LG Epilessia - ASL 1 di Massa e Carrara
LG Epilessia - ASL 1 di Massa e Carrara
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LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI E CURA<br />
Coor<strong>di</strong>natore: L. Gabbani<br />
Consiglio Sanitario Regionale<br />
Regione Toscana<br />
DELLA EPILESSIA<br />
Membri: A. Amadori, F. Ammannati, P. Balestri, M.R. Bar<strong>di</strong>ni, N. Battistini, A. Bianchi, A.<br />
Bonelli, P. Bonanni, P. Brovedani, D. Buti, R. Campostrini, G. Cardamone, G. Carriero, N. Di<br />
Lorenzo, A. Filippini, C. Fonda, C. Francois, R. Galli, P. Gallina, A. Gaudenzi, G. Graziani, M.<br />
Guarnieri, A. Mariottini, E. Mazzeschi, L. Murri, G.C. Muscas, M. Paganini, P. Palumbo, B. Pucci,<br />
A. Pupi, R. Rocchi, G.P Vatti, G. Zaccara, E. Zammarchi.<br />
In<strong>di</strong>rizzo per la corrispondenza:<br />
Data definitiva <strong>di</strong> stesura: Marzo 2003<br />
1
In<strong>di</strong>ce Analitico<br />
I. Metodologia 7<br />
1. Peso 8<br />
2. Livelli <strong>di</strong> prova e forza delle raccomandazioni 9<br />
3. Sintesi e raccomandazioni 9<br />
II. Definizioni e alcuni dati epidemiologici 10<br />
1. Crisi epilettica 10<br />
2. <strong>Epilessia</strong> 12<br />
3. Classificazione 14<br />
4. Incidenza 15<br />
5. Prevalenza 15<br />
6. Eziologia 16<br />
7. Prognosi 17<br />
8. Mortalità 17<br />
9. Costi 18<br />
10. Sintesi e raccomandazioni 18<br />
III. Diagnosi <strong>di</strong> epilessia 20<br />
1. Si tratta <strong>di</strong> epilessia? 20<br />
2. Definire il tipo <strong>di</strong> crisi ed i fattori precipitanti 20<br />
3. Definire il tipo <strong>di</strong> sindrome e l’eziologia 21<br />
4. Sintesi e raccomandazioni 23<br />
IV. Esplorazioni neurofisiologiche 25<br />
1. Elettroencefalogramma (EEG) 25<br />
2. Strumentazione e materiali 27<br />
3. EEG in età pe<strong>di</strong>atrica 27<br />
a. Pretermine 27<br />
b. Neonati e bambini 28<br />
4. Meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> registrazione 28<br />
5. Monitoraggio EEG e video-EEG 29<br />
6. EEG <strong>di</strong>gitale e “jerk back averaging” 30<br />
7. Potenziali evocati 31<br />
8. Stimolazione magnetica transcranica 31<br />
9. Magnetoelettroencefalografia 31<br />
10. Referto EEG 32<br />
2
11. Sintesi e raccomandazioni 32<br />
V. Immagini cerebrali 35<br />
1. Meto<strong>di</strong>che morfologiche 35<br />
2. Meto<strong>di</strong>che funzionali 38<br />
3. Sintesi e raccomandazioni 38<br />
VI. Indagini <strong>di</strong> laboratorio e genetica 40<br />
1. Indagini <strong>di</strong> laboratorio 40<br />
2. Indagini cromosomiche e genetiche 41<br />
3. Sintesi e raccomandazioni 42<br />
VII. Neuropsicologia 45<br />
1. Valutazione del livello cognitivo globale 45<br />
2. Valutazione <strong>di</strong> idoneità a compiti specifici 45<br />
3. Valutazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi soggettivi <strong>di</strong> rilevanza clinica 46<br />
4. Valutazione delle competenze cognitive lobari 46<br />
5. Valutazione neuropsicologica in età evolutiva 47<br />
6. Sintesi e raccomandazioni 48<br />
VIII. Terapia farmacologia 50<br />
1. Quando iniziare una terapia antiepilettica 50<br />
2. Probabilità <strong>di</strong> ricorrenza dopo una prima crisi 50<br />
3. Primo farmaco da utilizzare nelle crisi parziali e tonico-cloniche<br />
(sindromi epilettiche focali sintomatiche) 50<br />
4. Epilessie focali benigne dell’età evolutiva (sindromi epilettiche<br />
focali i<strong>di</strong>opatiche) 52<br />
5. Primo farmaco da utilizzare nelle crisi generalizzate<br />
(sindromi epilettiche generalizzate i<strong>di</strong>opatiche) 53<br />
6. Epilessie generalizzate sintomatiche 53<br />
7. Crisi non classificabili 55<br />
8. Cosa fare se il primo farmaco è inefficace 55<br />
9. Monitoraggio plasmatici dei farmaci antiepilettici 57<br />
10. Interruzione della terapia 58<br />
11. Sintesi e raccomandazioni 59<br />
IX. Altre opzioni farmacologiche e terapie alternative 68<br />
1. Stimolazione vagale 68<br />
2. Dieta chetogena 69<br />
3. Farmaci immunomodulanti e plasmaferesi 69<br />
3
4. Calcio antagonisti 70<br />
5. Acetazolamide 70<br />
6. Stimolazione magnetica transcranica 70<br />
7. Yoga 71<br />
8. Trattamenti psicologici 7<br />
9. Marijuana 71<br />
10. Sintesi e raccomandazioni 71<br />
X. Chirurgia delle epilessie 74<br />
1. In<strong>di</strong>cazioni generali per la selezione <strong>di</strong> pazienti con epilessia intrattabile<br />
potenziali can<strong>di</strong>dati alla chirurgia 74<br />
2. Valutazione prechirurgica 75<br />
3. Specifici approcci chirurgici 76<br />
4. Sintesi e raccomandazioni 77<br />
XI. Crisi epilettiche acute o occasionali 79<br />
1. Convulsioni febbrili 79<br />
2. Crisi epilettiche associate al trauma cranico 82<br />
3. Crisi acute in corso <strong>di</strong> affezioni me<strong>di</strong>che e chirurgiche 83<br />
4. Sintesi e raccomandazioni 86<br />
XII. Gli stati epilettici 91<br />
1. Trattamento dello SEGC 92<br />
a. Stato epilettico iniziale (primi 30 minuti) 92<br />
b. Stato epilettico definito (>30 minuti fino a 60-90 minuti) 94<br />
c. Stato epilettico refrattario 95<br />
2. Sintesi e raccomandazioni 96<br />
XIII. <strong>Epilessia</strong> nelle donne 99<br />
1. <strong>Epilessia</strong> e ormoni sessuali 100<br />
2. Contraccezione 100<br />
3. Gravidanza 100<br />
4. Parto e puerperio 102<br />
5. Sintesi e raccomandazioni 103<br />
XIV. Problemi me<strong>di</strong>ci e anestesiologici in pazienti con epilessia 106<br />
1. Sintesi e raccomandazioni 107<br />
XV. Disturbi psichiatrici ed epilessia 109<br />
1. Comorbilità psichiatrica in epilessia 109<br />
2. Utilizzo <strong>di</strong> farmaci psicotropi in pazienti con epilessia 110<br />
4
3. Le crisi psicogene 111<br />
4. Sviluppo cognitivo ed epilessia 112<br />
5. Sintesi e raccomandazioni 112<br />
XVI. Problematiche sociali, lavorative e me<strong>di</strong>co-legali 115<br />
1. L’approccio multi<strong>di</strong>sciplinare 116<br />
2. La scuola 116<br />
3. Il lavoro 118<br />
4. Il servizio militare 120<br />
5. La patente <strong>di</strong> guida 120<br />
6. Gioco e sport 120<br />
7. Disabilità ed epilessia 121<br />
8. Esenzione ticket 121<br />
9. Associazioni 122<br />
10. Sintesi e raccomandazioni 122<br />
XVII. Bibliografia 124<br />
XVIII. Allegati 159<br />
-Allegato 1 – GLOSSARIO DEI TERMINI CHE DESCRIVONO LA SEMIOLOGIA<br />
DELLE CRISI EPILETTICHE 159<br />
-Allegato 2 – TIPI DI CRISI 166<br />
-Allegato 3 – SINDROMI EPILETTICHE E CONDIZIONI CORRELATE 170<br />
-Allegato 4 – MALATTIE SPESSO ASSOCIATE A CRISI E SINDROMI<br />
EPILETTICHE 178<br />
- Allegato 5 - DISTURBI CHE DEVONO ESSERE CONSIDERATI IN DIAGNOSI<br />
DIFFERENZIALE DELLE CRISI EPILETTICHE<br />
181ì0<br />
- Allegato 6 – FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE<br />
CRISI EPILETTICHE 182<br />
- Allegato 7- PRINCIPALI INTERAZIONI FARMACOCINETICHE DEI FARMACI<br />
ANTIEPILETTICI 187<br />
- Allegato 8- PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO 192<br />
- Allegato 9- PANEL DI ESPERTI 196<br />
5
Glossario delle abbreviazioni significative<br />
AAN: American Accademy of Neurology<br />
CF: Convulsioni Febbrili<br />
CFC: Convulsioni Febbrili Complesse<br />
CFS: Convulsioni Febbrili Semplici<br />
EEG: Elettroencefalogramma<br />
fMRI: Risonanza magnetica funzionale<br />
GOIF: Gruppo Operativo Inter<strong>di</strong>sciplinare Funzionale<br />
GOM : Gruppi Operativi Multi Professionali<br />
Hp: Iperventilazione<br />
ILAE: International League Against Epilepsy<br />
IMAO: Inibitori della monoaminoossidasi<br />
PCOS: Sindrome Dell’ovaio Policistico<br />
PET: Tomografia ad emissione <strong>di</strong> positroni<br />
RM: Risonanza Megnetica<br />
SE: Stato Eilettico<br />
SEGC: Stato Epilettico Generallizato Convulsivo<br />
SENC: Stato Epilettico Non Convulsivo<br />
SLI: Stimolazione luminosa intermittente<br />
SPECT: Tomografia ad emissione <strong>di</strong> singolo fotone<br />
SSRI: Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina<br />
TC: Tomografia computerizzata<br />
6
I. Metodologia<br />
La malattia <strong>Epilessia</strong> scelta per queste Linee Guida è rilevante in termini epidemiologici e presenta<br />
alti costi <strong>di</strong> gestione che possono variare notevolmente da situazione a situazione.<br />
Questo documento non è stato ideato per essere, né deve costituire, uno standard per l’assistenza ai<br />
pazienti con epilessia. Gli standard per l’assistenza sono determinati sulla base <strong>di</strong> tutti i dati clinici<br />
<strong>di</strong>sponibili per il singolo caso e sono soggetti a cambiare secondo i progressi della conoscenza<br />
scientifica e tecnologica. I parametri pratici contenuti in queste Linee Guida sono stati scelti<br />
analizzando le principali prove presenti in letteratura al momento della loro redazione ma non<br />
includono tutti i meto<strong>di</strong> appropriati per l’assistenza ed è possibile che vi siano altri meto<strong>di</strong> in grado<br />
ad ottenere gli stessi risultati. L’aderenza ai parametri riportati non assicura automaticamente un<br />
esito favorevole in tutti i casi e nemmeno che la procedura o il piano <strong>di</strong> trattamento raccomandati<br />
siano quelli più appropriati per quel singolo paziente. Lo scopo è solo quello <strong>di</strong> aiutare tutti gli<br />
operatori ad avere un accesso rapido alle principali informazioni mentre il giu<strong>di</strong>zio ultimo nel<br />
singolo caso deve essere sempre effettuato dal professionista alla luce dei dati clinici presentati e<br />
delle opzioni <strong>di</strong>agnostiche e terapeutiche <strong>di</strong>sponibili in quel momento. Se tuttavia ci si <strong>di</strong>scosta<br />
dalle procedure raccomandate le ragioni dovrebbero essere documentate nelle note personali del<br />
paziente al momento in cui una decisione rilevante viene presa.<br />
La costituzione dei gruppi che hanno collaborato allo sviluppo <strong>di</strong> queste Linee Guida si è basata<br />
sulla scelta <strong>di</strong> professionisti che per funzione esercitata all’interno del Sistema Sanitario Regionale<br />
Toscano, per specifica competenza e curriculum fossero considerati esperti in questa malattia. Un<br />
nucleo iniziale <strong>di</strong> membri convocati dal Consiglio dei Sanitari della Regione Toscana ha<br />
successivamente coinvolto altri professionisti esperti su specifici argomenti. I gruppi sono stati<br />
costituiti considerando la multiprofessionalità e le <strong>di</strong>verse specializzazioni me<strong>di</strong>che. I membri <strong>di</strong><br />
ciascun gruppo sono affiliati a varie società scientifiche. Ciascun membro che ha partecipato alla<br />
stesura <strong>di</strong> queste Linee Guida ha <strong>di</strong>chiarato <strong>di</strong> non avere conflitti d’interesse tali da impe<strong>di</strong>re la<br />
partecipazione al progetto.<br />
I quesiti specifici cui dare risposta sono stati stabiliti durante una prima riunione durante la quale<br />
sono stati definiti anche i gruppi <strong>di</strong> lavoro. Sono state prese in considerazione, inizialmente, varie<br />
Linee Guida presenti nella letteratura internazionale ed è stato deciso <strong>di</strong> fare principale riferimento<br />
alle Linee Guida sulle Epilessie dello Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) (1) ed al<br />
Manuale Metodologico del Programma Nazionale per le Linee Guida (2). Altri documenti<br />
consultati sono stati: le Clinical Evidence <strong>di</strong>stribuite dal Ministero della Salute (3), gli standard e le<br />
Linee Guida dell’American Accademy of Neurology (AAN) (4) e dell’International League<br />
Against Epilepsy (ILAE) (5).<br />
7
Ai redattori è stato chiesto <strong>di</strong> basare le raccomandazioni sulle prove <strong>di</strong>sponibili in letteratura. La<br />
raccolta delle prove ha adottato una struttura gerarchica <strong>di</strong> ricerca e valutazione delle evidenze.<br />
Queste sono state ricercate, innanzi tutto, nella Cochrane Library (6). Qualora questo tentativo si<br />
fosse rilevato infruttuoso sono stati identificati singoli trial e/o stu<strong>di</strong> comparativi non randomizzati<br />
utilizzando il database MEDLINE (7). Sono stati considerate, infine, le opinioni con<strong>di</strong>vise dalla<br />
maggioranza della comunità scientifica riportate in review, monografie o libri. La ricerca è stata<br />
limitata alla lingua inglese ed agli stu<strong>di</strong> sull’uomo considerando gli stu<strong>di</strong> definiti rilevanti dai<br />
singoli gruppi <strong>di</strong> lavoro. Una volta raccolte e valutate le prove i vari gruppi hanno steso una prima<br />
versione con<strong>di</strong>visa che è stata sottoposta all’attenzione <strong>di</strong> tutti i partecipanti per eventuali<br />
commenti. La bozza è stata rivista e cambiata sulla base dei commenti ricevuti dopo<strong>di</strong>ché è stato<br />
designato un comitato <strong>di</strong> redazione per la stesura definitiva ed uniforme dei vari contributi.<br />
Problemi ed opinioni ulteriori sono stati esaminati durante la seconda ed ultima riunione plenaria.<br />
Nelle Linee Guida le raccomandazioni sono state quantificate con un certo grado <strong>di</strong> livello <strong>di</strong> prova<br />
(LDP) e forza della raccomandazione (FDR) espressi rispettivamente in cinque livelli con numeri<br />
romani e tre livelli in lettere da A a C. LDP si riferisce alla probabilità che un certo numero <strong>di</strong><br />
conoscenze sia derivato da stu<strong>di</strong> pianificati e condotti in modo tale da produrre informazioni valide<br />
e prive d’errori sistematici; la FDR è stata stabilita in accordo allo schema della US Agency for<br />
Healthcare Research and Qualità (AHRQ) già utilizzata in altre Linee Guida (2).<br />
1. Peso<br />
In<strong>di</strong>cata Tecnica <strong>di</strong>agnostica o terapia in<strong>di</strong>spensabile in tutti i casi<br />
Non in<strong>di</strong>cata Tecnica <strong>di</strong>agnostica o terapia non consigliabile<br />
In<strong>di</strong>cata solo Tecnica <strong>di</strong>agnostica o terapia da adottare in sottogruppi<br />
<strong>di</strong> pazienti (specificandoli)<br />
Ottimale Tecnica <strong>di</strong>agnostica o terapia utile ma applicabile solo in<br />
centri specializzati<br />
Integrativa Tecnica che porta ad una maggiore conoscenza delle<br />
cause<br />
In sospeso Procedura sulla quale non è possibile dare un giu<strong>di</strong>zio<br />
definitivo. Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida<br />
considera o non considera in<strong>di</strong>cata una specifica<br />
procedura sulla base della propria esperienza.<br />
8
2. Livelli <strong>di</strong> prova e forza delle raccomandazioni<br />
FDR LDP<br />
A I Prove ottenute da più stu<strong>di</strong> clinici controllati randomizzati<br />
con bassi falsi positivi e negativi e/o metanalisi e revisioni<br />
sistematiche <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> randomizzati adeguatamente eseguite<br />
B II Prove ottenute da stu<strong>di</strong> controllati randomizzati con alti falsi<br />
positivi o alti falsi negativi<br />
III Prove ottenute da stu<strong>di</strong> non randomizzati contemporanei a<br />
stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> coorte<br />
C IV Prove ottenute da stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> coorte non randomizzati con<br />
controlli storici<br />
V Prove basate su serie <strong>di</strong> casi aneddotici, sull’opinione <strong>di</strong><br />
esperti autorevoli o su comitati <strong>di</strong> esperti come in<strong>di</strong>cato in<br />
linee guida o consensus conference, o basate su opinioni dei<br />
membri del gruppo <strong>di</strong> lavoro responsabile <strong>di</strong> queste linee<br />
guida.<br />
3. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 1-1: Lo scopo <strong>di</strong> queste Linee Guida è <strong>di</strong> aiutare tutti gli operatori ad avere un<br />
accesso rapido alle informazioni mentre il giu<strong>di</strong>zio ultimo nel singolo caso deve essere<br />
sempre effettuato dal professionista alla luce dei dati clinici presentati e delle opzioni<br />
<strong>di</strong>agnostiche e terapeutiche <strong>di</strong>sponibili in quel momento.<br />
Sintesi 1-2: Le raccomandazioni riportate sono state quantificate con un certo grado <strong>di</strong><br />
livello <strong>di</strong> prova (LDP) e forza della raccomandazione (FDR) espressi rispettivamente in<br />
cinque livelli con numeri romani e tre livelli in lettere da A a C.<br />
9
II. Definizioni e alcuni dati epidemiologici<br />
Le crisi epilettiche e l’epilessia sono <strong>di</strong>sturbi neurologici molto frequenti. Si possono presentare a<br />
qualsiasi età ma non sono ugualmente <strong>di</strong>stribuiti nelle varie popolazioni con importanti <strong>di</strong>fferenze<br />
tra paesi industrializzati e paesi in via <strong>di</strong> sviluppo.<br />
Uno dei problemi maggiori nell’interpretazione dei vari stu<strong>di</strong> epidemiologici è rappresentato dalla<br />
variabilità dei dati dovuta alla <strong>di</strong>versa metodologia utilizzata per definire e classificare i <strong>di</strong>sturbi e<br />
per accertare i casi. L’ILAE riporta una serie <strong>di</strong> precisazioni circa la terminologia e le misure<br />
epidemiologiche raccomandate (8, 9). Considerando tali standard sono riportati <strong>di</strong> seguito alcuni<br />
termini e misure epidemiologiche derivate dai principali stu<strong>di</strong> presenti in letteratura.<br />
1. Crisi epilettica<br />
E’ un evento presumibilmente conseguente ad un’attività abnorme ed eccessiva <strong>di</strong> un gruppo <strong>di</strong><br />
neuroni cerebrali. La manifestazione clinica consiste in un fenomeno improvviso e transitorio che<br />
è in relazione alle aree cerebrali coinvolte dalla scarica. Tali variazioni includono sintomi motori,<br />
sensoriali, autonomici o mentali, rilevati dal paziente o da un osservatore, durante i quali il<br />
paziente può o meno presentare una turba <strong>di</strong> coscienza (10-14) (ve<strong>di</strong> per la terminologia il<br />
glossario riportato nell’Allegato 17.1).<br />
Seguendo la classificazione ILAE del 2001 il tipo <strong>di</strong> crisi epilettica viene definito come un evento<br />
ictale che si pensa rappresenti un unico meccanismo patofisiologico e substrato anatomico. Questa<br />
è una entità <strong>di</strong>agnostica con implicazioni eziologiche, terapeutiche e prognostiche. Nello schema<br />
derivato da questa classificazione e riportato nell’Allegato 17.2, vengono <strong>di</strong>stinte crisi autolimitate<br />
o continue (stati epilettici) (13). Si devono, inoltre, considerare altre due principali caratteristiche:<br />
Crisi focale. La semiologia iniziale della crisi in<strong>di</strong>ca, o è consistente, con l’iniziale attivazione<br />
<strong>di</strong> una singola parte <strong>di</strong> un emisfero cerebrale. Il termine focale è sinonimo, ma da preferire, a<br />
parziale. La <strong>di</strong>stinzione tra crisi parziali semplici (senza <strong>di</strong>sturbo <strong>di</strong> coscienza) e complesse (con<br />
<strong>di</strong>sturbo <strong>di</strong> coscienza o crisi <strong>di</strong>aleptica) non è più consigliata nell’ultima proposta classificativi<br />
della ILAE (13, 14).<br />
Crisi generalizzata. La semiologia iniziale della crisi in<strong>di</strong>ca, o è consistente, con un<br />
coinvolgimento più che minimo <strong>di</strong> entrambi gli emisferi cerebrali. In realtà nelle crisi generalizzate<br />
il cervello non è colpito in modo totale e, a seconda del tipo <strong>di</strong> crisi, della sua partenza e del suo<br />
sviluppo, alcune aree corticali possono essere interessate più o meno <strong>di</strong> altre. Tuttavia il termine<br />
viene mantenuto per in<strong>di</strong>care sia la bilateralità sia la non focalità dei fenomeni. Una crisi che inizia<br />
in modo focale può successivamente evolvere verso una secondaria generalizzazione (13, 14).<br />
10
Altri termini utilizzati per descrivere alcune specifiche situazioni comprendono:<br />
Convulsione. E’ una manifestazione motoria tipica della crisi epilettica <strong>di</strong> grande male<br />
caratterizzata dalla comparsa <strong>di</strong> movimenti ritmici delle estremità (movimenti clonici o clonie). Il<br />
termine viene spesso utilizzato per in<strong>di</strong>care le crisi epilettiche che hanno una semiologia motoria<br />
nell’ambito <strong>di</strong> specifiche situazioni come le convulsioni febbrili e gli stati epilettici convulsivi (8-<br />
13).<br />
Crisi febbrile. E’ una crisi epilettica che si verifica in un bambino <strong>di</strong> età superiore ad un mese,<br />
in associazione con una malattia febbrile, non causata da un’infezione del sistema nervoso<br />
centrale, in assenza <strong>di</strong> una precedente storia <strong>di</strong> crisi, o <strong>di</strong> crisi non provocate o <strong>di</strong> crisi acute<br />
sintomatiche (8, 9, 13).<br />
Crisi neonatali. Sono crisi epilettiche che si verificano nelle prime quattro settimane <strong>di</strong> vita (8,<br />
9, 13).<br />
Crisi non provocate. Sono crisi che insorgono spontaneamente in assenza <strong>di</strong> un danno acuto<br />
cerebrale o <strong>di</strong> un fattore scatenante. La terminologia adottata negli stu<strong>di</strong> per designare l’eziologia<br />
<strong>di</strong>stingue tra:<br />
- crisi remote sintomatiche conseguenti ad una con<strong>di</strong>zione che ha determinato un danno<br />
cerebrale non evolutivo. Tali casi si verificano in in<strong>di</strong>vidui in cui l’epilessia insorge dopo la<br />
risoluzione della fase acuta <strong>di</strong> un’infezione, <strong>di</strong> un trauma cranico, <strong>di</strong> un ictus, o <strong>di</strong> altre<br />
patologie che causano, come esiti, una lesione statica.<br />
- crisi non provocate ad eziologia sconosciuta. In tali situazioni non può essere identificato<br />
un chiaro antecedente. Ove possibile questi casi devono essere denominati in base alla<br />
terminologia adottata dalla ILAE che <strong>di</strong>stingue le epilessie i<strong>di</strong>opatiche da quelle<br />
probabilmente sintomatiche (termine da preferire a criptogenetiche).<br />
- crisi sintomatiche <strong>di</strong> un’encefalopatia progressiva. Vengono compresi in questo gruppo i<br />
casi conseguenti ad un <strong>di</strong>sturbo cerebrale progressivo (tumori, infezioni, virus lenti, infezioni<br />
da HIV, parassitosi, malattie autoimmuni, malattie metaboliche, malattie neurodegenerative)<br />
(8, 9, 13).<br />
Crisi provocate (acute sintomatiche). Sono crisi che si verificano in una stretta associazione<br />
temporale con un’alterazione acuta sistemica, metabolica o tossica (p.e. infezioni, neoplasie, ictus,<br />
traumi cranici, emorragie cerebrali, intossicazioni acute o sospensione <strong>di</strong> alcool). Sono eventi<br />
spesso isolati, associati ad una situazione acuta, ma possono anche ricorrere quando la con<strong>di</strong>zione<br />
acuta si ripresenta, come ad esempio nelle crisi da sospensione alcolica. Possono anche evolvere in<br />
uno stato epilettico (8, 9, 13).<br />
Crisi riflesse. Sono crisi precipitate da stimoli sensoriali. Crisi riflesse isolate possono<br />
presentarsi in situazioni che non implicano <strong>di</strong> per sé la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia. Crisi precipitate da<br />
11
specifiche circostanze come la febbre, la sospensione <strong>di</strong> alcool, non sono da considerare crisi<br />
riflesse (8, 9, 13).<br />
Crisi singola o isolata. E’ un termine utilizzato per in<strong>di</strong>care che una o più crisi si sono<br />
presentate in un periodo non superiore alle 24 ore. Negli stu<strong>di</strong> più crisi che si verificano in un<br />
periodo <strong>di</strong> 24 ore sono considerati, per convenzione, un singolo evento (8, 9, 13).<br />
Eventi non epilettici. Sono le manifestazioni cliniche parossistiche che vengono considerate<br />
non correlate alla scarica abnorme <strong>di</strong> un gruppo <strong>di</strong> neuroni cerebrali. Un termine molto utilizzato<br />
in letteratura per definire tali eventi è quello <strong>di</strong> Manifestazioni Parossistiche non Epilettiche<br />
(MPNE). Esse comprendono: a) <strong>di</strong>sturbi della funzione cerebrale (vertigini, sincopi, <strong>di</strong>sturbi del<br />
movimento e del sonno, aure emicraniche, amnesia globale transitoria, enuresi notturna etc.) e b)<br />
pseudocrisi (<strong>di</strong>sturbi del comportamento, improvvisi, <strong>di</strong> origine non epilettica che vengono<br />
considerati come <strong>di</strong> esclusiva natura psichica). Il termine <strong>di</strong> crisi psicogene è un termine utilizzato<br />
per in<strong>di</strong>care l’esclusiva natura psichica dell’evento non epilettico e viene da molti preferito a<br />
quello <strong>di</strong> pseudocrisi (8, 9). In Allegato 17.5 sono riportate alcune delle principali con<strong>di</strong>zioni che<br />
possono porre dei problemi <strong>di</strong> <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale con le crisi epilettiche.<br />
Stato epilettico. Viene definita come una stabile e duratura con<strong>di</strong>zione epilettica caratterizzata<br />
da una crisi <strong>di</strong> durata superiore a 30 minuti oppure da una serie <strong>di</strong> crisi ravvicinate senza recupero<br />
delle funzioni corticali tra una crisi e la successiva. Un episo<strong>di</strong>o <strong>di</strong> stato epilettico dove essere<br />
considerato come un evento singolo (8, 9, 13).<br />
2. <strong>Epilessia</strong><br />
Il termine collettivo <strong>Epilessia</strong> è comunemente impiegato per in<strong>di</strong>care i <strong>di</strong>sturbi o le malattie che si<br />
accompagnano a crisi epilettiche. Nella definizione proposta dalla Commissione ILAE per<br />
l’epidemiologia l’epilessia è caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti (due o più), non provocate<br />
da una causa imme<strong>di</strong>atamente identificabile (8, 9). Alcuni dei termini comunemente utilizzati per<br />
descrivere questi <strong>di</strong>sturbi sono:<br />
Disor<strong>di</strong>ne epilettico. E’ una con<strong>di</strong>zione neurologica caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti<br />
non provocate da una causa imme<strong>di</strong>atamente identificabile (13).<br />
Encefalopatia epilettica. E’ una con<strong>di</strong>zione in cui si pensa che le anormalità epilettiche <strong>di</strong> per<br />
sé contribuiscano al progressivo <strong>di</strong>sturbo della funzione cerebrale (13).<br />
<strong>Epilessia</strong> (farmaco)resistente o intrattabile. E’ l’epilessia <strong>di</strong> un paziente le cui crisi<br />
persistono nonostante l’utilizzo adeguato <strong>di</strong> farmaci antiepilettici con minimo due farmaci <strong>di</strong> prima<br />
linea, sia come monoterapia sia in combinazione, appropriati per la sindrome epilettica. I farmaci<br />
12
dovrebbero essere utilizzati fino al limite della tolleranza ed i livelli plasmatici dei farmaci<br />
dovrebbero essere monitorizzati allo scopo <strong>di</strong> valutare la compliance (15).<br />
<strong>Epilessia</strong> attiva. Un caso prevalente <strong>di</strong> epilessia attiva è quello <strong>di</strong> un paziente che ha avuto per<br />
lo meno una crisi epilettica nei cinque anni precedenti, in<strong>di</strong>pendentemente dalla presenza del<br />
trattamento con farmaci antiepilettici. Un caso prevalente sottoposto a trattamento è quello in cui<br />
un soggetto con una <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia, assume farmaci antiepilettici nel giorno <strong>di</strong> accertamento<br />
(8, 9).<br />
<strong>Epilessia</strong> in remissione. Un caso prevalente <strong>di</strong> epilessia in remissione è quello <strong>di</strong> un paziente<br />
in trattamento con farmaci antiepilettici senza crisi per ≥ 5 anni. Si <strong>di</strong>stingue tra remissione in<br />
trattamento farmacologico e senza trattamento farmacologico a seconda che il paziente assuma o<br />
meno la terapia nel giorno <strong>di</strong> accertamento (8, 9).<br />
Malattia epilettica. E’ una con<strong>di</strong>zione patologica che ha un’eziologia singola, specifica e ben<br />
definita. Così la malattia <strong>di</strong> Unverricht-Lundborg rientra nel gruppo delle sindromi dell’epilessie<br />
miocloniche progressive assieme alla malattia <strong>di</strong> Lafora, alla sialidosi e così via (13).<br />
Sindrome epilettica. Una sindrome rappresenta un complesso <strong>di</strong> segni o sintomi che, associati<br />
tra <strong>di</strong> loro, determinano un’unica e caratteristica entità. Si <strong>di</strong>stinguono anche:<br />
− Sindrome epilettica i<strong>di</strong>opatica. E’ una sindrome caratterizzata dalla presenza <strong>di</strong> un<br />
epilessia, comunemente ad insorgenza età-<strong>di</strong>pendente, in assenza <strong>di</strong> lesioni strutturali<br />
encefaliche od altri segni o sintomi neurologici. Il termine i<strong>di</strong>opatico in<strong>di</strong>ca la presumibile<br />
influenza genetica sulla suscettibilità alle crisi.<br />
− Sindrome epilettica sintomatica. E’ una sindrome in cui le crisi epilettiche sono il<br />
risultato <strong>di</strong> una o più lesioni cerebrali strutturali accertabili.<br />
− Sindrome epilettica probabilmente sintomatica. E’ una sindrome in cui si ritiene che le<br />
crisi epilettiche siano il risultato <strong>di</strong> una lesione cerebrale anche se questa non è stata<br />
identificata. Probabilmente sintomatica è un termine sinonimo, ma da preferire, a<br />
criptogenetico.<br />
− Sindrome epilettica benigna. E’ una sindrome caratterizzata da crisi epilettiche facilmente<br />
trattabili, o che non richiedono trattamento, ed in cui vi è una remissione senza sequele.<br />
− Sindrome epilettica riflessa. E’ una sindrome in cui le crisi sono precipitate da stimoli<br />
sensoriali (13, 14).<br />
13
3. Classificazione<br />
L’elaborazione <strong>di</strong> un sistema <strong>di</strong> classificazione delle crisi e delle sindromi epilettiche rappresenta<br />
uno strumento in<strong>di</strong>spensabile per consentire la comunicazione fra coloro che si occupano <strong>di</strong><br />
epilessia e per poter confrontare i dati ed i risultati degli stu<strong>di</strong> e delle ricerche.<br />
L’ILAE è l’organizzazione che ha dato i maggiori contributi alla classificazione ed alla<br />
terminologia con cui in<strong>di</strong>care le crisi e le sindromi epilettiche (5). Quest’ultime nella<br />
classificazione del 1989, ancora oggi spesso utilizzata, vengono <strong>di</strong>stinte, in base al tipo <strong>di</strong> crisi, in<br />
generalizzate e focali e, in base all’eziologia, in i<strong>di</strong>opatiche (non legate ad un danno cerebrale e<br />
con presumibile base genetica) e sintomatiche/criptogenetiche (in cui è identificabile/presumibile<br />
una lesione cerebrale alla base del <strong>di</strong>sturbo) (14). Nel corso degli anni questo schema è stato rivisto<br />
e nell’ultima stesura del 2001 viene proposto l’utilizzo <strong>di</strong> una terminologia standar<strong>di</strong>zzata ma<br />
sufficientemente flessibile da prendere in considerazione alcuni aspetti pratici e <strong>di</strong>namici della<br />
<strong>di</strong>agnosi (13). Lo schema proposto è <strong>di</strong>viso in cinque livelli od assi:<br />
L’Asse I riporta la descrizione fenomenologica delle sintomatologia ictale ed utilizza un<br />
glossario standar<strong>di</strong>zzato della terminologia descrittiva in<strong>di</strong>pendente da altri fattori come l’EEG e<br />
l’eziologia (Allegato 17.1) (12).<br />
L’Asse II riporta il tipo, od i tipi, <strong>di</strong> crisi presentati dal paziente. A questo proposito viene<br />
in<strong>di</strong>viduata una lista <strong>di</strong> crisi che prevede una <strong>di</strong>stinzione in crisi autolimitate e continue (forme <strong>di</strong><br />
stati epilettici) a loro volta classicamente <strong>di</strong>stinte in generalizzate e focali. Viene inoltre in<strong>di</strong>cata la<br />
localizzazione per le crisi focali e i fattori scatenanti per le crisi riflesse (Allegato 17.2) (5, 13).<br />
L’Asse III riporta la <strong>di</strong>agnosi sindromica che viene derivata da una lista <strong>di</strong> sindromi epilettiche<br />
ampiamente accettate e riconosciute. Viene tuttavia specificato che una <strong>di</strong>agnosi sindromica non è<br />
sempre possibile in tutti i casi e che nella lista vengono identificate delle con<strong>di</strong>zioni in cui la<br />
presenza <strong>di</strong> crisi non implica <strong>di</strong> per se la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia (p.e. crisi neonatali benigne, crisi<br />
febbrili). Inoltre viene sottolineata la presenza <strong>di</strong> sindromi ancora in <strong>di</strong>scussione od in sviluppo.<br />
(Allegato 17.3) (5, 13).<br />
L’Asse IV riporta, quando è conosciuta, l’eziologia derivata da una lista <strong>di</strong> malattie specifiche<br />
frequentemente associate alle crisi e sindromi epilettiche. (Allegato 17.4) (5, 13).<br />
L’Asse V, tuttora in fase <strong>di</strong> preparazione, riporta il grado <strong>di</strong> compromissione causato dalla<br />
con<strong>di</strong>zione epilettica. Il riferimento attuale è quello derivato dallo schema proposto dalla WHO<br />
ICIDH-2 (5, 13).<br />
14
4. Incidenza<br />
Le prime crisi non provocate nei paesi industrializzati hanno un valore aggiustato per età compreso<br />
tra 18,9 e 69,5 per 100.000 (gli stu<strong>di</strong> più recenti mostrano valori più alti) (16, 17). Combinando i<br />
tassi d’incidenza per le convulsioni singole o isolate e le crisi ricorrenti, l’incidenza per tutte le<br />
crisi epilettiche nello stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> Rochester, uno degli stu<strong>di</strong> metodologicamente più completi, è<br />
risultata essere compresa tra 72,9 e 86,1 (18). Nei paesi in via <strong>di</strong> sviluppo i tassi d’incidenza<br />
possono risultare fino a 190 per 100.000 (19).<br />
L’incidenza <strong>di</strong> epilessia nei paesi industrializzati è compresa tra 24 e 53 per 100.000 e sembra<br />
essere simile nelle varie aree geografiche. Tuttavia in alcuni stu<strong>di</strong> nei paesi in via <strong>di</strong> sviluppo sono<br />
riportati valori che superano i 100 casi per 100.000. L’incidenza cumulativa <strong>di</strong> epilessia nei paesi<br />
industrializzati è compresa tra 1,7 e 3,1% all’età <strong>di</strong> 80 anni (16).<br />
Gli stu<strong>di</strong> più recenti sull’incidenza rilevano, ma solo nei paesi industrializzati, alcune <strong>di</strong>fferenze <strong>di</strong><br />
<strong>di</strong>stribuzione in relazione all’età. L’incidenza dell’epilessia e delle crisi non provocate è più alta<br />
nel primo anno, successivamente decresce e si riduce ulteriormente durante l’adolescenza<br />
rimanendo relativamente bassa durante l’età adulta per poi crescere nuovamente nell’età più<br />
avanzata (16, 17). Questo tipo <strong>di</strong> <strong>di</strong>stribuzione è anche tipico delle crisi acute sintomatiche il cui<br />
rischio durante la vita è del 3,6% (20).<br />
Le convulsioni febbrili sono il <strong>di</strong>sturbo neurologico più frequente nell’età pe<strong>di</strong>atrica dato che si<br />
verificano fino nel 5% dei bambini entro il terzo anno <strong>di</strong> vita (21).<br />
Riguardo al sesso alcuni stu<strong>di</strong> riportano tassi d’incidenza per le prime crisi e l’epilessia maggiori<br />
nel maschio che nella femmina (rapporto M/F: 1,2 – 1,7). Vi sarebbero anche delle <strong>di</strong>fferenze nella<br />
razza rilevate soprattutto per gli stati epilettici. Tuttavia molti degli stu<strong>di</strong> effettuati sono troppo<br />
complicati da fattori socio-economici e le reali <strong>di</strong>fferenze legate sia al sesso sia alla razza non sono<br />
ancora spiegabili in termini <strong>di</strong> fattori <strong>di</strong> rischio specifici per la malattia (16, 17). Sempre per gli<br />
stati epilettici sono riportati, negli Stati Uniti per le forme convulsive, valori compresi tra 50.000 e<br />
250.000 casi ogni anno (22, 23). L’incidenza degli stati epilettici sembra essere cresciuta per<br />
l’aumento dei casi nell’anziano e degli stati mioclonici associati ad un danno cerebrale dopo un<br />
arresto car<strong>di</strong>aco (24, 25).<br />
5. Prevalenza<br />
La prevalenza è una misura epidemiologica che rappresenta più la gravità e la cronicità<br />
dell’epilessia che la sua frequenza nella popolazione. Nella maggior parte degli stu<strong>di</strong> la prevalenza<br />
15
durante la vita esprime il numero sia dei pazienti con epilessia attiva sia con epilessia in<br />
remissione.<br />
Nei paesi industrializzati la prevalenza dell’epilessia attiva è compresa tra il 3,5 e 10,7 per 1.000<br />
(16). Un esiguo numero <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> effettuati nei paesi in via <strong>di</strong> sviluppo mostra tassi <strong>di</strong> prevalenza<br />
notevolmente più alti <strong>di</strong> quest’intervallo ma si tratta <strong>di</strong> piccoli stu<strong>di</strong> effettuati in aree geografiche<br />
isolate dove fattori genetici ed ambientali unici possono essere predominanti (16,17). Il punto <strong>di</strong><br />
prevalenza nei paesi industrializzati è compreso tra 3,7 e 8 (16).<br />
6. Eziologia<br />
L’accertamento dei casi e la conoscenza della malattia varia da paese a paese in relazione al<br />
sistema sanitario in cui l’indagine è condotta e nei vari stu<strong>di</strong> la causa della malattia non è sempre<br />
riportata poiché essa richiede, comunemente, un minimo <strong>di</strong> indagini strumentali che non sono<br />
sempre possibili. Per questo i casi d’epilessia attribuibili ai vari fattori eziologici variano<br />
considerevolmente secondo il tipo <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o considerato, dall’età e dall’area geografica in cui viene<br />
condotto (8, 9, 16, 17). L’Allegato 17.5 riporta l’elenco delle con<strong>di</strong>zioni specifiche più<br />
frequentemente associate ad epilessia. Nella maggior parte degli stu<strong>di</strong> condotti nei paesi<br />
industrializzati una causa specifica delle crisi epilettiche o dell’epilessia è riportata solo in circa il<br />
25-30% dei casi (16, 17). I casi <strong>di</strong> epilessia ad insorgenza in età infantile hanno prevalentemente<br />
un’eziologia genetica (epilessie i<strong>di</strong>opatiche) o sono secondari alla presenza <strong>di</strong> un’encefalopatia non<br />
progressiva dovuta a lesioni cerebrali occorse in epoca prenatale o perinatale (16, 17, 26). In<br />
relazione soprattutto a fattori genetici bisogna ricordare che il 10% dei soggetti tra i 7 e 19 anni<br />
con crisi epilettiche hanno una fotosensibilità (27). Fino ai 3-4 anni <strong>di</strong> vita la febbre rappresenta la<br />
causa che induce più frequentemente crisi epilettiche mentre nell’età adulta e nell’anziano<br />
prevalgono i casi sintomatici <strong>di</strong> traumi e <strong>di</strong> ictus. Analogamente l’aumentata incidenza <strong>di</strong> crisi<br />
epilettiche e <strong>di</strong> epilessia riportata nei paesi industrializzati nell’anziano è, probabilmente, in<br />
relazione all’aumentata incidenza in questa età <strong>di</strong> malattie cerebrovascolari (16, 17, 20, 21). Il<br />
rischio <strong>di</strong> sviluppare un’epilessia cronica dopo le convulsioni febbrili è del 2-7% (28). Le<br />
convulsioni febbrili prolungate sono un fattore <strong>di</strong> rischio per lo sviluppo, in età giovanile-adulta, <strong>di</strong><br />
un’epilessia temporale associata alla presenza <strong>di</strong> una sclerosi mesiale temporale (29, 30). Bisogna<br />
inoltre ricordare che in età infantile la febbre può essere un fattore scatenante per vere crisi<br />
epilettiche, situazione <strong>di</strong>versa dalle convulsioni febbrili (31). Altri fattori <strong>di</strong> rischio importanti<br />
nell’età adulta per lo sviluppo <strong>di</strong> crisi epilettiche sono l’abuso <strong>di</strong> alcool, o la sua sospensione (32-<br />
34), le intossicazioni <strong>di</strong> farmaci o droghe (35-42) ed il trauma cranico (43). In pazienti in cui le<br />
16
crisi si verificano entro una settimana da un trauma cranico il rischio <strong>di</strong> sviluppare una successiva<br />
epilessia è considerato attorno al 25%, e del 33% se il paziente ha più <strong>di</strong> 16 anni (44). Le crisi che<br />
si verificano subito dopo un evento non sembrano associate a successive ricorrenze (45). Se non si<br />
verificano crisi precocemente dopo un trauma i fattori associati ad un alto rischio d’epilessia sono<br />
la presenza <strong>di</strong> un ematoma (31%) e <strong>di</strong> una frattura depressa (15%) (44).<br />
7. Prognosi<br />
Il rischio <strong>di</strong> presentare una nuova crisi dopo una prima non provocata è alto (46, 47) anche se i<br />
farmaci antiepilettici appaiono in grado <strong>di</strong> ridurre tale rischio (48). Tuttavia la prognosi<br />
dell’epilessia riguardo al controllo delle crisi dopo trattamento farmacologico appare essere buona<br />
e la maggioranza dei pazienti riesce ad ottenere una prolungata remissione (49-51). In alcuni casi è<br />
possibile anche sospendere il trattamento ma i fattori <strong>di</strong> rischio per una ricaduta non sono<br />
completamente identificati. Quello che sappiamo è che vi sono sindromi epilettiche a prognosi<br />
buona, altre a prognosi incerta e cattiva e che il numero <strong>di</strong> pazienti che presenta ancora crisi<br />
nonostante il trattamento farmacologico è tutt’altro che trascurabile (52, 53). Infatti è stata<br />
riscontrata una prevalenza <strong>di</strong> pazienti con epilessia grave fino a 90 su 100000 (54) ed una<br />
prevalenza <strong>di</strong> pazienti adulti con ≥ 12 crisi focali all’anno <strong>di</strong> 0,96 su 1000 (55).<br />
8. Mortalità<br />
I dati dei paesi industrializzati in<strong>di</strong>cano che le persone con epilessia hanno una maggiore mortalità<br />
rispetto a quelle senza epilessia. Il rischio è maggiore nelle persone con epilessia cronica, in<br />
particolare giovani, ed in quelli con un’eziologia definita. In alcuni stu<strong>di</strong> è riportato un rapporto<br />
standar<strong>di</strong>zzato <strong>di</strong> mortalità (SMR) <strong>di</strong> ≥ 8. Tale rapporto è lievemente più alto (SMR 1,6) anche<br />
nelle epilessie i<strong>di</strong>opatiche. I traumi, i suici<strong>di</strong>, le polmoniti, e le crisi sono le cause <strong>di</strong> morte più<br />
frequenti nelle persone con epilessia rispetto alla popolazione generale (9). La morte improvvisa è<br />
anch’essa una causa riconosciuta, specialmente nei pazienti con epilessia grave (56).<br />
17
9. Costi<br />
Molti pazienti con epilessia presentano <strong>di</strong>sabilità significative e complicazioni fisiche,<br />
neuropsicologiche e comportamentali (57, 58). La conoscenza della <strong>di</strong>mensione del problema<br />
appare necessaria per la programmazione sanitaria e per contribuire ad allocare le risorse nei vari<br />
settori (farmaceutico, <strong>di</strong>agnostico, riabilitativo, sociale etc.) che consideri i reali costi-benefici<br />
degli interventi. In un recente stu<strong>di</strong>o condotto in Lombar<strong>di</strong>a è stato riscontrato che i costi<br />
dell’epilessia variano notevolmente a seconda si considerino i pazienti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi, i pazienti<br />
che presentano <strong>di</strong>fferenti risposte ai farmaci ed i can<strong>di</strong>dati alla chirurgia. Le maggiori <strong>di</strong>fferenze<br />
dei costi per paziente variano in relazione alla severità ed alla frequenza delle crisi (59). Inoltre in<br />
altri stu<strong>di</strong> condotti in <strong>di</strong>fferenti situazioni sanitarie (Dipartimenti Universitari, Ospedali Generali,<br />
Servizi Ambulatoriali) è stato osservato anche che i costi <strong>di</strong>fferenti <strong>di</strong>pendevano anche dal tipo <strong>di</strong><br />
struttura <strong>di</strong> riferimento (60)e che i costi <strong>di</strong>retti erano significativamente più alti nei pazienti sotto i<br />
18 anni rispetto agli anziani (61). Le ammissioni ospedaliere ed i farmaci appaiono la maggiore<br />
fonte <strong>di</strong> spesa (62).<br />
Considerando la grande variabilità <strong>di</strong> con<strong>di</strong>zioni che sottendono i <strong>di</strong>sturbi epilettici, anche allo<br />
scopo <strong>di</strong> controllare da una parte l’appropriatezza degli interventi e dall’altra la spesa, è<br />
consigliabile che i pazienti affetti da queste malattie siano prevalentemente gestiti da neurologi o<br />
da altri specialisti esperti. Essi devono, cioè, aver conseguito durante il proprio curriculum<br />
formativo un’esperienza specifica nella gestione <strong>di</strong> questi pazienti e devono essere impegnati in un<br />
continuo aggiornamento professionale (4, 5).<br />
10.Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 2-1: Le crisi epilettiche e l’epilessia sono <strong>di</strong>sturbi neurologici molto frequenti. Nei paesi<br />
industrializzati le prime crisi non provocate hanno un valore aggiustato per età compreso tra 18,9 e<br />
69,5 per 100.000 (gli stu<strong>di</strong> più recenti mostrano valori più alti). L’incidenza cumulativa <strong>di</strong> epilessia<br />
nei paesi industrializzati è compresa tra 1,7 e 3,1% all’età <strong>di</strong> 80 anni.<br />
Sintesi 2-2: Gli stu<strong>di</strong> più recenti sull’incidenza mostrano alcune <strong>di</strong>fferenze <strong>di</strong> <strong>di</strong>stribuzione in<br />
relazione all’età. Nei paesi industrializzati l’incidenza dell’epilessia e delle crisi non provocate è<br />
più alta nel primo anno, successivamente decresce e si riduce ulteriormente durante l’adolescenza<br />
rimanendo relativamente bassa durante l’età adulta per poi crescere nuovamente nell’età più<br />
avanzata. Questo tipo <strong>di</strong> <strong>di</strong>stribuzione è anche tipico delle crisi acute sintomatiche.<br />
18
Sintesi 2-3: Nei paesi industrializzati la prevalenza dell’epilessia attiva è compresa tra il 3,5 e 10,7<br />
per 1.000.<br />
Sintesi 2-4: I casi <strong>di</strong> epilessia ad insorgenza in età infantile hanno prevalentemente un’eziologia<br />
genetica (epilessie i<strong>di</strong>opatiche) o sono secondari alla presenza <strong>di</strong> un’encefalopatia non progressiva<br />
