione, ansietà, tremore, e ottun<strong>di</strong>mento della coscienza. L’iperglicemia non chetotica può<br />

essere frequentemente associata a crisi epilettiche. Sono crisi spesso focali e può manifestarsi<br />

84


un’epilessia parziale continua (385-387). L’idratazione è la scelta terapeutica più importante; l’uso<br />

<strong>di</strong> fenitoina potrebbe anche peggiorare la situazione interferendo con la secrezione insulinica e<br />

perciò il suo uso è sconsigliato. La chetoacidosi <strong>di</strong>abetica molto raramente è associata a crisi<br />

epilettiche probabilmente per via dell’effetto protettivo dell’acidosi o degli stessi corpi chetonici<br />

(<strong>di</strong>eta chetogena). Le malattie della tiroide, specialmente il coma mixedematoso (ora raro),<br />

possono essere associate a crisi epilettiche; anche in queste il trattamento <strong>di</strong>pende dalla malattia <strong>di</strong><br />

base (336).<br />

Le malattie del connettivo, come il LES e più raramente l’artrite reumatoide o la sindrome <strong>di</strong><br />

Sjögren o <strong>di</strong> Bechet, possono associarsi a crisi epilettiche (388-395). Il trattamento con<br />

immunosoppressori e con farmaci antiepilettici è frequentemente in<strong>di</strong>cato. Non ci sono dati certi<br />

che i farmaci che possono raramente causare sindromi lupus-like siano controin<strong>di</strong>cati in queste<br />

situazioni (336).<br />

Le crisi indotte da farmaci sono frequentemente presenti in molte delle patologie citate in<br />

precedenza. Sia gli stimolanti prescritti come uso terapeutico che illeciti possono essere causa <strong>di</strong><br />

crisi e, alcune volte, <strong>di</strong> stati epilettici (35-42). Eccetto che per l’insulina gli altri farmaci mancano<br />

<strong>di</strong> uno specifico antidoto ed è, generalmente, necessario l’utilizzo <strong>di</strong> farmaci antiepilettici. I meto<strong>di</strong><br />

per facilitare l’eliminazione degli agenti tossici sono importanti e possono includere<br />

l’alcalinizzazione per i triciclici, la <strong>di</strong>alisi per la teofillina. Tra le crisi correlate all’abuso <strong>di</strong><br />

sostanze vengono incluse anche le crisi da sospensione. Se queste appaiono correlate alla brusca<br />

sospensione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine o barbiturici la scelta terapeutica più ovvia è quella <strong>di</strong> reintrodurre<br />

sotto controllo il composto che è stato tolto. L’uso <strong>di</strong> fenitoina è da considerare non corretto a<br />

meno che non si verifichi uno stato epilettico e se la benzo<strong>di</strong>azepina <strong>di</strong> prima scelta non controlli le<br />

crisi. Per le crisi d’astinenza alcolica, che si verificano in genere 6-48 ore dopo l’ultima assunzione<br />

<strong>di</strong> alcool, l’idratazione e l’apporto <strong>di</strong> tiamina e glucosio sono scelte terapeutiche da fare<br />

precocemente assieme alla somministrazione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine (396). Oltre ai farmaci-droghe e<br />

alcool le crisi epilettiche possono essere causate anche da alcune sostanze, come i contrasti iodati,<br />

utilizzate nella <strong>di</strong>agnostica (42). Una recente revisione metanalitica mostra che la<br />

somministrazione profilattica <strong>di</strong> <strong>di</strong>azepam può ridurre questo rischio (337).<br />

Le convulsioni dovute alla malaria cerebrale tendono ad essere protratte e a ricorrere molte volte<br />

durante la stessa fase <strong>di</strong> malattia. Stu<strong>di</strong> osservazionali hanno rilevato che pazienti con malaria<br />

cerebrale che hanno convulsioni protratte e ripetute hanno una peggiore prognosi (397, 398). E’<br />

possibile che le convulsioni nella malaria cerebrale contribuiscano alla maggiore mortalità<br />

determinando un peggioramento dell’anossia cerebrale e dell’edema e causando un aumento della<br />

pressione cerebrale. Su queste osservazioni è stato suggerito che l’uso <strong>di</strong> antiepilettici dovrebbe<br />

essere utilizzato <strong>di</strong> routine in questi pazienti (399). Come nelle crisi febbrili il fenobarbital ha<br />

85


<strong>di</strong>mostrato efficacia nel ridurre il rischio <strong>di</strong> crisi nella malaria cerebrale (337) tuttavia i risultati <strong>di</strong><br />

una revisione metanalitica in<strong>di</strong>cano che nonostante questo la mortalità sarebbe più alta nei pazienti<br />

trattati con questo farmaco e questo dato impone la necessità <strong>di</strong> ulteriori stu<strong>di</strong> (400).<br />

Ulteriori stu<strong>di</strong> sono anche necessari per <strong>di</strong>mostrare l’utilità degli anticonvulsivi per prevenire la<br />

mortalità e la morbilità nei neonati a termine con encefalopatia iposso-ischemica, con<strong>di</strong>zione<br />

spesso associata a crisi epilettiche (401).<br />

4. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 11-1: Crisi epilettiche possono essere indotte acutamente dalla febbre oppure da numerose<br />

altre con<strong>di</strong>zioni che, nell’adulto e nel bambino, causano <strong>di</strong>rettamente un danno o alterazioni della<br />

perfusione e/o del metabolismo cerebrale<br />

Raccomandazione 11.1 (Grado C)<br />

Se le crisi rimangono isolate è in<strong>di</strong>cato il trattamento della con<strong>di</strong>zione che ha causato la crisi ma<br />

non l’utilizzo <strong>di</strong> farmaci antiepilettici<br />

Raccomandazione 11.2 (Grado A)<br />

Se le crisi si ripetono e se si configura uno stato epilettico è in<strong>di</strong>cato il trattamento in acuto con<br />

benzo<strong>di</strong>azepine e/o farmaci antiepilettici maggiori<br />

Sintesi 11-2: La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> CF si basa essenzialmente sull’esame obiettivo e sull’anamnesi.<br />

In caso <strong>di</strong> CF il ricovero ospedaliero è in<strong>di</strong>cato:<br />

Raccomandazione 11.3 (Grado C)<br />

In un bambino che presenti una CFC, vista la grande variabilità <strong>di</strong> con<strong>di</strong>zioni sottese a<br />

quest’evento<br />

Raccomandazione 11.4 (Grado C)<br />

Quando la CF si verifica in un paziente in cui le con<strong>di</strong>zioni ambientali e/o socio-culturali sono<br />

inadeguate (p.e. bambini privi <strong>di</strong> contesto familiare affidabile)<br />

Raccomandazione 11.5 (Grado C)<br />

86


In caso <strong>di</strong> CF sono in<strong>di</strong>cati gli esami <strong>di</strong> laboratorio volti all’identificazione della causa della<br />

febbre e delle eventuali alterazioni sistemiche sospette<br />

Raccomandazione 11.6 (Grado C)<br />

Nei casi <strong>di</strong> CF l’esecuzione <strong>di</strong> una rachicentesi è in<strong>di</strong>cata solo quando vi sia il sospetto<br />

clinico <strong>di</strong> un’encefalite o meningite<br />

Sintesi 11-3: Nei casi <strong>di</strong> CF la presenza <strong>di</strong> un’encefalite o meningite deve essere fortemente<br />

considerata non solo in presenza <strong>di</strong> sintomi e segni specifici (cefalea, meningismo, alterazioni<br />

dello stato <strong>di</strong> coscienza etc.) ma anche:<br />

in presenza <strong>di</strong> CFC;<br />

quando il bambino sia stato trattato con antibiotici nei giorni precedenti per il possibile<br />

mascheramento <strong>di</strong> sintomi e segni <strong>di</strong> meningite;<br />

in pazienti con età < 12 mesi e, in misura minore, in soggetti <strong>di</strong> età tra 12 e 18 mesi.<br />

Sintesi 11-4: Sia l’EEG che le neuroimmagini (TC o RM) sono frequentemente normali nelle CF.<br />

Raccomandazione 11.4 (Grado C)<br />

L’esecuzione <strong>di</strong> un EEG è in<strong>di</strong>cata nei casi <strong>di</strong> CFC.<br />

Raccomandazione 11.5 (Grado C)<br />

Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida non considera in<strong>di</strong>cata l’esecuzione <strong>di</strong> un EEG <strong>di</strong><br />

routine nei casi <strong>di</strong> CF al primo episo<strong>di</strong>o.<br />

Raccomandazione 11.6 (Grado C)<br />

Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cata l’esecuzione <strong>di</strong> una TC e/o RM nei<br />

casi <strong>di</strong> CFC e comunque in tutti i casi <strong>di</strong> CF con EEG alterato in cui si sospetti la presenza <strong>di</strong> una<br />

lesione strutturale cerebrale.<br />

Sintesi 11-5: In genere una CF, in ragione della sua breve durata, non consente il trattamento in<br />

acuto.<br />

Raccomandazione 11.7 (Grado C)<br />

Se la CF è prolungata è in<strong>di</strong>cato il trattamento con benzo<strong>di</strong>azepine imme<strong>di</strong>ato (possibilmente


Raccomandazione 11.8 (Grado C)<br />

La terapia profilattica delle reci<strong>di</strong>ve con farmaci antiepilettici è in<strong>di</strong>cata solo in presenza <strong>di</strong>:<br />

storia <strong>di</strong> convulsioni con durata superiore ai 15 minuti;<br />

presenza <strong>di</strong> due o più fattori <strong>di</strong> rischio (età d’insorgenza


efficacia comparabile. Tuttavia il loro utilizzo in questa situazione è opzionale in quanto le prove<br />

attuali non in<strong>di</strong>cano che la prevenzione delle crisi precoci migliora l’esito <strong>di</strong> questi pazienti.<br />

Raccomandazione 11.9 (Grado C)<br />

Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento profilattico con <strong>di</strong>ntoina<br />

delle crisi epilettiche precoci dopo un trauma cranico grave (Glasgow Coma Scale ≤8) solo se non<br />

sono presenti situazioni cliniche che potrebbero essere aggravate dall’uso del farmaco (p.e.<br />

ipotensione, aritmie car<strong>di</strong>ache).<br />

Raccomandazione 11.8 (Grado A)<br />

L’uso profilattico <strong>di</strong> fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e valproato non è in<strong>di</strong>cato per<br />

prevenire l’insorgenza <strong>di</strong> crisi epilettiche tar<strong>di</strong>ve dopo un trauma cranico grave.<br />

Raccomandazione 11.9 (Grado C)<br />

Se i farmaci antiepilettici vengono utilizzati in assenza <strong>di</strong> crisi epilettiche il pannel d’esperti <strong>di</strong><br />

queste linee guida considera in<strong>di</strong>cato sospendere il trattamento entro il primo mese per non<br />

sottoporre il paziente al rischio <strong>di</strong> effetti collaterali.<br />

Sintesi 11-9: Non vi sono prove sufficienti per stabilire i rischi ed i benefici della<br />

somministrazione <strong>di</strong> anticonvulsivanti nelle donne con pre-eclampsia.<br />

Raccomandazione 11.10 (Grado A)<br />

Se un anticonvulsivante deve essere utilizzato nelle donne con pre-eclampsia il solfato <strong>di</strong> magnesio<br />

è in<strong>di</strong>cato come scelta preferibile.<br />

Raccomandazione 11.11 (Grado A)<br />

Nelle crisi epilettiche in corso <strong>di</strong> eclampsia Il solfato <strong>di</strong> magnesio è in<strong>di</strong>cato come scelta<br />

preferibile rispetto al <strong>di</strong>azepam e alla fenitoina.<br />

Sintesi 11-10: Si sono <strong>di</strong>mostrati efficaci nella prevenzione <strong>di</strong> crisi sintomatiche:<br />

fenobarbital nelle crisi associate alla malaria cerebrale<br />

<strong>di</strong>azepam nelle crisi indotte da mezzi <strong>di</strong> contrasto<br />

fenitoina nelle crisi a seguito <strong>di</strong> craniotomia<br />

lorazepam nelle crisi correlate ad abuso <strong>di</strong> alcool<br />

89


Tuttavia la loro reale utilità in queste specifiche situazioni non appare sempre sufficientemente<br />

definita.<br />

Raccomandazione 11.12 (Grado C)<br />

Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento profilattico con <strong>di</strong>ntoina<br />

delle crisi epilettiche precoci a seguito <strong>di</strong> craniotomia. In assenza <strong>di</strong> crisi epilettiche tale<br />

trattamento andrebbe sospeso entro il primo mese per non sottoporre il paziente al rischio <strong>di</strong> effetti<br />

collaterali.<br />

Raccomandazione 11.13 (Grado C)<br />

Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento delle crisi correlate<br />

all’uso <strong>di</strong> alcool con lorazepam.<br />

90


XII. Gli stati epilettici<br />

Lo stato epilettico (SE) è un’emergenza me<strong>di</strong>ca che comporta un significativo rischio <strong>di</strong> morte o <strong>di</strong><br />

danni neurologici permanenti (24). L’anossia, l’ictus, le infezioni del sistema nervoso centrale e i<br />

<strong>di</strong>sturbi metabolici sono associati ai peggiori esiti mentre i bassi livelli <strong>di</strong> farmaci antiepilettici in<br />

pazienti con epilessia nota, le patologie correlate all’alcool ed ai traumi cranici, sono associati ad<br />

una mortalità più bassa, in<strong>di</strong>cando che la prognosi <strong>di</strong>pende prevalentemente dall’eziologia. Altri<br />

fattori prognostici sfavorevoli sono considerati la durata maggiore <strong>di</strong> un’ora e l’età avanzata<br />

mentre non è <strong>di</strong>mostrata una <strong>di</strong>versa mortalità nello SE generalizzato rispetto al focale (402, 403).<br />

E’ tuttavia ammesso che vi sia una morbilità maggiore nello SE generalizzato convulsivo (SEGC)<br />

(con alterazione <strong>di</strong> coscienza, irrigi<strong>di</strong>mento degli arti e scosse muscolari) rispetto alle forme non<br />

convulsive (con o senza alterazione <strong>di</strong> coscienza e senza irrigi<strong>di</strong>mento degli arti e scosse<br />

muscolari) (SENC) anche se dall’analisi dei dati <strong>di</strong> letteratura emergono molti fattori confondenti<br />

(23, 25, 373, 404-405).<br />

Nel 1993 la Epilepsy Foundation of America (EFA) Working Group sullo SE stabilì che la<br />

somministrazione <strong>di</strong> farmaci antiepilettici doveva iniziare se una crisi durava per più <strong>di</strong> 10 minuti<br />

(406). Basandosi su stu<strong>di</strong> clinici che mostravano che una singola crisi raramente durava più <strong>di</strong> 2<br />

minuti (66), è stato suggerito che una definizione operativa potrebbe essere la seguente: negli<br />

adulti e nei bambini con età >5 anni, viene considerata la presenza <strong>di</strong> uno SEGC se sono presenti 5<br />

minuti <strong>di</strong> crisi continue o due o più crisi <strong>di</strong>screte tra le quali vi è un incompleto recupero della<br />

coscienza (23, 407-408).<br />

Questa definizione ha il principale scopo <strong>di</strong> enfatizzare il problema che le crisi prolungate hanno<br />

un alto rischio <strong>di</strong> complicazioni e necessitano, quin<strong>di</strong>, <strong>di</strong> un tempestivo ed efficace trattamento (22,<br />

23, 403).<br />

Sempre dal punto <strong>di</strong> vista della terapia appare importante <strong>di</strong>stinguere i vari tipi <strong>di</strong> SE sia sulla base<br />

delle <strong>di</strong>verse eziologie sia in base alle loro caratteristiche cliniche. Per esempio uno SEGC tonico<br />

che si verifica nell’ambito <strong>di</strong> una sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut può essere indotto dalla<br />

somministrazione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine utilizzate per trattare uno SE <strong>di</strong> assenza (409). Lo SE <strong>di</strong><br />

assenza non sembra causi danni del sistema nervoso centrale anche se ha una durata molto lunga<br />

(410). Inoltre, se le complicazioni della terapia devono essere evitate, per il trattamento <strong>di</strong> questa<br />

con<strong>di</strong>zione potrebbero essere in<strong>di</strong>cati schemi <strong>di</strong> utilizzo delle benzo<strong>di</strong>azepine meno aggressivi e,<br />

probabilmente, farmaci molto attivi su questo tipo <strong>di</strong> crisi, come il valproato, oppure altri schemi<br />

terapeutici ancora non testati in stu<strong>di</strong> controllati. Sempre il valproato potrebbe rappresentare,<br />

assieme alle benzo<strong>di</strong>azepine, il farmaco <strong>di</strong> scelta negli SE mioclonici che si verificano in corso <strong>di</strong><br />

epilessie generalizzate (31) mentre lo SE mioclonico, conseguenza <strong>di</strong> un danno cerebrale anosso-<br />

91


ischemico, ha, <strong>di</strong> per sé, una prognosi infausta e non con<strong>di</strong>zionabile dalla terapia antiepilettica (24,<br />

25, 372, 373). Per un clinico non esperto è, poi, soprattutto senza l’ausilio dell’EEG, non sempre<br />

facile <strong>di</strong>stinguere uno SE psicomotorio da SE <strong>di</strong> assenza, come può essere <strong>di</strong>fficile <strong>di</strong>agnosticare<br />

uno SENC in un paziente in coma in una terapia intensiva e <strong>di</strong>stinguere le forme “subtle” degli<br />

SEGC dagli SEGC mioclonici e dal mioclono non epilettico. Lo SE focale semplice convulsivo<br />

clonico rappresenta una situazione spesso autolimitata nel tempo ed il clono che si osserva nella<br />

sua forma più persistente, l’epilessia parziale continua <strong>di</strong> Kojewnikow, risponde poco alla<br />

somministrazione <strong>di</strong> farmaci antiepilettici. In tale situazione deve essere attentamente valutato il<br />

rischio <strong>di</strong> un trattamento che causi un’eccessiva sedazione (31). Prevalentemente empirico è anche<br />

il trattamento degli stati <strong>di</strong> male neonatali dove mancano stu<strong>di</strong> adeguati e dove la presenza <strong>di</strong><br />

fattori particolari legati a quest’età rende l’interpretazione dei segni clinici e delle mo<strong>di</strong>ficazioni<br />

fisiopatologiche del tutto peculiari (31, 411). Anche il trattamento degli SEGC nei bambini è, per<br />

lo più se non completamente, basato su in<strong>di</strong>cazioni derivate da stu<strong>di</strong> sull’adulto e i vari protocolli<br />

proposti utilizzano estrapolazioni verso il basso del dosaggio dei farmaci da utilizzare. Questo<br />

appare spesso non corretto per un numero <strong>di</strong> ragioni che includono l’ampia variabilità del peso<br />

corporeo presente in quest’età, il <strong>di</strong>fferente metabolismo e le modalità utilizzate nel somministrare<br />

i farmaci (p.e. uso delle benzo<strong>di</strong>azepine per via rettale) (346, 347, 412-414).<br />

1. Trattamento dello SEGC<br />

L’obiettivo del trattamento è quello <strong>di</strong> controllare il ripetersi delle crisi e deve sempre affiancarsi<br />

ad alcune misure generali <strong>di</strong> gestione del paziente critico che includono, anche, il trattamento della<br />

patologia che causa lo SE. Per praticità clinica, ma anche con il supporto <strong>di</strong> dati neurofisiologici, la<br />

terapia dello SEGC viene frequentemente <strong>di</strong>visa in tre fasi:<br />

iniziale (primi 30 minuti)<br />

definito (dopo 30 minuti nonostante il trattamento iniziale fino a 60-90 minuti)<br />

refrattario (dopo 60-90 minuti dall’inizio della terapia) (326)<br />

Diversi esperti hanno fornito <strong>di</strong>fferenti raccomandazioni sul migliore protocollo terapeutico da<br />

applicare (22, 326, 407, 415-417). Tuttavia, soprattutto per le forme <strong>di</strong> SE definito e refrattario, le<br />

prove <strong>di</strong> queste raccomandazioni non sono, spesso, chiare. Considerando questi limiti abbiamo<br />

cercato <strong>di</strong> riassumere alcune delle proposte tratte dai principali protocolli terapeutici consultati<br />

riportando, anche, la posologia consigliata per i farmaci considerati <strong>di</strong> riferimento.<br />

a. Stato epilettico iniziale (primi 30 minuti)<br />

92


I principali obiettivi <strong>di</strong> questa fase sono: supportare le funzioni vitali; identificare e trattare i fattori<br />

causali e precipitanti; far terminare le crisi. Per quest’ultima necessità le benzo<strong>di</strong>azepine sono<br />

considerate, attualmente, i farmaci <strong>di</strong> primo impiego poiché agiscono velocemente e sono facili da<br />

utilizzare. Lorazepam e <strong>di</strong>azepam sono le due benzo<strong>di</strong>azepine <strong>di</strong> prima scelta (418-420). In<br />

alternativa alcuni prevedono l’utilizzo <strong>di</strong> clonazepam (422) o midazolam (423-424). Tuttavia il<br />

primo non è più in commercio in Italia nella forma iniettabile ed il secondo è registrato solo in<br />

ospedale per l’uso in terapia intensiva. Anche lorazepam nella forma iniettabile è registrato solo<br />

per l’uso ospedaliero.<br />

La prima priorità è quella <strong>di</strong> garantire il mantenimento della respirazione e della circolazione. Il<br />

paziente deve essere protetto dalla possibilità <strong>di</strong> causarsi lesioni, devono essere rimosse ostruzioni<br />

delle vie respiratorie e applicare le classiche procedure del Basic Life Support (BLS). Vi sono poi<br />

un certo numero <strong>di</strong> domande cui rispondere prima d’iniziare il trattamento: vi è il sospetto <strong>di</strong><br />

alcoolismo o <strong>di</strong> una ipoglicemia? E’ uno stato epilettico o psicogeno? Quale è la causa/prognosi?<br />

Vi è necessità <strong>di</strong> un trattamento intensivo?<br />

I protocolli in uso presso i principali <strong>di</strong>partimenti ospedalieri comprendono, tutti od in parte, le<br />

seguenti procedure:<br />

appena possibile somministrare ossigeno, assicurare un accesso venoso e prelevare campioni <strong>di</strong><br />

sangue per test <strong>di</strong> routine (glucosio, elettroliti, emocromo, funzionalità epatica e renale,<br />

tossicologia e farmaci), ed iniziare il monitoraggio dei parametri vitali;<br />

trattare l’ipotensione (l’ipertensione non dovrebbe essere corretta finchè lo SE non è<br />

controllato poiché la cessazione dello SE può correggerla e molti farmaci utilizzati nel trattamento<br />

dello SE producono ipotensione). Trattare la grave acidosi. Nel sospetto d’ipoglicemia infondere<br />

glucosio preceduto da tiamina 100 mg in pazienti con storia, o sospetto, <strong>di</strong> abuso <strong>di</strong> alcool, poiché<br />

l’infusione endovenosa <strong>di</strong> glucosio potrebbe scatenare un’encefalopatia tipo Wernicke in pazienti<br />

pre<strong>di</strong>sposti. Piridossina (100-200 mg) dovrebbe essere somministrata sistematicamente all’inizio<br />

del trattamento nei bambini con meno <strong>di</strong> 24 mesi <strong>di</strong> età e, certamente, prima d’iniziare i farmaci a<br />

lunga durata d’azione, se non può essere esclusa la rara con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> crisi da carenza <strong>di</strong><br />

piridossina (22, 415, 416);<br />

per interrompere le crisi lorazepam e <strong>di</strong>azepam sono le due benzo<strong>di</strong>azepine considerate <strong>di</strong><br />

prima scelta. Le dosi e modalità <strong>di</strong> somministrazione consigliate sono: lorazepam (0,1 mg/Kg e.v.<br />

a 2 mg/min), <strong>di</strong>azepam e.v. (10-20 mg a 2-5 mg/min negli adulti e 0,25-0,50 mg/Kg a 2-5 mg/min<br />

nei bambini) (415). Alcuni protocolli utilizzati nei bambini includono la possibilità <strong>di</strong><br />

somministrare <strong>di</strong>azepam e lorazepam per via rettale. Il <strong>di</strong>azepam è considerato il farmaco <strong>di</strong><br />

riferimento con questa modalità <strong>di</strong> utilizzo (347). Midazolam intramuscolare (non è ancora<br />

93


sufficientemente standar<strong>di</strong>zzato l’uso per via nasale o buccale) viene da alcuni preferito grazie alla<br />

più facile modalità <strong>di</strong> somministrazione (413, 421, 423-424).<br />

b. Stato epilettico definito (>30 minuti fino a 60-90 minuti)<br />

L’obiettivo della terapia <strong>di</strong> questa fase è anche quello <strong>di</strong> prevenire una eventuale ripresa delle crisi<br />

utilizzando un farmaco antiepilettico che mantenga la sua efficacia nel tempo. Tuttavia se come<br />

farmaci <strong>di</strong> prima linea le benzo<strong>di</strong>azepine hanno <strong>di</strong>mostrato una chiara efficacia non vi sono<br />

evidenze certe che gui<strong>di</strong>no circa il farmaco da scegliere se lo SE persiste dopo la somministrazione<br />

<strong>di</strong> lorazepam (o <strong>di</strong> un’altra benzo<strong>di</strong>azepina). In Italia sono <strong>di</strong>sponibili tre preparati iniettabili <strong>di</strong><br />

antiepilettici maggiori: fenitoina, fenobarbital, valproato. Le esperienze cliniche maggiori sono<br />

state effettuate con fenobarbital so<strong>di</strong>co e la fenitoina per via endovenosa e tra i due, quest’ultimo è<br />

frequentemente considerato <strong>di</strong> prima scelta per la sua efficacia e la sua relativa mancanza <strong>di</strong><br />

sedazione (408, 416, 417, 425). Inoltre il valproato, sebbene utilizzato in alcuni stu<strong>di</strong> (426, 427),<br />

non ha ricevuto ancora l’approvazione per l’uso negli SE. Alternativa alla fenitoina potrebbe<br />

essere il profarmaco fosfenitoina non ancora registrato in Italia. Le misure da adottare in questa<br />

fase comprendono:<br />

la stabilizzazione dei parametri vitali, la correzione degli squilibri metabolici e lo stabilire la<br />

causa dello SE. In molti protocolli è contemplato l’inizio del monitoraggio EEG per confermare la<br />

<strong>di</strong>agnosi e verificare l’efficacia della terapia. Pre<strong>di</strong>sporre, se possibile, il trasferimento in Unità<br />

Intensiva se i parametri vitali in<strong>di</strong>cano una criticità non affrontabile;<br />

infondere fenitoina (15-18 mg/Kg e.v. ad una velocità non superiore a 50 mg/min negli adulti -<br />

20 mg/min negli anziani, 20 mg/kg ad una velocità <strong>di</strong> 1 mg/kg/min nei bambini; rallentare la<br />

velocità d’infusione se si verifica ipotensione). Ricordare che la fenitoina: non deve essere <strong>di</strong>luita<br />

soprattutto in una soluzione glucosata; deve essere monitorizzata la frequenza car<strong>di</strong>aca e la<br />

pressione arteriosa (è controin<strong>di</strong>cata in presenza <strong>di</strong> blocco atrio-ventricolare o grave ipotensione);<br />

deve essere infusa utilizzando un accesso venoso in<strong>di</strong>pendente (un grosso vaso per ridurre il<br />

rischio <strong>di</strong> flebite); possono essere somministrati ulteriori 5 mg/kg e.v. in caso <strong>di</strong> mancato controllo<br />

delle crisi (22, 23, 406, 408, 415-417);<br />

se non vi è risposta alla fenitoina alcuni consigliano <strong>di</strong> utilizzare fenobarbital o l’infusione <strong>di</strong><br />

midazolam (ve<strong>di</strong> dopo). Se utilizzato per terminare lo SE fenobarbital può essere impiegato negli<br />

adulti alla dose <strong>di</strong> 10 mg/kg alla velocità <strong>di</strong> 100 mg/min (generalmente negli adulti una dose <strong>di</strong><br />

600-800 mg), seguita da un mantenimento <strong>di</strong> 1-4 mg/kg/<strong>di</strong>e. Nei bambini e nei neonati la dose<br />

endovenosa è <strong>di</strong> 15-20 mg/kg seguita da un mantenimento <strong>di</strong> 3-4 mg/kg/<strong>di</strong>e. Dosi <strong>di</strong> carico più alte<br />

possono essere utilizzate nei neonati. Fenobarbital può essere anche utilizzato fin dall’inizio del<br />

94


trattamento. In questo caso la dose utilizzata negli adulti è <strong>di</strong> 3-5 mg/kg con una seconda dose<br />

analoga effettuata in caso <strong>di</strong> persistenza delle crisi 15-30 minuti dopo l’iniezione (in caso <strong>di</strong> non<br />

risposta possono essere necessarie dosi più alte fino a 20-30 mg/kg). La velocità d’infusione<br />

nell’adulto non dovrebbe eccedere i 100 mg/min (22, 23, 396, 406, 408, 415-417, 428, 429).<br />

c. Stato epilettico refrattario<br />

Abbiamo visto che se lo SE non risponde al trattamento con benzo<strong>di</strong>azepine e fenitoina in dosi<br />

adeguate, alcuni protocolli in<strong>di</strong>cano la possibilità <strong>di</strong> utilizzare fenobarbital o midazolam. Vi è<br />

comunque un consenso che se le crisi persistono dopo 30 minuti <strong>di</strong> trattamento con fenitoina o<br />

fenobarbital vi è l’in<strong>di</strong>cazione a provare un’anestesia generale. La scelta <strong>di</strong> quest’opzione <strong>di</strong>pende,<br />

ovviamente, dalla <strong>di</strong>sponibilità del trasferimento in una terapia intensiva e dalla valutazione dei<br />

fattori prognostici complessivi. L’anestesia controlla i movimenti convulsivi, riduce l’attività<br />

epilettica cerebrale e le richieste metaboliche. Può essere ottenuta con anestetici barbiturici e non<br />

barbiturici (l’anestesia per inalazione ha una serie d’inconvenienti e richiede l’utilizzo <strong>di</strong><br />

particolari ambienti e agenti anestetici). Le misure generali dell’intervento terapeutico in terapia<br />

intensiva sono:<br />

mantenere le funzioni vitali (sono necessarie intubazione e ventilazione artificiale) e prevenire<br />

le complicanze dello SE, incluse quelle iatrogene, sia a livello cerebrale che extracerebrale. Appare<br />

necessario, oltre alla monitorizzazione delle funzioni vitali e della temperatura corporea, anche il<br />

monitoraggio dell’EEG per verificare l’efficacia della terapia che va continuata fino alla<br />

risoluzione delle crisi o all’ottenimento <strong>di</strong> una mo<strong>di</strong>ficazione del tracciato EEG definito come<br />

burst suppression. In questi pazienti risulta utile non praticare la miorisoluzione;<br />

praticare l’anestesia generale. I farmaci più frequentemente utilizzati sono pentobarbital,<br />

tiopental, propofol e midazolam. In Italia la scelta è prevalentente in<strong>di</strong>rizzata all’uso <strong>di</strong> tiopental,<br />

propofol e midazolam. La dose e le modalità <strong>di</strong> somministrazione sono: tiopental (negli adulti 100-<br />

250 mg e.v. in 20 sec. seguiti da 50 mg ogni 2-3 min e successivo mantenimento con 3-5<br />

mg/kg/ora per mantenere la con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> “burst suppression”); propofol (carico <strong>di</strong> 1-3 mg/kg e<br />

mantenimento con 6-12 mg/kg/ora); midazolam (carico <strong>di</strong> 0,15-2 mg/kg e mantenimento con 0.05-<br />

2 mg/kg/ora). L’infusione dei farmaci deve essere continuata per almeno 24 ore dopo che l’attività<br />

epilettica si è risolta. Midazolam e propofol dovrebbero essere ridotti gradualmente in non meno <strong>di</strong><br />

6-24 ore. Altre opzioni terapeutiche proposte negli SE refrattari includono l’uso <strong>di</strong> lidocaina,<br />

ketamina e <strong>di</strong> anestetici gassosi (isoflurano) (22, 23, 396, 406, 408, 415-417, 430, 431, 432-439).<br />

95


2. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 12-1: Lo SEGC è un’emergenza da affrontare prontamente in maniera adeguata per ridurre<br />

la morbilità e, possibilmente, anche la mortalità.<br />

Raccomandazione 12.1 (Grado C)<br />

E’in<strong>di</strong>cato iniziare il trattamento <strong>di</strong> uno SEGC quanto più precocemente possibile già nella fase <strong>di</strong><br />

preospedalizzazione.<br />

Sintesi 12-2: Lo SENC focale complesso può, anch’esso, essere associato ad un’alta morbilità.<br />

Mancano per questa specifica forma protocolli <strong>di</strong> trattamento con<strong>di</strong>visi.<br />

Raccomandazione 12.2 (Grado C)<br />

Il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento delle forme <strong>di</strong> SENC<br />

focale complesso ad esor<strong>di</strong>o acuto con gli schemi terapeutici utilizzati nello SEGC iniziale e<br />

definito.<br />

Sintesi 12-3: Lo SE <strong>di</strong> assenza, gli SE mioclonici in corso <strong>di</strong> un’epilessia mioclonica, gli SE focali<br />

non associati ad alterazione della coscienza e gli SENC focali complessi in pazienti con epilessia<br />

nota non presentano i caratteri dell’emergenza come gli SEGC ma necessitano, comunque, <strong>di</strong> un<br />

trattamento appropriato.<br />

Raccomandazione 12.3 (Grado C)<br />

Il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento delle forme <strong>di</strong> SE <strong>di</strong><br />

assenza, <strong>di</strong> SE mioclonici in corso <strong>di</strong> un’epilessia mioclonica, <strong>di</strong> SE focali non associati ad<br />

alterazione della coscienza e <strong>di</strong> SENC focali complessi in pazienti con epilessia cronica con<br />

schemi terapeutici utilizzati nello SEGC iniziale e definito ma personalizzati in base alle <strong>di</strong>verse<br />

situazioni cliniche (p.e. negli SE <strong>di</strong> assenza e negli SE mioclonici in corso <strong>di</strong> un’epilessia<br />

mioclonica l’uso <strong>di</strong> valproato potrebbe essere preferibile).<br />

Sintesi 12-4: Lo SEGC mioclonico in un paziente con encefalopatia post-anossica ha <strong>di</strong> per sé una<br />

prognosi infausta e, probabilmente, non mo<strong>di</strong>ficabile dalla terapia.<br />

Raccomandazione 12.4 (Grado C)<br />

96


Il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida non considera in<strong>di</strong>cato il trattamento SEGC mioclonico<br />

in un paziente con encefalopatia post-anossica con alte dosi <strong>di</strong> farmaci antiepilettici.<br />

Sintesi 12-5: Fenitoina, fenobarbital, <strong>di</strong>azepam, lorazepam e midazolam sono efficaci nel<br />

trattamento degli SEGC iniziali e definiti. Per la maggior maneggevolezza le benzo<strong>di</strong>azepine sono<br />

considerati i farmaci <strong>di</strong> primo impiego.<br />

Raccomandazione 12.5 (Grado A)<br />

Lorazepam o <strong>di</strong>azepam per via endovenosa sono in<strong>di</strong>cati per il trattamento dello SEGC iniziale.<br />

Lorazepam per via endovenosa è, probabilmente, la scelta preferibile.<br />

Sintesi 12-6: In fase <strong>di</strong> preospedalizzazione se non fosse possibile la somministrazione <strong>di</strong><br />

benzo<strong>di</strong>azepine per via endovenosa sia lorazepam che <strong>di</strong>azepam possono essere somministrati per<br />

via rettale ma non per via intramuscolare. Solo midazolam può essere somministrato per via<br />

intramuscolare ma il suo uso è approvato solo per la sedazione e anestesia.<br />

Raccomandazione 12.6 (Grado A)<br />

In caso <strong>di</strong> SEGC se non fosse possibile la somministrazione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine per via endovenosa<br />

è in<strong>di</strong>cata la somministrazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>azepam o lorazepam per via rettale. Soprattutto nel bambino<br />

<strong>di</strong>azepam per via rettale rappresenta, probabilmente, la scelta preferibile.<br />

Sintesi 12-7: Se le crisi persistono dopo la somministrazione <strong>di</strong> lorazepam, o <strong>di</strong> un’altra<br />

benzo<strong>di</strong>azepina, la maggior parte dei protocolli consiglia l’utilizzo <strong>di</strong> fenitoina o fenobarbital per<br />

via endovenosa.<br />

Raccomandazione 12.7 (Grado C)<br />

Dopo la somministrazione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine è in<strong>di</strong>cata la somministrazione <strong>di</strong> un antiepilettico a<br />

più lunga durata d’azione. Tra fenitoina e fenobarbital, fenitoina è, probabilmente, la scelta<br />

preferibile.<br />

Raccomandazione 12.8 (Grado C)<br />

Se fenitoina o fenobarbital non possono essere utilizzati è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong> valproato o midazolam.<br />

Entrambi i farmaci non sono, tuttavia, approvati per questo uso.<br />

97


Sintesi 12-8: Gli SE refrattari hanno una mortalità molto alta che è correlata, prevalentemente,<br />

all’eziologia. Per tale motivo la scelta dei pazienti da sottoporre ad anestesia generale deve essere<br />

valutata caso per caso considerando anche i rischi e i benefici <strong>di</strong> tale procedura.<br />

Sintesi 12-9: Negli SE refrattari l’infusione <strong>di</strong> farmaci anticonvulsivanti fino ad ottenere la<br />

soppressione del fondo EEG (isoelettrica o burst suppression), sembra essere più efficace <strong>di</strong> altre<br />

strategie terapeutiche. Tuttavia tali interventi sono associati, anche, con un aumento della<br />

frequenza <strong>di</strong> ipotensione e non è stato osservato nessun effetto sulla mortalità.<br />

Sintesi 12-10: I barbiturici anestetici, il propofol e il midazolam sono le opzioni terapeutiche più<br />

frequentemente consigliate nei protocolli <strong>di</strong> trattamento dello SE refrattario. Non esistono stu<strong>di</strong><br />

comparativi tra queste tre opzioni ed un consensus circa la modalità <strong>di</strong> trattamento migliore non è<br />

ancora emerso.<br />

Raccomandazione 12.9 (Grado C)<br />

Negli SEGC refrattari è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong> barbiturici, propofol e midazolam in una terapia intensiva<br />

solo dopo aver valutato i rischi e benefici derivanti da tale procedura.<br />

Sintesi 12-11: L’uso <strong>di</strong> ketamina, lidocaina, isoflurano si è <strong>di</strong>mostrato efficace nel trattamento <strong>di</strong><br />

alcuni SE refrattari. Tuttavia non esiste uno standard circa le modalità <strong>di</strong> utilizzo <strong>di</strong> tali composti.<br />