dovuta a lesioni cerebrali occorse in epoca prenatale o perinatale.<br />
Sintesi 2-5: Fino ai 3-4 anni <strong>di</strong> vita la febbre rappresenta la causa più frequente <strong>di</strong> crisi epilettiche<br />
mentre nell’età adulta e nell’anziano prevalgono i casi sintomatici <strong>di</strong> traumi e <strong>di</strong> ictus.<br />
Analogamente l’aumentata incidenza <strong>di</strong> crisi epilettiche e <strong>di</strong> epilessia nell’anziano è,<br />
probabilmente, in relazione all’aumentata incidenza in questa età <strong>di</strong> malattie cerebrovascolari e <strong>di</strong><br />
altre malattie legate all’invecchiamento.<br />
Sintesi 2-6: Vi sono sindromi epilettiche a prognosi buona, altre a prognosi incerta e cattiva. La<br />
prevalenza <strong>di</strong> pazienti che presenta ancora crisi nonostante il trattamento farmacologico è stimabile<br />
in circa 1 caso su 1.000.<br />
Sintesi 2-7: Le persone con epilessia hanno una maggiore mortalità rispetto a quelle senza<br />
epilessia. Il rischio è maggiore nelle persone con epilessia cronica.<br />
Sintesi 2-8: Molti pazienti con epilessia presentano <strong>di</strong>sabilità significative e complicazioni fisiche,<br />
neuropsicologiche e comportamentali. La conoscenza della <strong>di</strong>mensione del problema appare<br />
necessaria per la programmazione sanitaria e per contribuire ad allocare le risorse nei vari settori<br />
(farmaceutico, <strong>di</strong>agnostico, riabilitativo, sociale etc.) che consideri i reali costi-benefici degli<br />
interventi.<br />
Raccomandazione 2.1. (Grado C)<br />
E’in<strong>di</strong>cato che i pazienti affetti da epilessie siano prevalentemente <strong>di</strong>agnosticati da neurologi o da<br />
altri specialisti esperti i quali devono aver conseguito durante il proprio curriculum formativo<br />
un’esperienza specifica nella gestione <strong>di</strong> questi pazienti e devono essere impegnati in un continuo<br />
aggiornamento professionale.<br />
19
III. Diagnosi <strong>di</strong> epilessia<br />
Nella <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> un paziente con sospetta epilessia vi sono due importanti passi da effettuare. Il<br />
primo è stabilire il tipo <strong>di</strong> crisi presentate dal paziente, il secondo è quello <strong>di</strong> stabilirne la causa e<br />
l’eventuale inquadramento sindromico.<br />
1. Si tratta <strong>di</strong> epilessia ?<br />
Il primo passo verso la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia è quello <strong>di</strong> stabilire se l’evento clinico presentato può<br />
essere compatibile con una crisi epilettica. Una storia accurata interrogando il paziente o un<br />
testimone fornisce informazioni insostituibili per la <strong>di</strong>agnosi ed i me<strong>di</strong>ci <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina generale, i<br />
pe<strong>di</strong>atri <strong>di</strong> famiglia, i me<strong>di</strong>ci dell’emergenza territoriale e dell’accettazione ospedaliera giocano un<br />
ruolo unico nell’ottenere questi dati (63, 65). Infatti <strong>di</strong>stinguere una crisi epilettica da un evento<br />
non epilettico, in particolare una sincope o una crisi psicogena, non è sempre facile (66, 67). Una<br />
sincope può essere associata a scosse miocloniche, versione degli occhi verso l’alto e brevi<br />
automatismi (67-70) e le crisi psicogene possono imitare molto bene una crisi epilettica<br />
(particolarmente quelle <strong>di</strong> origine frontale) (71-73). D’altra parte una crisi epilettica può<br />
manifestarsi con una sintomatologia simile alla sincope, con sintomi bizzarri che mimano una crisi<br />
psicogena o anche con sintomi che possono essere associati ad altri <strong>di</strong>sturbi come l’emicrania (73-<br />
87). L’Allegato 17.5 riporta le principali con<strong>di</strong>zioni che possono porre dei problemi <strong>di</strong> <strong>di</strong>agnosi<br />
<strong>di</strong>fferenziale con l’epilessia.<br />
2. Definire il tipo <strong>di</strong> crisi ed i fattori precipitanti<br />
Le crisi epilettiche possono presentarsi in modo drammatico o subdolo, essere autolimitate,<br />
continue, isolate o ricorrere a breve <strong>di</strong>stanza (8-14). L’Allegato 17.3 riporta l’elenco dei vari tipi <strong>di</strong><br />
crisi epilettiche e le loro principali caratteristiche cliniche. Vengono anche riportati alcuni degli<br />
stimoli che possono indurre crisi epilettiche.<br />
Crisi epilettiche minori come le assenze, le crisi miocloniche, alcune crisi focali, possono non<br />
essere <strong>di</strong>agnosticate per molti anni od essere considerate dal paziente, o da i suoi familiari, come<br />
eventi non patologici. Al contrario una crisi maggiore, come la generalizzata tonico-clonica, viene<br />
sottoposta precocemente all’attenzione del me<strong>di</strong>co (46-48, 88-90).<br />
20
La descrizione delle crisi deve includere i sintomi preictali incluse le variazioni affettive e del<br />
comportamento prima della crisi, le sensazioni soggettive del paziente (aura), i sintomi vocali<br />
(stridore/pianto, emissione <strong>di</strong> parole rallentate, frasi deformate), i sintomi motori (versione della<br />
testa o degli occhi, tipo <strong>di</strong> postura, presenza <strong>di</strong> scosse -ritmiche- o d’irrigi<strong>di</strong>mento, automatismi,<br />
movimenti focali o generalizzati), il tipo <strong>di</strong> respirazione (variazioni del pattern, arresto, cianosi), le<br />
variazioni autonomiche (<strong>di</strong>latazione pupilare, ipersalivazione, variazioni nella frequenza<br />
respiratoria o car<strong>di</strong>aca, pallore, vomito) e le variazioni del livello <strong>di</strong> coscienza o l’incapacità a<br />
comprendere il linguaggio (10-12, 91). E’ consigliato utilizzare nei report la terminologia riportata<br />
nel glossario dei sintomi ictali delle crisi riportata in Allegato 17.1. Altri elementi da annotare sono<br />
i sintomi postictali che comprendono l’eventuale amnesia per l’evento, la confusione, lo stato <strong>di</strong><br />
sopore o <strong>di</strong> sonnolenza, la cefalea e i dolori muscolari, le paralisi transitorie (<strong>di</strong> Todd), la nausea o<br />
il vomito (10-12, 63-66, 91).<br />
Oltre che la descrizione delle crisi, altre notizie importanti da apprendere riguardano l’età<br />
d’insorgenza (alcune crisi sono caratteristiche dell’età infantile e altre, come gli spasmi, si<br />
verificano solo in quest’età e non più in età adulta), la <strong>di</strong>stribuzione circa<strong>di</strong>ana (al risveglio, la<br />
notte, il giorno) ed i fattori precipitanti (luci intermittenti, deprivazione <strong>di</strong> sonno, abuso <strong>di</strong> alcool,<br />
uso ed abuso <strong>di</strong> farmaci, stress, lettura etc.) delle crisi (10-13, 31).<br />
3. Definire il tipo <strong>di</strong> sindrome e l’eziologia<br />
La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> una sindrome epilettica può fornire informazioni sulla prognosi a breve e lungo<br />
termine e fornire le basi per lo stu<strong>di</strong>o dei fattori eziologici, della storia naturale, e del trattamento<br />
<strong>di</strong> questi <strong>di</strong>sturbi (52, 53). Nell’Allegato 17.3 viene riportata un elenco <strong>di</strong> sindromi epilettiche e le<br />
loro principali caratteristiche, mentre nell’Allegato 17.4 viene riportato un elenco <strong>di</strong> malattie<br />
frequentemente associate a crisi epilettiche.<br />
Oltre che il tipo <strong>di</strong> crisi altri principali elementi da indagare per definire l’eziologia e il tipo <strong>di</strong><br />
sindrome sono: l’età d’esor<strong>di</strong>o, la storia familiare, il tipo e il livello <strong>di</strong> sviluppo (fisico e<br />
neurologico), il comportamento e lo stato <strong>di</strong> salute all’esor<strong>di</strong>o inclusa l’eventuale presenza <strong>di</strong><br />
malattie febbrili e <strong>di</strong> precedenti stati <strong>di</strong> malessere (31, 91). Crisi epilettiche provocate sono<br />
conseguenti a una con<strong>di</strong>zione acuta come l’ipoglicemia, l’ingestione <strong>di</strong> tossici, le infezioni<br />
intracraniche, il trauma cranico o <strong>di</strong> altri fattori precipitanti. Le crisi non provocate si manifestano<br />
in assenza <strong>di</strong> tali fattori. La loro eziologia può essere i<strong>di</strong>opatica (genetica) remota sintomatica (preesistenza<br />
<strong>di</strong> un danno o <strong>di</strong> un’anomalia cerebrale) e probabilmente sintomatica/criptogenetica<br />
(senza causa conosciuta) (8-14). Bisogna poi ricordare che le crisi focali sono presenti in tutte le<br />
21
età, anche se la loro incidenza aumenta dopo i 60 anni (16, 17) e che l’insorgenza <strong>di</strong> un’epilessia<br />
generalizzata i<strong>di</strong>opatica dopo i 25 anni è rara (90-99).<br />
Nei bambini l’età è un fattore critico nel determinare le caratteristiche cliniche ed<br />
elettroencefalografiche dell'epilessia poiché molte sindromi epilettiche sono manifestazioni età<strong>di</strong>pendenti<br />
della suscettibilità epilettica. In particolare le epilessie che iniziano nei primi due anni<br />
<strong>di</strong> vita, e soprattutto nel primo anno, possono essere <strong>di</strong>fficilmente classificabili fin dall’esor<strong>di</strong>o<br />
come sindromi epilettiche note e in molti casi si può arrivare ad una <strong>di</strong>agnosi sindromica solo<br />
valutando l’evoluzione nell’arco <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi mesi o anni (31, 100-108). Per tale motivo è importante<br />
in<strong>di</strong>viduare particolari fasce <strong>di</strong> età utili per l’inquadramento <strong>di</strong>agnostico in una sindrome epilettica<br />
piuttosto che un’altra. Convenienti categorie <strong>di</strong> età potrebbero essere:<br />
neonatale (fino a 44 settimane <strong>di</strong> età concezionale)<br />
infantile (1 mese- 2 anni)<br />
prescolare (2-5 anni)<br />
scolare (5-10 anni)<br />
giovanile (> 10 anni)<br />
Le crisi epilettiche nel bambino possono essere particolarmente polimorfe con un’ampia variabilità<br />
della fenomenologia tra un soggetto e un altro. Esse tendono, anche, a variare nel tempo nello<br />
stesso soggetto mentre con l’aumentare dell’età, e quin<strong>di</strong> con la progressiva maturazione, le crisi<br />
tendono a <strong>di</strong>ventare più organizzate e meno <strong>di</strong>verse da un soggetto ad un altro. Altro fattore<br />
fondamentale per la <strong>di</strong>agnosi sindromica è la valutazione dell’integrità del funzionamento<br />
neurologico. Nel bambino è sempre opportuno valutare lo sviluppo psicomotorio precedente<br />
l’esor<strong>di</strong>o dell’epilessia, la comparsa <strong>di</strong> un arresto o <strong>di</strong> una regressione o, viceversa, la preesistente<br />
storia <strong>di</strong> ritardo e/o <strong>di</strong> altri <strong>di</strong>sturbi neurologici. La presenza <strong>di</strong> questi <strong>di</strong>sturbi orienta per<br />
un’eziologia sintomatica, un’encefalopatia epilettogena o <strong>di</strong> entrambe. Al contrario la presenza <strong>di</strong><br />
un’anamnesi personale e <strong>di</strong> un esame obiettivo generale e neurologico nella norma sono elementi a<br />
favore per la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> un’epilessia i<strong>di</strong>opatica. Infine, sempre nel bambino, bisogna ricordare che<br />
l’esame obiettivo generale, che deve includere necessariamente la valutazione del fenotipo (che<br />
può in<strong>di</strong>rizzare verso una sindrome genetica) e della cute/annessi cutanei (alla ricerca <strong>di</strong> alterazioni<br />
<strong>di</strong>scromiche e <strong>di</strong>smorfiche il cui rilievo può in<strong>di</strong>care la presenza <strong>di</strong> una sindrome<br />
neuroectodermica), dovrebbe essere sempre ripetuto nel tempo giacché alcune segni specifici<br />
potrebbero comparire in età successive (31, 100-108) .<br />
22
4. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 3-1: La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi epilettica e <strong>di</strong> epilessia è, prima <strong>di</strong> tutto, clinica e, in assenza <strong>di</strong><br />
un’osservazione <strong>di</strong>retta, si basa sulla storia del <strong>di</strong>sturbo ictale riferito dal paziente o da un<br />
testimone. A volte può essere <strong>di</strong>fficile stabilire, fin dall’inizio, una <strong>di</strong>agnosi corretta poiché <strong>di</strong>verse<br />
con<strong>di</strong>zioni possono simulare una crisi epilettica e, viceversa, il racconto <strong>di</strong> una crisi epilettica può<br />
essere simile a quello <strong>di</strong> un evento non epilettico.<br />
Raccomandazione 3.1 (Grado C)<br />
Nel sospetto <strong>di</strong> crisi epilettiche è in<strong>di</strong>cato che i me<strong>di</strong>ci <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina generale, i pe<strong>di</strong>atri <strong>di</strong> famiglia,<br />
il personale dei mezzi <strong>di</strong> soccorso, i me<strong>di</strong>ci dell’emergenza territoriale e dell’accettazione<br />
ospedaliera raccolgano dal paziente o dai testimoni delle crisi tutte le informazioni utili ad una<br />
precoce <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale.<br />
In un paziente con il sospetto <strong>di</strong> crisi epilettiche è in<strong>di</strong>cato indagare i seguenti elementi:<br />
Raccomandazione 3.2 (Grado C)<br />
La descrizione delle crisi riferita dal paziente deve includere:<br />
frequenza delle crisi;<br />
circostanze, fattori scatenanti e eventi morbosi acuti (p.e. trauma cranico, intossicazioni,<br />
febbre, malattie in corso e stati <strong>di</strong> malessere, deprivazione <strong>di</strong> sonno);<br />
sintomi prima e durante le crisi (p.e. aure sensoriali e psichiche, <strong>di</strong>sturbi <strong>di</strong> coscienza);<br />
durata dei sintomi ictali;<br />
sintomi successivi alle crisi (p.e. amnesia per l’evento, confusione, sopore, sonnolenza, cefalea<br />
e dolori muscolari, paralisi <strong>di</strong> Todd, nausea o vomito);<br />
traumi, morso della lingua ed incontinenza.<br />
Raccomandazione 3.3 (Grado C)<br />
La descrizione delle crisi riferita da un testimone deve includere:<br />
frequenza delle crisi;<br />
descrizione il più dettagliata possibile <strong>di</strong> quanto osservato prima e durante le crisi (p.e.<br />
comportamento, grado <strong>di</strong> responsività, fenomeni motori, vocalizzazione, colore della cute, respiro,<br />
polso);<br />
descrizione il più dettagliata possibile dei segni e del comportamento successivo alle crisi (p.e.<br />
amnesia per l’evento, confusione, sopore, sonnolenza, cefalea e dolori muscolari, paralisi <strong>di</strong> Todd,<br />
nausea o vomito).<br />
23
Raccomandazione 3.4 (Grado C)<br />
L’anamnesi deve comprendere anche le seguenti notizie rilevanti<br />
età, sesso;<br />
storia familiare;<br />
storia <strong>di</strong> sofferenza o infezioni prenatali e perinatali;<br />
tappe e livello dello sviluppo fisico e neurologico;<br />
età d’esor<strong>di</strong>o e storia me<strong>di</strong>ca precedente, inclusi precedenti convulsioni febbrili, infezioni del<br />
sistema nervoso, traumi cranici e altre malattie neurologiche o sistemiche;<br />
comportamento, storia psichiatrica precedente, storia sociale;<br />
uso <strong>di</strong> alcool e farmaci.<br />
Raccomandazione 3.5 (Grado C)<br />
La ricerca dei segni obiettivi deve includere:<br />
la valutazione dello stato mentale e cognitivo e il rilievo <strong>di</strong> altri segni che possono essere<br />
espressione <strong>di</strong> un <strong>di</strong>sturbo neurologico <strong>di</strong> cui le crisi epilettiche rappresentano un sintomo;<br />
l’aspetto fenotipico del soggetto (che può in<strong>di</strong>rizzare verso una sindrome genetica) e la<br />
valutazione della cute e degli annessi cutanei alla ricerca <strong>di</strong> alterazioni <strong>di</strong>scromiche e <strong>di</strong>smorfiche.<br />
Nell’infanzia il fenotipo e i segni cutanei devono essere rivalutati nel tempo.<br />
Sintesi 3-2: La definizione del tipo <strong>di</strong> crisi e degli eventuali fattori precipitanti fornisce<br />
informazioni sulla prognosi e ha importanti ripercussioni su come impostare la richiesta <strong>di</strong> esami<br />
<strong>di</strong>agnostici e sulla scelta del trattamento.<br />
Raccomandazione 3.6 (Grado C)<br />
Nei casi <strong>di</strong> dubbio inquadramento clinico è in<strong>di</strong>cata la gestione <strong>di</strong>agnostica da parte <strong>di</strong> me<strong>di</strong>ci<br />
esperti.<br />
Raccomandazione 3.7 (Grado C)<br />
La definizione dell’eziologia e della sindrome non è sempre possibile fin dall’inizio e, soprattutto<br />
per l’età pe<strong>di</strong>atrica, è in<strong>di</strong>cato che l’evoluzione del <strong>di</strong>sturbo sia seguita nel tempo da parte <strong>di</strong><br />
me<strong>di</strong>ci esperti.<br />
24
IV. Esplorazioni neurofisiologiche<br />
1. Elettroencefalogramma (EEG)<br />
Per risultare utile l’EEG deve essere richiesto sulla base <strong>di</strong> specifiche in<strong>di</strong>cazioni, escludendone un<br />
uso routinario in tutti i pazienti che presentano manifestazioni critiche neurologiche non definite<br />
od un’epilessia già <strong>di</strong>agnosticata. L’attività EEG deve essere registrata quando esiste un sospetto<br />
clinico <strong>di</strong> epilessia, per definirne cause, <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale ed inquadramento sindromico.<br />
Inoltre l’EEG ha lo scopo <strong>di</strong> registrare un’attività intercritica e/o critica e <strong>di</strong> definirne la<br />
localizzazione, la frequenza e la morfologia. Può essere d’ausilio nell’in<strong>di</strong>viduare la presenza <strong>di</strong><br />
un’encefalopatia (metabolica, infettiva, degenerativa), lesioni cerebrali focali (vascolari, tumori) o<br />
un <strong>di</strong>fetto <strong>di</strong> maturazione cerebrale mentre risulta scarsamente utile nel valutare l’effetto dei<br />
farmaci antiepilettici sull’attività parossistica intercritica, poiché poco sensibile alla loro azione<br />
(109-111). Fanno eccezione l’epilessia con assenze, in cui la quantificazione delle scariche <strong>di</strong><br />
punta-onda permette <strong>di</strong> monitorizzare l’efficacia del trattamento, e alcune encefalopatie epilettiche<br />
dell’infanzia, tra cui la sindrome <strong>di</strong> West nella quale la scomparsa del pattern ipsaritmico si<br />
accompagna al miglioramento dei sintomi (31, 108).<br />
In pazienti con epilessia l’EEG presenta anomalie specifiche solo in un certo numero dei soggetti<br />
esaminati. Negli adulti con epilessia, una singola registrazione mostra anomalie nel 29-38% dei<br />
casi, se ripetuta si può raggiungere il 59-77%, ma oltre la quinta registrazione l’incremento<br />
dell’informazione è modesto. Esistono anche falsi positivi, in quanto l’1,8-4% della popolazione<br />
che non ha mai avuto crisi epilettiche, può avere un’attività EEG <strong>di</strong> tipo epilettiforme. La<br />
specificità dell’EEG è almeno del 96% mentre la sensibilità raggiunge rispettivamente il 29 e 59%<br />
alla prima registrazione e dopo registrazioni ripetute. La percentuale <strong>di</strong> positività dell’EEG<br />
intercritico è comunque in funzione della prevalenza dell’epilessia nella popolazione esaminata (1,<br />
109-119).<br />
La possibilità <strong>di</strong> rilevare anomalie specifiche con l’EEG <strong>di</strong> routine aumenta fino al 90% con la<br />
durata della registrazione, l’esecuzione <strong>di</strong> prove <strong>di</strong> attivazione (iperventilazione, stimolazione<br />
luminosa intermittente), ma soprattutto deprivazione <strong>di</strong> sonno e registrazione durante il sonno<br />
(111). Tuttavia nella letteratura l’effetto attivante del sonno non è quantitativamente ben definito e<br />
spesso confuso con l’effetto <strong>di</strong> registrazioni ripetute o con la deprivazione <strong>di</strong> sonno. Ancor meno<br />
stu<strong>di</strong>ato è l’effetto <strong>di</strong> tali meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> attivazione, nei soggetti sani.<br />
La polisonnografia trova una particolare in<strong>di</strong>cazione nelle forme <strong>di</strong> epilessie i<strong>di</strong>opatiche del<br />
bambino e dell’adolescente, nella sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut, nella sindrome delle punte-onde<br />
continue durante il sonno e nelle epilessie parziali dell’adulto. Nella sindrome <strong>di</strong> West, il pattern<br />
25
della ipsaritmia varia in funzione del ciclo sonno-veglia. Gli sta<strong>di</strong> <strong>di</strong> sonno lento leggero<br />
rappresentano una fase del sonno con elevata incidenza <strong>di</strong> anomalie rispetto ad altre fasi, ma il<br />
relativo valore localizzatorio rispetto all’area epilettogena, è più alto nella fase REM (31).<br />
In alcuni selezionati casi in cui l’EEG <strong>di</strong> routine e l’EEG con prove <strong>di</strong> attivazione, e deprivazione<br />
<strong>di</strong> sonno, non rilevassero anomalie, è in<strong>di</strong>cato il monitoraggio video-EEG a lungo termine che<br />
aumenta la probabilità <strong>di</strong> registrare anomalie intercritiche ed eventi critici (109, 110).<br />
L’EEG <strong>di</strong> routine in caso <strong>di</strong> specifiche necessità <strong>di</strong> <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale dovrebbe includere, a<br />
seconda delle esigenze, canali poligrafici per l’elettrocar<strong>di</strong>ogramma, l’attività respiratoria e<br />
l’attività muscolare (109). La poligrafia ha una complessità variabile in relazione al numero <strong>di</strong><br />
gruppi muscolari registrati e costituisce l’esame neurofisiologico <strong>di</strong> scelta nelle sindromi<br />
miocloniche generalizzate (epilessie miocloniche) o focali (sindrome <strong>di</strong> Kojewnikow) (31).<br />
Sul piano prognostico l’EEG può fornire in<strong>di</strong>cazioni utili. La presenza <strong>di</strong> anomalie epilettiformi<br />
registrate poche ore o poche settimane dopo una prima crisi epilettica, rappresenta un fattore <strong>di</strong><br />
rischio per una seconda crisi, se non trattata, a <strong>di</strong>fferenza dei pazienti che non mostrano anomalie<br />
epilettiformi o con EEG normale. Stu<strong>di</strong> effettuati su popolazioni <strong>di</strong> bambini (119-122) ed adulti<br />
(123-125) mettono in evidenza che l’EEG eseguito entro le prime 24 ore da una prima crisi offre<br />
un’elevata possibilità <strong>di</strong> rilevare anomalie, anche se deve essere tenuto presente che nelle prime<br />
24-48 ore, c’è un’alta probabilità <strong>di</strong> evidenziare anomalie transitorie (rallentamento post-ictale) e<br />
quin<strong>di</strong> da interpretare con cautela. L’EEG eseguito a <strong>di</strong>stanza da una prima crisi non risulta,<br />
invece, pre<strong>di</strong>ttivo del rischio <strong>di</strong> ricorrenza (47, 123, 126). Nei bambini, l’EEG mostra anomalie<br />
con maggior frequenza rispetto agli adulti (91). La presenza <strong>di</strong> anomalie generalizzate si associa ad<br />
un maggior rischio <strong>di</strong> ricaduta, rispetto ad anomalie focali (124). Questi aspetti devono essere presi<br />
in considerazione nel consigliare l’inizio della terapia dopo una prima crisi.<br />
Nel caso <strong>di</strong> crisi ripetute l’EEG può fornire ulteriori informazioni se le crisi mostrano un<br />
cambiamento nel tipo e nella frequenza (110).<br />
Il valore prognostico dell’EEG in caso <strong>di</strong> sospensione della terapia, è controverso e considerato <strong>di</strong><br />
secondaria importanza rispetto ad altri fattori clinici (127-129). Una recente revisione metanalitica<br />
ha messo in evidenza che solo 7 stu<strong>di</strong> su popolazioni pe<strong>di</strong>atriche erano in grado <strong>di</strong> fornire elementi<br />
per un corretto timing d’interruzione della terapia antiepilettica. Tra i parametri sfavorevoli<br />
emergeva la presenza <strong>di</strong> un EEG anormale e la presenza <strong>di</strong> crisi parziali. Non vi erano evidenze<br />
sufficienti, invece, circa il ruolo dell’EEG per le epilessie generalizzate dell’infanzia e per la<br />
popolazione adulta (130).<br />
26
2. Strumentazione e materiali<br />
La <strong>di</strong>agnostica elettroencefalografica in epilettologia richiede un minimo <strong>di</strong> 21 elettro<strong>di</strong>, collocati<br />
secondo il Sistema Internazionale 10-20. Per le epilessie parziali sono richiesti strumenti con<br />
almeno 16 canali, mentre per le epilessie generalizzate il numero può essere anche ridotto. I<br />
montaggi <strong>di</strong>sponibili devono includere i bipolari, longitu<strong>di</strong>nali e trasversali, e referenziali (ad<br />
esempio con gli elettro<strong>di</strong> <strong>di</strong> ciascun emisfero riferiti al lobo auricolare omolaterale). Una<br />
particolare attenzione deve essere posta nel rispettare l’equi<strong>di</strong>stanza e la simmetria tra elettro<strong>di</strong> per<br />
evitare false <strong>di</strong>fferenze in ampiezza. Gli elettroencefalografi <strong>di</strong>gitali permettono <strong>di</strong> applicare in<br />
replay montaggi <strong>di</strong>versi ad una stesso esame, ma ciò non deve indurre a <strong>di</strong>minuire il tempo <strong>di</strong><br />
registrazione (almeno 30 min. liberi da artefatti) in quanto si riduce anche la possibilità <strong>di</strong><br />
registrare potenziali patologici. E’ auspicabile che si raggiunga uno standard nei montaggi<br />
impiegati nei <strong>di</strong>versi laboratori per facilitare la lettura ed il confronto tra materiale proveniente da<br />
fonti <strong>di</strong>verse.<br />
I parametri <strong>di</strong> acquisizione sono stabiliti da linee guida internazionali. E’opportuno evitare filtri<br />
per l’attività muscolare ed il notch, in quanto si incorre nel rischio <strong>di</strong> alterare la morfologia dei<br />
parossismi rapi<strong>di</strong> e <strong>di</strong> perdere, p., le punte <strong>di</strong> bassa ampiezza. La velocità <strong>di</strong> scorrimento deve<br />
essere <strong>di</strong> 15 e 30 mm/sec, tenendo presente che le basse velocità possono limitare la<br />
visualizzazione <strong>di</strong> potenziali lenti o la valutazione <strong>di</strong> minime asimmetria interemisferiche (109).<br />
3. EEG in età pe<strong>di</strong>atrica<br />
a. Pretermine<br />
Le con<strong>di</strong>zioni del paziente dovrebbero essere chiaramente in<strong>di</strong>cate all’inizio e durante il corso<br />
della registrazione. Nonostante le <strong>di</strong>mensioni ridotte della testa, il numero <strong>di</strong> elettro<strong>di</strong> deve essere<br />
pari almeno a 9, con montaggi bipolari longitu<strong>di</strong>nali e trasversali. E’ preferibile utilizzare elettro<strong>di</strong><br />
a coppetta e applicati con pasta o collo<strong>di</strong>o; le impedenze devono essere monitorizzate durante la<br />
registrazione. In relazione alla presenza <strong>di</strong> frequenti artefatti ambientali ed alla peculiarità dei<br />
pazienti, è utile ridurre al massimo la lunghezza dei cavi elettro<strong>di</strong>ci, avvicinando la testina <strong>di</strong><br />
preamplificazione alla testa del paziente e registrare, ove necessario, anche canali poligrafici per<br />
l’elettro-oculogramma, l’elettroencefalogramma, l’elettromiogramma e il respiro. La registrazione<br />
deve comprendere fasi <strong>di</strong> veglia e sonno, con durata pari ad almeno 1 ora. La reattività deve essere<br />
esplorata me<strong>di</strong>ante stimolazione luminosa ripetitiva, stimoli somato-sensoriali (tapping) ed u<strong>di</strong>tivi<br />
(109, 131).<br />
27
. Neonati e bambini<br />
Anche in questa fascia <strong>di</strong> età è utile segnalare le con<strong>di</strong>zioni del paziente all’inizio e durante il corso<br />
della registrazione. Il numero <strong>di</strong> elettro<strong>di</strong> deve essere il maggiore possibile e simile a quello<br />
dell’età adulta, in quanto aumenta la possibilità <strong>di</strong> esplorare <strong>di</strong>verse aree cerebrali. Poiché i<br />
bambini tendono a muoversi molto, risulta spesso utile utilizzare elettro<strong>di</strong> a coppetta, applicati con<br />
pasta o collo<strong>di</strong>o, monitorizzando le impedenze durante la registrazione. La registrazione deve<br />
comprendere perio<strong>di</strong> con occhi chiusi alternati a perio<strong>di</strong> con occhi aperti e, fasi <strong>di</strong> veglia e sonno,<br />
possibilmente spontaneo, per aumentare la quantità <strong>di</strong> informazioni e ridurre gli artefatti (109,<br />
131).<br />
In età pe<strong>di</strong>atrica, secondo alcuni autori, fino al 40% dei pazienti con epilessia che si rivolgono allo<br />
specialista, presentano dubbi interpretativi con sole registrazioni EEG standard intercritiche. In<br />
questi casi è spesso necessario registrare gli episo<strong>di</strong> dubbi tramite una long-term video-EEG<br />
monitoring che consente <strong>di</strong> valutare, simultaneamente, l’evento clinico e l’EEG (111).<br />
4. Meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> registrazione<br />
La registrazione standard deve iniziare con la calibrazione seguita da prove <strong>di</strong> apertura-chiusura e<br />
blink oculari (in<strong>di</strong>cati sui tracciati), per il riconoscimento <strong>di</strong> artefatti da movimenti oculari nel<br />
corso della registrazione. Un utile metodo per il riconoscimento <strong>di</strong> ritmi delle aree centrali motorie<br />
è l’apertura-chiusura in<strong>di</strong>pendente, della mano destra e sinistra. Le procedure <strong>di</strong> attivazione<br />
correnti sono:<br />
l’iperventilazione (Hp) per 3 min., seguita da almeno 2 min. <strong>di</strong> registrazione senza attivazioni,<br />
da ripetere se priva <strong>di</strong> effetti e se il quesito clinico è <strong>di</strong> epilessia con assenze. La risposta alla Hp<br />
<strong>di</strong>pende dalla partecipazione del paziente e dalla maturazione cerebrale. Un’eccessiva<br />
ipersincronizzazione deve porre il sospetto <strong>di</strong> ipoglicemia.<br />
la stimolazione luminosa intermittente (SLI) deve essere effettuata in treni successivi <strong>di</strong> 10<br />
sec., intervallati da almeno 7 sec. Ciascuna sequenza <strong>di</strong> flash comprende 5 sec. ad occhi aperti<br />
seguiti da 5 con occhi chiusi. La lampada deve essere posta ad una <strong>di</strong>stanza <strong>di</strong> 30 cm. circa. La SLI<br />
non deve essere effettuata durante o prima <strong>di</strong> 3 min. dalla Hp. Le frequenze ideali sono 1, 2, 4, 6,<br />
8, 10. 12, 14, 16, 18, 20, 60, 50, 40, 30, 25. Alcuni strumenti non hanno un ampio spettro <strong>di</strong><br />
frequenze luminose per cui molti laboratori adottano sequenze ridotte, incorrendo nel rischio <strong>di</strong><br />
falsi negativi. La SLI deve essere interrotta allorché il paziente avverte una sensazione <strong>di</strong><br />
malessere o compare un’attività epilettiforme sull’EEG.<br />
28
il sonno aumenta la possibilità <strong>di</strong> registrare anomalie epilettiformi e può essere richiesto<br />
quando l’EEG standard non mostra alterazioni, nonostante sussista un fondato sospetto clinico per<br />
epilessia, in particolare per un’epilessia focale. Va ricordato che la deprivazione <strong>di</strong> sonno,<br />
impiegata come mezzo <strong>di</strong> attivazione o per indurre un sonno spontaneo, può favorire l’insorgenza<br />
<strong>di</strong> crisi. Sostanze ipnoinducenti vengono talora usate in soggetti poco collaborativi o quando il<br />
sonno non viene raggiunto spontaneamente, ma possono alterare l’EEG (attenuazione <strong>di</strong><br />
parossismi od induzione <strong>di</strong> attività rapida).<br />
la deprivazione <strong>di</strong> sonno. Negli adulti questo tipo d’attivazione dovrebbe comprendere l’intera<br />
notte, mentre per i ragazzi sopra i 12 anni deve essere il massimo possibile. In molti laboratori,<br />
viene richiesto ai pazienti una deprivazione parziale, che risulta sufficiente se gli ambienti offrono<br />
un buon isolamento e confort e la registrazione avviene nella fase postpran<strong>di</strong>ale. La registrazione<br />
deve contenere fasi <strong>di</strong> veglia, sonnolenza, ed almeno 40 min. <strong>di</strong> sonno (possibilmente con sta<strong>di</strong> 1 e<br />
2). Oltre all’EEG, vanno acquisiti elettrocar<strong>di</strong>ogramma, elettromiogramma submentoniero, elettrooculogramma,<br />
talora respirogramma, per escludere artefatti oculari sulle aree frontali e ottenere<br />
uno staging del sonno. La poligrafia consente <strong>di</strong> affinare le correlazioni fra gli eventi motori<br />
registrati in periferia me<strong>di</strong>ante l’elettromiogramma <strong>di</strong> superficie e gli eventi cerebrali registrati<br />
dall’EEG. In particolare trova in<strong>di</strong>cazione nell’in<strong>di</strong>viduazione del mioclono epilettico.<br />
la polisonnografia per l’intera notte, trova in<strong>di</strong>cazione per la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> eventi notturni e per<br />
<strong>di</strong>fferenziarli da eventi non epilettici; in tali casi è opportuno associare la video-registrazione<br />
(109).<br />
5. Monitoraggio EEG e video-EEG<br />
Nel caso che registrazioni EEG standard o con attivazioni non producano elementi utili alla<br />
<strong>di</strong>agnosi si deve procedere, in casi selezionati, con registrazioni <strong>di</strong> lunga durata che possono<br />
andare da alcune ore sino a <strong>di</strong>versi giorni o settimane.<br />
Questo tipo <strong>di</strong> esame può essere effettuato con strumenti portatili, al proprio domicilio od in<br />
regime <strong>di</strong> ricovero, quando vi sia un elevato rischio <strong>di</strong> crisi o nel caso si voglia osservare in modo<br />
più definito, anche gli aspetti comportamentali.<br />
La registrazione ambulatoriale (EEG <strong>di</strong>namico o ambulatoriale) ha il vantaggio <strong>di</strong> essere effettuata<br />
durante attività abituali, ma contiene molti artefatti, che vengono in genere annullati allorché il<br />
paziente si corica. L’esame è particolarmente utile per quantificare l’attività parossistica<br />
soprattutto in pazienti con epilessie generalizzate o con crisi che sopraggiungono in situazioni<br />
particolari non riproducibili in laboratorio.<br />
29
Altra meto<strong>di</strong>ca è la video-EEG, utilizzata per esaminare in sincronia comportamento ed attività<br />
bioelettrica cerebrale. Questa può essere applicata per alcune ore in pazienti con crisi frequenti od<br />
impiegata per lo stu<strong>di</strong>o long-term video-EEG monitoring, nei casi in cui è richiesta una <strong>di</strong>agnosi<br />
<strong>di</strong>fferenziale tra crisi e pseudocrisi o per stu<strong>di</strong> pre-chirurgici (15, 132, 133). Per quest’ultima<br />
applicazione è necessario un particolare training del tecnico <strong>di</strong> Neurofisiopatologia, che deve, oltre<br />
ad essere in grado <strong>di</strong> operare un montaggio sod<strong>di</strong>sfacente con elettro<strong>di</strong> con il collo<strong>di</strong>o, seguire il<br />
paziente nel corso della registrazione e testare lo stato neurologico (livello <strong>di</strong> coscienza, vigilanza,<br />
linguaggio, etc.) e trascrivere i segni clinici (tono muscolare, mioclonie, movimenti <strong>di</strong>stonici o<br />
altre mo<strong>di</strong>ficazioni motorie positive o negative, deficit del campo visivo, segni vegetativi, etc.)<br />
durante gli eventi critici, oltre che nel corso <strong>di</strong> attività EEG patologica apparentemente senza<br />
equivalente clinico (109).<br />
6. EEG <strong>di</strong>gitale e jerk back averaging<br />
Per ovviare alla soggettività dell’analisi visiva, è stata proposta una quantificazione dei <strong>di</strong>versi<br />
parametri dell’ EEG. Tuttavia la loro applicazione clinica, a seconda del tipo <strong>di</strong> esame, non è<br />
ancora entrata nella routine <strong>di</strong>agnostica per motivi <strong>di</strong>versi, quali la mancanza <strong>di</strong> una validazione, la<br />
complessità tecnica e la relativa rarità dei casi che necessitano <strong>di</strong> tali indagini.<br />
Le tecniche del <strong>di</strong>polo sono le più promettenti. Il modello matematico che rende conto in modo<br />
ottimale dell’attività intercritica è rappresentato sotto forma <strong>di</strong> uno o più <strong>di</strong>poli equivalenti inscritti<br />
in coor<strong>di</strong>nate tri<strong>di</strong>mensionali in una sfera che rappresenta la testa del paziente. Le coor<strong>di</strong>nate<br />
possono essere riportate sulla RM del soggetto. Si realizza in questo modo un approccio non<br />
traumatico <strong>di</strong> riconoscimento della sorgente del segnale, che integrata con altri segnali <strong>di</strong><br />
neuroimaging, può essere utilizzata nel pianificare gli interventi <strong>di</strong> neurochirurgici e per<br />
migliorarne efficacia e sicurezza (134). Tali meto<strong>di</strong>che, tuttavia, sono ancora a livello sperimentale<br />
e non sono incluse negli standard per la selezione dei pazienti can<strong>di</strong>dati alla neurochirurgia (15,<br />
135).<br />
La tecnica <strong>di</strong> jerk back averaging, praticata sempre più spesso dopo l’avvento delle registrazioni<br />
<strong>di</strong>gitali, consente <strong>di</strong> affinare le correlazioni fra gli eventi motori registrati in periferia me<strong>di</strong>ante<br />
l’elettromiogramma <strong>di</strong> superficie e gli eventi cerebrali registrati dall’EEG. In particolare nelle<br />
mioclonie <strong>di</strong> origine corticale consente il calcolo delle latenze fra il potenziale cerebrale e il suo<br />
correlato muscolare periferico. Nel caso <strong>di</strong> mioclonie corticali o sottocorticali è possibile<br />
l’estrazione progressiva, a partire dall’attività <strong>di</strong> base, <strong>di</strong> un potenziale correlato <strong>di</strong> bassa ampiezza,<br />
assente o mal definito nel corso dell’analisi visiva normale (136, 137).<br />
30
7. Potenziali evocati<br />
I potenziali evocati vengono registrati come l'EEG con elettro<strong>di</strong> <strong>di</strong> superficie posizionati sulla testa<br />
e consistono nella reazione elettrica a determinati stimoli sensitivi. Questi potenziali sono<br />
normalmente non riconoscibili in quanto hanno un voltaggio molto basso e sono mascherati<br />
dall'attività EEG. Con una particolare tecnica (ripetizione degli stimoli e sovrapposizione<br />
elettronica o averaging dei singoli tracciati ottenuti) si riesce a filtrare il segnale dei potenziali<br />
evocati dal tracciato EEG. I potenziali evocati vengono utilizzati in epilettologia per determinare<br />
l’eccitabilità corticale. In particolare sono <strong>di</strong> particolare rilevanza <strong>di</strong>agnostica i potenziali evocati<br />
somestesici nelle epilessie miocloniche progressive e nelle epilessie parziali i<strong>di</strong>opatiche per<br />
in<strong>di</strong>viduare componenti evocate <strong>di</strong> ampiezza gigante (138, 139). I potenziali evocati multimodali<br />
possono essere, inoltre, utili nell’iter prechirurgico dell’epilessia per in<strong>di</strong>viduare aree corticali <strong>di</strong><br />
interesse funzionale (p.e. per definire l’area sensitivo-motoria quando i potenziali evocati sono<br />
associati alla stimolazione magnetica transcranica ed alla risonanza magnetica funzionale).<br />
8. Stimolazione magnetica transcranica<br />
La stimolazione magnetica transcranica è una procedura durante la quale l’attività elettrica del<br />
cervello è influenzata da un campo magnetico temporaneo. La stimolazione magnetica transcranica<br />
è una meto<strong>di</strong>ca d’indagine non invasiva che permette, tramite la somministrazione <strong>di</strong> impulsi<br />
magnetici, <strong>di</strong> verificare l’integrità funzionale delle vie motorie centrali e <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>are la<br />
localizzazione e le connessioni <strong>di</strong> aree corticali. Nel campo dell’epilessia la stimolazione<br />
magnetica transcranica trova alcuni specifici campi <strong>di</strong> applicazione nello stu<strong>di</strong>o dell’eccitabilità<br />
corticale e nella determinazione della dominanza emisferica per il linguaggio (140).<br />
9. Magnetoelettroencefalografia<br />
La magnetoelettroencefalografia rileva i campi magnetici prodotti da correnti elettriche all’interno<br />
della corteccia cerebrale. Tale meto<strong>di</strong>ca si sta rivelando utile nello stu<strong>di</strong>o della localizzazione dei<br />
focolai epilettici, soprattutto <strong>di</strong> quelli posti in profon<strong>di</strong>tà (140). Tuttavia la sua applicabilità nella<br />
selezione e nell’inquadramento dei pazienti can<strong>di</strong>dati ad un intervento <strong>di</strong> chirurgia delle epilessie è<br />
ancora da definire (15, 135).<br />
31
10. Referto EEG<br />
Un referto completo, oltre alla semiologia EEGrafica, deve contenere elementi clinicamente utili e<br />
coerenti al quesito posto dal me<strong>di</strong>co richiedente. Il report dovrebbe in<strong>di</strong>care:<br />
lo stato del paziente, i problemi neurologici ed internistici, la terapia e, se <strong>di</strong>sponibili,<br />
l’obiettività neurologica e le indagini neurora<strong>di</strong>ologiche;<br />
il numero <strong>di</strong> elettro<strong>di</strong>, gli elettro<strong>di</strong> speciali, lo stato <strong>di</strong> coscienza del paziente nel corso della<br />
registrazione, le attivazioni eseguite e gli eventuali artefatti;<br />
la descrizione dell’EEG inerente il ritmo postcentrale, l’attività <strong>di</strong> fondo, asimmetrie, attività<br />
epilettiformi od altre attività patologiche, effetti delle manovre <strong>di</strong> attivazione;<br />
una conclusione che correli il pattern EEG ad un contesto clinico, possibilmente al quesito<br />
clinico ed alla eventuale prognosi (109).<br />
La terminologia nel referto deve attenersi al glossario proposto dalla International Federation of<br />
Clinical Neurophysiology (142).<br />
11. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 4-1: Nel sospetto <strong>di</strong> crisi epilettiche l’EEG è utilizzato a scopo <strong>di</strong>agnostico per<br />
<strong>di</strong>fferenziare una crisi epilettica da altri eventi non epilettici, per definire il tipo <strong>di</strong> crisi e <strong>di</strong><br />
sindrome e per stabilire la prognosi del <strong>di</strong>sturbo. Tale esame può, inoltre, fornire in<strong>di</strong>cazioni circa<br />
la necessità <strong>di</strong> effettuare successivi stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> neuroimmagine ed influenzare, così, la gestione del<br />
paziente.<br />
Sintesi 4-2: La specificità dell’EEG è alta (>95%) mentre la sensibilità raggiunge valori superiori<br />
al 50% solo dopo registrazioni ripetute. La percentuale <strong>di</strong> positività dell’EEG intercritico è<br />
comunque in funzione della prevalenza dell’epilessia nella popolazione esaminata (più alta nel<br />
bambino).<br />
In un paziente con una prima crisi epilettica l’esecuzione <strong>di</strong> un EEG è in<strong>di</strong>cata:<br />
Raccomandazione 4.1 (Grado C)<br />
Per definire l’eziologia del <strong>di</strong>sturbo e per stabilire la presenza <strong>di</strong> un’eventuale sofferenza cerebrale<br />
Raccomandazione 4.2 (Grado C)<br />
Per definire il tipo <strong>di</strong> crisi e <strong>di</strong> sindrome<br />
32
Raccomandazione 4.3. (Grado C)<br />
In caso <strong>di</strong> negatività <strong>di</strong> un primo EEG e <strong>di</strong> dubbio inquadramento <strong>di</strong>agnostico è in<strong>di</strong>cato che la<br />
modalità d’esecuzione <strong>di</strong> un nuovo esame sia consigliata da me<strong>di</strong>ci esperti.<br />
In un paziente con epilessia nota l’esecuzione <strong>di</strong> un EEG è in<strong>di</strong>cata solo:<br />
Raccomandazione 4.4 (Grado C)<br />
Per definire la presenza <strong>di</strong> crisi subcliniche o valutare una variazione della semiologia delle crisi<br />
Raccomandazione 4.5 (Grado C)<br />
Per definire un’eventuale tossicità della terapia farmacologia<br />
Raccomandazione 4.6 (Grado C)<br />
Per valutare l’efficacia della terapia nelle crisi <strong>di</strong> assenza e in alcune encefalopatie epilettiche (p.e.<br />
sindrome <strong>di</strong> West).<br />
Raccomandazione 4.7 (Grado C)<br />
Soprattutto per l’età pe<strong>di</strong>atrica il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste linee guida considera in<strong>di</strong>cato<br />
eseguire un EEG per valutare il rischio <strong>di</strong> ricaduta durante la sospensione della terapia<br />
antiepilettica.<br />
Raccomandazione 4.8 (Grado C)<br />
L’esecuzione d’indagini EEG complesse (polisonnografia, EEG <strong>di</strong>namico, video-EEG, long term<br />
video-EEG monitoring) è in<strong>di</strong>cata solo in casi selezionati da me<strong>di</strong>ci esperti per ottenere una<br />
<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale tra crisi epilettiche e non epilettiche o per definire più precisamente il tipo <strong>di</strong><br />
crisi e d’epilessia.<br />
Raccomandazione 4.9 (Grado C)<br />
La registrazione delle crisi epilettiche tramite long term video-EEG monitoring è in<strong>di</strong>cata solo nei<br />
casi selezionati da me<strong>di</strong>ci esperti nell’ambito <strong>di</strong> una valutazione prechirurgica sia per la<br />
localizzazione dell’area epilettogena che per <strong>di</strong>stinguere le crisi epilettiche dagli eventi non<br />
epilettici.<br />
Altre esplorazioni neurofisiologiche sono da considerarsi integrative per:<br />
Raccomandazione 4.10 (Grado C)<br />
33
Confermare la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> alcune forme <strong>di</strong> epilessia con alterazioni neurofisiologiche specifiche<br />
(p.e. jerk back averaging e potenziali evocati somestesici nell’epilessie miocloniche)<br />
Raccomandazione 4.11 (Grado C)<br />
Definire aree funzionali corticali nella <strong>di</strong>agnostica prechirurgica (p.e. potenziali evocati<br />
multimodali, stimolazione magnetica transcranica, <strong>di</strong>polo-EEG, magnetoencefalografia).<br />
34
V. Immagini cerebrali<br />
Le meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> imaging consentono oggi l’acquisizione <strong>di</strong> dati morfologici e funzionali per<br />
l’identificazione delle anomalie strutturali e le alterazioni <strong>di</strong> funzione dell’encefalo.<br />
1. Meto<strong>di</strong>che morfologiche<br />
Le meto<strong>di</strong>che morfologiche comprendono, in età neonatale fino all’incirca i 18 mesi <strong>di</strong> età epoca<br />
in cui le fontanelle craniche si chiudono, l’ecografia transfontanellare, la Tomografia<br />
Computerizzata (TC) e la Risonanza Magnetica (RM).<br />
L’ecografia transfontanellare esplora l’encefalo avvalendosi della finestra acustica costituita dalla<br />
fontanella anteriore. Più recentemente sono stati considerati altri approcci oltre a quello<br />
transfontanellare quali, ad esempio, il retromastoideo. Nei pazienti con presenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>scontinuità<br />
ossee relative a pregressi traumi o accessi neurochirurgici la tecnica ecografica può essere<br />
utilizzata anche nella popolazione adulta. Altro impiego delle meto<strong>di</strong>che ecografiche è quello in<br />
sede operatoria dove vengono utilizzate per il repere <strong>di</strong> piccole focalità sottocorticali. Accanto al<br />
dato puramente morfologico possono essere impiegate le tecniche che misurano la velocità del<br />
flusso ematico (doppler, ecocolordoppler, power doppler) nei vari <strong>di</strong>stretti encefalici, la cui<br />
riduzione, o il cui aumento in caso <strong>di</strong> malformazioni vascolari, possono essere correlate alla zona<br />
epilettogena (143-147).<br />
L’ecografia non permette, però, con completezza l’analisi strutturale dello sviluppo corticale, ed è<br />
scarsamente sensibile nel rilevare precoci alterazioni alla base <strong>di</strong> eventuali encefalopatie<br />
metaboliche epilettogene.<br />
La TC è oggi considerata meto<strong>di</strong>ca rapida e sicura. Consente <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> un processo espansivo<br />
neoplastico ed è in grado <strong>di</strong> evidenziare anomalie vascolari (p.e. aneurismi del circolo encefalico o<br />
malformazioni arterovenose) tramite le acquisizioni <strong>di</strong> angiografia TC. La sensibilità <strong>di</strong> questa<br />
meto<strong>di</strong>ca nell’evidenziare e nel precisare <strong>di</strong>splasie corticali è bassa mentre è alta nel rilevare la<br />
presenza <strong>di</strong> calcificazioni parenchimali come quelle riscontrabili nella sclerosi tuberosa, nelle<br />
infezioni da citomegalovirus o in alcune malattie metaboliche come ad esempio la sindrome <strong>di</strong><br />
Cockhaine (143, 144, 91, 148-151).<br />
Nella valutazione <strong>di</strong> anomalie vascolari o nel sospetto <strong>di</strong> processi espansivi è necessaria l’indagine<br />
dopo somministrazione <strong>di</strong> mezzo <strong>di</strong> contrasto endovena. I mezzi <strong>di</strong> contrasto iodati non ionici oggi<br />
in commercio consentono, grazie alla loro bassa osmolarità, l’impiego in tutte le situazioni, fatta<br />
salva la cautela nei casi <strong>di</strong> insufficienza degli emuntori parenchimali o nel caso <strong>di</strong> <strong>di</strong>atesi allergiche<br />
per le quali deve essere fornita all’operatore adeguata informazione per la necessaria preparazione.<br />
35
In pe<strong>di</strong>atria l’impiego <strong>di</strong> ra<strong>di</strong>azioni ionizzanti è generalmente sconsigliato (lo prevede anche il<br />
decreto legislativo 187/2000) qualora vi siano altre meto<strong>di</strong>che che possano fornire l’in<strong>di</strong>rizzo<br />
<strong>di</strong>agnostico senza l’impiego <strong>di</strong> dette ra<strong>di</strong>azioni. Pertanto in età pe<strong>di</strong>atrica la TC (<strong>di</strong>retta) viene<br />
richiesta generalmente in seconda istanza per la ricerca <strong>di</strong> eventuali calcificazioni endocraniche,<br />
non sempre rilevabili allo stu<strong>di</strong>o con RM (143).<br />
L’impiego della TC in pe<strong>di</strong>atria e in età adulta è in<strong>di</strong>cato nelle situazioni <strong>di</strong> urgenza-emergenza,<br />
qualora si consideri possibile che sia necessario un intervento chirurgico imme<strong>di</strong>ato, nella<br />
traumatologia importante e nella ricerca <strong>di</strong> emorragie subaracnoidee, per le quali la meto<strong>di</strong>ca è<br />
particolarmente sensibile (144, 148-151).<br />
Con la TC possono essere eseguiti stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> perfusione in fase ictale e postictale nell’ambito <strong>di</strong><br />
pochi secon<strong>di</strong> o minuti tramite la stu<strong>di</strong>o del mean transit time del mezzo <strong>di</strong> contrasto<br />
somministrato per vena e la valutazione del rCBF e del Rcbv.<br />
La RM è da considerarsi la meto<strong>di</strong>ca <strong>di</strong> scelta nella valutazione delle sindromi epilettiche per la<br />
sua alta sensibilità anche se a fronte <strong>di</strong> una specificità non alta. Nei pazienti con epilessia, con<br />
questa meto<strong>di</strong>ca, possono essere identificate alcune lesioni strutturali non identificate alla TC. Esse<br />
includono molti casi <strong>di</strong> sclerosi mesiale temporale, un numero significativo <strong>di</strong> <strong>di</strong>splasie corticali e<br />
un piccolo numero <strong>di</strong> altre lesioni che includono alcuni tumori del lobo temporale e gli angiomi<br />
cavernosi (1, 91, 152-173).<br />
La RM permette <strong>di</strong> evidenziare la tipologia dello sviluppo corticale, sia sotto sia sopratentoriale, lo<br />
stato della mielinizzazione durante l’età dello sviluppo e le sue alterazioni sia <strong>di</strong> maturazione sia<br />
conseguenti a danni vascolari, tossici, metabolici o genetici. Per la valutazione dello sviluppo<br />
corticale e delle sue anomalie sono in<strong>di</strong>cate le tecniche a strato sottile nelle sequenze tipicamente<br />
morfologiche, e cioè T1 <strong>di</strong>pendenti. Lo stu<strong>di</strong>o con le tecniche gra<strong>di</strong>ent echo volumetriche consente<br />
un’analisi fine della morfologia corticale permettendo ricostruzioni multiplanari, e il 3D rendering.<br />
Secondo le varie <strong>di</strong>tte produttrici <strong>di</strong> apparecchi <strong>di</strong> Risonanza vengono denominate con <strong>di</strong>versi<br />
acronimi, in<strong>di</strong>canti tuttavia la stessa tipologia <strong>di</strong> immagine: SPGR, MP-RAGE, 3D- T1 FFE etc.<br />
Le sequenze non in tecnica 3D utilizzabili in cui esiste un alto contrasto tra sostanza bianca e<br />
sostanza grigia, in particolare per il rilievo <strong>di</strong> focolai <strong>di</strong> eterotopia neuronale, sono le sequenze FSE<br />
– IR (inversion ricovery).<br />
Per la valutazione delle aree focali <strong>di</strong> alterato segnale quali, ad esempio, nelle <strong>di</strong>splasie tipo<br />
Taylor, nelle <strong>di</strong>strofie muscolari congenite, negli astrocitomi, etc., le sequenze T2 sono più<br />
sensibili sia nella versione classica delle sequenze a doppio echo in densità protonica (DP) che in<br />
quelle a lungo echo T2 <strong>di</strong>pendenti, sia nelle sequenze FSE T2 <strong>di</strong>pendenti o nelle sequenze FLAIR,<br />
con annullamento del segnale proveniente dal liquor.<br />
36
La somministrazione <strong>di</strong> mezzo <strong>di</strong> contrasto è richiesta tutte le volte che vi sia il sospetto <strong>di</strong><br />
un’alterazione <strong>di</strong> barriera su base infiammatoria, vascolare, infettiva o neoplastica.<br />
Le controin<strong>di</strong>cazioni all’impiego della RM sono le compromesse capacità vitali che richiedano<br />
l’impiego <strong>di</strong> numerose linee vitali essenziali, la presenza <strong>di</strong> stimolatori elettronici e tutto ciò <strong>di</strong><br />
ferromagnetico presente all’interno dell’organismo. L’impiego <strong>di</strong> tecniche ultraveloci consente,<br />
tuttavia, l’acquisizione <strong>di</strong> scansione nei tre piani dello spazio in un tempo inferiore al minuto e può<br />
costituire una meto<strong>di</strong>ca <strong>di</strong> screening veloce alternativa alla TC.<br />
In particolare l’impiego delle acquisizioni in <strong>di</strong>ffusione permette <strong>di</strong> evidenziare le aree <strong>di</strong> alterata<br />
mobilità e <strong>di</strong>ffusione delle molecole d’acqua conseguenti al blocco delle pompe <strong>di</strong> membrana<br />
(<strong>di</strong>ffusione isotropica). La durata delle acquisizioni in DWI è dell’or<strong>di</strong>ne <strong>di</strong> poche decine <strong>di</strong><br />
secon<strong>di</strong> e consente <strong>di</strong> evidenziare alterazioni parenchimali in fase acuta più precocemente delle<br />
altre meto<strong>di</strong>che (2 ore). L’estensione delle alterazioni può essere tuttavia sopravalutata rispetto<br />
all’alterazione definitiva.<br />
L’impiego della perfusione in RM si avvale <strong>di</strong> due meto<strong>di</strong>che, una corrente e l’altra sperimentale.<br />
La meto<strong>di</strong>ca corrente si basa sull’utilizzo <strong>di</strong> mezzo <strong>di</strong> contrasto somministrato in vena in bolo e<br />
dell’impiego <strong>di</strong> sequenze echoplanari ad alta risoluzione temporale, consentendo così lo stu<strong>di</strong>o<br />
della <strong>di</strong>namica vascolare. La meto<strong>di</strong>ca sperimentale, denominata Arterial Spin Labelling, consente<br />
<strong>di</strong> marcare magneticamente gli eritrociti e <strong>di</strong> seguirne il percorso intracranico, permettendo stu<strong>di</strong> <strong>di</strong><br />
perfusione senza l’impiego <strong>di</strong> mezzo <strong>di</strong> contrasto.<br />
La spettroscopia in RM permette <strong>di</strong> valutare la presenza <strong>di</strong> marcatori metabolici del pool neuronale<br />
(NAA), del pool delle membrane (Cho) e del pool gliale (mI), riferita più frequentemente alla Cr,<br />
la cui stabilità <strong>di</strong> concentrazione consente <strong>di</strong> considerarla come referente interno. I pazienti<br />
epilettici evidenziano una riduzione dei valori me<strong>di</strong> <strong>di</strong> NAA ed un incremento dei valori <strong>di</strong> Cho<br />
con conseguente <strong>di</strong>minuzione del rapporto NAA/Cho + Cr rispetto alla popolazione normale. La<br />
spettroscopia protonica può contribuire alla definizione della lateralità del focus epilettico e alla<br />
identificazione della patologia bilaterale. La spettroscopia con altri metaboliti quali il glutammato,<br />
il GABA ed altri neurotrasmettitori sono oggetto <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o (174, 175).<br />
La RM funzionale (fMRI) consente attraverso la tecnica BOLD, <strong>di</strong> valutare l’eventuale<br />
attivazione, o deattivazione, metabolica <strong>di</strong> aree corticali attraverso la somministrazione <strong>di</strong><br />
para<strong>di</strong>gmi specifici. L’impiego clinico maggiore nell’epilessia è quello <strong>di</strong> valutare la funzionalità<br />
<strong>di</strong> varie aree corticali in pazienti can<strong>di</strong>dati alla chirurgia (15, 135).<br />
37
2. Meto<strong>di</strong>che funzionali<br />
La SPECT e la PET sono due meto<strong>di</strong>che funzionali che dovrebbero essere utilizzate nei pazienti<br />
con epilessia solamente quando vi è un’in<strong>di</strong>cazione chirurgica (176, 177).<br />
Per quanto riguarda la SPECT gli stu<strong>di</strong> intercritici non consentono un’affidabile localizzazione del<br />
focolaio epilettogeno, mentre è accurato nella in<strong>di</strong>viduazione del focolaio lo stu<strong>di</strong>o SPECT durante<br />
la fase critica in caso <strong>di</strong> crisi focali non precisamente localizzabili. Questo non è <strong>di</strong> facile<br />
realizzazione dato che l’iniezione del tracciante deve avvenire esattamente all'esor<strong>di</strong>o della crisi e<br />
quin<strong>di</strong> in fase <strong>di</strong> monitoraggio continuo. Le immagini ottenute in corso <strong>di</strong> crisi devono essere<br />
comparate con gli stu<strong>di</strong> effettuati in fase interictale per evidenziare mo<strong>di</strong>ficazioni anche <strong>di</strong> grado<br />
modesto. La coregistrazione delle immagini SPECT con quelle RM può aumentare le capacità<br />
localizzatorie.<br />
Per quanto riguarda la PET attualmente solo gli stu<strong>di</strong> intercritici effettuati con FDG e con<br />
Flumazenil si sono <strong>di</strong>mostrati markers affidabili per la localizzazione del focolaio epilettogeno.<br />
Sebbene con la PET si possano ottenere dati quantitativi del metabolismo del glucosio è più<br />
importante misurare l'utilizzazione relativa del glucosio nelle regioni sospettate <strong>di</strong> essere<br />
epilettogene comparandole con le regioni controlaterali. In tali situazioni appare utile monitorare<br />
l’EEG durante la fase <strong>di</strong> uptake cerebrale <strong>di</strong> FDG (15, 135, 150, 170-172, 176, 177).<br />
3. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 5-1: La RM dell’encefalo è l’esame <strong>di</strong> scelta per l’identificazione <strong>di</strong> lesioni strutturali<br />
cerebrali. Nelle situazioni acute e nei pazienti scarsamente collaboranti, o che presentino<br />
controin<strong>di</strong>cazioni all’esecuzione <strong>di</strong> una RM, la TC cranio rappresenta una valida alternativa.<br />
L’utilizzo <strong>di</strong> mezzi <strong>di</strong> contrasto aumenta la sensibilità <strong>di</strong> tali meto<strong>di</strong>che nell’identificare anomalie<br />
vascolari o processi espansivi. Nei neonati l’ecografia transfontanellare è considerato l’esame<br />
iniziale più opportuno. La TC è particolarmente utile quando si ricerchino eventuali calcificazioni<br />
endocraniche, non sempre rilevabili dalla RM.<br />
Raccomandazione 5.1 (Grado C)<br />
L’esecuzione <strong>di</strong> una RM è in<strong>di</strong>cata per definire l’eziologia delle crisi epilettiche soprattutto nelle<br />
seguenti situazioni:<br />
esor<strong>di</strong>o in qualsiasi età <strong>di</strong> crisi focali sulla base della storia o dell’EEG;<br />
38
esor<strong>di</strong>o <strong>di</strong> crisi inclassificabili o apparentemente generalizzate nel primo anno <strong>di</strong> vita o<br />
nell’adulto;<br />
presenza <strong>di</strong> un deficit focale neurologico o neuropsicologico persistente;<br />
<strong>di</strong>fficoltà ad ottenere il controllo delle crisi con farmaci <strong>di</strong> prima scelta;<br />
per<strong>di</strong>ta del controllo delle crisi con i farmaci o variazioni nel pattern delle crisi che induca il<br />
sospetto <strong>di</strong> una malattia progressiva.<br />
Raccomandazione 5.2 (Grado C)<br />
In un paziente con crisi epilettiche od epilessia una valutazione tramite TC o RM è in<strong>di</strong>cata come<br />
urgente in presenza <strong>di</strong>:<br />
un deficit neurologico postictale che non si risolve rapidamente e non è sostenuto da una causa<br />
metabolica evidente;<br />
storia <strong>di</strong> trauma recente, cefalea persistente, neoplasia, <strong>di</strong>sturbi della coagulazione, stati<br />
d’immunodeficienza.<br />
Sintesi 5-2: Le immagini funzionali RMf, SPECT e PET forniscono informazioni circa il<br />
metabolismo ed il flusso cerebrale. Esse possono essere utilizzate nello stu<strong>di</strong>o dei <strong>di</strong>sturbi epilettici<br />
ma sono <strong>di</strong> limitata utilità clinica nella maggioranza dei pazienti con epilessia. Esse hanno un<br />
importante ruolo complementare nello stu<strong>di</strong>o dei pazienti can<strong>di</strong>dati ad un intervento chirurgico.<br />
Raccomandazione 5.3 (Grado C)<br />
L’esecuzione d’immagini funzionali (RMf, SPECT e PET) è ottimale in pazienti valutati da me<strong>di</strong>ci<br />
esperti quando, in una prospettiva chirurgica, vi siano dubbi circa l’area <strong>di</strong> origine delle crisi o per<br />
valutare specifiche funzioni cerebrali a rischio durante l’intervento.<br />
39
VI. Indagini <strong>di</strong> laboratorio e genetica<br />
1. Indagini <strong>di</strong> laboratorio<br />
Nel bambino, e probabilmente anche nell’adulto, in fase <strong>di</strong>agnostica iniziale gli esami<br />
ematochimici routinari (emocromo, glucosio, elettroliti, calcio, magnesio, azoto, creatinina,<br />
transaminasi) non appaiono in<strong>di</strong>spensabili in tutti i casi ma dovrebbero essere sempre effettuati in<br />
presenza <strong>di</strong> una storia, o del riscontro clinico, <strong>di</strong> una malattia che si associa a vomito, <strong>di</strong>arrea,<br />
<strong>di</strong>sidratazione, o <strong>di</strong>fficoltà nel tornare allo stato <strong>di</strong> coscienza precedente (91, 178-180). Possono<br />
essere <strong>di</strong> una qualche utilità nella <strong>di</strong>agnostica <strong>di</strong>fferenziale tra crisi epilettiche ed eventi non<br />
epilettici la determinazione dei livelli plasmatici <strong>di</strong> creatininchinasi (elevati nel caso <strong>di</strong> una crisi<br />
tonico-clonica, normali nella sincope), il dosaggio della prolattina (può essere elevata in caso <strong>di</strong><br />
crisi epilettica tonico-clonica, mai elevata nell’isteria), e la determinazione dell’equilibrio acidobase<br />
(è possibile il riscontro <strong>di</strong> un’acidosi sistemica nel caso <strong>di</strong> una crisi convulsiva) ma nessuno <strong>di</strong><br />
questi test è sufficientemente affidabile da poter essere utilizzato <strong>di</strong> routine (91).<br />
Nei parametri pratici per l’esecuzione <strong>di</strong> una rachicentesi riportati dall’AAN non vi è, sia nei<br />
bambini sia negli adulti, in<strong>di</strong>cazione che derivi dalla presenza <strong>di</strong> sole crisi non febbrili. In un<br />
soggetto che presenti una prima crisi epilettica una rachicentesi dovrebbe essere eseguita solo nel<br />
sospetto <strong>di</strong> una meningite o <strong>di</strong> una encefalite (91, 181-182).<br />
In caso <strong>di</strong> una prima crisi uno screening tossicologico dovrebbe essere effettuato, a prescindere<br />
dall’età del soggetto, quando vi sia un qualsiasi sospetto d’assunzione <strong>di</strong> farmaci o <strong>di</strong> abuso <strong>di</strong><br />
sostanze (91).<br />
Esami specifici alla ricerca <strong>di</strong> un’eventuale patologia del metabolismo devono essere riservati alle<br />
forme <strong>di</strong> epilessia che, per tipo <strong>di</strong> manifestazioni critiche, per caratteristiche<br />
elettroencefalografiche, per eventuale associazione <strong>di</strong> arresto/regressione o <strong>di</strong> ritardo <strong>di</strong> sviluppo<br />
psicomotorio e/o per presenza <strong>di</strong> una facies particolare, inducono a sospettare che si tratti <strong>di</strong> forme<br />
sintomatiche <strong>di</strong> patologie cerebrali.<br />
In particolare una malattia metabolica ere<strong>di</strong>taria dovrebbe essere presa in considerazione in<br />
presenza <strong>di</strong> un bambino con crisi epilettiche intrattabili, spasmi infantili, crisi miocloniche, micro o<br />
macrocefalia, consanguineità, morti non spiegate nella fratria (p.e. SIDS), <strong>di</strong>sturbo neurologico<br />
simile e/o ritardo mentale in un fratello o in parenti stretti, episo<strong>di</strong> ricorrenti <strong>di</strong> per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong><br />
coscienza, associazione <strong>di</strong> paresi spastica, atassia, <strong>di</strong>sturbi extrapiramidali, cecità o sor<strong>di</strong>tà,<br />
progressione o fluttuazione dei sintomi, ritardo del linguaggio, malattia psichiatrica (183, 184).<br />
Quando una malattia metabolica si presenta in epoca neonatale, essa deve essere prontamente<br />
riconosciuta in quanto mette il neonato a rischio <strong>di</strong> vita o <strong>di</strong> danni neurologici gravi e irreversibili.<br />
40
Si tratta, pertanto, <strong>di</strong> una vera situazione d’emergenza. Una patologia metabolica in un neonato<br />
può manifestarsi alla nascita o dopo un intervallo libero variabile che precede l’inizio<br />
dell’alimentazione, e può esprimersi me<strong>di</strong>ante il manifestarsi precoce <strong>di</strong> <strong>di</strong>fficoltà ad alimentarsi,<br />
<strong>di</strong>arrea, vomito, polipnea, deficit <strong>di</strong> crescita, irritabilità, ipotonia o ipertonia, turbe dei movimenti<br />
oculari, mioclono, opistotono, manifestazioni motorie afinalistiche, convulsioni, letargia, coma,<br />
acidosi metabolica, epatomegalia, singhiozzo insistente, <strong>di</strong>smorfismi.<br />
Le principali indagini <strong>di</strong> laboratorio che dovrebbero essere eseguite nella pratica clinica nel<br />
sospetto <strong>di</strong> una malattia metabolica sono:<br />
nel plasma: glucosio, ammonio, aminoaci<strong>di</strong>, acido lattico, acido piruvico, rapporto<br />
lattato/piruvato, equilibrio acido-base, elettroliti (per la valutazione del GAP anionico), acido<br />
urico, enzimi lisosomiali, (VLCFA), aci<strong>di</strong> grassi non esterificati (NEFA), spot per acil-carnitine.<br />
nelle urine: ricerca <strong>di</strong> chetoni e <strong>di</strong> sostanze riducenti, ricerca <strong>di</strong> aci<strong>di</strong> organici (nel sospetto <strong>di</strong><br />
un’aciduria organica anche in assenza <strong>di</strong> acidosi), ricerca dell’acido orotico, test per i<br />
mucopolisaccari<strong>di</strong> e per gli oligosaccari<strong>di</strong> (quando l’osservazione <strong>di</strong> una facies gargoile e/o <strong>di</strong><br />
epatosplenomegalia e alterazioni scheletriche facciano sospettare una malattia da accumulo), test<br />
della <strong>di</strong>nitrofenilidrazina (DNPH).<br />
2. Indagini cromosomiche e genetiche<br />
In un soggetto con epilessia l’esecuzione del cariogramma, è in<strong>di</strong>cata quando l’esame obiettivo<br />
pone il sospetto <strong>di</strong> un’anomalia cromosomica e quando la malattia è associata a ritardo mentale<br />
non <strong>di</strong>versamente spiegabile. Infatti patologie cromosomiche, compresa la sindrome dell’X fragile<br />
che può interessare entrambi i sessi ma è più frequente nei maschi, sono presenti in una<br />
percentuale rilevante (circa il 10%) dei soggetti con ritardo moderato o grave (185).<br />
Altre situazioni che richiedono un’indagine cromosomica sono la presenza <strong>di</strong> una storia familiare<br />
<strong>di</strong> frequenti ed inspiegate sofferenze neonatali o morti in epoca neonatale, <strong>di</strong> micro o macrocefalia<br />
e ipotonia muscolare con iporiflessia profonda, <strong>di</strong> malformazioni o <strong>di</strong>smorfismi e deficit <strong>di</strong><br />
accrescimento staturale, e quando non sia possibile una precisa <strong>di</strong>agnosi eziologica alternativa.<br />
Nelle epilessie i<strong>di</strong>opatiche, dove è presunta un’eziologia genetica, viene segnalato un maggior<br />
rischio <strong>di</strong> sviluppo <strong>di</strong> epilessia per la fratria <strong>di</strong> un probando affetto nell’or<strong>di</strong>ne del 5%, rispetto al<br />
rischio cumulativo della popolazione generale dell’1-2%. Il rischio aumenta se nella famiglia vi<br />
sono più casi affetti e se il probando presenta un tratto EEG <strong>di</strong> tipo epilettico. Il rischio per un<br />
nuovo nato da un genitore con epilessia è nell’or<strong>di</strong>ne del 4-6%, più alto se è la madre ad essere<br />
41
affetta. Nelle epilessie sintomatiche, certe o presunte, il rischio familiare è solo lievemente più alto<br />
rispetto alla popolazione generale ed attorno al 2-3 % (26, 186).<br />
In questi anni lo stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> genetica molecolare ha permesso <strong>di</strong> in<strong>di</strong>viduare <strong>di</strong>verse mutazioni<br />
geniche in rare forme <strong>di</strong> epilessia i<strong>di</strong>opatica con trasmissione genetica mendeliana ed in alcune<br />
gravi forme sintomatiche d’encefalopatia epilettogena quali le epilessie miocloniche progressive.<br />
Al momento sono state in<strong>di</strong>viduati mutazioni dei canali del potassio voltaggio-<strong>di</strong>pendenti KCNQ2<br />
e KCNQ3 nelle crisi neonatali benigne familiari (187, 188), mutazioni del canale voltaggio<br />
<strong>di</strong>pendente SCN2A nelle crisi neonatali-infantili benigne familiari (189), mutazioni delle subunità<br />
alfa-4 e beta-2 del recettore nicotinico dell’acetilcolina nella epilessia autosomico dominante<br />
notturna del lobo frontale (190. 191), mutazioni dei canali del so<strong>di</strong>o voltaggio <strong>di</strong>pendenti SCN1A,<br />
SCN2A , SCN1B e della subunità gamma-2 del recettore GABA-A nella epilessia generalizzata<br />
con crisi febbrili plus (192-195), mutazioni del gene della subunità alfa-1 del recettore GABA-A<br />
nella epilessia mioclonica giovanile autosomica dominante (196) e mutazioni del canale del so<strong>di</strong>o<br />
voltaggio-<strong>di</strong>pendente SCN1A nella epilessia mioclonica severa dell’infanzia (197). Tali scoperte<br />
hanno fatto inserire queste forme <strong>di</strong> epilessia tra le canalopatie. Tuttavia, recentemente,<br />
l’in<strong>di</strong>viduazione <strong>di</strong> mutazioni del gene <strong>LG</strong>I1 o Epitempina, un gene deleto nei tumori gliali,<br />
nell’epilessia autosomico dominante temporale laterale ha evidenziato che altre strutture funzionali<br />
possono essere coinvolti nella patogenesi <strong>di</strong> queste malattie (198).<br />
Tra le epilessie miocloniche progressive segnaliamo nella malattia <strong>di</strong> Unverricht-Lundborg la<br />
presenza <strong>di</strong> mutazioni nel gene che co<strong>di</strong>fica la Cistatina B (199), nella malattia <strong>di</strong> Lafora mutazioni<br />
<strong>di</strong> una proteina tirosin-fosfatasi (Laforina) (200), nella epilessia mioclonica a fibre raggiate<br />
(MERRF) mutazioni del DNA mitocondriale (201) e altre mutazioni in<strong>di</strong>viduate nelle più rare<br />
forme <strong>di</strong> Sialidosi e Ceroidolipofuscinosi (202).<br />
3. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 6-1: Gli esami ematochimici routinari sono spesso normali dopo una prima crisi non<br />
provocata o non mostrano alterazioni significative correlate alla malattia. Il dosaggio della<br />
creatinchinasi, della prolattina e la valutazione dell’equilibrio acido base possono essere d’aiuto<br />
per <strong>di</strong>stinguere una crisi convulsiva da un evento non epilettico ma nessuno <strong>di</strong> questi test è<br />
sufficientemente affidabile per essere utilizzato <strong>di</strong> routine per questo scopo.<br />
Raccomandazione 6.1 (Grado C)<br />
42
L’esecuzione <strong>di</strong> esami ematochimici <strong>di</strong> routine è in<strong>di</strong>cata solo quando si sospetti che la crisi sia<br />
provocata da un’alterazione metabolica soprattutto in presenza <strong>di</strong> anamnesi o <strong>di</strong> riscontro clinico<br />
<strong>di</strong>:<br />
vomito<br />
<strong>di</strong>arrea<br />
<strong>di</strong>sidratazione<br />
<strong>di</strong>fficoltà nel recuperare lo stato <strong>di</strong> coscienza precedente<br />
Raccomandazione 6.2 (Grado C)<br />
L’esecuzione <strong>di</strong> una rachicentesi è in<strong>di</strong>cata solo se vi è il sospetto clinico che la crisi epilettica sia<br />
sintomatica <strong>di</strong> una meningite o <strong>di</strong> un’encefalite.<br />
Raccomandazione 6.3 (Grado C)<br />
L’esecuzione <strong>di</strong> esami ematochimici per uno screening tossicologico è in<strong>di</strong>cato solo quando vi sia<br />
un qualsiasi sospetto d’assunzione <strong>di</strong> farmaci o <strong>di</strong> abuso <strong>di</strong> sostanze che possono aver indotto la<br />
crisi epilettica.<br />
Sintesi 6-2: La maggioranza dei pazienti con epilessia non presenta alterazioni metaboliche e/o<br />
genetiche conosciute.<br />
Raccomandazione 6.4 (Grado C)<br />
L’esecuzione <strong>di</strong> specifici test <strong>di</strong> laboratorio e <strong>di</strong> genetica è in<strong>di</strong>cata solo in casi valutati da<br />
personale esperto quando si sospetti che le crisi epilettiche siano sintomatiche <strong>di</strong> una malattia<br />
associata a tali alterazioni, spesso caratterizzata anche da:<br />
resistenza al trattamento<br />
peculiare pattern EEG<br />
arresto, regressione o ritardo <strong>di</strong> sviluppo psicomotorio<br />
presenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>smorfismi facciali o somatici<br />
Sintesi 6-3: Nelle forme più comuni <strong>di</strong> epilessia i<strong>di</strong>opatica non vi sono controin<strong>di</strong>cazioni ad una<br />
nuova gravidanza anche se il rischio <strong>di</strong> sviluppare un’epilessia nel nuovo nato è maggiore rispetto<br />
a quello della popolazione generale.<br />
43
Raccomandazione 6.5 (Grado C)<br />
In pazienti con epilessia che desiderino programmare una gravidanza è in<strong>di</strong>cata una consulenza da<br />
parte <strong>di</strong> me<strong>di</strong>ci esperti per in<strong>di</strong>care la percentuale del rischio della trasmissione genetica della<br />
malattia e per conoscere la possibilità d’effettuare, preliminarmente, test <strong>di</strong>agnostici specifici.<br />
44
VII. Neuropsicologia<br />
La valutazione neuropsicologica non è essenziale per la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi epilettiche o <strong>di</strong> epilessia.<br />
Tuttavia può <strong>di</strong>venire utile, o anche necessaria, in relazione a specifici eventi che intervengono nel<br />
corso della vita <strong>di</strong> questi pazienti. Nell’esecuzione <strong>di</strong> ciascuna valutazione non si può prescindere<br />
dalle notizie che riguardano le crisi, la sindrome epilettica e la terapia in corso (203-206).<br />
1. Valutazione del livello cognitivo globale<br />
Può rendersi necessario quando sia richiesto d’obiettivare un giu<strong>di</strong>zio <strong>di</strong> <strong>di</strong>sabilità. Non esiste un<br />
consenso sull’utilità <strong>di</strong> applicare tale giu<strong>di</strong>zio, anche quando richiesto per fini d’accesso a benefici<br />
assistenziali generici, per le inevitabili ricadute negative che possono essere comunque presenti.<br />
Tali ricadute sono legate a fattori culturali e sociali riguardanti la percezione della malattia<br />
epilettica nella popolazione generale ed a fattori locali (p.e. l'atteggiamento delle commissioni <strong>di</strong><br />
invali<strong>di</strong>tà o delle commissioni militari rispetto all'equivalenza tra la con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> invali<strong>di</strong>tà o<br />
riforma e capacità <strong>di</strong> guida, o preclusione <strong>di</strong> accessi accademici o lavorativi). La valutazione<br />
cognitiva globale <strong>di</strong> un paziente con epilessia è, quin<strong>di</strong>, da considerarsi non neutrale ai fini degli<br />
esiti.<br />
Test <strong>di</strong> livello cognitivo sono inseriti in quasi tutte le batterie per l'epilessia. Le valutazioni per<br />
gruppi hanno <strong>di</strong>mostrato la presenza <strong>di</strong> una correlazione inversa tra livello cognitivo ed età <strong>di</strong><br />
esor<strong>di</strong>o delle crisi (207) mentre una correlazione più debole è stata riscontrata con il numero totale<br />
<strong>di</strong> crisi generalizzate tonico-cloniche presentate dal soggetto (208).<br />
I test più frequentemente utilizzati per la valutazione <strong>di</strong> livello sono le Matrici Progressive <strong>di</strong><br />
Raven nelle varie forme (PM38, CPM, PM47, PM47 advanced), la WAIS-R per adulti e la<br />
versione per bambini (203-308).<br />
2.Valutazioni <strong>di</strong> idoneità a compiti specifici.<br />
La valutazione <strong>di</strong> competenze specifiche richiederebbe, formalmente, la <strong>di</strong>sponibilità <strong>di</strong> confronti<br />
<strong>di</strong> popolazione (epilessia verso non epilessia) per ogni singola attività certificata. Tali confronti<br />
sono però <strong>di</strong>sponibili solo per la guida <strong>di</strong> autoveicoli (209, 210) e mancano per le altre attività<br />
professionali e ricreative. Possono essere rilevanti al fine della valutazione la stima delle risorse<br />
attentive e della memoria <strong>di</strong> lavoro, in particolare quando il giu<strong>di</strong>zio d’idoneità si riferisce ad<br />
operazioni nelle quali la tempistica della risposta è critica per il risultato (211). Le abilità cognitive<br />
45
implicate (attenzione sostenuta e <strong>di</strong>visa, suscettibilità all'interferenza, soluzione <strong>di</strong> problemi,<br />
programmazione e pianificazione) sono valutabili con strumenti standar<strong>di</strong>zzati nella popolazione<br />
italiana (212).<br />
La ricerca della presenza <strong>di</strong> un <strong>di</strong>sturbo cognitivo transitorio, può essere consigliata quando siano<br />
<strong>di</strong>fficilmente obiettivabili le manifestazioni cliniche delle crisi, siano presenti scariche EEG<br />
relativamente frequenti e con durata
La valutazione neuropsicologica perichirurgica consta sia dell'esame esteso delle funzioni<br />
strumentali che <strong>di</strong> un esame <strong>di</strong> livello cognitivo. Essa è poi associata ad una valutazione<br />
neuropsicologica delle manifestazioni cliniche delle crisi che non può prescindere dalla<br />
valutazione in video-EEG. In casi dubbi la valutazione della dominanza emisferica deve essere<br />
effettuata ricorrendo al test <strong>di</strong> Wada (15, 135).<br />
L’esame neuropsicologico in funzione della chirurgica, è anche con<strong>di</strong>zionato dalla necessità <strong>di</strong><br />
valutare le variazioni indotte dall’intervento chirurgico.<br />
5.Valutazione neuropsicologica in età evolutiva<br />
Una valutazione neuropsicologica estesa, che comprenda l’assessment dell’intelligenza, delle<br />
abilità linguistiche, mnesiche, percettive, attentive e dell’appren<strong>di</strong>mento scolastico è spesso<br />
in<strong>di</strong>cata in età evolutiva. Questa ha lo scopo <strong>di</strong> stabilire un livello base <strong>di</strong> funzionamento verso il<br />
quale confrontare un eventuale cambiamento legato a fattori inerenti il paziente (età cronologica,<br />
fase <strong>di</strong> sviluppo, livello <strong>di</strong> plasticità del sistema nervoso centrale al momento dell’insorgenza<br />
dell’epilessia) e l’epilessia (patologia sottostante, tipo, gravità e frequenza delle crisi, terapia).<br />
Scopo dello stu<strong>di</strong>o neuropsicologico del bambino con epilessia è quin<strong>di</strong> quello <strong>di</strong> identificare il<br />
profilo del funzionamento cognitivo attraverso un’analisi delle aree <strong>di</strong> maggiore capacità e <strong>di</strong><br />
debolezza al fine d’intervenire tempestivamente per ridurre le eventuali <strong>di</strong>sabilità. La valutazione<br />
cognitiva/neuropsicologica, inoltre, dovrebbe essere svolta il più precocemente possibile e quin<strong>di</strong><br />
anche nel bambino in fase pre-scolare, al fine <strong>di</strong> documentare l’emergenza o meno delle principali<br />
funzioni (p.e. linguaggio), tracciandone il percorso al fine <strong>di</strong> identificare sviluppi lenti, in ritardo o<br />
atipici (204-205).<br />
La valutazione del funzionamento cognitivo e adattativo dovrebbe essere rivolta a tutti i pazienti<br />
con epilessia in età pe<strong>di</strong>atrica, a prescindere dall’età cronologica e dalla gravità dell’epilessia,<br />
attraverso strumenti età-specifici che, tuttavia, non sono sempre <strong>di</strong>sponibili per la popolazione<br />
italiana. Pazienti d’età prescolare e pazienti gravemente compromessi, in virtù della<br />
farmacoresistenza e del quadro neurora<strong>di</strong>ologico, dovrebbero essere valutati abbastanza<br />
precocemente con scale <strong>di</strong> profilo cognitivo e <strong>di</strong> abilità comunicative globali, quali le Griffiths<br />
Developmental Scales e questionari sullo sviluppo linguistico redatti dai genitori (219). I pazienti<br />
con epilessie unilobari possono necessitare, invece, <strong>di</strong> valutazioni neuropsicologiche più selettive<br />
tese ad evidenziare anche i <strong>di</strong>sturbi minimi del linguaggio, della memoria, dell’attenzione, delle<br />
abilità spaziali che però possono interferire, nelle prime fasi dell’età scolare, con l’appren<strong>di</strong>mento<br />
della lettura, della scrittura e del calcolo.<br />
47
Alcuni standard per la valutazione cognitiva/neuropsicologica del bambino sono stati proposti<br />
all’interno del gruppo <strong>di</strong> stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> neuropsicologia della Lega Italiana Contro l’<strong>Epilessia</strong> (LICE)<br />
(220). Le prove del protocollo neuropsicologico <strong>di</strong> primo livello sono state selezionate sulla base<br />
della loro sensibilità nel rilevare i deficit che più comunemente si associano all’epilessia in età<br />
evolutiva, alla loro congruenza con i modelli teorici cognitivistici delle funzioni mentali, alla<br />
<strong>di</strong>sponibilità <strong>di</strong> dati normativi sulla popolazione italiana e alla facile reperibilità degli strumenti<br />
psico<strong>di</strong>agnostici. Le prove forniscono informazioni sul funzionamento intellettivo e sulle funzioni<br />
cognitive <strong>di</strong> base (memoria, attenzione, percezione, linguaggio), pre-requisiti dei successivi<br />
appren<strong>di</strong>menti.<br />
6. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 7-1: L’esame neuropsicologico è spesso normale in pazienti con epilessia e non è utile per<br />
porre o confermare la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi epilettiche. La sua esecuzione può, tuttavia, risultare<br />
necessaria in relazione a specifici eventi che intervengono nel corso della vita <strong>di</strong> questi pazienti.<br />
Nell’esecuzione <strong>di</strong> ciascuna valutazione non si può prescindere dalle notizie che riguardano le<br />
crisi, la sindrome epilettica e la terapia in corso.<br />
Nell’adulto con epilessia l’esecuzione <strong>di</strong> specifici test neuropsicologici è in<strong>di</strong>cata solo come<br />
valutazione integrativa per:<br />
Raccomandazione 7.1 (Grado C)<br />
Valutazioni globali del livello cognitivo in relazione alla necessità d’in<strong>di</strong>viduare <strong>di</strong>sabilità o<br />
comunque con<strong>di</strong>zioni <strong>di</strong> svantaggio nell’ambito dell’appren<strong>di</strong>mento e del conseguimento<br />
d’obbiettivi scolastici o lavorativi<br />
Raccomandazione 7.2 (Grado C)<br />
Valutazioni d’idoneità a compiti specifici nell’ambito delle attività quoti<strong>di</strong>ane, lavorative e<br />
ricreative<br />
Raccomandazione 7.3 (Grado C)<br />
Valutazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi soggettivi <strong>di</strong> rilevanza clinica (generalmente attenzione e memoria) che<br />
possono essere in relazione sia agli effetti del trattamento farmacologico, che all’occorrenza <strong>di</strong><br />
crisi subcliniche.<br />
48
Raccomandazione 7.4 (Grado C)<br />
Nel bambino con epilessia l’esame neuropsicologico è in<strong>di</strong>cato per valutare l’interferenza della<br />
malattia sulle tappe dello sviluppo cognitivo e sull’appren<strong>di</strong>mento.<br />
Raccomandazione 7.5 (Grado C)<br />
Nel bambino e nell’adulto con epilessia l’esame neuropsicologico è in<strong>di</strong>cato per la valutazione<br />
delle competenze cognitive lobari in ambito perichirurgico.<br />
49
VIII.Terapia farmacologica<br />
1. Quando iniziare una terapia antiepilettica<br />
La decisione <strong>di</strong> iniziare o meno una terapia antiepilettica deve tenere conto sia dei rischi derivanti<br />
dalla probabilità che altre crisi possano presentarsi che dei possibili effetti tossici (allergici ed<br />
i<strong>di</strong>osincrasici o cronici) conseguenti all’uso dei farmaci antiepilettici. Fattori psicologici e sociali<br />
devono essere attentamente valutati. E’ necessario fornire al paziente tutte le informazioni e<br />
coinvolgerlo in modo determinante in questo processo decisionale. In Allegato 17.6 sono riportati i<br />
principali farmaci antiepilettici utilizzabili in Italia.<br />
2. Probabilità <strong>di</strong> ricorrenza dopo una prima crisi<br />
Vari stu<strong>di</strong> sono stati condotti per calcolare il rischio <strong>di</strong> una seconda crisi dopo una prima crisi<br />
tonico-clonica non provocata. La variabilità dei risultati osservati, ed alcuni possibili problemi<br />
metodologici, non consentono <strong>di</strong> formulare stime assolute del suddetto rischio. Alcuni autori (46)<br />
hanno osservato che la probabilità <strong>di</strong> presentare una nuova crisi entro il quinto anno è del 30%<br />
nelle epilessie i<strong>di</strong>opatiche e del 45% nelle forme remote sintomatiche. Tuttavia, negli stu<strong>di</strong> in cui il<br />
reclutamento dei pazienti era stato effettuato entro una settimana dalla prima crisi la probabilità <strong>di</strong><br />
ricaduta risultava essere molto più elevata (fino all’80%) (88, 90).<br />
Uno stu<strong>di</strong>o italiano ha <strong>di</strong>mostrato che il rischio <strong>di</strong> ricaduta dopo una prima crisi tonico-clonica non<br />
provocata è ridotto dal 51% al 25% se è stata iniziata una terapia con farmaci antiepilettici (48).<br />
3. Primo farmaco da utilizzare nelle crisi parziali e tonico-cloniche (sindromi<br />
epilettiche focali sintomatiche)<br />
Il primo stu<strong>di</strong>o clinico che ha confrontato quattro farmaci antiepilettici tra<strong>di</strong>zionali (fenitoina,<br />
carbamazepina, primidone, fenobarbital) in pazienti adulti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi (pazienti in cui per la<br />
prima volta viene deciso <strong>di</strong> trattare farmacologicamente l’epilessia) è stato eseguito nel 1985 da<br />
Mattson et al (221). In questo stu<strong>di</strong>o la retention analysis (una misura globale <strong>di</strong> efficacia e<br />
tollerabilità) ha evidenziato che il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina hanno un rapporto<br />
efficacia/tollerabilità non significativamente <strong>di</strong>verso nel controllare le crisi tonico-cloniche mentre<br />
50
il primidone è meno tollerato. Nel trattamento delle crisi parziali, la carbamazepina e la fenitoina<br />
risultano migliori del fenobarbital e del primidone.<br />
In uno stu<strong>di</strong>o successivo, anch’esso eseguito in pazienti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi, il valproato è stato<br />
confrontato alla carbamazepina. E’ stato osservato che il valproato e la carbamazepina erano<br />
egualmente efficaci nel controllare le crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate. La<br />
carbamazepina, tuttavia, era significativamente più efficace del valproato nel controllare le crisi<br />
parziali sia semplici che complesse (222).<br />
Per alcuni dei nuovi farmaci antiepilettici (oxcarbazepina, lamotrigina, vigabatrin) sono stati<br />
eseguiti e sono stati pubblicati stu<strong>di</strong> clinici in pazienti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi in cui il nuovo farmaco è<br />
stato confrontato ad un farmaco tra<strong>di</strong>zionale, che nella maggior parte dei casi era la<br />
carbamazepina.<br />
In uno degli stu<strong>di</strong> comparativi il vigabatrin è risultato essere significativamente meno efficace del<br />
farmaco <strong>di</strong> riferimento (carbamazepina) in una delle misure primarie <strong>di</strong> efficacia (tempo intercorso<br />
tra l’inizio del trattamento e la reci<strong>di</strong>va delle crisi) (223).<br />
Nei quattro stu<strong>di</strong> clinici che sono stati effettuati con la oxcarbazepina (224-227) tale farmaco è<br />
sempre risultato essere <strong>di</strong> efficacia non <strong>di</strong>fferente rispetto al farmaco <strong>di</strong> riferimento. Tuttavia in tre<br />
dei quattro stu<strong>di</strong>, la oxcarbazepina era meglio tollerata.<br />
Per quanto riguarda la lamotrigina sono stati pubblicati cinque stu<strong>di</strong> clinici (228-232). Anche in<br />
questo caso la lamotrigina è sempre risultata essere <strong>di</strong> efficacia non <strong>di</strong>fferente rispetto al farmaco<br />
<strong>di</strong> riferimento ma meglio tollerata. Infatti solo nello stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong> Steinert et al. (232) non è stata<br />
osservata una <strong>di</strong>versa tollerabilità tra lamotrigina e fenitoina. In un recente stu<strong>di</strong>o, infine, la<br />
lamotrigina ed il gabapentin sono risultati essere <strong>di</strong> efficacia e tollerabilità non significativamente<br />
<strong>di</strong>fferente (233).<br />
Per valutare se esistono <strong>di</strong>fferenze significative <strong>di</strong> efficacia e/o tollerabilità tra i farmaci<br />
comunemente utilizzati come <strong>di</strong> prima scelta sono state eseguite alcune metanalisi. Sono stati<br />
valutati tutti gli stu<strong>di</strong> in cui sono stati confrontati in questa popolazione <strong>di</strong> pazienti la<br />
carbamazepina con la fenitoina (234), la fenitoina con il valproato (235), la carbamazepina con il<br />
fenobarbital (236), la fenitoina con il fenobarbital (237) e la carbamazepina con il valproato (238,<br />
239). In estrema sintesi le misure pure <strong>di</strong> efficacia (tempo intercorso tra la randomizzazione e la<br />
crisi successiva, numero <strong>di</strong> pazienti che non presentano crisi per 6 e/o 12 mesi, etc.) hanno<br />
evidenziato <strong>di</strong>fferenze significative solo tra la carbamazepina ed il valproato. La carbamazepina è<br />
risultata più efficace del valproato nel trattamento delle crisi parziali (239). In tutti gli altri<br />
confronti le misure <strong>di</strong> efficacia non hanno evidenziato alcuna <strong>di</strong>fferenza significativa tra i farmaci<br />
confrontati. La retention analysis ha evidenziato una <strong>di</strong>fferenza significativa solo tra<br />
carbamazepina o fenitoina e fenobarbital. I pazienti randomizzati a quest’ultimo farmaco<br />
51
sospendevano il trattamento con maggiore frequenza rispetto ai pazienti randomizzati a<br />
carbamazepina (236) o fenitoina (237). In assenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenze significative sulle misure <strong>di</strong><br />
efficacia, questo dato potrebbe essere interpretato come conseguenza <strong>di</strong> una minore tollerabilità del<br />