Raccomandazione 12.10 (Grado C)<br />

L’uso <strong>di</strong> ketamina, lidocaina, isoflurano per il trattamento degli SE refrattari deve essere<br />

attentamente valutato ed è in<strong>di</strong>cato che venga eventualmente effettuato solo da personale esperto<br />

quando le altre opzioni terapeutiche hanno fallito e dopo aver valutato i fattori prognostici generali<br />

dello specifico caso da trattare.<br />

98


XIII.<strong>Epilessia</strong> nelle donne<br />

1. <strong>Epilessia</strong> e ormoni sessuali<br />

E’ conosciuta la relativa frequenza <strong>di</strong> crisi epilettiche durante il ciclo mestruale e/o all’ovulazione,<br />

fino a, peraltro rare, forme d’epilessia con crisi che si verificano esclusivamente in questi momenti<br />

del ciclo riproduttivo femminile. Stu<strong>di</strong> in vitro sull’attività degli ormoni sessuali femminili a<br />

livello del sistema nevoso centrale hanno <strong>di</strong>mostrato che gli estrogeni (440) possiedono un’attività<br />

eccitatoria (probabilmente me<strong>di</strong>ata da un loro effetto in<strong>di</strong>retto sul GABA, i suoi recettori e i<br />

recettori NMDA dell’ippocampo) a livello corticale mentre i progestinici hanno un effetto opposto<br />

(441).Alcune più recenti osservazioni in aperto condotte su piccoli gruppi <strong>di</strong> pazienti, sembrano<br />

in<strong>di</strong>care che una relativa insufficienza <strong>di</strong> secrezione progestinica sia responsabile <strong>di</strong> crisi<br />

prevalentemente o esclusivamente catameniali (442) e che la somministrazione <strong>di</strong> progesterone<br />

naturale (per supposta) o medrossiprogesterone (per via intramuscolare) è efficace nel determinare<br />

una riduzione del numero delle crisi epilettiche (443, 444). Da rilevare, tuttavia, che nell’ipotesi <strong>di</strong><br />

una futura gravidanza la somministrazione <strong>di</strong> progesterone è controin<strong>di</strong>cata.<br />

Per molti farmaci antiepilettici (fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina,<br />

tiagabina, felbamato, topiramato) il cui metabolismo è completamente o parzialmente citocromo<br />

P450-<strong>di</strong>pendente, è stata descritta, un’interazione con il livello plasmatico degli ormoni steroidei.<br />

Tale interazione, sebbene non sempre clinicamente rilevante, avviene con meccanismi che<br />

coinvolgono anche l’ipotalamo e la competizione per il legame alle proteine plasmatiche. Questi<br />

dati spiegherebbero il frequente rilevamento d’irregolarità mestruali nelle donne con epilessia e la<br />

relativa insicurezza <strong>di</strong> una contraccezione orale con queste terapie (444-448).<br />

Nelle pazienti con crisi epilettiche sono state descritte, peraltro, alterazioni ormonali anche in<br />

pazienti che non assumevano farmaci antiepilettici e che venivano imputate, senza ancora chiara<br />

<strong>di</strong>mostrazione, all’interferenza della scarica corticale a livello dei releasing-factor ipotalamici.<br />

Alcuni stu<strong>di</strong> hanno rilevato, poi, una più alta incidenza d’associazione della sindrome dell’ovaio<br />

policistico (PCOS) con la terapia con valproato. La storia naturale della PCOS è tuttora <strong>di</strong>battuta.<br />

Non è chiaro se tale <strong>di</strong>sturbo sia, oltre che responsabile d’infertilità, anche espressione <strong>di</strong> possibili<br />

alterazioni precancerose dell’ovaio oppure, viceversa, esse stesse si esprimano precocemente con<br />

una PCOS (445, 449-451). In queste pazienti può, comunque, essere preferibile utilizzare farmaci<br />

(gabapentin, levetiracetam e lamotrigina) che mostrano una ridotta interazione, clinica ed umorale<br />

con i livelli degli ormoni steroidei e ritenuti meno probabilmente correlati alla sindrome (446,<br />

448).<br />

99


2. Contraccezione<br />

All’inizio <strong>di</strong> una terapia antiepilettica in una donna in età fertile, è opportuno <strong>di</strong>scutere l’eventuale<br />

preferenza verso una contraccezione orale e la necessità <strong>di</strong> programmare una gravidanza. Questo,<br />

in ottemperanza all’obbligo deontologico d’informazione e <strong>di</strong> scelta consapevole, al fine <strong>di</strong><br />

consentire, tra i farmaci in<strong>di</strong>cati per le crisi della paziente, la selezione <strong>di</strong> quelli che non presentino<br />

interazioni con gli ormoni steroidei (446, 448). Alternativamente andrebbero consigliati prodotti<br />

con dosi più alte <strong>di</strong> estrogeni (50 mcg) che però sono correlati ad un maggior rischio <strong>di</strong> trombosi<br />

venose profonde (452).<br />

3. Gravidanza<br />

Per tutti i farmaci antiepilettici tra<strong>di</strong>zionali vengono segnalate potenzialità teratogene (le<br />

malformazioni maggiori riportate comprendono la spina bifida, le malformazioni car<strong>di</strong>ache e del<br />

massiccio facciale) senza, però, in<strong>di</strong>cazioni precise sui singoli farmaci. Infatti, nonostante esista<br />

un’ampia letteratura al riguardo, essa è prevalentemente costituita da segnalazioni spora<strong>di</strong>che o da<br />

piccoli gruppi, spesso prive <strong>di</strong> un adeguato monitoraggio ostetrico/neurologico, e quin<strong>di</strong> incapace<br />

<strong>di</strong> fornire prove certe. L’uso <strong>di</strong> valproato in gravidanza viene, comunque, sconsigliato dalla<br />

maggior parte degli esperti. Per quanto riguarda, poi, i farmaci <strong>di</strong> più recente introduzione, i dati<br />

<strong>di</strong>sponibili sono ancora numericamente scarsi.<br />

Negli ultimi anni, in più paesi, sono stati istituiti registri nazionali e sono stati posti in opera stu<strong>di</strong><br />

osservazionali policentrici multinazionali, tuttora in corso, che potranno dare nei prossimi anni<br />

in<strong>di</strong>cazioni più precise (453).<br />

Considerando tali incertezze appare necessario programmare attentamente una gravidanza per:<br />

selezionare le pazienti che per la loro storia abbiano la possibilità <strong>di</strong> sospendere la terapia<br />

(epilessia in remissione);<br />

apportare mo<strong>di</strong>fiche terapeutiche sia come posologia sia come numero <strong>di</strong> farmaci;<br />

decidere una sospensione temporanea della terapia qualora il tipo <strong>di</strong> crisi materne non comporti<br />

rischi per il feto (è nota la potenziale lesività fetale solo delle crisi toniche e tonico-cloniche per<br />

l’ipossia placentare che possono causare) (454).<br />

Una volta che la gravidanza sia iniziata, è necessario tener presente che in questo periodo si<br />

rilevano variazioni importanti sulla farmacocinetica <strong>di</strong> molti dei farmaci antiepilettici. Infatti la<br />

presenza <strong>di</strong> mo<strong>di</strong>ficazioni metaboliche e fisiche (livelli degli ormoni steroidei, <strong>di</strong>verso volume <strong>di</strong><br />

<strong>di</strong>stribuzione sia per incremento della massa corporea acquosa sia per l’incremento fisiologico<br />

100


della frequenza car<strong>di</strong>aca, variazioni del legame proteico plasmatico ma con quota libera stabile)<br />

renderà necessario, un adeguamento posologico, almeno a partire dall’inizio del secondo trimestre,<br />

alle variazioni <strong>di</strong> peso della madre (tenendo presenti i parametri farmacocinetici noti per quel<br />

farmaco) ed un monitoraggio plasmatico almeno trimestrale. I farmaci che presentano un<br />

metabolismo citocromo P450-<strong>di</strong>pendente sembrano i più influenzati. Nell’ultimo mese sembra<br />

consigliabile eseguire almeno due controlli del livello plasmatici <strong>di</strong> questi farmaci (455-456).<br />

Quando sia necessario confermare la terapia con valproato viene suggerito, sulla base <strong>di</strong><br />

estrapolazioni da dati sperimentali ottenuti sull’animale, <strong>di</strong> frazionare il più possibile la dose<br />

giornaliera della terapia, in modo da ottenere il più basso picco plasmatico (457, 458).<br />

Uno degli effetti teratogeni più importanti probabilmente correlati all’utilizzo del valproato, ma<br />

forse anche alla carbamazepina ed ad altri farmaci antiepilettici, è la spina bifida. E’ probabile che<br />

quest’effetto sia, almeno parzialmente, legato al meccanismo <strong>di</strong> base che caratterizza le proprietà<br />

dei farmaci antiepilettici (stabilizzazione del potenziale <strong>di</strong> membrana, effetto che tende a ridurre<br />

quantitativamente le mitosi). Questo effetto è anche parzialmente legato alle interazioni <strong>di</strong> questi<br />

farmaci con l’acido folico (460-463).<br />

Da ciò deriva la raccomandazione <strong>di</strong> assumere acido folico (5 mg/<strong>di</strong>e secondo la maggioranza<br />

degli autori) almeno da tre mesi prima del concepimento e per tutto il primo trimestre.<br />

Nel cordone ombelicale <strong>di</strong> feti le cui madri assumano farmaci antiepilettici citocromo P450<strong>di</strong>pendente,<br />

è documentata la presenza <strong>di</strong> forme inattive <strong>di</strong> fattori della coagulazione vitamina K<strong>di</strong>pendenti.<br />

Il motivo <strong>di</strong> questo reperto non è chiarito, ma il rilievo <strong>di</strong> un’alta incidenza in questi<br />

neonati <strong>di</strong> sindrome emorragica neonatale, e la normalizzazione dei fattori suddetti dopo<br />

somministrazione <strong>di</strong> vitamina K, ha finora giustificato l’utilizzo <strong>di</strong> vitamina K alla fine della<br />

gravidanza. Esiste, comunque, un recente <strong>di</strong>battito sulla reale necessità <strong>di</strong> questa misura, che<br />

potrebbe, potenzialmente, determinare un incremento del rischio trombofilico materno, presente in<br />

modo importante al termine della gravidanza.<br />

Quest’in<strong>di</strong>cazione comunque non sostituisce l’in<strong>di</strong>cazione generale alla somministrazione<br />

intramuscolare <strong>di</strong> Vitamina K, alla nascita, a tutti i neonati (464, 465).<br />

Qualora sia preve<strong>di</strong>bile una nascita prematura, è comunemente in<strong>di</strong>cata, come prevenzione della<br />

sindrome da <strong>di</strong>stress respiratorio neonatale, la somministrazione, alla madre <strong>di</strong> beclometasone alla<br />

posologia <strong>di</strong> 24 mg, mentre nelle gestanti che assumono farmaci antiepilettici con metabolismo<br />

citocromo P450-<strong>di</strong>pendenti si dovrà utilizzare un dosaggio doppio, cioè 48 mg (466).<br />

Esiste, in Italia, uno standard <strong>di</strong> controlli clinico-strumentali per la prevenzione delle patologie<br />

materno-fetali più comuni utilizzato per il monitoraggio <strong>di</strong> tutte le gravidanze. Nel caso <strong>di</strong> pazienti<br />

con epilessia in trattamento farmacologico esiste anche la necessità <strong>di</strong> programmare un attento<br />

101


monitoraggio strumentale e clinico per rilevare precocemente eventuali effetti teratogeni in modo<br />

che possano essere prese decisioni sulla prosecuzione o meno della gravidanza.<br />

Nelle donne con epilessia, il rischio malformativo sembrava circa doppio rispetto alla popolazione<br />

generale, qualunque sia il farmaco utilizzato, ed anche a prescindere dall’assunzione o meno <strong>di</strong><br />

farmaci. Tuttavia i dati più recenti su donne con epilessia non in trattamento farmacologico,<br />

smentiscono che questo rischio sia legato <strong>di</strong>rettamente all’epilessia (467). Come già detto le<br />

malformazioni maggiori comunemente riferite all’uso <strong>di</strong> antiepilettici riguardano la spina bifida, le<br />

malformazioni car<strong>di</strong>ache e del massiccio faciale. Le forme più gravi possono essere in<strong>di</strong>viduate in<br />

utero me<strong>di</strong>ante controlli ecografici mirati e la valutazione dell’andamento dell’alfa-fetoproteina<br />

(454, 459, 460, 464).<br />

E’ quin<strong>di</strong> assolutamente fondamentale il lavoro coor<strong>di</strong>nato tra neurologo ed ostetrico, se possibile<br />

con la determinazione <strong>di</strong> automatismi operativi che rendano routinaria la gestione del problema. A<br />

scopo esemplificativo si allega uno schema <strong>di</strong> protocollo <strong>di</strong>agnostico-preventivo orientato verso le<br />

problematiche malformative correlate all’uso degli antiepilettici:<br />

X°-XII° settimana: esecuzione ecografia per controllo spina dorsale (rilievo spina bifida<br />

conclamata);<br />

XVI° settimana: determinazione alfa-fetoproteina ematica (o eventualmente sul liquido<br />

amniotico);<br />

XVIII-XX° settimana: esecuzione ecografia per lo stu<strong>di</strong>o del massiccio facciale (si evidenziano<br />

<strong>di</strong>fetti <strong>di</strong> saldatura come labiopalatoschisi etc.);<br />

XXII°-XXIV° settimana: esecuzione toco-ecocolor car<strong>di</strong>aco (previa consulenza per gravidanza<br />

a rischio) per eventuali <strong>di</strong>fetti car<strong>di</strong>aci (in<strong>di</strong>cata soprattutto quando ci sia una storia familiare in tal<br />

senso).<br />

4. Parto e puerperio<br />

Non ci sono in<strong>di</strong>cazioni a programmare un parto cesareo d’elezione per la sola presenza<br />

d’epilessia.<br />

Secondo le varie casistiche, l’1-2% delle donne con epilessia presenta una crisi generalizzata<br />

tonico-clonica durante il parto o nelle 24 ore successive. Poiché non esiste nessuna prova <strong>di</strong> un<br />

rapporto causa-effetto tra il parto e le crisi (ad eccezione della presenza <strong>di</strong> un’eclampsia), le ipotesi<br />

formulate al riguardo sono legate all’alterazione del ritmo sonno-veglia durante il travaglio, alla<br />

presenza <strong>di</strong> acidosi e all’eventuale presenza d’ipoglicemia.<br />

102


Il trattamento della crisi è, generalmente, effettuato con benzo<strong>di</strong>azepine anche se non vi sono<br />

in<strong>di</strong>cazioni al loro utilizzo a meno che le crisi tendano a ripetersi. Non vi sono, infatti, particolari<br />

rischi fetali a meno che non si sviluppi un’acidosi materna (336, 454, 468, 469).<br />

Ovviamente si deve garantire l’assunzione della terapia anche durante il travaglio e se questo<br />

determina la comparsa <strong>di</strong> vomito si dovrà considerare la possibilità <strong>di</strong> utilizzare benzo<strong>di</strong>azepine<br />

per via rettale o endovena (<strong>di</strong>azepam o lorazepam) o, se necessario, con antiepilettici maggiori per<br />

via endovenosa (fenitoina o valproato).<br />

Nel puerperio (soprattutto nei primi 60-90 giorni) la terapia deve essere lasciata immo<strong>di</strong>ficata<br />

qualora si effettui allattamento al seno, poiché l’assetto ormonale e le mo<strong>di</strong>ficazioni fisiche indotte<br />

dalla gravidanza si mantengono ancora stabili. Dal 60°-90° giorno, previo eventuale dosaggio dei<br />

livelli plasmatici degli antiepilettici, si può iniziare un lento ritorno della posologia ai livelli<br />

pregestazionali (454, 468, 469).<br />

5. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 13-1: Le donne con epilessia necessitano <strong>di</strong> particolari attenzioni legate, soprattutto, alla<br />

scelta della terapia che può interferire sulla funzione endocrina-riproduttiva e sulla contraccezione.<br />

Prima d’iniziare una terapia antiepilettica in una donna con epilessia è in<strong>di</strong>cato:<br />

Raccomandazione 13.1 (Grado C)<br />

Valutare la storia ginecologico-ormonale.<br />

Raccomandazione 13.2 (Grado C)<br />

Chiarire i desideri della paziente rispetto ad un’eventuale contraccezione orale.<br />

Raccomandazione 13.3 (Grado C)<br />

Chiarire i desideri della paziente rispetto ad un’eventuale gravidanza.<br />

In una donna con epilessia che desideri programmare una gravidanza è in<strong>di</strong>cata una consulenza da<br />

parte <strong>di</strong> me<strong>di</strong>ci esperti per:<br />

Raccomandazione 13.4 (Grado C)<br />

In<strong>di</strong>care la percentuale del rischio della trasmissione genetica della malattia e per conoscere la<br />

possibilità d’effettuare, preliminarmente, test <strong>di</strong>agnostici specifici.<br />

103


Raccomandazione 13.5 (Grado C)<br />

Informare circa il rischio teratogeno dei farmaci antiepilettici.<br />

In una paziente con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici è in<strong>di</strong>cato pianificare la<br />

gravidanza in modo da:<br />

Raccomandazione 13.6 (Grado C)<br />

Sospendere eventualmente la terapia qualora l’epilessia possa considerarsi guarita oppure le crisi<br />

siano tali da non mettere a rischio la madre e la prosecuzione della gravidanza.<br />

Raccomandazione 13.7 (Grado C)<br />

Sostituire i farmaci fino allora assunti, se a più alto rischio teratogeno, con altri ad analogo spettro<br />

d’azione ma per i quali vi siano relative sicurezze d’impiego nel periodo dell’organogenesi (primo<br />

trimestre) [p.e. nella maggior parte delle pazienti il fenobarbital può essere considerato<br />

un’alternativa al valproato].<br />

Raccomandazione 13.8 (Grado C)<br />

Ridurre il numero dei farmaci utilizzati e, se possibile, attuare una monoterapia.<br />

Raccomandazione 13.9 (Grado A)<br />

Iniziare l’assunzione <strong>di</strong> folati (almeno 5 mg/<strong>di</strong>e d’acido folico per os).<br />

In una paziente in trattamento con farmaci antiepilettici, è in<strong>di</strong>cato durante la gravidanza:<br />

Raccomandazione 13.10 (Grado A)<br />

Continuare l’assunzione <strong>di</strong> folati almeno per tutto il primo trimestre.<br />

Raccomandazione 13.11 (Grado C)<br />

Programmare controlli clinici e strumentali mirati ad evidenziare le forme più gravi <strong>di</strong><br />

malformazioni correlabili all’uso <strong>di</strong> antiepilettici.<br />

Raccomandazione 13.12 (Grado C)<br />

Se è assunto valproato frazionare la posologia giornaliera in <strong>di</strong>verse assunzioni nell’arco delle 24<br />

ore, per ridurre i picchi plasmatici che s’ipotizzano correlati alla frazione d’assorbimento<br />

transplacentare (per estensione potrebbe essere consigliato frazionare la dose giornaliera anche<br />

degli altri farmaci).<br />

104


Raccomandazione 13.13 (Grado C)<br />

Se necessario al controllo delle crisi i farmaci antiepilettici a più alto rischio teratogeno possono<br />

essere reintrodotti dopo il primo trimestre (periodo dell’organogenesi).<br />

Raccomandazione 13.14 (Grado C)<br />

Somministrare 10 mg/<strong>di</strong>e <strong>di</strong> vitamina K dalla 36° settimana <strong>di</strong> gestazione per prevenire rischi<br />

emorragici nel neonato.<br />

Raccomandazione 13.15 (Grado C)<br />

Se sussiste rischio <strong>di</strong> una nascita prematura somministrare alle gestanti che assumano farmaci<br />

antiepilettici inducenti 48 mg <strong>di</strong> beclometasone come prevenzione della sindrome da <strong>di</strong>stress<br />

respiratorio neonatale.<br />

105


XIV. Problemi me<strong>di</strong>ci e anestesiologici in pazienti con epilessia<br />

I pazienti con epilessia presentano una morbilità generale per affezioni me<strong>di</strong>che o chirurgiche più<br />

alte della popolazione <strong>di</strong> riferimento della stessa età e stato socio-economico (58, 472). Questo<br />

comporta, tra l’altro, che questi pazienti debbano sottoporsi a <strong>di</strong>verse terapie me<strong>di</strong>che od interventi<br />

chirurgici.<br />

Per i pazienti che non possono assumere i loro farmaci abituali per via orale, o per son<strong>di</strong>no nasogastrico,<br />

sono <strong>di</strong>sponibili in Italia per via iniettabile, oltre alle benzo<strong>di</strong>azepine, fenitoina,<br />

fenobarbital e valproato. La gestione della terapia farmacologia in corso <strong>di</strong> malattie sistemiche e<br />

chirurgiche non è standar<strong>di</strong>zzata e appare necessario, <strong>di</strong> solito, una conoscenza adeguata non solo<br />

del tipo <strong>di</strong> crisi e sindrome epilettica presentata, ma anche delle caratteristiche farmacocinetiche e<br />

farmaco<strong>di</strong>namiche <strong>di</strong> tutti i farmaci assunti allo scopo <strong>di</strong> poter in<strong>di</strong>vidualizzare la terapia in<br />

relazione alle caratteristiche della malattia sistemica e della varia tipologia dei farmaci assunti. In<br />

Allegato 18.7 è riportata una tabella riassuntiva delle più frequenti interazioni dei farmaci<br />

antiepilettici.<br />

Un altro dei problemi più importanti nei pazienti con epilessia coinvolge le caratteristiche<br />

dell’anestesia da approntare quando, per una qualsiasi ragione, questi si debbano sottoporre ad un<br />

intervento chirurgico. I maggiori testi d’anestesia consultati concordano sul fatto che il controllo<br />

delle crisi dovrebbe essere ottenuto prima <strong>di</strong> sottoporre il paziente all’intervento e che i farmaci<br />

antiepilettici devono essere assunti a dosi sicuramente efficaci tenendo come riferimento il range<br />

terapeutico. Inoltre, nei giorni precedenti, occorre garantire la necessaria tranquillità anche con<br />

l’uso <strong>di</strong> farmaci, p.e. benzo<strong>di</strong>azepine, allo scopo <strong>di</strong> evitare situazioni, come la deprivazione <strong>di</strong><br />

sonno, che possono aumentare il rischio <strong>di</strong> crisi epilettiche. Durante l’operazione bisogna<br />

considerare che l’intervento chirurgico può necessitare <strong>di</strong> rimpiazzo volemico con cristalloi<strong>di</strong>,<br />

colloi<strong>di</strong>, sangue e plasma. In conseguenza i livelli ematici dei farmaci antiepilettici possono<br />

<strong>di</strong>minuire e aumentare il rischio per il verificarsi <strong>di</strong> crisi nel post-operatorio. In questi pazienti,<br />

pertanto, il risveglio andrebbe <strong>di</strong>lazionato in una terapia intensiva/subintensiva (473-474).<br />

Riguardo al tipo d’anestesia da consigliare non vi sono evidenze certe. Sono segnalati in letteratura<br />

casi aneddotici <strong>di</strong> vari anestetici che possono causare crisi epilettiche durante l’anestesia o nel<br />

post-operatorio (430, 475-477). In alcuni casi è segnalata solo comparsa d’anomalie epilettiche<br />

all’EEG o d’attività motorie seizure-like (478-481). Tuttavia dall’analisi dei casi segnalati non<br />

emerge un tipo d’anestesia assolutamente controin<strong>di</strong>cata in pazienti con epilessia.<br />

Il methoexitale e l’etomidate sono anestetici non-oppioi<strong>di</strong> endovenosi che determinano attività<br />

epilettiforme sia all’induzione sia durante anestesia e possono provocare, inoltre, convulsioni nel<br />

post-operatorio (430, 482). L’uso della ketamina è controverso. E’ stato <strong>di</strong>mostrato che produce<br />

106


attività epilettica in pazienti con epilessia nota (483), tuttavia è stato descritto il suo utilizzo anche<br />

per interrompere uno stato <strong>di</strong> male (439, 484). Fra gli anestetici volatili l’alotano ha documentate<br />

proprietà anticonvulsive (anche se esistono alcune vecchie segnalazioni <strong>di</strong> convulsioni associate ad<br />

anestesie con alotano), così come l’isoflurano del quale è stata <strong>di</strong>mostrata la capacità <strong>di</strong> sopprimere<br />

l’attività epilettica intraoperatoria e <strong>di</strong> stati <strong>di</strong> male refrattari (430, 431, 438).<br />

Il sevorane è un anestetico volatile introdotto in epoca relativamente recente. Sono apparse in<br />

letteratura segnalazioni che mostrano una maggiore attività epilettogena rispetto all’isoflurano sia<br />

nell’induzione a maschera in adulti sani e in bambini che in anestesie <strong>di</strong> lunga durata con livelli<br />

MAC (Minima Concentrazione Alveolare) 2 (485-487). Il desflurane produce una depressione<br />

EEG simile a quella dell’isoflurane (474).<br />

Gli anestetici oppioi<strong>di</strong> sono al momento utilizzati sia nella fase d’induzione sia <strong>di</strong> mantenimento<br />

dell’anestesia poiché sembra che non pre<strong>di</strong>spongono ad attività epilettica. Fra i miorilassanti<br />

l’atracurium provoca una riduzione della soglia epilettogena come risultato dell’accumulo del<br />

metabolita laudanosina, questo effetto è in ogni caso ritenuto <strong>di</strong> scarso significato clinico 488-489 .<br />

Attualmente nei pazienti epilettici sono in ogni caso utilizzati altri curari <strong>di</strong> più recente<br />

introduzione privi <strong>di</strong> questa attività.<br />

Nel postoperatorio la terapia antiepilettica in corso dovrebbe essere ripresa al più presto secondo lo<br />

schema d’assunzione precedente l’intervento. Nei casi in cui non sia possibile, o la nutrizione<br />

enterale o la somministrazione <strong>di</strong> alcuni farmaci interferisca con l’assorbimento orale degli<br />

antiepilettici, è da ritenersi utile la somministrazione endovenosa <strong>di</strong> uno dei farmaci antiepilettici<br />

<strong>di</strong>sponibili per questa via.<br />

1. Sintesi e raccomandazioni<br />

Sintesi 14-1: I pazienti con epilessia presentano più frequentemente della popolazione generale<br />

problemi me<strong>di</strong>ci e chirurgici. In loro devono essere considerate sia gli aspetti della malattia e del<br />

suo trattamento che la modalità <strong>di</strong> esecuzione delle <strong>di</strong>verse procedure me<strong>di</strong>che e anestesiologiche<br />

necessarie.<br />

Raccomandazione 14.1 (Grado C)<br />

Nei pazienti con epilessia che presentino comorbillità è in<strong>di</strong>cato la scelta del trattamento più<br />

opportuno per il quale vanno considerati:<br />

l’efficacia dei farmaci antiepilettici sullo specifico tipo <strong>di</strong> crisi presentate<br />

le caratteristiche farmacocinetiche e farmaco<strong>di</strong>namiche <strong>di</strong> tutti i farmaci assunti<br />

107


le caratteristiche della malattia associata che può con<strong>di</strong>zionare l’assorbimento, la <strong>di</strong>stribuzione<br />

ed il metabolismo dei farmaci<br />

la tollerabilità e la sicurezza dei singoli farmaci e dell’associazione proposta nella specifica<br />

situazione<br />

Raccomandazione 14.2 (Grado C)<br />

Nei pazienti con epilessia in cui è necessario un intervento chirurgico sono in<strong>di</strong>cate specifiche<br />

attenzioni che riguardano sia la conduzione dell’anestesia sia l’assistenza nel post-operatorio<br />

(risveglio, continuazione della terapia, etc.).<br />

108


XV. Disturbi psichiatrici e epilessia<br />

1. Comorbilità psichiatrica in epilessia<br />

Molti stu<strong>di</strong>, seppure con alcune riserve legate alla metodologia impiegata, sembrano confermare<br />

che la prevalenza dei <strong>di</strong>sturbi psichiatrici è superiore nei pazienti con epilessia rispetto alla<br />

popolazione generale (490-492).<br />

I <strong>di</strong>sturbi depressivi sono considerati più frequenti in soggetti con epilessia e gli episo<strong>di</strong> <strong>di</strong><br />

depressione maggiore, e le terapie ad essa correlate, rappresenterebbero un fattore <strong>di</strong> rischio sei<br />

volte maggiore per la comparsa <strong>di</strong> crisi epilettiche (493). D’altra parte le caratteristiche<br />

neurobiologiche e psicosociali dell’epilessia, e lo stesso trattamento con farmaci antiepilettici,<br />

possono rappresentare potenziali fattori <strong>di</strong> rischio per sviluppi depressivi (494). In un paziente con<br />

epilessia sentimenti <strong>di</strong> depressione, esperienze d’ansia e <strong>di</strong> angoscia o manifestazioni psicotiche si<br />

possono manifestare come un fenomeno ictale durante una crisi, oppure come fenomeni perictali<br />

(es. paura anticipatoria <strong>di</strong> poter avere una crisi), o interictali rappresentando una mo<strong>di</strong>ficazione<br />

psicopatologica non in stretta relazione temporale con le crisi (495). La relazione tra epilessia e<br />

psicosi interictali è interessante ma poco definita. I limiti della comprensione <strong>di</strong> quest’associazione<br />

riflettono la mancanza <strong>di</strong> una standar<strong>di</strong>zzazione della terminologia psichiatrica e dei criteri<br />

<strong>di</strong>agnostici impiegati. Molte osservazioni suggerirebbero che la frequenza delle psicosi similschizofreniche<br />

nei pazienti con epilessia sarebbe maggiore rispetto alla popolazione generale (496)<br />

mentre l’opinione per cui vi sarebbe una relazione antagonista tra epilessia e schizofrenia<br />

sembrerebbe <strong>di</strong>mostrata da recenti stu<strong>di</strong> epidemiologici (497). Riguardo a questo tipo <strong>di</strong> psicosi nei<br />

pazienti con epilessia sono state evidenziate, inoltre, alcune caratteristiche psicopatologiche<br />

peculiari che comprenderebbero l’assenza <strong>di</strong> sintomi negativi, come l’apatia e l’impoverimento<br />

affettivo, ed il decorso più benigno. Anche recentemente, viene poi riconsiderato il fenomeno della<br />

psicosi che si accompagna alla forzata normalizzazione dell’EEG (498, 499). Nella letteratura<br />

classica viene riportata nei pazienti con epilessia una maggiore incidenza <strong>di</strong> deliri cronici<br />

sistematizzati, spesso a tema religioso (500). Tuttavia i dati più recenti non citano tale aspetti (496)<br />

mentre una caratteristica che viene spesso evidenziata è la presenza <strong>di</strong> un <strong>di</strong>sturbo <strong>di</strong>sforico<br />

antecedente e concomitante (501, 502). Alcuni stu<strong>di</strong> riportano come fattori <strong>di</strong> rischio per lo<br />

sviluppo <strong>di</strong> una psicosi in un paziente con epilessia la presenza <strong>di</strong> molti tipi <strong>di</strong> crisi, <strong>di</strong> uno stato<br />

epilettico, <strong>di</strong> una farmacoresistenza, del sesso femminile, dell’insorgenza dell’epilessia tra i 13 e<br />

18 anni e <strong>di</strong> una storia familiare <strong>di</strong> schizofrenia (496). Vanno poi considerati i possibili effetti<br />

positivi e negativi dei farmaci antiepilettici assunti cronicamente da questi pazienti (503).<br />

109


L’idea <strong>di</strong> una personalità peculiare della persona con epilessia, caratterizzata dallo stereotipo <strong>di</strong><br />

vischiosità, perseverazione, bra<strong>di</strong>psichismo, <strong>di</strong>sturbi del linguaggio, povertà dell’eloquio e reazioni<br />

esplosive è attualmente criticata. Alcuni tratti <strong>di</strong> personalità osservati in soggetti con epilessia del<br />

lobo temporale (seriosità <strong>di</strong> portamento, linguaggio ponderato, orientamento etico e spirituale)<br />

possono essere considerati, alcune volte, attributi positivi (504). Tuttavia quando coesiste un<br />

<strong>di</strong>sturbo <strong>di</strong>sforico intercritico si può verificare l’emergere <strong>di</strong> un’aggressività parossistica che,<br />

normalmente, non caratterizza la persona (501, 502). Attualmente il comportamento dei pazienti<br />

con epilessia viene semplicemente, spesso, definito come non congruo o <strong>di</strong>verso poiché nessuna<br />

specifica costellazione <strong>di</strong> sintomi sembra esserne caratteristica. In questo, comunque,<br />

sembrerebbero prominenti le alterazioni delle emozioni e degli affetti (505). E’ da notare che<br />

alcune caratteristiche della personalità sarebbero presenti non solo in pazienti con lesioni strutturali<br />

cerebrali poiché soggetti con epilessia cronica non lesionale sottoposti a test <strong>di</strong> personalità<br />

ampiamente standar<strong>di</strong>zzati come MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory)<br />

mostrerebbero rispetto a controlli un più alto in<strong>di</strong>ce <strong>di</strong> personalità schizotipiche, depressive e<br />

paranoiche (506).<br />

Anche i bambini, gli adolescenti con epilessia presenterebbero un più elevato tasso <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi<br />

mentali, la cui entità resta, comunque, mal definita (507). Diversi stu<strong>di</strong> sui bambini con epilessia<br />

hanno mostrato che essi presentano una frequenza da due a quattro volte maggiore <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi<br />

mentali rispetto ai bambini senza epilessia (508). La tipologia <strong>di</strong> questi <strong>di</strong>sturbi è estremamente<br />

varia. Essa include più frequentemente l’iperattività (spesso associata a sintomi quali <strong>di</strong>straibilità,<br />

ridotta capacità attentiva, labilità d’umore) seguita da <strong>di</strong>sturbi dell’umore e <strong>di</strong>sturbi d’ansia (509).<br />

Nella determinazione dei sintomi, oltre alle variabili biologiche e farmacologiche, possono entrare<br />

in gioco fattori ambientali quali il rapporto all’interno della famiglia e le tecniche educazionali<br />

(83).<br />

2. Utilizzo <strong>di</strong> farmaci psicotropi in pazienti con epilessia<br />

Molti farmaci psicotropi sono stati associati al manifestarsi <strong>di</strong> crisi epilettiche e nonostante non vi<br />

siano stu<strong>di</strong> controllati che <strong>di</strong>mostrino una maggiore pericolosità <strong>di</strong> un farmaco rispetto ad un altro<br />

nel trattamento farmacologico dei <strong>di</strong>sturbi psichici associati all’epilessia è importante, comunque,<br />

utilizzare alcune precauzioni. I farmaci psicotropi andrebbero utilizzati ad un dosaggio iniziale più<br />

basso e la dose andrebbe aumentata lentamente. Altre precauzioni includono quella <strong>di</strong> seguire il<br />

paziente regolarmente, <strong>di</strong> non salire troppo velocemente con la posologia, <strong>di</strong> utilizzare la dose<br />

minima efficace, <strong>di</strong> conoscere le interazioni farmacologiche (alcuni farmaci psicotropi possono<br />

110


innalzare i livelli plasmatici dei farmaci antiepilettici e, questi ultimi, possono ridurre i livelli<br />

plasmatici dei farmaci psicotropi) e <strong>di</strong> ricorrere, quando necessario, al monitoraggio dei farmaci<br />

antiepilettici (35, 36, 39, 41, 42, 510).<br />

In genere si ritiene che tutti gli antidepressivi (eccetto gli IMAO) possono abbassare la soglia<br />

convulsivante. Gli SSRI sembrano più sicuri dei triciclici in questo senso. Tra i triciclici la<br />

clomipramina sembra abbastanza epilettogena. Il bupriopone, la maprolitina sarebbero gli<br />

antidepressivi con maggiore attività proconvulsivante ed andrebbero evitati in questi pazienti.<br />

L’uso degli IMAO (eccetto la moclobemide) non è consigliato quando il paziente è in trattamento<br />

con carbamazepina. Tutti gli antipsicotici possono ridurre la soglia convulsivante. Alcuni autori<br />

suggeriscono che tra gli antipsicotici tipici l’aloperidolo e la flufenazina sembrano i meno<br />

epilettogeni, mentre la clorpromazina sarebbe la più epilettogena. Tra i nuovi antipsicotici la<br />

clozapina dovrebbero essere evitata o somministrata con molta attenzione. Inoltre bisogna<br />

considerare che alcuni pazienti possono avere una particolare suscettibilità agli effetti epilettogeni<br />

dei farmaci psicotropi, per esempio: pazienti anziani, con insufficienza mentale, o con una storia <strong>di</strong><br />

trauma cranico, abuso <strong>di</strong> sostanze o alcool e pazienti che stiano riducendo il dosaggio <strong>di</strong><br />

benzo<strong>di</strong>azepine o barbiturici (496, 510-512).<br />

3. Le crisi psicogene<br />

La maggior parte dei centri <strong>di</strong> epilettologia riporta che tra il 10 ed il 30% <strong>di</strong> tutti i pazienti visitati<br />

per epilessia presenterebbero, in realtà, crisi psicogene o pseudocrisi (82). Talvolta, nel medesimo<br />

paziente queste due con<strong>di</strong>zioni possono coesistere anche se alcuni autori ritengono tale<br />

associazione molto rara (73, 81). La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi psicogene può spesso essere <strong>di</strong>fficile e<br />

richiedere la registrazione durante l’EEG, o la video-EEG, della crisi. In alcuni casi può essere<br />

utile indurre la crisi psicogena con manovre suggestive (84).<br />

Nel manifestarsi <strong>di</strong> questi <strong>di</strong>sturbi entrano in gioco fattori quali un’elevata suggestionabilità,<br />

fenomeni <strong>di</strong> conversione e <strong>di</strong> <strong>di</strong>ssociazione della coscienza. Viene riportato che questi pazienti<br />

presentano spesso una storia <strong>di</strong> abusi sessuali, violenze fisiche e <strong>di</strong>sinteresse (73-84, 513, 514).<br />

Il problema delle pseudocrisi rimanda al trattamento dell’isteria, che nelle categorie nosografiche<br />

attuali viene compresa nei <strong>di</strong>sturbi <strong>di</strong> conversione e <strong>di</strong>sturbi <strong>di</strong>ssociativi.<br />