fenobarbital.<br />
In conclusione il fenobarbital, la fenitoina, il primidone, la carbamazepina ed il valproato sono<br />
sempre stati usati come farmaci <strong>di</strong> prima scelta nel trattamento dei pazienti <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi<br />
affetti da crisi parziali e/o crisi tonico cloniche secondariamente generalizzate. Per due nuovi<br />
farmaci (oxcarbazepina, lamotrigina) vi sono informazioni che complessivamente mostrano una<br />
efficacia comparabile ma in alcuni casi una migliore tollerabilità rispetto ai farmaci tra<strong>di</strong>zionali.<br />
In assenza <strong>di</strong> una chiara <strong>di</strong>mostrazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>versa efficacia, la scelta deve quin<strong>di</strong> orientarsi sulla<br />
base del criterio della tollerabilità, della facilità d’utilizzo e dei costi. Poiché la tollerabilità dei<br />
farmaci antiepilettici sembra essere <strong>di</strong>versa in <strong>di</strong>verse popolazioni (anziani, bambini, sesso<br />
femminile in particolare durante il periodo fertile) e la modalità d’utilizzo può essere con<strong>di</strong>zionata<br />
dalle <strong>di</strong>verse situazioni cliniche, la scelta del farmaco più opportuno nel singolo paziente pone<br />
problemi complessi e non può essere sempre considerato <strong>di</strong> primo impiego un solo farmaco in tutte<br />
le circostanze. Bisogna anche considerare il costo che è molto più elevato per i nuovi farmaci,<br />
oxcarbazepina, lamotrigina e gabapentin, e che uno <strong>di</strong> essi, il gabapentin, non ha l’approvazione<br />
come monoterapia mentre la lamotrigina non è stata ancora approvata in Italia come monoterapia<br />
sotto i 12 anni.<br />
E’ stato recentemente pubblicato il risultato <strong>di</strong> un’indagine condotta su 50 esperti epilettologi<br />
americani (240) in cui veniva richiesto <strong>di</strong> esprimere una preferenza per il farmaco <strong>di</strong> scelta in vari<br />
contesti clinici. La carbamazepina è risultata essere il farmaco <strong>di</strong> prima scelta nel trattamento delle<br />
epilessie con crisi parziali semplici, parziali complesse e secondariamente generalizzate. La<br />
fenitoina, oxcarbazepina e lamotrigina, nell’or<strong>di</strong>ne, sono stati i farmaci considerati <strong>di</strong> prima scelta<br />
subito dopo la carbamazepina.<br />
4. Epilessie focali benigne dell’ eta’ evolutiva (sindromi epilettiche focali<br />
i<strong>di</strong>opatiche).<br />
In queste sindromi non è stata rilevata superiorità fra fenobarbital, carbamazepina e valproato o<br />
nessun trattamento (241) e l’utilizzo <strong>di</strong> un farmaco dovrebbe essere considerato solo in soggetti<br />
con crisi frequenti e/o crisi durante la veglia o quando le crisi comportino importanti problemi<br />
psicologici e <strong>di</strong> gestione all’interno della famiglia (242). I farmaci più utilizzati in queste sindromi<br />
sono la carbamazepina e il valproato (31).<br />
52
5. Primo farmaco da utilizzare nelle crisi generalizzate (sindromi epilettiche<br />
generalizzate i<strong>di</strong>opatiche)<br />
La carbamazepina e la fenitoina non sono efficaci nel trattamento delle crisi <strong>di</strong> assenza e delle crisi<br />
miocloniche e sono poco efficaci per il trattamento delle crisi tonico-cloniche che si presentano nel<br />
contesto <strong>di</strong> una epilessia mioclonica giovanile (92-97). Non vi sono evidenze d’efficacia nelle<br />
epilessie generalizzate per la maggior parte dei nuovi farmaci quali vigabatrin, oxcarbazepina,<br />
gabapentin, felbamato, tiagabina, levetiracetam. Vi sono invece alcune osservazioni secondo cui in<br />
alcune sindromi epilettiche generalizzate alcuni farmaci possono aggravare la frequenza e/o<br />
l’intensità delle crisi (243). In particolare questo è stato osservato per la carbamazepina (244), la<br />
fenitoina (245), il vigabatrin (246), la lamotrigina (247) e la tiagabina (248).<br />
Il valproato è efficace su tutti i tipi <strong>di</strong> crisi epilettiche generalizzate e, inoltre, solo eccezionalmente<br />
è stato considerato come possibile causa <strong>di</strong> un aggravamento delle crisi (249). L’etosuccinimide è<br />
efficace per il trattamento delle crisi <strong>di</strong> assenza ma non delle crisi generalizzate (250). Anche la<br />
lamotrigina è efficace per il trattamento delle crisi d’assenza (251, 252) tuttavia tale farmaco non<br />
ha ancora in Italia l’approvazione per essere utilizzato nei pazienti con età inferiore a 12 anni.<br />
Nonostante non vi siano sicure evidenze che in<strong>di</strong>chino il valproato come farmaco <strong>di</strong> prima scelta<br />
nelle epilessie generalizzate (239), la valutazione degli esperti lo considera tale in tutti i tipi <strong>di</strong> crisi<br />
generalizzate sia per quanto riguarda le forme i<strong>di</strong>opatiche che quelle sintomatiche. Sono<br />
considerati come possibile alternativa al valproato la lamotrigina ed il topiramato per il trattamento<br />
delle crisi tonico-cloniche e delle crisi miocloniche. Questi stessi farmaci sono stati, nell’or<strong>di</strong>ne,<br />
considerati come possibile alternativa al valproato per il trattamento delle assenze atipiche nelle<br />
epilessie generalizzate sintomatiche. Alternative al valproato nel trattamento delle assenze tipiche<br />
delle forme i<strong>di</strong>opatiche potrebbero essere invece nell’or<strong>di</strong>ne la etosuccinimide e la lamotrigina<br />
(240).<br />
6. Epilessie generalizzate sintomatiche<br />
Nella sindrome <strong>di</strong> West, per quanto sia riportata una evoluzione favorevole spontanea nel 10% dei<br />
pazienti (253), una terapia precoce e personalizzata in rapporto alla patologia <strong>di</strong> base è quasi<br />
sempre necessaria per ottenere il controllo delle crisi e delle anomalie parossistiche<br />
elettroencefalografiche. I farmaci più efficaci sono considerati gli steroi<strong>di</strong> ed il vigabatrin. Alcuni<br />
pazienti, inoltre, possono rispondere positivamente al trattamento con valproato, benzo<strong>di</strong>azepine<br />
53
(soprattutto nitrazepam), lamotrigina, alte dosi <strong>di</strong> piridossina, topiramato, zonisamide (254). La<br />
carbamazepina, invece, può aggravare il quadro clinico (255).<br />
Per l’utilizzo <strong>di</strong> steroi<strong>di</strong>, sono in uso vari schemi terapeutici, sia per quanto riguarda il tipo che la<br />
dose e la durata del trattamento. Sono stati pubblicati, tuttavia, solo pochi stu<strong>di</strong> comparativi. In uno<br />
stu<strong>di</strong>o in doppio cieco (256) ACTH ad alte dosi per un ciclo <strong>di</strong> 2 settimane si è <strong>di</strong>mostrato<br />
superiore a 2 settimane <strong>di</strong> prednisone mentre un altro stu<strong>di</strong>o (257) precedente non aveva trovato<br />
tale <strong>di</strong>fferenza. La percentuale <strong>di</strong> risposta (cessazione degli spasmi) è simile sia in pazienti trattati<br />
con alte dosi <strong>di</strong> ACTH (150 U.I. m 2 /<strong>di</strong>e) che con basse dosi (20-30 UI <strong>di</strong>e) se si combinano i<br />
risultati degli stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> Hrachowy (258) e Yanagaki (259) che riportano valori <strong>di</strong> cessazione degli<br />
spasmi nei due regimi terapeutici rispettivamente del 79.5% e 76.5%. Nei due stu<strong>di</strong> anche la<br />
percentuale <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va non varia molto in base alla dose somministrata. L’efficacia <strong>di</strong>pende anche<br />
dalla durata del trattamento (260). Dopo il primo ciclo <strong>di</strong> terapia le reci<strong>di</strong>ve vanno dal 33% (251)<br />
al 56% (261).<br />
Il vigabatrin è efficace negli spasmi infantili <strong>di</strong> ogni eziologia, come <strong>di</strong>mostrato da uno stu<strong>di</strong>o in<br />
doppio cieco versus placebo (261). Nei pazienti con sclerosi tuberosa la risposta con tale farmaco è<br />
superiore alla terapia con steroi<strong>di</strong> (263).<br />
La percentuale <strong>di</strong> soppressione degli spasmi nei casi <strong>di</strong> nuova <strong>di</strong>agnosi senza precedente ritardo<br />
psicomotorio <strong>di</strong>pende dalla eziologia. Il vigabatrin è efficace nel 90% dei casi con sclerosi<br />
tuberosa e <strong>di</strong>splasia corticale focale e nel 70% dei casi criptogenici. In questa popolazione la<br />
percentuale <strong>di</strong> successo raggiunge il 100% se si aggiungono gli steroi<strong>di</strong> ai pazienti che non<br />
rispondono al vigabatrin in monoterapia (264-265). Tuttavia la durata del trattamento con<br />
vigabatrin dovrebbe essere limitata per i possibili effetti del farmaco sui campi visivi. Recenti<br />
segnalazioni suggeriscono una possibile efficacia del vigabatrin anche per trattamenti ≤ a 6 mesi<br />
(266).<br />
Nella Sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut il trattamento farmacologico è generalmente insod<strong>di</strong>sfacente ed<br />
è spesso necessaria una politerapia a causa della presenza <strong>di</strong> più tipi <strong>di</strong> crisi. Le benzo<strong>di</strong>azepine,<br />
soprattutto clobazam, e il valproato sono i farmaci consigliati dalla maggior parte degli autori. Il<br />
valproato è efficace nelle assenze; nelle assenze amiotoniche può essere utile l’aggiunta <strong>di</strong><br />
etosuccimide. Le benzo<strong>di</strong>azepine sono efficaci in tutti i tipi <strong>di</strong> crisi incluse le crisi toniche, tuttavia<br />
l’efficacia spesso transitoria obbliga a utilizzarle alternativamente con altri farmaci (267). Alcuni<br />
dei nuovi farmaci si sono <strong>di</strong>mostrati efficaci come terapia aggiuntiva: la lamotrigina è efficace su<br />
tutti i tipi <strong>di</strong> crisi maggiori (268), il topiramato è efficace nel ridurre i drop attack e le crisi motorie<br />
(269-270), il felbamato si è <strong>di</strong>mostrato efficace (271) ma è utilizzabile solo in casi selezionati a<br />
causa del maggior rischio <strong>di</strong> grave tossicità (ve<strong>di</strong> dopo). La stimolazione vagale (272), terapie<br />
immunomodulatorie e molti tipi <strong>di</strong> <strong>di</strong>eta, inclusa la <strong>di</strong>eta chetogena, sono stati utilizzati ma non<br />
54
esistono stu<strong>di</strong> controllati (273-275). Alcuni pazienti possono essere considerati per interventi<br />
chirurgici <strong>di</strong> resezione <strong>di</strong> una lesione sottostante localizzata (276) o <strong>di</strong> callosotomia (15).<br />
7. Crisi non classificabili<br />
Se le crisi non sono classificabili viene consigliato <strong>di</strong> iniziare il trattamento con valproato Le crisi<br />
non classificabili possono essere considerate focali sintomatiche/probabilmente sintomatiche se<br />
iniziano dopo 25 anni. In tale caso possono essere utilizzati carbamazepina o gli farmaci in<strong>di</strong>cati su<br />
questo tipo <strong>di</strong> crisi (1).<br />
8. Cosa fare se il primo farmaco è inefficace<br />
Un recente stu<strong>di</strong>o mostra che il 47% dei pazienti trattati con dosaggi appropriati <strong>di</strong> un farmaco<br />
antiepilettico <strong>di</strong> prima scelta riesce ad ottenere un completo controllo delle crisi (277). La<br />
probabilità <strong>di</strong> non rispondere alla terapia iniziale è in relazione a molti fattori, ma soprattutto varia<br />
in relazione alla sindrome <strong>di</strong> cui il soggetto è affetto. In caso <strong>di</strong> non risposta al primo farmaco una<br />
<strong>di</strong>screta percentuale <strong>di</strong> pazienti trae giovamento da una monoterapia con un altro farmaco<br />
antiepilettico (277) oppure dall’aggiunta <strong>di</strong> un nuovo farmaco alla terapia precedente (278). Non vi<br />
sono dati che mostrino quale delle due opzioni sia preferibile (280). Da una indagine condotta per<br />
indagare le preferenze <strong>di</strong> un gruppo <strong>di</strong> esperti emerge che quasi tutti gli esperti considerano<br />
preferibile, se inefficace il primo farmaco, provare una seconda monoterapia con un altro farmaco<br />
<strong>di</strong> prima scelta (240). Dopo il fallimento <strong>di</strong> una seconda monoterapia l’accordo su cosa fare è<br />
molto minore. Alcuni preferiscono provare una terza monoterapia mentre altri optano per<br />
l’aggiunta <strong>di</strong> un altro farmaco (biterapia). Non vi sono stu<strong>di</strong> che confrontino <strong>di</strong>rettamente quale<br />
tipo <strong>di</strong> terapia d’associazione preferire e la scelta, nel singolo caso, si basa, prevalentemente, su<br />
considerazioni circa il tipo <strong>di</strong> sindrome epilettica e i meccanismi d’azione, le caratteristiche<br />
farmacocinetiche e <strong>di</strong> tollerabilità dei farmaci da associare.<br />
Nelle forme <strong>di</strong> epilessia sintomatica, con crisi parziali e/o secondariamente generalizzate, oltre che<br />
i tra<strong>di</strong>zionali farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, valproato e fenobarbital) tutti i nuovi<br />
farmaci in commercio in Italia (felbamato, gabapentin, levetiracetam, lamotrigina, oxcarbazepina,<br />
tiagabina, topiramato, vigabatrin) sono efficaci come terapia d’associazione. Le valutazioni<br />
metanalitiche effettuate sugli stu<strong>di</strong> clinici controllati verso placebo che hanno preceduto l’entrata<br />
55
in commercio dei nuovi farmaci in<strong>di</strong>cano che non vi sono significative <strong>di</strong>fferenze tra <strong>di</strong> loro anche<br />
se sono stati osservati importanti trend a favore <strong>di</strong> alcuni <strong>di</strong> questi (280-282).<br />
La presenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenti effetti collaterali e l’assenza <strong>di</strong> chiare prove <strong>di</strong> una <strong>di</strong>fferente efficacia<br />
precludono la possibilità <strong>di</strong> formulare delle in<strong>di</strong>cazioni incontrovertibili su quale farmaco preferire<br />
come primo da aggiungere ad una precedente monoterapia. Bisogna, tuttavia, sottolineare che, per<br />
il maggior rischio <strong>di</strong> reazioni avverse i<strong>di</strong>osincrasiche gravi, il vigabatrin ed il felbamato devono<br />
essere usati solo in casi particolari.<br />
Come abbiamo già detto è infatti oggi noto che il vigabatrin causa una riduzione concentrica dei<br />
campi visivi in circa un terzo dei pazienti trattati che è sempre irreversibile, anche se asintomatica<br />
nella maggior parte dei casi. In pazienti trattati con tale farmaco è pertanto necessario effettuare<br />
controlli perio<strong>di</strong>ci (circa ogni sei mesi) dei campi visivi con perimetria cinetica <strong>di</strong> Goldman o<br />
statica <strong>di</strong> Humphrey (283). Per l’età pe<strong>di</strong>atrica sono state recentemente formulate delle<br />
raccomandazioni concernenti sia l’uso del vigabatrin sia l’esecuzione dei controlli del campo<br />
visivo. In queste viene riba<strong>di</strong>to che il vigabatrin deve essere prescritto con cautela nei bambini,<br />
soprattutto se coesistono altri fattori <strong>di</strong> rischio <strong>di</strong> sviluppare un <strong>di</strong>fetto del campo visivo, e solo<br />
quando altre associazioni farmacologiche sono risultate inefficaci. Nei bambini <strong>di</strong> età cognitiva<br />
superiore a 9 anni dovrebbe essere eseguito l’esame dei campi visivi ogni sei mesi. Per bambini <strong>di</strong><br />
età cognitiva inferiore non sono ancora <strong>di</strong>sponibili tecniche standar<strong>di</strong>zzate, anche se sembrano utili<br />
l’elettroretinografia e i potenziali evocati visivi con particolari sistemi <strong>di</strong> stimolazione (284).<br />
Il trattamento con felbamato, è stato invece associato ad anemia aplastica e ad epatotossicità con<br />
una incidenza calcolata essere rispettivamente <strong>di</strong> 1/5,000 e 1/26,000 pazienti trattati (285). I<br />
pazienti sottoposti a tale trattamento dovrebbero essere istruiti a riconoscere i segni precoci degli<br />
effetti del farmaco sul sistema ematopoietico o sul fegato (aumento del tempo <strong>di</strong> sanguinamento,<br />
cambiamento del colore della pelle, stanchezza, febbre, cambiamento del colore delle feci, etc.). E’<br />
inoltre in<strong>di</strong>cato il monitoraggio dell’emocromo e degli enzimi epatici all’inizio della terapia ed<br />
ogni 7-14 giorni durante il primo anno <strong>di</strong> terapia anche se non vi sono prove che il monitoraggio <strong>di</strong><br />
questi esami sia un’efficace misura preventiva (286).<br />
Per tali motivi vigabatrin e felbamato possono essere utilizzati nel trattamento <strong>di</strong> gravi forme <strong>di</strong><br />
epilessie generalizzate dell’infanzia, il vigabatrin nel trattamento della sindrome <strong>di</strong> West e il<br />
felbamato nella sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut, o focali, anche dell’adulto, ma solo quando sono già<br />
state provate senza successo altri farmaci o quando si ritenga che il rischio degli effetti avversi sia<br />
giustificato dai possibili vantaggi.<br />
Le epilessie generalizzate i<strong>di</strong>opatiche sono controllate da una monoterapia con valproato in una<br />
elevata percentuale <strong>di</strong> casi. Nell’epilessia con assenze tipiche dell’infanzia, le assenze sono ben<br />
controllate dal solo valproato in circa il 90% dei casi (287). Nel caso <strong>di</strong> persistenza delle assenze si<br />
56
può provare ad associare etosuccimide (288). Se sono presenti assenze e crisi tonico-cloniche ed il<br />
valproato è causa <strong>di</strong> effetti avversi che ne precludono l’uso, all’etosuccinimide è in<strong>di</strong>spensabile<br />
associare un farmaco efficace sulle crisi tonico-cloniche (250).<br />
Nelle epilessie con crisi miocloniche è stata <strong>di</strong>mostrata l’efficacia della terapia aggiuntiva con<br />
lamotrigina (289). La lamotrigina (290) e il topiramato (291) sono risultati efficaci come terapia<br />
aggiuntiva delle crisi tonico-cloniche. Il clonazepam è efficace sia sulle crisi miocloniche sia sulle<br />
generalizzate tonico-cloniche ma è potenzialmente sedativo e spesso si determina tolleranza<br />
all’effetto farmacologico (292). E’ stato anche osservato che l’associazione della lamotrigina al<br />
valproato può essere particolarmente vantaggiosa (252).<br />
Nelle epilessie parziali benigne dell’infanzia, se vi è una resistenza al trattamento con<br />
carbamazepina o se questa non è tollerata, può essere utilizzato il valproato od anche il sultiame<br />
(293) che, però, non è più in commercio in Italia. Quando, invece, si assiste ad una evoluzione<br />
verso un quadro elettroclinico più o meno atipico (p.e. verso un’epilessia con punte onde continue<br />
durante il sonno profondo od una epilessia parziale benigna atipica) i farmaci da preferire sono,<br />
nell’or<strong>di</strong>ne, clobazam (293), sultiame (294) ed etosuccimide (295). In questi pazienti è stata<br />
descritta anche l’efficacia del trattamento con immunoglobuline e con cortisonici (296).<br />
10. Monitoraggio plasmatico dei farmaci antiepilettici<br />
Non vi sono stu<strong>di</strong> prospettici <strong>di</strong>segnati per valutare in modo specifico l’eventuale relazione tra la<br />
concentrazione plasmatica e l’effetto terapeutico <strong>di</strong> un farmaco antiepilettico (297). Tuttavia il<br />
monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci antiepilettici tra<strong>di</strong>zionali è largamente utilizzato<br />
anche se recenti dati <strong>di</strong> letteratura in<strong>di</strong>cano che questa tecnica, in una popolazione relativamente<br />
ampia <strong>di</strong> pazienti epilettici, non determina apprezzabili vantaggi sia in termini <strong>di</strong> miglior controllo<br />
clinico che <strong>di</strong> minori effetti collaterali (298). Ciò non <strong>di</strong>mostra tuttavia l’inutilità del monitoraggio<br />
in particolari sottopopolazioni <strong>di</strong> pazienti.<br />
In generale possiamo ritenere che il dosaggio dei farmaci antiepilettici può essere utile nelle<br />
seguenti situazioni: pazienti affetti da patologie epatiche o renali in cui il metabolismo dei farmaci<br />
può essere mo<strong>di</strong>ficato, pazienti in politerapia in cui si può ritenere che siano possibili interazioni<br />
clinicamente rilevanti, pazienti in cui può essere <strong>di</strong>fficile effettuare un controllo clinico degli<br />
effetti collaterali e/o delle crisi epilettiche (pazienti con ritardo mentale), bambini, pazienti in<br />
gravidanza ed infine se sono presenti segni <strong>di</strong> tossicità. Il rilievo della concentrazione plasmatica<br />
degli antiepilettici in pazienti in cui la terapia è stata ottimizzata può essere utile per conoscere<br />
quel valore <strong>di</strong> concentrazione che si associa al completo controllo delle crisi. Qualora le crisi<br />
57
dovessero ripresentarsi, la conoscenza <strong>di</strong> questo dato potrebbe facilitare la comprensione <strong>di</strong> quanto<br />
accaduto (299-300).<br />
Tuttavia una valutazione specifica deve essere condotta per ciascun farmaco. Sulla base delle<br />
caratteristiche farmacocinetiche e dei dati clinici, per quanto riguarda i farmaci tra<strong>di</strong>zionali, si<br />
ritiene utile utilizzare il dosaggio plasmatico per ottimizzare le dosi della fenitoina (301). Il<br />
dosaggio della carbamazepina, dei barbiturici e della etosuccinimide hanno, in generale, una<br />
minore utilità. Il dosaggio del valproato e delle benzo<strong>di</strong>azepine possono essere <strong>di</strong> una qualche<br />
utilità solo per il controllo della compliance. Per quanto riguarda i nuovi farmaci, considerazioni<br />
basate solo su pareri <strong>di</strong> esperti e <strong>di</strong> pochi stu<strong>di</strong> retrospettivi, portano a ritenere potenzialmente utile<br />
il dosaggio della lamotrigina, probabilmente <strong>di</strong> qualche utilità il dosaggio <strong>di</strong> topiramato, tiagabina<br />
e felbamato. Di scarsa o nessuna utilità il dosaggio del vigabatrin, del gabapentin o della<br />
oxcarbazepina. In tutti casi si suggerisce che l’interpretazione dei risultati sia eseguita da personale<br />
esperto nel trattamento <strong>di</strong> pazienti affetti da epilessia (297).<br />
11. Interruzione della terapia<br />
I pazienti che, in corso <strong>di</strong> trattamento con farmaci antiepilettici non hanno crisi, possono essere<br />
considerati can<strong>di</strong>dati ad una graduale sospensione della terapia. Non è, tuttavia, stabilito dopo<br />
quanto tempo quest’eventualità può essere presa in considerazione anche se vengono considerate<br />
opzioni proponibili sia l’interruzione precoce (>2 anni senza crisi) che tar<strong>di</strong>va (>5 anni senza<br />
crisi). Una recente revisione metanalitica in<strong>di</strong>ca che nei bambini, particolarmente se il paziente<br />
presenta crisi parziali ed ha un’EEG alterato, bisogna aspettare 2 anni o più senza crisi prima <strong>di</strong><br />
sospendere la terapia. Sempre nella popolazione pe<strong>di</strong>atrica in presenza <strong>di</strong> crisi generalizzate le<br />
evidenze sono insufficienti per in<strong>di</strong>rizzare quando proporre la sospensione. Anche nell’adulto non<br />
vi sono evidenze che in<strong>di</strong>chino quando tentare una sospensione (130).<br />
Vari stu<strong>di</strong> sono stati condotti per indagare il rischio che questi pazienti possano ripresentare delle<br />
crisi e per in<strong>di</strong>viduare eventuali fattori pre<strong>di</strong>ttivi che possano consentire <strong>di</strong> stabilire, nel singolo<br />
paziente, la percentuale <strong>di</strong> tale rischio. Una valutazione metanalitica evidenzia che circa i due terzi<br />
dei pazienti che sospendono il trattamento rimangono liberi da crisi. La maggior parte delle<br />
ricadute si verifica durante o subito dopo la sospensione. Nel 50% dei casi questa si verifica entro i<br />
primi sei mesi e nella grande maggioranza dei casi entro il primo anno successivo alla sospensione<br />
(302). I fattori più rilevanti associati alla più alta probabilità <strong>di</strong> ricaduta sono risultati essere: una<br />
storia <strong>di</strong> crisi generalizzate tonico-cloniche, il trattamento con più <strong>di</strong> un farmaco antiepilettico,<br />
pazienti che hanno avuto una o più crisi dopo l’inizio della terapia, una storia <strong>di</strong> crisi miocloniche,<br />
58
presenza nella storia <strong>di</strong> sole crisi parziali che non hanno mai generalizzato, storia <strong>di</strong> crisi neonatali,<br />
durata <strong>di</strong> trattamento maggiore <strong>di</strong> <strong>di</strong>eci anni. Un fattore che viceversa è associato ad una<br />
probabilità <strong>di</strong> ricaduta più bassa è costituito dall’essere stato libero da crisi per più <strong>di</strong> 5 anni (129).<br />
Sulla base dei dati analizzati risulta che la decisione <strong>di</strong> sospendere o meno la terapia antiepilettica,<br />
e la scelta del momento in cui procedere alla sospensione, dovrebbe essere presa in accordo con il<br />
paziente dopo aver <strong>di</strong>scusso tutti gli aspetti. E’ consigliabile che la sospensione della terapia venga<br />
effettuata gradualmente e nel caso che il paziente sia in trattamento con più farmaci, è preferibile<br />
iniziare con la progressiva sospensione del farmaco ritenuto essere il meno efficace. Nei pazienti<br />
affetti da epilessie generalizzate potrebbero essere utili alcuni controlli dell’EEG durante la<br />
progressiva sospensione in quanto la ricomparsa <strong>di</strong> anomalie parossistiche specifiche in<strong>di</strong>cherebbe<br />
una maggiore probabilità <strong>di</strong> ricaduta. Nei pazienti affetti da epilessie con crisi parziali, i controlli<br />
dell’EEG non forniscono, in genere, informazioni utili (127-130).<br />
12. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 8-1: Una prima crisi epilettica può rimanere isolata o può ricorrere nel tempo. La<br />
ricorrenza <strong>di</strong> crisi non provocate configura la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia. I farmaci antiepilettici utilizzati<br />
in modo continuativo riducono il rischio <strong>di</strong> ricorrenza <strong>di</strong> successive crisi ma non sembra<br />
mo<strong>di</strong>fichino la prognosi a lungo termine del <strong>di</strong>sturbo.<br />
Sintesi 8-2: E’ <strong>di</strong>fficile dopo una crisi singola non provocata stabilire se sia trattato <strong>di</strong> un evento<br />
isolato o la prima manifestazione <strong>di</strong> un’epilessia. Nella decisione se iniziare o meno il trattamento<br />
va considerato sia la possibile pericolosità legata alla ricorrenza delle crisi epilettiche sia il<br />
potenziale effetto dannoso dell’uso dei farmaci antiepilettici.<br />
Sintesi 8-3: Per la maggior parte dei pazienti la terapia con un solo farmaco (monoterapia)<br />
antiepilettico è da considerare la scelta iniziale preferibile.<br />
Raccomandazione 8.1 (Grado C)<br />
Non è in<strong>di</strong>cato trattare in modo continuativo con farmaci antiepilettici le crisi provocate (da<br />
alcool, da fattori metabolici, da farmaci o da deprivazione <strong>di</strong> sonno).<br />
Raccomandazione 8.2 (Grado C)<br />
59
Il trattamento continuativo con farmaci antiepilettici è in<strong>di</strong>cato solo quando la <strong>di</strong>agnosi è ritenuta<br />
certa e la ripetitività delle crisi è suggestiva per una sindrome epilettica.<br />
Il trattamento continuativo con farmaci antiepilettici nel caso <strong>di</strong> una prima crisi tonico-clonica<br />
generalizzata è in<strong>di</strong>cato solo se:<br />
Raccomandazione 8.3 (Grado A)<br />
Sono presenti anche altre crisi (assenze, mioclonie, crisi parziali).<br />
Raccomandazione 8.4 (Grado C)<br />
Il paziente considera inaccettabile il rischio <strong>di</strong> una reci<strong>di</strong>va.<br />
Raccomandazione 8.5 (Grado C)<br />
Il trattamento continuativo delle sole crisi focali (parziali semplici o complesse) è in<strong>di</strong>cato per<br />
ridurre la frequenza e la gravità delle crisi e <strong>di</strong>pende dalla scelta del paziente.<br />
Il trattamento delle crisi presenti nelle epilessie focali benigne dell’età evolutiva è in<strong>di</strong>cato solo se:<br />
Raccomandazione 8.6 (Grado C)<br />
Le crisi sono frequenti e pericolose od interferiscono con lo sviluppo cognitivo.<br />
Raccomandazione 8.7 (Grado C)<br />
Se i familiari dei bambini, adeguatamente informati circa le caratteristiche del <strong>di</strong>sturbo ed i<br />
rischi/benefici della terapia, richiedano d’iniziare il trattamento.<br />
Per il trattamento delle crisi focali (parziali semplici, parziali complesse, secondariamente<br />
generalizzate) è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong>:<br />
Raccomandazione 8.8 (Grado A)<br />
Carbamazepina (scelta preferibile).<br />
Raccomandazione 8.9 (Grado A)<br />
Fenitoina, fenobarbital, oxcarbazepina, lamotrigina e valproato (possono essere utilizzati in<br />
alternativa alla carbamazepina sulla base delle <strong>di</strong>verse situazioni cliniche).<br />
Raccomandazione 8.10. (Grado C)<br />
60
E’ in<strong>di</strong>cato utilizzare il fenobarbital solo in situazioni particolari (urgenze, gravidanza, non<br />
utilizzabilità <strong>di</strong> altri farmaci) in quanto l’uso cronico <strong>di</strong> barbiturici è, generalmente e soprattutto in<br />
età pe<strong>di</strong>atrica, meno tollerato.<br />
Raccomandazione 8.11. (Grado C)<br />
Per il trattamento delle crisi generalizzate (assenze, mioclonie, tonico-cloniche) è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong><br />
valproato.<br />
Sintesi 8-4: Se il valproato non è tollerato, o controin<strong>di</strong>cato, la scelta del farmaco alternativo<br />
<strong>di</strong>pende dal tipo <strong>di</strong> crisi e dal contesto clinico. Bisogna ricordare che in una sindrome epilettica<br />
generalizzata carbamazepina e fenitoina, sebbene efficaci nel controllo delle crisi tonico-cloniche,<br />
potrebbero, tuttavia, causare un aggravamento della frequenza delle crisi miocloniche e/o delle<br />
assenze o la loro comparsa.<br />
Oltre al valproato (scelta preferibile) per il trattamento delle crisi generalizzate tonico-cloniche è<br />
in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong>:<br />
Raccomandazione 8.12 (Grado A)<br />
Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />
Raccomandazione 8.13 (Grado A)<br />
Topiramato.<br />
Raccomandazione 8.14 (Grado C)<br />
Fenobarbital (precauzione d’uso in quanto meno tollerato).<br />
Raccomandazione 8.15 (Grado A)<br />
Carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina (precauzione d’uso per possibile aggravamento della<br />
frequenza <strong>di</strong> crisi miocloniche e/o assenze).<br />
Oltre al valproato (scelta preferibile) per il trattamento delle crisi <strong>di</strong> assenza sono in<strong>di</strong>cati:<br />
Raccomandazione 8.16 (Grado C)<br />
Etosuccimide.<br />
Raccomandazione 8.17 (Grado A)<br />
Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />
61
Oltre al valproato (scelta preferibile) per il trattamento delle crisi miocloniche sono in<strong>di</strong>cati:<br />
Raccomandazione 8.18 (Grado C)<br />
Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />
Raccomandazione 8.19 (Grado C)<br />
Clonazepam.<br />
Raccomandazione 8.20 (Grado C)<br />
Per il trattamento delle crisi non classificabili è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong> valproato (dopo i 25 anni <strong>di</strong><br />
valproato o <strong>di</strong> carbamazepina).<br />
Raccomandazione 8.21 (Grado C)<br />
Se il primo farmaco utilizzato è inefficace prima <strong>di</strong> considerare una monoterapia alternativa, o una<br />
biterapia, è in<strong>di</strong>cato valutare se il dosaggio del farmaco in corso è appropriato, la compliance e la<br />
<strong>di</strong>agnosi.<br />
Sintesi 8-5: Obiettivo della terapia è il controllo delle crisi a parità <strong>di</strong> qualità <strong>di</strong> vita<br />
somministrando al paziente il minor numero <strong>di</strong> farmaci necessario. Quando un altro farmaco deve<br />
essere introdotto è opportuno considerare, pertanto, la possibilità <strong>di</strong> sospendere la precedente<br />
terapia.<br />
Sintesi 8-6: In Italia i farmaci che hanno l’approvazione per essere utilizzati in monoterapia per il<br />
trattamento delle crisi parziali e/o tonico cloniche secondariamente generalizzate sono:<br />
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato e valproato. Questi<br />
farmaci sono approvati anche come terapia d’associazione. Altri farmaci approvati come terapia<br />
d’associazione sono: felbamato, gabapentin, levetiracetam, tiagabina e vigabatrin. Felbamato e<br />
vigabatrin presentano un maggiore rischio <strong>di</strong> tossicità ed il loro uso deve essere limitato a<br />
situazioni particolari dopo aver valutato i rischi e benefici.<br />
Se il paziente è affetto da crisi parziali e/o tonico cloniche secondariamente generalizzate non<br />
controllate da una monoterapia con un farmaco <strong>di</strong> prima scelta (carbamazepina, fenobarbital,<br />
fenitoina, lamotrigina, oxcarbazepina e valproato) è in<strong>di</strong>cato proporre:<br />
Raccomandazione 8.22 (Grado C)<br />
Una monoterapia alternativa.<br />
62
Raccomandazione 8.23 (Grado C)<br />
L’associazione tra <strong>di</strong> loro <strong>di</strong> 2 o più farmaci attivi sulle crisi parziali.<br />
Sintesi 8-6: Non vi sono prove sufficienti su quale sia l’associazione farmacologia preferibile nelle<br />
varie situazioni cliniche. In questo vanno considerati:<br />
le caratteristiche farmacocinetiche dei farmaci assunti dal paziente;<br />
l’efficacia dei farmaci su quello specifico tipo <strong>di</strong> crisi ed il loro meccanismo d’azione;<br />
la tollerabilità e la sicurezza dei singoli farmaci e dell’associazione proposta nella specifica<br />
situazione.<br />
Raccomandazione 8.24 (Grado C)<br />
L’associazione del vigabatrin alla terapia è in<strong>di</strong>cata solo in pazienti in cui è stato attentamente<br />
valutato il rapporto rischio/beneficio (attenzione d’uso per rischio <strong>di</strong> restrizione concentrica del<br />
campo visivo causata dal farmaco).<br />
Raccomandazione 8.25 (Grado C)<br />
L’associazione del felbamato alla terapia è in<strong>di</strong>cata solo in pazienti in cui è stato attentamente<br />
valutato il rapporto rischio/beneficio (attenzione d’uso per più alto rischio d’anemia aplastica ed<br />
insufficienza epatica).<br />
Se il paziente è affetto da crisi generalizzate tonico-cloniche non controllate da una monoterapia<br />
con valproato è in<strong>di</strong>cato associare:<br />
Raccomandazione 8.26 (Grado A)<br />
Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />
Raccomandazione 8.27 (Grado A)<br />
Topiramato.<br />
Raccomandazione 8.28 (Grado C)<br />
Fenobarbital (precauzione d’uso in quanto meno tollerato).<br />
Raccomandazione 8.29 (Grado C)<br />
Carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina (precauzione d’uso per possibile aggravamento della<br />
frequenza <strong>di</strong> crisi miocloniche e/o assenze).<br />
63
Se il paziente è affetto da crisi d’assenza non controllate da una monoterapia con valproato è<br />
in<strong>di</strong>cato associare:<br />
Raccomandazione 8.30 (Grado C)<br />
Etosuccimide.<br />
Raccomandazione 8.31 (Grado C)<br />
Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />
Raccomandazione 8.32 (Grado C)<br />
Clonazepam.<br />
Sintesi 8-7: Le crisi presenti nelle sindromi epilettiche generalizzate sintomatiche (encefalopatie<br />
epilettogene dell’infanzia) sono <strong>di</strong> <strong>di</strong>fficile trattamento e necessitano, spesso, <strong>di</strong> un’associazione <strong>di</strong><br />
più farmaci.<br />
Per il trattamento degli spasmi della sindrome <strong>di</strong> West è in<strong>di</strong>cato:<br />
Raccomandazione 8.33 (Grado A)<br />
Un ciclo <strong>di</strong> ACTH o <strong>di</strong> prednisone.<br />
Raccomandazione 8.34 (Grado A)<br />
Vigabatrin (precauzioni d’uso per i possibili effetti sul campo visivo).<br />
Sintesi 8-8: Nei bambini con sindrome <strong>di</strong> West in caso <strong>di</strong> terapia con vigabatrin sono in<strong>di</strong>cate<br />
alcune precauzioni che includono l’utilizzo del farmaco per brevi cicli tenendo presente l’attuale<br />
impossibilità <strong>di</strong> monitorizzare il campo visivo fino all’età <strong>di</strong> 7-9 anni.<br />
Per il trattamento delle crisi della sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut sono in<strong>di</strong>cati:<br />
Raccomandazione 8.35 (Grado C)<br />
Valproato e benzo<strong>di</strong>azepine (scelta preferibile).<br />
Raccomandazione 8.36 (Grado C)<br />
Lamotrigina (non approvato sotto i 12 anni).<br />
Raccomandazione 8.37 (Grado C)<br />
64
Topiramato.<br />
Raccomandazione 8.38 (Grado C)<br />
Felbamato (precauzione d’uso per il maggior rischio <strong>di</strong> tossicità ematica e epatica).<br />
Raccomandazione 8.39 (Grado C)<br />
Fenobarbital (attenzione d’uso in quanto meno tollerato).<br />
Raccomandazione 8.40 (Grado C)<br />
Carbamazepina, fenitoina e oxcarbazepina (precauzioni d’uso per il possibile aggravamento <strong>di</strong><br />
crisi d’assenza e mioclonie).<br />
Sintesi 8-9: I farmaci antiepilettici possono causare eventi avversi che devono essere monitorizzati<br />
prevalentemente in base ai sintomi clinici presentati dal paziente. Tuttavia in alcune situazioni può<br />
essere opportuna l’esecuzione <strong>di</strong> specifici test od esami <strong>di</strong> laboratorio.<br />
Raccomandazione 8.41 (Grado C)<br />
Nei pazienti trattati con vigabatrin è in<strong>di</strong>cato eseguire almeno ogni sei mesi un esame dei campi<br />
visivi.<br />
Raccomandazione 8.42 (Grado C)<br />
Nei pazienti trattati con felbamato è in<strong>di</strong>cato monitorizzare l’emocromo e gli enzimi epatici.<br />
Raccomandazione 8.43 (Grado C)<br />
Nei pazienti trattati con gli altri farmaci antiepilettici l’esecuzione <strong>di</strong> test <strong>di</strong> laboratorio<br />
(emocromo, transaminasi, ammoniemia, elettroliti, PTT, APTT, proteine, creatinemia, azotemia,<br />
glicemia e altri) è in<strong>di</strong>cata solo quando vi sia il sospetto clinico che alcune anormalità siano<br />
imputabili all’uso dei farmaci o per conoscere i fattori che possono influenzarne la farmacocinetica<br />
ed il metabolismo.<br />
Raccomandazione 8.44 (Grado C)<br />
E’in<strong>di</strong>cata l’esecuzione dei livelli plasmatici della fenitoina per ottimizzare la dose del farmaco.<br />
Per tutti gli altri farmaci antiepilettici l’esecuzione dei livelli plasmatici è in<strong>di</strong>cata solo:<br />
Raccomandazione 8.45 (Grado C)<br />
65
Per la valutazione della compliance, <strong>di</strong> eventuali effetti tossici, d’interazioni farmacocinetiche e<br />
della risposta terapeutica in pazienti in cui risulta <strong>di</strong>fficile ottenere un controllo clinico degli effetti<br />
collaterali e/o delle crisi epilettiche.<br />
Raccomandazione 8.46 (Grado C)<br />
Per valutare variazioni della farmacocinetica legate alla presenza <strong>di</strong> patologie epatiche e renali, alla<br />
gravidanza, a particolari sta<strong>di</strong> della crescita dell’età pe<strong>di</strong>atrica.<br />
Sintesi 8-10: Dopo che le crisi sono state controllate dalla terapia antiepilettica è possibile, in<br />
alcuni casi, sospendere la terapia antiepilettica. I fattori più rilevanti associati alla più alta<br />
probabilità <strong>di</strong> ricaduta sono risultati essere: una storia <strong>di</strong> crisi generalizzate tonico-cloniche, il<br />
trattamento con più <strong>di</strong> un farmaco antiepilettico, pazienti che hanno avuto una o più crisi dopo<br />
l’inizio della terapia, una storia <strong>di</strong> crisi miocloniche, presenza nella storia <strong>di</strong> sole crisi parziali che<br />
non hanno mai generalizzato, una storia <strong>di</strong> crisi neonatali, durata <strong>di</strong> trattamento maggiore <strong>di</strong> <strong>di</strong>eci<br />
anni. Un fattore che viceversa è associato ad una probabilità <strong>di</strong> ricaduta più bassa è costituito<br />
dall’essere stato libero da crisi per più <strong>di</strong> 5 anni.<br />
Raccomandazione 8.47 (Grado C)<br />
E’in<strong>di</strong>cato <strong>di</strong>scutere con il paziente la possibilità <strong>di</strong> sospendere la terapia antiepilettica dopo che le<br />
crisi siano state controllate per almeno due anni.<br />
Raccomandazione 8.48 (Grado C)<br />
Prima <strong>di</strong> procedere alla sospensione è in<strong>di</strong>cato valutare tutti i fattori che possono meglio definire il<br />
rischio <strong>di</strong> ricaduta.<br />
Raccomandazione 8.49 (Grado C)<br />
E’in<strong>di</strong>cato valutare con il paziente tutte le possibili conseguenze, anche sociali e psicologiche,<br />
derivanti dalla scelta <strong>di</strong> sospendere o meno la terapia.<br />
Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida consiglia <strong>di</strong>:<br />
Raccomandazione 8.50 (Grado C)<br />
Sospendere la terapia gradualmente, nel corso <strong>di</strong> alcuni mesi. Se il paziente assume una<br />
politerapia, è preferibile procedere prima alla sospensione del farmaco ritenuto essere meno<br />
efficace.<br />
66
Raccomandazione 8.51 (Grado C)<br />
Eseguire un controllo EEG durante la sospensione almeno nelle epilessie generalizzate dell’età<br />
infanto-giovanile.<br />
67
9. Altre opzioni farmacologiche e terapie alternative<br />
1. Stimolazione vagale<br />
La stimolazione vagale è una meto<strong>di</strong>ca d’introduzione relativamente recente impiegata nel<br />
trattamento dell'epilessia farmaco-resistente, quando la terapia <strong>di</strong> resezione del focolaio<br />
epilettogeno non è in<strong>di</strong>cata o non è gra<strong>di</strong>ta dal paziente.<br />
Tecnicamente consiste in una stimolazione intermittente del nervo vago <strong>di</strong> sinistra, a livello del<br />
collo, ottenuta me<strong>di</strong>ante elettro<strong>di</strong> connessi ad un generatore <strong>di</strong> impulsi impiantato in una tasca<br />
sottocutanea in regione sottoclaveare. Il generatore può funzionare in maniera automatica o a<br />
richiesta, quando il paziente avverte l'inizio <strong>di</strong> una crisi. In ambedue i casi i parametri <strong>di</strong><br />
stimolazione (intensità della corrente in mA, durata delle fasi on ed off in secon<strong>di</strong>-minuti,<br />
frequenza <strong>di</strong> stimolazione in Hz) possono essere programmati dall'operatore me<strong>di</strong>ante un computer<br />
esterno.<br />
La stimolazione vagale è stata approvata dalla Food and Drug Administration nel 1997 e dalle<br />
Agenzie <strong>di</strong> Registrazione Europee e Canadese come terapia aggiuntiva per ridurre la frequenza <strong>di</strong><br />
crisi in soggetti adulti ed in adolescenti <strong>di</strong> età maggiore ai 12 anni con crisi parziali refrattarie ai<br />
farmaci antiepilettici. Successivamente il suo uso è stato esteso anche a pazienti con forme<br />
farmaco-resistenti <strong>di</strong> epilessia generalizzata sintomatica.. Ad oggi questa procedura terapeutica ha<br />
trovato un <strong>di</strong>screto impiego tanto che al momento attuale il numero <strong>di</strong> pazienti impiantati nel<br />
mondo è <strong>di</strong> circa 16.000 (240, 282, 3033-310).<br />
Per quanto riguarda l'efficacia viene descritta nei pazienti trattati una riduzione me<strong>di</strong>ana delle crisi<br />
del 34% dopo 3 mesi dall'impianto e del 45% dopo 12 mesi. In particolare, a <strong>di</strong>stanza <strong>di</strong> un anno<br />
dall'impianto, il 20% dei pazienti presenta una riduzione delle crisi del 75% od anche maggiore<br />
(303). Una recente revisione metanalitica conclude che la stimolazione vagale appare una modalità<br />
<strong>di</strong> trattamento efficace e ben tollerata. Gli eventi avversi associati al trattamento (abbassamento<br />
della voce, tosse, dolore, parestesia e <strong>di</strong>spnea) appaiono ragionevolmente ben tollerati e i drop-out<br />
non sono frequenti. Gli eventi avversi tipici degli antiepilettici come l’atassia, le vertigini, la<br />
stanchezza, la nausea e la sonnolenza non sono statisticamente associati al trattamento (310).<br />
68
2. Dieta chetogena<br />
Negli ultimi <strong>di</strong>eci anni sono stati pubblicati numerosi stu<strong>di</strong> finalizzati alla valutazione<br />
dell’efficacia della <strong>di</strong>eta chetogena nei pazienti con epilessia farmaco-resistente. Tale modalità <strong>di</strong><br />
trattamento è stata proposta per la prima volta nel 1921 con lo scopo <strong>di</strong> riprodurre e prolungare gli<br />
effetti benefici che il <strong>di</strong>giuno aveva mostrato sul controllo delle crisi. Si tratta <strong>di</strong> una <strong>di</strong>eta ad alto<br />
contenuto <strong>di</strong> grassi e basso contenuto <strong>di</strong> proteine e carboidrati, misurata sul soggetto e rigidamente<br />
controllata dal me<strong>di</strong>co e dal nutrizionista.<br />
Stu<strong>di</strong> retrospettivi non controllati (311, 312) hanno mostrato che una percentuale compresa tra il<br />
60 ed il 75% dei bambini con epilessia farmaco-resistente trattati con la <strong>di</strong>eta in aggiunta alla<br />
terapia farmacologia, mostrava una riduzione delle crisi >50%. Uno stu<strong>di</strong>o prospettico su 150<br />
bambini ha recentemente confermato l'efficacia della <strong>di</strong>eta mostrando che il 32% dei bambini<br />
otteneva una riduzione delle crisi >90% dopo 6 mesi ed il 27% continuava a presentare tale<br />
riduzione dopo un anno <strong>di</strong> trattamento (313).<br />
Tale procedura è, tuttavia, anche gravata <strong>di</strong> importanti effetti collaterali che nel breve termine<br />
comprendono <strong>di</strong>sidratazione, ipoglicemia, vomito <strong>di</strong>arrea e anoressia e nel lungo termine<br />
nefrolitiasi (5-8% dei bambini trattati), infezioni ricorrenti, alterazioni metaboliche (iperuricemia,<br />
ipocalcemia, riduzione degli aminoaci<strong>di</strong> plasmatici, acidosi, ipercolesterolemia) irritabilità, letargia<br />
ed altre (314, 315). Per tale motivo si ritiene in<strong>di</strong>spensabile un’attenta valutazione delle procedure<br />
e una sorveglianza continua da parte <strong>di</strong> personale esperto.<br />