111


4. Sviluppo cognitivo ed epilessia<br />

Le <strong>di</strong>sfunzioni cognitive rappresentano un problema <strong>di</strong>ffuso in corso <strong>di</strong> epilessia dal momento che<br />

il processo morboso in sé e le terapie possono implementarle. E’ stato rilevato che pazienti con<br />

epilessia riferiscono spesso problemi <strong>di</strong> memoria e considerano le loro <strong>di</strong>fficoltà mnesiche una<br />

fonte <strong>di</strong> estremo <strong>di</strong>sagio (515, 516). Giovani con crisi parziali complesse, rapportati a gruppo <strong>di</strong><br />

controllo, mostrano prestazioni cognitive significativamente peggiori. Esse includono: memoria<br />

verbale, memoria non verbale, linguaggio, successo scolastico, problem solving, abilità motorie ed<br />

efficienza mentale (517). Stu<strong>di</strong> su popolazioni <strong>di</strong> bambini hanno mostrato percentuali <strong>di</strong><br />

prevalenza <strong>di</strong> epilessia nel 6% <strong>di</strong> soggetti con ritardo mentale lieve (QI 50-70), nel 24% con ritardo<br />

severo (QI


Raccomandazione 15.1 (Grado C)<br />

Nella <strong>di</strong>agnosi e nel trattamento dei pazienti con epilessia che presentano <strong>di</strong>sturbi psichici è<br />

in<strong>di</strong>cato un lavoro coor<strong>di</strong>nato tra me<strong>di</strong>ci neurologi e psichiatri, o i vari professionisti (psichiatri,<br />

psicologi e neuropsichiatri infantili) del Dipartimento <strong>di</strong> Salute Mentale (DSM), che favorisca<br />

l’adozione <strong>di</strong> automatismi operativi per rendere routinaria la gestione <strong>di</strong> questi pazienti.<br />

Raccomandazione 15.2 (Grado C)<br />

Nei pazienti con epilessia è in<strong>di</strong>cato valutare l’eventuale presenza <strong>di</strong> una comorbillità psichiatrica<br />

anche allo scopo <strong>di</strong> scegliere, tra le possibili opzioni terapeutiche, quella più appropriata.<br />

Raccomandazione 15.3 (Grado C)<br />

Nei <strong>di</strong>sturbi <strong>di</strong> personalità, nei <strong>di</strong>sturbi d’ansia e nel <strong>di</strong>sagio in età evolutiva è in<strong>di</strong>cata la<br />

psicoterapia e l’intervento sulla rete familiare e sociale. Negli altri <strong>di</strong>sturbi psichici queste tecniche<br />

possono affiancare la terapia farmacologia<br />

Sintesi 15-2: L’assunzione <strong>di</strong> molti farmaci psicotropi può associarsi a crisi epilettiche ma, anche<br />

se vi sono probabilmente importanti <strong>di</strong>fferenze, non vi sono stu<strong>di</strong> controllati che mostrino un<br />

maggior rischio <strong>di</strong> crisi epilettiche indotte da un farmaco rispetto ad un altro.<br />

Nei pazienti con epilessia in cui è necessario utilizzare farmaci psicotropi è in<strong>di</strong>cato utilizzare<br />

alcune precauzioni che includono:<br />

Raccomandazione 15.4 (Grado C)<br />

La scelta <strong>di</strong> farmaci che hanno meno interferenze farmacocinetiche con i farmaci antiepilettici.<br />

Raccomandazione 15.3 (Grado C)<br />

Evitare i farmaci che più frequentemente sono stati associati a rischio <strong>di</strong> crisi.<br />

Raccomandazione 15.4 (Grado C)<br />

Evitare una titolazione rapida dei farmaci a maggior rischio <strong>di</strong> convulsioni utilizzando la dose<br />

minima efficace.<br />

Sintesi 15-3: La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi psicogene può essere <strong>di</strong>fficile e richiedere, alcune volte, la<br />

registrazione contemporanea dell’EEG, o della video-EEG, durante la crisi.<br />

113


Raccomandazione 15.5 (Grado C)<br />

Una volta esclusa la natura epilettica e definita la natura esclusivamente psicogena delle crisi è<br />

in<strong>di</strong>cato il confronto con la <strong>di</strong>agnosi e l’astensione da ricoveri, esami, farmaci e visite non<br />

necessarie.<br />

Raccomandazione 15.6 (Grado C)<br />

Il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento psicoterapico dei<br />

pazienti con crisi psicogene.<br />

Raccomandazione 15.7 (Grado C)<br />

Nel bambino con epilessia sono in<strong>di</strong>cate valutazioni neuropsicologiche e prove psicoeducazionali<br />

al fine d’identificare risorse o carenze per le quali impostare specifici approcci educativi.<br />

114


XVI. Problematiche sociali, lavorative e me<strong>di</strong>co legali<br />

La <strong>di</strong>scriminazione dei pazienti con epilessia, frutto della non conoscenza della malattia, è<br />

tutt’oggi esistente. Il pregiu<strong>di</strong>zio psicosociale e l’associato stereotipo negativo, affondano le<br />

proprie ra<strong>di</strong>ci in secoli <strong>di</strong> storia, in cui la mancanza <strong>di</strong> comprensione scientifica della malattia,<br />

comportò spesso, l’associazione <strong>di</strong> questa, con vecchie e fantasiose credenze popolari, che<br />

ritenevano spiriti o comportamenti immorali come le cause della malattia (521).<br />

Un’indagine condotta nello stato <strong>di</strong> Kentucky (USA), <strong>di</strong>mostra come i genitori considerino in<br />

maniera più negativa l’epilessia in una aula scolastica, rispetto ad altre malattie, come ad esempio<br />

l’asma bronchiale (522).<br />

Molti stati dei paesi europei e nordamericani hanno abrogato, <strong>di</strong> recente, norme e <strong>di</strong>sposizioni<br />

legislative basate su secoli <strong>di</strong> pregiu<strong>di</strong>zi. Basti pensare, che nel Regno Unito, fu abrogata solo nel<br />

1970, una legge che impe<strong>di</strong>va il matrimonio ai soggetti con epilessia.<br />

Le restrizioni legislative sono state molto significative anche nei confronti dell’inserimento del<br />

mondo del lavoro e della vita sociale e <strong>di</strong> relazione. Fino agli anni 70, ad esempio, negli Stati<br />

Uniti, era ancora legale proibire alle persone con epilessia l’accesso nei ristoranti, teatri, centri<br />

ricreativi ed altri luoghi pubblici. Le limitazioni imposte da provve<strong>di</strong>menti legislativi hanno<br />

contribuito alla persistenza dello stigma nel tempo (523-525).<br />

Oggi le problematiche psicosociali più rilevanti sono presenti nelle relazioni interpersonali e nel<br />

lavoro, e queste, spesso, non sono in relazione con la gravità delle crisi, ma con la <strong>di</strong>sinformazione<br />

su questa malattia.<br />

Ciò può determinare conseguenze su ogni tappa dello sviluppo in<strong>di</strong>viduale ed in ogni ambito<br />

sociale, alimentando la persistenza <strong>di</strong> uno stigma sociale <strong>di</strong> considerevole entità. Le reazioni<br />

psicologiche sfavorevoli possono facilitare lo sviluppo <strong>di</strong> comportamenti inadeguati come ad<br />

esempio nascondere o rifiutare la <strong>di</strong>agnosi, cercare un’iperprotezione.<br />

Recenti stu<strong>di</strong> hanno <strong>di</strong>mostrato che esistono minori problemi psico sociali se si sviluppano<br />

strategie attive nell’affrontare la malattia (526, 527), e che i problemi emotivi sono strettamente<br />

correlati alla qualità della vita, in<strong>di</strong>pendentemente dal controllo delle crisi (528).<br />

Per migliorare le conoscenze e combattere lo stigma sono necessarie campagne <strong>di</strong> informazione.<br />

La recente Dichiarazione Europea sull’<strong>Epilessia</strong> del 1998 considera, tra l’altro, prioritarie<br />

iniziative <strong>di</strong> <strong>di</strong>vulgazione, a sostegno <strong>di</strong> interventi imme<strong>di</strong>ati, in<strong>di</strong>viduando l’au<strong>di</strong>ence <strong>di</strong><br />

riferimento nei datori <strong>di</strong> lavoro, nel personale me<strong>di</strong>co, nelle autorità pubbliche del settore<br />

sociosanitario e anche nel grande pubblico (529).<br />

115


1. L’approccio multi<strong>di</strong>sciplinare<br />

L’epilessia è una malattia spesso cronica che frequentemente comporta importanti limitazioni<br />

sociali (precoce pensionamento, <strong>di</strong>soccupazione, impieghi sottoqualificati etc.) come conseguenza<br />

alla paura del manifestarsi delle crisi, alle conseguenze fisiche <strong>di</strong> queste e alla terapia con<br />

antiepilettici. C’è, dunque, un bisogno all’approccio globale alla cura ed all’assistenza <strong>di</strong> queste<br />

persone che renda ottimale il suo trattamento e la gestione delle varie problematiche emergenti<br />

durante il corso della vita <strong>di</strong> un paziente affetto (525).<br />

Negli Stati Uniti, un intervento <strong>di</strong> questo tipo, è denominato comprehensive care e viene descritto<br />

come un’organizzazione in cui un team multispecialistico (me<strong>di</strong>ci, psicologi, infermieri, assistenti<br />

sociali e tecnici specializzati) è impegnato nel fornire un approccio organizzato alla gestione <strong>di</strong><br />

persone con problemi complessi relativi all’epilessia (530).<br />

In Europa programmi <strong>di</strong> questo tipo sono stati introdotti negli anni novanta e, sebbene limitati ad<br />

alcuni centri particolarmente organizzati, si fondano sulla collaborazione tra più servizi per un<br />

approccio integrato alla malattia.<br />

I programmi <strong>di</strong> comprehensive care richiedono una terapia in<strong>di</strong>viduale, pianificata, orientata alla<br />

qualità della vita e allo sviluppo <strong>di</strong> servizi regionali (531). Interventi <strong>di</strong> questo tipo hanno, in<br />

genere, un miglior gra<strong>di</strong>mento da parte dei pazienti rispetto ad un approccio basato sulla gestione<br />

delle singole necessità all’interno <strong>di</strong> servizi <strong>di</strong> neurologia o <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina generale e offrono una<br />

risposta ai principali problemi riferiti in molti questionari <strong>di</strong> sod<strong>di</strong>sfazione. Altri specifici approcci<br />

globali alla malattia sono rappresentati da due modelli <strong>di</strong> assistenza. I due modelli non sono<br />

mutuamente esclusivi e si basano, il primo, su cliniche specialistiche per pazienti ambulatoriali,<br />

l’altro su liason attraverso personale infermieristico tra il me<strong>di</strong>co <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina generale e i servizi<br />

ospedalieri <strong>di</strong> secondo/terzo livello. Attualmente né per il primo né per il secondo modello<br />

d’assistenza è possibile definire i reali benefici mancando stu<strong>di</strong> sistematici che analizzino i vari<br />

esiti (532-533).<br />

2. La scuola<br />

L’epilessia può esor<strong>di</strong>re in età prescolare e scolare e può provocare, nel bambino, alcune <strong>di</strong>fficoltà<br />

tanto che è riportato che da un quarto a metà dei bambini con epilessia incontrino un ritardo<br />

nell’appren<strong>di</strong>mento (534-536).<br />

La scuola si articola attraverso l’interazione tra bambini, genitori ed insegnanti e appare opportuno<br />

che quest’ultimi abbiano un’adeguata conoscenza della malattia che tuteli il percorso educativo.<br />

116


Ad esempio, le assenze del piccolo male (picnolessia) possono essere in<strong>di</strong>viduate dall’insegnante o<br />

possono, se misconosciute, essere erroneamente interpretate come scarso ren<strong>di</strong>mento. Inoltre<br />

l’integrazione scolastica del bambino può essere ostacolata da pregiu<strong>di</strong>zi nei confronti della<br />

malattia. Per tali motivi appare importante che l’informazione e la formazione degli insegnanti<br />

rientri nei programmi <strong>di</strong> prevenzione delle complicanze psicosociali dell’epilessia. Tale<br />

formazione dovrebbe comprendere anche semplici nozioni sulla terapia farmacologica, dei loro<br />

effetti collaterali e <strong>di</strong> come questi possano interferire sul comportamento, sulle funzioni cognitive e<br />

psicologiche.<br />

Anche i genitori, come primi insegnanti dei loro figli, devono essere adeguatamente informati e<br />

formati. La non conoscenza, la paura ed il pregiu<strong>di</strong>zio potrebbero portare, infatti, a nascondere agli<br />

insegnanti l’epilessia del loro bambino. Il pericolo <strong>di</strong> iperprotezione, quando i genitori cedono nel<br />

concedere dei vantaggi, come ad esempio nella richiesta d’esonero dall’educazione fisica o da<br />

attività tecnologiche, può determinare uno svantaggio per il bambino.<br />

Parallelamente è importante garantire anche ai bambini un’adeguata conoscenza sulla loro<br />

con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> salute, sottolineando che l’epilessia non è una barriera al successo scolastico, al<br />

raggiungimento <strong>di</strong> traguar<strong>di</strong> ed alla realizzazione delle proprie aspirazioni.<br />

E’ auspicabile che i programmi educativi nei confronti dei bambini siano rivolti a tutti (e quin<strong>di</strong><br />

anche ai non affetti), dando l’opportunità <strong>di</strong> conoscere questa con<strong>di</strong>zione e favorendo lo sviluppo<br />

<strong>di</strong> immagini positive (525).<br />

A volte l’epilessia può essere grave (forme farmacoresistenti) o complicata da importanti effetti<br />

collaterali farmacologici o associata a quadri neurologici più complessi <strong>di</strong> cui l’epilessia può essere<br />

solo uno dei sintomi. In questi casi l’amministrazione scolastica può prevedere l’intervento<br />

dell’insegnante <strong>di</strong> sostegno in rapporto alla gravità del caso.<br />

Quando l’epilessia non comporta complicazioni, legate alla malattia stessa o alla assunzione dei<br />

farmaci, non è necessario alcun aiuto <strong>di</strong>dattico specifico. Nei casi in cui vanno somministrati i<br />

farmaci durante le ore scolastiche è necessaria un’idonea certificazione dello specialista <strong>di</strong><br />

riferimento, il quale certificherà il tipo <strong>di</strong> farmaco, la dose e l’orario <strong>di</strong> assunzione. Sarà poi<br />

l’amministrazione scolastica che autorizzerà gli insegnanti alla somministrazione del farmaco.<br />

Quando l’epilessia si associa a situazioni <strong>di</strong> han<strong>di</strong>cap è previsto l’intervento del Gruppo Operativo<br />

Interprofessionale, previsto dalla CM n°258/83. A tale gruppo partecipano il <strong>di</strong>rettore <strong>di</strong>dattico o<br />

preside, gli specialisti dell'<strong>ASL</strong>, gli operatori educativo-assistenziali e/o tecnici dell'Ente Locale.<br />

Il Gruppo si riunisce in date prestabilite almeno tre volte l'anno. Ai sensi dell'art. 6 del DPR<br />

24.2.94, alla stesura ed alla verifica del profilo <strong>di</strong>namico funzionale e del progetto educativo<br />

personalizzato è prevista la partecipazione della famiglia.<br />

117


Inoltre, per ogni Circolo o Istituto è costituito il gruppo <strong>di</strong> lavoro previsto dall'art. 15, punto 2,<br />

della L. 104/92, con il compito <strong>di</strong> stimolare e coor<strong>di</strong>nare i progetti e le azioni positive messe in atto<br />

da ogni unità scolastica per favorire l'integrazione. Di tale gruppo fanno parte il <strong>di</strong>rettore <strong>di</strong>dattico<br />

o preside, un rappresentante dell'<strong>ASL</strong>, uno dell'Ente Locale, uno dei docenti, uno degli studenti<br />

(scuole me<strong>di</strong>e <strong>di</strong> II grado), uno dei genitori <strong>di</strong> alunni con han<strong>di</strong>cap o un rappresentante <strong>di</strong><br />

Associazione da loro in<strong>di</strong>cato e un rappresentante dei genitori eletto nel Consiglio <strong>di</strong> Circolo (537).<br />

3. Il lavoro<br />

L’epilessia, nella gran parte dei casi, non determina compromissione della capacità lavorativa e <strong>di</strong><br />

guadagno. Tuttavia molti dati sull’occupazione suggeriscono che le persone con epilessia non<br />

hanno la stessa capacità <strong>di</strong> quelli senza la malattia.<br />

Vi possono, pertanto, essere problemi sia nel reperimento che nel mantenimento <strong>di</strong> un’occupazione<br />

lavorativa (46, 538-540).<br />

Le cause che possono determinare <strong>di</strong>fficoltà lavorative sembrerebbero molteplici: la gravità e la<br />

frequenza delle crisi, il livello <strong>di</strong> educazione, i deficit neuropsicologici, l’isolamento sociale, i<br />

comportamenti negativi dei genitori e della società (541).<br />

La commissione per l’occupazione dell’International Bureau for Epilepsy (IBE) consiglia una<br />

politica non <strong>di</strong>scriminante nell’assunzione <strong>di</strong> persone con epilessia. La commissione specifica che<br />

né la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia, né l’insorgenza delle crisi dovrebbe impe<strong>di</strong>re a una persona <strong>di</strong> ottenere<br />

un lavoro retribuito (542-544).<br />

Nel nostro paese non esiste una legislazione specifica per l’inserimento sociale e lavorativo dei<br />

soggetti con epilessia.<br />

In Italia esistono due tipi <strong>di</strong> collocamento:<br />

il collocamento or<strong>di</strong>nario, con iscrizione della persona in cerca <strong>di</strong> lavoro presso gli Uffici del<br />

Lavoro e della Massima Occupazione.<br />

il collocamento obbligatorio in base alla L. 482/68 (invali<strong>di</strong>tà civile). Possono iscriversi gli<br />

invali<strong>di</strong> civili con una riduzione della capacità lavorativa superiore al 45% (D.L. n° 509/88 art. 7).<br />

L'obbligo <strong>di</strong> assunzione riguarda i datori <strong>di</strong> lavoro privati, le Amministrazioni, le Aziende e gli<br />

Enti Pubblici con più <strong>di</strong> 35 <strong>di</strong>pendenti. Il collocamento avviene tramite l'Ufficio Provinciale del<br />

Lavoro sezione Invali<strong>di</strong> Civili. La richiesta d'iscrizione deve essere presentata al citato ufficio<br />

dagli interessati.<br />

La G.U. n. 43 del 1992 pubblica la tabella che definisce, in relazione alle <strong>di</strong>verse forme <strong>di</strong> epilessia<br />

e della frequenza delle manifestazioni cliniche, il riconoscimento <strong>di</strong> percentuali <strong>di</strong> invali<strong>di</strong>tà:<br />

118


epilessia generalizzata con crisi annuali in trattamento: 20% fisso<br />

epilessia generalizzata con crisi mensili in trattamento: 46% fisso<br />

epilessia generalizzata con crisi plurisett/quoti<strong>di</strong>ane in trattamento:100% fisso<br />

epilessia focale con crisi in trattamento: 10% fisso<br />

epilessia focale con crisi mensili in trattamento: 41% fisso<br />

epilessia focale con crisi plurisettett/quoti<strong>di</strong>ane in trattamento: da 91 a 100%<br />

La tabella necessita <strong>di</strong> una revisione che non tenga solo in considerazione il numero <strong>di</strong> crisi ma<br />

anche la loro qualità e le peculiarità del caso clinico.<br />

Il datore <strong>di</strong> lavoro, anche attraverso l’intervento del me<strong>di</strong>co del lavoro, deve sapere che:<br />

esistono <strong>di</strong>fferenti manifestazioni dell’epilessia;<br />

va sempre considerata la capacità lavorativa specifica in stretta connessione con le<br />

caratteristiche della forma epilettica e della peculiarità delle crisi;<br />

per quei lavori in cui c’è un rischio elevato, a livello fisico, per il lavoratore o per terze<br />

persone, le organizzazioni competenti dovrebbero essere sentite per tentare una riduzione del<br />

rischio potenziale ad un livello accettabile;<br />

alcune forme epilettiche possono essere completamente controllate con una terapia<br />

farmacologica adeguata;<br />

molti farmaci antiepilettici non producono effetti negativi sulle prestazioni lavorative e quando<br />

questi esistono possono essere corretti con un intervento terapeutico appropriato;<br />

malattie, assenze ed incidenti sul lavoro non sono sempre più frequenti in soggetti con<br />

epilessia;<br />

i lavoratori affetti da epilessia non necessitano <strong>di</strong> un particolare tipo <strong>di</strong> assicurazione.<br />

I datori <strong>di</strong> lavoro dovrebbero essere obbligati a identificare e rendere pubblici i requisiti funzionali<br />

e <strong>di</strong> salute richiesti per i singoli lavori e le con<strong>di</strong>zioni me<strong>di</strong>che destinate ad escludere alcune<br />

persone dall’impiego in particolari posizioni. Ciò darebbe la possibilità ai soggetti con epilessia<br />

non solo <strong>di</strong> giu<strong>di</strong>care la loro idoneità lavorativa, ma anche <strong>di</strong> valutare la vali<strong>di</strong>tà delle richieste.<br />

Sarebbe utile favorire l’inserimento lavorativo dei pazienti con epilessia me<strong>di</strong>ante programmi <strong>di</strong><br />

training occupazionali. Questi comprendono una valutazione neuropsicologica, un training<br />

attitu<strong>di</strong>nale, l’adozione <strong>di</strong> tecniche <strong>di</strong> comunicazione (incluse le modalità per <strong>di</strong>chiarare la propria<br />

con<strong>di</strong>zione) e <strong>di</strong> programmi specializzati <strong>di</strong> collocamento e post collocamento.<br />

Con specifici programmi d’inserimento le persone con crisi possono trovare un’occupazione<br />

sod<strong>di</strong>sfacente (525).<br />

119


5. Il servizio militare<br />

L’epilessia è una <strong>di</strong> quelle patologie per le quali, in Italia, è prevista l’inabilità al servizio <strong>di</strong> leva<br />

(L. n. 446, 28.05.1964). La non idoneità viene, <strong>di</strong> norma, <strong>di</strong>chiarata dopo un anno <strong>di</strong> rive<strong>di</strong>bilità.<br />

L’esonero per epilessia non si accompagna alla esplicitazione della malattia sul foglio <strong>di</strong> congedo,<br />

ai sensi della legge n. 890, 22.11.1977. Solo con il consenso scritto dell’interessato può essere<br />

rilasciato il foglio <strong>di</strong> congedo originale, ove è riportata la motivazione dell’esonero. E’ probabile<br />

che tali norme dovranno essere riconsiderate con l’entrata in vigore della nuova legge sul servizio<br />

militare volontario (537).<br />

6. La patente <strong>di</strong> guida<br />

Il paziente con epilessia che non presenta crisi da almeno due anni può ottenere il rilascio della<br />

patente <strong>di</strong> guida per le categorie A e B, in<strong>di</strong>pendentemente dall’assunzione dei farmaci<br />

antiepilettici.<br />

È la Commissione Me<strong>di</strong>ca Locale l’organismo preposto a rilasciare il nulla osta sanitario (L.<br />

18.03.1988, n.111 – DM 286/1991). La vali<strong>di</strong>tà della patente non può essere superiore a due anni.<br />

Chi è affetto da epilessia non può, invece, ottenere il rilascio delle patenti C - D - E.<br />

In riferimento alle norme sulla semplificazione dei proce<strong>di</strong>menti amministrativi (D.P.R. 575/94),<br />

l’utente con epilessia, che chiede il rilascio o il rinnovo della patente <strong>di</strong> guida, deve effettuare solo<br />

la visita me<strong>di</strong>ca presso la Commissione Me<strong>di</strong>ca Locale, mentre è stato abolito il certificato<br />

anamnestico del me<strong>di</strong>co curante.<br />

Le restrizioni alla guida <strong>di</strong> autoveicoli dovrebbero essere correlate alla <strong>di</strong>stinzione tra i vari tipi <strong>di</strong><br />

crisi, così come accade in Olanda e Germania (Council Directive 91/439 CEE, 1991) (545).<br />

7. Gioco e sport<br />

Le attività lu<strong>di</strong>che e sportive possono essere praticate liberamente dai bambini con epilessia.<br />

Esistono limitazioni, solo per gli sport, come ad esempio, l’alpinismo ed il paracadutismo, che<br />

potrebbero mettere a rischio l’incolumità del soggetto nell’evenienza <strong>di</strong> una crisi epilettica. Altre<br />

attività (come ad esempio il nuoto e lo sci) possono essere praticati, purché ciò avvenga sotto la<br />

<strong>di</strong>retta sorveglianza dell'adulto. Tuttavia la possibilità <strong>di</strong> praticare un’attività sportiva è<br />

con<strong>di</strong>zionata, ovviamente, dal tipo <strong>di</strong> epilessia, dalla persistenza o meno delle crisi e dalla presenza<br />

120


<strong>di</strong> eventuali fattori che possono scatenarle. Il Decreto Ministeriale 18.2.1982 limita la pratica<br />

dell’attività sportiva <strong>di</strong> tipo agonistico ai soggetti con epilessia (546).<br />

7. Disabilità ed epilessia<br />

In alcuni casi l'epilessia si associa alla presenza <strong>di</strong> gravi deficit cognitivi o neuromotori come ad<br />

esempio nelle encefalopatie epilettiche, nelle epilessie miocloniche progressive, nelle cerebropatie<br />

pre- peri- e post-natali. In queste situazioni <strong>di</strong> <strong>di</strong>sabilità si viene a determinare una con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong><br />

svantaggio con limitazione nella vita <strong>di</strong> relazione e quin<strong>di</strong> <strong>di</strong> han<strong>di</strong>cap. La legge quadro n. 104 del<br />

5-2 1992 ha definito i criteri guida per l'assistenza, l'integrazione sociale, i <strong>di</strong>ritti della persona con<br />

han<strong>di</strong>cap ed i relativi benefici normativi. Per promuovere nel modo più opportuno la presa in<br />

carico ed i relativi interventi abilitativi-riabilitativi la Regione Toscana ha previsto la presenza in<br />

ogni Azienda Sanitaria <strong>di</strong> un Gruppo Operativo Inter<strong>di</strong>sciplinare Funzionale (GOIF) dove sono<br />

presenti le competenze specialistiche in <strong>di</strong>verse aree <strong>di</strong>sciplinari dalla neurologia, alla<br />

riabilitazione funzionale, all’assistenza sociale, alla me<strong>di</strong>cina e pe<strong>di</strong>atria <strong>di</strong> base con lo scopo <strong>di</strong><br />

elaborare e programmare nelle <strong>di</strong>verse zone l'impostazione degli interventi. Il GOIF si articola a<br />

livello <strong>di</strong>strettuale, locale e comunale nei <strong>di</strong>versi Gruppi Operativi Multiprofessionali (GOM) che<br />

attivano lo specifico Progetto Abilitativo Riabilitativo Globale (PARG) per ogni singolo caso,<br />

curandone l'evoluzione e la verifica (547).<br />

9. Esenzione ticket<br />

L'epilessia rientra nelle categorie delle patologie previste per ottenere l'esenzione dai ticket sanitari<br />

(DMS 28-5-99 n. 329). L'esenzione consente <strong>di</strong> ottenere l’assistenza farmaceutica per i farmaci<br />

antiepilettici, le visite specialistiche, il monitoraggio dei farmaci antiepilettici, gli esami<br />

ematochimici <strong>di</strong> routine, l’EEG <strong>di</strong> base e con tecniche <strong>di</strong> attivazione, gli esami neurora<strong>di</strong>ologici<br />

8548).<br />

121


10. Associazioni<br />

In Italia esiste una società scientifica, la Lega Italiana Contro l’<strong>Epilessia</strong> (LICE), composta<br />

prevalentemente da me<strong>di</strong>ci. L’obiettivo statutario è quello <strong>di</strong> contribuire alla cura e all'assistenza<br />

dei pazienti con epilessia nonché al loro inserimento nella società, promuovendo e attuando ogni<br />

utile iniziativa per il conseguimento <strong>di</strong> tali finalità (537).<br />

E’ attiva, inoltre, un’associazione, <strong>di</strong> pazienti e citta<strong>di</strong>ni, denominata Associazione Italiana Contro<br />

l’<strong>Epilessia</strong> (AICE) che ha lo scopo <strong>di</strong> promuovere e favorire l’integrazione socio lavorativa,<br />

l’assistenza e la cura delle persone con epilessia. La sede nazionale è in via Tommaso Marino 7 -<br />

20121 Milano tel. 02/809299 - tel.-fax. 02/809799 (549).<br />

11. Sintesi e raccomandazioni<br />

Raccomandazione 16.1 (Grado C)<br />

E’ in<strong>di</strong>cato che i me<strong>di</strong>ci forniscano ai pazienti con epilessia al momento della <strong>di</strong>agnosi le maggiori<br />

possibili informazioni sulla malattia e sulle conseguenze ed attenzioni che essa comporta.<br />

Raccomandazione 16.2 (Grado C)<br />

E’ in<strong>di</strong>cato sensibilizzare le istituzioni sanitarie a fornire le risorse per le campagne<br />

d’informazione pubblica sull’epilessia.<br />

Raccomandazione 16.3 (Grado C)<br />

E’in<strong>di</strong>cato favorire campagne d’informazione ed aggiornamenti per i me<strong>di</strong>ci, la famiglia ed il<br />

personale d’insegnamento scolastico in modo che essi siano in grado d’identificare i <strong>di</strong>sturbi,<br />

inclusi quelli emotivi, presentati da queste persone e a fare, eventualmente, riferimento per questi a<br />

personale esperto.<br />

Raccomandazione 16.4 (Grado C)<br />

Per i casi <strong>di</strong> <strong>di</strong>fficile trattamento è in<strong>di</strong>cato favorire lo sviluppo <strong>di</strong> team multi<strong>di</strong>sciplinari orientati<br />

ad una presa in carico che comprenda le varie necessità dei pazienti.<br />

Raccomandazione 16.5 (Grado C)<br />

122


E’ in<strong>di</strong>cato sperimentare la reale efficacia <strong>di</strong> quest’approccio sia me<strong>di</strong>ante l’analisi dell’imme<strong>di</strong>ata<br />

sod<strong>di</strong>sfazione dell’utenza che attraverso il raggiungimento, a me<strong>di</strong>o e lungo termine, <strong>di</strong> un più<br />

oggettivo miglioramento della qualità della vita dei pazienti.<br />

Raccomandazione 16.6 (Grado C)<br />

E’ in<strong>di</strong>cato sensibilizzare gli organi politici ad una legislazione più moderna che preveda una<br />

migliore corrispondenza tra gravità, tipo d’epilessia, limitazioni legislative e regolamenti in tema<br />

<strong>di</strong>: il <strong>di</strong>ritto allo stu<strong>di</strong>o, lavoro, patente <strong>di</strong> guida e partecipazione ad attività lu<strong>di</strong>che e sportive.<br />

123


XVII. Bibliografia<br />

1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of epilepsy<br />

in adults. 1997; http://show.cee.hw.ac.uk/sign/home.htm.<br />

2. Istituto Superiore <strong>di</strong> Sanità (ISS), Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali (ASSR), Centro<br />

per la Valutazione dell’Efficacia e dell’Assistenza Sanitaria (CeVEAS). Programma Nazionale per<br />

le Linee Guida. Manuale Metodologico. E<strong>di</strong>tore Za<strong>di</strong>g 2002; http.//www.pnlg.it.<br />

3. Ministero della Salute. Clinical Evidence, E<strong>di</strong>zione Italiana. E<strong>di</strong>tore Za<strong>di</strong>g, 2001; 1:654-60<br />

4. American Accademy of Neurology (AAN). http://www.aan.com.<br />

5. International League Against Epilepsy (ILAE). http://www.ilae-epilepsy.org/.<br />

6. Cochrane Library. http://www.update-software.com/clibng/cliblogon.htm.<br />

7. MEDLINE. http://www4.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi.<br />

8. Commission on Epidemiology and Prognosis of the International League against Epilepsy.<br />

Guidelines for epidemiological stu<strong>di</strong>es on epilepsy. Epilepsia 1993; 34:592-6.<br />

9. Commission on Epidemiology and Prognosis of the International League against Epilepsy.<br />

The epidemiology of the epilepsies: future <strong>di</strong>rections. Epilepsia 1997; 38(5):614-618.<br />

10. Luders H et al. Semiological seizure classification. Epilepsia 1998; 39(9):1006-1013.<br />

11. Bautista JF, Luders HO. Semeiological seizure classification: relevance to pae<strong>di</strong>atric<br />

epilepsy. Epileptic Disorders 2000; 2:65-73.<br />

12. Blume WT et al. Glossary of descriptive terminology for ictal semiology: Report of ILAE<br />

task force on classification and terminology. Epilepsia 2001; 42 (9):1212-1218.<br />

13. Engel J. A proposed <strong>di</strong>agnostic scheme for people with epileptic seizures and epilepsy:<br />

Report of the ILAE Task force on classification and terminology. Epilepsia 2001; 42 (6):796-803.<br />

14. Commission on Classification and Terminology of the International League Against<br />

Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsy and epileptic syndromes. Epilepsia 1989;<br />

30:389-99.<br />

15. Zinnie CD, Polkey CE. Commission on Neurosurgery of the International League Against<br />

Epilepsy (ILAE) 1993-1997: Recommended Standards. Epilepsia 2000; 41(10):1346-1349.<br />

16. Jallon P. Epilepsy and epileptic <strong>di</strong>sorders an epidemiological marker? Contribution of<br />

descriptive epidemiology. Epileptic Disord 2002; 4:11-13.<br />

17. Hauser WA. Incidence and prevalence. In: Epilepsy: A Comprehensive Textbook, Engel J,<br />

Pedley TA (Eds). Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997; p 47-57.<br />

18. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in<br />

Rochester, Minnesota: 1935-84. Epilepsia 1993; 34:453-468.<br />

124


19. Placencia M, Shorvon D, Paredes V et al. Epileptic seizures in an Andean region of Equador.<br />

Brain 1992; 115:771-82.<br />

20. Annegers JF, Hauser WA, Lee JR, Rocca WA. Incidence of acute symptomatic seizures in<br />

Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia 1995; 36(4):327-33.<br />

21. Berg AT, Shinnar S, Hauser WA, Le Venthal JM. Pre<strong>di</strong>ctors of recurrent febrile seizures: a<br />

metanalitic review. J Pe<strong>di</strong>atr 1990; 116:329-37.<br />

22. Bleck TP. Status epilepticus: convulsive and nonconvulsive. AAN Sillaby 2001; 7PC.004:<br />

37-52.<br />

23. Lowenstein DH. Status epilepticus: an overview of the clinical problem. 1999; 40(S1):S3-S8.<br />

24. De Lorenzo RJ, Towne AR, Pellock JM et al. Status epilepticus in children, adults, and the<br />

elderly. Epilepsia 1992; 33(S4):S15-25.<br />

25. Logroscino G, Hesdorffer DC, Cascino G, et al. Time trends in incidence, mortality, and<br />

case-fatality after first episode of status epilepticus. Epilepsia 2001; 42:1031-5.<br />

26. Ottman R. Family stu<strong>di</strong>es In: Epilepsy: a Comprehensive Textbook, Engel J, Pedley TA<br />

(Eds), Lippincott-Raven Publ 1997; p177-183.<br />

27. Quirk JA, Fish DR, Smith SJ et al. Incidence of photosensitive epilepsy: a prospective<br />

national study. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995; 95:260-267.<br />

28. Annegers JF, Hauser WA, Shirts SB, Kurland LT. Factors prognostic of unprovoked seizures<br />

after febrile convulsions. N Engl J Med 1987; 316:493-8.<br />

29. Sagar HJ, Oxbury JM. Hippocampal neuron loss in temporal lobe epilepsy: correlation with<br />

early childhood convulsions. Ann Neurol 1987; 22:334-40.<br />

30. Williamson PD, French JA, Thadani VM et al. Characteristics of me<strong>di</strong>al temporal lobe<br />

epilepsy: interictal and ictal scalp electroencephalography, neuropsychological testing,<br />

neuroimaging, surgical results and pathology. Ann Neurol 1993; 34:781-87.<br />

31. Panayiotopoulos CP. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. Bladon<br />

Me<strong>di</strong>cal Publishing, Oxfordshire (UK) 2002.<br />

32. Earnest MP, Yarnel PR. Seizure admissions to a city hospital: the role of alcohol. Epilepsia,<br />

1976;17:387-393.<br />

33. Victor M, Brausch C. The role of abstinence in the genesis of alcoholic epilepsy. Epilepsia<br />

1967; 8:1-20.<br />

34. Isbell H, Fraser HF, Wikler A, et al. An experimental study of the aetiology of rum fits and<br />

delirium tremens. Q J Study Alcohol 1967; 16:1-33.<br />

35. Messing RO, Closson RG, Simon RP. Drug-induced seizures: a 10-year experience.<br />

Neurology 1984; 34:1582-86.<br />

125


36. Porter J, Jick H. Drug-induced anaphylaxis, convulsions, deafness and extrapyramidal<br />

symptoms. Lancet 1977; 1:587-588.<br />

37. Alldrege BK, Lowenstein DH, Simon RP. Seizures associated with recreational drug abuse.<br />

Neurology 1989; 39:1037-1039.<br />

38. Choy-Kwong M, Lipton RB. Seizures in hospitalised cocaine users. Neurology 1989;<br />

39:425-427.<br />

39. Lowry MR, Dunner FJ. Seizures during tricyclic therapy. Am J Psychiatry 1980; 137:1461-<br />

1462.<br />

40. Kaiko RF, Foley KM, Grabinski PY, Heidrich G, Rogers AG. Inturrisi CE. Central nervous<br />

system excitatory effects of meperi<strong>di</strong>ne in cancer patients. Ann Neurol 1983; 13:180-185.<br />

41. Alldredge BK. Seizure risk associated with psychotropic drugs: clinical and pharmacokinetic<br />

considerations. Neurology 1999; 53 (S2):S68-75.<br />

42. Zaccara G, Muscas GC, Messori A. Clinical features, pathogenesis and management of druginduced<br />

seizures. Drug Saf, 1990; 5:109-51.<br />

43. Annegers JF, Hauser WA, Coan SP, Rocca WA. A population based study of seizures after<br />

traumatic brain injures. N Engl J Med 1998; 338:20-24.<br />

44. Jennett B. Epilepsy after non-missile head-injuries. 2 nd Ed. Heifiemann Me<strong>di</strong>cal, London<br />

1975.<br />

45. McCrory PR, Bla<strong>di</strong>n PF, Berkovic SF. Retrospective study of concussive convulsions in elite<br />

Australian rules and rugby league footballers: phenomenology, aetiology, and outcome. BMJ 1997;<br />

314:171-4.<br />

46. Hauser WA, Rich SS, Annegers JF, et al. Seizure recurrence after a first unprovoked<br />

unprovoked seizure: an extended follow-up. Neurology 1990; 40:1163-1170.<br />

47. Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked<br />

seizure: a quantitative review. Neurology 1991; 41:965-72.<br />

48. First Seizure Trial (FIRST) Group. Randomised clinical trial on the efficacy of antiepileptic<br />

drugs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic-clonic seizure. Neurology 1993;<br />

43:478-483.<br />

49. Juul-Jensen P, Foldspang A. Natural history of epileptic seizures. Epilepsia 1993; 24:297-<br />

312.<br />

50. Cockerell OC, Eckle I, Goodridge DMG et al. Epilepsy in a population of 6,000 re-examined<br />

secular trends in first attendance rates, prevalence and prognosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry<br />

1995; 58:570-6.<br />

126


51. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JWAS Sander, Shorvon SD. Prognosis of epilepsy: a<br />

review and further analysis of the first nine years of the British National General Practice Study of<br />

epilepsy, a prospective population-based study. Epilepsia 1997; 38(1):31-46.<br />

52. Sander JWAS e Sillanpää. Natural history and prognosis. In: Epilepsy: a Comprehensive<br />

Textbook, Engel J e Pedley TA (Eds). Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997; p 69-86.<br />

53. Sander JWAS. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review. Epilepsia 1993;<br />

34(6):1007-16.<br />

54. Keränen T e Riekkinen PJ. Severe epilepsy: <strong>di</strong>agnostic and epidemiological aspects. Acta<br />

Neurol Scand 1988; 78(S117):7-14.<br />

55. Forsgren L. Prevalence of epilepsy in adults in northern Sweden. Epilepsia 1992; 33:450-8.<br />

56. Nashef L, Fish D, Sander JWAS e Shorvon SD. Incidence of sudden unexpected death in an<br />

out-patient cohort with epilepsy at a tertiary referral centre. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;<br />

58:462-4.<br />

57. Lhatoo SD e Sander JWAS. The epidemiology of epilepsy and learning <strong>di</strong>sability. Epilepsia<br />

2001; 42(S1):6-9.<br />

58. Beghi E, Cornaggia C. Morbi<strong>di</strong>ty and accidents in patients with epilepsy: results of a<br />

european cohort study. Epilepsia 2002; 43(9):1076-83.<br />

59. Tetto A, Manzoni P, Millul A et al. The cost of epilepsy in Italy. A prospective cost-of-illness<br />

study in referral patients with <strong>di</strong>sease of <strong>di</strong>fferent severity. Epilepsy Res 2002; 48:207-16.<br />

60. Guerrini R, Battini R, Ferrari AR et al. The costs of childhood epilepsy in Italy: comparative<br />

fin<strong>di</strong>ngs from three health care settings. Epilepsia 2001; 42:641-6.<br />

61. Tetto A, Beghi E, Baglun G et al. Costi <strong>di</strong>retti dell’epilessia in Italia. Evidence Based<br />

Neurology 2002; 3-4(S):7.<br />

62. Beghi E, Garattini L, Ricci E et al. The costs of epilepsy in Italy: a prospective cost-of-illness<br />

study. (dati non pubblicati).<br />

63. Ottman R, Hauser WA, Susser M. Vali<strong>di</strong>ty of family history data on seizure <strong>di</strong>sorders.<br />

Epilepsia 1993; 34:469-75.<br />

64. Van Donselaar CA, Geerts AT, Meulstee J, Habbema JD e Staal. Reliability of the <strong>di</strong>agnosis<br />

of first seizure. Neurology 1989; 39(12):267-71.<br />

65. Day SC, Cook EF, Funkenstein H, Goldman L. Evaluation and outcome of emergency room<br />

patients with transient loss of consciousness. Am J Med 1982; 73:15-23.<br />

66. Theodore WH, Porter RJ, Albert P et al. The secondarily generalized tonic-clonic seizure: a<br />

videotape analysis. Neurology, 1994; 44:1403-7.<br />

67. Hoefnagels WA, Padberg GW, Overweg J, Roos RA. Syncope or seizure? A matter of<br />

opinion. Clin Neurol Neurosurg 1992; 94(2):153-6.<br />

127


68. Hoefnagels WA, Padberg GW, Overweg J, van der Velde EA, Roos RA. Transient loss of<br />

consciousness: the value of the history for <strong>di</strong>stinguishing seizure from syncope. J Neurol 1991;<br />

238(1):39-43.<br />

69. Duvoisin R. Convulsive syncope induced by the Weber manoeuvre. Arch Neurol 1962;<br />

7:219-226.<br />

70. Lempert T, Bauer M, Schmidt D. Syncope: a videometric analysis of 56 episodes of transient<br />

cerebral hypoxia. Ann Neurol 1994; 36:233-237.<br />

71. Williamson PD, Spencer DD, Spencer SS, Novelly RA, Mattson RH. Complex partial<br />

seizures of frontal lobe origin. Ann Neurol 1985; 18:497-504.<br />

72. Sussman NM, Jackel RA, Kaplan LR, Hamer RN. Bicycling movements as a manifestation<br />

of complex partial seizures of temporal lobe origin. Epilepsia 1989; 30:527-531.<br />

73. Andriola MR, Ettinger AB. Pseudoseizures and other non-epileptic paroxysmal <strong>di</strong>sorders.<br />

Neurology 1999; 53:589-595.<br />

74. Irwin K, Edwards M, Robinson R. Psychogenic non-epileptic seizures: management and<br />

prognosis. Arch Dis Child 2000; 82(6):474-8.<br />

75. King DW, Gallagher BB, Murvin AJ, Smith DB, Marcus DJ, Hartlage LC. Pseudoseizures:<br />

<strong>di</strong>agnostic evaluation. Neurology 1982; 32:18-23.<br />

76. Roy A. Hysterical seizures. Arch Neurol 1979; 36:447.<br />

77. Betts T, Boden S. Diagnosis, management and prognosis of a group of 128 patients with nonepileptic<br />

attack <strong>di</strong>sorder. Part I. Seizure 1992; 1: 19-26.<br />

78. Betts T, Boden S. Diagnosis, management and prognosis of a group of 128 patients with nonepileptic<br />

attack <strong>di</strong>sorder. Part II. Previous childhood sexual abuse in the aetiology of these<br />

<strong>di</strong>sorders. Seizure 1992; 1:27-32.<br />

79. Meierkord H, Will B, Fish D, Shorvon S. The clinical features and prognosis of<br />

pseudoseizures <strong>di</strong>agnosed using video-EEG telemetry. Neurology 1991; 41:1643-1646.<br />

80. Gates JR, Ramani V, Whalen S, Loewenson R. Ictal characteristics of pseudoseizures. Arch<br />

Neurol 1985; 42:1183-1187.<br />

81. Coffman JA. Pseudoseizures. J Clin Psychiatry 1985; 7(1):88-103.<br />

82. Benba<strong>di</strong>s SR, Hauser WA. An estimate of the prevalence of psychogenic non-epileptic<br />

seizures. Seizure, 2000; 9:280-281.<br />

83. Gabel S, Saikaly D. Psychiatric Manifestations of Epilepsy in Children and Adolescents,<br />

Current Treatment Options in Neurology 2001; 3:321-332.<br />

84. Krumholz A. Non epileptic seizures: <strong>di</strong>agnosis and management. Neurology 1999;<br />

53(S2):S76-83.<br />

128


85. Henry JA, Woodruff GH. A <strong>di</strong>agnostic sign in states of apparent unconsciousness. Lancet<br />

1978; 2:920-21.<br />

86. Panayiotopoulos CP. Visual phenomena and headache in occipital epilepsy: a review, a<br />

systematic study and <strong>di</strong>fferentiation from migraine. Epileptic Disord 1999; 1:205-16.<br />

87. Nordli DRJ. Diagnostic <strong>di</strong>fficulty in infants and children. J of Child Neurology 2002;<br />

17(S1)S28-35.<br />

88. Elwes RD, Chesterman P, Reynolds EH. Prognosis after a first untreated tonic-clonic seizure.<br />

Lancet 1985; 2(8458):752-3.<br />

89. Forsgren L, Bucht G, Eriksson S, Bergmark L. Incidence and clinical characterisation of<br />

unprovoked seizures in adults: a prospective population-based study. Epilepsia 1996; 37:224-229.<br />

90. Hart YM, Sander JW, Jonshon AL, Shorvon SD. National General Practice Study of<br />

Epilepsy: recurrence after a first seizure. Lancet 1990; 336(8726):1271-4.<br />

91. Hirtz D, Ashwal S, Berg A, Bettis D, Camfield C, Camfield P, Crumrine P, Elterman R,<br />

Schneider S, Shinnar S. Practice parameter: Evaluating a first nonfebrile seizure in children. Report<br />

of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, the Child<br />

Neurology Society, and the American Epilepsy Society. Neurology 2000; 55:616-623.<br />

92. Delgado-Escueta AV, Enrile-Bacsal F. Juvenile myoclonic epilepsy of Janz. Neurology 1984;<br />

34:285-94.<br />

93. Panayotopoulos CP, Obeid T, Tahan AR. Juvenile myoclonic epilepsy: a 5 year prospective<br />

study. Epilepsia 1994; 35:285-296.<br />

94. Canevini MP, Mai R, Di Marco C, Berlin C, Minotti L, Pontrelli. Juvenile myoclonic<br />

epilepsy of Janz: clinical observations in 60 patients. Seizure 1992; 1:291-98.<br />

95. Shaipe C, Buchanan N. Juvenile myoclonic epilepsy: <strong>di</strong>agnosis, management and outcome.<br />

Med J Aust 1995; 162:133-34.<br />

96. Janz D. Epilepsy with impulsive petit mal (juvenile myoclonic epilepsy). Acta Neurol Scand<br />

1985; 72:449-59.<br />

97. Penry JK, Dean JC, Riela AR. Juvenile myoclonic epilepsy: long-term response to therapy.<br />

Epilepsia 1989; 30(S4):S19-23.<br />

98. Loiseau P, Duche B, Pedespan JM. Absence epilepsies. Epilepsia 1995; 36:1182-6.<br />

99. Dam AM, Fuglsang-Frederiksen A, Svarre-OIsen U, Dam M. Late-onset epilepsy: etiologies,<br />

types of seizure, and value of clinical investigation, EEG, and computerised tomography scan.<br />

Epilepsia 1985; 26:227-31.<br />

100. Hamer HM, Wyllie E, Luders HO, Kotagal P, Acharya J. Symptomatology of epileptic<br />

seizures in the first three years of life. Epilepsia 1999; 40(7):837-844.<br />

129


101. Acharaya JN, Wyllie E, Luders HO, Kotagal P, Lancman M, Coelho M. Seizure<br />

symptomatology in infants with localization related epilepsy. Neurology 1997; 48:189-96.<br />

102. Aicar<strong>di</strong> J. Syndromic classification in the management of childhood epilepsy. J Child Neurol<br />

1994; 9(S2)14-8.<br />

103. Osservatorio Regionale per l’<strong>Epilessia</strong> (OREp) Lombar<strong>di</strong>a. ILAE classification of epilepsies:<br />

its applicability and practical value of <strong>di</strong>fferent <strong>di</strong>agnostic criteria. Epilepsia 1996; 37(11):1051-9.<br />

104. Berg AT, Shinnar S, Levy SR et al. How well can epilepsy syndromes be identified at<br />

<strong>di</strong>agnosis? A reassessment 2 years after initial <strong>di</strong>agnosis. Epilepsia 2000; 41:1269-75.<br />

105. Watanabe K. Recent advances and some problems in the delineation of epileptic syndromes<br />

in children. Brain Dev 1996; 18:423-37.<br />

106. Duchowny MS, Harvey AS. Pe<strong>di</strong>atric epilepsy syndromes: an update and critical review.<br />

Epilepsia 1996; 37 (S1):S26-40.<br />

107. Berg AT, Levy SR, Testa FM, Shinnar S. Classification of childhood epilepsy syndromes in<br />

newly <strong>di</strong>agnosed epilepsy: interrater agreement and reasons for <strong>di</strong>sagreement. Epilepsia, 1999;<br />

40:439-44.<br />

108. Aicar<strong>di</strong> J. Disease of the nervous system in childhood. 2 nd Ed. Mac Keith Press, London<br />

1998.<br />

109. Flink R, Pedersen B, Guekht AB, Malmgren K et al. Guidelines for the use of EEG<br />

methodology in the <strong>di</strong>agnosis of epilepsy. International League Against Epilepsy: commission<br />

report. Commission on European Affairs: Subcommission on European Guidelines. Acta Neurol<br />

Scand, 2002; 106:1-7.<br />

110. Fowle AJ, Binnie CD. Uses and abuses of the EEG in epilepsy. Epilepsia 2000; 41(S3)S10-<br />

8.<br />

111. Binnie CD, Stefan H. Modern electroencephalography: its role in epilepsy management. Clin<br />

Neurophysiol 1999;110:1671-97.<br />

112. Marsan CA, Zivin LS. Factors related to the occurrence of typical paroxysmal abnormalities<br />

in the EEG records of epileptic patients. Epilepsia 1970; 11:361-81.<br />

113. Doppelbauer A, Zeitlhofer J, Zifko U et al. Occurrence of epileptiforrn activity in the<br />

routine EEG of epileptic patients. Acta Neurol Scand 1993; 87:345-52.<br />

114. Salinsky M, Kanter R, Dasheiff RM. Effectiveness of multiple EEGs in supporting the<br />

<strong>di</strong>agnosis of epilepsy: an operational curve. Epilepsia 1987; 28:331-4.<br />

115. Goo<strong>di</strong>n DS, Aminoff MJ. Does the interictal EEG have a role in the <strong>di</strong>agnosis of<br />

epilepsy? Lancet 1984; 1:837-838.<br />

116. Zivin L, Marsan CA. Incidence and prognostic significance of epileptiform activity in the<br />

EEG of non-epileptic subjects. Brain 1968; 91:751-78.<br />

130


117. Bridgers SL. Epileptiform abnormalities <strong>di</strong>scovered on EEG screening of psychiatric<br />

inpatients. Arch Neurol 1987; 44:312-6.<br />

118. Gregory RP, Gates T, Merry RT. Electroencephalogram epileptiform abnormalities in<br />

can<strong>di</strong>dates for aircrew training. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993; 86:75-7.<br />

119. Shinnar S. Kang H, Berg AT et al. EEG abnormalities in children with first<br />

unprovoked seizure. Epilepsia 1994; 35(3):471-6.<br />

120. Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, O'Dell C, Alemany M, Newstein D, Kang H, Goldensohn<br />

ES, Hauser WA. The risk of seizure recurrence after a first unprovoked afebrile seizure in<br />

childhood:an extended follow-up. Pe<strong>di</strong>atrics 1996;98(2 Pt 1):216-25.<br />

121. Stroink H, Brouwer OF, Arts WF et al. The first unprovoked, untreated seizure in<br />

childhood: a hospital based study of the accurancy of the <strong>di</strong>agnosis, rate of recurrence, and long<br />

term outcome after recurrence. Dutch study of epilepsy in childhood. J Neurol Neurosurg<br />

Psychiatry 1998; 64(5):595-6000.<br />

122. Martinovic Z e Jovic N. Seizure recurrence after a first generalized tonic-clonic seizure,<br />

in children, adolescents and young adults. Seizure, 1997; 6(6):461-5.<br />

123. Van Donselaar CA, Schimsheimer RJ, Geerts AT, Declerck AC. Value of the<br />

electroencephalogram in adult patients with untreated i<strong>di</strong>opathic first seizures. Arch Neurol<br />

1992; 49:231-237.<br />

124. Hauser WA, Anderson VE, Loewenson RB, McRoberts SM. Seizure recurrence after a<br />

first unprovoked seizure. N Engl J Med 1982; 307:522-8.<br />

125. King MA, Newton MR, Jakson GD et al. Epileptology of the first-seizure presentation: a<br />

clinical, electroencephalographic, and magnetic resonance imaging study of 300 consecutive<br />

patients. Lancet 1998; 352(9133):1007-11.<br />

126. Hopkins A, Garman A, Clarke C. The first seizure in adult life. Value of clinical<br />

features, electroencephalography, and computerised tomographic scanning in pre<strong>di</strong>ction of<br />

seizure recurrence. Lancet 1988; 1:721-726.<br />

127. Tennison M, Greenwood R, Lewis D e Thorn. Discontinuig antiepileptic drugs in children<br />

with epilepsy. A comparison of a six week and nine month taper period. N Engl J Med, 1994;<br />

330(20):1407-10.<br />

128. Braathen G e Melander H. Early <strong>di</strong>scontinuation of treatment in children with uncomplicated<br />

epilepsy: a prospective study with a model for pre<strong>di</strong>ction of outcome. Epilepsia, 1997; 38(5):561-9.<br />

129. Me<strong>di</strong>cal Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Prognostic index for<br />

recurrence of seizures after remission of epilepsy. BMJ 306:1374-1378, 1993.<br />

130. Sirven JI, Sperling M, Wigerchuk DM. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for<br />

people with epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev 2001; (3):CD001902.<br />

131


131. Guideline two: minimum technical standards for pe<strong>di</strong>atric electroencephalography. American<br />

Electroencephalographic Society. J Clin Neurophysiol 1994;11(1):6-9.<br />

132. Chayasirisobhon S, Griggs L, Westmoreland S, Kim CS. The usefulness of one to two hour<br />

video EEG monitoring in patients with refractory seizures. Clin Electroencephalogr, 1993;<br />

24(2):78-84.<br />

133. Donat JF. Long term EEG monitoring for <strong>di</strong>fficult seizure problems. J Child Neurol, 1994;<br />

9(S1):S57-63.<br />

134. Ebersole JS. Non invasive localization of the epileptogenic focus by EEG <strong>di</strong>pole modeling.<br />

Acta Neurol Scand Suppl 1994; 152:20-8.<br />

135. European Federation of Neurological Societies (EFNS) Task Force. Pre-surgical evaluation<br />

for epilepsy surgery – European Standards. European Journal of Neurology 2000; 7:119-22.<br />

136. Shibasaki H, Kuroiwa Y. Electroencephalographic correlates of myoclonus.<br />

Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1975; 39: 455-63.<br />

137. Barrett G. Jerk-locked averaging: technique and application. Journal of Clinical<br />

Neurophysiolgy 1992; 9:495-508.<br />

138. Shibasaki H, Yamashita Y, Neshige R, et al. Pathogenesis of giant somatosensory evoked<br />

potentials in progressive myoclonic epilepsy. Brain 1985; 108:225-40.<br />

139. Tassinari CA, De Marco P, Plasmati R et al. Extreme somatosensory evoked potentials<br />

(ESEPs) elicited by tapping of hands or feet in children: a somatosensory cerebral evoked potential<br />

study. Neurophysiol Clin 1988; 18:123-8.<br />

140. Ziemann U, Steinhoff BJ, Tergau E, Paulus W. Transcranial magnetic stimulation: its current<br />

role in epilepsy research. Epilepsy Research 1998; 30:11-30.<br />

141. Ebersole JS, Squires K, Gamelin J et al. Magnetoencephalography/Magnetic source imaging<br />

in the assessment of patients with epilepsy. Epilepsia 1997; 38 (S4):S1-5.<br />

142. Noachtar S, Binnie C, Ebersole J et al. A glossary of terms most commonly used by clinical<br />

electroencephalographers and proposal for the report form for the EEG fin<strong>di</strong>ngs. The International<br />

Federation of Clinical Neurophysiology. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl. 1999; 52:<br />

21-41.<br />

143. Barkovic AJ. Pe<strong>di</strong>atric neuroimaging: third e<strong>di</strong>tion. Lippincot Williams e Wilkins,<br />

Philadelphia 2000.<br />

144. Commission on neuroimaging of the International League Against Epilepsy.<br />

Recommendations for neuroimaging of patients with epilepsy. Epilepsia 1997; 38(S10):1-2.<br />

145. Leth H, Toft PB, Herning M, Peitersen B, Lou HC. Neonatal seizures associated with<br />

cerebral lesions shown by magnetic resonance imaging. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;<br />

77(2):F105-10.<br />

132


146. Eken P, Toet MC, Groenendaal F, de Vries LS. Pre<strong>di</strong>ctive value of early neuroimaging,<br />

pulsed Doppler and neurophysiology in full term infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy.<br />

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995; 73(2): F75-80.<br />

147. Bode H. Intracranial blood flow velocities during seizures and generalized epileptic<br />

<strong>di</strong>scharges. Eur J Pe<strong>di</strong>atr 1992; 151(9):706-9.<br />

148. Greenberg MK, Barsan WG, Starkman S. Neuroimaging in the emergency patient<br />

preesenting with seizure. Neurology 1996; 47:26-32.<br />

149. Schoenenberger RA, Heim SM. In<strong>di</strong>cation for computed tomography of the brain in<br />

patients with first uncomplicated generalised seizure. BMJ 1994; 309:986-9.<br />

150. Warden CR, Brownstein DR, Del Beccaro MA. Pre<strong>di</strong>ctors of abnormal fin<strong>di</strong>ngs of computed<br />

tomography on the head in pe<strong>di</strong>atric patients presenting with seizures. Ann Emerg Med, 1997;<br />

29:518-523.<br />

151. Ramirez-Lassepas M, Cipolle RJ, Morillo LR, Gumnit RJ. Value of computed tomographic<br />

scan in the evaluation of adult patients after their first seizure. Ann Neurol 1984; 15:536-543.<br />

152. Scott WA. Magnetic Resonance imaging of the brain and spine. Lippincot Williams e Wilkins,<br />

Philadelphia 2002.<br />

153. Commission on neuroimaging of the International League Against Epilepsy. Guidelines for<br />

neuroimaging evaluation of patients with uncontrolled epilepsy considered for surgery. Epilepsia<br />

1998; 39(12):1357-6.<br />

154. Raymond AA, Fish DR, Siso<strong>di</strong>ya SM, Alsanjari N, Stevens JM, Shorvon SD.<br />

Abnormalities of gyration, heterotopias, tuberous sclerosis, focal cortical dysplasia,<br />

microdysgenesis, dysembryoplastic neuroepithelial tumour and dysgenesis of the archicoitex in<br />

epilepsy. Clinical, EEG and neuroimaging features in 100 adult patients. Brain 1995; 118:629-<br />

660.<br />

155. Adam C, Baulac M, Saint-Hilaire JM, Landau J, Granat O, Laplane D. Value of magnetic<br />

resonance imaging-based measurements of hippocampal formations in patients with partial<br />

epilepsy. Arch Neurol 1994; 51(2):130-8.<br />

156. Jack CR Jr, Mullan BP, Sharbrough FW, Cascino GD, Hauser MF, Krecke K.N, et al.<br />

Intractable nonlesional epilepsy of temporal lobe origin: lateralization by interictal SPECT versus<br />

MRI. Neurology 1994; 44:829-36.<br />

157. Kuzniecky R, Burgard S, Faught E, Morawetz R, Bartolucci A. Pre<strong>di</strong>ctive value of magnetic<br />

resonance imaging in temporal lobe epilepsy surgery. Arch Neurol 1993; 50:65-9.<br />

158. Cendes F, Andermann F, Gloor P, Evans A, Jones-Gotman M, Watson C et al. MRI<br />

volumetric measurement of amygdala and hippocampus in temporal lobe epilepsy. Neurology 1993;<br />

43:719-25.<br />

133


159. Spencer SS, McCarthy G, Spencer DD. Diagnosis of me<strong>di</strong>al temporal lobe seizure onset:<br />

relative specificity and sensitivity of quantitative MRI. Neurology 1993; 43:2117-24.<br />

160. Cook MJ, Fish DR, Shorvon SD, Straughan K, Stevens JM. Hippocampal volumetric and<br />

morphometric stu<strong>di</strong>es in frontal and temporal lobe epilepsy. Brain 1992; 115:1001-15.<br />

161. Jabbari B, Van Nostrand D, Gunderson CH et al. EEG and neuroimaging localization in<br />

partial epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991; 79:108-13.<br />

162. Kilpatrick CJ, Tress BM, O'Donnell C et al. Magnetic resonance imaging and late-onset<br />

epilepsy. Epilepsia 1991; 32:358-64.<br />

163. Brooks BS, King DW, el Gammal T, et al. MR imaging in patients with intractable complex<br />

partial epileptic seizures. Am J Roentgenol 1990; 154:577-83.<br />

164. Franceschi M, Triulzi F, Ferini-Strambi L, et al. Focal cerebral lesions found by magnetic<br />

resonance imaging in cryptogenic nonrefractory temporal lobe epilepsy patients. Epilepsia 1989;<br />

30:540-46.<br />

165. Heinz ER, Heinz TR, Radtke R, et al. Efficacy of MR vs CT in epilepsy. Am J Roentgenol<br />

1989; 152:347-52.<br />

166. Triulzi F, Franceschi M, Fazio F, Del Maschio A. Non-refractory temporal lobe epilepsy: 1,5-T<br />

MR imaging. Ra<strong>di</strong>ology 1988; 166:181-5.<br />

167. Kuzniecky R, de la Sayette V, Ethier R, et al. Magnetic resonance imaging in temporal lobe<br />

epilepsy: pathological correlations. Ann Neurol 1987; 22:341-7.<br />

168. Riela AR, Penry JK, LasterDW, Schwartze GM. Magnetic resonance imaging and complex<br />

partial seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1987; 39:161-73.<br />

169. Jabbari B, Gunderson CH, Wippold F et al. Magnetic resonance imaging in partial complex<br />

epilepsy. Arch Neurol 1986; 43:869-72.<br />

170. Theodore WH, Donvart R, Holmes M, et al. Neuroimaging in refractory partial seizures:<br />

comparison of PET, CT, and MRI. Neurology 1986; 36:750-9.<br />

171. Latack JT, Abou-Khalil BW, Siegel GJ, et al. Patients with partial seizures: evaluation by<br />

MR, CT and PET imaging. Ra<strong>di</strong>ology 1986; 159:159-63.<br />

172. Resta M, Palma M, Dicuonzo F et al. Immaging study in partial epilepsy in children and<br />

adolescents. Epilepsia 1994; 35:1187-1193.<br />

173. Laster DW, Penry JK, Moody DM, et al. Chronic seizure <strong>di</strong>sorders: contribution of MR<br />

imaging when CT is normal. Am J Neurora<strong>di</strong>ol 1985; 6:177-80.<br />

174. Ga<strong>di</strong>an DG, Connelly A, Duncan JS et al. 1H magnetic resonance spectroscopy in the<br />

investigation of intractable epilepsy. Acta Neurol Scand 1994; 152:116-21.<br />

175. Pan JW, Twieg DB e Hetherrington HP. Quantitative spectroscopic imaging of the human<br />

brain. Magn Reson Med 1998 ; 40(3):363-9.Thomas RH e Chugani HT. Positron Emission<br />

134


Tomography. In: Epilepsy: a Comprehensive Textbook, Engel and Pedley (Eds). Lippincott-Raven<br />

Publ 1997; p 947-968.<br />

177. Berkovic SF e Newton. Single Photon Emission Computer Tomography MR. In: Epilepsy: a<br />

Comprehensive Textbook, Engel and Pedley (Eds). Lippincott-Raven Publ 1997; p 969-987.<br />

178. Smith RA, Martland T, Lowry MF. Children with seizures presenting to accident and<br />

emergency. J Accid Emerg Med. 1996;13(1):54-8.<br />

179. Eisner RF, Turnbull TL, Howes DS, Gold IW Efficacy of a "standard" seizure workup in the<br />

emergency department. Ann Emerg Med. 1986 Jan;15(1):33-9.<br />

180. Turnubull TL, Vanden Hoek TL, Howes DS, Eiser RF. Utility of laboratory stu<strong>di</strong>es in the<br />

emergency department patient with a new-onset seizure. Ann Emerg Med 1990; 19(4):373-7.<br />

181. Practice parameter: lumbar puncture. American Accademy of Neurology. Neurology 1993;<br />

43:625-7.<br />

182. Practice parameter: the neuro<strong>di</strong>agnostic evaluation of the child with a first simple febrile<br />

seizure. American Academy of Pe<strong>di</strong>atrics. Provisional Committee on Quality Improvement,<br />

Subcommittee on Febrile Seizures. Pe<strong>di</strong>atrics. 1996; 97(5):769-72.<br />

183. Garcia Alvarez M, Nordli DR e De Vivo DC. Inherited metabolic <strong>di</strong>sorders. In: Epilepsy: a<br />

Comprehensive Textbook, Engel J, Pedley TA (Eds). Lippincott-Raven Publ 1997; p 2547-62.<br />

184. Hirano M e Di Mauro S. Primary mitochondrial <strong>di</strong>seases. In: Epilepsy: a Comprehensive<br />

Textbook, Engel J, Pedley TA (Eds). Lippincott-Raven Publ 1997; p 2563-70.<br />

185. Guerrini R, Gobbi G, Bonanni P, Carozzo R. Chromosomal abnormalities. In: Epilepsy: a<br />

Comprehensive Textbook, Engel J, Pedley TA (Eds). Lippincott-Raven Publ 1997; p 2553-46.<br />

186. Anderson VE, Rich SS, Hauser WA et al. Family stu<strong>di</strong>es in epilepsy. In: Genetic strategies in<br />

epilepsy research, Anderson, Hauser, Leppik, Noebels, Rich (Eds), (Epilepsy Res, S 4 ). Elsevier<br />

Science Publ 1991; p 89-104.<br />

187. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. A novel potassium channel gene, KNQ2, is<br />

mutated in an inherited epilepsy of newborns. Nature Genetics 1998;18:25-9.<br />

188. Charlier C, Singh N.A., Ryan S.G. et al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium<br />

channel gene in an i<strong>di</strong>opathic epilepsy family. Nature Genetics 1998;18:53-5.<br />

189. Heron SE, Crossland KM, Andermann E et al. So<strong>di</strong>um-channel defects in benign familial<br />

neonatal-infantile seizures. Lancet 2002; 360:851-2.<br />

190. Steinlein O, Mulley JC, Propping P et al. A missense mutation in the neuronal nicotinic<br />

acetylcholine receptor alfa 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe<br />

epilepsy. Nature Genetics 1995; 11:201-3.<br />

191. De Fusco M, Becchetti A, Patrignani A et al. The nicotinic receptor beta2subunit is mutant in<br />

nocturnal frontal lobe epilepsy. Nature Genetics 2000; 26:275-6.<br />

135


192. Wallace RH., Wang DW, Singh R. et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated<br />

with a mutation in the Na+-channel 1 subunit gene SCN1B. Nature Genetics 1998;19:366-70.<br />

193. Escayg A, Baulac S, Moulard B et al. Mutations of SCN1A, enco<strong>di</strong>ng a neuronal so<strong>di</strong>um<br />

channel, in two families with GEFS+2. Nature Genetics 2000; 26:275-6.<br />

194. Sugawara T, Tsurubuchi Y, Agarwala KL et al. A missense mutation of the Na+ channel<br />

alpha II subunit gene Na(v) 1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures channel dysfunction<br />

Proc Natl Acad Sci 2001; 98:6384-9.<br />

195. Baulac S, Huberfeld G, Gourfinkel-An I et al. First genetic evidence of GABA A receptor<br />

dysfunction in epilepsy: a mutation in the gamma2-subunit gene. Nature Genetics 2001; 28:46-48.<br />

196. Cossette P, Liu L, Brisebois K et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of<br />

juvenile myoclonic epilepsy Nat Genet 2002; 31:184-189.<br />

197. Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B et al. De Novo Mutations in the so<strong>di</strong>um-channel gene<br />

SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet, 2001; 68:1327-32.<br />

198. Kalachikov S, Evgrafov O, Ross B et al. Mutations in <strong>LG</strong>I1 cause autosomal-dominant<br />

partial epilepsy with au<strong>di</strong>tory features. Nature Genet 2002; 30: 335-41.<br />

199. Pennacchio LA, Lehesjoki AE, Stone NE et al. Mutations in the gene enco<strong>di</strong>ng Cystatin B in<br />

Progressive Myoclonus Epilepsy (EPM1). Science 1996; 271:1731-3.<br />

200. Minassian B.A., Lee J.R., Herbrick JA et al. Mutations in a gene enco<strong>di</strong>ng a novel protein<br />

tyrosine phospatase cause progressive myoclonus epilepsy. Nature Genetics 1998; 20:171-4.<br />

201. Schoffner JM, Lon MT, Lezza AMS et al. Myoclonus epilepsy and ragged red fiber <strong>di</strong>sease<br />

(MERRF) is associated with a mitochondrial DNA tRNA Lys mutation. Cell 1990; 61:931-7.<br />

202. Mole S, Gar<strong>di</strong>ner M. Molecular genetics of the Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Epilepsia<br />

1999; 40, 3:29-32.<br />

203. Raush R, Minh-Thu Le, Langfitt JT. Neuropsychological evaluation-adults. In, Epilepsy: a<br />

Comprehensive Textbook, Engel J, Pedley TA (Eds). Lippincott-Raven Publ 1997; p 977-87.<br />

204. Oxbury S. Neuropsychological evaluation-children. In: Epilepsy: a Comprehensive<br />

Textbook, Engel J, Pedley TA (Eds). Lippincott-Raven Publ 1997; p 989-999.<br />

205. Brizzolara, D, Brovedani, P, Casalini, C, Guerrini, R. Neuropsychological outcome following<br />

prolonged febrile seizures associated with hippocampal sclerosis and temporal lobe epilepsy in<br />

children. In: Neuropsychology of Childhood Epilepsy. Jambaqué I, Lassonde M, Dulac O (Eds.).<br />

Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York 2001; p 121-130.<br />

206. Brunbech L, Sabers A. Effect of antiepileptic drugs on cognitive function in in<strong>di</strong>viduals with<br />

epilepsy: a comparative review of newer versus older agents. Drugs 2002; 62(4):593-604.<br />

136


207. Trimble MR, Thompson PJ. Neuropsychological aspects of epilepsy. In: Neuropsychological<br />

assessment of neuropsychiatric <strong>di</strong>sorders. Grant I, Adams KM (Eds) Oxford University Press, NY<br />

Oxford 1986.<br />

208. Dodrill CB. Interictal cognitive aspects of epilepsy. Epilepsia 1992; 33(S6):S7-10<br />

209. Chadwick DW. Driving restrictions and people with epilepsy. Neurology. 2001<br />

27;57(10):1780-5.<br />

210. Andermann F, Remillard GM, Zifkin BG, Trottier RG, Drouin P. Epilepsy and driving. Can J<br />

Neural Sci 1988;15:371-7.<br />

211. Helmstaedter C, Elger, CE e Lendt M. Postictal courses of cognitive deficits in focal<br />

epilepsies. Epilepsia 1994; 35/5:1073-1078.<br />

212. Capitani E, Laiacona M. Composite neuropsychological batteries and demographic<br />

correction: standar<strong>di</strong>zation based on equivalent scores, with a review of published data. The Italian<br />

Group for the Neuropsychological Study of Ageing. J Clin Exp Neuropsychol 1997 Dec;19(6):795-<br />

809.<br />

213. Aarts JHP, Binnie D, Smith AM, Wilkins AJ. Selective cognitive impairment during focal<br />

and generalized epileptiform EEG activity. Brain 1984;107:293-308.<br />

214. Binnie CD, Channon S, Marston DL Behavioral Correlates of Interictal Spikes. In Advances<br />

Neurology. Smith D, Triman D and Trimble M (Eds), Raven Press Ltd., NY, 1991.<br />

215. Hermann, B.P., Seidenberg, M., Haltiner A e Weyier, A. R. Adequacy of language function<br />

and verbal memory performance in unilateral temporal lobe epilepsy. Cortex 1992; 28:423-433.<br />

216. Kasteleijn-Nolst Trenité DGAS, Bakker DJ, Binnie CD, Buerman A, van Raaij.<br />

Psychological effects of subclinical epileptiform EEG <strong>di</strong>scharges scholastic skills. Epilepsy Res<br />

1988; 2:111-116.<br />

217. Leomard EL, Gorge MRM. Psychosocial and Neropsychological Function in Children with<br />

Epilepsy. Ped Rehab 1999; 3:73-80.<br />

218. Jones-Gotman M, Smith, ML, Zatorre, RJ. Neuropsychological testing for localizing and<br />

lateralizing the epileptogenic region. In: Surgical treatment of the epilepsies. Engel J Jr (Ed) New<br />

York, Raven Press 1993:245-261.<br />

219. Chilosi AM, Cipriani PP, Bertucelli B, Pfanner PL e Cioni PG. Early cognitive and<br />

communication development in children with focal brain lesions. J Child Neurol 2001; 16(5): 309-<br />

16.<br />

220. Scarpa P, Piazzini A, Pesenti G, et al. Proposta <strong>di</strong> un protocollo neuropsicologico per pazienti<br />

in età evolutiva affetti da epilessia: Boll Lega It Epil 2000; 116:13-20.<br />

137


221. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital,<br />

phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalised tonic-clonic seizures. N Engl J Med<br />

1985; 313:145-151.<br />

222. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF et al. A comparison of valproate with carbamazepine for<br />

the treatment of complex partial seizures and secondarily generalised tonic-clonic seizures in adults.<br />

N Engl J Med 1992; 327: 765-771.<br />

223. Chadwick D. Safety and efficacy of vigabatrin and carbamazepine in newly <strong>di</strong>agnosed<br />

epilepsy: a multicentre randomised double-blind study. Vigabatrin European Monotherapy Study<br />

Group. Lancet 1999; 354 (9172):13-9.<br />

224. Dam M, Ekkberg R, Lovning Y et al. A double-blind study comparing oxcarbazepine, and<br />

carbamazepine in patients with newly <strong>di</strong>agnosed previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989;<br />

3:70-77.<br />

225. Christie W, Kramer G, Vigonius U et al. A double-blind, controlled clinical trial of<br />

oxcarbazepine versus so<strong>di</strong>um valproate in adults with newly <strong>di</strong>agnosed epilepsy. Epilepsy Res<br />

1997; 26:451-460.<br />

226. Gurreiro M, Vigonius U, Pohlman et al. A double-blind, controlled clinical trial of<br />

oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy Res 1997;<br />

27:205-213.<br />

227. Bill P, Vigonius U, Pohlman H et al. A double-blind, controlled clinical trial of<br />

oxcarbazepine versus phenytoin in adults previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1997;<br />