Meno definiti sono i risultati della <strong>di</strong>eta chetogena nell’adulto in cui è, comunque, più <strong>di</strong>fficile<br />
raggiungere la con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> chetosi e mo<strong>di</strong>ficare le abitu<strong>di</strong>ni <strong>di</strong>etetiche. Vi sono, tuttavia, alcuni<br />
dati che mostrano una qualche efficacia della <strong>di</strong>eta chetogena anche nell'adulto (316, 317).<br />
3. Farmaci immunomodulanti e plasmaferesi<br />
Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> laboratorio e osservazioni cliniche suggeriscono una genesi autoimmune per alcune forme<br />
d’epilessia umana e sperimentale tanto da far ipotizzare l'esistenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenti sottotipi <strong>di</strong><br />
sindromi epilettiche caratterizzate da anomalie specifiche del sistema immune. Su questa base è<br />
stato proposto, nel trattamento <strong>di</strong> alcune particolari forme <strong>di</strong> epilessia con crisi resistenti, l'utilizzo<br />
<strong>di</strong> farmaci con azione immunomodulante come gli steroi<strong>di</strong>, la ciclofosfamide, alte dosi d’IgG per<br />
via venosa o della plasmaferesi. Per questo tipo <strong>di</strong> terapie, attualmente, vi sono prove d’efficacia<br />
che riguardano quasi esclusivamente l’utilizzo <strong>di</strong> prednisone o <strong>di</strong> ACTH nel trattamento della<br />
sindrome <strong>di</strong> West mentre altri tipi d’in<strong>di</strong>cazioni, come l’utilizzo delle IgG nella sindrome <strong>di</strong> West,<br />
69
nella sindrome <strong>di</strong> Lennox Gastaut, nella sindrome <strong>di</strong> Landau-Kleffner o nella sindrome <strong>di</strong><br />
Rasmunsen, non sono ancora standar<strong>di</strong>zzate e sono necessari stu<strong>di</strong> controllati su casistiche più<br />
ampie che prevedano, anche, il monitoraggio <strong>di</strong> markers immunologici, per precisare le reali<br />
in<strong>di</strong>cazioni e <strong>di</strong> ottimizzare i protocolli <strong>di</strong> somministrazione (296, 318).<br />
4. Calcio antagonisti<br />
E’ stato <strong>di</strong>mostrato che il calcio ha un ruolo significativo nella regolazione dell’eccitabilità<br />
neuronale, nell’inizio, mantenimento e propagazione della scarica epilettica sia come modulatore<br />
della trasmissione sinaptica che come secondo messaggero (319). Su questa base teorica i calcioantagonisti<br />
sono stati proposti come potenziali farmaci antiepilettici. Tuttavia gli effetti clinici <strong>di</strong><br />
questi farmaci sono dubbi. Gli stu<strong>di</strong> effettuati mostrano che il trattamento con flunarizina ha un<br />
debole effetto sulla frequenza delle crisi ma è gravato da un elevato tasso d’interruzione per effetti<br />
avversi. Non esistono, inoltre, prove convincenti per l’uso <strong>di</strong> nimo<strong>di</strong>pina e nife<strong>di</strong>pina nei pazienti<br />
con crisi epilettiche resistenti ai classici anticonvulsivanti (320).<br />
5. Acetazolamide<br />
L’acetazolamide ha proprietà anticonvulsivanti nell’animale ed esistono alcune osservazioni<br />
sull’uomo, prevalentemente in aperto, che suggeriscono la possibilità <strong>di</strong> utilizzo del farmaco sia<br />
nelle crisi parziali che generalizzate, incluse le assenze e le mioclonie. Tuttavia valutare la reale<br />
utilità <strong>di</strong> questo farmaco è <strong>di</strong>fficile in quanto il trattamento cronico induce tolleranza (321).<br />
6. Stimolazione magnetica transcranica<br />
Questa meto<strong>di</strong>ca è ancora in fase sperimentale ma alcuni ritengono che possa avere una certa<br />
efficacia nelle epilessie farmaco-resistenti. Il razionale del suo utilizzo si basa sull’osservazione<br />
che l'applicazione <strong>di</strong> stimoli magnetici ripetuti, me<strong>di</strong>ante un apposito coil <strong>di</strong> stimolazione posto in<br />
corrispondenza del vertice del cranio, ha mostrato capacità d’inibire l'eccitabilità cerebrale per<br />
perio<strong>di</strong> <strong>di</strong> tempo relativamente lunghi dopo la fine dell'applicazione. Due segnalazioni in aperto<br />
(322, 323) hanno mostrato che la stimolazione magnetica ripetitiva era ben tollerata, in grado <strong>di</strong><br />
ridurre significativamente la frequenza delle crisi e <strong>di</strong> migliorare l’EEG attraverso riduzione delle<br />
70
spike intercritiche (323). Gli effetti benefici duravano in me<strong>di</strong>a quattro settimane dopo la fine del<br />
trattamento (322). Tali osservazioni dovrebbero, tuttavia, essere confermate in stu<strong>di</strong> controllati.<br />
7. Yoga<br />
Lo yoga è un atteggiamento psico-filosofico-culturale <strong>di</strong> conduzione <strong>di</strong> vita d’antica tra<strong>di</strong>zione<br />
in<strong>di</strong>ana che è ritenuto in grado <strong>di</strong> favorire il rilassamento. Lo stress è ritenuto un fattore<br />
precipitante le crisi epilettiche e, <strong>di</strong> conseguenza, lo yoga, considerando anche l’assenza <strong>di</strong> effetti<br />
collaterali e l'accettazione interiore da parte del paziente, è stato proposto come una piacevole<br />
opzione terapeutica per l'epilessia (324). Tuttavia gli stu<strong>di</strong> clinici effettuati fino ad oggi non<br />
rendono possibili conclusioni definitive circa la possibile efficacia della meto<strong>di</strong>ca (325).<br />
8. Trattamenti psicologici<br />
Interventi psicologici come la terapia <strong>di</strong> rilassamento, la terapia cognitivo-comportamentale,<br />
l'EEG-biofeedback sono stati impiegati, singolarmente o in combinazione, nel trattamento<br />
dell'epilessia per ridurre la frequenza delle crisi e migliorare la qualità <strong>di</strong> vita dei pazienti. Gli stu<strong>di</strong><br />
sinora condotti, risultando poveri dal punto <strong>di</strong> vista metodologico e limitati ad un ristretto numero<br />
<strong>di</strong> pazienti. Non è possibile, quin<strong>di</strong>, trarre conclusioni circa l'efficacia dei suddetti trattamenti<br />
nell'epilessia (326).<br />
9. Marijuana<br />
Nonostante alcuni stu<strong>di</strong> non controllati abbiano suggerito che questo cannabinoide possa esercitare<br />
un effetto antiepilettico nell'uomo, attualmente i dati <strong>di</strong>sponibili per stabilire la reale efficacia <strong>di</strong><br />
tale sostanza in pazienti con epilessia non sono sufficienti. Sono pertanto necessari stu<strong>di</strong> su più<br />
ampie casistiche per valutare l'eventuale utilità <strong>di</strong> tale opzione terapeutica (327).<br />
10. Sintesi e raccomandazioni<br />
La stimolazione vagale è un’opzione terapeutica in<strong>di</strong>cata solo:<br />
71
Raccomandazione 9.1 (Grado A)<br />
Nei pazienti con epilessia parziale resistente ad almeno due farmaci <strong>di</strong> prima scelta usati in<br />
monoterapia, o in associazione, e che presentino controin<strong>di</strong>cazioni o rifiutano l’approccio<br />
chirurgico classico.<br />
Raccomandazione 9.2 (Grado C)<br />
In pazienti con epilessia generalizzata sintomatica (sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut) con crisi atoniche<br />
farmaco-resistenti prima <strong>di</strong> ricorrere ad una callosotomia.<br />
Raccomandazione 9.3 (Grado C)<br />
La <strong>di</strong>eta chetogena ha mostrato una certa efficacia in pazienti in età pe<strong>di</strong>atrica con epilessia<br />
farmaco-resistente. Tale opzione terapeutica è, tuttavia, gravata da importanti effetti collaterali ed è<br />
in<strong>di</strong>cato che venga proposta ed effettuata solo da personale esperto dopo che siano stati valutati i<br />
rischi e benefici.<br />
Sintesi 9-1: Stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> laboratorio e osservazioni cliniche suggeriscono una genesi autoimmune per<br />
alcune forme d’epilessia umana e sperimentale tanto da far ipotizzare l'esistenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>fferenti<br />
sottotipi <strong>di</strong> sindromi epilettiche caratterizzate da anomalie specifiche del sistema immune. Le<br />
principali evidenze circa l’efficacia <strong>di</strong> terapie immunomodulanti riguardano l’uso del prednisone o<br />
dell’ACTH nel trattamento della sindrome <strong>di</strong> West.<br />
Raccomandazione 9.4 (Grado C)<br />
Le IgG per via venosa sono in<strong>di</strong>cate solo per il trattamento <strong>di</strong> rare specifiche sindromi epilettiche<br />
(p.e. encefalite <strong>di</strong> Rasmussen, sindrome <strong>di</strong> Landau Kleffner) <strong>di</strong> particolare <strong>di</strong>fficile gestione<br />
selezionate da personale esperto.<br />
Sintesi 9-2: E’ ipotizzato che la stimolazione magnetica transcranica possa avere una certa<br />
efficacia nel ridurre la frequenza delle crisi epilettiche nei pazienti con epilessia farmacoresistente.<br />
Non vi sono, tuttavia, prove sufficienti che giustifichino il suo utilizzo a tale scopo.<br />
Sintesi 9-3: Non vi sono prove sufficienti per stabilire che la tecnica dello yoga sia efficace nel<br />
trattamento dell’epilessia.<br />
Sintesi 9-4: Non vi sono prove sufficienti per stabilire se i trattamenti psicologici siano efficaci nel<br />
controllo delle crisi epilettiche.<br />
72
Sintesi 9-5: L'efficacia della flunarizina come antiepilettico è debole ed il farmaco non è ben<br />
tollerato come terapia aggiuntiva. Non vi sono, inoltre, prove d’efficacia antiepilettica per altri<br />
calcio-antagonisti come la nimo<strong>di</strong>pina e la nife<strong>di</strong>pina.<br />
Sintesi 9-6: L’acetazolamide ha proprietà anticonvulsivanti nell’animale e nell’uomo. Tuttavia<br />
valutare la reale utilità <strong>di</strong> questo farmaco è <strong>di</strong>fficile in quanto il trattamento cronico induce<br />
tolleranza.<br />
Sintesi 9-7: L'efficacia della marijuana come antiepilettico non è <strong>di</strong>mostrata.<br />
Raccomandazione 9.10 (Grado C)<br />
Il pannel degli esperti <strong>di</strong> queste linee guida non considera in<strong>di</strong>cati nel trattamento delle epilessie:<br />
la stimolazione magnetica transuranica, lo yoga, i trattamenti psicologici, i calcio antagonisti,<br />
l’acetazolamide e la marijuana<br />
73
X. Chirurgia delle epilessie<br />
La Chirurgia delle Epilessie è definita come qualsiasi intervento neurochirurgico che ha come<br />
obiettivo primario il miglioramento <strong>di</strong> un’epilessia altrimenti non trattabile. Per conseguire tale<br />
obiettivo è necessario identificare la zona epilettogena responsabile dell’origine delle crisi e<br />
provvedere alla sua completa e precisa resezione. Solo se questo non appare possibile, o non<br />
completamente ottenibile, possono essere utilizzate procedure chirurgiche alternative. Queste<br />
comprendono la callosotomia, le resezioni multiple subpiali e gli interventi <strong>di</strong> lesione o<br />
stimolazione cerebrale profonda.<br />
In accordo con stime conservative viene stimato che almeno 1,7/100.000 abitanti potrebbe essere<br />
can<strong>di</strong>dato ad un intervento <strong>di</strong> resezione chirurgica (328). La procedura chirurgica più estesamente<br />
stu<strong>di</strong>ata riguardo agli esiti è quello <strong>di</strong> resezione del lobo temporale. Dati ottenuti da fonti multiple<br />
suggeriscono che il 55-70% dei pazienti sottoposti a tale intervento, e circa il 30-50% dei pazienti<br />
sottoposti a resezione extratemporale, possono ottenere un completo controllo delle crisi (329-<br />
331).<br />
Nonostante che nell’ultimo decennio vi sia stato un considerevole sforzo nel cercare <strong>di</strong> definire più<br />
precisamente le evidenze a favore della sicurezza e dell’efficacia della chirurgia delle epilessie vi è<br />
un solo stu<strong>di</strong>o controllato, e solo in pazienti con epilessia del lobo temporale, che analizza le<br />
<strong>di</strong>fferenze tra il trattamento me<strong>di</strong>co e chirurgico. Questo stu<strong>di</strong>o ha mostrato la superiorità della<br />
chirurgia sulla terapia me<strong>di</strong>ca riguardo al controllo delle crisi, alla qualità della vita, alla possibilità<br />
<strong>di</strong> occupazione e <strong>di</strong> seguire un corso scolastico (322). Meno definibili in termini <strong>di</strong> evidenze<br />
appaiono le percentuali <strong>di</strong> successi delle resezioni extratemporali e soprattutto delle procedure<br />
chirurgiche alternative (15, 135, 333-335).<br />
1. In<strong>di</strong>cazioni generali per la selezione <strong>di</strong> pazienti con epilessia intrattabile<br />
potenziali can<strong>di</strong>dati alla chirurgia.<br />
Non c’è un preciso accordo circa la definizione <strong>di</strong> epilessia intrattabile. In questo devono essere<br />
considerate la frequenza, il tipo e la gravità delle crisi e l’impatto del ripetersi delle crisi sulla<br />
qualità della vita. Le crisi parziali sono <strong>di</strong> più <strong>di</strong>fficile trattamento delle crisi tonico-cloniche. La<br />
frequenza <strong>di</strong> crisi parziali può variare, da paziente a paziente, da poche il mese o la settimana a<br />
plurigiornaliere. Anche le <strong>di</strong>verse manifestazioni cliniche possono variare: in alcuni casi solo il<br />
paziente può accorgersi <strong>di</strong> avere avuto una crisi, mentre in altri le crisi possono compromettere<br />
notevolmente le comuni attività, l’appren<strong>di</strong>mento, il livello occupazionale, ed i rapporti familiari e<br />
74
sociali. Tutti questi fattori devono essere considerati nella selezione dei pazienti per un intervento<br />
chirurgico. Gli altri fattori che devono essere considerati sono:<br />
l’età del paziente preferibilmente compresa tra 1 e 60 anni ma possono esservi eccezioni al<br />
<strong>di</strong> fuori <strong>di</strong> questi limiti;<br />
la durata della malattia. Negli adulti la durata <strong>di</strong> malattia non dovrebbe essere inferiore a<br />
due anni, ma nelle situazioni acute <strong>di</strong> pericolo per la vita è accettabile una durata più breve,<br />
ma sufficiente, per stabilire la non trattabilità. Nei bambini potrebbe essere appropriato un<br />
periodo inferiore ai due anni. Dovrebbero essere considerati, in questo, gli effetti a lungo<br />
termine dell’attività epilettica sul cervello, particolarmente in certi sta<strong>di</strong> cruciali dello<br />
sviluppo;<br />
documentata resistenza al trattamento farmacologico. Questa è definita come la persistenza<br />
delle crisi nonostante l’utilizzo adeguato <strong>di</strong> farmaci antiepilettici con minimo 2 farmaci <strong>di</strong><br />
prima linea, sia come monoterapia sia in combinazione, appropriati per la sindrome<br />
epilettica. I farmaci dovrebbero essere utilizzati fino al limite della tolleranza ed i livelli<br />
plasmatici dei farmaci dovrebbero essere monitorizzati allo scopo <strong>di</strong> valutare la compliance<br />
(15, 135).<br />
2. Valutazione prechirurgica.<br />
L’obiettivo primario della valutazione prechirurgica è quello d’identificare i can<strong>di</strong>dati per la<br />
chirurgia <strong>di</strong> resezione. Per tale motivo il lavoro prechirurgico deve includere:<br />
ottenere la storia me<strong>di</strong>ca e dei segni e sintomi inter-ictali/ictali con lo scopo <strong>di</strong> stabilire la<br />
<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia e <strong>di</strong> classificarla. Il tipo <strong>di</strong> epilessia può influenzare le successive indagini ed<br />
essere chiarito da esse;<br />
l’identificazione del tipo, della localizzazione anatomica, e dell’estensione morfologica/<br />
strutturale della lesione. Sono in<strong>di</strong>spensabili immagini cerebrali <strong>di</strong> alta qualità e la MRI appare la<br />
modalità d’indagine d’elezione;<br />
documentazione <strong>di</strong> qualsiasi deficit funzionale e dei deficit potenziali che possono essere<br />
rilevati dalle seguenti procedure: test neuropsicologici appropriati, SPECT ictale, PET e fMRI. In<br />
particolari pazienti è utile ottenere una transitoria inattivazione <strong>di</strong> regioni cerebrali attraverso<br />
l’utilizzo <strong>di</strong> farmaci (ad esempio test selettivi con amobarbital intracarotideo);<br />
localizzazione elettrofisiologica della zona epilettogena, che include la registrazione <strong>di</strong> tipici<br />
episo<strong>di</strong> ictali e, in particolari pazienti, l’uso <strong>di</strong> registrazioni intracraniche. Gli standard attuali per<br />
la localizzazione della zona d’origine delle crisi richiede l’utilizzo <strong>di</strong> meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> monitoraggio in<br />
video-EEG utilizzando elettro<strong>di</strong> <strong>di</strong> registrazione sullo scalpo sufficienti a registrare l’abituale<br />
75
pattern delle crisi del paziente. La video-EEG può essere utilizzata anche per stabilire la natura<br />
epilettica o meno delle manifestazioni critiche. Ulteriori meto<strong>di</strong>che <strong>di</strong> monitoraggio, con minore o<br />
maggiore invasività, possono essere necessarie in alcuni pazienti. Può non essere necessaria la<br />
registrazione delle crisi in video-EEG in quei pochi pazienti in cui non vi sono dubbi circa la<br />
natura epilettica delle crisi ed in cui vi è assoluta concordanza tra i dati clinici, EEG,<br />
neuropsicologici e le immagini cerebrali. Le registrazioni intracraniche devono essere prese in<br />
considerazione quando vi è <strong>di</strong>scordanza tra i dati non invasivi e/o un grado <strong>di</strong> precisione maggiore<br />
viene richiesto e questo non è ottenibile con meto<strong>di</strong>che non invasive. L’utilizzo <strong>di</strong> tecniche<br />
invasive richiede un’accurata analisi dei rischi benefici che, ovviamente, <strong>di</strong>pende dall’esperienza<br />
specifica.<br />
tecniche neurofisiologiche ausiliari utilizzabili prima e durante gli interventi includono: i<br />
potenziali evocati, le mappe funzionali, la stimolazione magnetica, la magnetoencefalografia e<br />
l’elettrocorticografia.<br />
attenta valutazione dello stato psichiatrico del paziente, utilizzando, se appropriato, scale<br />
psichiatriche accettate (15, 135).<br />
3. Specifici approcci chirurgici.<br />
Differenti tipi <strong>di</strong> crisi richiedono <strong>di</strong>fferenti procedure chirurgiche. Gli interventi possibili sono i<br />
seguenti:<br />
resezione della zona epilettogena. L’estensione della resezione è determinata da dati clinici,<br />
neuropsicologici, neurofisiologici e <strong>di</strong> neuroimmagine. Sono possibili interventi <strong>di</strong><br />
lesionectomia volti a rimuovere lesioni isolate come i tumori o le malformazioni congenite<br />
vascolari, che sono state identificate essere la sede <strong>di</strong> origine delle crisi. Se le crisi originano da<br />
aree circostanti la lesione sono in<strong>di</strong>cati interventi <strong>di</strong> lesionectomia allargata. Altri tipi<br />
d’interventi includono interventi <strong>di</strong> lobectomia parziale o totale. Pazienti che presentano crisi<br />
che originano dalla parte anteriore del lobo temporale sono quelli che possono beneficiare<br />
maggiormente dalla chirurgia poiché le loro crisi originano da una zona circoscritta che può<br />
essere rimossa senza danneggiare funzioni superiori come quelle della memoria, del linguaggio<br />
e della motricità;<br />
interventi chirurgici per rimuovere od isolare la corteccia <strong>di</strong> un emisfero globalmente alterato<br />
(emisferectomia). Quanto della corteccia <strong>di</strong> tale emisfero deve essere resecata, <strong>di</strong>sconnessa, o<br />
una combinazione <strong>di</strong> entrambe, <strong>di</strong>pende dalla tecnica utilizzata. I pazienti dovrebbero<br />
76
presentare una patologia unilaterale con un deficit neurologico severo e l’evidenza che le crisi<br />
originano esclusivamente dall’emisfero alterato;<br />
resezioni multiple subpiali. Questa è una tecnica che può essere utilizzata in combinazione con<br />
la resezione, e in particolari circostanze, da sola, per trattare le crisi che originano da aree<br />
corticali nelle quali la resezione potrebbe causare deficit inaccettabili;<br />
callosotomia. Questa include la parziale o totale sezione del corpo calloso. Le in<strong>di</strong>cazioni<br />
comprendono crisi toniche, tonico-cloniche, atoniche che comportino cadute e frequenti<br />
lesioni;<br />
altre meto<strong>di</strong>che utilizzate includono interventi per determinare lesioni in stereotassi, compresa<br />
la ra<strong>di</strong>ochirurgia, e <strong>di</strong> stimolazione profonda <strong>di</strong> varie strutture sottocorticali (15, 135).<br />
4. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 10-1: La chirurgia delle epilessie è un opzione terapeutica applicabile in pazienti con crisi<br />
non trattabili con interventi me<strong>di</strong>ci od in cui l’uso cronico <strong>di</strong> farmaci antiepilettici interferisce<br />
pesantemente con la qualità <strong>di</strong> vita, anche in assenza <strong>di</strong> una provata resistenza ai farmaci.<br />
L’identificazione dei pazienti con maggiori possibilità <strong>di</strong> successo, e <strong>di</strong> quelli che con maggiore<br />
probabilità non otterrebbero miglioramenti apprezzabili, aiuterebbe a potenziare un impiego<br />
razionale dei vari tipi d’intervento.<br />
Sintesi 10-2: L’intervento <strong>di</strong> lobectomia temporale è quello che ha <strong>di</strong>mostrato risultati migliori. Le<br />
in<strong>di</strong>cazioni ad altri tipi <strong>di</strong> resezione e, soprattutto, <strong>di</strong> procedure chirurgiche alternative<br />
(callosotomia, resezioni multiple subpiali, interventi <strong>di</strong> lesione o stimolazione cerebrale profonda e<br />
gli interventi <strong>di</strong> emisferectomia) non sono ancora definite e tali procedure dovrebbero essere<br />
considerate solo come estrema possibilità terapeutica.<br />
Raccomandazione 10.2 (Grado C)<br />
E’in<strong>di</strong>cato che l’eventuale opzione ad un intervento <strong>di</strong> chirurgia dell’epilessia venga valutata<br />
appropriatamente da parte <strong>di</strong> personale esperto attraverso le seguenti procedure:<br />
valutazione della storia personale e della malattia inclusa quella dei precedenti trattamenti<br />
documentazione della resistenza al trattamento farmacologico ottenibile anche attraverso il<br />
monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci<br />
identificazione del tipo, della localizzazione anatomica, e dell’estensione morfologica/<br />
strutturale <strong>di</strong> un’eventuale lesione tramite MRI <strong>di</strong> alta qualità<br />
77
documentazione <strong>di</strong> qualsiasi deficit funzionale e dei deficit potenziali che possono essere<br />
rilevati dalle seguenti procedure: test neuropsicologici appropriati, SPECT ictale, PET e fMRI<br />
localizzazione elettrofisiologica della zona epilettogena che include la registrazione dei tipici<br />
episo<strong>di</strong> ictali tramite la video-EEG<br />
valutazione dello stato psichiatrico del paziente.<br />
78
XI. Crisi epilettiche acute o occasionali<br />
Le Convulsioni febbrili (CF) sono il <strong>di</strong>sturbo neurologico più frequente nell’infanzia (21). Al pari<br />
<strong>di</strong> queste le crisi epilettiche indotte da un danno acuto cerebrale hanno anch’esse un’elevata<br />
incidenza e, nonostante l’eziologia vari notevolmente con l’età, le cause più frequenti sono il<br />
trauma e l’ictus seguite, nell’or<strong>di</strong>ne, dalle cause legate all’assunzione <strong>di</strong> alcool-farmaci-droghe<br />
(abuso e sospensione), dalle infezioni del sistema nervoso centrale, dalle alterazioni metaboliche,<br />
dalle neoplasie cerebrali e dall’ipossia-ischemia (20).<br />
Una CF, o una crisi acuta, può rimanere isolata od evolvere verso uno stato epilettico. Al pari <strong>di</strong><br />
questi i principali protocolli terapeutici prevedono, se le crisi tendono a ripetersi, oltre che al<br />
trattamento ed alla correzione della malattia <strong>di</strong> base, l’utilizzo <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine e <strong>di</strong> antiepilettici<br />
maggiori come fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato (336). In queste situazioni i<br />
farmaci antiepilettici vengono utilizzati sia per bloccare le crisi sia a scopo preventivo nell’ipotesi<br />
che essi possano prevenire l’epilettogenesi (il processo per il quale il cervello <strong>di</strong>venta epilettico od<br />
inizia a produrre crisi spontanee) (337).<br />
1. Convulsioni febbrili<br />
Con il termine CF ci si riferisce a crisi epilettiche a semiologia variabile, ma generalmente tonicoclonica,<br />
che si presentano durante un episo<strong>di</strong>o <strong>di</strong> febbre non dovuto ad una affezione acuta del<br />
sistema nervoso in un bambino senza precedenti neurologici (ovvero senza fattori eziologici<br />
in<strong>di</strong>cativi <strong>di</strong> danno cerebrale pre-, peri- o post-natale, con normale sviluppo psicomotorio e assenza<br />
<strong>di</strong> precedenti convulsioni afebbrili). Non è necessario che la febbre sia stata rilevata prima della<br />
crisi, ma deve essere presente almeno nell’imme<strong>di</strong>ato periodo post-critico. L’età in cui tale<br />
<strong>di</strong>sturbo si manifesta è compresa tra 6 mesi e 5 anni (21, 28, 182, 338-339). Nell’ambito delle CF<br />
si possono <strong>di</strong>stinguere:<br />
convulsione febbrile semplice (CFS). E’ una crisi convulsiva generalizzata <strong>di</strong> durata non<br />
superiore a 15 minuti, e non ripetuta nelle 24 ore;<br />
convulsione febbrile complessa (CFC). E’ una crisi convulsiva focale o generalizzata<br />
prolungata, ovvero <strong>di</strong> durata superiore a 15 minuti, o ripetuta entro le 24 ore, e/o associata ad<br />
anomalie neurologiche post-ictali, fra le quali più frequentemente una paresi post-critica (paralisi<br />
<strong>di</strong> Todd) (182, 340, 341). Il bambino al quale viene somministrata terapia anticonvulsivante (p.e.<br />
<strong>di</strong>azepam) per interrompere la crisi in atto rientra, in ogni caso, in questo gruppo. Se la CFC è<br />
caratterizzata da una crisi <strong>di</strong> durata superiore a 30 minuti, o da crisi seriate più brevi ma senza<br />
ripristino della coscienza tra una crisi e l’altra, si parla <strong>di</strong> stato <strong>di</strong> male febbrile (341, 342).<br />
79
Dal punto <strong>di</strong> vista della pre<strong>di</strong>sposizione genetica le CF vanno considerate come un gruppo<br />
eterogeneo composto da almeno tre con<strong>di</strong>zioni <strong>di</strong>verse: CF occasionali; famiglie con sole CF;<br />
famiglie con CF associate ad altre forme d’epilessia (Generalized Epilespy with Febbrile Seizures<br />
Plus o GEFS+) (343).<br />
La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> CF si basa, principalmente, sulla valutazione anamnestico-clinica in assenza <strong>di</strong><br />
accertamenti strumentali e <strong>di</strong> laboratorio ed il ricovero non è sempre necessario anche al primo<br />
episo<strong>di</strong>o <strong>di</strong> CFS in un bambino <strong>di</strong> età superiore a 18 mesi, se clinicamente stabile e se non vi sono<br />
segni o sintomi che richiedono ulteriori indagini. Per l’età inferiore a 18 mesi il ricovero è, invece,<br />
opportuno e deve essere considerata attentamente l’esecuzione <strong>di</strong> una rachicentesi a scopo<br />
<strong>di</strong>agnostico nel sospetto <strong>di</strong> una meningite o <strong>di</strong> un’encefalite, soprattutto nei bambini <strong>di</strong> età inferiore<br />
ai 12 mesi (182). Nel caso <strong>di</strong> una CFS già <strong>di</strong>agnosticata il ricovero non è in genere necessario, ma<br />
va verificato che i genitori siano adeguatamente istruiti (ve<strong>di</strong> gestione domiciliare delle reci<strong>di</strong>ve)<br />
(182, 338). Va sottolineato, comunque, che una storia <strong>di</strong> pregresse CFS non esclude che la crisi in<br />
corso sia da attribuire a patologie infettive acute del sistema nervoso centrale (182).<br />
Il ricovero per accertamenti va sempre previsto in caso <strong>di</strong> CFC data la grande variabilità <strong>di</strong><br />
con<strong>di</strong>zioni sottese a questo evento (344). Una CF che sia stata interrotta farmacologicamente nei<br />
primi 15 minuti va considerata, in termini <strong>di</strong> appropiatezza del ricovero, al pari <strong>di</strong> una CFC. Per<br />
considerare interrotta farmacologicamente una crisi, bisogna considerare che il <strong>di</strong>azepam, farmaco<br />
<strong>di</strong> primo impiego in questa patologia, impiega almeno 3 minuti a raggiungere una concentrazione<br />
cerebrale efficace se somministrato per via rettale e 10 secon<strong>di</strong> se somministrato per via<br />
endovenosa (345).<br />
Nella maggior parte dei casi la decisione circa l’esecuzione dei vari accertamenti, <strong>di</strong> laboratorio,<br />
EEG o neuroimmagine, deve essere rivolta all’identificazione della causa della febbre. La puntura<br />
lombare deve essere eseguita in presenza <strong>di</strong> segni meningei o fortemente considerata in soggetti in<br />
trattamento con antibiotici nei giorni precedenti la convulsione per il possibile mascheramento <strong>di</strong><br />
segni e sintomi <strong>di</strong> meningite. Infatti in pazienti con età inferiore ai 12 mesi i segni e sintomi clinici<br />
<strong>di</strong> meningite possono essere minimi od assenti. Fra 12 e 18 mesi i segni e sintomi clinici <strong>di</strong><br />
meningite possono essere sfumati mentre sopra i 18 mesi sono, in genere, in<strong>di</strong>viduabili (182).<br />
La CFS, non prolungata, in ragione della sua breve durata non consente né richiede alcun<br />
trattamento. Un trattamento è, invece, in<strong>di</strong>cato se la CF è prolungata. In tali casi può essere<br />
considerata anche la necessità <strong>di</strong> una prevenzione farmacologica delle eventuali reci<strong>di</strong>ve.<br />
Le benzo<strong>di</strong>azepine, quali <strong>di</strong>azepam, lorazepam, e midazolam (ve<strong>di</strong> anche capitolo sul trattamento<br />
degli stati epilettici) sono considerati farmaci efficaci nelle situazioni acute (342, 345-347).<br />
Il rischio generico <strong>di</strong> reci<strong>di</strong>va <strong>di</strong> CF viene stimato intorno al 30-40% (21, 341). I fattori <strong>di</strong> rischio<br />
per la reci<strong>di</strong>va, probabilmente simili per le CFS e CFC, sono:<br />
80
età precoce <strong>di</strong> insorgenza (
In questi casi è raccomandata la somministrazione rettale (prima scelta) o orale <strong>di</strong> una<br />
benzo<strong>di</strong>azepina (<strong>di</strong>azepam) in modo intermittente all’esor<strong>di</strong>o della febbre. La dose<br />
consigliata è <strong>di</strong> 0,4-0,5 mg/Kg per via rettale, ripetibile una seconda volta se persiste la<br />
febbre dopo 8 ore; in con<strong>di</strong>zioni cliniche particolari può essere richiesta una terza dose,<br />
trascorse almeno 24 ore dalla prima (341). La dose <strong>di</strong> <strong>di</strong>azepam per via orale invece, è<br />
<strong>di</strong> 0,33 mg/Kg ogni 8 ore da continuare per 48 ore dopo la comparsa della febbre (351).<br />
Anche in questo caso possono essere presenti degli effetti collaterali quali una<br />
frequenza elevata <strong>di</strong> non compliance, irritabilità, atassia, sonnolenza, aumento dello<br />
stato d’ansia dei genitori che tendono a controllare troppo frequentemente la<br />
temperatura.<br />
pazienti con almeno una delle seguenti con<strong>di</strong>zioni:<br />
• precedente storia <strong>di</strong> 2 o più episo<strong>di</strong> <strong>di</strong> CF con febbre < 38°;<br />
• precedente storia <strong>di</strong> CF <strong>di</strong> durata superiore a 15 min, in presenza <strong>di</strong> genitori che<br />
abbiano <strong>di</strong>mostrato <strong>di</strong> non essere in grado d’in<strong>di</strong>viduare l’esor<strong>di</strong>o febbrile<br />
tempestivamente ai fini della somministrazione della terapia;<br />
• precedente storia <strong>di</strong> CF <strong>di</strong> durata superiore a 15 min e con il fallimento della terapia<br />
con <strong>di</strong>azepam intermittente, nonostante fosse somministrata appropriatamente.<br />
In questi casi è consigliata la terapia continuativa anticonvulsivante con valproato o<br />
fenobarbital (341). Il valproato viene utilizzato alla dose <strong>di</strong> 20-30 mg/Kg/<strong>di</strong>e, in 2-3<br />
somministrazioni (342). Il fenobarbital viene consigliato alla dose <strong>di</strong> 3-5 mg/Kg/<strong>di</strong>e in<br />
1-2 assunzioni. Anche se il fenobarbital è efficace in questa situazione (337) il suo uso<br />
dovrebbe essere limitato in quanto può causare <strong>di</strong>sturbi cognitivi (353, 354). Non<br />
risultano efficaci la carbamazepina e la fenitoina (338, 351). Non è <strong>di</strong>mostrato che l’uso<br />
<strong>di</strong> farmaci antipiretici, somministrati anche frequentemente, e le manovre per ridurre la<br />
febbre, sebbene necessarie per ridurre lo stato <strong>di</strong> malessere, <strong>di</strong>minuiscano la frequenza<br />
degli episo<strong>di</strong> convulsivi (338, 341, 355).<br />
2. Crisi epilettiche associate al trauma cranico<br />
Il trauma cranico grave (Glasgow Coma Scale ≤ 8) è associato ad un alto rischio <strong>di</strong> successiva<br />
epilessia (43) e in alcuni modelli sperimentali vari farmaci antiepilettici proteggono dall’instaurarsi<br />
dei danni cerebrali causati dalle crisi epilettiche (356). Sulla base <strong>di</strong> queste osservazioni la<br />
somministrazione <strong>di</strong> farmaci antiepilettici è stata proposta come profilassi dell’epilessia successiva<br />
al trauma cranico. Tuttavia gli stu<strong>di</strong> controllati condotti su pazienti seguiti subito dopo l’evento<br />
82
traumatico non hanno <strong>di</strong>mostrato che il precoce trattamento protegge veramente da tale evento.<br />
Quello che è stato, invece, <strong>di</strong>mostrato è che il trattamento con antiepilettici, fenitoina e<br />
carbamazepina ma anche, probabilmente, fenobarbital e valproato, riduce il rischio <strong>di</strong> crisi che si<br />
verificano precocemente (entro 7 giorni dall’evento traumatico) (357-368). In considerazione <strong>di</strong><br />
tali osservazioni, e della possibilità che l’attività epilettica nell’imme<strong>di</strong>ato periodo post-traumatico<br />
possa causare danni cerebrali secondari (come conseguenza <strong>di</strong> richieste metaboliche aumentate, <strong>di</strong><br />
aumento della pressione intracranica e <strong>di</strong> eccessivo rilascio <strong>di</strong> neurotrasmettitori), l’utilizzo <strong>di</strong> tale<br />
modalità <strong>di</strong> profilassi è stata più volte consigliata (369). Tuttavia la miglior pratica anche riguardo<br />
a questo punto è tutt’altro che definita (365-367). Una recente revisione metanalitica in<strong>di</strong>ca che<br />
l’utilizzo <strong>di</strong> antiepilettici è efficace nel ridurre l’incidenza <strong>di</strong> crisi precoci ma non vi sono prove<br />
sufficienti che in<strong>di</strong>chino che il trattamento profilattico con questi farmaci riduca la percentuale <strong>di</strong><br />
pazienti in cui si verificano crisi tar<strong>di</strong>ve, o abbia un effetto sulla morte e la <strong>di</strong>sabilità neurologica<br />
(368).<br />
3. Crisi acute in corso <strong>di</strong> affezioni me<strong>di</strong>che e chirurgiche<br />
Crisi epilettiche in pazienti con malattie car<strong>di</strong>ache sono, prevalentemente, correlate a lesioni<br />
ischemiche cerebrali anche se in pazienti trattati con anticoagulanti o agenti trombolitici<br />
l’emorragia cerebrale può spesso esserne la causa (370, 371). Farmaci car<strong>di</strong>ologici, specialmente<br />
alcuni antiaritmici ad alte dosi e livelli plasmatici, possono precipitare crisi epilettiche (35, 42).<br />
Pazienti car<strong>di</strong>ologici che hanno presentato una ipossia-ischemia cerebrale globale possono<br />
presentare un coma <strong>di</strong>fficile da valutare in quanto associato a minimi movimenti convulsivi,<br />
mioclono od ad anomalie perio<strong>di</strong>che EEG. Le benzo<strong>di</strong>azepine o altri schemi <strong>di</strong> trattamento<br />
possono essere impiegati per trattare questo tipo <strong>di</strong> crisi ma questi pazienti hanno una prognosi<br />
estremamente sfavorevole a prescindere dal trattamento (25, 372, 373).<br />
Encefalopatie ipertensive e altre con<strong>di</strong>zioni correlate ad una tossiemia gravi<strong>di</strong>ca possono essere<br />
associate a crisi epilettiche. Il controllo della pressione arteriosa è un aspetto critico del trattamento<br />
ma l’utilizzo delle benzo<strong>di</strong>azepine, della fenitoina o <strong>di</strong> altri antiepilettici appare quasi sempre<br />
citato nei protocolli terapeutici. Per quanto riguarda la pre-eclampsia e l’eclampsia alcune revisioni<br />
metanalitiche (374-376) hanno mostrato che il solfato <strong>di</strong> magnesio è preferibile all’uso <strong>di</strong><br />
anticonvulsivanti, probabilmente come conseguenza <strong>di</strong> un effetto <strong>di</strong>retto sulla pressione arteriosa o<br />
su altri meccanismi fisiopatologici (377).<br />
In presenza <strong>di</strong> una neoplasia endocranica è stata suggerita l’in<strong>di</strong>cazione ad un trattamento<br />
profilattico con antiepilettici allo scopo <strong>di</strong> prevenire le crisi frequentemente associate a questa<br />
83
con<strong>di</strong>zione. Tuttavia, anche in questo caso, la reale utilità non è <strong>di</strong>mostrata e l’uso <strong>di</strong> antiepilettici<br />
dovrebbe essere considerato solo se il soggetto viene sottoposto a craniotomia in quanto, nel<br />
periodo perioperatorio, essi hanno mostrato una certa efficacia nel prevenire le crisi (337, 378,<br />
379). Tale modalità <strong>di</strong> profilassi andrebbe, tuttavia, interrotta precocemente (dopo la prima<br />
settimana) soprattutto se il paziente è stabile e presenta effetti avversi derivanti dall’uso <strong>di</strong> questi<br />
farmaci (379).<br />
I trapianti car<strong>di</strong>aci, ma anche <strong>di</strong> altro tipo, possono rappresentare un rischio <strong>di</strong> crisi epilettiche<br />
anche in relazione alla tossicità neurologica dei farmaci immunosoppressivi (soprattutto<br />
ciclosporina) o alla possibilità d’infezioni causate dall’immunodepressione (380).<br />
Dei pazienti con malattie metaboliche croniche, quelli con uremia sono a maggior rischio <strong>di</strong> crisi<br />
epilettiche. La frequenza <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi elettrolitici sufficienti a causare crisi epilettiche è <strong>di</strong>minuita<br />
con il miglioramento delle tecniche <strong>di</strong>alitiche. Tuttavia alterazioni dei livelli <strong>di</strong> magnesio, so<strong>di</strong>o o<br />
calcio si osservano ancora come anche lesioni encefaliche correlate alle alterazioni della<br />
coagulazione od all’immunosopressione. In questi pazienti la gestione della terapia antiepilettica<br />
cronica può essere <strong>di</strong>fficile e fenomeni d’intossicazione o d’inefficacia legati alle variazioni dei<br />
livelli plasmatici dei farmaci e della loro quota libera non sono rari. In alcuni casi viene consigliato<br />
l’uso profilattico <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine prima della <strong>di</strong>alisi. Le crisi epilettiche sono meno frequenti in<br />
corso <strong>di</strong> malattie epatiche, ma possono presentarsi come conseguenza <strong>di</strong> alterazioni metaboliche<br />
acute, come l’ipoglicemia, o <strong>di</strong> alterazioni della coagulazione che possono causare emorragie<br />
intracraniche. Con bassi livelli <strong>di</strong> albumina la quota libera <strong>di</strong> alcuni farmaci antiepilettici può<br />
essere più elevata; mancano tuttavia stu<strong>di</strong> controllati circa i farmaci da preferire in queste<br />
situazioni (336).<br />
Fra le alterazioni metaboliche l’iponatremia è probabilmente la più importante. L’insorgenza <strong>di</strong><br />
crisi non è ben documentata finchè i livelli <strong>di</strong> so<strong>di</strong>o non scendono sotto i 125 mEq/dl. Il<br />
trattamento con farmaci antiepilettici non è, in genere, consigliato finchè l’anomalia metabolica<br />
sottostante può essere corretta; la correzione troppo rapida, tuttavia, deve essere evitata per il<br />
rischio <strong>di</strong> mielinolisi centrale pontina (381-384). Alcune alterazioni <strong>di</strong>sioniche combinate con<br />
bassi livelli <strong>di</strong> magnesio, calcio e fosfati possono causare crisi epilettiche in una varietà <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi<br />
gastrointestinali o in altre malattie sistemiche; anche in questi casi il trattamento <strong>di</strong>pende dalla<br />
possibilità <strong>di</strong> correggere il <strong>di</strong>sturbo elettrolitico e la con<strong>di</strong>zione patologica che ne sta alla base<br />
(336).<br />
L’ipoglicemia è frequentemente indotta da farmaci (raramente da una malattia epatica o da un<br />
insulinoma) e può causare convulsioni precedute, generalmente, da prodromi autonomici con<br />
sudorazione, ansietà, tremore, e ottun<strong>di</strong>mento della coscienza. L’iperglicemia non chetotica può<br />
essere frequentemente associata a crisi epilettiche. Sono crisi spesso focali e può manifestarsi<br />
84
un’epilessia parziale continua (385-387). L’idratazione è la scelta terapeutica più importante; l’uso<br />
<strong>di</strong> fenitoina potrebbe anche peggiorare la situazione interferendo con la secrezione insulinica e<br />
perciò il suo uso è sconsigliato. La chetoacidosi <strong>di</strong>abetica molto raramente è associata a crisi<br />
epilettiche probabilmente per via dell’effetto protettivo dell’acidosi o degli stessi corpi chetonici<br />
(<strong>di</strong>eta chetogena). Le malattie della tiroide, specialmente il coma mixedematoso (ora raro),<br />
possono essere associate a crisi epilettiche; anche in queste il trattamento <strong>di</strong>pende dalla malattia <strong>di</strong><br />
base (336).<br />
Le malattie del connettivo, come il LES e più raramente l’artrite reumatoide o la sindrome <strong>di</strong><br />
Sjögren o <strong>di</strong> Bechet, possono associarsi a crisi epilettiche (388-395). Il trattamento con<br />
immunosoppressori e con farmaci antiepilettici è frequentemente in<strong>di</strong>cato. Non ci sono dati certi<br />
che i farmaci che possono raramente causare sindromi lupus-like siano controin<strong>di</strong>cati in queste<br />
situazioni (336).<br />
Le crisi indotte da farmaci sono frequentemente presenti in molte delle patologie citate in<br />
precedenza. Sia gli stimolanti prescritti come uso terapeutico che illeciti possono essere causa <strong>di</strong><br />
crisi e, alcune volte, <strong>di</strong> stati epilettici (35-42). Eccetto che per l’insulina gli altri farmaci mancano<br />
<strong>di</strong> uno specifico antidoto ed è, generalmente, necessario l’utilizzo <strong>di</strong> farmaci antiepilettici. I meto<strong>di</strong><br />
per facilitare l’eliminazione degli agenti tossici sono importanti e possono includere<br />
l’alcalinizzazione per i triciclici, la <strong>di</strong>alisi per la teofillina. Tra le crisi correlate all’abuso <strong>di</strong><br />
sostanze vengono incluse anche le crisi da sospensione. Se queste appaiono correlate alla brusca<br />
sospensione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine o barbiturici la scelta terapeutica più ovvia è quella <strong>di</strong> reintrodurre<br />
sotto controllo il composto che è stato tolto. L’uso <strong>di</strong> fenitoina è da considerare non corretto a<br />
meno che non si verifichi uno stato epilettico e se la benzo<strong>di</strong>azepina <strong>di</strong> prima scelta non controlli le<br />
crisi. Per le crisi d’astinenza alcolica, che si verificano in genere 6-48 ore dopo l’ultima assunzione<br />
<strong>di</strong> alcool, l’idratazione e l’apporto <strong>di</strong> tiamina e glucosio sono scelte terapeutiche da fare<br />
precocemente assieme alla somministrazione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine (396). Oltre ai farmaci-droghe e<br />
alcool le crisi epilettiche possono essere causate anche da alcune sostanze, come i contrasti iodati,<br />
utilizzate nella <strong>di</strong>agnostica (42). Una recente revisione metanalitica mostra che la<br />
somministrazione profilattica <strong>di</strong> <strong>di</strong>azepam può ridurre questo rischio (337).<br />
Le convulsioni dovute alla malaria cerebrale tendono ad essere protratte e a ricorrere molte volte<br />
durante la stessa fase <strong>di</strong> malattia. Stu<strong>di</strong> osservazionali hanno rilevato che pazienti con malaria<br />
cerebrale che hanno convulsioni protratte e ripetute hanno una peggiore prognosi (397, 398). E’<br />
possibile che le convulsioni nella malaria cerebrale contribuiscano alla maggiore mortalità<br />
determinando un peggioramento dell’anossia cerebrale e dell’edema e causando un aumento della<br />
pressione cerebrale. Su queste osservazioni è stato suggerito che l’uso <strong>di</strong> antiepilettici dovrebbe<br />
essere utilizzato <strong>di</strong> routine in questi pazienti (399). Come nelle crisi febbrili il fenobarbital ha<br />
85
<strong>di</strong>mostrato efficacia nel ridurre il rischio <strong>di</strong> crisi nella malaria cerebrale (337) tuttavia i risultati <strong>di</strong><br />
una revisione metanalitica in<strong>di</strong>cano che nonostante questo la mortalità sarebbe più alta nei pazienti<br />
trattati con questo farmaco e questo dato impone la necessità <strong>di</strong> ulteriori stu<strong>di</strong> (400).<br />
Ulteriori stu<strong>di</strong> sono anche necessari per <strong>di</strong>mostrare l’utilità degli anticonvulsivi per prevenire la<br />
mortalità e la morbilità nei neonati a termine con encefalopatia iposso-ischemica, con<strong>di</strong>zione<br />
spesso associata a crisi epilettiche (401).<br />
4. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 11-1: Crisi epilettiche possono essere indotte acutamente dalla febbre oppure da numerose<br />
altre con<strong>di</strong>zioni che, nell’adulto e nel bambino, causano <strong>di</strong>rettamente un danno o alterazioni della<br />
perfusione e/o del metabolismo cerebrale<br />
Raccomandazione 11.1 (Grado C)<br />
Se le crisi rimangono isolate è in<strong>di</strong>cato il trattamento della con<strong>di</strong>zione che ha causato la crisi ma<br />