27:195-204.<br />

228. Bro<strong>di</strong>e MJ, Overstall PW, Giorgi L et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison<br />

between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly <strong>di</strong>agnosed epilepsy. Epilepsy<br />

Res 1999; 37: 81-87.<br />

229. Bro<strong>di</strong>e MJ, Richens A, Yuen AWC, et al. Double-blind comparison of lamotrigine and<br />

carbamazepine in newly <strong>di</strong>agnosed epilepsy. Lancet 1995; 345:476-479.<br />

230. Reunanen M, Dam M, Yuen AWC. A randomised open multicentre comparative trial of<br />

lamotrigine and carbamazepine as monotherapy in patients with newly <strong>di</strong>agnosed or recurrent<br />

epilepsy. Epilepsy Res 1996; 23:149-155.<br />

231. Nieto-Barrera M, Brozmanova M, Capovilla G et al. A comparison of monotherapy with<br />

lamotrigine or carbamazepine in patients with newly <strong>di</strong>agnosed partial epilepsy. Epilepsy Res 2001;<br />

46:145-155.<br />

232. Steinert TJ, Dellaportas CI, Findley LJ et al. Lamotrigine monotherapy in newly <strong>di</strong>agnosed<br />

untreated epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia 1999; 40:601-607.<br />

138


233. Bro<strong>di</strong>e MJ, Chadwick DW, Anhut H, Otte A, et al. Gabapentin versus lamotrigine<br />

monotherapy: a double-blind comparison in newly <strong>di</strong>agnosed epilepsy. Epilepsia 2002; 43(9):993-<br />

1000.<br />

234. Tudur SM, Marson AG, Clough HE, Williamson PR. Carbamazepine versus phenytoin<br />

monotherapy for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001911.<br />

235. Tudur S, Marson AG, Williamson PR. Phenytoin versus valproate monotherapy for partial<br />

onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures. Cochrane Database Syst Rev.<br />

2001;(4):CD001769.<br />

236. Tudur SM, Marson AG, Williamson PR. Carbamazepine versus phenobarbitone monotherapy<br />

for epilepsy (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD001904.<br />

237. Taylor S, Tudur S, Williamson PR, Marson AG. Phenobarbitone versus phenytoin<br />

monotherapy for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures. Cochrane<br />

Database Syst Rev 2001; (4):CD002217.<br />

238. Marson AG, Williamson PR, Hutton JL, Clough HE, Chadwick DW. Carbamazepine versus<br />

valproate monotherapy for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2000; (3):CD001030.<br />

239. Marson AG, Williamson PR, Clough H, et al. Carbamazepine versus valproate monotherapy<br />

for epilepsy: a meta-analysis. Epilepsia 2002; 43:505-513.<br />

240. Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The expert consensus guideline series. Treatment of<br />

epilepsy. Epilepsy & Behavior, 2001; 2: A1-A50.Ferrie CD, Beaumanoir A,Guerrini R, et al. Earlyonset<br />

benign occipital seizure susceptibility syndrome. Epilepsia 1997; 38(3):285-93.<br />

242. Ambrosetto G, Giovanar<strong>di</strong> Rossi P, Tassinari CA. Pre<strong>di</strong>ctive factors of seizure frequency<br />

and duration of antiepileptic treatment in rolan<strong>di</strong>c epilepsy: a retrospective study. Brain Dev 1987;<br />

9:300-304.<br />

243. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening<br />

seizures. Epilepsia 1998; 39(1):5-17.<br />

244. Snead OC, Hosey LC. Exacerbation of seizures in children by carbamazepine. N Engl J Med<br />

1985; 313:916-921.<br />

245. Montalenti E, Imperiale D, Rovera A, Bergamasco B, Benna P. Clinical features, EEG<br />

fin<strong>di</strong>ngs and <strong>di</strong>agnostic pitfalls in juvenile myoclonic epilepsy: a series of 63 patients. J Neurol Sci.<br />

2001;184(1):65-70.<br />

246. Lortie A, Chiron C, Dulac O. The potential for increasing frequency, relapses, and<br />

appearance of new type seizure type with vigabatrin. Neurology 1993; 43:24-27.<br />

247. Guerrini R, Dravet C, Genton P, Belmonte A, Kaminska A. Dulac O. Lamotrigine and<br />

seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy. Epilepsia 1998; 39(5):508-512.<br />

139


248. Shinnar S, Berg A, Treiman D, Hauser A et al. Status epilepticus and tiababine therapy:<br />

review of safety data and epidemiologic comparisons. Epilepsia 2001; 43:372-379.<br />

249. Lerman TS, Watemberg N, Kramer U, et al. Absence seizures aggravated by valproic acid.<br />

Epilepsia 2001; 42:941-943.<br />

250. Shervin A. Ethosuximide. Clinical use. In: Antiepileptic drugs, fourth Ed. Levy RH, Mattson<br />

RH, Meldrum BS. Raven Press, New York, 1995.<br />

251. Frank M, Enlow T, Holmes GL. Lamictal monotherapy for typical absence seizures in<br />

children. Epilepsia 1999; 40:973-979.<br />

252. Ferrie CD, Robinson RO, Knott C et al. Lamotrigine as an add-on drug in typical absence<br />

seizures. Acta Neurol Scand 1995; 91:200-202.<br />

253. Bachman D. Spontaneous remission of infantile spasms with hypsarhythmia. Arch Neurol<br />

1981; 38(12):785.<br />

254. Dulac O, Tuxtorn I. Infantile spasms and West syndrome. In: Epileptic Syndromes in<br />

Infancy, Childhood and adolescence, 3 rd Ed. Roger J, Bureau M, Dravet CH, Genton P, Tassinari<br />

CA, Wolf P (Eds). John Libbey 2002; p 113-135.<br />

255. Talwar D, Arora MS, Sher PK. EEG changes and seizure exacerbation in young children<br />

treated with carbamazepine. Epilepsia 1994; 35:1154-1159.<br />

256. Baram TZ, Mitchell WG, Tournay A, et al. High dose corticotropin(ACTH) versus<br />

prednisone for infantile spasms: a prospective randomized, blinded study. Pe<strong>di</strong>atrics 1996; 97:375-<br />

379.<br />

257. Hrachovy RA, Frost JD, Kellaway P, Zion TE. Double blind study od ACTH vs. prednisone<br />

therapy in infantile spasms. J Pe<strong>di</strong>atr 1983; 103:641-645.<br />

258. Yanagaki S, Oguni H, Hayashi K et al. A comparative study of high-dose and low-dose<br />

ACTH therapy for West syndrome. Brain Dev. 1999; 21(7):461-7.<br />

259. Singer WD, Rube EF, Haller JS. The effect of ACTH theray upon infantile spasms. J Pe<strong>di</strong>atr<br />

1980; 96:485-489.<br />

260. Harris R. Some observations in children with infantile spasms treated with ACTH. Arch Dis<br />

Child 39:546-570.<br />

261. Jeavons PM, Bower BD. Infantile spasms: a review of the literature and study of 112 cases.<br />

Heineman Me<strong>di</strong>cal, London 1964.<br />

262. Appleton RE, Peters AC, Mumford JP, Shaw DE. Randomized, placebo controlled study of<br />

vigabatrin as first line treatment of infantile spasms. Epilepsia 1999; 40:1627-1633.<br />

263. Chiron C, Dumas C, Janbaquè I, et al. Randomized trial comparing vigabatrin and<br />

hydrocortisone in infantile spasms due to tuberous sclerosis. Epilepsy Res 1997; 26:389-395.<br />

140


264. Granstrom ML, Gaily E, Liukkonen E. Treatment of infantile spasms: results of a<br />

population-based study with vigabatrin as the first drug for spasms. Epilepsia 1999; 40:950-957.<br />

265. Villeneuve N, Soufflet C, Plouin P, et al.. Traitement des spasmes infantiles par vigabatrin<br />

en premiere intention et en monoterapie: a propos de 70 patients. Arch Fr Pe<strong>di</strong>atr 1998; 5:731-738.<br />

266. Capovilla G, Beccaria F, Montagnini A, et al. Short-term non steroid therapy for West<br />

Syndrome. Epilepsia 2002; 43(S8):S36.<br />

267. Beaumanoir A, Blume W. The Lennox-Gastaut syndrome. In: Epileptic Syndromes in<br />

Infancy, Childhood and adolescence” (3 rd edn) Roger J, Bureau M, Dravet CH, Genton P, Tassinari<br />

CA e Wolf P (Eds). John Libbey 2002, p 113-135.<br />

268. Motte J, Trevathan E, Arvidsson JF et al. Lamotrigine for generalized seizures associated<br />

with the Lennox-Gastaut syndrome. Lamictal Lennox-Gastaut Study Group. N Engl J Med. 1997;<br />

337(25):1807-12.<br />

269. Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F et al. A double-blind, randomized trial of topiramate in<br />

Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group. Neurology 1999; 52(9):1882-7.<br />

270. Glauser TA, Levisohn PM, Ritter F, Sachdeo RC. Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome:<br />

open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial. Topiramate YL Study<br />

Group. Epilepsia. 2000; 41 (S1):S86-90.<br />

271. The Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut Syndrome. Efficacy of felbamate in<br />

childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut syndrome). N Engl J Med 1993; 328(1):29-33.<br />

272. Schmidt D, Bourgeois B. A risk-benefit assessment of therapies for Lennox-Gastaut<br />

syndrome. Drug Saf 2000; 22(6):467-77.<br />

273. Yamatogy Y, Outsuka Y, Ischeda T. Treatment of the Lennox-Gastaut Syndrome with<br />

ACTH: a clinical and electroencephalographic study. Brain Dev 1979; 4:267-276.<br />

274. Van Engelen BG, Renier WO, Weemaes CM, et al. High-dose intravenous immunoglobulin<br />

treatment in cryptogenic West and Lennox-Gastaut syndrome; an add-on study. Eur J Pe<strong>di</strong>atr<br />

1994;153(10):762-9.<br />

275. Muller K, Lenard HG. The Lennox-Gastaut Syndrome: therapeutic aspects inclu<strong>di</strong>ng <strong>di</strong>etary<br />

measures and general managment. In: The Lennox-Gastaut Syndrome. Niedermeyer E, Degen R<br />

(Eds), New York: Allan R Liss,1988; p 341-355.<br />

276. Quarato PP, Gennaro GD, Manfre<strong>di</strong> M, Esposito V. Atypical Lennox-Gastaut syndrome<br />

successfully treated with removal of a parietal dysembryoplastic tumour. Seizure 2002l;11(5):325-<br />

9.<br />

277. Kwan P, Bro<strong>di</strong>e MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342:314-<br />

319.<br />

141


278. Beydoun A, Passaro EP. Appropriate use of me<strong>di</strong>cations for seizures. Gui<strong>di</strong>ng principles on<br />

the path of efficacy. Postgrad Med 2002; 111:69-82.<br />

279. Deckers CL, Hekster YA, Keyser A, van Lier HJ, Meinar<strong>di</strong> H, Renier WO. Monotherapy<br />

versus politherapy for epilepsy: a multicenter double-blind randomized study. Epilepsia 2001; 42<br />

(11):1387-94.<br />

280. Marson AG, Ka<strong>di</strong>r ZA, Hutton JL, Chadwick DW. The new antiepileptic drugs: a systematic<br />

review of their efficacy and tolerability. Epilepsia. 1997;38(8):859-80.<br />

281. Cramer JA, Fisher R, Ben-Menachem E et al. New antiepileptic drugs: comparison of key<br />

clinical trials. Epilepsia 1999; 40(5):590-600.<br />

282. Cramer JA, Ben Menachem E, French J. Review of treatment options for refractory epilepsy:<br />

new me<strong>di</strong>cations and vagal nerve stimulation. Epilepsy Res 2001; 47(1-2):17-25.<br />

283. Kalviainen R, Nousiainen I. Visual field defects with vigabatrin. Epidemiology and<br />

therapeutic implications. CNS Drugs 2001; 15:217-230.<br />

284. Appleton RE. Guideline may help in prescribing vigabatrin. BMJ 1998; 317:1322.<br />

285. French J, Smith M, Faught E, Brown L. Practice advisory. The use of felbamate in the<br />

treatment of patients with intractable epilepsy. Epilepsia 1999; 40:803-8.<br />

286. Practice advisory: the use of felbamate in the treatment of patients with intractable epilepsy.<br />

Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the<br />

American Epilepsy Society. Neurology 1999; 52(8):1540-5.<br />

287. Perucca E. The management of refractory i<strong>di</strong>opathic epilepsies. Epilepsia. 2001; 42(S)<br />

3:S31-5.<br />

288. Rowan AJ, Meijer JWA, de Beer-Pawlikowski N et al. Valproate-etosuccimide combination<br />

therapy for refractory absence seizures. Arch Neurol 1983; 40:797-802.<br />

289. Timmings PL, Richens A. Efficacy of lamotrigine as monotherapy for juvenile myoclonic<br />

epilepsy: pilot study results. Epilepsia 1993; 34(S2):160.<br />

290. Beran RG, Berkovic SF, Dunagan FM. Double-blind, placebo-controlled, cross-over study of<br />

lamotrigine in treatment-resistant generalised epilepsy. Epilepsia 1998; 39:1329-33.<br />

291. Biton V, Montorious GD, Ritter F. A randomised, placebo-controlled study of topiramate in<br />

primary generalized tonic-clonic seizures. Neurology 1999; 52:1330-7.<br />

292. Mikkelsen B, Birket-Smith E, Brandt S. Clonazepam in the treatment of epilepsy. A<br />

controlled clinical trial in simple absences, bilateral massive epileptic myoclonus, and atonic<br />

seizures. Arch Neurol 1976; 33:322-325.<br />

293. Boel M, Casaer P. Continuous spikes and waves during slow sleep: a 30 months follow-up<br />

study of neuropsychological recovery and EEG fin<strong>di</strong>ngs. Neurope<strong>di</strong>atrics 1989; 20(3):176-80.<br />

142


294. Rating D. Treatment in typical and atypical rolan<strong>di</strong>c epilepsy. Epileptic Disord 2000; 2<br />

(S1):S69-72.<br />

295. Capovilla G, Beccaria F, Veggiotti GP et al. Ethosuximide is effective in the treatment of<br />

epileptic negative myoclonus in childhood partial epilepsy. J Child Neurol 1999; 14(6):395-400.<br />

296. Villani F, Avanzini G. The use of immunoglobulins in the treatment of human epilepsy.<br />

Neurol Sci. 2002; 23 (S1):S33-7.<br />

297. Perucca E. Is there a role for therapeutic drug monitoring of new anticonvulsants? Clin<br />

Pharmacokinet 2000; 38:191-204.<br />

298. Jannuzzi G, Cian P, Fattore C, et al. A multicenter randomised controlled trial on the clinical<br />

impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly <strong>di</strong>agnosed epilepsy. Epilepsia 2000;<br />

41:222-230.<br />

299. Commission on Antiepileptic Drugs, ILAE. Guideline for therapeutic monitoring of<br />

antiepileptic drugs. Epilepsia 1993; 34(4):585-587.<br />

300. Chadwick DW. Overuse of monitoring of blood concentrations of antiepileptic drugs. BMJ<br />

1987; 294:723-4.<br />

301. Grasela TH, Sheiner LB, Rambeck B, Boengik HE. Steady-state pharmacokinetics of<br />

phenytoin from routinely collected patient data. Clin Pharmacokinet 1983; 8:355-64.<br />

302. Berg AT, Shinnar S. Relapse following <strong>di</strong>scontinuation of antiepileptic drugs: a metaanalysis.<br />

Neurology 1994; 44(4):601-8.Schachter SC. Vagus nerve stimulation therapy summary:<br />

five years after FDA approval. Neurology 2002; 59: S15-29.<br />

304. Penry JK, Dean JC. Prevention of intractable partial seizures by intermittent vagal<br />

stimulation in humans: preliminary results. Epilepsia 1990; 31(S2): S40–43.<br />

305. Ben-Menachem E, Manon-Espaillat R, Ristanovic R, et al. Vagus nerve stimulation for<br />

treatment of partial seizures: 1. A controlled study of effect on seizures. Epilepsia 1994; 35:616–<br />

626.<br />

306. Ramsay RE, Uthman BM, Augustinsson LE, et al. Vagus nerve stimulation for treatment of<br />

partial seizures: 2. Safety, side effects, and tolerability. Epilepsia 1994; 35:627–636.<br />

307. George R, Salinsky M, Kuzniecky R, et al. Vagus nerve stimulation for treatment of partial<br />

seizures: 3. Long-term follow-up on first 67 patients exiting a controlled study. First International<br />

Vagus Nerve Stimulation Study Group. Epilepsia. 1994; 35:637–643.<br />

308. The Vagus Nerve Stimulation Study Group. A randomized controlled trial of chronic vagus<br />

nerve stimulation for treatment of me<strong>di</strong>cally intractable seizures. Neurology 1995; 45:224–23.<br />

309. Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, et al. Vagus nerve stimulation therapy for<br />

partial-onset seizures: a randomized active-control trial. Neurology 1998; 51:48–55.<br />

143


310. Privitera MD, Welty TE, Flicker DM, Welge J. Vagus nerve stimulation for partial seizures.<br />

Cochrane Database Syst Rev 2002; (1):CD002896.<br />

311. Swink TD, Vining EP, Freeman JM. The ketogenic <strong>di</strong>et. Adv Pe<strong>di</strong>atr 1997; 44:297-329<br />

312. Nordli DR Jr, De Vivo DC. The ketogenic <strong>di</strong>et revisited: back to the future. Epilepsia 1997;<br />

38(7):743-9.<br />

313. Freeman JM, Vining EP, Pillas DJ, et al. The efficacy of the ketogenic <strong>di</strong>et-1998: a<br />

prospective evaluation of intervention in 150 children. Pe<strong>di</strong>atrics. 1998; 102(6):1358-63.<br />

314. Vining EP, Freeman JM, Ballaban-Gil K, Camfield CS, Camfield PR, Holmes GL, Shinnar<br />

S, Shuman R, Trevathan E, Wheless JW. A multicenter study of the efficacy of the ketogenic <strong>di</strong>et.<br />

Arch Neurol 1998; 55(11):1433-7.<br />

315. Herzberg GZ, Fivush BA, Kinsman SL. Urolithiasis associated with the ketogenic <strong>di</strong>et. J<br />

Pe<strong>di</strong>atr 1990;117(5):743-5.<br />

316. Sirven J, Whedon B, Caplan D et al. The ketogenic <strong>di</strong>et for intractable epilepsy in adults:<br />

preliminary results. Epilepsia 1999; 40(12):1721-6.<br />

317. Coppola G, Veggiotti P, Cusmai R, et al. The ketogenic <strong>di</strong>et in children, adolescents and<br />

young adults with refractory epilepsy: an Italian multicentric experience. Epilepsy Res 2002;<br />

48(3):221-7.<br />

318. Andrews PI, Dichter MA, Berkovic SF et al. Plasmapheresis in Rasmussen's encephalitis.<br />

Neurology 1996; 46(1):242-6.<br />

319. Wasterlain CG, Mazarati AM, Shirasaka Y et al. Seizure-induced hippocampal damage and<br />

chronic epilepsy: a hebbian theory of epileptogenesis. Adv Neurol. 1999;79:829-43.<br />

320. Chaisewikul R, Baillie N, Marson AG. Calcium antagonists as an add-on therapy for drugresistant<br />

epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD002750.<br />

321. Resor SR, Resor LD, Woodbury DM, Kemp JW. Other antiepileptic drug: acetazolamide. In:<br />

Antiepileptic Drugs Fourth E<strong>di</strong>tion, Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (Eds), Raven Press New<br />

York, 1995; p 969-985.<br />

322. Tergau F, Naumann U, Paulus W, Steinhoff BJ. Low-frequency repetitive transcranial<br />

magnetic stimulation improves intractable epilepsy. Lancet 1999; 353(9171):2209.<br />

323. Menkes DL, Gruenthal M. Slow-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in a<br />

patient with focal cortical dysplasia. Epilepsia 2000; 41(2):240-2.<br />

324. Panjwani U, Gupta HL, Singh SH, Selvamurthy W, Rai UC. Effect of Sahaja yoga practice<br />

on stress management in patients of epilepsy. In<strong>di</strong>an J Physiol Pharmacol 1995; 39(2):111-6.<br />

325. Ramaratnam S, Sridharan K. Yoga for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev<br />

2000;(3):CD001524.<br />

144


326. Ramaratnam S, Baker GA, Goldstein L. Psychological treatments for epilepsy. Cochrane<br />

Database Syst Rev. 2001;(4):CD002029.<br />

327. Gordon E, Devinsky O. Alcohol and marijuana: effects on epilepsy and use by patients with<br />

epilepsy. Epilepsia 2001; 42(10):1266-72.<br />

328. Janz. Presurgical evaluation of epileptics. In: Wieser HG, Eiger CE (Eds.). Springer, Berlin<br />

1987; p 373-376.<br />

329. National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference. Surgery for epilepsy. Journal of<br />

the American Association 1990; 264:729-733.<br />

330. Jones J, Berven NJ, Raminez et al. Long term psychosocial outcomes of anterior temporal<br />

lobectomy. Epilepsia 2002; 43(8):896-903.<br />

331. Guldvog B, Løyning Y, Hauglie-Hanssen E et al. Surgical versus me<strong>di</strong>cal treatment for<br />

epilepsy. II. Outcome related to social areas. Epilepsia 1991; 32(4):477-488.<br />

332. Wiebe S, Blume WT, Girvin JP et al. A randomized controlled trial of surgery for temporal<br />

lobe epilepsy. New Engl Journ Med 2001; 345 (5):311-318.<br />

333. Dasheiff RM. Epilepsy surgery: is it an effective treatment? Ann Neurol 1989; 25(5):506-10<br />

334. Tonini C, Beghi E, Vitezic C. Prognostic following epilepsy surgery: a systematic review.<br />

Neurol Rev Internat 1997; 2:1-6.<br />

335. Tonini C, Beghi E, Newton RW, Polkey CE, Vitezic D et al. Surgery for Epilepsy (Protocol).<br />

Cochrane Library 2002, Issue 2.<br />

336. Bronfield EB. Seizures. In: Hospital Neurology, Samuels MA (Ed), Butterworth-Heinemann,<br />

1999; p 79-105.<br />

337. Temkin NR. Antiepileptogenesis and seizure prevention trials with antiepileptic drugs: metaanalysis<br />

of controlled trials. Epilepsia 2001; 42(4):515-24.<br />

338. Practice parameter: long-term treatment of the child with simple febrile seizures. American<br />

Academy of Pe<strong>di</strong>atrics. Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Febrile Seizures.<br />

Pe<strong>di</strong>atrics. 1999;103 (6 Pt 1):1307-9.<br />

339. Fukuyama Y, Seki T, Ohtsuka C et al. Practical guidelines for physicians in the management<br />

of febrile seizures. Brain Dev. 1996;18(6):479-84.<br />

340. Berg AT, Shinnar S. Complex febrile seizures. Epilepsia 1996; 37(2):126-33.<br />

341. Knudsen FU. Febrile seizures: treatment and prognosis. Epilepsia. 2000; 41(1):2-9.<br />

342. Iannetti P, Perla FM, Spallice A. Le convulsioni febbrili. Area Pe<strong>di</strong>atrica 2001; 1:4-24.<br />

343. Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic <strong>di</strong>sorder<br />

with heterogeneous clinical phenotypes. Brain. 1997;120 (Pt 3):479-90.<br />

145


344. Joint Working Group of the Research Unit of the Royal College of Physicians and the British<br />

Pae<strong>di</strong>atric Association. Guidelines for the management of convulsions with fever. Br Med J 1991;<br />

303: 634-6.<br />

345. Dooley JM . The value of laboratory monitoring for children with epilepsy. Semin Pe<strong>di</strong>atr<br />

Neurol 1994; 1(2):131-5.<br />

346. Tassinari CA, Michelucci R, Riguzzi P et al. The use of <strong>di</strong>azepam and clonazepam in<br />

epilepsy. Epilepsia 1998. 39 (S1): S7-14.<br />

347. Appleton R, Martland P, Philips B. Drug management for acute tonic-clonic convulsions<br />

inclu<strong>di</strong>ng convulsive status epilepticus in children. Cochrane Database Syst Rev.<br />

2002;(4):CD001905.<br />

348. Offringa M, Bossuyt PM, Lubsen J et al. Risk factors for seizure recurrence in children with<br />

febrile seizures: a pooled analysis of in<strong>di</strong>vidual patient data from five stu<strong>di</strong>es. J Pe<strong>di</strong>atr<br />

1994;124(4):574-84.<br />

349. Berg AT, Shinnar S, Darefsky AS et al. Pre<strong>di</strong>ctors of recurrent febrile seizures. A<br />

prospective cohort study. Arch Pe<strong>di</strong>atr Adolesc Med. 1997; 151(4):371-8.<br />

350. Sapir D, Leitner Y, Harel S, Kramer U. Unprovoked seizures after complex febrile<br />

convulsions. Brain Dev 2000; 22(8):484-6.<br />

351. Baumann RJ, Duffner PK. Treatment of children with simple febrile seizures: the AAP<br />

practice parameter. American Academy of Pe<strong>di</strong>atrics. Pe<strong>di</strong>atr Neurol 2000; 23(1):11-7.<br />

352. Rantala H, Tarkka R, Uhari M. A meta-analytic review of the preventive treatment of<br />

recurrences of febrile seizures. J Pe<strong>di</strong>atr. 1997; 131(6):922-5.<br />

353. Sulzbacher S, Farwell JR, Temkin N et al. Late cognitive effects of early treatment with<br />

phenobarbital. Clin Pe<strong>di</strong>atr (Phila). 1999; 38(7):387-94.<br />

354. Farwell JR, Lee YJ, Hirtz DG et al. Phenobarbital for febrile seizures – Effects on<br />

intelligence and on seizure recurrence. New Engl J Med 1990; 322:364-369.<br />

355. Schnaiderman D, Lahat E, Sheefer T, Aladjem M. Antipyretic effectiveness of<br />

acetaminophen in febrile seizures: ongoing prophylaxis versus spora<strong>di</strong>c usage. Eur J Pe<strong>di</strong>atr<br />

1993;152(9):747-9.<br />

356. Sutula T. Antiepileptic drugs to prevent neural degeneration associated with epilepsy:<br />

assessing the prospects for neuroprotection. Epilepsy Res 2002; 50(1-2):125-9.<br />

357. Temkin NR, Dkmenn SS, Wilensky AJ et al. A randomized double-blind study of phenytoin<br />

for the prevention of posttraumatic seizures. N Engl J Med 1990; 323:497-502.<br />

358. Schierhout G, Roberts I. Prophylactic antiepileptic agents after head injury: a systematic<br />

review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64(1):108-12.<br />

146


359. Temkin NR, Dickmen SS, Anderson GD et al. Valproate therapy for prevention of posttraumatic<br />

seizures: a randomized trial. J Neurosurg 1999; 91:593-600.<br />

360. Glotzner FL, Haubitz I, Miltner F et al. [Seizure prevention using carbamazepine following<br />

severe brain injuries] Neurochirurgia (Stuttg) 1983; 26(3):66-79.<br />

361. McQueen et al. JK, Blackwood DH, Harris P et al. Low risk of late post-traumatic seizures<br />

following severe head injury: implications for clinical trials of prophylaxis. J Neurol Neurosurg<br />

Psychiatry 1983; 46(10):899-904.<br />

362. Pechadre JC, Lauxerois M, Colnet G et al. 1991 [Prevention of late post-traumatic epilepsy<br />

by phenytoin in severe brain injuries. 2 years' follow-up] Presse Med 1991; 20(18):841-5.<br />

363. Young B, Rapp RP, Norton JA, Haack D, Tibbs PA, Bean JR. Failure of prophylactically<br />

administered phenytoin to prevent late posttraumatic seizures. J Neurosurg. 1983; 58(2):236-41.<br />

364. Shierhout G, Roberts I. Prophylactic antiepileptic agents after head injury: a systematic<br />

review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:108-12.<br />

365. Chadwick D. Seizures and epilepsy after traumatic brain injury. Lancet 2000; 355:334-5.<br />

366. Antiseizure prophylaxis for penetrating brain injury. J Trauma 2001; (S1):S41-S43.<br />

367. Chang BS, Lowenstein DH; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of<br />

Neurology. Practice parameter: antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury:<br />

report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology<br />

2003; 60(1):10-6.<br />

368. Schierhout G, Roberts I. Antiepileptic drugs for preventing seizures following acute<br />

traumatic brain ijury. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2):CD000173.<br />

369. Gopinath SP, Robertson CS. Management of severe head injury. In: Anesthesia and<br />

Neurosurgery. Cottrell JE, Smith DS (Eds). Mosby Ed Inc St Louis Missuri 2001; p 663-692.<br />

370. Wij<strong>di</strong>cks EF, Scott JP. Causes and outcome of mechanical ventilation in patients with<br />

hemispheric ischemic stroke. Mayo Clin Proc. 1997; 72(3):210-3.<br />

371. Wij<strong>di</strong>cks EF, Jack CR Jr. Intracerebral hemorrhage after fibrinolytic therapy for acute<br />

myocar<strong>di</strong>al infarction. Stroke. 1993; 24(4):554-7.<br />

372. Young GB, Gilbert JJ, Zochodne DW. The significance of myoclonic status epilepticus in<br />

postanoxic coma. Neurology 1990; 40:1843-8.<br />

373. Treiman DM, Walton NY, Kendrick C. A progressive sequence of electroencephalographic<br />

changes during generalized convulsive status epilepticus. Epilepsy Res 1990; 5:49-60.<br />

374. Duley L, Gulmezoglu AM, Henderson-Smart DJ. Anticonvulsants for women with preeclampsia.<br />

Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000025.<br />

375. Duley L, Henderson-Smarth DJ. Magnesium sulphate versus phenytoin for eclampsia.<br />

Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000128.<br />

147


376. Duley L, Henderson-Smarth DJ. Magnesium sulphate versus <strong>di</strong>azepam for eclampsia.<br />

Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000127.<br />

377. Fawcett WJ, Haxby EJ, Male DA. Magnesium: physiology and pharmacology. Br J Anaesth<br />

1999; 83(2):302-20.<br />

378. Foy PM, Chadwick DW, Rajgopalan N et al. Do prophylactic anticonvulsant drugs alter the<br />

pattern of seizures after craniotomy? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:753-7.<br />

379. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, Recht LD, Wen PY, Chamberlain MC, Grossman SA,<br />

Cairncross JG. Practice parameter: anticonvulsant prophylaxis in patients with newly <strong>di</strong>agnosed<br />

brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of<br />

Neurology. Neurology 2000; 54(10):1886-93.<br />

380. Wszolek ZK, Steg RE, Wij<strong>di</strong>cks EFM. Seizures. Neurologic complications in organ<br />

transplant recipients. In: Neurological complications in organ transplant recipients, Wij<strong>di</strong>cks EFM<br />

(Ed), Butterworth-Heinemann 1999; p 107-125.<br />

381. Bhalla P, Eaton FE, Coulter JB et al. Lesson of the week: hyponatraemic seizures and<br />

excessive intake of hypotonic fluids in young children. BMJ 1999; 319(7224):1554-7.<br />

382. Okamoto M, Nako Y, Tachibana A et al. Efficacy of phenytoin against hyponatremic<br />

seizures due to SIADH after administration of anticancer drugs in a neonate. J Perinatol 2002;<br />

22(3):247-8.<br />

383. Holmes SB, Banerjee AK, Alexander WD. Hyponatraemia and seizures after ecstasy use.<br />

Postgrad Med J 1999; 75(879):32-3.<br />

384. Morlan L, Rodriguez E, Gonzalez J et al. Central pontine myelinolysis following correction<br />

of hyponatremia: MRI <strong>di</strong>agnosis. Eur Neurol. 1990; 30(3):149-52.<br />

385. Manford M, Fuller GN, Wade JP. "Silent <strong>di</strong>abetes": non-ketotic hyperglycaemia presenting<br />

as aphasic status epilepticus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59(1):99-100.<br />

386. Graveleau P, Martigny J, Dairou R et al. [Partial motor epilepsy in nonketotic<br />

hyperglycemia. 2 cases] Presse Med 1984; 13(28):1751.<br />

387. Chijioke CP, Mbah AU. Non-ketotic hyperglycaemia presenting as Epilepsia partialis<br />

continua. Cent Afr J Med. 1996; 42(12):349-51.<br />

388. Quintero-Del-Rio AI, Van Miller. Neurologic symptoms in children with systemic lupus<br />

erythematosus. J Child Neurol 2000; 15(12):803-7.<br />

389. Gazarian M, Laxer RM, Kooh SW, Silverman ED. Hypoparathyroi<strong>di</strong>sm associated with<br />

systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1995; 22(11):2156-8.<br />

390. Gonzalez-Crespo MR, Blanco FJ, Ramos A et al. Magnetic resonance imaging of the brain in<br />

systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol 1995; 34(11):1055-60.<br />

148


391. Tola MR, Granieri E, Caniatti L. Systemic lupus erythematosus presenting with neurological<br />

<strong>di</strong>sorders. J Neurol 1992; 239(2):61-4.<br />

392. Bleck TP, Smith MC. Possible induction of systemic lupus erythematosus by valproate.<br />

Epilepsia 1990; 31(3):343-5.<br />

393. Oner A, Topaloglu R, Besbas N, Topaloglu H. Carbamazepine induced systemic lupus<br />

erythematosus. Another warning. Clin Neurol Neurosurg 1990; 92(3):261-2.<br />

394. Vecht CJ, Markusse HM. Lupus anticoagulant and late onset seizures. Acta Neurol Scand<br />

1990; 81(1):88-9.<br />

395. Aykutlu E, Baykan B, Serdaroglu P et al. Epileptic seizures in Behcet <strong>di</strong>sease. Epilepsia<br />

2002; 43(8):832-5.<br />

396. Shorvon S. Status epilepticus: its clinical features and treatment in children and adults.<br />

Cambridge, Cambridge University Press, 1994.<br />

397. Molyneux ME, Taylor TE, Wirima JJ, Borgstein A. Clinical features and prognostic<br />

in<strong>di</strong>cators in pae<strong>di</strong>atric cerebral malaria: a study of 131 comatose Malawian children. Quarterly<br />

Journal of Me<strong>di</strong>cine 1989; 71:441-59.<br />

398. Jaffar S, Van Hensbroek MB, Palmer A et al. Pre<strong>di</strong>ctors of a fatal outcome following<br />

childhood cerebral malaria. Am J Trop Med Hyg. 1997; 57(1):20-4.<br />

399. White NJ. Controversies in the management of severe falciparum malaria. Bailliere's Clinical<br />

Infectious Diseases 1995; 2(2):309-30.<br />

400. Meremikwu M, Marson AG. Routine anticonvulsants for treating cerebral malaria. Cochrane<br />

Database Syst Rev. 2002;(2):CD002152.<br />

401. Evans DJ, Levene MI. Anticonvulsants for preventing mortality and morbi<strong>di</strong>ty in full term<br />

newborns with perinatal asphyxia. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD001240.<br />

402. Towne AR, Pellock JM, Ko D, DeLorenzo RJ. Determinants of mortality in status<br />

epilepticus. Epilepsia 1994, 35:27-34.<br />

403. DeLorenzo RJ, Garnett LK, Towne AR, et al. Comparison of status epilepticus with<br />

prolonged seizure episodes lasting from 10 to 29 minutes. Epilepsia 1999; 40(2):164-9.<br />

404. Wu YW, Shek DW, Garcia PA et al. Incidence and mortality of generalized convulsive status<br />

epilepticus in California. Neurology 2002; 58:1070-6.<br />

405. Kaplan PW. Assessing the outcomes in patients with nonconvulsive status epilepticus:<br />

nonconvulsive status epilepticus is under<strong>di</strong>agnosed, potentially overtreated, and confounded by<br />

comorbi<strong>di</strong>ty. J Clin Neurophysiol 1999; 16:341-352.<br />

406. Epilepsy Foundation of America's (EFA) Working group on Status Epilepticus Treatment of<br />

convulsive status: recommendations of the epilepsy JAMA 1993; 270:854-9.<br />

149


407. Lowenstein DH, Bleck T, MacDonald RL. It’s time to revise the definition of status<br />

epilepticus. Epilepsia, 1999; 40:120-2.<br />

408. Lowenstein DH, Alldredge BK. Status epilepticus. N Engl J Med 1998; 338:970-6.<br />

409. Tassinari CA, Dravet C, Roger J et al. Tonic status epilepticus precipitated by intravenous<br />

benzo<strong>di</strong>azepine in five patients with Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia, 1972; 13:421-35.<br />

410. D’Agostino MD, Andermann F, Dubeau F et al. Exceptionally long absence status:<br />

multifactorial etiology, drug interaction and complications. Epileptic Disord 1999; 1:229-32.<br />

411. Boylan GB, Rennie JM, Pressler RM et al. Phenobarbitone, neonatal seizures, and video-<br />

EEG. Arch Dis Child Neonatal Ed 2002; 86(3): F165-70.<br />

412. Martland T, Baxter P, Rittey C. Is there an agreed treatment for children in status epilepticus?<br />

Developmental Me<strong>di</strong>cine and Child Neurology, 1998; 40:286-7.<br />

413. Scott RC, Besag FM, Neville BG. Buccal midazolam and rectal <strong>di</strong>azepam for the treatment<br />

of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomized trial. Lancet 1999; 345:623-626<br />

414. Dieckmann RA. Rectal <strong>di</strong>azepam for prehospital treatment on the outcome of status<br />

epilepticus in children. Pe<strong>di</strong>atr Neurol 1994; 23:216-224.<br />

415. Rosenow F, Arzimanoglou A., Baulac M. Recent developments in treatment of status<br />

epilepticus: a review. Epileptic Disord 2002; 4 (S2):S41-S51.<br />

416. Huff JS. Status epilepticus. EMe<strong>di</strong>cine Journal 2002; http:/ www.Eme<strong>di</strong>cine.com/<br />

emerg/topic554.htm.<br />

417. Delgado-Escueta AV, Wasterlain C, Treiman DM, Porter RJ. Current concepts in neurology:<br />

management of status epilepticus. N Engl J Med 1982; 3;306:1337-1340.<br />

418. Shaner DM, McCurdy SA, Herring MO e Gabor AJ. Treatment of status epilepticus: a<br />

prospective comparison of <strong>di</strong>azepam and phenytoin versus Phenobarbital and optional phenytoin.<br />