non l’utilizzo <strong>di</strong> farmaci antiepilettici<br />
Raccomandazione 11.2 (Grado A)<br />
Se le crisi si ripetono e se si configura uno stato epilettico è in<strong>di</strong>cato il trattamento in acuto con<br />
benzo<strong>di</strong>azepine e/o farmaci antiepilettici maggiori<br />
Sintesi 11-2: La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> CF si basa essenzialmente sull’esame obiettivo e sull’anamnesi.<br />
In caso <strong>di</strong> CF il ricovero ospedaliero è in<strong>di</strong>cato:<br />
Raccomandazione 11.3 (Grado C)<br />
In un bambino che presenti una CFC, vista la grande variabilità <strong>di</strong> con<strong>di</strong>zioni sottese a<br />
quest’evento<br />
Raccomandazione 11.4 (Grado C)<br />
Quando la CF si verifica in un paziente in cui le con<strong>di</strong>zioni ambientali e/o socio-culturali sono<br />
inadeguate (p.e. bambini privi <strong>di</strong> contesto familiare affidabile)<br />
Raccomandazione 11.5 (Grado C)<br />
86
In caso <strong>di</strong> CF sono in<strong>di</strong>cati gli esami <strong>di</strong> laboratorio volti all’identificazione della causa della<br />
febbre e delle eventuali alterazioni sistemiche sospette<br />
Raccomandazione 11.6 (Grado C)<br />
Nei casi <strong>di</strong> CF l’esecuzione <strong>di</strong> una rachicentesi è in<strong>di</strong>cata solo quando vi sia il sospetto<br />
clinico <strong>di</strong> un’encefalite o meningite<br />
Sintesi 11-3: Nei casi <strong>di</strong> CF la presenza <strong>di</strong> un’encefalite o meningite deve essere fortemente<br />
considerata non solo in presenza <strong>di</strong> sintomi e segni specifici (cefalea, meningismo, alterazioni<br />
dello stato <strong>di</strong> coscienza etc.) ma anche:<br />
in presenza <strong>di</strong> CFC;<br />
quando il bambino sia stato trattato con antibiotici nei giorni precedenti per il possibile<br />
mascheramento <strong>di</strong> sintomi e segni <strong>di</strong> meningite;<br />
in pazienti con età < 12 mesi e, in misura minore, in soggetti <strong>di</strong> età tra 12 e 18 mesi.<br />
Sintesi 11-4: Sia l’EEG che le neuroimmagini (TC o RM) sono frequentemente normali nelle CF.<br />
Raccomandazione 11.4 (Grado C)<br />
L’esecuzione <strong>di</strong> un EEG è in<strong>di</strong>cata nei casi <strong>di</strong> CFC.<br />
Raccomandazione 11.5 (Grado C)<br />
Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida non considera in<strong>di</strong>cata l’esecuzione <strong>di</strong> un EEG <strong>di</strong><br />
routine nei casi <strong>di</strong> CF al primo episo<strong>di</strong>o.<br />
Raccomandazione 11.6 (Grado C)<br />
Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cata l’esecuzione <strong>di</strong> una TC e/o RM nei<br />
casi <strong>di</strong> CFC e comunque in tutti i casi <strong>di</strong> CF con EEG alterato in cui si sospetti la presenza <strong>di</strong> una<br />
lesione strutturale cerebrale.<br />
Sintesi 11-5: In genere una CF, in ragione della sua breve durata, non consente il trattamento in<br />
acuto.<br />
Raccomandazione 11.7 (Grado C)<br />
Se la CF è prolungata è in<strong>di</strong>cato il trattamento con benzo<strong>di</strong>azepine imme<strong>di</strong>ato (possibilmente
Raccomandazione 11.8 (Grado C)<br />
La terapia profilattica delle reci<strong>di</strong>ve con farmaci antiepilettici è in<strong>di</strong>cata solo in presenza <strong>di</strong>:<br />
storia <strong>di</strong> convulsioni con durata superiore ai 15 minuti;<br />
presenza <strong>di</strong> due o più fattori <strong>di</strong> rischio (età d’insorgenza
efficacia comparabile. Tuttavia il loro utilizzo in questa situazione è opzionale in quanto le prove<br />
attuali non in<strong>di</strong>cano che la prevenzione delle crisi precoci migliora l’esito <strong>di</strong> questi pazienti.<br />
Raccomandazione 11.9 (Grado C)<br />
Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento profilattico con <strong>di</strong>ntoina<br />
delle crisi epilettiche precoci dopo un trauma cranico grave (Glasgow Coma Scale ≤8) solo se non<br />
sono presenti situazioni cliniche che potrebbero essere aggravate dall’uso del farmaco (p.e.<br />
ipotensione, aritmie car<strong>di</strong>ache).<br />
Raccomandazione 11.8 (Grado A)<br />
L’uso profilattico <strong>di</strong> fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e valproato non è in<strong>di</strong>cato per<br />
prevenire l’insorgenza <strong>di</strong> crisi epilettiche tar<strong>di</strong>ve dopo un trauma cranico grave.<br />
Raccomandazione 11.9 (Grado C)<br />
Se i farmaci antiepilettici vengono utilizzati in assenza <strong>di</strong> crisi epilettiche il pannel d’esperti <strong>di</strong><br />
queste linee guida considera in<strong>di</strong>cato sospendere il trattamento entro il primo mese per non<br />
sottoporre il paziente al rischio <strong>di</strong> effetti collaterali.<br />
Sintesi 11-9: Non vi sono prove sufficienti per stabilire i rischi ed i benefici della<br />
somministrazione <strong>di</strong> anticonvulsivanti nelle donne con pre-eclampsia.<br />
Raccomandazione 11.10 (Grado A)<br />
Se un anticonvulsivante deve essere utilizzato nelle donne con pre-eclampsia il solfato <strong>di</strong> magnesio<br />
è in<strong>di</strong>cato come scelta preferibile.<br />
Raccomandazione 11.11 (Grado A)<br />
Nelle crisi epilettiche in corso <strong>di</strong> eclampsia Il solfato <strong>di</strong> magnesio è in<strong>di</strong>cato come scelta<br />
preferibile rispetto al <strong>di</strong>azepam e alla fenitoina.<br />
Sintesi 11-10: Si sono <strong>di</strong>mostrati efficaci nella prevenzione <strong>di</strong> crisi sintomatiche:<br />
fenobarbital nelle crisi associate alla malaria cerebrale<br />
<strong>di</strong>azepam nelle crisi indotte da mezzi <strong>di</strong> contrasto<br />
fenitoina nelle crisi a seguito <strong>di</strong> craniotomia<br />
lorazepam nelle crisi correlate ad abuso <strong>di</strong> alcool<br />
89
Tuttavia la loro reale utilità in queste specifiche situazioni non appare sempre sufficientemente<br />
definita.<br />
Raccomandazione 11.12 (Grado C)<br />
Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento profilattico con <strong>di</strong>ntoina<br />
delle crisi epilettiche precoci a seguito <strong>di</strong> craniotomia. In assenza <strong>di</strong> crisi epilettiche tale<br />
trattamento andrebbe sospeso entro il primo mese per non sottoporre il paziente al rischio <strong>di</strong> effetti<br />
collaterali.<br />
Raccomandazione 11.13 (Grado C)<br />
Il pannel d’esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento delle crisi correlate<br />
all’uso <strong>di</strong> alcool con lorazepam.<br />
90
XII. Gli stati epilettici<br />
Lo stato epilettico (SE) è un’emergenza me<strong>di</strong>ca che comporta un significativo rischio <strong>di</strong> morte o <strong>di</strong><br />
danni neurologici permanenti (24). L’anossia, l’ictus, le infezioni del sistema nervoso centrale e i<br />
<strong>di</strong>sturbi metabolici sono associati ai peggiori esiti mentre i bassi livelli <strong>di</strong> farmaci antiepilettici in<br />
pazienti con epilessia nota, le patologie correlate all’alcool ed ai traumi cranici, sono associati ad<br />
una mortalità più bassa, in<strong>di</strong>cando che la prognosi <strong>di</strong>pende prevalentemente dall’eziologia. Altri<br />
fattori prognostici sfavorevoli sono considerati la durata maggiore <strong>di</strong> un’ora e l’età avanzata<br />
mentre non è <strong>di</strong>mostrata una <strong>di</strong>versa mortalità nello SE generalizzato rispetto al focale (402, 403).<br />
E’ tuttavia ammesso che vi sia una morbilità maggiore nello SE generalizzato convulsivo (SEGC)<br />
(con alterazione <strong>di</strong> coscienza, irrigi<strong>di</strong>mento degli arti e scosse muscolari) rispetto alle forme non<br />
convulsive (con o senza alterazione <strong>di</strong> coscienza e senza irrigi<strong>di</strong>mento degli arti e scosse<br />
muscolari) (SENC) anche se dall’analisi dei dati <strong>di</strong> letteratura emergono molti fattori confondenti<br />
(23, 25, 373, 404-405).<br />
Nel 1993 la Epilepsy Foundation of America (EFA) Working Group sullo SE stabilì che la<br />
somministrazione <strong>di</strong> farmaci antiepilettici doveva iniziare se una crisi durava per più <strong>di</strong> 10 minuti<br />
(406). Basandosi su stu<strong>di</strong> clinici che mostravano che una singola crisi raramente durava più <strong>di</strong> 2<br />
minuti (66), è stato suggerito che una definizione operativa potrebbe essere la seguente: negli<br />
adulti e nei bambini con età >5 anni, viene considerata la presenza <strong>di</strong> uno SEGC se sono presenti 5<br />
minuti <strong>di</strong> crisi continue o due o più crisi <strong>di</strong>screte tra le quali vi è un incompleto recupero della<br />
coscienza (23, 407-408).<br />
Questa definizione ha il principale scopo <strong>di</strong> enfatizzare il problema che le crisi prolungate hanno<br />
un alto rischio <strong>di</strong> complicazioni e necessitano, quin<strong>di</strong>, <strong>di</strong> un tempestivo ed efficace trattamento (22,<br />
23, 403).<br />
Sempre dal punto <strong>di</strong> vista della terapia appare importante <strong>di</strong>stinguere i vari tipi <strong>di</strong> SE sia sulla base<br />
delle <strong>di</strong>verse eziologie sia in base alle loro caratteristiche cliniche. Per esempio uno SEGC tonico<br />
che si verifica nell’ambito <strong>di</strong> una sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut può essere indotto dalla<br />
somministrazione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine utilizzate per trattare uno SE <strong>di</strong> assenza (409). Lo SE <strong>di</strong><br />
assenza non sembra causi danni del sistema nervoso centrale anche se ha una durata molto lunga<br />
(410). Inoltre, se le complicazioni della terapia devono essere evitate, per il trattamento <strong>di</strong> questa<br />
con<strong>di</strong>zione potrebbero essere in<strong>di</strong>cati schemi <strong>di</strong> utilizzo delle benzo<strong>di</strong>azepine meno aggressivi e,<br />
probabilmente, farmaci molto attivi su questo tipo <strong>di</strong> crisi, come il valproato, oppure altri schemi<br />
terapeutici ancora non testati in stu<strong>di</strong> controllati. Sempre il valproato potrebbe rappresentare,<br />
assieme alle benzo<strong>di</strong>azepine, il farmaco <strong>di</strong> scelta negli SE mioclonici che si verificano in corso <strong>di</strong><br />
epilessie generalizzate (31) mentre lo SE mioclonico, conseguenza <strong>di</strong> un danno cerebrale anosso-<br />
91
ischemico, ha, <strong>di</strong> per sé, una prognosi infausta e non con<strong>di</strong>zionabile dalla terapia antiepilettica (24,<br />
25, 372, 373). Per un clinico non esperto è, poi, soprattutto senza l’ausilio dell’EEG, non sempre<br />
facile <strong>di</strong>stinguere uno SE psicomotorio da SE <strong>di</strong> assenza, come può essere <strong>di</strong>fficile <strong>di</strong>agnosticare<br />
uno SENC in un paziente in coma in una terapia intensiva e <strong>di</strong>stinguere le forme “subtle” degli<br />
SEGC dagli SEGC mioclonici e dal mioclono non epilettico. Lo SE focale semplice convulsivo<br />
clonico rappresenta una situazione spesso autolimitata nel tempo ed il clono che si osserva nella<br />
sua forma più persistente, l’epilessia parziale continua <strong>di</strong> Kojewnikow, risponde poco alla<br />
somministrazione <strong>di</strong> farmaci antiepilettici. In tale situazione deve essere attentamente valutato il<br />
rischio <strong>di</strong> un trattamento che causi un’eccessiva sedazione (31). Prevalentemente empirico è anche<br />
il trattamento degli stati <strong>di</strong> male neonatali dove mancano stu<strong>di</strong> adeguati e dove la presenza <strong>di</strong><br />
fattori particolari legati a quest’età rende l’interpretazione dei segni clinici e delle mo<strong>di</strong>ficazioni<br />
fisiopatologiche del tutto peculiari (31, 411). Anche il trattamento degli SEGC nei bambini è, per<br />
lo più se non completamente, basato su in<strong>di</strong>cazioni derivate da stu<strong>di</strong> sull’adulto e i vari protocolli<br />
proposti utilizzano estrapolazioni verso il basso del dosaggio dei farmaci da utilizzare. Questo<br />
appare spesso non corretto per un numero <strong>di</strong> ragioni che includono l’ampia variabilità del peso<br />
corporeo presente in quest’età, il <strong>di</strong>fferente metabolismo e le modalità utilizzate nel somministrare<br />
i farmaci (p.e. uso delle benzo<strong>di</strong>azepine per via rettale) (346, 347, 412-414).<br />
1. Trattamento dello SEGC<br />
L’obiettivo del trattamento è quello <strong>di</strong> controllare il ripetersi delle crisi e deve sempre affiancarsi<br />
ad alcune misure generali <strong>di</strong> gestione del paziente critico che includono, anche, il trattamento della<br />
patologia che causa lo SE. Per praticità clinica, ma anche con il supporto <strong>di</strong> dati neurofisiologici, la<br />
terapia dello SEGC viene frequentemente <strong>di</strong>visa in tre fasi:<br />
iniziale (primi 30 minuti)<br />
definito (dopo 30 minuti nonostante il trattamento iniziale fino a 60-90 minuti)<br />
refrattario (dopo 60-90 minuti dall’inizio della terapia) (326)<br />
Diversi esperti hanno fornito <strong>di</strong>fferenti raccomandazioni sul migliore protocollo terapeutico da<br />
applicare (22, 326, 407, 415-417). Tuttavia, soprattutto per le forme <strong>di</strong> SE definito e refrattario, le<br />
prove <strong>di</strong> queste raccomandazioni non sono, spesso, chiare. Considerando questi limiti abbiamo<br />
cercato <strong>di</strong> riassumere alcune delle proposte tratte dai principali protocolli terapeutici consultati<br />
riportando, anche, la posologia consigliata per i farmaci considerati <strong>di</strong> riferimento.<br />
a. Stato epilettico iniziale (primi 30 minuti)<br />
92
I principali obiettivi <strong>di</strong> questa fase sono: supportare le funzioni vitali; identificare e trattare i fattori<br />
causali e precipitanti; far terminare le crisi. Per quest’ultima necessità le benzo<strong>di</strong>azepine sono<br />
considerate, attualmente, i farmaci <strong>di</strong> primo impiego poiché agiscono velocemente e sono facili da<br />
utilizzare. Lorazepam e <strong>di</strong>azepam sono le due benzo<strong>di</strong>azepine <strong>di</strong> prima scelta (418-420). In<br />
alternativa alcuni prevedono l’utilizzo <strong>di</strong> clonazepam (422) o midazolam (423-424). Tuttavia il<br />
primo non è più in commercio in Italia nella forma iniettabile ed il secondo è registrato solo in<br />
ospedale per l’uso in terapia intensiva. Anche lorazepam nella forma iniettabile è registrato solo<br />
per l’uso ospedaliero.<br />
La prima priorità è quella <strong>di</strong> garantire il mantenimento della respirazione e della circolazione. Il<br />
paziente deve essere protetto dalla possibilità <strong>di</strong> causarsi lesioni, devono essere rimosse ostruzioni<br />
delle vie respiratorie e applicare le classiche procedure del Basic Life Support (BLS). Vi sono poi<br />
un certo numero <strong>di</strong> domande cui rispondere prima d’iniziare il trattamento: vi è il sospetto <strong>di</strong><br />
alcoolismo o <strong>di</strong> una ipoglicemia? E’ uno stato epilettico o psicogeno? Quale è la causa/prognosi?<br />
Vi è necessità <strong>di</strong> un trattamento intensivo?<br />
I protocolli in uso presso i principali <strong>di</strong>partimenti ospedalieri comprendono, tutti od in parte, le<br />
seguenti procedure:<br />
appena possibile somministrare ossigeno, assicurare un accesso venoso e prelevare campioni <strong>di</strong><br />
sangue per test <strong>di</strong> routine (glucosio, elettroliti, emocromo, funzionalità epatica e renale,<br />
tossicologia e farmaci), ed iniziare il monitoraggio dei parametri vitali;<br />
trattare l’ipotensione (l’ipertensione non dovrebbe essere corretta finchè lo SE non è<br />
controllato poiché la cessazione dello SE può correggerla e molti farmaci utilizzati nel trattamento<br />
dello SE producono ipotensione). Trattare la grave acidosi. Nel sospetto d’ipoglicemia infondere<br />
glucosio preceduto da tiamina 100 mg in pazienti con storia, o sospetto, <strong>di</strong> abuso <strong>di</strong> alcool, poiché<br />
l’infusione endovenosa <strong>di</strong> glucosio potrebbe scatenare un’encefalopatia tipo Wernicke in pazienti<br />
pre<strong>di</strong>sposti. Piridossina (100-200 mg) dovrebbe essere somministrata sistematicamente all’inizio<br />
del trattamento nei bambini con meno <strong>di</strong> 24 mesi <strong>di</strong> età e, certamente, prima d’iniziare i farmaci a<br />
lunga durata d’azione, se non può essere esclusa la rara con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> crisi da carenza <strong>di</strong><br />
piridossina (22, 415, 416);<br />
per interrompere le crisi lorazepam e <strong>di</strong>azepam sono le due benzo<strong>di</strong>azepine considerate <strong>di</strong><br />
prima scelta. Le dosi e modalità <strong>di</strong> somministrazione consigliate sono: lorazepam (0,1 mg/Kg e.v.<br />
a 2 mg/min), <strong>di</strong>azepam e.v. (10-20 mg a 2-5 mg/min negli adulti e 0,25-0,50 mg/Kg a 2-5 mg/min<br />
nei bambini) (415). Alcuni protocolli utilizzati nei bambini includono la possibilità <strong>di</strong><br />
somministrare <strong>di</strong>azepam e lorazepam per via rettale. Il <strong>di</strong>azepam è considerato il farmaco <strong>di</strong><br />
riferimento con questa modalità <strong>di</strong> utilizzo (347). Midazolam intramuscolare (non è ancora<br />
93
sufficientemente standar<strong>di</strong>zzato l’uso per via nasale o buccale) viene da alcuni preferito grazie alla<br />
più facile modalità <strong>di</strong> somministrazione (413, 421, 423-424).<br />
b. Stato epilettico definito (>30 minuti fino a 60-90 minuti)<br />
L’obiettivo della terapia <strong>di</strong> questa fase è anche quello <strong>di</strong> prevenire una eventuale ripresa delle crisi<br />
utilizzando un farmaco antiepilettico che mantenga la sua efficacia nel tempo. Tuttavia se come<br />
farmaci <strong>di</strong> prima linea le benzo<strong>di</strong>azepine hanno <strong>di</strong>mostrato una chiara efficacia non vi sono<br />
evidenze certe che gui<strong>di</strong>no circa il farmaco da scegliere se lo SE persiste dopo la somministrazione<br />
<strong>di</strong> lorazepam (o <strong>di</strong> un’altra benzo<strong>di</strong>azepina). In Italia sono <strong>di</strong>sponibili tre preparati iniettabili <strong>di</strong><br />
antiepilettici maggiori: fenitoina, fenobarbital, valproato. Le esperienze cliniche maggiori sono<br />
state effettuate con fenobarbital so<strong>di</strong>co e la fenitoina per via endovenosa e tra i due, quest’ultimo è<br />
frequentemente considerato <strong>di</strong> prima scelta per la sua efficacia e la sua relativa mancanza <strong>di</strong><br />
sedazione (408, 416, 417, 425). Inoltre il valproato, sebbene utilizzato in alcuni stu<strong>di</strong> (426, 427),<br />
non ha ricevuto ancora l’approvazione per l’uso negli SE. Alternativa alla fenitoina potrebbe<br />
essere il profarmaco fosfenitoina non ancora registrato in Italia. Le misure da adottare in questa<br />
fase comprendono:<br />
la stabilizzazione dei parametri vitali, la correzione degli squilibri metabolici e lo stabilire la<br />
causa dello SE. In molti protocolli è contemplato l’inizio del monitoraggio EEG per confermare la<br />
<strong>di</strong>agnosi e verificare l’efficacia della terapia. Pre<strong>di</strong>sporre, se possibile, il trasferimento in Unità<br />
Intensiva se i parametri vitali in<strong>di</strong>cano una criticità non affrontabile;<br />
infondere fenitoina (15-18 mg/Kg e.v. ad una velocità non superiore a 50 mg/min negli adulti -<br />
20 mg/min negli anziani, 20 mg/kg ad una velocità <strong>di</strong> 1 mg/kg/min nei bambini; rallentare la<br />
velocità d’infusione se si verifica ipotensione). Ricordare che la fenitoina: non deve essere <strong>di</strong>luita<br />
soprattutto in una soluzione glucosata; deve essere monitorizzata la frequenza car<strong>di</strong>aca e la<br />
pressione arteriosa (è controin<strong>di</strong>cata in presenza <strong>di</strong> blocco atrio-ventricolare o grave ipotensione);<br />
deve essere infusa utilizzando un accesso venoso in<strong>di</strong>pendente (un grosso vaso per ridurre il<br />
rischio <strong>di</strong> flebite); possono essere somministrati ulteriori 5 mg/kg e.v. in caso <strong>di</strong> mancato controllo<br />
delle crisi (22, 23, 406, 408, 415-417);<br />
se non vi è risposta alla fenitoina alcuni consigliano <strong>di</strong> utilizzare fenobarbital o l’infusione <strong>di</strong><br />
midazolam (ve<strong>di</strong> dopo). Se utilizzato per terminare lo SE fenobarbital può essere impiegato negli<br />
adulti alla dose <strong>di</strong> 10 mg/kg alla velocità <strong>di</strong> 100 mg/min (generalmente negli adulti una dose <strong>di</strong><br />
600-800 mg), seguita da un mantenimento <strong>di</strong> 1-4 mg/kg/<strong>di</strong>e. Nei bambini e nei neonati la dose<br />
endovenosa è <strong>di</strong> 15-20 mg/kg seguita da un mantenimento <strong>di</strong> 3-4 mg/kg/<strong>di</strong>e. Dosi <strong>di</strong> carico più alte<br />
possono essere utilizzate nei neonati. Fenobarbital può essere anche utilizzato fin dall’inizio del<br />
94
trattamento. In questo caso la dose utilizzata negli adulti è <strong>di</strong> 3-5 mg/kg con una seconda dose<br />
analoga effettuata in caso <strong>di</strong> persistenza delle crisi 15-30 minuti dopo l’iniezione (in caso <strong>di</strong> non<br />
risposta possono essere necessarie dosi più alte fino a 20-30 mg/kg). La velocità d’infusione<br />
nell’adulto non dovrebbe eccedere i 100 mg/min (22, 23, 396, 406, 408, 415-417, 428, 429).<br />
c. Stato epilettico refrattario<br />
Abbiamo visto che se lo SE non risponde al trattamento con benzo<strong>di</strong>azepine e fenitoina in dosi<br />
adeguate, alcuni protocolli in<strong>di</strong>cano la possibilità <strong>di</strong> utilizzare fenobarbital o midazolam. Vi è<br />
comunque un consenso che se le crisi persistono dopo 30 minuti <strong>di</strong> trattamento con fenitoina o<br />
fenobarbital vi è l’in<strong>di</strong>cazione a provare un’anestesia generale. La scelta <strong>di</strong> quest’opzione <strong>di</strong>pende,<br />
ovviamente, dalla <strong>di</strong>sponibilità del trasferimento in una terapia intensiva e dalla valutazione dei<br />
fattori prognostici complessivi. L’anestesia controlla i movimenti convulsivi, riduce l’attività<br />
epilettica cerebrale e le richieste metaboliche. Può essere ottenuta con anestetici barbiturici e non<br />
barbiturici (l’anestesia per inalazione ha una serie d’inconvenienti e richiede l’utilizzo <strong>di</strong><br />
particolari ambienti e agenti anestetici). Le misure generali dell’intervento terapeutico in terapia<br />
intensiva sono:<br />
mantenere le funzioni vitali (sono necessarie intubazione e ventilazione artificiale) e prevenire<br />
le complicanze dello SE, incluse quelle iatrogene, sia a livello cerebrale che extracerebrale. Appare<br />
necessario, oltre alla monitorizzazione delle funzioni vitali e della temperatura corporea, anche il<br />
monitoraggio dell’EEG per verificare l’efficacia della terapia che va continuata fino alla<br />
risoluzione delle crisi o all’ottenimento <strong>di</strong> una mo<strong>di</strong>ficazione del tracciato EEG definito come<br />
burst suppression. In questi pazienti risulta utile non praticare la miorisoluzione;<br />
praticare l’anestesia generale. I farmaci più frequentemente utilizzati sono pentobarbital,<br />
tiopental, propofol e midazolam. In Italia la scelta è prevalentente in<strong>di</strong>rizzata all’uso <strong>di</strong> tiopental,<br />
propofol e midazolam. La dose e le modalità <strong>di</strong> somministrazione sono: tiopental (negli adulti 100-<br />
250 mg e.v. in 20 sec. seguiti da 50 mg ogni 2-3 min e successivo mantenimento con 3-5<br />
mg/kg/ora per mantenere la con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> “burst suppression”); propofol (carico <strong>di</strong> 1-3 mg/kg e<br />
mantenimento con 6-12 mg/kg/ora); midazolam (carico <strong>di</strong> 0,15-2 mg/kg e mantenimento con 0.05-<br />
2 mg/kg/ora). L’infusione dei farmaci deve essere continuata per almeno 24 ore dopo che l’attività<br />
epilettica si è risolta. Midazolam e propofol dovrebbero essere ridotti gradualmente in non meno <strong>di</strong><br />
6-24 ore. Altre opzioni terapeutiche proposte negli SE refrattari includono l’uso <strong>di</strong> lidocaina,<br />
ketamina e <strong>di</strong> anestetici gassosi (isoflurano) (22, 23, 396, 406, 408, 415-417, 430, 431, 432-439).<br />
95
2. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 12-1: Lo SEGC è un’emergenza da affrontare prontamente in maniera adeguata per ridurre<br />
la morbilità e, possibilmente, anche la mortalità.<br />
Raccomandazione 12.1 (Grado C)<br />
E’in<strong>di</strong>cato iniziare il trattamento <strong>di</strong> uno SEGC quanto più precocemente possibile già nella fase <strong>di</strong><br />
preospedalizzazione.<br />
Sintesi 12-2: Lo SENC focale complesso può, anch’esso, essere associato ad un’alta morbilità.<br />
Mancano per questa specifica forma protocolli <strong>di</strong> trattamento con<strong>di</strong>visi.<br />
Raccomandazione 12.2 (Grado C)<br />
Il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento delle forme <strong>di</strong> SENC<br />
focale complesso ad esor<strong>di</strong>o acuto con gli schemi terapeutici utilizzati nello SEGC iniziale e<br />
definito.<br />
Sintesi 12-3: Lo SE <strong>di</strong> assenza, gli SE mioclonici in corso <strong>di</strong> un’epilessia mioclonica, gli SE focali<br />
non associati ad alterazione della coscienza e gli SENC focali complessi in pazienti con epilessia<br />
nota non presentano i caratteri dell’emergenza come gli SEGC ma necessitano, comunque, <strong>di</strong> un<br />
trattamento appropriato.<br />
Raccomandazione 12.3 (Grado C)<br />
Il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento delle forme <strong>di</strong> SE <strong>di</strong><br />
assenza, <strong>di</strong> SE mioclonici in corso <strong>di</strong> un’epilessia mioclonica, <strong>di</strong> SE focali non associati ad<br />
alterazione della coscienza e <strong>di</strong> SENC focali complessi in pazienti con epilessia cronica con<br />
schemi terapeutici utilizzati nello SEGC iniziale e definito ma personalizzati in base alle <strong>di</strong>verse<br />
situazioni cliniche (p.e. negli SE <strong>di</strong> assenza e negli SE mioclonici in corso <strong>di</strong> un’epilessia<br />
mioclonica l’uso <strong>di</strong> valproato potrebbe essere preferibile).<br />
Sintesi 12-4: Lo SEGC mioclonico in un paziente con encefalopatia post-anossica ha <strong>di</strong> per sé una<br />
prognosi infausta e, probabilmente, non mo<strong>di</strong>ficabile dalla terapia.<br />
Raccomandazione 12.4 (Grado C)<br />
96
Il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida non considera in<strong>di</strong>cato il trattamento SEGC mioclonico<br />
in un paziente con encefalopatia post-anossica con alte dosi <strong>di</strong> farmaci antiepilettici.<br />
Sintesi 12-5: Fenitoina, fenobarbital, <strong>di</strong>azepam, lorazepam e midazolam sono efficaci nel<br />
trattamento degli SEGC iniziali e definiti. Per la maggior maneggevolezza le benzo<strong>di</strong>azepine sono<br />
considerati i farmaci <strong>di</strong> primo impiego.<br />
Raccomandazione 12.5 (Grado A)<br />
Lorazepam o <strong>di</strong>azepam per via endovenosa sono in<strong>di</strong>cati per il trattamento dello SEGC iniziale.<br />
Lorazepam per via endovenosa è, probabilmente, la scelta preferibile.<br />
Sintesi 12-6: In fase <strong>di</strong> preospedalizzazione se non fosse possibile la somministrazione <strong>di</strong><br />
benzo<strong>di</strong>azepine per via endovenosa sia lorazepam che <strong>di</strong>azepam possono essere somministrati per<br />
via rettale ma non per via intramuscolare. Solo midazolam può essere somministrato per via<br />
intramuscolare ma il suo uso è approvato solo per la sedazione e anestesia.<br />
Raccomandazione 12.6 (Grado A)<br />
In caso <strong>di</strong> SEGC se non fosse possibile la somministrazione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine per via endovenosa<br />
è in<strong>di</strong>cata la somministrazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>azepam o lorazepam per via rettale. Soprattutto nel bambino<br />
<strong>di</strong>azepam per via rettale rappresenta, probabilmente, la scelta preferibile.<br />
Sintesi 12-7: Se le crisi persistono dopo la somministrazione <strong>di</strong> lorazepam, o <strong>di</strong> un’altra<br />
benzo<strong>di</strong>azepina, la maggior parte dei protocolli consiglia l’utilizzo <strong>di</strong> fenitoina o fenobarbital per<br />
via endovenosa.<br />
Raccomandazione 12.7 (Grado C)<br />
Dopo la somministrazione <strong>di</strong> benzo<strong>di</strong>azepine è in<strong>di</strong>cata la somministrazione <strong>di</strong> un antiepilettico a<br />
più lunga durata d’azione. Tra fenitoina e fenobarbital, fenitoina è, probabilmente, la scelta<br />
preferibile.<br />
Raccomandazione 12.8 (Grado C)<br />
Se fenitoina o fenobarbital non possono essere utilizzati è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong> valproato o midazolam.<br />
Entrambi i farmaci non sono, tuttavia, approvati per questo uso.<br />
97
Sintesi 12-8: Gli SE refrattari hanno una mortalità molto alta che è correlata, prevalentemente,<br />
all’eziologia. Per tale motivo la scelta dei pazienti da sottoporre ad anestesia generale deve essere<br />
valutata caso per caso considerando anche i rischi e i benefici <strong>di</strong> tale procedura.<br />
Sintesi 12-9: Negli SE refrattari l’infusione <strong>di</strong> farmaci anticonvulsivanti fino ad ottenere la<br />
soppressione del fondo EEG (isoelettrica o burst suppression), sembra essere più efficace <strong>di</strong> altre<br />
strategie terapeutiche. Tuttavia tali interventi sono associati, anche, con un aumento della<br />
frequenza <strong>di</strong> ipotensione e non è stato osservato nessun effetto sulla mortalità.<br />
Sintesi 12-10: I barbiturici anestetici, il propofol e il midazolam sono le opzioni terapeutiche più<br />
frequentemente consigliate nei protocolli <strong>di</strong> trattamento dello SE refrattario. Non esistono stu<strong>di</strong><br />
comparativi tra queste tre opzioni ed un consensus circa la modalità <strong>di</strong> trattamento migliore non è<br />
ancora emerso.<br />
Raccomandazione 12.9 (Grado C)<br />
Negli SEGC refrattari è in<strong>di</strong>cato l’uso <strong>di</strong> barbiturici, propofol e midazolam in una terapia intensiva<br />
solo dopo aver valutato i rischi e benefici derivanti da tale procedura.<br />
Sintesi 12-11: L’uso <strong>di</strong> ketamina, lidocaina, isoflurano si è <strong>di</strong>mostrato efficace nel trattamento <strong>di</strong><br />
alcuni SE refrattari. Tuttavia non esiste uno standard circa le modalità <strong>di</strong> utilizzo <strong>di</strong> tali composti.<br />
Raccomandazione 12.10 (Grado C)<br />
L’uso <strong>di</strong> ketamina, lidocaina, isoflurano per il trattamento degli SE refrattari deve essere<br />
attentamente valutato ed è in<strong>di</strong>cato che venga eventualmente effettuato solo da personale esperto<br />
quando le altre opzioni terapeutiche hanno fallito e dopo aver valutato i fattori prognostici generali<br />
dello specifico caso da trattare.<br />
98
XIII.<strong>Epilessia</strong> nelle donne<br />
1. <strong>Epilessia</strong> e ormoni sessuali<br />
E’ conosciuta la relativa frequenza <strong>di</strong> crisi epilettiche durante il ciclo mestruale e/o all’ovulazione,<br />
fino a, peraltro rare, forme d’epilessia con crisi che si verificano esclusivamente in questi momenti<br />
del ciclo riproduttivo femminile. Stu<strong>di</strong> in vitro sull’attività degli ormoni sessuali femminili a<br />
livello del sistema nevoso centrale hanno <strong>di</strong>mostrato che gli estrogeni (440) possiedono un’attività<br />
eccitatoria (probabilmente me<strong>di</strong>ata da un loro effetto in<strong>di</strong>retto sul GABA, i suoi recettori e i<br />
recettori NMDA dell’ippocampo) a livello corticale mentre i progestinici hanno un effetto opposto<br />
(441).Alcune più recenti osservazioni in aperto condotte su piccoli gruppi <strong>di</strong> pazienti, sembrano<br />
in<strong>di</strong>care che una relativa insufficienza <strong>di</strong> secrezione progestinica sia responsabile <strong>di</strong> crisi<br />
prevalentemente o esclusivamente catameniali (442) e che la somministrazione <strong>di</strong> progesterone<br />
naturale (per supposta) o medrossiprogesterone (per via intramuscolare) è efficace nel determinare<br />
una riduzione del numero delle crisi epilettiche (443, 444). Da rilevare, tuttavia, che nell’ipotesi <strong>di</strong><br />
una futura gravidanza la somministrazione <strong>di</strong> progesterone è controin<strong>di</strong>cata.<br />
Per molti farmaci antiepilettici (fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina,<br />
tiagabina, felbamato, topiramato) il cui metabolismo è completamente o parzialmente citocromo<br />
P450-<strong>di</strong>pendente, è stata descritta, un’interazione con il livello plasmatico degli ormoni steroidei.<br />
Tale interazione, sebbene non sempre clinicamente rilevante, avviene con meccanismi che<br />
coinvolgono anche l’ipotalamo e la competizione per il legame alle proteine plasmatiche. Questi<br />
dati spiegherebbero il frequente rilevamento d’irregolarità mestruali nelle donne con epilessia e la<br />
relativa insicurezza <strong>di</strong> una contraccezione orale con queste terapie (444-448).<br />
Nelle pazienti con crisi epilettiche sono state descritte, peraltro, alterazioni ormonali anche in<br />
pazienti che non assumevano farmaci antiepilettici e che venivano imputate, senza ancora chiara<br />
<strong>di</strong>mostrazione, all’interferenza della scarica corticale a livello dei releasing-factor ipotalamici.<br />
Alcuni stu<strong>di</strong> hanno rilevato, poi, una più alta incidenza d’associazione della sindrome dell’ovaio<br />
policistico (PCOS) con la terapia con valproato. La storia naturale della PCOS è tuttora <strong>di</strong>battuta.<br />
Non è chiaro se tale <strong>di</strong>sturbo sia, oltre che responsabile d’infertilità, anche espressione <strong>di</strong> possibili<br />
alterazioni precancerose dell’ovaio oppure, viceversa, esse stesse si esprimano precocemente con<br />
una PCOS (445, 449-451). In queste pazienti può, comunque, essere preferibile utilizzare farmaci<br />
(gabapentin, levetiracetam e lamotrigina) che mostrano una ridotta interazione, clinica ed umorale<br />
con i livelli degli ormoni steroidei e ritenuti meno probabilmente correlati alla sindrome (446,<br />
448).<br />
99
2. Contraccezione<br />
All’inizio <strong>di</strong> una terapia antiepilettica in una donna in età fertile, è opportuno <strong>di</strong>scutere l’eventuale<br />
preferenza verso una contraccezione orale e la necessità <strong>di</strong> programmare una gravidanza. Questo,<br />
in ottemperanza all’obbligo deontologico d’informazione e <strong>di</strong> scelta consapevole, al fine <strong>di</strong><br />
consentire, tra i farmaci in<strong>di</strong>cati per le crisi della paziente, la selezione <strong>di</strong> quelli che non presentino<br />
interazioni con gli ormoni steroidei (446, 448). Alternativamente andrebbero consigliati prodotti<br />
con dosi più alte <strong>di</strong> estrogeni (50 mcg) che però sono correlati ad un maggior rischio <strong>di</strong> trombosi<br />
venose profonde (452).<br />
3. Gravidanza<br />
Per tutti i farmaci antiepilettici tra<strong>di</strong>zionali vengono segnalate potenzialità teratogene (le<br />
malformazioni maggiori riportate comprendono la spina bifida, le malformazioni car<strong>di</strong>ache e del<br />
massiccio facciale) senza, però, in<strong>di</strong>cazioni precise sui singoli farmaci. Infatti, nonostante esista<br />
un’ampia letteratura al riguardo, essa è prevalentemente costituita da segnalazioni spora<strong>di</strong>che o da<br />
piccoli gruppi, spesso prive <strong>di</strong> un adeguato monitoraggio ostetrico/neurologico, e quin<strong>di</strong> incapace<br />
<strong>di</strong> fornire prove certe. L’uso <strong>di</strong> valproato in gravidanza viene, comunque, sconsigliato dalla<br />
maggior parte degli esperti. Per quanto riguarda, poi, i farmaci <strong>di</strong> più recente introduzione, i dati<br />
<strong>di</strong>sponibili sono ancora numericamente scarsi.<br />
Negli ultimi anni, in più paesi, sono stati istituiti registri nazionali e sono stati posti in opera stu<strong>di</strong><br />
osservazionali policentrici multinazionali, tuttora in corso, che potranno dare nei prossimi anni<br />
in<strong>di</strong>cazioni più precise (453).<br />
Considerando tali incertezze appare necessario programmare attentamente una gravidanza per:<br />
selezionare le pazienti che per la loro storia abbiano la possibilità <strong>di</strong> sospendere la terapia<br />
(epilessia in remissione);<br />
apportare mo<strong>di</strong>fiche terapeutiche sia come posologia sia come numero <strong>di</strong> farmaci;<br />
decidere una sospensione temporanea della terapia qualora il tipo <strong>di</strong> crisi materne non comporti<br />
rischi per il feto (è nota la potenziale lesività fetale solo delle crisi toniche e tonico-cloniche per<br />
l’ipossia placentare che possono causare) (454).<br />
Una volta che la gravidanza sia iniziata, è necessario tener presente che in questo periodo si<br />
rilevano variazioni importanti sulla farmacocinetica <strong>di</strong> molti dei farmaci antiepilettici. Infatti la<br />
presenza <strong>di</strong> mo<strong>di</strong>ficazioni metaboliche e fisiche (livelli degli ormoni steroidei, <strong>di</strong>verso volume <strong>di</strong><br />
<strong>di</strong>stribuzione sia per incremento della massa corporea acquosa sia per l’incremento fisiologico<br />
100
della frequenza car<strong>di</strong>aca, variazioni del legame proteico plasmatico ma con quota libera stabile)<br />
renderà necessario, un adeguamento posologico, almeno a partire dall’inizio del secondo trimestre,<br />
alle variazioni <strong>di</strong> peso della madre (tenendo presenti i parametri farmacocinetici noti per quel<br />
farmaco) ed un monitoraggio plasmatico almeno trimestrale. I farmaci che presentano un<br />
metabolismo citocromo P450-<strong>di</strong>pendente sembrano i più influenzati. Nell’ultimo mese sembra<br />
consigliabile eseguire almeno due controlli del livello plasmatici <strong>di</strong> questi farmaci (455-456).<br />
Quando sia necessario confermare la terapia con valproato viene suggerito, sulla base <strong>di</strong><br />
estrapolazioni da dati sperimentali ottenuti sull’animale, <strong>di</strong> frazionare il più possibile la dose<br />
giornaliera della terapia, in modo da ottenere il più basso picco plasmatico (457, 458).<br />
Uno degli effetti teratogeni più importanti probabilmente correlati all’utilizzo del valproato, ma<br />
forse anche alla carbamazepina ed ad altri farmaci antiepilettici, è la spina bifida. E’ probabile che<br />
quest’effetto sia, almeno parzialmente, legato al meccanismo <strong>di</strong> base che caratterizza le proprietà<br />
dei farmaci antiepilettici (stabilizzazione del potenziale <strong>di</strong> membrana, effetto che tende a ridurre<br />
quantitativamente le mitosi). Questo effetto è anche parzialmente legato alle interazioni <strong>di</strong> questi<br />
farmaci con l’acido folico (460-463).<br />
Da ciò deriva la raccomandazione <strong>di</strong> assumere acido folico (5 mg/<strong>di</strong>e secondo la maggioranza<br />
degli autori) almeno da tre mesi prima del concepimento e per tutto il primo trimestre.<br />
Nel cordone ombelicale <strong>di</strong> feti le cui madri assumano farmaci antiepilettici citocromo P450<strong>di</strong>pendente,<br />
è documentata la presenza <strong>di</strong> forme inattive <strong>di</strong> fattori della coagulazione vitamina K<strong>di</strong>pendenti.<br />
Il motivo <strong>di</strong> questo reperto non è chiarito, ma il rilievo <strong>di</strong> un’alta incidenza in questi<br />
neonati <strong>di</strong> sindrome emorragica neonatale, e la normalizzazione dei fattori suddetti dopo<br />
somministrazione <strong>di</strong> vitamina K, ha finora giustificato l’utilizzo <strong>di</strong> vitamina K alla fine della<br />
gravidanza. Esiste, comunque, un recente <strong>di</strong>battito sulla reale necessità <strong>di</strong> questa misura, che<br />
potrebbe, potenzialmente, determinare un incremento del rischio trombofilico materno, presente in<br />
modo importante al termine della gravidanza.<br />
Quest’in<strong>di</strong>cazione comunque non sostituisce l’in<strong>di</strong>cazione generale alla somministrazione<br />
intramuscolare <strong>di</strong> Vitamina K, alla nascita, a tutti i neonati (464, 465).<br />
Qualora sia preve<strong>di</strong>bile una nascita prematura, è comunemente in<strong>di</strong>cata, come prevenzione della<br />
sindrome da <strong>di</strong>stress respiratorio neonatale, la somministrazione, alla madre <strong>di</strong> beclometasone alla<br />
posologia <strong>di</strong> 24 mg, mentre nelle gestanti che assumono farmaci antiepilettici con metabolismo<br />
citocromo P450-<strong>di</strong>pendenti si dovrà utilizzare un dosaggio doppio, cioè 48 mg (466).<br />
Esiste, in Italia, uno standard <strong>di</strong> controlli clinico-strumentali per la prevenzione delle patologie<br />
materno-fetali più comuni utilizzato per il monitoraggio <strong>di</strong> tutte le gravidanze. Nel caso <strong>di</strong> pazienti<br />
con epilessia in trattamento farmacologico esiste anche la necessità <strong>di</strong> programmare un attento<br />
101
monitoraggio strumentale e clinico per rilevare precocemente eventuali effetti teratogeni in modo<br />
che possano essere prese decisioni sulla prosecuzione o meno della gravidanza.<br />
Nelle donne con epilessia, il rischio malformativo sembrava circa doppio rispetto alla popolazione<br />
generale, qualunque sia il farmaco utilizzato, ed anche a prescindere dall’assunzione o meno <strong>di</strong><br />
farmaci. Tuttavia i dati più recenti su donne con epilessia non in trattamento farmacologico,<br />
smentiscono che questo rischio sia legato <strong>di</strong>rettamente all’epilessia (467). Come già detto le<br />
malformazioni maggiori comunemente riferite all’uso <strong>di</strong> antiepilettici riguardano la spina bifida, le<br />
malformazioni car<strong>di</strong>ache e del massiccio faciale. Le forme più gravi possono essere in<strong>di</strong>viduate in<br />
utero me<strong>di</strong>ante controlli ecografici mirati e la valutazione dell’andamento dell’alfa-fetoproteina<br />
(454, 459, 460, 464).<br />
E’ quin<strong>di</strong> assolutamente fondamentale il lavoro coor<strong>di</strong>nato tra neurologo ed ostetrico, se possibile<br />
con la determinazione <strong>di</strong> automatismi operativi che rendano routinaria la gestione del problema. A<br />
scopo esemplificativo si allega uno schema <strong>di</strong> protocollo <strong>di</strong>agnostico-preventivo orientato verso le<br />
problematiche malformative correlate all’uso degli antiepilettici:<br />
X°-XII° settimana: esecuzione ecografia per controllo spina dorsale (rilievo spina bifida<br />
conclamata);<br />
XVI° settimana: determinazione alfa-fetoproteina ematica (o eventualmente sul liquido<br />
amniotico);<br />
XVIII-XX° settimana: esecuzione ecografia per lo stu<strong>di</strong>o del massiccio facciale (si evidenziano<br />
<strong>di</strong>fetti <strong>di</strong> saldatura come labiopalatoschisi etc.);<br />
XXII°-XXIV° settimana: esecuzione toco-ecocolor car<strong>di</strong>aco (previa consulenza per gravidanza<br />
a rischio) per eventuali <strong>di</strong>fetti car<strong>di</strong>aci (in<strong>di</strong>cata soprattutto quando ci sia una storia familiare in tal<br />
senso).<br />
4. Parto e puerperio<br />
Non ci sono in<strong>di</strong>cazioni a programmare un parto cesareo d’elezione per la sola presenza<br />
d’epilessia.<br />
Secondo le varie casistiche, l’1-2% delle donne con epilessia presenta una crisi generalizzata<br />
tonico-clonica durante il parto o nelle 24 ore successive. Poiché non esiste nessuna prova <strong>di</strong> un<br />
rapporto causa-effetto tra il parto e le crisi (ad eccezione della presenza <strong>di</strong> un’eclampsia), le ipotesi<br />
formulate al riguardo sono legate all’alterazione del ritmo sonno-veglia durante il travaglio, alla<br />
presenza <strong>di</strong> acidosi e all’eventuale presenza d’ipoglicemia.<br />
102
Il trattamento della crisi è, generalmente, effettuato con benzo<strong>di</strong>azepine anche se non vi sono<br />
in<strong>di</strong>cazioni al loro utilizzo a meno che le crisi tendano a ripetersi. Non vi sono, infatti, particolari<br />
rischi fetali a meno che non si sviluppi un’acidosi materna (336, 454, 468, 469).<br />
Ovviamente si deve garantire l’assunzione della terapia anche durante il travaglio e se questo<br />
determina la comparsa <strong>di</strong> vomito si dovrà considerare la possibilità <strong>di</strong> utilizzare benzo<strong>di</strong>azepine<br />
per via rettale o endovena (<strong>di</strong>azepam o lorazepam) o, se necessario, con antiepilettici maggiori per<br />
via endovenosa (fenitoina o valproato).<br />
Nel puerperio (soprattutto nei primi 60-90 giorni) la terapia deve essere lasciata immo<strong>di</strong>ficata<br />
qualora si effettui allattamento al seno, poiché l’assetto ormonale e le mo<strong>di</strong>ficazioni fisiche indotte<br />
dalla gravidanza si mantengono ancora stabili. Dal 60°-90° giorno, previo eventuale dosaggio dei<br />
livelli plasmatici degli antiepilettici, si può iniziare un lento ritorno della posologia ai livelli<br />
pregestazionali (454, 468, 469).<br />
5. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 13-1: Le donne con epilessia necessitano <strong>di</strong> particolari attenzioni legate, soprattutto, alla<br />
scelta della terapia che può interferire sulla funzione endocrina-riproduttiva e sulla contraccezione.<br />