Neurology, 1988; 38(2):202-7.<br />

419. Treiman DM, Meyers PD, Walton NY et al. A comparison of four treatments for generalized<br />

convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. N Engl<br />

J Med 1998; 339(12):792-8.<br />

420. Alldredge BK, Gelb AM, Isaacs SM et al. A comparison of lorazepam, <strong>di</strong>azepam, and<br />

placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Engl J Med, 2001; 345:631-7.<br />

421. Chamberlain JM, Altieri MA, Futterman C et al. A prospective, randomized study comparing<br />

midazolam with intravenous <strong>di</strong>azepam for the treatment of seizures in children. Pe<strong>di</strong>atr Emerg Care<br />

1997; 13(2):92-4.<br />

422. Sorel L, Mechler L, Harmant J. Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam<br />

in status epilepticus. Clinical Therapeutics 1981; 4(4):326-36.<br />

150


423. Kendal JL, Reynolds M, Goldberg R. Intranasal midazolam in patients with status<br />

epilepticus. Ann Emerg Med 1997; 29(3):415-7.<br />

424. Yoshikawa H, Yamazaki S, Abe T e Oda Y. Midazolam as a first line agent for status<br />

epilepticus in children. Brain Dev 2000; 22(4):239-42.<br />

425. Mattson R. Parenteral antiepileptic/anticonvulsant drugs. Neurology, 1996; 46 (S1): S8-S13.<br />

426. Sinha S, Naritoku DK. Intravenous valproate is well tollerated in unstable patients with status<br />

epilepticus. Neurology 2000; 55:722-4.<br />

427. Uberall Ma, Trollmann R, Wunsierdler U et al. Intravenous valproate in pe<strong>di</strong>atric epilepsy<br />

patients with refractory status epilepticus. Neurology 2000; 54:2188-9.<br />

428. Goldberg M, McIntyre H. Barbiturates in the treatment of status epilepticus. In: Delgado-<br />

Esqueta A, Wasterlain C, Treiman D, Porter R. Advances in Neurology, Vol 34, Status Epilepticus.<br />

New York; Raven Press 1983; p 499-503.<br />

429. Crawford TO, Mitchell WG, Fishman LS et al. Very-high-dose Phenobarbital for refractory<br />

status epilepticus in children. Neurology 1988; 38:1035-40.<br />

430. Opitz A, Marsshall M, Degen R et al. General anesthesia in patients with epilepsy and status<br />

epilepticus. Adv Neurol 1983; 34:531-5.<br />

431. Kofke WA, Tempelhoff R, Dasheiff RM. Anesthetic implications of epilepsy, status<br />

epilepticus, and epilepsy surgery. J Neurosurg Anesthesiol 1997; 9(4):349-72.<br />

432. Prasad A, Worrall BB, Bertram EH, Bleck TP. Propofol and Midazolam in the treatment of<br />

status epilepticus. Epilepsia 2001; 42(3): 380-6.<br />

433. Claassen J, Hirsch LJ, Emerson RG et al. Treatment of refractory status epilepticus with<br />

Pentobarbital, Propofol, or Midazolam: a systematic review. Epilepsia, 2002; 43(2): 146-153.<br />

434. Van Ness PC. Pentobarbital and EEG suppression in treatment of status epilepticus refractory<br />

to benzo<strong>di</strong>azepines and phenytoin. Epilepsia 1990; 31:61-7.<br />

435. Walker MC, Smith SJ, Shorvon SD. The intensive care treatment of convulsive status<br />

epilepticus in the UK. Results of a national survey and recommendations. Anesthesia, 1995;<br />

50:130-5.<br />

436. Krishnamurthy KB e Drislane FW. Relapse and survival after barbiturate anesthetic treatment<br />

of refractory status epilepticus. Epilepsia 1996; 37(9):863-7.<br />

437. Igartua J, Silver P, Maytal J, Sagy M. Midazolam coma for refractory status epilepticus in<br />

children. Crit Care Med 1999; 27(9):1982-5.<br />

438. Hilz MJ, Bauer J, Claus D, Stefan H, Neundorfer B. Isoflurane anaesthesia in the treatment<br />

of convulsive status epilepticus. Case report. J Neurol 1992; 239(3):135-7.<br />

439. Shet RD, Gidal BE. Refractory status epilepticus: response to ketamine. Neurology 1998;<br />

51:1765-6.<br />

151


440. Woolley CS, Schwartzkroin PA. Hormonal effects on the brain. Epilepsia 1998; 39(S8):S2-<br />

S8.<br />

441. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why it is special. Neurology, 1999;<br />

53(S1):S42-S48.<br />

442. Herzog AG. Psychoneuroendocrine aspects of temporolimbic epilepsy. Part II: Epilepsy and<br />

reproductive steroids. Psychosomatics 1999; 40(2):102-8.<br />

443. Herzog A.G. Reproductive endocrine cosiderations and hormonal therapy for women with<br />

epilepsy. Epilepsia 1991; 32:(S6):S27-S33.<br />

444. Liporace J.D. Women’s issue in epilepsy. Postgrad Med 102:123-138, 1997.<br />

445. Morrell MJ, Springer E, Giu<strong>di</strong>ce L. Reproductive function in women with epilepsy on<br />

inducing and non-inducing antiepileptic drugs. Epilepsia 1997; 38(S8):S232-S239.<br />

446. Perucca E. The new generation of antiepileptic drugs: advantages and <strong>di</strong>sadvantages. Br J<br />

Clin Pharmacol 1996; 42(5):531-43.<br />

447. Fattore C, Cipolla G, Gatti G, Limido GL, Sturm Y, Bernasconi C, Perucca E. Induction of<br />

ethinylestra<strong>di</strong>ol and levonorgestrel metabolism by oxcarbazepine in healthy women. Epilepsia<br />

1999; 40(6):783-7.<br />

448. Crawford P. Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception. CNS<br />

Drugs 2002;16(4):263-72.<br />

449. Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KT, Myllyla VV. Polycystic ovaries and<br />

hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med 1993; 329(19):1383-8.<br />

450. Murialdo G, Galimberti CA, Giannelli MV et al. Effects of valproate, phenobarbital and<br />

carbamazepine sex steroid setup in women with epilepsy. Clin Neuropharmacol 1998; 21:52-58.<br />

451. Luef G, Abraham I, Trinka E, Alge A, Win<strong>di</strong>sch J, Daxenbichler G, Unterberger I, Seppi K,<br />

Lechleitner M, Kramer G, Bauer G. Hyperandrogenism, postpran<strong>di</strong>al hyperinsulinism and the risk<br />

of PCOS in a cross sectional study of women with epilepsy treated with valproate. Epilepsy Res<br />

2002; 48(1-2):91-102.<br />

452. Alexandre JM, Strandberg K. EMEA and third-generation oral contraceptives. Lancet 1997;<br />

350(9073):290.<br />

453. Beghi E, Annegers JF; The Collaborative Group for the Pregnancy Registries in Epilepsy.<br />

Pregnancy registries in epilepsy. Epilepsia 2001; 42(11):1422-5.<br />

454. Tomson T, Gram L, Silanpää M, Johannessen S. Recomandations for the management and<br />

care of pregnant women with epilepsy. In: Epilepsy and pregnancy, Tomson T, Gram L, Silanpää<br />

M, Johannessen S (Ed), Wrightson Biome<strong>di</strong>cal Publishing TD, 1997; p 201-208.<br />

152


455. Johannessen S. Pharmacokinetics of antiepileptic drugs in pregnant women. In: Epilepsy and<br />

pregnancy, Tomson T, Gram L, Silanpää M, Johannessen S (Ed), Wrightson Biome<strong>di</strong>cal Publishing<br />

TD, 1997; p 71-80.<br />

456. Faught E. Pharmacokinetic considerations in prescribing antiepileptic drugs. Epilepsia<br />

2001;42(S4):19-23.<br />

457. Nau H. Teratogenic valproic acid concentrations: infusion by implanted minipumps vs<br />

conventional injection regimen in the mouse. Toxicol Appl Pharmacol 1985; 80(2):243-50.<br />

458. Samrén EB, van Duijn CM, Christiaens GC et al. Antiepileptic drug regimens and major<br />

congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol 1999; 46(5):739-46.<br />

459. Kaneko S, Battino D, Andermann E et al. Congenital malformations due to antiepileptic<br />

drugs. Epilepsy Res. 1999; 33(2-3):145-58.<br />

460. Samrén EB, Lindhout D. Major malformation associated with maternal use of antiepileptic<br />

drugs. In: Epilepsy and pregnancy, Tomson T, Gram L, Silanpää M, Johannessen S (Ed), Wrightson<br />

Biome<strong>di</strong>cal Publishing TD, 1997; p 43-61.<br />

461. Holmes L.B., Harvey E.A., Coull B.A., Huntington K.B, Khoshibin S, Hayes A.M, Ryan<br />

L.M. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. NEMJ 2001; 344(15):1132-1138.<br />

462. Finnel RH, Nau H, Yerby MS. Teratogenicity of antiepileptic drugs. In: Antiepileptic drugs,<br />

IV ed, Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (Eds), Raven Press Ltd, NY 1995; p 209-230.<br />

463. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate<br />

and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database Syst Rev.<br />

2001;(3):CD001056.<br />

464. Morrell MJ. Guidelines for the care of women with epilepsy. Neurology 1998; 51(S4):S21-7.<br />

465. Autret-Leca E, Jonville-Bera AP. Vitamin K in neonates: how to administer, when and to<br />

whom. Pae<strong>di</strong>atr Drugs 2001; 3(1):1-8.<br />

466. Scottish Obstetric Guidelines and Au<strong>di</strong>t Project. The management of Pregancy in Women<br />

with epilepsy, SPCERH Publications, 1997, N° 5.<br />

467. Barclay L. Epilepsy is not likely to be teratogenic. Pe<strong>di</strong>atric Academic Societies Annual<br />

Meeting, 2002.<br />

468. Betts T, Crawford P. Women and epilepsy. Martin Dunitz Ed. London 1998.<br />

469. Delgado-Escueta AV, Janz D. Consensus guidelines: preconception counseling, management<br />

and care of the pregnant woman with epilepsy. Neurology 1992; 42(S5):149-160.<br />

470. Rafnsson V, Olafsson E, Hauser WA, Gudmundsson G. Cause-specific mortality in adults<br />

with unprovoked seizures. A population-based incidence cohort study. Neuroepidemiology 2001;<br />

20(4):232-6.<br />

153


471. Farhat G, Yamout B, Mikati MA, Demirjian S, Sawaya R, El-Hajj Fuleihan G. Effect of<br />

antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology 2002; 58(9):1348-53.<br />

472. Wiebe S, Bellhouse DR, Fallahay C, Eliasziw M. Burden of epilepsy: the Ontario Health<br />

Survey. Can J Neurol Sci 1999; 26(4):263-70.<br />

473. Roizen MF. Anesthetic Implications of concurrent <strong>di</strong>seases. In: Anesthesia 3 rd E<strong>di</strong>tion, Miller<br />

RD (Ed)1990.<br />

474. Dierdorf SF. Anesthesia for patients with rare and coexisting <strong>di</strong>seases. In Clinical<br />

Anesthesia. Paul Barash (Ed) Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997.<br />

475. Christys AR, Moss E, Powell D. Retrospective study of early postoperative convulsions after<br />

intracranial surgery with isoflurane or enflurane anaesthesia. Br J Anaesth 1989; 62(6):624-7.<br />

476. Poulton TJ, Ellingson RJ. Seizure associated with induction of anesthesia with isoflurane.<br />

Anesthesiology 1984; 61(4):471-6.<br />

477. Holzki J, Kretz FJ. Changing aspects of sevoflurane in pae<strong>di</strong>atric anaesthesia: 1975-99.<br />

Pae<strong>di</strong>atr Anaesth. 1999; 9(4):283-6.<br />

478. Antognini JF. Movement associated with high cerebral concentrations of isoflurane: no<br />

evidence of seizure activity. Can J Anaesth 1996; 43(3):310-4.<br />

479. Walder B, Tramere MR, Seeck M. Seizure-like phenomena and propofol: a systematic<br />

review. Neurology 2002; 14;58(9):1327-32.<br />

480. Hilty CA, Drummond JC. Seizure-like activity on emergence from sevoflurane anesthesia.<br />

Anesthesiology 2000; 93(5):1357-9.<br />

481. Reuber M, Enright SM, Goul<strong>di</strong>ng PJ. Postoperative pseudostatus: not everything that shakes<br />

is epilepsy. Anaesthesia 2000; 55(1):74-8.<br />

482. Goroszeniuk T, Albin M, Jones RM. Generalized grand mal seizure after recovery from<br />

uncomplicated fentanyl-etomidate anesthesia. Anesth Analg 1986; 65(9):979-81.<br />

483. Ferrer-Allado T, Brechner VL, Dymond A et al. Ketamine-induced electroconvulsive<br />

phenomena in the human limbic and thalamic regions. Anesthesiology 1973; 38(4):333-44.<br />

484. Fisher MM. Use of ketamine hydrochloride in the treatment of convulsions. Anaesth<br />

Intensive Care 1974; 2(3):266-8.<br />

485. Iijima T, Nakamura Z, Iwao Y, Sankawa H. The epileptogenic properties of the volatile<br />

anesthetics sevoflurane and isoflurane in patients with epilepsy. Anesth Analg 2000; 91(4):989-95.<br />

486. Jantti V, Yli-Hankala A, Vakkuri A. The epileptogenic property of sevoflurane and in<br />

patients without epilepsy. Anesth Analg 2001; 92(5):1359.<br />

487. Yli-Hankala A, Vakkuri A, Sarkela M et al. Epileptiform electroencephalogram during mask<br />

induction of anesthesia with sevoflurane. Anesthesiology 1999; 91(6):1596-603.<br />

154


488. Mo<strong>di</strong>ca A, Tempelhoff R, White PF. Pro- and anticonvulsant effects of anesthetics (Part I).<br />

Anesth Analg 1990; 70(3):303-15.<br />

489. Mo<strong>di</strong>ca A, Tempelhoff R, White PF. Pro- and anticonvulsant effects of anesthetics (Part II).<br />

Anesth Analg 1990; 70(4):433-44.<br />

490. Blumer D, Montouris G, Hermamm B. Psychiatric Morbi<strong>di</strong>ty in Seizure Patients on a<br />

Neuro<strong>di</strong>agnostic Monitoring Unit. J Neuropsych Clin Neurosci 1995; 7:445-456.<br />

491. Bredhjaer SR, Mortensen PB, Parnasd J. Epilepsy and Non-Organic Non-Affective<br />

Psychosis. National Epidemiological Study. Br J Psychiatry 1998; 172:235-238.<br />

492. Salava M, Sillanpaa M. Concurrent Illnesses in Adults with Childhood- Onset Epilepy: a<br />

population-based 35 years follow-up Study. Epilepsia 1996; 37:1155-1163.<br />

493. Hesdorffer DC, Hauser WA, Annegers JF, Cascino G. Major Depression is a Risk Factor for<br />

Seizures in Older Adults. Ann Neurol 2000; 47:246-249.<br />

494. Weigartz P, Seidemberg M, Woodard A, et al. Co-morbid Psychiatric Disorder in Chronic<br />

Epilepsy: Recognition and Etiology of Depression. Neurology 1999; 53(5S2):S3-8.<br />

495. Goldstein MA, Harden CL. Epilepsy and anxiety. Epilepsy Beh 2000;1:238-234.<br />

496. Lancman M. Psychosis and peri-ictal confusional states. Neurology 1999; 53(S2):S33-38.<br />

497. Gelisse P, Samuelin JC, Genton P, Is Schizophrenia a Risk Factor for Epilepsy or Acute<br />

Symptomatic Seizures? Epilepsia 1999; 40, 1566-1571.<br />

498. Landolt M. Serial Electroencephalografic Investigations during Psychotic Episodes in<br />

Epileptic Patients and during Schizophrenic Attaks, in Lorentz De Haas A.M. (Ed), Lectures on<br />

Epilepsy, J. Folia Psych., Elsevier, Amsterdam 1958; p. 91-133.<br />

499. Krishmamoorty ES, Trimble MR. Forced Normalization- Clinical and Therapeutic<br />

Relevance.Epilepsia 1999; 40(S10):S557-64.<br />

500. Ey H, Bernard P, Brisset Ch. Manuel de Psychiatrie, 5° é<strong>di</strong>tion. Masson, Paris, 1978.<br />

501. Blumer D, Waklu S, Montouris G e Wyler AR. Treatment of the interictal psychoses. J Clin<br />

Psychiatry 2000; 61(2):110-22.<br />

502. Blumer D. Dysphoric Disorders and Paroxysmal Affects, Recognition and Treatment of<br />

Epilepsy-Related Pychiatric Disorders, Harvard Rev. Psychiatry 2000; 8:8-17.<br />

503. Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic<br />

drugs in patients with seizure <strong>di</strong>sorders. Neurology 1999; 53(S2):S53-67.<br />

504. Blumer D. Evidence supporting the temporal lobe epilepsy personality syndrome. Neurology<br />

1999; 53 (S2):S9-12.<br />

505. Devinsky O, Najjar S. Evidence against the existence of a temporal lobe epilepsy syndrome.<br />

Neurology 1999; 53(5S2):S13-25.<br />

155


506. Modrelo PJ, Pina MA et al. Study of Psychopathology in Patients with Chronic non-<br />

Lesional Epilepsy: A Minnesota Multiphasic Personality Inventory Profile Controlled Study. Eur.<br />

Neurol 2002; 48(2):80-86.<br />

507. Ettinger AB, Weisbrot DM, Molan EF et al. Symptoms of depression and anxiety in pe<strong>di</strong>atric<br />

epilepsy patients. Epilepsia 1998; 39(6):595-9.<br />

508. Dunn DW, Austin JK, Behavioral Issues in Pe<strong>di</strong>atric Epilepsy. Neurology 1999; 53:596-<br />

5100.<br />

509. Taylor D, Mc Connell D, Mc Connell H, Kerwin R. Le linee guida per la terapia<br />

psicofarmacologica (Maudsley Hospital, Londra). Martin Dunitz, Trento, 2002.<br />

510. Kanner AM e Nieto JCR. Depressive <strong>di</strong>sorders in epilepsy. Neurology 1999; 53(S2):S26-32<br />

511. Alldredge BK. Seizure risk associated with psychotropic drugs: clinical and pharmacokinetic<br />

considerations. Neurology 1999; 53(5 S2):S68-75.<br />

512. Krishmamoorty ES. Psychiatric Issues in Epilepsy, Current Opinion in Neurology 2001;<br />

14:217-224.<br />

513. Aboukasm A, Mahr G, Gahry BR, Thomas A, Barkley GL. Retrospective analysis of the<br />

effects of psychotherapeutic interventions on outcomes of psychogenic nonepileptic seizures.<br />

Epilepsia 1998; 39(5):470-3.<br />

514. Buchanan N, Snars J. Pseudoseizures (non epileptic attack <strong>di</strong>sorder): clinical management<br />

and outcome in 50 patients. Seizure 1993; 2(2):141-6.<br />

515. Corcoran R, Thompson P. Memory failure in epilepsy: retrospective reports and prospective<br />

recor<strong>di</strong>ngs. Seizure 1992; 1(1):37-42.<br />

516. Thompson P, Corcoran R. Everyday memory failures in people with epilepsy. Epilepsia<br />

1992; 33(S6):S18-20.<br />

517. Schoenfeld J, Seidenberg M, Woodard A, et al. Neuropsychological and Behavioral Status of<br />

Children with Complex Partial Seizures. Dev Med Child Neurol 1999; 41:724-731.<br />

518. Perrine K e Kiolbasa T. Cognitive deficits in epilepsy and contribution to psychopathology.<br />

Neurology 1999; 53(S2):S39-48.<br />

519. Jokeit H, Ebner A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive<br />

abilities: a cross sectional study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67(1):44-50.<br />

520. Robinson S, Park TS, Blackburn LB, Burgeois BF, Arnold ST e Dodson WE.<br />

Transparahippocampal selective amygdalohippocampectomy in children and adolescents: efficacy<br />

of the procedure and cognitive morbi<strong>di</strong>ty in patients. J Neurosurg 2000; 93(3):402-9.<br />

521. Pasternak JL. An analiysis of social perceptions of epilepsy: increasing rationalisation as<br />

seen through the theories of Conte and Weber. Soc Sci Med 1981; 15:223 – 225.<br />

156


522. Baumann R, Wilson J e Wiese H. Kentuckians’ attitudes toward children with epilepsy.<br />

Epilepsia 1995; 36:1003-8.<br />

523. McLin WM, de Boer HM. Public perceptions about epilepsy. Epilepsia 1995; 36:957-959.<br />

524. Jacoby A. Felt versus enacted stigma: a concept revisited. Evidence from a study of people<br />

with epilepsy in remission. Soc Sci Med 1994; 38(2):269-74.<br />

525. Libro Bianco sull’epilessia in Europa (EUCARE), Boll Lega It Epil 2002; 115.<br />

526. Oosterhuis A. Coping with epilepsy: the effect of coping styles on self-perceived seizure<br />

severity and psychological complaints. Seizure 1999; 8:93-96.<br />

527. Hofgren C, Chaplin JE, Norlin Bagge E, et al. Living with hidden han<strong>di</strong>cap: a qualitative<br />

study of coping strategies in chronic epilepsy. Goteborg Psycological Reports 1998; 28:1.<br />

528. Amir M, Roziner I, Knoll A, Newfeld MY. Self efficacy and social support as me<strong>di</strong>ators in<br />

the relation between <strong>di</strong>sease severity and quality of life in patients with epilepsy. Epilepsia 1999;<br />

40:216-24.<br />

529. WHO, ILAE, IBE European Declaration on Epilepsy. Heidelberg, 25 October 1998.<br />

530. Gumnit RJ. Comprehensive Epilepsy Programs – United States. In: Epilepsy: a<br />

Comprehensive Textbook, Engel J, Pedley TA (Eds). Lippincott Raven, Philadelphia1997; p 2865–<br />

7.<br />

531. Pfafflin M, e Thorbecke R. Organization of healthcare in <strong>di</strong>fferent countries: Germany. In:<br />

Epilepsy: a Comprehensive Textbook, Engel J, Pedley TA (Eds). Lippincott Raven, Philadelphia<br />

1997; p 2829–33.<br />

532. Bradley P, Lindsay B. Specialist epilepsy nurses for treating epilepsy.<br />

Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD001907.<br />

533. Bradley P, Lindsay B. Epilepsy clinics versus general neurology or me<strong>di</strong>cal clinics. Cochrane<br />

Database Syst Rev. 2001;(1):CD001910.<br />

534. Rutter M, Graham P, e Yule W. A neuropsychiatric study in childhood. In: Clinics in<br />

developmental me<strong>di</strong>cine. Heinemann Me<strong>di</strong>cal, London, UK, 1970, p 35–6.<br />

535. Holdsworth L, Whitmore K. A study of children with epilepsy atten<strong>di</strong>ng or<strong>di</strong>nary schools.<br />

Information and attitudes held by their teachers. Devel Med Child Neurol 1974; 16:759–765.<br />

536. Sillanpaa M. Epilepsy in children: prevalence, <strong>di</strong>sability and han<strong>di</strong>cap. Epilepsia 1992;<br />

33(3):441 – 449.<br />

537. Associazione Italiana contro l’<strong>Epilessia</strong> (AICE). http://www2.comune.bologna.it/<br />

bologna/aice/aice.htm.<br />

538. Elwes RDC, Marshall J, Beattie A, Newman PK. Epilepsy and employment: a community –<br />

based survey in a area of high unemployment. J. Neurol Neurosur Psychiatry 1991; 54:200-3.<br />

157


539. Bahrs O. Epilepsie und Arbeitswelt: Zusammenfassende Darstellung eine empirisschen<br />

Untersuchung unter besonderer Berucksichtichung von Wirklichkeit und Moglichkeit beruflicher.<br />

Rehabilitation 1990; 29:100-11.<br />

540. Reuvekamp M, de Boer HM, Bult I, Overweg J. Employment of people with epilepsy: is<br />

there a problem? 23 rd Epilepsy Congress. Jansen–Cilag Me<strong>di</strong>cal – Scientific News, 1999; 6:175–79.<br />

541. Schultz U, Thorbecke R. Rehabilitationsprognose bei Epilepsiebeginn nach Eintritt ins<br />

Berufsleben. Rehabilitation 1985, p 192-96.<br />

542. International Bureau for Epilepsy. http://www.ibe-epilepsy.org/.<br />

543. Employing people with epilepsy: principles for good practice. The Employment Commission<br />

of the International Bureau for Epilepsy. Epilepsia 1989; 30(4):411-2.<br />

544. De Boer HM. "Out of the shadows": a global campaign against epilepsy. Epilepsia.<br />

2002;43(S6):7-8.<br />

545. Council Direttive CEE. http://www.patente.it/co<strong>di</strong>ce/cee_439-91.htm.<br />

546. Zamponi N, Car<strong>di</strong>nali C. <strong>Epilessia</strong> ed attività sportiva.<br />

http://www.upservice.com/atti_cardoni/18.htm.<br />

547. Regione Toscana. http://www.minori.it/leggi%20regionali_2000/Toscana%202000.pdf.<br />

548. Esenzione Ticket. http://www.agd.it/leggi/ticketesen/1elenco.htm; http://www.agd.it/leggi/<br />

ticketesen/017.htm.<br />

549. Lega Italiana contro l’<strong>Epilessia</strong>. http://www.lice.it.<br />

158


XVIII. Allegati<br />

1. Glossario dei termini che descrivono la semiologia delle crisi epilettiche<br />

Crisi motorie<br />

Coinvolgono la muscolatura in ogni forma. L’evento motorio può consistere in un incremento<br />

(positivo) o in un decremento (negativo) della contrazione muscolare tale da produrre un<br />

movimento. I seguenti termini sono aggettivi che specificano la crisi motoria o la crisi (p.e. “crisi<br />

motoria tonico-clonica” o “crisi <strong>di</strong>stonica”).<br />

Crisi motoria elementare: è un singolo tipo <strong>di</strong> contrazione <strong>di</strong> un muscolo o <strong>di</strong> un gruppo <strong>di</strong><br />

muscoli, generalmente stereotipata e non scomponibile in fasi (ve<strong>di</strong> comunque tonico-clonica,<br />

sequenza motoria elementare).<br />

− Tonica: è una contrazione sostenuta della muscolatura che dura da pochi secon<strong>di</strong> a<br />

qualche minuto. Può esservi anche una vibrazione dovuta alla contrazione muscolare<br />

sovramassimale; la contrazione può essere bilaterale e simmetrica, con partecipazione della<br />

muscolatura assiale, oppure asimmetrica, e può accompagnarsi ad alterazioni della postura a<br />

causa <strong>di</strong> contrazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi gruppi muscolari <strong>di</strong>fferenti; quando è interessata la<br />

muscolatura facciale la crisi tonica si accompagna ad una grimance particolare data dalla<br />

contrazione dei muscoli pellicciai e dalla prevalenza della contrazione del muscolo platisma,<br />

da cui deriva una particolare espressione con apertura della bocca e stiramento degli angoli<br />

della bocca verso il basso.<br />

− Spasmi epilettici (Ex- Spasmi Infantili): sono caratterizzati da un’improvvisa flessione,<br />

estensione o flesso-estensione dei muscoli prevalentemente prossimali e del tronco,<br />

generalmente più sostenuta <strong>di</strong> un movimento mioclonico, ma non così sostenuta quanto una<br />

crisi tonica (p.e., ~1 s.). Si possono osservare forme circoscritte: <strong>di</strong>grignamento, flessoestensione<br />

della testa. Gli spasmi epilettici spesso si presentano in serie.<br />

− Posturale: è l’assunzione <strong>di</strong> una postura che può essere simmetrica o asimmetrica (come<br />

nella “postura dello schermitore”).<br />

− Versiva: in<strong>di</strong>ca una rotazione o una deviazione laterale dalla linea me<strong>di</strong>ana, sostenuta e<br />

forzata, coniugata degli occhi, del capo e/o del tronco.<br />

− Distonica: in<strong>di</strong>ca una contrazione sostenuta <strong>di</strong> muscoli agonisti ed antagonisti<br />

contemporaneamente, producente movimenti atetosici o alternanti che, se prolungati nel<br />

tempo, possono produrre posture anomale.<br />

159


− Mioclonica (aggettivo); Mioclono (sostantivo): è una contrazione muscolare breve (< 100<br />

msec), improvvisa, involontaria, singola o multipla, <strong>di</strong> uno o più muscoli o gruppi muscolari,<br />

con topografia variabile (assiale, degli arti prossimale o <strong>di</strong>stale,) che causa un rapido<br />

spostamento <strong>di</strong> uno o più segmenti corporei.<br />

− Mioclono negativo: in<strong>di</strong>ca l’interruzione <strong>di</strong> un’attività muscolare tonica per meno <strong>di</strong> 500<br />

msec, senza evidenza <strong>di</strong> una mioclonia precedente; <strong>di</strong>viene perciò visibile solo quando l’arto<br />

o il segmento corporeo viene messo in contrazione.<br />

− Clonica: in<strong>di</strong>ca una serie <strong>di</strong> scosse miocloniche in rapida successione regolare e<br />

ripetitiva, coinvolgente gli stessi gruppi muscolari, con una frequenza <strong>di</strong> ~2-3 c/s.<br />

Solitamente interessa segmenti corporei prossimali con contrazioni <strong>di</strong> una certa intensità.<br />

Sinonimo: mioclono ritmico.<br />

− Marcia Jacksoniana: è un termine che descrive tra<strong>di</strong>zionalmente movimenti clonici che<br />

<strong>di</strong>ffondono attraverso parti del corpo contigue dello stesso lato. Descrive perciò la<br />

propagazione dell’attività epilettica: ad esempio contrazioni muscolari che coinvolgono<br />

inizialmente solo una mano e successivamente si estendono a tutto il braccio o a tutta una<br />

parte del corpo, con progressione graduale.<br />

− Tonico-clonica: è una sequenza costituita da una fase tonica seguita da una fase clonica.<br />

Possono osservarsi anche varianti come quella clonica-tonico-clonica.<br />

− Crisi generalizzata tonico-clonica (Sinonimo: Crisi tonico-cloniche bilaterali. Ex- crisi <strong>di</strong><br />

grande male): è il prototipo della crisi epilettica generalizzata ed è caratterizzata da una<br />

contrazione tonica bilaterale, seguita da contrazioni cloniche bilaterale dei muscoli somatici,<br />

generalmente associata a fenomeni autonomici.<br />

− Atonica: improvvisa per<strong>di</strong>ta o <strong>di</strong>minuzione del tono muscolare, apparentemente non<br />

preceduta da mioclonie o contrazioni toniche, <strong>di</strong> durata maggiore <strong>di</strong> 1-2 secon<strong>di</strong>,<br />

coinvolgente la muscolatura della testa, della man<strong>di</strong>bola, del tronco, o degli arti.<br />

− Astatica: per<strong>di</strong>ta della stazione eretta che può conseguire ad una crisi atonica, mioclonica<br />

o tonica. Sinonimo: drop attack.<br />

− Sincrona (asincrona): evento motorio che si realizza (o non si realizza) nello stesso<br />

tempo o nella stessa maniera in <strong>di</strong>verse parti del corpo.<br />

Crisi con automatismi: il sostantivo “automatismi” in<strong>di</strong>ca attività motorie più o meno<br />

coor<strong>di</strong>nate e ripetitive che si manifestano durante o dopo le crisi, solitamente in una situazione <strong>di</strong><br />

per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> contatto con l’ambiente e dei quali spesso non rimane memoria. Talvolta consistono in<br />

azioni complesse e apparentemente programmate e possono rappresentare la continuazione<br />

inappropriata <strong>di</strong> un’attività in corso prima della crisi. I seguenti aggettivi sono <strong>di</strong> solito utilizzati<br />

per descrivere gli automatismi.<br />

160


− Oroalimentari: schioccamento delle labbra, succhiamento, atti masticatori, sbuffamenti,<br />

<strong>di</strong>grignamento dei denti, deglutizione, leccamento, apertura e chiusura della bocca, sba<strong>di</strong>glio.<br />

− Mimici: espressioni facciali tipiche <strong>di</strong> uno stato emozionale, spesso <strong>di</strong> paura.<br />

− Manuali e dei pie<strong>di</strong>: 1) in<strong>di</strong>cano una componente principale <strong>di</strong>stale, uni- o bi-laterale. 2)<br />

strofinare, tamburellare, armeggiare, movimenti <strong>di</strong> manipolazione.<br />

− Gestuali: spesso unilaterali. 1) movimenti delle mani <strong>di</strong> esplorazione o <strong>di</strong> fregamento,<br />

<strong>di</strong>retti verso se stessi o verso l’ambiente. 2) movimenti che assomigliano a quelli finalizzati a<br />

conferire un valore emotivo al <strong>di</strong>scorso.<br />

− Ipercinetici: 1) coinvolgono prevalentemente la muscolatura prossimale degli arti o<br />

assiale, producendo movimenti irregolari e sequenziali, <strong>di</strong> tipo ballistico come il<br />

pedalamento, movimenti <strong>di</strong> spinta, scuotimento, o dondolamento del bacino. 2) aumento<br />

nella frequenza <strong>di</strong> movimenti in atto o rapide performance inappropriate <strong>di</strong> un movimento<br />

− Ipocinetici: decrescendo <strong>di</strong> ampiezza e/o intensità, o arresto, <strong>di</strong> un’attività motoria in<br />

corso.<br />

− Disfasici: compromissione della comunicazione che coinvolge il linguaggio senza<br />

<strong>di</strong>sfunzione delle vie motorie o sensitive primarie, che si manifesta come deficit della<br />

comprensione, anomie, parafasie, o una combinazione <strong>di</strong> queste.<br />

− Disprassici: incapacità a compiere un movimento appreso, spontaneamente, su comando,<br />

o su imitazione, pur essendo integre le vie motorie e sensitive e con adeguata capacità<br />

comprensiva e <strong>di</strong> cooperazione.<br />

− Gelastici: scoppi <strong>di</strong> riso o sorriso senza un appropriato tono affettivo e in mancanza <strong>di</strong><br />

uno stimolo adeguato.<br />

− Dacristici: scoppi <strong>di</strong> pianto inadeguati e senza appropriato tono affettivo.<br />

− Vocali: emissione singola o ripetitiva <strong>di</strong> suoni come borbottii o grida.<br />

− Verbali: emissione singola o ripetitiva <strong>di</strong> parole o frasi comprensibili o confuse.<br />

− Spontanei: stereotipie che riguardano virtualmente solo se stessi, in<strong>di</strong>pendenti dalle<br />

influenze esterne.<br />

− Interattivi: non stereotipati, coinvolgenti non solo se stessi, influenzati dall’ambiente<br />

esterno.<br />

Crisi non motorie<br />

Aura: il sostantivo “aura” in<strong>di</strong>ca un fenomeno ictale soggettivo che, in un determinato<br />

paziente, può precedere una crisi obiettivabile; se presente da sola costituisce una crisi sensoriale.<br />

161


Sensoriale: esperienza percettiva non causata da stimoli appropriati nell’ambiente esterno.<br />

Specifica la “crisi” o l’“aura”.<br />

− Elementare: termine generale per in<strong>di</strong>care un fenomeno che coinvolge una singola<br />

modalità sensoriale primaria (p.e. somatosensoriale, visiva, u<strong>di</strong>tiva, olfattoria, epigastrica,<br />

gustativa, o cefalica).<br />

− Somatosensoriale: crisi con interessamento delle strutture centrali specifiche della<br />

sensibilità, che provoca la comparsa <strong>di</strong> <strong>di</strong>spercezioni sensoriali <strong>di</strong> formicolio, pesantezza,<br />

elettricità, dolore, senso <strong>di</strong> movimento, o desiderio <strong>di</strong> muoversi.<br />

− Visiva: lampi o luci intermittenti, macchie, pattern semplici, scotomi o amaurosi.<br />

− U<strong>di</strong>tiva: suoni, fischi, ronzii, musiche o toni singoli.<br />

− Olfattiva: odori, solitamente spiacevoli.<br />

− Gustativa: sensazione <strong>di</strong> sapore, inclusi l’acido, l’amaro, il salato, il dolce o il metallico.<br />

− Epigastrica: sensazione spiacevole addominale con nausea, sensazione <strong>di</strong> svuotamento,<br />

tensione, agitazione, malessere, dolore, fame. La sensazione può salire verso il torace o la<br />

gola. Alcuni fenomeni possono riflettere una <strong>di</strong>sfunzione autonomia ictale.<br />

− Cefalica: sensazione <strong>di</strong> testa vuota, testa che si muove o cefalea.<br />

− Autonomica: sensazione che origina dal coinvolgimento del sistema nervoso autonomo,<br />

che include le funzioni car<strong>di</strong>ovascolari, gastrointestinali, della sudorazione o<br />

termoregolatrici.<br />

− Esperenziale: fenomeni affettivi, mnemonici o percettivi complessi, compresi eventi<br />

illusori o allucinatori compositi. E’ inclusa la sensazione <strong>di</strong> depersonalizzazione. Questi<br />

fenomeni hanno qualità soggettive simili a quelle che si sperimentano nella vita normale, ma<br />

il soggetto si accorge che avvengono al <strong>di</strong> fuori del contesto reale.<br />

− Affettiva: paura, depressione, gioia e, raramente, rabbia.<br />

− Mnemonica: riflettono la <strong>di</strong>smnesia ictale come ad esempio i sentimenti <strong>di</strong> familiarità<br />

(dejà-vu) e <strong>di</strong> non familiarità (jamais-vu).<br />

− Allucinatoria: creazione <strong>di</strong> percezioni complesse senza corrispondenza con stimoli<br />

esterni, coinvolgenti la vista, l’u<strong>di</strong>to, la somatoestesi, l’olfatto e/o il gusto. Esempio: sentire e<br />

vedere persone che parlano.<br />

− Illusoria: alterazione delle percezioni reali visive, u<strong>di</strong>tive, somatoestesiche, olfattive o<br />

dei sistemi gustativi, con conservazione della critica nei confronti del contenuto illusorio.<br />

Discognitiva: <strong>di</strong>sturbi della sfera cognitiva in cui 1) il <strong>di</strong>sturbo della cognizione è la<br />

caratteristica predominante o la più apparente e 2a) sono coinvolte due o più delle seguenti<br />

componenti o 2b) il coinvolgimento <strong>di</strong> tali componenti rimane indeterminato. Componenti della<br />