Prima d’iniziare una terapia antiepilettica in una donna con epilessia è in<strong>di</strong>cato:<br />
Raccomandazione 13.1 (Grado C)<br />
Valutare la storia ginecologico-ormonale.<br />
Raccomandazione 13.2 (Grado C)<br />
Chiarire i desideri della paziente rispetto ad un’eventuale contraccezione orale.<br />
Raccomandazione 13.3 (Grado C)<br />
Chiarire i desideri della paziente rispetto ad un’eventuale gravidanza.<br />
In una donna con epilessia che desideri programmare una gravidanza è in<strong>di</strong>cata una consulenza da<br />
parte <strong>di</strong> me<strong>di</strong>ci esperti per:<br />
Raccomandazione 13.4 (Grado C)<br />
In<strong>di</strong>care la percentuale del rischio della trasmissione genetica della malattia e per conoscere la<br />
possibilità d’effettuare, preliminarmente, test <strong>di</strong>agnostici specifici.<br />
103
Raccomandazione 13.5 (Grado C)<br />
Informare circa il rischio teratogeno dei farmaci antiepilettici.<br />
In una paziente con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici è in<strong>di</strong>cato pianificare la<br />
gravidanza in modo da:<br />
Raccomandazione 13.6 (Grado C)<br />
Sospendere eventualmente la terapia qualora l’epilessia possa considerarsi guarita oppure le crisi<br />
siano tali da non mettere a rischio la madre e la prosecuzione della gravidanza.<br />
Raccomandazione 13.7 (Grado C)<br />
Sostituire i farmaci fino allora assunti, se a più alto rischio teratogeno, con altri ad analogo spettro<br />
d’azione ma per i quali vi siano relative sicurezze d’impiego nel periodo dell’organogenesi (primo<br />
trimestre) [p.e. nella maggior parte delle pazienti il fenobarbital può essere considerato<br />
un’alternativa al valproato].<br />
Raccomandazione 13.8 (Grado C)<br />
Ridurre il numero dei farmaci utilizzati e, se possibile, attuare una monoterapia.<br />
Raccomandazione 13.9 (Grado A)<br />
Iniziare l’assunzione <strong>di</strong> folati (almeno 5 mg/<strong>di</strong>e d’acido folico per os).<br />
In una paziente in trattamento con farmaci antiepilettici, è in<strong>di</strong>cato durante la gravidanza:<br />
Raccomandazione 13.10 (Grado A)<br />
Continuare l’assunzione <strong>di</strong> folati almeno per tutto il primo trimestre.<br />
Raccomandazione 13.11 (Grado C)<br />
Programmare controlli clinici e strumentali mirati ad evidenziare le forme più gravi <strong>di</strong><br />
malformazioni correlabili all’uso <strong>di</strong> antiepilettici.<br />
Raccomandazione 13.12 (Grado C)<br />
Se è assunto valproato frazionare la posologia giornaliera in <strong>di</strong>verse assunzioni nell’arco delle 24<br />
ore, per ridurre i picchi plasmatici che s’ipotizzano correlati alla frazione d’assorbimento<br />
transplacentare (per estensione potrebbe essere consigliato frazionare la dose giornaliera anche<br />
degli altri farmaci).<br />
104
Raccomandazione 13.13 (Grado C)<br />
Se necessario al controllo delle crisi i farmaci antiepilettici a più alto rischio teratogeno possono<br />
essere reintrodotti dopo il primo trimestre (periodo dell’organogenesi).<br />
Raccomandazione 13.14 (Grado C)<br />
Somministrare 10 mg/<strong>di</strong>e <strong>di</strong> vitamina K dalla 36° settimana <strong>di</strong> gestazione per prevenire rischi<br />
emorragici nel neonato.<br />
Raccomandazione 13.15 (Grado C)<br />
Se sussiste rischio <strong>di</strong> una nascita prematura somministrare alle gestanti che assumano farmaci<br />
antiepilettici inducenti 48 mg <strong>di</strong> beclometasone come prevenzione della sindrome da <strong>di</strong>stress<br />
respiratorio neonatale.<br />
105
XIV. Problemi me<strong>di</strong>ci e anestesiologici in pazienti con epilessia<br />
I pazienti con epilessia presentano una morbilità generale per affezioni me<strong>di</strong>che o chirurgiche più<br />
alte della popolazione <strong>di</strong> riferimento della stessa età e stato socio-economico (58, 472). Questo<br />
comporta, tra l’altro, che questi pazienti debbano sottoporsi a <strong>di</strong>verse terapie me<strong>di</strong>che od interventi<br />
chirurgici.<br />
Per i pazienti che non possono assumere i loro farmaci abituali per via orale, o per son<strong>di</strong>no nasogastrico,<br />
sono <strong>di</strong>sponibili in Italia per via iniettabile, oltre alle benzo<strong>di</strong>azepine, fenitoina,<br />
fenobarbital e valproato. La gestione della terapia farmacologia in corso <strong>di</strong> malattie sistemiche e<br />
chirurgiche non è standar<strong>di</strong>zzata e appare necessario, <strong>di</strong> solito, una conoscenza adeguata non solo<br />
del tipo <strong>di</strong> crisi e sindrome epilettica presentata, ma anche delle caratteristiche farmacocinetiche e<br />
farmaco<strong>di</strong>namiche <strong>di</strong> tutti i farmaci assunti allo scopo <strong>di</strong> poter in<strong>di</strong>vidualizzare la terapia in<br />
relazione alle caratteristiche della malattia sistemica e della varia tipologia dei farmaci assunti. In<br />
Allegato 18.7 è riportata una tabella riassuntiva delle più frequenti interazioni dei farmaci<br />
antiepilettici.<br />
Un altro dei problemi più importanti nei pazienti con epilessia coinvolge le caratteristiche<br />
dell’anestesia da approntare quando, per una qualsiasi ragione, questi si debbano sottoporre ad un<br />
intervento chirurgico. I maggiori testi d’anestesia consultati concordano sul fatto che il controllo<br />
delle crisi dovrebbe essere ottenuto prima <strong>di</strong> sottoporre il paziente all’intervento e che i farmaci<br />
antiepilettici devono essere assunti a dosi sicuramente efficaci tenendo come riferimento il range<br />
terapeutico. Inoltre, nei giorni precedenti, occorre garantire la necessaria tranquillità anche con<br />
l’uso <strong>di</strong> farmaci, p.e. benzo<strong>di</strong>azepine, allo scopo <strong>di</strong> evitare situazioni, come la deprivazione <strong>di</strong><br />
sonno, che possono aumentare il rischio <strong>di</strong> crisi epilettiche. Durante l’operazione bisogna<br />
considerare che l’intervento chirurgico può necessitare <strong>di</strong> rimpiazzo volemico con cristalloi<strong>di</strong>,<br />
colloi<strong>di</strong>, sangue e plasma. In conseguenza i livelli ematici dei farmaci antiepilettici possono<br />
<strong>di</strong>minuire e aumentare il rischio per il verificarsi <strong>di</strong> crisi nel post-operatorio. In questi pazienti,<br />
pertanto, il risveglio andrebbe <strong>di</strong>lazionato in una terapia intensiva/subintensiva (473-474).<br />
Riguardo al tipo d’anestesia da consigliare non vi sono evidenze certe. Sono segnalati in letteratura<br />
casi aneddotici <strong>di</strong> vari anestetici che possono causare crisi epilettiche durante l’anestesia o nel<br />
post-operatorio (430, 475-477). In alcuni casi è segnalata solo comparsa d’anomalie epilettiche<br />
all’EEG o d’attività motorie seizure-like (478-481). Tuttavia dall’analisi dei casi segnalati non<br />
emerge un tipo d’anestesia assolutamente controin<strong>di</strong>cata in pazienti con epilessia.<br />
Il methoexitale e l’etomidate sono anestetici non-oppioi<strong>di</strong> endovenosi che determinano attività<br />
epilettiforme sia all’induzione sia durante anestesia e possono provocare, inoltre, convulsioni nel<br />
post-operatorio (430, 482). L’uso della ketamina è controverso. E’ stato <strong>di</strong>mostrato che produce<br />
106
attività epilettica in pazienti con epilessia nota (483), tuttavia è stato descritto il suo utilizzo anche<br />
per interrompere uno stato <strong>di</strong> male (439, 484). Fra gli anestetici volatili l’alotano ha documentate<br />
proprietà anticonvulsive (anche se esistono alcune vecchie segnalazioni <strong>di</strong> convulsioni associate ad<br />
anestesie con alotano), così come l’isoflurano del quale è stata <strong>di</strong>mostrata la capacità <strong>di</strong> sopprimere<br />
l’attività epilettica intraoperatoria e <strong>di</strong> stati <strong>di</strong> male refrattari (430, 431, 438).<br />
Il sevorane è un anestetico volatile introdotto in epoca relativamente recente. Sono apparse in<br />
letteratura segnalazioni che mostrano una maggiore attività epilettogena rispetto all’isoflurano sia<br />
nell’induzione a maschera in adulti sani e in bambini che in anestesie <strong>di</strong> lunga durata con livelli<br />
MAC (Minima Concentrazione Alveolare) 2 (485-487). Il desflurane produce una depressione<br />
EEG simile a quella dell’isoflurane (474).<br />
Gli anestetici oppioi<strong>di</strong> sono al momento utilizzati sia nella fase d’induzione sia <strong>di</strong> mantenimento<br />
dell’anestesia poiché sembra che non pre<strong>di</strong>spongono ad attività epilettica. Fra i miorilassanti<br />
l’atracurium provoca una riduzione della soglia epilettogena come risultato dell’accumulo del<br />
metabolita laudanosina, questo effetto è in ogni caso ritenuto <strong>di</strong> scarso significato clinico 488-489 .<br />
Attualmente nei pazienti epilettici sono in ogni caso utilizzati altri curari <strong>di</strong> più recente<br />
introduzione privi <strong>di</strong> questa attività.<br />
Nel postoperatorio la terapia antiepilettica in corso dovrebbe essere ripresa al più presto secondo lo<br />
schema d’assunzione precedente l’intervento. Nei casi in cui non sia possibile, o la nutrizione<br />
enterale o la somministrazione <strong>di</strong> alcuni farmaci interferisca con l’assorbimento orale degli<br />
antiepilettici, è da ritenersi utile la somministrazione endovenosa <strong>di</strong> uno dei farmaci antiepilettici<br />
<strong>di</strong>sponibili per questa via.<br />
1. Sintesi e raccomandazioni<br />
Sintesi 14-1: I pazienti con epilessia presentano più frequentemente della popolazione generale<br />
problemi me<strong>di</strong>ci e chirurgici. In loro devono essere considerate sia gli aspetti della malattia e del<br />
suo trattamento che la modalità <strong>di</strong> esecuzione delle <strong>di</strong>verse procedure me<strong>di</strong>che e anestesiologiche<br />
necessarie.<br />
Raccomandazione 14.1 (Grado C)<br />
Nei pazienti con epilessia che presentino comorbillità è in<strong>di</strong>cato la scelta del trattamento più<br />
opportuno per il quale vanno considerati:<br />
l’efficacia dei farmaci antiepilettici sullo specifico tipo <strong>di</strong> crisi presentate<br />
le caratteristiche farmacocinetiche e farmaco<strong>di</strong>namiche <strong>di</strong> tutti i farmaci assunti<br />
107
le caratteristiche della malattia associata che può con<strong>di</strong>zionare l’assorbimento, la <strong>di</strong>stribuzione<br />
ed il metabolismo dei farmaci<br />
la tollerabilità e la sicurezza dei singoli farmaci e dell’associazione proposta nella specifica<br />
situazione<br />
Raccomandazione 14.2 (Grado C)<br />
Nei pazienti con epilessia in cui è necessario un intervento chirurgico sono in<strong>di</strong>cate specifiche<br />
attenzioni che riguardano sia la conduzione dell’anestesia sia l’assistenza nel post-operatorio<br />
(risveglio, continuazione della terapia, etc.).<br />
108
XV. Disturbi psichiatrici e epilessia<br />
1. Comorbilità psichiatrica in epilessia<br />
Molti stu<strong>di</strong>, seppure con alcune riserve legate alla metodologia impiegata, sembrano confermare<br />
che la prevalenza dei <strong>di</strong>sturbi psichiatrici è superiore nei pazienti con epilessia rispetto alla<br />
popolazione generale (490-492).<br />
I <strong>di</strong>sturbi depressivi sono considerati più frequenti in soggetti con epilessia e gli episo<strong>di</strong> <strong>di</strong><br />
depressione maggiore, e le terapie ad essa correlate, rappresenterebbero un fattore <strong>di</strong> rischio sei<br />
volte maggiore per la comparsa <strong>di</strong> crisi epilettiche (493). D’altra parte le caratteristiche<br />
neurobiologiche e psicosociali dell’epilessia, e lo stesso trattamento con farmaci antiepilettici,<br />
possono rappresentare potenziali fattori <strong>di</strong> rischio per sviluppi depressivi (494). In un paziente con<br />
epilessia sentimenti <strong>di</strong> depressione, esperienze d’ansia e <strong>di</strong> angoscia o manifestazioni psicotiche si<br />
possono manifestare come un fenomeno ictale durante una crisi, oppure come fenomeni perictali<br />
(es. paura anticipatoria <strong>di</strong> poter avere una crisi), o interictali rappresentando una mo<strong>di</strong>ficazione<br />
psicopatologica non in stretta relazione temporale con le crisi (495). La relazione tra epilessia e<br />
psicosi interictali è interessante ma poco definita. I limiti della comprensione <strong>di</strong> quest’associazione<br />
riflettono la mancanza <strong>di</strong> una standar<strong>di</strong>zzazione della terminologia psichiatrica e dei criteri<br />
<strong>di</strong>agnostici impiegati. Molte osservazioni suggerirebbero che la frequenza delle psicosi similschizofreniche<br />
nei pazienti con epilessia sarebbe maggiore rispetto alla popolazione generale (496)<br />
mentre l’opinione per cui vi sarebbe una relazione antagonista tra epilessia e schizofrenia<br />
sembrerebbe <strong>di</strong>mostrata da recenti stu<strong>di</strong> epidemiologici (497). Riguardo a questo tipo <strong>di</strong> psicosi nei<br />
pazienti con epilessia sono state evidenziate, inoltre, alcune caratteristiche psicopatologiche<br />
peculiari che comprenderebbero l’assenza <strong>di</strong> sintomi negativi, come l’apatia e l’impoverimento<br />
affettivo, ed il decorso più benigno. Anche recentemente, viene poi riconsiderato il fenomeno della<br />
psicosi che si accompagna alla forzata normalizzazione dell’EEG (498, 499). Nella letteratura<br />
classica viene riportata nei pazienti con epilessia una maggiore incidenza <strong>di</strong> deliri cronici<br />
sistematizzati, spesso a tema religioso (500). Tuttavia i dati più recenti non citano tale aspetti (496)<br />
mentre una caratteristica che viene spesso evidenziata è la presenza <strong>di</strong> un <strong>di</strong>sturbo <strong>di</strong>sforico<br />
antecedente e concomitante (501, 502). Alcuni stu<strong>di</strong> riportano come fattori <strong>di</strong> rischio per lo<br />
sviluppo <strong>di</strong> una psicosi in un paziente con epilessia la presenza <strong>di</strong> molti tipi <strong>di</strong> crisi, <strong>di</strong> uno stato<br />
epilettico, <strong>di</strong> una farmacoresistenza, del sesso femminile, dell’insorgenza dell’epilessia tra i 13 e<br />
18 anni e <strong>di</strong> una storia familiare <strong>di</strong> schizofrenia (496). Vanno poi considerati i possibili effetti<br />
positivi e negativi dei farmaci antiepilettici assunti cronicamente da questi pazienti (503).<br />
109
L’idea <strong>di</strong> una personalità peculiare della persona con epilessia, caratterizzata dallo stereotipo <strong>di</strong><br />
vischiosità, perseverazione, bra<strong>di</strong>psichismo, <strong>di</strong>sturbi del linguaggio, povertà dell’eloquio e reazioni<br />
esplosive è attualmente criticata. Alcuni tratti <strong>di</strong> personalità osservati in soggetti con epilessia del<br />
lobo temporale (seriosità <strong>di</strong> portamento, linguaggio ponderato, orientamento etico e spirituale)<br />
possono essere considerati, alcune volte, attributi positivi (504). Tuttavia quando coesiste un<br />
<strong>di</strong>sturbo <strong>di</strong>sforico intercritico si può verificare l’emergere <strong>di</strong> un’aggressività parossistica che,<br />
normalmente, non caratterizza la persona (501, 502). Attualmente il comportamento dei pazienti<br />
con epilessia viene semplicemente, spesso, definito come non congruo o <strong>di</strong>verso poiché nessuna<br />
specifica costellazione <strong>di</strong> sintomi sembra esserne caratteristica. In questo, comunque,<br />
sembrerebbero prominenti le alterazioni delle emozioni e degli affetti (505). E’ da notare che<br />
alcune caratteristiche della personalità sarebbero presenti non solo in pazienti con lesioni strutturali<br />
cerebrali poiché soggetti con epilessia cronica non lesionale sottoposti a test <strong>di</strong> personalità<br />
ampiamente standar<strong>di</strong>zzati come MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory)<br />
mostrerebbero rispetto a controlli un più alto in<strong>di</strong>ce <strong>di</strong> personalità schizotipiche, depressive e<br />
paranoiche (506).<br />
Anche i bambini, gli adolescenti con epilessia presenterebbero un più elevato tasso <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi<br />
mentali, la cui entità resta, comunque, mal definita (507). Diversi stu<strong>di</strong> sui bambini con epilessia<br />
hanno mostrato che essi presentano una frequenza da due a quattro volte maggiore <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi<br />
mentali rispetto ai bambini senza epilessia (508). La tipologia <strong>di</strong> questi <strong>di</strong>sturbi è estremamente<br />
varia. Essa include più frequentemente l’iperattività (spesso associata a sintomi quali <strong>di</strong>straibilità,<br />
ridotta capacità attentiva, labilità d’umore) seguita da <strong>di</strong>sturbi dell’umore e <strong>di</strong>sturbi d’ansia (509).<br />
Nella determinazione dei sintomi, oltre alle variabili biologiche e farmacologiche, possono entrare<br />
in gioco fattori ambientali quali il rapporto all’interno della famiglia e le tecniche educazionali<br />
(83).<br />
2. Utilizzo <strong>di</strong> farmaci psicotropi in pazienti con epilessia<br />
Molti farmaci psicotropi sono stati associati al manifestarsi <strong>di</strong> crisi epilettiche e nonostante non vi<br />
siano stu<strong>di</strong> controllati che <strong>di</strong>mostrino una maggiore pericolosità <strong>di</strong> un farmaco rispetto ad un altro<br />
nel trattamento farmacologico dei <strong>di</strong>sturbi psichici associati all’epilessia è importante, comunque,<br />
utilizzare alcune precauzioni. I farmaci psicotropi andrebbero utilizzati ad un dosaggio iniziale più<br />
basso e la dose andrebbe aumentata lentamente. Altre precauzioni includono quella <strong>di</strong> seguire il<br />
paziente regolarmente, <strong>di</strong> non salire troppo velocemente con la posologia, <strong>di</strong> utilizzare la dose<br />
minima efficace, <strong>di</strong> conoscere le interazioni farmacologiche (alcuni farmaci psicotropi possono<br />
110
innalzare i livelli plasmatici dei farmaci antiepilettici e, questi ultimi, possono ridurre i livelli<br />
plasmatici dei farmaci psicotropi) e <strong>di</strong> ricorrere, quando necessario, al monitoraggio dei farmaci<br />
antiepilettici (35, 36, 39, 41, 42, 510).<br />
In genere si ritiene che tutti gli antidepressivi (eccetto gli IMAO) possono abbassare la soglia<br />
convulsivante. Gli SSRI sembrano più sicuri dei triciclici in questo senso. Tra i triciclici la<br />
clomipramina sembra abbastanza epilettogena. Il bupriopone, la maprolitina sarebbero gli<br />
antidepressivi con maggiore attività proconvulsivante ed andrebbero evitati in questi pazienti.<br />
L’uso degli IMAO (eccetto la moclobemide) non è consigliato quando il paziente è in trattamento<br />
con carbamazepina. Tutti gli antipsicotici possono ridurre la soglia convulsivante. Alcuni autori<br />
suggeriscono che tra gli antipsicotici tipici l’aloperidolo e la flufenazina sembrano i meno<br />
epilettogeni, mentre la clorpromazina sarebbe la più epilettogena. Tra i nuovi antipsicotici la<br />
clozapina dovrebbero essere evitata o somministrata con molta attenzione. Inoltre bisogna<br />
considerare che alcuni pazienti possono avere una particolare suscettibilità agli effetti epilettogeni<br />
dei farmaci psicotropi, per esempio: pazienti anziani, con insufficienza mentale, o con una storia <strong>di</strong><br />
trauma cranico, abuso <strong>di</strong> sostanze o alcool e pazienti che stiano riducendo il dosaggio <strong>di</strong><br />
benzo<strong>di</strong>azepine o barbiturici (496, 510-512).<br />
3. Le crisi psicogene<br />
La maggior parte dei centri <strong>di</strong> epilettologia riporta che tra il 10 ed il 30% <strong>di</strong> tutti i pazienti visitati<br />
per epilessia presenterebbero, in realtà, crisi psicogene o pseudocrisi (82). Talvolta, nel medesimo<br />
paziente queste due con<strong>di</strong>zioni possono coesistere anche se alcuni autori ritengono tale<br />
associazione molto rara (73, 81). La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi psicogene può spesso essere <strong>di</strong>fficile e<br />
richiedere la registrazione durante l’EEG, o la video-EEG, della crisi. In alcuni casi può essere<br />
utile indurre la crisi psicogena con manovre suggestive (84).<br />
Nel manifestarsi <strong>di</strong> questi <strong>di</strong>sturbi entrano in gioco fattori quali un’elevata suggestionabilità,<br />
fenomeni <strong>di</strong> conversione e <strong>di</strong> <strong>di</strong>ssociazione della coscienza. Viene riportato che questi pazienti<br />
presentano spesso una storia <strong>di</strong> abusi sessuali, violenze fisiche e <strong>di</strong>sinteresse (73-84, 513, 514).<br />
Il problema delle pseudocrisi rimanda al trattamento dell’isteria, che nelle categorie nosografiche<br />
attuali viene compresa nei <strong>di</strong>sturbi <strong>di</strong> conversione e <strong>di</strong>sturbi <strong>di</strong>ssociativi.<br />
111
4. Sviluppo cognitivo ed epilessia<br />
Le <strong>di</strong>sfunzioni cognitive rappresentano un problema <strong>di</strong>ffuso in corso <strong>di</strong> epilessia dal momento che<br />
il processo morboso in sé e le terapie possono implementarle. E’ stato rilevato che pazienti con<br />
epilessia riferiscono spesso problemi <strong>di</strong> memoria e considerano le loro <strong>di</strong>fficoltà mnesiche una<br />
fonte <strong>di</strong> estremo <strong>di</strong>sagio (515, 516). Giovani con crisi parziali complesse, rapportati a gruppo <strong>di</strong><br />
controllo, mostrano prestazioni cognitive significativamente peggiori. Esse includono: memoria<br />
verbale, memoria non verbale, linguaggio, successo scolastico, problem solving, abilità motorie ed<br />
efficienza mentale (517). Stu<strong>di</strong> su popolazioni <strong>di</strong> bambini hanno mostrato percentuali <strong>di</strong><br />
prevalenza <strong>di</strong> epilessia nel 6% <strong>di</strong> soggetti con ritardo mentale lieve (QI 50-70), nel 24% con ritardo<br />
severo (QI
Raccomandazione 15.1 (Grado C)<br />
Nella <strong>di</strong>agnosi e nel trattamento dei pazienti con epilessia che presentano <strong>di</strong>sturbi psichici è<br />
in<strong>di</strong>cato un lavoro coor<strong>di</strong>nato tra me<strong>di</strong>ci neurologi e psichiatri, o i vari professionisti (psichiatri,<br />
psicologi e neuropsichiatri infantili) del Dipartimento <strong>di</strong> Salute Mentale (DSM), che favorisca<br />
l’adozione <strong>di</strong> automatismi operativi per rendere routinaria la gestione <strong>di</strong> questi pazienti.<br />
Raccomandazione 15.2 (Grado C)<br />
Nei pazienti con epilessia è in<strong>di</strong>cato valutare l’eventuale presenza <strong>di</strong> una comorbillità psichiatrica<br />
anche allo scopo <strong>di</strong> scegliere, tra le possibili opzioni terapeutiche, quella più appropriata.<br />
Raccomandazione 15.3 (Grado C)<br />
Nei <strong>di</strong>sturbi <strong>di</strong> personalità, nei <strong>di</strong>sturbi d’ansia e nel <strong>di</strong>sagio in età evolutiva è in<strong>di</strong>cata la<br />
psicoterapia e l’intervento sulla rete familiare e sociale. Negli altri <strong>di</strong>sturbi psichici queste tecniche<br />
possono affiancare la terapia farmacologia<br />
Sintesi 15-2: L’assunzione <strong>di</strong> molti farmaci psicotropi può associarsi a crisi epilettiche ma, anche<br />
se vi sono probabilmente importanti <strong>di</strong>fferenze, non vi sono stu<strong>di</strong> controllati che mostrino un<br />
maggior rischio <strong>di</strong> crisi epilettiche indotte da un farmaco rispetto ad un altro.<br />
Nei pazienti con epilessia in cui è necessario utilizzare farmaci psicotropi è in<strong>di</strong>cato utilizzare<br />
alcune precauzioni che includono:<br />
Raccomandazione 15.4 (Grado C)<br />
La scelta <strong>di</strong> farmaci che hanno meno interferenze farmacocinetiche con i farmaci antiepilettici.<br />
Raccomandazione 15.3 (Grado C)<br />
Evitare i farmaci che più frequentemente sono stati associati a rischio <strong>di</strong> crisi.<br />
Raccomandazione 15.4 (Grado C)<br />
Evitare una titolazione rapida dei farmaci a maggior rischio <strong>di</strong> convulsioni utilizzando la dose<br />
minima efficace.<br />
Sintesi 15-3: La <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> crisi psicogene può essere <strong>di</strong>fficile e richiedere, alcune volte, la<br />
registrazione contemporanea dell’EEG, o della video-EEG, durante la crisi.<br />
113
Raccomandazione 15.5 (Grado C)<br />
Una volta esclusa la natura epilettica e definita la natura esclusivamente psicogena delle crisi è<br />
in<strong>di</strong>cato il confronto con la <strong>di</strong>agnosi e l’astensione da ricoveri, esami, farmaci e visite non<br />
necessarie.<br />
Raccomandazione 15.6 (Grado C)<br />
Il pannel <strong>di</strong> esperti <strong>di</strong> queste Linee Guida considera in<strong>di</strong>cato il trattamento psicoterapico dei<br />
pazienti con crisi psicogene.<br />
Raccomandazione 15.7 (Grado C)<br />
Nel bambino con epilessia sono in<strong>di</strong>cate valutazioni neuropsicologiche e prove psicoeducazionali<br />
al fine d’identificare risorse o carenze per le quali impostare specifici approcci educativi.<br />
114
XVI. Problematiche sociali, lavorative e me<strong>di</strong>co legali<br />
La <strong>di</strong>scriminazione dei pazienti con epilessia, frutto della non conoscenza della malattia, è<br />
tutt’oggi esistente. Il pregiu<strong>di</strong>zio psicosociale e l’associato stereotipo negativo, affondano le<br />
proprie ra<strong>di</strong>ci in secoli <strong>di</strong> storia, in cui la mancanza <strong>di</strong> comprensione scientifica della malattia,<br />
comportò spesso, l’associazione <strong>di</strong> questa, con vecchie e fantasiose credenze popolari, che<br />
ritenevano spiriti o comportamenti immorali come le cause della malattia (521).<br />
Un’indagine condotta nello stato <strong>di</strong> Kentucky (USA), <strong>di</strong>mostra come i genitori considerino in<br />
maniera più negativa l’epilessia in una aula scolastica, rispetto ad altre malattie, come ad esempio<br />
l’asma bronchiale (522).<br />
Molti stati dei paesi europei e nordamericani hanno abrogato, <strong>di</strong> recente, norme e <strong>di</strong>sposizioni<br />
legislative basate su secoli <strong>di</strong> pregiu<strong>di</strong>zi. Basti pensare, che nel Regno Unito, fu abrogata solo nel<br />
1970, una legge che impe<strong>di</strong>va il matrimonio ai soggetti con epilessia.<br />
Le restrizioni legislative sono state molto significative anche nei confronti dell’inserimento del<br />
mondo del lavoro e della vita sociale e <strong>di</strong> relazione. Fino agli anni 70, ad esempio, negli Stati<br />
Uniti, era ancora legale proibire alle persone con epilessia l’accesso nei ristoranti, teatri, centri<br />
ricreativi ed altri luoghi pubblici. Le limitazioni imposte da provve<strong>di</strong>menti legislativi hanno<br />
contribuito alla persistenza dello stigma nel tempo (523-525).<br />
Oggi le problematiche psicosociali più rilevanti sono presenti nelle relazioni interpersonali e nel<br />
lavoro, e queste, spesso, non sono in relazione con la gravità delle crisi, ma con la <strong>di</strong>sinformazione<br />
su questa malattia.<br />
Ciò può determinare conseguenze su ogni tappa dello sviluppo in<strong>di</strong>viduale ed in ogni ambito<br />
sociale, alimentando la persistenza <strong>di</strong> uno stigma sociale <strong>di</strong> considerevole entità. Le reazioni<br />
psicologiche sfavorevoli possono facilitare lo sviluppo <strong>di</strong> comportamenti inadeguati come ad<br />
esempio nascondere o rifiutare la <strong>di</strong>agnosi, cercare un’iperprotezione.<br />
Recenti stu<strong>di</strong> hanno <strong>di</strong>mostrato che esistono minori problemi psico sociali se si sviluppano<br />
strategie attive nell’affrontare la malattia (526, 527), e che i problemi emotivi sono strettamente<br />
correlati alla qualità della vita, in<strong>di</strong>pendentemente dal controllo delle crisi (528).<br />
Per migliorare le conoscenze e combattere lo stigma sono necessarie campagne <strong>di</strong> informazione.<br />
La recente Dichiarazione Europea sull’<strong>Epilessia</strong> del 1998 considera, tra l’altro, prioritarie<br />
iniziative <strong>di</strong> <strong>di</strong>vulgazione, a sostegno <strong>di</strong> interventi imme<strong>di</strong>ati, in<strong>di</strong>viduando l’au<strong>di</strong>ence <strong>di</strong><br />
riferimento nei datori <strong>di</strong> lavoro, nel personale me<strong>di</strong>co, nelle autorità pubbliche del settore<br />
sociosanitario e anche nel grande pubblico (529).<br />
115
1. L’approccio multi<strong>di</strong>sciplinare<br />
L’epilessia è una malattia spesso cronica che frequentemente comporta importanti limitazioni<br />
sociali (precoce pensionamento, <strong>di</strong>soccupazione, impieghi sottoqualificati etc.) come conseguenza<br />
alla paura del manifestarsi delle crisi, alle conseguenze fisiche <strong>di</strong> queste e alla terapia con<br />
antiepilettici. C’è, dunque, un bisogno all’approccio globale alla cura ed all’assistenza <strong>di</strong> queste<br />
persone che renda ottimale il suo trattamento e la gestione delle varie problematiche emergenti<br />
durante il corso della vita <strong>di</strong> un paziente affetto (525).<br />
Negli Stati Uniti, un intervento <strong>di</strong> questo tipo, è denominato comprehensive care e viene descritto<br />
come un’organizzazione in cui un team multispecialistico (me<strong>di</strong>ci, psicologi, infermieri, assistenti<br />
sociali e tecnici specializzati) è impegnato nel fornire un approccio organizzato alla gestione <strong>di</strong><br />
persone con problemi complessi relativi all’epilessia (530).<br />
In Europa programmi <strong>di</strong> questo tipo sono stati introdotti negli anni novanta e, sebbene limitati ad<br />
alcuni centri particolarmente organizzati, si fondano sulla collaborazione tra più servizi per un<br />
approccio integrato alla malattia.<br />
I programmi <strong>di</strong> comprehensive care richiedono una terapia in<strong>di</strong>viduale, pianificata, orientata alla<br />
qualità della vita e allo sviluppo <strong>di</strong> servizi regionali (531). Interventi <strong>di</strong> questo tipo hanno, in<br />
genere, un miglior gra<strong>di</strong>mento da parte dei pazienti rispetto ad un approccio basato sulla gestione<br />
delle singole necessità all’interno <strong>di</strong> servizi <strong>di</strong> neurologia o <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina generale e offrono una<br />
risposta ai principali problemi riferiti in molti questionari <strong>di</strong> sod<strong>di</strong>sfazione. Altri specifici approcci<br />
globali alla malattia sono rappresentati da due modelli <strong>di</strong> assistenza. I due modelli non sono<br />
mutuamente esclusivi e si basano, il primo, su cliniche specialistiche per pazienti ambulatoriali,<br />
l’altro su liason attraverso personale infermieristico tra il me<strong>di</strong>co <strong>di</strong> me<strong>di</strong>cina generale e i servizi<br />
ospedalieri <strong>di</strong> secondo/terzo livello. Attualmente né per il primo né per il secondo modello<br />
d’assistenza è possibile definire i reali benefici mancando stu<strong>di</strong> sistematici che analizzino i vari<br />
esiti (532-533).<br />
2. La scuola<br />
L’epilessia può esor<strong>di</strong>re in età prescolare e scolare e può provocare, nel bambino, alcune <strong>di</strong>fficoltà<br />
tanto che è riportato che da un quarto a metà dei bambini con epilessia incontrino un ritardo<br />
nell’appren<strong>di</strong>mento (534-536).<br />
La scuola si articola attraverso l’interazione tra bambini, genitori ed insegnanti e appare opportuno<br />
che quest’ultimi abbiano un’adeguata conoscenza della malattia che tuteli il percorso educativo.<br />
116
Ad esempio, le assenze del piccolo male (picnolessia) possono essere in<strong>di</strong>viduate dall’insegnante o<br />
possono, se misconosciute, essere erroneamente interpretate come scarso ren<strong>di</strong>mento. Inoltre<br />
l’integrazione scolastica del bambino può essere ostacolata da pregiu<strong>di</strong>zi nei confronti della<br />
malattia. Per tali motivi appare importante che l’informazione e la formazione degli insegnanti<br />
rientri nei programmi <strong>di</strong> prevenzione delle complicanze psicosociali dell’epilessia. Tale<br />
formazione dovrebbe comprendere anche semplici nozioni sulla terapia farmacologica, dei loro<br />
effetti collaterali e <strong>di</strong> come questi possano interferire sul comportamento, sulle funzioni cognitive e<br />
psicologiche.<br />
Anche i genitori, come primi insegnanti dei loro figli, devono essere adeguatamente informati e<br />
formati. La non conoscenza, la paura ed il pregiu<strong>di</strong>zio potrebbero portare, infatti, a nascondere agli<br />
insegnanti l’epilessia del loro bambino. Il pericolo <strong>di</strong> iperprotezione, quando i genitori cedono nel<br />
concedere dei vantaggi, come ad esempio nella richiesta d’esonero dall’educazione fisica o da<br />
attività tecnologiche, può determinare uno svantaggio per il bambino.<br />
Parallelamente è importante garantire anche ai bambini un’adeguata conoscenza sulla loro<br />
con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> salute, sottolineando che l’epilessia non è una barriera al successo scolastico, al<br />
raggiungimento <strong>di</strong> traguar<strong>di</strong> ed alla realizzazione delle proprie aspirazioni.<br />
E’ auspicabile che i programmi educativi nei confronti dei bambini siano rivolti a tutti (e quin<strong>di</strong><br />
anche ai non affetti), dando l’opportunità <strong>di</strong> conoscere questa con<strong>di</strong>zione e favorendo lo sviluppo<br />
<strong>di</strong> immagini positive (525).<br />
A volte l’epilessia può essere grave (forme farmacoresistenti) o complicata da importanti effetti<br />
collaterali farmacologici o associata a quadri neurologici più complessi <strong>di</strong> cui l’epilessia può essere<br />
solo uno dei sintomi. In questi casi l’amministrazione scolastica può prevedere l’intervento<br />
dell’insegnante <strong>di</strong> sostegno in rapporto alla gravità del caso.<br />
Quando l’epilessia non comporta complicazioni, legate alla malattia stessa o alla assunzione dei<br />
farmaci, non è necessario alcun aiuto <strong>di</strong>dattico specifico. Nei casi in cui vanno somministrati i<br />
farmaci durante le ore scolastiche è necessaria un’idonea certificazione dello specialista <strong>di</strong><br />
riferimento, il quale certificherà il tipo <strong>di</strong> farmaco, la dose e l’orario <strong>di</strong> assunzione. Sarà poi<br />
l’amministrazione scolastica che autorizzerà gli insegnanti alla somministrazione del farmaco.<br />
Quando l’epilessia si associa a situazioni <strong>di</strong> han<strong>di</strong>cap è previsto l’intervento del Gruppo Operativo<br />
Interprofessionale, previsto dalla CM n°258/83. A tale gruppo partecipano il <strong>di</strong>rettore <strong>di</strong>dattico o<br />
preside, gli specialisti dell'<strong>ASL</strong>, gli operatori educativo-assistenziali e/o tecnici dell'Ente Locale.<br />
Il Gruppo si riunisce in date prestabilite almeno tre volte l'anno. Ai sensi dell'art. 6 del DPR<br />
24.2.94, alla stesura ed alla verifica del profilo <strong>di</strong>namico funzionale e del progetto educativo<br />
personalizzato è prevista la partecipazione della famiglia.<br />
117
Inoltre, per ogni Circolo o Istituto è costituito il gruppo <strong>di</strong> lavoro previsto dall'art. 15, punto 2,<br />
della L. 104/92, con il compito <strong>di</strong> stimolare e coor<strong>di</strong>nare i progetti e le azioni positive messe in atto<br />
da ogni unità scolastica per favorire l'integrazione. Di tale gruppo fanno parte il <strong>di</strong>rettore <strong>di</strong>dattico<br />
o preside, un rappresentante dell'<strong>ASL</strong>, uno dell'Ente Locale, uno dei docenti, uno degli studenti<br />
(scuole me<strong>di</strong>e <strong>di</strong> II grado), uno dei genitori <strong>di</strong> alunni con han<strong>di</strong>cap o un rappresentante <strong>di</strong><br />
Associazione da loro in<strong>di</strong>cato e un rappresentante dei genitori eletto nel Consiglio <strong>di</strong> Circolo (537).<br />
3. Il lavoro<br />
L’epilessia, nella gran parte dei casi, non determina compromissione della capacità lavorativa e <strong>di</strong><br />
guadagno. Tuttavia molti dati sull’occupazione suggeriscono che le persone con epilessia non<br />
hanno la stessa capacità <strong>di</strong> quelli senza la malattia.<br />
Vi possono, pertanto, essere problemi sia nel reperimento che nel mantenimento <strong>di</strong> un’occupazione<br />
lavorativa (46, 538-540).<br />
Le cause che possono determinare <strong>di</strong>fficoltà lavorative sembrerebbero molteplici: la gravità e la<br />
frequenza delle crisi, il livello <strong>di</strong> educazione, i deficit neuropsicologici, l’isolamento sociale, i<br />
comportamenti negativi dei genitori e della società (541).<br />
La commissione per l’occupazione dell’International Bureau for Epilepsy (IBE) consiglia una<br />
politica non <strong>di</strong>scriminante nell’assunzione <strong>di</strong> persone con epilessia. La commissione specifica che<br />
né la <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia, né l’insorgenza delle crisi dovrebbe impe<strong>di</strong>re a una persona <strong>di</strong> ottenere<br />
un lavoro retribuito (542-544).<br />
Nel nostro paese non esiste una legislazione specifica per l’inserimento sociale e lavorativo dei<br />
soggetti con epilessia.<br />
In Italia esistono due tipi <strong>di</strong> collocamento:<br />
il collocamento or<strong>di</strong>nario, con iscrizione della persona in cerca <strong>di</strong> lavoro presso gli Uffici del<br />
Lavoro e della Massima Occupazione.<br />
il collocamento obbligatorio in base alla L. 482/68 (invali<strong>di</strong>tà civile). Possono iscriversi gli<br />
invali<strong>di</strong> civili con una riduzione della capacità lavorativa superiore al 45% (D.L. n° 509/88 art. 7).<br />
L'obbligo <strong>di</strong> assunzione riguarda i datori <strong>di</strong> lavoro privati, le Amministrazioni, le Aziende e gli<br />
Enti Pubblici con più <strong>di</strong> 35 <strong>di</strong>pendenti. Il collocamento avviene tramite l'Ufficio Provinciale del<br />
Lavoro sezione Invali<strong>di</strong> Civili. La richiesta d'iscrizione deve essere presentata al citato ufficio<br />
dagli interessati.<br />
La G.U. n. 43 del 1992 pubblica la tabella che definisce, in relazione alle <strong>di</strong>verse forme <strong>di</strong> epilessia<br />
e della frequenza delle manifestazioni cliniche, il riconoscimento <strong>di</strong> percentuali <strong>di</strong> invali<strong>di</strong>tà:<br />
118
epilessia generalizzata con crisi annuali in trattamento: 20% fisso<br />
epilessia generalizzata con crisi mensili in trattamento: 46% fisso<br />
epilessia generalizzata con crisi plurisett/quoti<strong>di</strong>ane in trattamento:100% fisso<br />
epilessia focale con crisi in trattamento: 10% fisso<br />
epilessia focale con crisi mensili in trattamento: 41% fisso<br />
epilessia focale con crisi plurisettett/quoti<strong>di</strong>ane in trattamento: da 91 a 100%<br />
La tabella necessita <strong>di</strong> una revisione che non tenga solo in considerazione il numero <strong>di</strong> crisi ma<br />
anche la loro qualità e le peculiarità del caso clinico.<br />
Il datore <strong>di</strong> lavoro, anche attraverso l’intervento del me<strong>di</strong>co del lavoro, deve sapere che:<br />
esistono <strong>di</strong>fferenti manifestazioni dell’epilessia;<br />
va sempre considerata la capacità lavorativa specifica in stretta connessione con le<br />
caratteristiche della forma epilettica e della peculiarità delle crisi;<br />
per quei lavori in cui c’è un rischio elevato, a livello fisico, per il lavoratore o per terze<br />
persone, le organizzazioni competenti dovrebbero essere sentite per tentare una riduzione del<br />
rischio potenziale ad un livello accettabile;<br />
alcune forme epilettiche possono essere completamente controllate con una terapia<br />
farmacologica adeguata;<br />
molti farmaci antiepilettici non producono effetti negativi sulle prestazioni lavorative e quando<br />
questi esistono possono essere corretti con un intervento terapeutico appropriato;<br />
malattie, assenze ed incidenti sul lavoro non sono sempre più frequenti in soggetti con<br />
epilessia;<br />
i lavoratori affetti da epilessia non necessitano <strong>di</strong> un particolare tipo <strong>di</strong> assicurazione.<br />
I datori <strong>di</strong> lavoro dovrebbero essere obbligati a identificare e rendere pubblici i requisiti funzionali<br />
e <strong>di</strong> salute richiesti per i singoli lavori e le con<strong>di</strong>zioni me<strong>di</strong>che destinate ad escludere alcune<br />
persone dall’impiego in particolari posizioni. Ciò darebbe la possibilità ai soggetti con epilessia<br />
non solo <strong>di</strong> giu<strong>di</strong>care la loro idoneità lavorativa, ma anche <strong>di</strong> valutare la vali<strong>di</strong>tà delle richieste.<br />
Sarebbe utile favorire l’inserimento lavorativo dei pazienti con epilessia me<strong>di</strong>ante programmi <strong>di</strong><br />
training occupazionali. Questi comprendono una valutazione neuropsicologica, un training<br />
attitu<strong>di</strong>nale, l’adozione <strong>di</strong> tecniche <strong>di</strong> comunicazione (incluse le modalità per <strong>di</strong>chiarare la propria<br />
con<strong>di</strong>zione) e <strong>di</strong> programmi specializzati <strong>di</strong> collocamento e post collocamento.<br />
Con specifici programmi d’inserimento le persone con crisi possono trovare un’occupazione<br />
sod<strong>di</strong>sfacente (525).<br />
119
5. Il servizio militare<br />
L’epilessia è una <strong>di</strong> quelle patologie per le quali, in Italia, è prevista l’inabilità al servizio <strong>di</strong> leva<br />
(L. n. 446, 28.05.1964). La non idoneità viene, <strong>di</strong> norma, <strong>di</strong>chiarata dopo un anno <strong>di</strong> rive<strong>di</strong>bilità.<br />
L’esonero per epilessia non si accompagna alla esplicitazione della malattia sul foglio <strong>di</strong> congedo,<br />
ai sensi della legge n. 890, 22.11.1977. Solo con il consenso scritto dell’interessato può essere<br />
rilasciato il foglio <strong>di</strong> congedo originale, ove è riportata la motivazione dell’esonero. E’ probabile<br />
che tali norme dovranno essere riconsiderate con l’entrata in vigore della nuova legge sul servizio<br />
militare volontario (537).<br />
6. La patente <strong>di</strong> guida<br />
Il paziente con epilessia che non presenta crisi da almeno due anni può ottenere il rilascio della<br />
patente <strong>di</strong> guida per le categorie A e B, in<strong>di</strong>pendentemente dall’assunzione dei farmaci<br />
antiepilettici.<br />
È la Commissione Me<strong>di</strong>ca Locale l’organismo preposto a rilasciare il nulla osta sanitario (L.<br />
18.03.1988, n.111 – DM 286/1991). La vali<strong>di</strong>tà della patente non può essere superiore a due anni.<br />
Chi è affetto da epilessia non può, invece, ottenere il rilascio delle patenti C - D - E.<br />
In riferimento alle norme sulla semplificazione dei proce<strong>di</strong>menti amministrativi (D.P.R. 575/94),<br />
l’utente con epilessia, che chiede il rilascio o il rinnovo della patente <strong>di</strong> guida, deve effettuare solo<br />
la visita me<strong>di</strong>ca presso la Commissione Me<strong>di</strong>ca Locale, mentre è stato abolito il certificato<br />
anamnestico del me<strong>di</strong>co curante.<br />
Le restrizioni alla guida <strong>di</strong> autoveicoli dovrebbero essere correlate alla <strong>di</strong>stinzione tra i vari tipi <strong>di</strong><br />
crisi, così come accade in Olanda e Germania (Council Directive 91/439 CEE, 1991) (545).<br />
7. Gioco e sport<br />
Le attività lu<strong>di</strong>che e sportive possono essere praticate liberamente dai bambini con epilessia.<br />
Esistono limitazioni, solo per gli sport, come ad esempio, l’alpinismo ed il paracadutismo, che<br />
potrebbero mettere a rischio l’incolumità del soggetto nell’evenienza <strong>di</strong> una crisi epilettica. Altre<br />
attività (come ad esempio il nuoto e lo sci) possono essere praticati, purché ciò avvenga sotto la<br />
<strong>di</strong>retta sorveglianza dell'adulto. Tuttavia la possibilità <strong>di</strong> praticare un’attività sportiva è<br />
con<strong>di</strong>zionata, ovviamente, dal tipo <strong>di</strong> epilessia, dalla persistenza o meno delle crisi e dalla presenza<br />
120
<strong>di</strong> eventuali fattori che possono scatenarle. Il Decreto Ministeriale 18.2.1982 limita la pratica<br />
dell’attività sportiva <strong>di</strong> tipo agonistico ai soggetti con epilessia (546).<br />
7. Disabilità ed epilessia<br />
In alcuni casi l'epilessia si associa alla presenza <strong>di</strong> gravi deficit cognitivi o neuromotori come ad<br />
esempio nelle encefalopatie epilettiche, nelle epilessie miocloniche progressive, nelle cerebropatie<br />
pre- peri- e post-natali. In queste situazioni <strong>di</strong> <strong>di</strong>sabilità si viene a determinare una con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong><br />
svantaggio con limitazione nella vita <strong>di</strong> relazione e quin<strong>di</strong> <strong>di</strong> han<strong>di</strong>cap. La legge quadro n. 104 del<br />
5-2 1992 ha definito i criteri guida per l'assistenza, l'integrazione sociale, i <strong>di</strong>ritti della persona con<br />
han<strong>di</strong>cap ed i relativi benefici normativi. Per promuovere nel modo più opportuno la presa in<br />
carico ed i relativi interventi abilitativi-riabilitativi la Regione Toscana ha previsto la presenza in<br />
ogni Azienda Sanitaria <strong>di</strong> un Gruppo Operativo Inter<strong>di</strong>sciplinare Funzionale (GOIF) dove sono<br />
presenti le competenze specialistiche in <strong>di</strong>verse aree <strong>di</strong>sciplinari dalla neurologia, alla<br />