162


cognizione sono: 1) percezione: concezione simbolica dell’informazione sensoriale; 2) attenzione:<br />

selezione appropriata <strong>di</strong> una percezione principale o <strong>di</strong> un compito; 3) emozione: significato<br />

affettivo appropriato <strong>di</strong> una percezione 4) memoria: abilità <strong>di</strong> immagazzinare e richiamare<br />

percezioni e concetti 5) funzioni esecutive: anticipazione, selezione, monitorizzare le conseguenze,<br />

e iniziare un’attività motoria comprese la prassia e il linguaggio.<br />

Eventi autonomici<br />

Aura autonomica: è una sensazione compatibile con un coinvolgimento del sistema nervoso<br />

autonomo, comprese le funzioni car<strong>di</strong>ovascolare, gastro-intestinale, sudo-motoria, vaso-motoria e<br />

termoregolatrice.<br />

Crisi autonomica: è una <strong>di</strong>stinta alterazione della funzione autonomia, obiettivamente<br />

documentabile, che comprende le funzioni car<strong>di</strong>ovascolari, pupillari, gastrointestinali,<br />

sudomotorie, vasomotorie e termoregolatorie.<br />

Termini che caratterizzano la somatotopia<br />

Lateralità<br />

− Unilaterale: coinvolgimento esclusivo o virtualmente esclusivo <strong>di</strong> un lato, da parte <strong>di</strong> un<br />

fenomeno motorio, sensitivo o autonomico.<br />

− Emi-: prefisso per in<strong>di</strong>care la metà (p.e. emiclonico)<br />

− Generalizzato (sin. bilaterale): coinvolgimento esteso <strong>di</strong> ciascun lato da parte <strong>di</strong> un<br />

fenomeno motorio, sensitivo o autonomico.<br />

− Asimmetrico: riferito ad un evento motorio in cui vi è una chiara <strong>di</strong>stinzione in quantità<br />

e/o <strong>di</strong>stribuzione <strong>di</strong> comportamento fra i due lati.<br />

− Simmetrico: uguaglianza bilaterale virtuale.<br />

Parte del corpo: riferito all’area del corpo coinvolta (p.e. braccio, gamba, faccia, tronco e<br />

altro).<br />

Centricità: descrive la vicinanza all’asse corporeo.<br />

- Assiale: che coinvolge il tronco, incluso il collo.<br />

- Prossimale: significa il coinvolgimento dalle spalle fino ai gomiti e dai fianchi fino al<br />

ginocchio<br />

- Distale: in<strong>di</strong>ca il coinvolgimento <strong>di</strong> <strong>di</strong>ta, mani, e/o pie<strong>di</strong><br />

Termini che caratterizzano l’andamento delle crisi<br />

Incidenza: il sostantivo si riferisce al numero <strong>di</strong> attacchi epilettici in un determinato periodo <strong>di</strong><br />

tempo o al numero <strong>di</strong> giorni <strong>di</strong> crisi per unità <strong>di</strong> tempo.<br />

163


- Regolare (Irregolare): costante (incostante) o preve<strong>di</strong>bile (impreve<strong>di</strong>bile) intervallo <strong>di</strong><br />

tempo tra due eventi.<br />

- Cluster: il sostantivo in<strong>di</strong>ca un’incidenza delle crisi in un determinato periodo<br />

(generalmente uno o pochi giorni) che eccede l’incidenza me<strong>di</strong>a per quel paziente in un<br />

periodo <strong>di</strong> tempo più lungo.<br />

- Fattori scatenanti: elementi transitori e spora<strong>di</strong>ci, endogeni o esogeni, capaci <strong>di</strong><br />

aumentare l’incidenza delle crisi epilettiche in una persona con un’epilessia cronica, o <strong>di</strong><br />

evocare crisi epilettiche in persone suscettibili senza epilessia.<br />

- Reattive: quando le crisi epilettiche si verificano in associazione con alterazioni<br />

sistemiche transitorie come una malattia intercorrente, per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> sonno o stress emotivi.<br />

- Riflesse: quando le crisi vengono evocate da uno stimolo afferente specifico,<br />

obiettivamente e costantemente <strong>di</strong>mostrato, o da un’attività del paziente. Gli stimoli capaci <strong>di</strong><br />

scatenare una crisi per via riflessa sono molteplici, in genere in ogni soggetto un solo tipo <strong>di</strong><br />

stimolo provoca la comparsa della crisi (specificità dello stimolo). Gli stimoli possono essere<br />

elementari (p.e. flash luminosi, uno scatto, un singolo tono), oppure elaborati (p.e. una<br />

sinfonia strutturata) così come le attività possono essere elementari (p.e. un movimento)<br />

oppure elaborate (p.e. la lettura o il gioco degli scacchi) od entrambe (leggere a voce alta).<br />

Dipendenti dallo stato: si verificano esclusivamente o principalmente in determinati sta<strong>di</strong><br />

della veglia, del sonno o dell’assopimento.<br />

Catameniale: crisi che si verificano principalmente o esclusivamente in alcune fasi del ciclo<br />

mestruale.<br />

Durata<br />

Il tempo che intercorre tra l’inizio delle prime manifestazioni, come l’aura, e la fine esperita od<br />

osservata della crisi. Non include sensazioni premonitrici aspecifiche delle crisi o gli stati<br />

postictali.<br />

Stato epilettico: una crisi che non mostra segni clinici d’arresto dopo un tempo che<br />

caratterizza la maggior parte delle crisi <strong>di</strong> quel tipo nella maggior parte dei pazienti, oppure crisi<br />

ricorrenti senza un ritorno interictale alle funzioni <strong>di</strong> base del sistema nervoso centrale.<br />

Severità<br />

Una valutazione a molte componenti delle crisi da parte dei testimoni e del paziente. Le principali<br />

componenti della valutazione dell’osservatore includono la durata, l’estensione del coinvolgimento<br />

motorio, la compromissione delle interazioni cognitive con l’ambiente, il numero massimo <strong>di</strong> crisi<br />

per unità <strong>di</strong> tempo.<br />

164


Le principali componenti nella valutazione del paziente sono: l’estensione del danno, le<br />

conseguenze emotive, sociali e professionali dell’attacco.<br />

Prodromi<br />

Un fenomeno pre-ictale caratterizzato da un’alterazione clinica soggettiva o oggettiva che<br />

annuncia l’inizio della crisi epilettica ma non è parte <strong>di</strong> essa (p.e. una sensazione ben localizzata o<br />

uno stato <strong>di</strong> agitazione).<br />

Fenomeni postictali<br />

Un’anomalia clinica transitoria delle funzioni del sistema nervoso centrale che appare o si accentua<br />

quando i segni clinici della crisi cessano.<br />

Fenomeni <strong>di</strong> lateralizzazione (paralisi <strong>di</strong> Todd o <strong>di</strong> Bravais): qualsiasi <strong>di</strong>sfunzione<br />

unilaterale post-ictale relativa alle funzioni motoria, sensitiva e/o integrativa inclusi fenomeni<br />

visivi, u<strong>di</strong>tivi o <strong>di</strong> neglect sensoriale.<br />

Fenomeni non lateralizzati alterazioni cognitive, amnesie, psicosi<br />

- Alterazioni cognitive: <strong>di</strong>minuzione <strong>di</strong> una o più performance cognitive tra cui percezione,<br />

attenzione, emozione, memoria, esecuzione, prassi, linguaggio.<br />

- Amnesia anterograda: compromissione dell’abilità a formare nuovi ricor<strong>di</strong><br />

- Amnesia retrograda: incapacità a richiamare alla mente materiale precedentemente<br />

memorizzato.<br />

- Psicosi: alterata interpretazione dell’ambiente circostante da parte <strong>di</strong> una persona sveglia<br />

e attenta; comprende <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ni emozionali e <strong>di</strong> socializzazione.<br />

165


2. Tipi <strong>di</strong> crisi<br />

Tipi <strong>di</strong> crisi autolimitate<br />

Crisi generalizzate Principali caratteristiche<br />

Tonico-cloniche<br />

(comprende le varianti che<br />

iniziano con una fase clonica o<br />

mioclonica)<br />

Cloniche<br />

Senza componente tonica<br />

Con componente tonica<br />

Improvvisa e brusca contrazione muscolare che determina<br />

caduta. Durante la contrazione tonica la respirazione<br />

s’interrompe. Vi può essere morsus della lingua ed<br />

incontinenza. Seguono movimenti clonici. Vi è una per<strong>di</strong>ta<br />

<strong>di</strong> coscienza che dura tutto questo periodo, dopo<strong>di</strong>ché segue<br />

una fase confusionale e <strong>di</strong> sopore.<br />

Convulsioni generalizzate in cui può mancare la<br />

componente tonica. Caratterizzate da scatti clonici ripetitivi.<br />

La fase postictale è solitamente breve. Alcune crisi possono<br />

iniziare con una fase clonica e passare poi in una fase<br />

tonica.<br />

Assenze tipiche Breve turba <strong>di</strong> coscienza ad inizio e fine improvvisa. Si<br />

possono associare automatismi, componenti toniche o<br />

atoniche, mioclonie e <strong>di</strong>sturbi autonomici. Si riscontrano<br />

nel piccolo male e in altre epilessie generalizzate<br />

i<strong>di</strong>opatiche.<br />

Assenze atipiche Vi è un offuscamento più che una per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> coscienza, con<br />

un inizio e fine graduale. Spesso vi è per<strong>di</strong>ta del tono<br />

posturale del tronco o della testa, i muscoli della testa e del<br />

tronco s’irrigi<strong>di</strong>scono, mioclono delle palpebre e periorale,<br />

scosse della testa o degli arti e movimenti ritmici della testa.<br />

Si riscontrano nella sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut e<br />

nell’epilessia con crisi mioclono-astatiche.<br />

Assenze miocloniche Vi è una turba <strong>di</strong> coscienza, più o meno accentuata, e degli<br />

scatti mioclonici ritmici prevalentemente delle spalle, delle<br />

braccia e delle gambe con una concomitante contrazione<br />

tonica. Gli scatti e le contrazioni toniche possono essere<br />

asimmetriche o unilaterali e la deviazione della testa/corpo<br />

da un lato può essere la caratteristica costante in alcuni<br />

pazienti. Caratteristiche della sindrome con assenze<br />

miocloniche<br />

Toniche Sostenuto aumento della contrazione muscolare che dura da<br />

pochi secon<strong>di</strong> a minuti. Vi può essere una deviazione degli<br />

occhi e della testa verso un lato cui può seguire una<br />

rotazione <strong>di</strong> tutto il corpo. Il coinvolgimento dei muscoli del<br />

torace determina arresto della respirazione.<br />

Spasmi Improvvisa flessione, estensione o flesso-estensione che<br />

interessa, principalmente, i muscoli prossimali e del tronco.<br />

Vi possono essere forme limitate con smorfie faciali o<br />

movimenti della testa. Frequentemente si verificano in<br />

cluster.<br />

Miocloniche Brevi ed improvvise contrazioni involontarie singole o<br />

multiple <strong>di</strong> gruppi muscolari con varia topografia (assiale,<br />

Mioclonie palpebrali<br />

Con assenze<br />

arti prossimali, <strong>di</strong>stali).<br />

Scosse palpebrali spesso associate a scatto degli occhi verso<br />

l’alto e retropulsione della testa (senza assenze). Questo<br />

166


Senza assenze pattern può essere associato ad una turba <strong>di</strong> coscienza (con<br />

assenze). I pazienti sono fotosensibili.<br />

Mioclono negativo Interruzione <strong>di</strong> un’attività muscolare tonica per


Emicloniche Sono crisi cloniche che interessano una delle metà del<br />

corpo.<br />

Secondariamente generalizzate Sono crisi tonico-cloniche, toniche o cloniche precedute da<br />

un’aura o da altri segni o sintomi sensitivo-motori. Tuttavia<br />

Crisi riflesse in sindromi<br />

epilettiche focali*<br />

l’inizio focale della crisi può essere <strong>di</strong>fficile da cogliere.<br />

Sono evocate da uno specifico stimolo afferente o da<br />

un’attività.<br />

* Stimoli precipitanti le crisi riflesse: 1) visivi (lampi <strong>di</strong> luce -in<strong>di</strong>care il colore-, pattern, altri); 2)<br />

pensiero; 3) musica; 4) mangiare; 5) movimento; 6) somatosensoriali; 7) propiocettivi; 8) lettura;<br />

9) acqua calda; 10) startle.<br />

Tipi <strong>di</strong> crisi continue (stati <strong>di</strong> male)<br />

Stato <strong>di</strong> male<br />

generalizzato<br />

Principali caratteristiche<br />

Tonico-clonico<br />

Sono gli stati <strong>di</strong> male convulsivi. E’ improbabile che una crisi <strong>di</strong><br />

Clonico<br />

questo tipo termini spontaneamente se si protrae oltre i 5 minuti e,<br />

Tonico<br />

in genere, il perdurare della crisi, o il non recupero delle funzioni<br />

neurologiche tra una crisi e l’altra, comporta la necessità <strong>di</strong> trattare<br />

quanto prima il paziente per impe<strong>di</strong>re il verificarsi <strong>di</strong> successivi<br />

danni cerebrali. Nell’ambito <strong>di</strong> una sindrome epilettica<br />

Con assenze<br />

generalizzata i<strong>di</strong>opatica lo stato epilettico convulsivo è raro in<br />

confronto a quello che si verifica in altre forme <strong>di</strong> epilessia<br />

sintomatiche o <strong>di</strong> encefalopatie epilettiche. Molte forme <strong>di</strong> stato<br />

epilettico generalizzato convulsivo sono sintomatiche <strong>di</strong> patologie<br />

acute sottostanti.<br />

Prolungata crisi non convulsiva caratterizzata da compromissione<br />

del contenuto della coscienza (assenza) e da scariche generalizzate<br />

<strong>di</strong> punte-polipunte onde all’EEG. Possono essere presenti altre<br />

manifestazioni come scatti mioclonici, mioclonie palpebrali e<br />

periorali, componenti atoniche e toniche che portano alla caduta o<br />

alla retropulsione della testa, automatismi e componenti<br />

autonomiche. Come vi è la <strong>di</strong>stinzione tra assenze tipiche ed<br />

atipiche, in modo simile lo stato <strong>di</strong> assenza può essere <strong>di</strong>stinto in<br />

tipico nelle sindromi epilettiche generalizzate i<strong>di</strong>opatiche e atipico<br />

nelle sindromi generalizzate sintomatiche/probabilmente<br />

Mioclonico<br />

sintomatiche. Lo stato d’assenza può essere anche sintomatico <strong>di</strong><br />

un’anossia o <strong>di</strong> altre patologie che provocano un danno cerebrale e<br />

vi sono forme che possono essere correlate ad una situazione<br />

(sospensioni <strong>di</strong> farmaci, intossicazioni, <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ni elettrolitici o<br />

metabolici) e che non richiedono, per questo, una <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong><br />

epilessia.<br />

E’ caratterizzato da mioclonie continue, od in serie, che possono<br />

alternarsi ad assenze. Si può verificare in corso <strong>di</strong> varie sindromi<br />

epilettiche sia i<strong>di</strong>opatiche (epilessia mioclonica giovanile) sia<br />

sintomatiche (sindrome <strong>di</strong> Lennox Gastaut, stato mioclonico in<br />

encefalopatie non-progressive). Uno stato mioclonico, in un<br />

paziente in coma o con grave compromissione della coscienza, può<br />

rappresentare l’evoluzione <strong>di</strong> uno stato <strong>di</strong> male generalizzato<br />

convulsivo refrattario, oppure essere l’espressione <strong>di</strong> una<br />

168


sofferenza cerebrale <strong>di</strong>ffusa dovuta ad ischemia/anossia, ad<br />

importanti <strong>di</strong>sturbi elettrolitici e metabolici, a malattie<br />

degenerative, ad encefaliti o ad altre malattie infiammatorie<br />

(malattia d’Alzheimer, malattia <strong>di</strong> Creutzfeldt Jakob).<br />

Stato <strong>di</strong> male focale Principali caratteristiche<br />

<strong>Epilessia</strong> parziale continua<br />

<strong>di</strong> Kozhevnikov<br />

La principale caratteristica è la presenza <strong>di</strong> clonie <strong>di</strong> origine<br />

corticale, spontanee e regolari od irregolari, che interessano<br />

prevalentemente i muscoli della faccia e della mano. Queste<br />

possono durare ore, giorni o settimane e alcune volte possono<br />

essere aggravate dai movimenti o da stimoli sensoriali. Vi sono<br />

molte e <strong>di</strong>verse cause del <strong>di</strong>sturbo che includono lesioni focali o<br />

multifocali <strong>di</strong> varia origine (neoplastica, vascolare etc.) e altre<br />

malattie sistemiche e metaboliche che interessano il cervello. La<br />

sindrome <strong>di</strong> Kozhevnikov-Rasmussen ed i <strong>di</strong>sturbi dello sviluppo<br />

corticale sono la causa più frequente nei bambini. L’iperglicemia<br />

non chetotica è la causa reversibile più frequente.<br />

Aura continua E’ una crisi sensoriale <strong>di</strong> varia origine (p.e. parietale:<br />

somatosensoriale, occipitale: visiva, temporale laterale: u<strong>di</strong>tiva<br />

etc.) che dura più <strong>di</strong> 30 minuti.<br />

Libico (psicomotorio) E’ una crisi che origina dalle strutture limbiche (confusione ed<br />

offuscamento <strong>di</strong> coscienza, automatismi, aura viscerale etc.) che<br />

Emiconvulsivo con<br />

emiparesi<br />

dura più <strong>di</strong> 30 minuti.<br />

E’ uno stato <strong>di</strong> male focale che caratterizza la sindrome HHE<br />

(Hemiconvulsion-Hemiplegia-Epilepsy).<br />

169


3. Sindromi epilettiche e con<strong>di</strong>zioni correlate<br />

Sindrome Principali caratteristiche<br />

Crisi neonatali<br />

familiari benigne<br />

Encefalopatia<br />

mioclonica precoce<br />

Esor<strong>di</strong>o prevalente nel secondo-terzo giorno <strong>di</strong> vita ma possibile fino al<br />

terzo mese. Ipertono, breve apnea e/o manifestazioni neurovegetative,<br />

spesso seguite da movimenti clonici simmetrici o asimmetrici. EEG<br />

intercritico nella norma, talora moderatamente alterato. Stato neurologico<br />

normale. Pattern autosomico dominante (gene KCNQ2 sul cr.20q13.3;<br />

gene KCNQ3 sul cr.8q24). Prognosi: sviluppo psicomotorio nella norma.<br />

Rischio <strong>di</strong> epilessia successiva nell’11%.<br />

Esor<strong>di</strong>o periodo neonatale. Mioclono erratico, parziale o frammentario,<br />

crisi parziali motorie, spesso mioclono massivo e più tar<strong>di</strong> spasmi clonici<br />

ripetitivi. EEG con pattern <strong>di</strong> suppression-burst, più accentuato nel<br />

sonno. Compromissione neurologica grave. Eziologia prevalentemente<br />

metabolica, più raramente criptogenica. Prognosi infausta.<br />

Sindrome <strong>di</strong> Ohtahara Esor<strong>di</strong>o precoce entro i primi tre mesi, spesso entro i primi 10 giorni <strong>di</strong><br />

vita. Spasmi tonici e crisi parziali, raramente mioclono massivo. EEG<br />

con pattern <strong>di</strong> suppression-burst in veglia e sonno. Spesso evoluzione in<br />

spasmi infantili ed ipsaritmia. Eziologia: danni strutturali, soprattutto<br />

malformazioni. Prognosi a lungo termine: compromissione neurologica e<br />

Crisi parziali migranti<br />

dell’infanzia<br />

mentale grave con epilessia intrattabile.<br />

Esor<strong>di</strong>o nei primi 6 mesi <strong>di</strong> vita. Frequentissime crisi parziali migranti<br />

che coinvolgono aree multiple in<strong>di</strong>pendenti <strong>di</strong> entrambi gli emisferi con<br />

arresto dello sviluppo psicomotorio. EEG intercritico non specifico<br />

(rallentamento del ritmo <strong>di</strong> fondo con asimmetria fluttuante e punte<br />

multifocali). Eziologia sconosciuta. Prognosi: epilessia intrattabile con<br />

arresto dello sviluppo psicomotorio e grave deterioramento.<br />

Sindrome <strong>di</strong> West Età <strong>di</strong> esor<strong>di</strong>o più frequente dai 3 ai 7 mesi <strong>di</strong> vita (con estremi dalla<br />

nascita a 5 anni). Caratterizzata dalla triade sintomatologica spasmi<br />

infantili- deterioramento psicomotorio, ipsaritmia all’EEG, non presente<br />

tuttavia in tutti i soggetti. Lo sviluppo psicomotorio precedente può<br />

essere normale o patologico. Gli spasmi sono brevi improvvisi<br />

movimenti assiali più spesso in flessione ma anche in estensione o misti,<br />

in salve <strong>di</strong> 20-40 fino talora a 100, con frequenza <strong>di</strong> 1-10 salve al giorno.<br />

L’EEG intercritico è caratterizzato da <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>nate onde lente e punte <strong>di</strong><br />

alto voltaggio (ipsaritmia), estremamente variabili per sede e durata;<br />

l’ipsaritmia non è presente in tutti i soggetti, può essere atipica, presente<br />

solo in sonno o sostituita da anomalie focali o multifocali in veglia con<br />

generalizzazione secondaria nel sonno. Il pattern elettroclinico <strong>di</strong>pende<br />

in parte dalla eziologia. Nel 60-90% dei casi vi è un danno cerebrale<br />

preesistente <strong>di</strong> origine pre-peri o postnatale (encefalopatia ipossico<br />

ischemica, malformazioni cerebrali,etc). Prognosi: Gli spasmi infantili<br />

sono una manifestazione limitata nel tempo, sia spontaneamente che in<br />

rapporto alla terapia, tuttavia 50-60% dei soggetti avranno epilessia<br />

successiva, 71-81% ritardo mentale <strong>di</strong> grado variabile. Sono descritti<br />

<strong>Epilessia</strong> mioclonica<br />

benigna dell’infanzia<br />

anche autismo e comportamento ipercinetico.<br />

Età <strong>di</strong> esor<strong>di</strong>o fra 4 mesi e 3 anni <strong>di</strong> vita. Brevi crisi miocloniche che<br />

interessano tronco ed arti, provocando caduta o lieve flessione in avanti<br />

del capo, abduzione ed elevazione degli arti superiori talora rotazione<br />

bulbi oculari, non accompagnate da altri tipi <strong>di</strong> crisi, salvo rari episo<strong>di</strong> <strong>di</strong><br />

convulsioni febbrili. Talora scatenate da rumori o da stimoli tattili<br />

improvvisi o dalla SLI. Sviluppo psicomotorio nella norma.<br />

170


Crisi infantili familiari<br />

EEG intercritico: rare PO in veglia accentuate dalla sonnolenza. Prognosi<br />

buona se trattate all’esor<strong>di</strong>o.<br />

Esor<strong>di</strong>o generalmente nel primo anno <strong>di</strong> vita. Crisi parziali, caratterizzate<br />

benigne<br />

da arresto motorio, per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> contatto, sguardo fisso o sguardo e capo<br />

deviato da un lato, con generalizzazione secondaria; crisi a grappolo o<br />

più raramente isolate. Probabile trasmissione autosomica dominante.<br />

EEG intercritico nella norma; EEG critico scariche ad origine dalle<br />

regioni parieto-occipitali. Prognosi buona per le crisi, sviluppo<br />

psicomotorio nella norma; talora associazione con successiva coreoatetosi<br />

parossistica.<br />

Crisi infantili benigne Esor<strong>di</strong>o nel primo-secondo anno <strong>di</strong> vita. Crisi parziali complesse o<br />

(non familiari) secondariamente generalizzate con caratteristiche cliniche simili alla<br />

forma precedente. EEG intercritico nella norma. EEG critico: scariche<br />

spesso ad origine dalle regioni temporali o variabile. Prognosi buona.<br />

Sviluppo psicomotorio nella norma.<br />

<strong>Epilessia</strong> mioclonica Esor<strong>di</strong>o nel primo anno <strong>di</strong> vita. Crisi febbrili e afebbrili cloniche o<br />

severa dell’infanzia tonico-cloniche generalizzate e unilaterali; in seguito crisi miocloniche<br />

(Sindrome <strong>di</strong> Dravet) spesso associate con mioclonie segmentali intercritiche, assenze atipiche<br />

e crisi parziali. Frequenti stati <strong>di</strong> male. Tutti i tipi <strong>di</strong> crisi sono resistenti<br />

alla terapia antiepilettica. Ritardo psicomotorio evidente dal secondo<br />

anno <strong>di</strong> vita. EEG intercritico: comparsa progressiva <strong>di</strong> anomalie<br />

parossistiche generalizzate, focali e multifocali. Frequente<br />

Sindrome HH<br />

fotosensibilità. Eziologia: sono state in<strong>di</strong>viduate nuove mutazioni nel<br />

gene del canale del so<strong>di</strong>o SCN1A in una parte dei soggetti affetti.<br />

Prognosi sfavorevole: persistenza delle crisi associata a compromissione<br />

cognitiva spesso severa.<br />

Esor<strong>di</strong>o fra 6 mesi e 4 anni. Sia spontaneamente che in rapporto alla<br />

terapia, compaiono convulsioni emicloniche <strong>di</strong> lunga durata in corso <strong>di</strong><br />

febbre, seguite da emiplegia flaccida ipsilaterale, <strong>di</strong> durata variabile, che<br />

può evolvere in emiplegia spastica definitiva e successivamente da<br />

epilessia con crisi focali, generalmente ad origine dal lobo temporale.<br />

Stato mioclonico in Insorgenza fra i 4 mesi e i 5 anni; può essere a lungo misconosciuto a<br />

encefalopatie non causa del grave ritardo mentale e della paralisi cerebrale con sindrome<br />

progressive<br />

<strong>di</strong>stonica-<strong>di</strong>scinetica presente nella maggior parte dei soggetti.<br />

Caratterizzato da mioclonie subcontinue, asincrone o sincrone, spesso<br />

associate ad assenze, documentate dall’ EEG poligrafico (scariche <strong>di</strong> PO<br />

<strong>di</strong>ffuse su un tracciato <strong>di</strong> fondo costituito da attività teta-delta con punte<br />

sovrimposte).<br />

<strong>Epilessia</strong> benigna Conosciuta anche come <strong>Epilessia</strong> Rolan<strong>di</strong>ca. Esor<strong>di</strong>o tra 1 e 14 anni.<br />

dell’infanzia con punte Crisi focali rare, spesso isolate, con sintomi sensitivo-motori facciali<br />

centrotemporali unilaterali, manifestazioni orofaringee, arresto del linguaggio e<br />

ipersalivazione; secondaria generalizzazione tonico-clonica in molti casi.<br />

EEG intercritico: punte centro-temporali, ovvero complessi PO lenta <strong>di</strong><br />

elevato voltaggio registrate sugli elettro<strong>di</strong> centrali o me<strong>di</strong>o-temporali,<br />

uni- o bilaterali. Prognosi benigna: remissione entro 2-4 anni dall’esor<strong>di</strong>o<br />

e prima dei 16 anni <strong>di</strong> età; evoluzione in sindromi più severe in meno<br />

dell’1% dei casi. Eziologia: osservato un linkage con 15q14.<br />

<strong>Epilessia</strong> occipitale Esor<strong>di</strong>o tra 1 e 14 anni. Crisi con sintomi autonomici <strong>di</strong> vario tipo, più<br />

benigna della frequentemente vomito, spesso associati a deviazione unilaterale dello<br />

fanciullezza a sguardo e altre manifestazioni più convenzionali. Le crisi possono avere<br />

insorgenza precoce una durata <strong>di</strong> alcuni minuti oppure maggiore (30 minuti–7 ore;<br />

(Tipo<br />

configurando uno stato epilettico autonomico). EEG intercritico:<br />

171


Panayiotopoulos) complessi PO lenta, per lo più multifocali, <strong>di</strong> ampio voltaggio. EEG<br />

critico: attività delta o theta ritmica, frammista a piccole punte. Prognosi<br />

benigna, nonostante l’alta incidenza <strong>di</strong> stato epilettico autonomico:<br />

remissione entro 1-2 anni dall’esor<strong>di</strong>o; rara l’evoluzione in altre<br />

<strong>Epilessia</strong> occipitale<br />

della fanciullezza a<br />

insorgenza tar<strong>di</strong>va<br />

(tipo Gastaut)<br />

<strong>Epilessia</strong> mioclonica<br />

con assenze<br />

<strong>Epilessia</strong> mioclonicoastatica<br />

con assenze<br />

Sindrome <strong>di</strong> Lennox-<br />

Gastaut<br />

Sindrome <strong>di</strong> Landau-<br />

Kleffner (LKS)<br />

sindromi.<br />

Esor<strong>di</strong>o tra 3 e 15 anni. Crisi con allucinazioni visive elementari o cecità,<br />

<strong>di</strong> breve durata (da pochi secon<strong>di</strong> a tre minuti), spesso associate a cefalea<br />

post-ictale o ictale. EEG intercritico: parossismi occipitali, che possono<br />

scomparire alla fissazione. EEG critico: scomparsa dei parossismi<br />

occipitali e comparsa <strong>di</strong> ritmi rapi<strong>di</strong> o punte occipitali. Prognosi<br />

favorevole: remissione entro 2-4 anni dall’esor<strong>di</strong>o nel 50% dei casi e<br />

buona risposta alla terapia.<br />

Molto rara la forma i<strong>di</strong>opatica, più frequenti le sintomatiche o<br />

probabilmente sintomatiche. Esor<strong>di</strong>o: tra 1 mese e 12 – 13 anni. Crisi<br />

con assenze miocloniche: alterazione della coscienza e scosse<br />

miocloniche ritmiche, per lo più alle spalle, braccia e gambe, con<br />

contrazione tonica concomitante, bi- o uni-laterali, raramente palpebrali,<br />

frequentemente periorali; più volte al giorno. EEG intercritico: normale o<br />

con brevi sequenze <strong>di</strong> PO generalizzate, focali o multifocali. EEG<br />

critico: sequenze <strong>di</strong> P/PO a 3 Hz, generalizzate. Prognosi: frequente<br />

compromissione cognitiva, talora preservata in caso <strong>di</strong> trattamento<br />

precoce delle assenze. Può evolvere in altre sindromi, come l’<strong>Epilessia</strong><br />

Mioclonica Giovanile.<br />

Esor<strong>di</strong>o tra 7 mesi e 6 anni. Crisi mioclonico-astatiche (scosse<br />

miocloniche simmetriche, seguite da per<strong>di</strong>ta del tono muscolare),<br />

atoniche e miocloniche; assenze. Assenti le crisi toniche (criterio <strong>di</strong><br />

esclusione). Frequente lo stato epilettico non convulsivo. EEG<br />

intercritico: normale o solo attività theta ritmica nelle derivazioni<br />

parasagittali; scariche generalizzate <strong>di</strong> PO a 2-3 Hz, interrotte da onde<br />

lente <strong>di</strong> ampio voltaggio; parossismi <strong>di</strong> punte irregolari o PPO. EEG<br />

critico: scariche <strong>di</strong> punta- o PPO irregolari o a 2-3 Hz. Diagnosi<br />

<strong>di</strong>fferenziale con la sindrome. <strong>di</strong> Lennox-Gastaut e altre forme<br />

sintomatiche e i<strong>di</strong>opatiche. Prognosi poco chiara, probabilmente per la<br />

<strong>di</strong>fficoltà <strong>di</strong> classificazione, apparentemente favorevole per la forma<br />

i<strong>di</strong>opatica.<br />

Encefalopatia epilettica dell’infanzia caratterizzata dalla triade: crisi<br />

intrattabili <strong>di</strong> vario tipo (per lo più toniche, atoniche e con assenze<br />

atipiche, più rare le crisi miocloniche; alterazioni cognitive e del<br />

comportamento; PO lente <strong>di</strong>ffuse e parossismi rapi<strong>di</strong> all’EEG. Esor<strong>di</strong>o<br />

tra 1 e 7 anni; in molti casi evoluzione <strong>di</strong> una S. <strong>di</strong> West o altra<br />

encefalopatia epilettica. Le crisi più caratteristiche sono quelle toniche<br />

(simmetriche, brevi, anche molto violente). Frequente lo stato epilettico.<br />

EEG intercritico: anomalie del fondo; parossismi <strong>di</strong> ritmi rapi<strong>di</strong> e<br />

scariche <strong>di</strong> PO lente (< 2,5 Hz) generalizzate. EEG critico: PO lente (<<br />

2,5 Hz) generalizzate nelle assenze; attività rapide nelle crisi toniche;<br />

punte, poli-punte, PO generalizzate o ritmi rapi<strong>di</strong>, nelle crisi atoniche;<br />

polipunte generalizzate con o senza onde lente e ritmi rapi<strong>di</strong> nelle crisi<br />

miocloniche. Eziologia: variabile; cause pre- peri- e post-natali. Prognosi<br />

sfavorevole: morte nel 5%; persistenza delle crisi nell’80-90% e grave<br />

compromissione cognitiva nell’85-92%.<br />

Esor<strong>di</strong>o: per lo più prima dei 6 anni, subacuto progressivo o a gra<strong>di</strong>ni.<br />

Agnosia u<strong>di</strong>tiva verbale o altri <strong>di</strong>sturbi del linguaggio, acquisiti, con<br />

172


<strong>Epilessia</strong> con punte e<br />

onde continue durante<br />

il sonno profondo (non<br />

LKS)<br />

<strong>Epilessia</strong> con assenze<br />

della fanciullezza<br />

Epilessie miocloniche<br />

progressive<br />

Epilessie i<strong>di</strong>opatiche<br />

generalizzate con<br />

fenotipi variabili<br />

<strong>Epilessia</strong> giovanile<br />

con assenze<br />

andamento fluttuante, spesso associati ad altri <strong>di</strong>sturbi cognitivi e del<br />

comportamento. Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale con autismo e sor<strong>di</strong>tà. Crisi<br />

epilettiche <strong>di</strong> vario tipo in ¾ dei pazienti, spesso rare e ben controllate.<br />

EEG intercritico: focalità temporali posteriori <strong>di</strong> PO, facilitate dal sonno<br />

profondo. Prognosi: crisi epilettiche e alterazioni EEG scompaiono prima<br />

dei 15 anni, ma i <strong>di</strong>sturbi del linguaggio e cognitivo-comportamentali,<br />

seppure migliorino alla stessa età regre<strong>di</strong>scono completamente solo nel<br />

10-20%.<br />

Caratterizzata dalla triade: punte-onde continue nel sonno lento all’EEG;<br />

crisi epilettiche; deca<strong>di</strong>mento neuropsicologico. Esor<strong>di</strong>o delle crisi: tra 1<br />

e 10 anni (esor<strong>di</strong>o delle alterazioni EEG: tra 3 e 14 anni). Evoluzione<br />

clinica in 3 sta<strong>di</strong>: 1) rare crisi notturne motorie focali e alterazioni EEG<br />

aspecifiche; 2) dopo ca 1-2 anni comparsa <strong>di</strong> alterazioni EEG specifiche,<br />

peggioramento delle crisi e comparsa <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi cognitivi; 3) dopo alcuni<br />

mesi-anni scomparsa delle crisi e delle alterazioni EEG, miglioramento<br />

cognitivo. Spesso presenti segni neurologici e malattie pre-perinatali in<br />

anamnesi. Eziologia: spesso sintomatica. Diagnosi <strong>di</strong>fferenzialecon LKS<br />

e sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut. Prognosi: le crisi scompaiono, anche se<br />

possono rimanere intrattabili per anni; i <strong>di</strong>sturbi cognitivi migliorano,<br />

anche se raramente del tutto.<br />

Esor<strong>di</strong>o: tra 2 e 10 anni. Frequenti assenze tipiche (decine o centinaia al<br />

giorno) tipicamente scatenate dall’iperventilazione. Altri tipi <strong>di</strong> crisi<br />

escludono la <strong>di</strong>agnosi. EEG intercritico: fondo normale con attività delta<br />

ritmica posteriore. EEG critico: complessi PO generalizzati, <strong>di</strong> alto<br />

voltaggio, a circa 3 Hz, con un graduale rallentamento dall’inizio alla<br />

fine della crisi. Eziologia: geneticamente determinata, a trasmissione<br />

multifattoriale. Prognosi eccellente: remissione prima dei 12 anni; meno<br />

del 10 % sviluppa crisi tonico-cloniche generalizzate o continua ad avere<br />

assenze da adulto.<br />

Gruppo <strong>di</strong> malattie rare, caratterizzate clinicamente da: mioclono, crisi<br />

epilettiche, segni cerebellari e deterioramento mentale progressivo. Si<br />

<strong>di</strong>stinguono 5 tipi principali: malattia <strong>di</strong> Lafora, ceroidolipofuscinosi,<br />

patologie mitocondriali (tra cui MERRF), sialidosi, malattia <strong>di</strong><br />

Unverricht-Lundborg. Esor<strong>di</strong>o: tra prima infanzia e adolescenza<br />

(qualsiasi età per le mitocondriali). EEG intercritico: all’esor<strong>di</strong>o fondo<br />

conservato con anomalie parossistiche generalizzate, nell’evoluzione<br />

deterioramento <strong>di</strong> vario grado a seconda delle forme; frequente la<br />

fotosensibilità. Presenza <strong>di</strong> potenziali somatosensoriali giganti.<br />

Patognomonica la biopsia cutanea nella malattia <strong>di</strong> Lafora e la biopsia<br />

muscolare nella MERRF. Eziologia: malattie genetiche, per lo più a<br />

trasmissione AR (gene sul cr 21 per la m. <strong>di</strong> Unverricht –Lundborg e sul<br />

cr 6 per la malattia <strong>di</strong> Lafora), salvo rare eccezioni a trasmissione AD e<br />

le malattie mitocondriali a trasmissione materna. Prognosi variabile<br />

secondo la malattia, più severa per la malattia <strong>di</strong> Lafora, con exitus a 2-<br />

10 anni dall’esor<strong>di</strong>o.<br />

Esor<strong>di</strong>o: tra 9 e 13 anni. Costanti le assenze tipiche, più volte al giorno;<br />

in una percentuale variabile possono osservarsi anche crisi tonicocloniche<br />

e mioclonie; possibile anche lo stato epilettico con assenze.<br />

Fattori scatenanti: risveglio mentale e psicologico per le assenze;<br />

173


<strong>Epilessia</strong><br />

mioclonica giovanile<br />

<strong>Epilessia</strong> con crisi<br />

solo tonico-cloniche<br />

generalizzate<br />

Epilessie riflesse<br />

<strong>Epilessia</strong> i<strong>di</strong>opatica<br />

fotosensibile del lobo<br />

occipitale<br />

deprivazione <strong>di</strong> sonno, stress, alcool, luce, per le crisi tonico-cloniche;<br />

rara la fotosensibilità. EEG intercritico: normale o con lievi anomalie;<br />

EEG critico: punte o PPO generalizzate a 3-4 Hz. Eziologia: genetica, a<br />

trasmissione non definita. Prognosi: le crisi sono ben controllate dalla<br />

terapia.<br />

(Sindrome <strong>di</strong> Janz) Triade clinica <strong>di</strong>: scosse miocloniche al risveglio;<br />

crisi tonico-cloniche (quasi sempre) e assenze tipiche (in 1/3 dei<br />

pazienti). Esor<strong>di</strong>o: 5-16 anni per le assenze; dopo 1-9 anni (in genere<br />

verso i 14-15 anni) compaiono le scosse miocloniche e dopo alcuni mesi<br />

da queste le crisi tonico-cloniche. Le crisi, soprattutto le mioclonie, si<br />

presentano principalmente il mattino a risveglio. Fattori scatenanti:<br />

deprivazione <strong>di</strong> sonno, stress, alcool, ma anche stress emotivo, etc. EEG<br />

intercritico: scariche generalizzate <strong>di</strong> punte/PPO irregolari a 3-6 Hz;<br />

frequente la fotosensibilità. EEG critico: nelle mioclonie, burst <strong>di</strong> punte<br />

multiple generalizzate; nelle assenze punte o polipunte che precedono o<br />

si inseriscono su onde lente, <strong>di</strong> ampiezza variabile, a frequenza irregolare<br />

tra 2 e 10 Hz. Eziologia: geneticamente determinata, a trasmissione non<br />

definita (identificati <strong>di</strong>versi loci, probabile eterogeneità genetica).<br />

Prognosi: le crisi sono ben controllate dalla terapia, ma tendono a<br />

ripresentarsi alla sospensione della stessa.<br />

Esor<strong>di</strong>o: tra 6 e 47 anni. Crisi tonico-cloniche scatenate da deprivazione<br />

<strong>di</strong> sonno, stress e alcool. EEG intercritico: spesso presenta scariche<br />

generalizzate <strong>di</strong> punte/PPO. Prognosi: le crisi sono ben controllate dalla<br />

terapia, ma tendono a ripresentarsi alla sospensione della stessa.<br />

Sindromi in cui le crisi epilettiche sono precipitate da stimoli sensitivi.<br />

Le varie sindromi sono definite dallo stimolo scatenante specifico e dalla<br />

risposta elettro-clinica.<br />

Esor<strong>di</strong>o: 15 mesi – 19 anni. Crisi indotte da video-giochi e, più<br />

raramente, televisione o altri stimoli luminosi, caratterizzate da<br />

allucinazioni visive circolari multicolori, spesso associate a cecità, della<br />

durata <strong>di</strong> alcuni secon<strong>di</strong> o minuti; talvolta si prolungano con sintomi<br />

autonomici e secondaria generalizzazione. Possibili anche crisi<br />

spontanee o altri tipi <strong>di</strong> crisi. EEG intercritico: scariche <strong>di</strong> punte o<br />

polipunte, confinate alle regioni occipitali, oppure punte/PPO<br />

generalizzate con predominanza occipitale, indotte dalla SLI; possibili<br />

anche punte occipitali spontanee. EEG critico: scariche a partenza<br />

occipitale, che <strong>di</strong>ffondono alle regioni temporali. Eziologia: i<strong>di</strong>opatica.<br />

Prognosi: estremamente variabile; fondamentale è evitare i fattori<br />

scatenanti.<br />

Esor<strong>di</strong>o: tra 12 e 15 anni. Brevi scosse miocloniche, per lo più ristrette ai<br />

muscoli masticatori e periorali, che insorgono da alcuni minuti a qualche<br />

174


Altre epilessie visive<br />

sensibili<br />

<strong>Epilessia</strong> primaria<br />

da lettura<br />

<strong>Epilessia</strong> da<br />

trasalimento<br />

<strong>Epilessia</strong> notturna<br />

autosomica dominante<br />

del lobo frontale<br />

Epilessie familiari del<br />

lobo temporale<br />

Epilessie generalizzate<br />

con crisi febbrili plus<br />

ora dopo una lettura (in silenzio o ad alta voce). Raramente, nel caso in<br />

cui il paziente non cessi la lettura, le mioclonie possono <strong>di</strong>ffondere al<br />

tronco e agli arti fino a dare una crisi tonico-clonica. In alcuni pazienti<br />

possono essere scatenate da altre attività legate al linguaggio (parlare,<br />

scrivere, leggere la musica, masticare). EEG intercritico: solitamente<br />

normale. EEG critico: breve scarica <strong>di</strong> onde aguzze bilaterali, con<br />

prevalenza nelle regioni temporo-parietali <strong>di</strong> sinistra. Prognosi:<br />

favorevole. Eziologia: probabilmente geneticamente determinata<br />

Esor<strong>di</strong>o: tra 1 e 16 anni. Crisi provocate da stimoli improvvisi e<br />

inaspettati, per lo più <strong>di</strong> tipo sonoro, ma anche somatosensoriale o visivo;<br />

la risposta è <strong>di</strong> breve durata (fino a 30 secon<strong>di</strong>) e consiste in contrazioni<br />

muscolari toniche (più raramente atoniche o miocloniche) assiali, che<br />

producono spesso cadute, anche traumatiche. Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale con<br />

la Startle <strong>di</strong>sease. Molti pazienti presentano han<strong>di</strong>cap neurologici e<br />

mentali, nella maggior parte dei casi emiplegia infantile. EEG<br />

intercritico: anomalie focali o <strong>di</strong>ffuse che riflettono le lesioni cerebrali.<br />

EEG critico: iniziale scarica al vertice, seguita da un appiattimento o<br />

attività ritmica <strong>di</strong> basso voltaggio a ca 10 Hz, che inizia nelle aree<br />

motorie e premotorie e <strong>di</strong>ffonde alle regioni mesiale frontale, parietale e<br />

frontale controlaterale. Prognosi: sfavorevole, in particolare nei casi <strong>di</strong><br />

encefalopatia severa; aumentata mortalità; raro il controllo completo<br />

delle crisi. Eziologia: varie patologie cerebrali localizzate o <strong>di</strong>ffuse,<br />

tipicamente occorse nei primi due anni <strong>di</strong> vita; comune nella sindrome <strong>di</strong><br />

Down.<br />

Esor<strong>di</strong>o: da 2 mesi a 56 anni, ma per lo più tra i 7 e i 12 anni. Clusters <strong>di</strong><br />

crisi notturne motorie, con caratteristiche ipercinetiche/<strong>di</strong>stoniche o<br />

toniche; più frequentemente nello stato ipnagogico del sonno o subito<br />

dopo il risveglio; fattori scatenanti stress e alcool; ampia variabilità<br />

clinica inter- e intra-familiare. Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale con parasonnie,<br />

pavor nocturnus e <strong>di</strong>sturbi psichiatrici. EEG critico e intercritico<br />

solitamente nella norma. Prognosi: persistenza delle crisi per tutta la vita,<br />

anche se con andamento variabile. Eziologia: malattia monogenica a<br />

trasmissione autosomica dominante a penetranza variabile, con<br />

eterogeneità genetica (identificate <strong>di</strong>verse mutazioni <strong>di</strong> subunità del<br />

recettore neuronale nicotinico per l’Ach.)<br />

Esor<strong>di</strong>o: seconda decade – età giovane adulta. Crisi parziali semplici o<br />

complesse (con sintomatologia esperenziale, autonomica e<br />

somatosensoriale). EEG intercritico: normale o, più raramente, con onde<br />

lente o complessi PO temporali uni-laterali; registrati solo 3 EEG critici,<br />

in un solo caso con una scarica in regione temporale. La RM encefalo è<br />

<strong>di</strong> solito normale; in rari casi può mostrare atrofia ippocampale<br />

(familiare) o alterazioni minori aspecifiche. Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale con<br />

l’epilessia ippocampale. Prognosi per lo più eccellente: buona risposta<br />

alla terapia. Eziologia: malattia genetica a trasmissione autosomisica<br />

dominante e penetranza incompleta; probabile eterogeneità genetica.<br />

Sindrome in sviluppo, che comprende i casi <strong>di</strong> crisi febbrili a insorgenza<br />

nell’infanzia, con persistenza <strong>di</strong> crisi febbrili oltre i 6 anni e presenza <strong>di</strong><br />

crisi afebbrili, in <strong>di</strong>versi membri della stessa famiglia. Le crisi febbrili<br />

esor<strong>di</strong>scono intorno a 1 anno e regre<strong>di</strong>scono verso gli 11 anni <strong>di</strong> età; i<br />

pazienti presentano crisi febbrili, crisi generalizzate e crisi focali, in<br />

combinazione variabile. Eziologia: mappati 2 geni (GEFS1 sul<br />

175


<strong>Epilessia</strong> focale<br />

familiare con foci<br />

variabili<br />

Epilessie focali<br />

sintomatiche (o<br />

probabilmente<br />

sintomatiche)<br />

Epilessie limbiche<br />

<strong>Epilessia</strong> mesiale<br />

del lobo temporale con<br />

sclerosi ippocampale<br />

<strong>Epilessia</strong> mesiale<br />

del lobo temporale<br />

definita da eziologie<br />

specifiche<br />

Altri tipi definiti<br />

da posizione ed<br />

eziologia<br />

Epilessie<br />

neocorticali<br />

Sindrome <strong>di</strong><br />

Rasmussen<br />

cromosoma 19 e GEFS2 sul cromosoma 2).<br />

Età <strong>di</strong> esor<strong>di</strong>o: 0,75-43 anni (me<strong>di</strong>a 13). Crisi focali a <strong>di</strong>fferente<br />

localizzazione (temporale, frontale, centroparietale, occipitale) nei<br />

membri della stessa famiglia, spesso notturne. EEG intercritico: focus<br />

variabile per localizzazione da un in<strong>di</strong>viduo a un altro, ma costante nel<br />

tempo per ogni soggetto; osservati anche in<strong>di</strong>vidui asintomatici con<br />

focus all’EEG, all’interno della famiglia. Prognosi buona: crisi ben<br />

controllate dalla terapia. Eziologia: malattia autosomica dominante (in 2<br />

famiglie locus sul cromosoma 22).<br />

Esor<strong>di</strong>o: tarda infanzia – adolescenza. Crisi febbrili e crisi focali semplici<br />

precedono spesso le crisi parziali complesse (aura epigastrica, paura e<br />

automatismi oro-alimentari come sintomatologia più frequente, ma anche<br />

automatismi gestuali, sintomi esperenziali e autonomici). EEG<br />

intercritico: normale nei 2/3 dei casi. EEG critico: attività lenta ritmica<br />

(4-7 Hz) sulla regione temporale corrispondente. Prognosi variabile:<br />

buona risposta alla terapia farmacologica in circa l’80% dei casi; il<br />

rimanente 20% può ottenere buoni risultati con la terapia chirurgica.<br />

Eziologia: sclerosi ippocampale (ipocellularità e gliosi) all’istologia e<br />

alla RM encefalo, uni- o bi- laterale; non è chiaro se sia la causa o il<br />

risultato delle crisi.<br />

Non <strong>di</strong>stinguibile dalla precedente clinicamente o all’EEG; Diagnosi<br />

<strong>di</strong>fferenziale possibile con la RM encefalo (sensibilità circa il 90%):<br />

neoplasie benigne e maligne; cause vascolari; malformazioni; lesioni<br />

infettive o <strong>di</strong> altra natura. In molti casi can<strong>di</strong>dati alla terapia chirurgica.<br />

Molto rara. Esor<strong>di</strong>o: 1-10 anni, raramente nell’adolescenza o in età<br />

adulta, con crisi focali motorie. Seguono epilessia parziale continua, crisi<br />

focali complesse senza automatismi, crisi tonico-cloniche <strong>di</strong> un emi-lato<br />

o generalizzate e emiplegia, inizialmente post-critica e poi permanente.<br />

Decorso progressivo con: aumento nella frequenza delle crisi, comparsa<br />

<strong>di</strong> deficit mentali e neurologici permanenti e progressivi; scarsa risposta<br />

alla terapia farmacologica; l’emisferectomia può essere l’unica terapia<br />

efficace. Nessun esame strumentale o <strong>di</strong> laboratorio risulta specifico; la<br />

<strong>di</strong>agnosi è possibile solo sulla base del decorso clinico. EEG intercritico:<br />

graduale scomparsa del ritmo fisiologico e comparsa <strong>di</strong> onde delta<br />

polimorfe <strong>di</strong> ampio voltaggio, inizialmente dal lato affetto e poi bilateralmente<br />

con predominanza emisferica; costanti punte o punta-onda<br />

intercritiche. EEG critico: variabile, spesso multifocale, a volte senza<br />

mo<strong>di</strong>ficazioni. RM: emiatrofia progressiva, a inizio per lo più dalla<br />

regione temporo-insulare. Eziologia: sconosciuta; probabile encefalite<br />

cronica <strong>di</strong> possibile natura autoimmune.<br />

176


Con<strong>di</strong>zioni con crisi<br />

epilettiche che non<br />

richiedono una<br />

<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia<br />

Crisi neonatali<br />

benigne (non familiari)<br />

Crisi febbrili<br />

Crisi riflesse<br />

Crisi per abuso <strong>di</strong><br />

alcool<br />

Crisi indotte da<br />

farmaci o da altre<br />

sostanze chimiche<br />

Crisi subitanee e<br />

precoci posttraumatiche<br />

Crisi isolate o<br />

gruppi isolati <strong>di</strong> crisi<br />

Crisi raramente<br />

ripetute<br />

(oligoepilessia)<br />

Esor<strong>di</strong>o: 1-7 giorni <strong>di</strong> vita (per lo più 4-5). EEG intercritico: EEG critico:<br />

pattern theta puntuto, alternante . EEG critico: punte o onde lente<br />

ritmiche, per lo più nelle regioni rolan<strong>di</strong>che, uni-laterali o generalizzate.<br />

Prognosi eccellente: non ricorrenza delle crisi e normale sviluppo;<br />

talvolta deficit psico-motori minori. Eziologia sconosciuta ma<br />

probabilmente ambientale.<br />

Esor<strong>di</strong>o: 6 mesi 5-anni. Crisi generalizzate, per lo più tonico-cloniche,<br />

ma anche toniche o atoniche, raramente unilaterali o a insorgenza focale,<br />

scatenate dalla febbre (>38°C), in assenza <strong>di</strong> infezioni o altre cause a<br />

localizzazione intracranica; legate all’età. Crisi <strong>di</strong>stinte in: febbrili<br />

semplici (tonico-cloniche generalizzate, <strong>di</strong> durata < 15 min, senza<br />

ricorrenza entro 24 ore o nello stesso episo<strong>di</strong>o febbrile) e febbrili<br />

complesse (durata > 15 minuti, ricorrenza nelle 24 ore o caratteristiche<br />

focali). Eziologia: probabile pre<strong>di</strong>sposizione genetica, forte familiarità,<br />

ma ere<strong>di</strong>tarietà non chiarita. Prognosi: rischio <strong>di</strong> sviluppare crisi afebbrili<br />

e epilessia <strong>di</strong> 6 volte maggiore rispetto alla popolazione generale;<br />

sviluppo psicomotorio nella norma.<br />

Crisi che sono obiettivamente e consistentemente <strong>di</strong>mostrate essere<br />

scatenate da uno stimolo afferente specifico (elementare, come flash<br />

luminoso, startle , tono, oppure strutturato) o da un’attività del paziente<br />

(semplice, come un movimento, oppure elaborato come un’attività<br />

cognitiva, p.e. leggere o giocare a scacchi). Possono essere i<strong>di</strong>opatiche,<br />

sintomatiche o probabilmente sintomatiche.<br />

Sono crisi causate acutamente da una con<strong>di</strong>zione morbosa che determina<br />

un danno strutturale o metabolico encefalico. Il trattamento non è<br />

necessario se le crisi rimangono isolate.<br />

Alcuni soggetti possono presentare in modo isolato una crisi, o anche<br />

uno stato epilettico. Altri possono avere, a prescindere dal trattamento,<br />

solo poche crisi nell’arco della vita.<br />

177


4. Malattie spesso associate a crisi e sindromi epilettiche<br />

Gruppo <strong>di</strong> malattie Specifiche malattie<br />

Epilessie miocloniche<br />

progressive<br />

Ceroido lipofuscinosi<br />

Sialidosi<br />

Malattia <strong>di</strong> Lafora<br />

Malattia <strong>di</strong> Unverricht-Lundborg<br />

Distrofia neuroassonale<br />

MERF<br />

Atrofia dentatorubropallidoluisiana<br />

Altre<br />

Disturbi neurocutanei Complesso della Sclerosi Tuberosa<br />

Neurofibromatosi<br />

Hypomelanosi <strong>di</strong> Ito<br />

Sindrome del nevo epidermico<br />

Malformazioni dovute ad<br />

anomalie dello sviluppo<br />

corticale<br />

Altre malformazioni<br />

cerebrali<br />

Sindrome <strong>di</strong> Sture-Weber<br />

Isolata sequenza <strong>di</strong> lissencefalia<br />

Sindrome <strong>di</strong> Miller-Dieker<br />

Lissencefalia X-linked<br />

Eterotopia subcorticale a bande<br />

Eterotopia nodulare periventricolare<br />

Eterotopia focale<br />

Emimegaencefalopatia<br />

Sindrome bilaterale perisilviana<br />

Polimicrogiria unilaterale<br />

Schizencefalia<br />

Displasia corticale focale o multifocale<br />

Micro<strong>di</strong>sgenesia<br />

Sindrome <strong>di</strong> Ai car<strong>di</strong><br />

Sindrome PEHO<br />

Sindrome acrocallosa<br />

Altre<br />

Tumori DNET<br />

Gangliocitoma<br />

Ganglioglioma<br />

Angioma cavernoso<br />

Astrocitoma<br />

Amartoma ipotalamico (con crisi gelastiche)<br />

Altri<br />

Anomalie cromosomiche Monosemia parziale 4P o sindrome <strong>di</strong> Wolf-Hirshhorn<br />

Trisomia 12 p<br />

Sindrome da inversione duplicazione 15<br />

Cromosoma 20 ad anello<br />

Malattie monogeniche<br />

mendeliane con<br />

meccanismi<br />

patogenetici complessi<br />

Altre<br />

Sindrome del cromosoma X fragile<br />

Sindrome <strong>di</strong> Angelman<br />

Sindrome <strong>di</strong> Rett<br />

Altre<br />

178


Malattie metaboliche<br />

ere<strong>di</strong>tarie<br />

Encefalopatie non<br />

progressive dovute a<br />

lesioni cerebrali<br />

ischemiche,<br />

atossiche o infettive<br />

occorse in epoca<br />

prenatale o perinatale<br />

Iperglicinemia non chetotica<br />

Acidemia p-glicerica<br />

Acidemia proprionica<br />

Deficienza <strong>di</strong> sulfito-ossidasi<br />

Deficienza <strong>di</strong> fruttosio 1-6 <strong>di</strong>fosfatasi<br />

Altre acidurie organiche<br />

Deficienza <strong>di</strong> piridossina<br />

Aminoacidopatie (fenilchetonuria, urine a sciroppo d’acero etc.)<br />

Disor<strong>di</strong>ni del ciclo dell’urea<br />

Disor<strong>di</strong>ni del metabolismo <strong>di</strong> carboidrati<br />

Disor<strong>di</strong>ni del metabolismo della biotina<br />

Disor<strong>di</strong>ni del metabolismo dell’acido folico e della B12<br />

Deficienza della proteina <strong>di</strong> trasporto del glucosio<br />

Malattia <strong>di</strong> Menkes<br />

Disor<strong>di</strong>ni da accumulo <strong>di</strong> glicogeno<br />

Malattia <strong>di</strong> Krabbe<br />

Dificenza <strong>di</strong> fumarasi<br />

Disor<strong>di</strong>ni dei peroxisomi<br />

Sindrome <strong>di</strong> Sanfilippo<br />

Malattie mitocondriali (deficienza della piruvato deidrogenasi, <strong>di</strong>fetti<br />

della catena respiratoria, MELAS)<br />

Prencefalia<br />

Leucomalacia periventricolare<br />

Microcefalia<br />

Calcificazioni ed altre lesioni dovute a toxoplasmosi, MCV, HIV etc.<br />

Infezioni postatali Cisticercosi<br />

Encefalite da Herpes<br />

Meningite batterica<br />

Altre<br />

Altri fattori postatali Trauma cranico<br />

Abuso <strong>di</strong> alcool e <strong>di</strong> droghe<br />

Ictus<br />

Altre<br />

Miscellanea Malattia celiaca (epilessia con calcificazioni occipitali e malattia<br />

celiaca)<br />

Sindrome dell’epilessia del nord<br />

Sindrome <strong>di</strong> Coffin-Lowry<br />

Malattia <strong>di</strong> Alzheimer<br />

Malattia <strong>di</strong> Huntington<br />

Malattia <strong>di</strong> Alper<br />

MERF, epilessia mioclonica con “ragged red fibers”; DNET, tumore <strong>di</strong>sembrioplastico<br />

neuroepiteliale; MELAS, encefalomiopatia, acidosi lattica, sintomi stroke-like; MCV, malattia<br />

cerebrovascolare; HIV, virus umano dell’immunodeficenza.<br />

179


5. Disturbi che devono essere considerati in <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale delle crisi<br />

epilettiche<br />

Eventi non epilettici Principali caratteristiche<br />

Fenomeni normali Possono non essere correlate a patologie sensazioni somatosensoriali,<br />

visive, u<strong>di</strong>tive, olfattive, gustative, autonomiche, addominali o<br />

psichiche (déjà vu e jamais vu) anche se ricorrenti e stereotipate<br />

Sincopi Una sincope può essere associata a scosse miocloniche, revulsione<br />

degli occhi e brevi automatismi. Una crisi epilettica può essere<br />

Spasmo affettivo (spasmo<br />

cianotico)<br />

Spasmo pallido (sincope<br />

riflessa vaso-vagale)<br />

caratterizzata da sintomi autonomici e sincopali<br />

In bambini con esor<strong>di</strong>o tra i 6 e i mesi. In seguito ad un evento<br />

spiacevole <strong>di</strong> <strong>di</strong>versa natura si osserva un pianto con interruzione<br />

della respirazione in inspirazione, apnea, cianosi labbra e volto. E’<br />

possibile per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> coscienza e ipotonia, raramente seguite da<br />

ipertono generalizzato o qualche clonia. Dura meno <strong>di</strong> un minuto con<br />

risoluzione spontanea.<br />

In seguito a traumi <strong>di</strong> lieve entità, soprattutto della testa, non<br />

preceduto da pianto, caratterizzato da pallore intenso, sudorazione<br />

fredda e per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> coscienza, talora seguiti da ipertono, con<br />

opistotono o breve crisi clonica. Più frequente fra il 12° e 18° mese <strong>di</strong><br />

vita, durante l’acquisizione della marcia.<br />

Attacchi <strong>di</strong> panico Paura, parestesie, sintomi <strong>di</strong> depersonalizzazione e psicosensoriali si<br />

possono verificare in situazioni che inducono ansia ma anche senza<br />

apparente causa scatenante.<br />

Crisi psicogene Una crisi psicogena può imitare una crisi epilettica. Alcuni<br />

comportamenti bizzarri possono essere causati da crisi epilettiche.<br />

Ipoglicemia Si può verificare in pazienti <strong>di</strong>abetici per utilizzo sbagliato dei<br />

farmaci, o in alcoolisti dopo un’abbondante bevuta. Caratteristiche:<br />

confusione, sonnolenza, sudorazione, tremore e, più <strong>di</strong> rado, crisi<br />

epilettiche.<br />

Attacchi ischemici In alcuni pazienti anziani può essere <strong>di</strong>fficile <strong>di</strong>stinguere un TIA da<br />

transitori (TIA)<br />

alcune crisi focali somatosensoriali.<br />

Disturbi parossistici del Sono molto rari. Si manifestano con improvvisi attacchi <strong>di</strong>stonici o<br />

movimento<br />

coreoatetosici, più frequentemente indotti da movimenti, e devono<br />

essere <strong>di</strong>stinti dalle crisi focali motorie.<br />

Spasmi tonici in altre Contrazioni muscolari, intense che durano alcuni minuti si possono<br />

malattie neurologiche osservare in pazienti in coma, con Sclerosi Multipla, Parkinson etc.<br />

Tic Tic multipli possono essere confusi con delle mioclonie. Nella<br />

sindrome <strong>di</strong> Gilles de La Tourrette, è presente un comportamento<br />

compulsivo che si associa a vocalizzazione.<br />

Iperexplexia Malattia ere<strong>di</strong>taria con risposta esagerata a stimoli tattili, u<strong>di</strong>tivi,<br />

visivi. Gli attacchi possono determinare per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> tono. Nella prima<br />

infanzia predominano ipertono ed apnee.<br />

Drop attack Caduta senza per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> coscienza che si osserva durante l’età adulta.<br />

Le crisi epilettiche atoniche si verificano, essenzialmente, nei<br />

bambini e nei giovani adulti che presentano anche altri tipi <strong>di</strong> crisi.<br />

Emicrania Una marcia che dura meno <strong>di</strong> un minuto suggerisce una crisi<br />

epilettica, molti minuti un’aura emicranica. Alcune crisi occipitali<br />

che si manifestano con allucinazioni visive elementari, amaurosi,<br />

vomito e cefalea da sole o in combinazione devono essere <strong>di</strong>stinte<br />

dall’emicrania con aura o dall’emicrania basilare.<br />

180


Amnesia globale<br />

transitoria<br />

Disturbi del sonno<br />

Mioclonie ipniche<br />

Mioclono neonatale<br />

benigno<br />

Paralisi del sonno<br />

Movimenti perio<strong>di</strong>ci<br />

del sonno<br />

Pavor nocturnus<br />

Disturbi<br />

comportamentali del<br />

sonno REM<br />

Sonnambulismo<br />

Si osserva in età adulta ed è caratterizzata da un’amnesia che dura da<br />

30 minuti ad alcune ore.<br />

Si verificano all’addormentamento.<br />

Clonie erratiche sincrone o asincrone mono o bilaterali. Scompaiono<br />

generalmente entro il 2-3 mese.<br />

Associati a spavento si verificano al risveglio o<br />

all’addormentamento.<br />

Si osservano in pazienti anziani, sono caratterizzari da breve flessioni<br />

delle gambe che durano pochi secon<strong>di</strong>, con brevi intervalli in cluster<br />

<strong>di</strong> molti minuti.<br />

E’ tipico nei bambini. Avviene nel primo, terzo della notte, durante il<br />

sonno lento. E’ caratterizzato da risveglio improvviso, espressione<br />

terrorizzata, confusione e <strong>di</strong>sorientamento, accompagnati da sintomi<br />

<strong>di</strong> attivazione del sistema nervoso autonomo. Amnesia dell’evento.<br />

Nell’età adulta e nell’anziano. E’ caratterizzato da attività motorie <strong>di</strong><br />

lotta, auto ed eteroaggressive durante la fase REM. E’ come se il<br />

paziente agisse in sogno. Vi è amnesia dell’evento.<br />

Nel sonno non-REM. Il bambino sembra svegliarsi e compie attività<br />

semiautomatiche, quali mangiare, aprire le porte, vestirsi, cercare. Vi<br />

è amnesia dell’evento.<br />

Mioclono benigno della Flessione del capo e degli arti superiori in salve, tipico della prima<br />

prima infanzia<br />

infanzia, a risoluzione spontanea.<br />

Attacco <strong>di</strong> brivido Durante la veglia tremori ritmici frequenti, <strong>di</strong> bassa ampiezza della<br />

testa, braccia e tronco, più raramente delle gambe (simili a brivi<strong>di</strong>).<br />

Nella prima infanzia.<br />

Spasmo nutans Scuotimento della testa, torcicollo e nistagmo (anche monoculare).<br />

Esor<strong>di</strong>o alla fine del primo anno <strong>di</strong> vita, remissione spontanea a 2-3<br />

anni.<br />

Sindrome <strong>di</strong> San<strong>di</strong>fer Episo<strong>di</strong> <strong>di</strong> estensione assiale e torsione laterale del capo, in vicinanza<br />

dei pasti, legati a reflusso gastro-esofageo. Tipico dell’infanzia.<br />

Torcicollo parossistico Improvvisa inclinazione della testa spesso <strong>di</strong> breve durata, a<br />

risoluzione spontanea, preceduta da pianto, vomito, agitazione e<br />

Vertigine parossistica<br />

benigna<br />

pallore. Tipico della prima infanzia.<br />

Episo<strong>di</strong> ricorrenti non provocati <strong>di</strong> vertigine e per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> equilibrio, ±<br />

nistagmo, vomito, pallore, sudorazione. Inizio nei primi 5 anni,<br />

scomparsa entro i 10 anni.<br />

Masturbazione Adduzione delle cosce, irrigi<strong>di</strong>mento, rossore, sguardo vuoto , talora<br />

contrazione ritmica degli arti e del tronco. Più frequente nelle<br />

bambine, soprattutto quando annoiate o poco stimolate dall’ambiente.<br />

Sindrome <strong>di</strong> Munchausen<br />

by proxy<br />

Può resistere o risentisi se interrotto.<br />

Crisi riferite come epilettiche e testimoniate solo da un genitore, più<br />

frequentemente dalla madre. E’ un <strong>di</strong>sturbo psichico del genitore che<br />

fabbrica sintomi nel figlio o causa una malattia che richiede ripetuti<br />

esami o ospedalizzazione<br />

181


6. Farmaci utilizzati nel trattamento delle crisi epilettiche<br />

Principio AttivoNome Forme<br />

commercial farmaceutiche<br />

e <strong>di</strong>sponibili<br />

Modalità - nota<br />

Barbexaclone Maliasin conf 25 e 100<br />

mg<br />

RNR1<br />

Carbamazepina Tegretol, cpr 200 e 400<br />

Carbamazep mg;<br />

ina, formulazioni a<br />

Carbamazep rilascio<br />

ina Teva prolungato 200<br />

e 400 mg;<br />

scir 2%<br />

RR<br />

Clobazam Frisium cps 10 mg<br />

RR1<br />

Clonazepam Rivotril cpr 0,5 e 2 mg;<br />

gtt 0,25% (1<br />

goccia = 0,1<br />

mg)<br />

RR1<br />

Diazepam Ansiolin,<br />

Diazemuls,<br />

Diazepam,<br />

Micronoan,<br />

Noan,<br />

Valium,<br />

Vatran,<br />

f 10 mg/2ml; f<br />

10 mg/1ml;<br />

microclisteri 5<br />

mg/2,5 ml<br />

RNR2<br />

In<strong>di</strong>cazioni Situazioni in cui<br />

sono necessarie<br />

precauzioni<br />

d'uso (1) e<br />

principali eventi<br />

Monoterapia e<br />

terapia<br />

d’associazione:<br />

crisi focali e<br />

secondariamente<br />

generalizzate;<br />

crisi tonicocloniche<br />

generalizzate<br />

Monoterapia e<br />

terapia<br />

d’associazione:<br />

crisi focali e<br />

secondariamente<br />

generalizzate;<br />

crisi tonicocloniche<br />

generalizzate<br />

Stati d’ansia. E’<br />

utilizzabile<br />

nell’epilessia<br />

come terapia<br />

d’associazione:<br />

tutte le crisi<br />

Monoterapia e<br />

terapia<br />

d’associazione:<br />

tutte le crisi<br />

Stato <strong>di</strong> male<br />

epilettico;<br />

convulsioni<br />

febbrili<br />

avversi (2)<br />

(1) porifiria,<br />

insufficienza<br />

epatica o renale<br />

grave<br />

(2) eccitabilità,<br />

insonnia, calo<br />

ponderale, rash<br />

cutaneo<br />

Dosaggio<br />

consigliato<br />

300-600<br />

mg/<strong>di</strong>e<br />

nell’adulto;<br />

100-400 mg<br />

nel bambino<br />

(1) gravi malattie 800-1200<br />

ematologiche (fino a 1600pregresse<br />

o 2000) mg/<strong>di</strong>e<br />

attuali, blocco A- nell'adulto;<br />

V, <strong>di</strong>sfunzioni 400-800<br />

nella produzione mg/<strong>di</strong>e nel<br />

<strong>di</strong> porfirina,<br />

glaucoma<br />

(2) sonnolenza,<br />

vertigini, <strong>di</strong>plopia,<br />

bambino<br />

rash cutaneo<br />

(1 ) miastenia,<br />

insufficienza<br />

renale o<br />

respiratoria gravi,<br />

glaucoma<br />

(2) sonnolenza<br />

(1) miastenia,<br />

insufficienza<br />

renale o<br />

respiratoria gravi,<br />

glaucoma<br />

(2) sonnolenza<br />

(1) malattie<br />

respiratorie,<br />

miastenia,<br />

insufficienza<br />

epatica e renale,<br />

porfiria<br />

(2) depressione<br />

respiratoria,<br />

ipotensione<br />

20-30 mg/<strong>di</strong>e<br />

nell'adulto<br />

(non più <strong>di</strong><br />

metà della<br />

dose nel<br />

bambino)<br />

4-8 mg/<strong>di</strong>e<br />

nell'adulto;<br />

1,5-6 mg/<strong>di</strong>e<br />

nel bambino<br />

Nello stato <strong>di</strong><br />

male: 10-20<br />

mg e.v.<br />

nell’adulto;<br />

200-300<br />

microg/kg e.v.<br />

nel bambino<br />

Nelle<br />

convulsioni<br />

febbrili: 250<br />

microg/kg e.v.<br />

o 500<br />

182


Etosuccimide Zarontin cps 250 mg;<br />

scir 5% (250<br />

mg/5ml)<br />

RR<br />

Monoterapia e<br />

terapia<br />

d’associazione:<br />

crisi d’assenza<br />

(1) insufficienza<br />

renale o epatica<br />

(2) sonnolenza,<br />

<strong>di</strong>sturbi<br />

gastrointestinali e<br />

microg/kg per<br />

via rettale<br />

250-500<br />

mg/<strong>di</strong>e nel<br />

bambino;<br />

1000-1500 g<br />

/<strong>di</strong>e<br />

ematologici nell’adulto<br />

Felbamato Taloxa cpr 400 e 600 Terapia (1) <strong>di</strong>scrasie 600-1200<br />

mg;<br />

d’associazione: ematica o (fino a 3600)<br />

scir (600 crisi focali e <strong>di</strong>sfunzioni mg/<strong>di</strong>e<br />

mg/5ml) secondariamente epatiche nell'adulto;<br />

RL9 generalizzate; (2) anemia 7,5-15<br />

crisi generalizzate aplastica, mg/kg/<strong>di</strong>e nel<br />

farmaco-resistenti insufficienza bambino<br />

(Sindrome <strong>di</strong> epatica acuta<br />

Lennox-Gastaut) fatale<br />

Fenitoina Dintoina, cpr 100 mg; Monoterapia e (1) insufficienza 200-400 (fino<br />

Fenitoina RR<br />

terapia epatica, a 600) mg/<strong>di</strong>e<br />

so<strong>di</strong>ca,<br />

d’associazione: metabolismo lento nell'adulto; 4-<br />

Aurantin f 250 mg/5ml crisi focali e<br />

8 mg/kg/<strong>di</strong>e<br />

Uso ospedaliero secondariamente (2) rash cutaneo, nel bambino.<br />

generalizzate; <strong>di</strong>scrasie Nello stato <strong>di</strong><br />

crisi tonico- ematiche, male: 15-20<br />

cloniche tumefazione mg/Kg e.v.<br />

generalizzate; per gengivale alla velocità<br />

via venosa nello<br />

massima <strong>di</strong> 50<br />

stato <strong>di</strong> male<br />

mg/min<br />

epilettico<br />

nell’adulto, 20<br />

mg/Kg a 1<br />

mg/kg/min nel<br />

bambino; in<br />

caso<br />

d’ipotensione<br />

rallentare la<br />

velocità<br />

d’infusione<br />

Fenobarbital Comizial, cpr 15, 50 e 100 Monoterapia e (1) insufficienza 100-300<br />

Fenobarbital mg;<br />

terapia renale o epatica, mg/<strong>di</strong>e<br />

e so<strong>di</strong>co, RNR1 d’associazione: car<strong>di</strong>opatie gravi, nell'adulto;<br />

Gardenale,<br />

crisi focali e porfiria 20-100 mg/<strong>di</strong>e<br />

Luminale, f 30 mg/1 ml, secondariamente (2) sonnolenza, nel bambino.<br />

Luminalette 100 mg/1 ml, generalizzate; anemia Nello stato <strong>di</strong><br />

100 mg/2 ml, crisi tonico- megaloblastica, male 10-20-30<br />

200 mg/1 ml cloniche osteomalacia mg/Kg e.v. a<br />

Uso ospedaliero generalizzate; per<br />

via venosa nello<br />

stato <strong>di</strong> male<br />

epilettico<br />

100 mg min<br />

Gabapentin Neurontin cps 100, 300, Terapia (1) insufficienza 900-1200<br />

400 mg d’associazione: renale<br />

(fino a 2400)<br />

183


Lamotrigina Lamictal cpr <strong>di</strong>spersibili<br />

5, 25, 50, 100,<br />

200 mg<br />

RR<br />

Levetiracetam Keppra cpr 500 e 1000<br />

mg<br />

RR<br />

RR crisi focali e<br />

secondariamente<br />

generalizzate<br />

(2) sonnolenza,<br />

aumento<br />

ponderale,<br />

<strong>di</strong>spepsia<br />

Monoterapia e (1) insufficienza<br />

terapia renale o epatica<br />

d’associazione in (2) rash cutaneo,<br />

pazienti <strong>di</strong> età irritabilità<br />

superiore a 12<br />

anni: crisi focali e<br />

secondariamente<br />

generalizzate;<br />

crisi generalizzate<br />

Terapia (1) insufficienza<br />

d’associazione in renale<br />

pazienti <strong>di</strong> età (2) sonnolenza<br />

superiore a 16<br />

anni: crisi focali e<br />

secondariamente<br />

generalizzate;<br />

crisi generalizzate<br />

farmacoresistenti<br />

Lorazepam Tavor f 4 mg Stato <strong>di</strong> male<br />

Uso ospedaliero epilettico<br />

Midazolam Ipnovel,<br />

Midazolam<br />

PHG<br />

Pharma<br />

Hamlen<br />

Oxcarbazepina Tolep cpr 300 e 600<br />

mg<br />

RR<br />

f 5 mg/1 ml, f Induzione<br />

15 mg/3 ml dell’anestesia<br />

Uso ospedaliero (utilizzabile nello<br />