riabilitazione funzionale, all’assistenza sociale, alla me<strong>di</strong>cina e pe<strong>di</strong>atria <strong>di</strong> base con lo scopo <strong>di</strong><br />
elaborare e programmare nelle <strong>di</strong>verse zone l'impostazione degli interventi. Il GOIF si articola a<br />
livello <strong>di</strong>strettuale, locale e comunale nei <strong>di</strong>versi Gruppi Operativi Multiprofessionali (GOM) che<br />
attivano lo specifico Progetto Abilitativo Riabilitativo Globale (PARG) per ogni singolo caso,<br />
curandone l'evoluzione e la verifica (547).<br />
9. Esenzione ticket<br />
L'epilessia rientra nelle categorie delle patologie previste per ottenere l'esenzione dai ticket sanitari<br />
(DMS 28-5-99 n. 329). L'esenzione consente <strong>di</strong> ottenere l’assistenza farmaceutica per i farmaci<br />
antiepilettici, le visite specialistiche, il monitoraggio dei farmaci antiepilettici, gli esami<br />
ematochimici <strong>di</strong> routine, l’EEG <strong>di</strong> base e con tecniche <strong>di</strong> attivazione, gli esami neurora<strong>di</strong>ologici<br />
8548).<br />
121
10. Associazioni<br />
In Italia esiste una società scientifica, la Lega Italiana Contro l’<strong>Epilessia</strong> (LICE), composta<br />
prevalentemente da me<strong>di</strong>ci. L’obiettivo statutario è quello <strong>di</strong> contribuire alla cura e all'assistenza<br />
dei pazienti con epilessia nonché al loro inserimento nella società, promuovendo e attuando ogni<br />
utile iniziativa per il conseguimento <strong>di</strong> tali finalità (537).<br />
E’ attiva, inoltre, un’associazione, <strong>di</strong> pazienti e citta<strong>di</strong>ni, denominata Associazione Italiana Contro<br />
l’<strong>Epilessia</strong> (AICE) che ha lo scopo <strong>di</strong> promuovere e favorire l’integrazione socio lavorativa,<br />
l’assistenza e la cura delle persone con epilessia. La sede nazionale è in via Tommaso Marino 7 -<br />
20121 Milano tel. 02/809299 - tel.-fax. 02/809799 (549).<br />
11. Sintesi e raccomandazioni<br />
Raccomandazione 16.1 (Grado C)<br />
E’ in<strong>di</strong>cato che i me<strong>di</strong>ci forniscano ai pazienti con epilessia al momento della <strong>di</strong>agnosi le maggiori<br />
possibili informazioni sulla malattia e sulle conseguenze ed attenzioni che essa comporta.<br />
Raccomandazione 16.2 (Grado C)<br />
E’ in<strong>di</strong>cato sensibilizzare le istituzioni sanitarie a fornire le risorse per le campagne<br />
d’informazione pubblica sull’epilessia.<br />
Raccomandazione 16.3 (Grado C)<br />
E’in<strong>di</strong>cato favorire campagne d’informazione ed aggiornamenti per i me<strong>di</strong>ci, la famiglia ed il<br />
personale d’insegnamento scolastico in modo che essi siano in grado d’identificare i <strong>di</strong>sturbi,<br />
inclusi quelli emotivi, presentati da queste persone e a fare, eventualmente, riferimento per questi a<br />
personale esperto.<br />
Raccomandazione 16.4 (Grado C)<br />
Per i casi <strong>di</strong> <strong>di</strong>fficile trattamento è in<strong>di</strong>cato favorire lo sviluppo <strong>di</strong> team multi<strong>di</strong>sciplinari orientati<br />
ad una presa in carico che comprenda le varie necessità dei pazienti.<br />
Raccomandazione 16.5 (Grado C)<br />
122
E’ in<strong>di</strong>cato sperimentare la reale efficacia <strong>di</strong> quest’approccio sia me<strong>di</strong>ante l’analisi dell’imme<strong>di</strong>ata<br />
sod<strong>di</strong>sfazione dell’utenza che attraverso il raggiungimento, a me<strong>di</strong>o e lungo termine, <strong>di</strong> un più<br />
oggettivo miglioramento della qualità della vita dei pazienti.<br />
Raccomandazione 16.6 (Grado C)<br />
E’ in<strong>di</strong>cato sensibilizzare gli organi politici ad una legislazione più moderna che preveda una<br />
migliore corrispondenza tra gravità, tipo d’epilessia, limitazioni legislative e regolamenti in tema<br />
<strong>di</strong>: il <strong>di</strong>ritto allo stu<strong>di</strong>o, lavoro, patente <strong>di</strong> guida e partecipazione ad attività lu<strong>di</strong>che e sportive.<br />
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158
XVIII. Allegati<br />
1. Glossario dei termini che descrivono la semiologia delle crisi epilettiche<br />
Crisi motorie<br />
Coinvolgono la muscolatura in ogni forma. L’evento motorio può consistere in un incremento<br />
(positivo) o in un decremento (negativo) della contrazione muscolare tale da produrre un<br />
movimento. I seguenti termini sono aggettivi che specificano la crisi motoria o la crisi (p.e. “crisi<br />
motoria tonico-clonica” o “crisi <strong>di</strong>stonica”).<br />
Crisi motoria elementare: è un singolo tipo <strong>di</strong> contrazione <strong>di</strong> un muscolo o <strong>di</strong> un gruppo <strong>di</strong><br />
muscoli, generalmente stereotipata e non scomponibile in fasi (ve<strong>di</strong> comunque tonico-clonica,<br />
sequenza motoria elementare).<br />
− Tonica: è una contrazione sostenuta della muscolatura che dura da pochi secon<strong>di</strong> a<br />
qualche minuto. Può esservi anche una vibrazione dovuta alla contrazione muscolare<br />
sovramassimale; la contrazione può essere bilaterale e simmetrica, con partecipazione della<br />
muscolatura assiale, oppure asimmetrica, e può accompagnarsi ad alterazioni della postura a<br />
causa <strong>di</strong> contrazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi gruppi muscolari <strong>di</strong>fferenti; quando è interessata la<br />
muscolatura facciale la crisi tonica si accompagna ad una grimance particolare data dalla<br />
contrazione dei muscoli pellicciai e dalla prevalenza della contrazione del muscolo platisma,<br />
da cui deriva una particolare espressione con apertura della bocca e stiramento degli angoli<br />
della bocca verso il basso.<br />
− Spasmi epilettici (Ex- Spasmi Infantili): sono caratterizzati da un’improvvisa flessione,<br />
estensione o flesso-estensione dei muscoli prevalentemente prossimali e del tronco,<br />
generalmente più sostenuta <strong>di</strong> un movimento mioclonico, ma non così sostenuta quanto una<br />
crisi tonica (p.e., ~1 s.). Si possono osservare forme circoscritte: <strong>di</strong>grignamento, flessoestensione<br />
della testa. Gli spasmi epilettici spesso si presentano in serie.<br />
− Posturale: è l’assunzione <strong>di</strong> una postura che può essere simmetrica o asimmetrica (come<br />
nella “postura dello schermitore”).<br />
− Versiva: in<strong>di</strong>ca una rotazione o una deviazione laterale dalla linea me<strong>di</strong>ana, sostenuta e<br />
forzata, coniugata degli occhi, del capo e/o del tronco.<br />
− Distonica: in<strong>di</strong>ca una contrazione sostenuta <strong>di</strong> muscoli agonisti ed antagonisti<br />
contemporaneamente, producente movimenti atetosici o alternanti che, se prolungati nel<br />
tempo, possono produrre posture anomale.<br />
159
− Mioclonica (aggettivo); Mioclono (sostantivo): è una contrazione muscolare breve (< 100<br />
msec), improvvisa, involontaria, singola o multipla, <strong>di</strong> uno o più muscoli o gruppi muscolari,<br />
con topografia variabile (assiale, degli arti prossimale o <strong>di</strong>stale,) che causa un rapido<br />
spostamento <strong>di</strong> uno o più segmenti corporei.<br />
− Mioclono negativo: in<strong>di</strong>ca l’interruzione <strong>di</strong> un’attività muscolare tonica per meno <strong>di</strong> 500<br />
msec, senza evidenza <strong>di</strong> una mioclonia precedente; <strong>di</strong>viene perciò visibile solo quando l’arto<br />
o il segmento corporeo viene messo in contrazione.<br />
− Clonica: in<strong>di</strong>ca una serie <strong>di</strong> scosse miocloniche in rapida successione regolare e<br />
ripetitiva, coinvolgente gli stessi gruppi muscolari, con una frequenza <strong>di</strong> ~2-3 c/s.<br />
Solitamente interessa segmenti corporei prossimali con contrazioni <strong>di</strong> una certa intensità.<br />
Sinonimo: mioclono ritmico.<br />
− Marcia Jacksoniana: è un termine che descrive tra<strong>di</strong>zionalmente movimenti clonici che<br />
<strong>di</strong>ffondono attraverso parti del corpo contigue dello stesso lato. Descrive perciò la<br />
propagazione dell’attività epilettica: ad esempio contrazioni muscolari che coinvolgono<br />
inizialmente solo una mano e successivamente si estendono a tutto il braccio o a tutta una<br />
parte del corpo, con progressione graduale.<br />
− Tonico-clonica: è una sequenza costituita da una fase tonica seguita da una fase clonica.<br />
Possono osservarsi anche varianti come quella clonica-tonico-clonica.<br />
− Crisi generalizzata tonico-clonica (Sinonimo: Crisi tonico-cloniche bilaterali. Ex- crisi <strong>di</strong><br />
grande male): è il prototipo della crisi epilettica generalizzata ed è caratterizzata da una<br />
contrazione tonica bilaterale, seguita da contrazioni cloniche bilaterale dei muscoli somatici,<br />
generalmente associata a fenomeni autonomici.<br />
− Atonica: improvvisa per<strong>di</strong>ta o <strong>di</strong>minuzione del tono muscolare, apparentemente non<br />
preceduta da mioclonie o contrazioni toniche, <strong>di</strong> durata maggiore <strong>di</strong> 1-2 secon<strong>di</strong>,<br />
coinvolgente la muscolatura della testa, della man<strong>di</strong>bola, del tronco, o degli arti.<br />
− Astatica: per<strong>di</strong>ta della stazione eretta che può conseguire ad una crisi atonica, mioclonica<br />
o tonica. Sinonimo: drop attack.<br />
− Sincrona (asincrona): evento motorio che si realizza (o non si realizza) nello stesso<br />
tempo o nella stessa maniera in <strong>di</strong>verse parti del corpo.<br />
Crisi con automatismi: il sostantivo “automatismi” in<strong>di</strong>ca attività motorie più o meno<br />
coor<strong>di</strong>nate e ripetitive che si manifestano durante o dopo le crisi, solitamente in una situazione <strong>di</strong><br />
per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> contatto con l’ambiente e dei quali spesso non rimane memoria. Talvolta consistono in<br />
azioni complesse e apparentemente programmate e possono rappresentare la continuazione<br />
inappropriata <strong>di</strong> un’attività in corso prima della crisi. I seguenti aggettivi sono <strong>di</strong> solito utilizzati<br />
per descrivere gli automatismi.<br />
160
− Oroalimentari: schioccamento delle labbra, succhiamento, atti masticatori, sbuffamenti,<br />
<strong>di</strong>grignamento dei denti, deglutizione, leccamento, apertura e chiusura della bocca, sba<strong>di</strong>glio.<br />
− Mimici: espressioni facciali tipiche <strong>di</strong> uno stato emozionale, spesso <strong>di</strong> paura.<br />
− Manuali e dei pie<strong>di</strong>: 1) in<strong>di</strong>cano una componente principale <strong>di</strong>stale, uni- o bi-laterale. 2)<br />
strofinare, tamburellare, armeggiare, movimenti <strong>di</strong> manipolazione.<br />
− Gestuali: spesso unilaterali. 1) movimenti delle mani <strong>di</strong> esplorazione o <strong>di</strong> fregamento,<br />
<strong>di</strong>retti verso se stessi o verso l’ambiente. 2) movimenti che assomigliano a quelli finalizzati a<br />
conferire un valore emotivo al <strong>di</strong>scorso.<br />
− Ipercinetici: 1) coinvolgono prevalentemente la muscolatura prossimale degli arti o<br />
assiale, producendo movimenti irregolari e sequenziali, <strong>di</strong> tipo ballistico come il<br />
pedalamento, movimenti <strong>di</strong> spinta, scuotimento, o dondolamento del bacino. 2) aumento<br />
nella frequenza <strong>di</strong> movimenti in atto o rapide performance inappropriate <strong>di</strong> un movimento<br />
− Ipocinetici: decrescendo <strong>di</strong> ampiezza e/o intensità, o arresto, <strong>di</strong> un’attività motoria in<br />
corso.<br />
− Disfasici: compromissione della comunicazione che coinvolge il linguaggio senza<br />
<strong>di</strong>sfunzione delle vie motorie o sensitive primarie, che si manifesta come deficit della<br />
comprensione, anomie, parafasie, o una combinazione <strong>di</strong> queste.<br />
− Disprassici: incapacità a compiere un movimento appreso, spontaneamente, su comando,<br />
o su imitazione, pur essendo integre le vie motorie e sensitive e con adeguata capacità<br />
comprensiva e <strong>di</strong> cooperazione.<br />
− Gelastici: scoppi <strong>di</strong> riso o sorriso senza un appropriato tono affettivo e in mancanza <strong>di</strong><br />
uno stimolo adeguato.<br />
− Dacristici: scoppi <strong>di</strong> pianto inadeguati e senza appropriato tono affettivo.<br />
− Vocali: emissione singola o ripetitiva <strong>di</strong> suoni come borbottii o grida.<br />
− Verbali: emissione singola o ripetitiva <strong>di</strong> parole o frasi comprensibili o confuse.<br />
− Spontanei: stereotipie che riguardano virtualmente solo se stessi, in<strong>di</strong>pendenti dalle<br />
influenze esterne.<br />
− Interattivi: non stereotipati, coinvolgenti non solo se stessi, influenzati dall’ambiente<br />
esterno.<br />
Crisi non motorie<br />
Aura: il sostantivo “aura” in<strong>di</strong>ca un fenomeno ictale soggettivo che, in un determinato<br />
paziente, può precedere una crisi obiettivabile; se presente da sola costituisce una crisi sensoriale.<br />
161
Sensoriale: esperienza percettiva non causata da stimoli appropriati nell’ambiente esterno.<br />
Specifica la “crisi” o l’“aura”.<br />
− Elementare: termine generale per in<strong>di</strong>care un fenomeno che coinvolge una singola<br />
modalità sensoriale primaria (p.e. somatosensoriale, visiva, u<strong>di</strong>tiva, olfattoria, epigastrica,<br />
gustativa, o cefalica).<br />
− Somatosensoriale: crisi con interessamento delle strutture centrali specifiche della<br />
sensibilità, che provoca la comparsa <strong>di</strong> <strong>di</strong>spercezioni sensoriali <strong>di</strong> formicolio, pesantezza,<br />
elettricità, dolore, senso <strong>di</strong> movimento, o desiderio <strong>di</strong> muoversi.<br />
− Visiva: lampi o luci intermittenti, macchie, pattern semplici, scotomi o amaurosi.<br />
− U<strong>di</strong>tiva: suoni, fischi, ronzii, musiche o toni singoli.<br />
− Olfattiva: odori, solitamente spiacevoli.<br />
− Gustativa: sensazione <strong>di</strong> sapore, inclusi l’acido, l’amaro, il salato, il dolce o il metallico.<br />
− Epigastrica: sensazione spiacevole addominale con nausea, sensazione <strong>di</strong> svuotamento,<br />
tensione, agitazione, malessere, dolore, fame. La sensazione può salire verso il torace o la<br />
gola. Alcuni fenomeni possono riflettere una <strong>di</strong>sfunzione autonomia ictale.<br />
− Cefalica: sensazione <strong>di</strong> testa vuota, testa che si muove o cefalea.<br />
− Autonomica: sensazione che origina dal coinvolgimento del sistema nervoso autonomo,<br />
che include le funzioni car<strong>di</strong>ovascolari, gastrointestinali, della sudorazione o<br />
termoregolatrici.<br />
− Esperenziale: fenomeni affettivi, mnemonici o percettivi complessi, compresi eventi<br />
illusori o allucinatori compositi. E’ inclusa la sensazione <strong>di</strong> depersonalizzazione. Questi<br />
fenomeni hanno qualità soggettive simili a quelle che si sperimentano nella vita normale, ma<br />
il soggetto si accorge che avvengono al <strong>di</strong> fuori del contesto reale.<br />
− Affettiva: paura, depressione, gioia e, raramente, rabbia.<br />
− Mnemonica: riflettono la <strong>di</strong>smnesia ictale come ad esempio i sentimenti <strong>di</strong> familiarità<br />
(dejà-vu) e <strong>di</strong> non familiarità (jamais-vu).<br />
− Allucinatoria: creazione <strong>di</strong> percezioni complesse senza corrispondenza con stimoli<br />
esterni, coinvolgenti la vista, l’u<strong>di</strong>to, la somatoestesi, l’olfatto e/o il gusto. Esempio: sentire e<br />
vedere persone che parlano.<br />
− Illusoria: alterazione delle percezioni reali visive, u<strong>di</strong>tive, somatoestesiche, olfattive o<br />
dei sistemi gustativi, con conservazione della critica nei confronti del contenuto illusorio.<br />
Discognitiva: <strong>di</strong>sturbi della sfera cognitiva in cui 1) il <strong>di</strong>sturbo della cognizione è la<br />
caratteristica predominante o la più apparente e 2a) sono coinvolte due o più delle seguenti<br />
componenti o 2b) il coinvolgimento <strong>di</strong> tali componenti rimane indeterminato. Componenti della<br />
162
cognizione sono: 1) percezione: concezione simbolica dell’informazione sensoriale; 2) attenzione:<br />
selezione appropriata <strong>di</strong> una percezione principale o <strong>di</strong> un compito; 3) emozione: significato<br />
affettivo appropriato <strong>di</strong> una percezione 4) memoria: abilità <strong>di</strong> immagazzinare e richiamare<br />
percezioni e concetti 5) funzioni esecutive: anticipazione, selezione, monitorizzare le conseguenze,<br />
e iniziare un’attività motoria comprese la prassia e il linguaggio.<br />
Eventi autonomici<br />
Aura autonomica: è una sensazione compatibile con un coinvolgimento del sistema nervoso<br />
autonomo, comprese le funzioni car<strong>di</strong>ovascolare, gastro-intestinale, sudo-motoria, vaso-motoria e<br />
termoregolatrice.<br />
Crisi autonomica: è una <strong>di</strong>stinta alterazione della funzione autonomia, obiettivamente<br />
documentabile, che comprende le funzioni car<strong>di</strong>ovascolari, pupillari, gastrointestinali,<br />
sudomotorie, vasomotorie e termoregolatorie.<br />
Termini che caratterizzano la somatotopia<br />
Lateralità<br />
− Unilaterale: coinvolgimento esclusivo o virtualmente esclusivo <strong>di</strong> un lato, da parte <strong>di</strong> un<br />
fenomeno motorio, sensitivo o autonomico.<br />
− Emi-: prefisso per in<strong>di</strong>care la metà (p.e. emiclonico)<br />
− Generalizzato (sin. bilaterale): coinvolgimento esteso <strong>di</strong> ciascun lato da parte <strong>di</strong> un<br />
fenomeno motorio, sensitivo o autonomico.<br />
− Asimmetrico: riferito ad un evento motorio in cui vi è una chiara <strong>di</strong>stinzione in quantità<br />
e/o <strong>di</strong>stribuzione <strong>di</strong> comportamento fra i due lati.<br />
− Simmetrico: uguaglianza bilaterale virtuale.<br />
Parte del corpo: riferito all’area del corpo coinvolta (p.e. braccio, gamba, faccia, tronco e<br />
altro).<br />
Centricità: descrive la vicinanza all’asse corporeo.<br />
- Assiale: che coinvolge il tronco, incluso il collo.<br />
- Prossimale: significa il coinvolgimento dalle spalle fino ai gomiti e dai fianchi fino al<br />
ginocchio<br />
- Distale: in<strong>di</strong>ca il coinvolgimento <strong>di</strong> <strong>di</strong>ta, mani, e/o pie<strong>di</strong><br />
Termini che caratterizzano l’andamento delle crisi<br />
Incidenza: il sostantivo si riferisce al numero <strong>di</strong> attacchi epilettici in un determinato periodo <strong>di</strong><br />
tempo o al numero <strong>di</strong> giorni <strong>di</strong> crisi per unità <strong>di</strong> tempo.<br />
163
- Regolare (Irregolare): costante (incostante) o preve<strong>di</strong>bile (impreve<strong>di</strong>bile) intervallo <strong>di</strong><br />
tempo tra due eventi.<br />
- Cluster: il sostantivo in<strong>di</strong>ca un’incidenza delle crisi in un determinato periodo<br />
(generalmente uno o pochi giorni) che eccede l’incidenza me<strong>di</strong>a per quel paziente in un<br />
periodo <strong>di</strong> tempo più lungo.<br />
- Fattori scatenanti: elementi transitori e spora<strong>di</strong>ci, endogeni o esogeni, capaci <strong>di</strong><br />
aumentare l’incidenza delle crisi epilettiche in una persona con un’epilessia cronica, o <strong>di</strong><br />
evocare crisi epilettiche in persone suscettibili senza epilessia.<br />
- Reattive: quando le crisi epilettiche si verificano in associazione con alterazioni<br />
sistemiche transitorie come una malattia intercorrente, per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> sonno o stress emotivi.<br />
- Riflesse: quando le crisi vengono evocate da uno stimolo afferente specifico,<br />
obiettivamente e costantemente <strong>di</strong>mostrato, o da un’attività del paziente. Gli stimoli capaci <strong>di</strong><br />
scatenare una crisi per via riflessa sono molteplici, in genere in ogni soggetto un solo tipo <strong>di</strong><br />
stimolo provoca la comparsa della crisi (specificità dello stimolo). Gli stimoli possono essere<br />
elementari (p.e. flash luminosi, uno scatto, un singolo tono), oppure elaborati (p.e. una<br />
sinfonia strutturata) così come le attività possono essere elementari (p.e. un movimento)<br />
oppure elaborate (p.e. la lettura o il gioco degli scacchi) od entrambe (leggere a voce alta).<br />
Dipendenti dallo stato: si verificano esclusivamente o principalmente in determinati sta<strong>di</strong><br />
della veglia, del sonno o dell’assopimento.<br />
Catameniale: crisi che si verificano principalmente o esclusivamente in alcune fasi del ciclo<br />
mestruale.<br />
Durata<br />
Il tempo che intercorre tra l’inizio delle prime manifestazioni, come l’aura, e la fine esperita od<br />
osservata della crisi. Non include sensazioni premonitrici aspecifiche delle crisi o gli stati<br />
postictali.<br />
Stato epilettico: una crisi che non mostra segni clinici d’arresto dopo un tempo che<br />
caratterizza la maggior parte delle crisi <strong>di</strong> quel tipo nella maggior parte dei pazienti, oppure crisi<br />
ricorrenti senza un ritorno interictale alle funzioni <strong>di</strong> base del sistema nervoso centrale.<br />
Severità<br />
Una valutazione a molte componenti delle crisi da parte dei testimoni e del paziente. Le principali<br />
componenti della valutazione dell’osservatore includono la durata, l’estensione del coinvolgimento<br />
motorio, la compromissione delle interazioni cognitive con l’ambiente, il numero massimo <strong>di</strong> crisi<br />
per unità <strong>di</strong> tempo.<br />
164
Le principali componenti nella valutazione del paziente sono: l’estensione del danno, le<br />
conseguenze emotive, sociali e professionali dell’attacco.<br />
Prodromi<br />
Un fenomeno pre-ictale caratterizzato da un’alterazione clinica soggettiva o oggettiva che<br />
annuncia l’inizio della crisi epilettica ma non è parte <strong>di</strong> essa (p.e. una sensazione ben localizzata o<br />
uno stato <strong>di</strong> agitazione).<br />
Fenomeni postictali<br />
Un’anomalia clinica transitoria delle funzioni del sistema nervoso centrale che appare o si accentua<br />
quando i segni clinici della crisi cessano.<br />
Fenomeni <strong>di</strong> lateralizzazione (paralisi <strong>di</strong> Todd o <strong>di</strong> Bravais): qualsiasi <strong>di</strong>sfunzione<br />
unilaterale post-ictale relativa alle funzioni motoria, sensitiva e/o integrativa inclusi fenomeni<br />
visivi, u<strong>di</strong>tivi o <strong>di</strong> neglect sensoriale.<br />
Fenomeni non lateralizzati alterazioni cognitive, amnesie, psicosi<br />
- Alterazioni cognitive: <strong>di</strong>minuzione <strong>di</strong> una o più performance cognitive tra cui percezione,<br />
attenzione, emozione, memoria, esecuzione, prassi, linguaggio.<br />
- Amnesia anterograda: compromissione dell’abilità a formare nuovi ricor<strong>di</strong><br />
- Amnesia retrograda: incapacità a richiamare alla mente materiale precedentemente<br />
memorizzato.<br />
- Psicosi: alterata interpretazione dell’ambiente circostante da parte <strong>di</strong> una persona sveglia<br />
e attenta; comprende <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ni emozionali e <strong>di</strong> socializzazione.<br />
165
2. Tipi <strong>di</strong> crisi<br />
Tipi <strong>di</strong> crisi autolimitate<br />
Crisi generalizzate Principali caratteristiche<br />
Tonico-cloniche<br />
(comprende le varianti che<br />
iniziano con una fase clonica o<br />
mioclonica)<br />
Cloniche<br />
Senza componente tonica<br />
Con componente tonica<br />
Improvvisa e brusca contrazione muscolare che determina<br />
caduta. Durante la contrazione tonica la respirazione<br />
s’interrompe. Vi può essere morsus della lingua ed<br />
incontinenza. Seguono movimenti clonici. Vi è una per<strong>di</strong>ta<br />
<strong>di</strong> coscienza che dura tutto questo periodo, dopo<strong>di</strong>ché segue<br />
una fase confusionale e <strong>di</strong> sopore.<br />
Convulsioni generalizzate in cui può mancare la<br />
componente tonica. Caratterizzate da scatti clonici ripetitivi.<br />
La fase postictale è solitamente breve. Alcune crisi possono<br />
iniziare con una fase clonica e passare poi in una fase<br />
tonica.<br />
Assenze tipiche Breve turba <strong>di</strong> coscienza ad inizio e fine improvvisa. Si<br />
possono associare automatismi, componenti toniche o<br />
atoniche, mioclonie e <strong>di</strong>sturbi autonomici. Si riscontrano<br />
nel piccolo male e in altre epilessie generalizzate<br />
i<strong>di</strong>opatiche.<br />
Assenze atipiche Vi è un offuscamento più che una per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> coscienza, con<br />
un inizio e fine graduale. Spesso vi è per<strong>di</strong>ta del tono<br />
posturale del tronco o della testa, i muscoli della testa e del<br />
tronco s’irrigi<strong>di</strong>scono, mioclono delle palpebre e periorale,<br />
scosse della testa o degli arti e movimenti ritmici della testa.<br />
Si riscontrano nella sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut e<br />
nell’epilessia con crisi mioclono-astatiche.<br />
Assenze miocloniche Vi è una turba <strong>di</strong> coscienza, più o meno accentuata, e degli<br />
scatti mioclonici ritmici prevalentemente delle spalle, delle<br />
braccia e delle gambe con una concomitante contrazione<br />
tonica. Gli scatti e le contrazioni toniche possono essere<br />
asimmetriche o unilaterali e la deviazione della testa/corpo<br />
da un lato può essere la caratteristica costante in alcuni<br />
pazienti. Caratteristiche della sindrome con assenze<br />
miocloniche<br />
Toniche Sostenuto aumento della contrazione muscolare che dura da<br />
pochi secon<strong>di</strong> a minuti. Vi può essere una deviazione degli<br />
occhi e della testa verso un lato cui può seguire una<br />
rotazione <strong>di</strong> tutto il corpo. Il coinvolgimento dei muscoli del<br />
torace determina arresto della respirazione.<br />
Spasmi Improvvisa flessione, estensione o flesso-estensione che<br />
interessa, principalmente, i muscoli prossimali e del tronco.<br />
Vi possono essere forme limitate con smorfie faciali o<br />
movimenti della testa. Frequentemente si verificano in<br />
cluster.<br />
Miocloniche Brevi ed improvvise contrazioni involontarie singole o<br />
multiple <strong>di</strong> gruppi muscolari con varia topografia (assiale,<br />
Mioclonie palpebrali<br />
Con assenze<br />
arti prossimali, <strong>di</strong>stali).<br />
Scosse palpebrali spesso associate a scatto degli occhi verso<br />
l’alto e retropulsione della testa (senza assenze). Questo<br />
166
Senza assenze pattern può essere associato ad una turba <strong>di</strong> coscienza (con<br />
assenze). I pazienti sono fotosensibili.<br />
Mioclono negativo Interruzione <strong>di</strong> un’attività muscolare tonica per
Emicloniche Sono crisi cloniche che interessano una delle metà del<br />
corpo.<br />
Secondariamente generalizzate Sono crisi tonico-cloniche, toniche o cloniche precedute da<br />
un’aura o da altri segni o sintomi sensitivo-motori. Tuttavia<br />
Crisi riflesse in sindromi<br />
epilettiche focali*<br />
l’inizio focale della crisi può essere <strong>di</strong>fficile da cogliere.<br />
Sono evocate da uno specifico stimolo afferente o da<br />
un’attività.<br />
* Stimoli precipitanti le crisi riflesse: 1) visivi (lampi <strong>di</strong> luce -in<strong>di</strong>care il colore-, pattern, altri); 2)<br />
pensiero; 3) musica; 4) mangiare; 5) movimento; 6) somatosensoriali; 7) propiocettivi; 8) lettura;<br />
9) acqua calda; 10) startle.<br />
Tipi <strong>di</strong> crisi continue (stati <strong>di</strong> male)<br />
Stato <strong>di</strong> male<br />
generalizzato<br />
Principali caratteristiche<br />
Tonico-clonico<br />
Sono gli stati <strong>di</strong> male convulsivi. E’ improbabile che una crisi <strong>di</strong><br />
Clonico<br />
questo tipo termini spontaneamente se si protrae oltre i 5 minuti e,<br />
Tonico<br />
in genere, il perdurare della crisi, o il non recupero delle funzioni<br />
neurologiche tra una crisi e l’altra, comporta la necessità <strong>di</strong> trattare<br />
quanto prima il paziente per impe<strong>di</strong>re il verificarsi <strong>di</strong> successivi<br />
danni cerebrali. Nell’ambito <strong>di</strong> una sindrome epilettica<br />
Con assenze<br />
generalizzata i<strong>di</strong>opatica lo stato epilettico convulsivo è raro in<br />
confronto a quello che si verifica in altre forme <strong>di</strong> epilessia<br />
sintomatiche o <strong>di</strong> encefalopatie epilettiche. Molte forme <strong>di</strong> stato<br />
epilettico generalizzato convulsivo sono sintomatiche <strong>di</strong> patologie<br />
acute sottostanti.<br />
Prolungata crisi non convulsiva caratterizzata da compromissione<br />
del contenuto della coscienza (assenza) e da scariche generalizzate<br />
<strong>di</strong> punte-polipunte onde all’EEG. Possono essere presenti altre<br />
manifestazioni come scatti mioclonici, mioclonie palpebrali e<br />
periorali, componenti atoniche e toniche che portano alla caduta o<br />
alla retropulsione della testa, automatismi e componenti<br />
autonomiche. Come vi è la <strong>di</strong>stinzione tra assenze tipiche ed<br />
atipiche, in modo simile lo stato <strong>di</strong> assenza può essere <strong>di</strong>stinto in<br />
tipico nelle sindromi epilettiche generalizzate i<strong>di</strong>opatiche e atipico<br />
nelle sindromi generalizzate sintomatiche/probabilmente<br />
Mioclonico<br />
sintomatiche. Lo stato d’assenza può essere anche sintomatico <strong>di</strong><br />
un’anossia o <strong>di</strong> altre patologie che provocano un danno cerebrale e<br />
vi sono forme che possono essere correlate ad una situazione<br />
(sospensioni <strong>di</strong> farmaci, intossicazioni, <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>ni elettrolitici o<br />
metabolici) e che non richiedono, per questo, una <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong><br />
epilessia.<br />
E’ caratterizzato da mioclonie continue, od in serie, che possono<br />
alternarsi ad assenze. Si può verificare in corso <strong>di</strong> varie sindromi<br />
epilettiche sia i<strong>di</strong>opatiche (epilessia mioclonica giovanile) sia<br />
sintomatiche (sindrome <strong>di</strong> Lennox Gastaut, stato mioclonico in<br />
encefalopatie non-progressive). Uno stato mioclonico, in un<br />
paziente in coma o con grave compromissione della coscienza, può<br />
rappresentare l’evoluzione <strong>di</strong> uno stato <strong>di</strong> male generalizzato<br />
convulsivo refrattario, oppure essere l’espressione <strong>di</strong> una<br />
168
sofferenza cerebrale <strong>di</strong>ffusa dovuta ad ischemia/anossia, ad<br />
importanti <strong>di</strong>sturbi elettrolitici e metabolici, a malattie<br />
degenerative, ad encefaliti o ad altre malattie infiammatorie<br />
(malattia d’Alzheimer, malattia <strong>di</strong> Creutzfeldt Jakob).<br />
Stato <strong>di</strong> male focale Principali caratteristiche<br />
<strong>Epilessia</strong> parziale continua<br />
<strong>di</strong> Kozhevnikov<br />
La principale caratteristica è la presenza <strong>di</strong> clonie <strong>di</strong> origine<br />
corticale, spontanee e regolari od irregolari, che interessano<br />
prevalentemente i muscoli della faccia e della mano. Queste<br />
possono durare ore, giorni o settimane e alcune volte possono<br />
essere aggravate dai movimenti o da stimoli sensoriali. Vi sono<br />
molte e <strong>di</strong>verse cause del <strong>di</strong>sturbo che includono lesioni focali o<br />
multifocali <strong>di</strong> varia origine (neoplastica, vascolare etc.) e altre<br />
malattie sistemiche e metaboliche che interessano il cervello. La<br />
sindrome <strong>di</strong> Kozhevnikov-Rasmussen ed i <strong>di</strong>sturbi dello sviluppo<br />
corticale sono la causa più frequente nei bambini. L’iperglicemia<br />
non chetotica è la causa reversibile più frequente.<br />
Aura continua E’ una crisi sensoriale <strong>di</strong> varia origine (p.e. parietale:<br />
somatosensoriale, occipitale: visiva, temporale laterale: u<strong>di</strong>tiva<br />
etc.) che dura più <strong>di</strong> 30 minuti.<br />
Libico (psicomotorio) E’ una crisi che origina dalle strutture limbiche (confusione ed<br />
offuscamento <strong>di</strong> coscienza, automatismi, aura viscerale etc.) che<br />
Emiconvulsivo con<br />
emiparesi<br />
dura più <strong>di</strong> 30 minuti.<br />
E’ uno stato <strong>di</strong> male focale che caratterizza la sindrome HHE<br />
(Hemiconvulsion-Hemiplegia-Epilepsy).<br />
169
3. Sindromi epilettiche e con<strong>di</strong>zioni correlate<br />
Sindrome Principali caratteristiche<br />
Crisi neonatali<br />
familiari benigne<br />
Encefalopatia<br />
mioclonica precoce<br />
Esor<strong>di</strong>o prevalente nel secondo-terzo giorno <strong>di</strong> vita ma possibile fino al<br />
terzo mese. Ipertono, breve apnea e/o manifestazioni neurovegetative,<br />
spesso seguite da movimenti clonici simmetrici o asimmetrici. EEG<br />
intercritico nella norma, talora moderatamente alterato. Stato neurologico<br />
normale. Pattern autosomico dominante (gene KCNQ2 sul cr.20q13.3;<br />
gene KCNQ3 sul cr.8q24). Prognosi: sviluppo psicomotorio nella norma.<br />
Rischio <strong>di</strong> epilessia successiva nell’11%.<br />
Esor<strong>di</strong>o periodo neonatale. Mioclono erratico, parziale o frammentario,<br />
crisi parziali motorie, spesso mioclono massivo e più tar<strong>di</strong> spasmi clonici<br />
ripetitivi. EEG con pattern <strong>di</strong> suppression-burst, più accentuato nel<br />
sonno. Compromissione neurologica grave. Eziologia prevalentemente<br />
metabolica, più raramente criptogenica. Prognosi infausta.<br />
Sindrome <strong>di</strong> Ohtahara Esor<strong>di</strong>o precoce entro i primi tre mesi, spesso entro i primi 10 giorni <strong>di</strong><br />
vita. Spasmi tonici e crisi parziali, raramente mioclono massivo. EEG<br />
con pattern <strong>di</strong> suppression-burst in veglia e sonno. Spesso evoluzione in<br />
spasmi infantili ed ipsaritmia. Eziologia: danni strutturali, soprattutto<br />
malformazioni. Prognosi a lungo termine: compromissione neurologica e<br />
Crisi parziali migranti<br />
dell’infanzia<br />
mentale grave con epilessia intrattabile.<br />
Esor<strong>di</strong>o nei primi 6 mesi <strong>di</strong> vita. Frequentissime crisi parziali migranti<br />
che coinvolgono aree multiple in<strong>di</strong>pendenti <strong>di</strong> entrambi gli emisferi con<br />
arresto dello sviluppo psicomotorio. EEG intercritico non specifico<br />
(rallentamento del ritmo <strong>di</strong> fondo con asimmetria fluttuante e punte<br />
multifocali). Eziologia sconosciuta. Prognosi: epilessia intrattabile con<br />
arresto dello sviluppo psicomotorio e grave deterioramento.<br />
Sindrome <strong>di</strong> West Età <strong>di</strong> esor<strong>di</strong>o più frequente dai 3 ai 7 mesi <strong>di</strong> vita (con estremi dalla<br />
nascita a 5 anni). Caratterizzata dalla triade sintomatologica spasmi<br />
infantili- deterioramento psicomotorio, ipsaritmia all’EEG, non presente<br />
tuttavia in tutti i soggetti. Lo sviluppo psicomotorio precedente può<br />
essere normale o patologico. Gli spasmi sono brevi improvvisi<br />
movimenti assiali più spesso in flessione ma anche in estensione o misti,<br />
in salve <strong>di</strong> 20-40 fino talora a 100, con frequenza <strong>di</strong> 1-10 salve al giorno.<br />
L’EEG intercritico è caratterizzato da <strong>di</strong>sor<strong>di</strong>nate onde lente e punte <strong>di</strong><br />
alto voltaggio (ipsaritmia), estremamente variabili per sede e durata;<br />
l’ipsaritmia non è presente in tutti i soggetti, può essere atipica, presente<br />
solo in sonno o sostituita da anomalie focali o multifocali in veglia con<br />
generalizzazione secondaria nel sonno. Il pattern elettroclinico <strong>di</strong>pende<br />
in parte dalla eziologia. Nel 60-90% dei casi vi è un danno cerebrale<br />
preesistente <strong>di</strong> origine pre-peri o postnatale (encefalopatia ipossico<br />
ischemica, malformazioni cerebrali,etc). Prognosi: Gli spasmi infantili<br />
sono una manifestazione limitata nel tempo, sia spontaneamente che in<br />
rapporto alla terapia, tuttavia 50-60% dei soggetti avranno epilessia<br />
successiva, 71-81% ritardo mentale <strong>di</strong> grado variabile. Sono descritti<br />
<strong>Epilessia</strong> mioclonica<br />
benigna dell’infanzia<br />
anche autismo e comportamento ipercinetico.<br />
Età <strong>di</strong> esor<strong>di</strong>o fra 4 mesi e 3 anni <strong>di</strong> vita. Brevi crisi miocloniche che<br />
interessano tronco ed arti, provocando caduta o lieve flessione in avanti<br />
del capo, abduzione ed elevazione degli arti superiori talora rotazione<br />
bulbi oculari, non accompagnate da altri tipi <strong>di</strong> crisi, salvo rari episo<strong>di</strong> <strong>di</strong><br />
convulsioni febbrili. Talora scatenate da rumori o da stimoli tattili<br />
improvvisi o dalla SLI. Sviluppo psicomotorio nella norma.<br />
170
Crisi infantili familiari<br />
EEG intercritico: rare PO in veglia accentuate dalla sonnolenza. Prognosi<br />
buona se trattate all’esor<strong>di</strong>o.<br />
Esor<strong>di</strong>o generalmente nel primo anno <strong>di</strong> vita. Crisi parziali, caratterizzate<br />
benigne<br />
da arresto motorio, per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> contatto, sguardo fisso o sguardo e capo<br />
deviato da un lato, con generalizzazione secondaria; crisi a grappolo o<br />
più raramente isolate. Probabile trasmissione autosomica dominante.<br />
EEG intercritico nella norma; EEG critico scariche ad origine dalle<br />
regioni parieto-occipitali. Prognosi buona per le crisi, sviluppo<br />
psicomotorio nella norma; talora associazione con successiva coreoatetosi<br />
parossistica.<br />
Crisi infantili benigne Esor<strong>di</strong>o nel primo-secondo anno <strong>di</strong> vita. Crisi parziali complesse o<br />
(non familiari) secondariamente generalizzate con caratteristiche cliniche simili alla<br />
forma precedente. EEG intercritico nella norma. EEG critico: scariche<br />
spesso ad origine dalle regioni temporali o variabile. Prognosi buona.<br />
Sviluppo psicomotorio nella norma.<br />
<strong>Epilessia</strong> mioclonica Esor<strong>di</strong>o nel primo anno <strong>di</strong> vita. Crisi febbrili e afebbrili cloniche o<br />
severa dell’infanzia tonico-cloniche generalizzate e unilaterali; in seguito crisi miocloniche<br />
(Sindrome <strong>di</strong> Dravet) spesso associate con mioclonie segmentali intercritiche, assenze atipiche<br />
e crisi parziali. Frequenti stati <strong>di</strong> male. Tutti i tipi <strong>di</strong> crisi sono resistenti<br />
alla terapia antiepilettica. Ritardo psicomotorio evidente dal secondo<br />
anno <strong>di</strong> vita. EEG intercritico: comparsa progressiva <strong>di</strong> anomalie<br />
parossistiche generalizzate, focali e multifocali. Frequente<br />
Sindrome HH<br />
fotosensibilità. Eziologia: sono state in<strong>di</strong>viduate nuove mutazioni nel<br />
gene del canale del so<strong>di</strong>o SCN1A in una parte dei soggetti affetti.<br />
Prognosi sfavorevole: persistenza delle crisi associata a compromissione<br />
cognitiva spesso severa.<br />
Esor<strong>di</strong>o fra 6 mesi e 4 anni. Sia spontaneamente che in rapporto alla<br />
terapia, compaiono convulsioni emicloniche <strong>di</strong> lunga durata in corso <strong>di</strong><br />
febbre, seguite da emiplegia flaccida ipsilaterale, <strong>di</strong> durata variabile, che<br />
può evolvere in emiplegia spastica definitiva e successivamente da<br />
epilessia con crisi focali, generalmente ad origine dal lobo temporale.<br />
Stato mioclonico in Insorgenza fra i 4 mesi e i 5 anni; può essere a lungo misconosciuto a<br />
encefalopatie non causa del grave ritardo mentale e della paralisi cerebrale con sindrome<br />
progressive<br />
<strong>di</strong>stonica-<strong>di</strong>scinetica presente nella maggior parte dei soggetti.<br />
Caratterizzato da mioclonie subcontinue, asincrone o sincrone, spesso<br />
associate ad assenze, documentate dall’ EEG poligrafico (scariche <strong>di</strong> PO<br />
<strong>di</strong>ffuse su un tracciato <strong>di</strong> fondo costituito da attività teta-delta con punte<br />
sovrimposte).<br />
<strong>Epilessia</strong> benigna Conosciuta anche come <strong>Epilessia</strong> Rolan<strong>di</strong>ca. Esor<strong>di</strong>o tra 1 e 14 anni.<br />
dell’infanzia con punte Crisi focali rare, spesso isolate, con sintomi sensitivo-motori facciali<br />
centrotemporali unilaterali, manifestazioni orofaringee, arresto del linguaggio e<br />
ipersalivazione; secondaria generalizzazione tonico-clonica in molti casi.<br />
EEG intercritico: punte centro-temporali, ovvero complessi PO lenta <strong>di</strong><br />
elevato voltaggio registrate sugli elettro<strong>di</strong> centrali o me<strong>di</strong>o-temporali,<br />
uni- o bilaterali. Prognosi benigna: remissione entro 2-4 anni dall’esor<strong>di</strong>o<br />
e prima dei 16 anni <strong>di</strong> età; evoluzione in sindromi più severe in meno<br />
dell’1% dei casi. Eziologia: osservato un linkage con 15q14.<br />
<strong>Epilessia</strong> occipitale Esor<strong>di</strong>o tra 1 e 14 anni. Crisi con sintomi autonomici <strong>di</strong> vario tipo, più<br />
benigna della frequentemente vomito, spesso associati a deviazione unilaterale dello<br />
fanciullezza a sguardo e altre manifestazioni più convenzionali. Le crisi possono avere<br />
insorgenza precoce una durata <strong>di</strong> alcuni minuti oppure maggiore (30 minuti–7 ore;<br />
(Tipo<br />
configurando uno stato epilettico autonomico). EEG intercritico:<br />
171
Panayiotopoulos) complessi PO lenta, per lo più multifocali, <strong>di</strong> ampio voltaggio. EEG<br />
critico: attività delta o theta ritmica, frammista a piccole punte. Prognosi<br />
benigna, nonostante l’alta incidenza <strong>di</strong> stato epilettico autonomico:<br />
remissione entro 1-2 anni dall’esor<strong>di</strong>o; rara l’evoluzione in altre<br />
<strong>Epilessia</strong> occipitale<br />
della fanciullezza a<br />
insorgenza tar<strong>di</strong>va<br />
(tipo Gastaut)<br />
<strong>Epilessia</strong> mioclonica<br />
con assenze<br />
<strong>Epilessia</strong> mioclonicoastatica<br />
con assenze<br />
Sindrome <strong>di</strong> Lennox-<br />
Gastaut<br />
Sindrome <strong>di</strong> Landau-<br />
Kleffner (LKS)<br />
sindromi.<br />
Esor<strong>di</strong>o tra 3 e 15 anni. Crisi con allucinazioni visive elementari o cecità,<br />
<strong>di</strong> breve durata (da pochi secon<strong>di</strong> a tre minuti), spesso associate a cefalea<br />
post-ictale o ictale. EEG intercritico: parossismi occipitali, che possono<br />
scomparire alla fissazione. EEG critico: scomparsa dei parossismi<br />
occipitali e comparsa <strong>di</strong> ritmi rapi<strong>di</strong> o punte occipitali. Prognosi<br />
favorevole: remissione entro 2-4 anni dall’esor<strong>di</strong>o nel 50% dei casi e<br />
buona risposta alla terapia.<br />
Molto rara la forma i<strong>di</strong>opatica, più frequenti le sintomatiche o<br />
probabilmente sintomatiche. Esor<strong>di</strong>o: tra 1 mese e 12 – 13 anni. Crisi<br />
con assenze miocloniche: alterazione della coscienza e scosse<br />
miocloniche ritmiche, per lo più alle spalle, braccia e gambe, con<br />
contrazione tonica concomitante, bi- o uni-laterali, raramente palpebrali,<br />
frequentemente periorali; più volte al giorno. EEG intercritico: normale o<br />
con brevi sequenze <strong>di</strong> PO generalizzate, focali o multifocali. EEG<br />
critico: sequenze <strong>di</strong> P/PO a 3 Hz, generalizzate. Prognosi: frequente<br />
compromissione cognitiva, talora preservata in caso <strong>di</strong> trattamento<br />
precoce delle assenze. Può evolvere in altre sindromi, come l’<strong>Epilessia</strong><br />
Mioclonica Giovanile.<br />
Esor<strong>di</strong>o tra 7 mesi e 6 anni. Crisi mioclonico-astatiche (scosse<br />
miocloniche simmetriche, seguite da per<strong>di</strong>ta del tono muscolare),<br />
atoniche e miocloniche; assenze. Assenti le crisi toniche (criterio <strong>di</strong><br />
esclusione). Frequente lo stato epilettico non convulsivo. EEG<br />
intercritico: normale o solo attività theta ritmica nelle derivazioni<br />
parasagittali; scariche generalizzate <strong>di</strong> PO a 2-3 Hz, interrotte da onde<br />
lente <strong>di</strong> ampio voltaggio; parossismi <strong>di</strong> punte irregolari o PPO. EEG<br />
critico: scariche <strong>di</strong> punta- o PPO irregolari o a 2-3 Hz. Diagnosi<br />
<strong>di</strong>fferenziale con la sindrome. <strong>di</strong> Lennox-Gastaut e altre forme<br />
sintomatiche e i<strong>di</strong>opatiche. Prognosi poco chiara, probabilmente per la<br />
<strong>di</strong>fficoltà <strong>di</strong> classificazione, apparentemente favorevole per la forma<br />
i<strong>di</strong>opatica.<br />
Encefalopatia epilettica dell’infanzia caratterizzata dalla triade: crisi<br />
intrattabili <strong>di</strong> vario tipo (per lo più toniche, atoniche e con assenze<br />
atipiche, più rare le crisi miocloniche; alterazioni cognitive e del<br />
comportamento; PO lente <strong>di</strong>ffuse e parossismi rapi<strong>di</strong> all’EEG. Esor<strong>di</strong>o<br />
tra 1 e 7 anni; in molti casi evoluzione <strong>di</strong> una S. <strong>di</strong> West o altra<br />
encefalopatia epilettica. Le crisi più caratteristiche sono quelle toniche<br />
(simmetriche, brevi, anche molto violente). Frequente lo stato epilettico.<br />
EEG intercritico: anomalie del fondo; parossismi <strong>di</strong> ritmi rapi<strong>di</strong> e<br />
scariche <strong>di</strong> PO lente (< 2,5 Hz) generalizzate. EEG critico: PO lente (<<br />
2,5 Hz) generalizzate nelle assenze; attività rapide nelle crisi toniche;<br />
punte, poli-punte, PO generalizzate o ritmi rapi<strong>di</strong>, nelle crisi atoniche;<br />
polipunte generalizzate con o senza onde lente e ritmi rapi<strong>di</strong> nelle crisi<br />
miocloniche. Eziologia: variabile; cause pre- peri- e post-natali. Prognosi<br />
sfavorevole: morte nel 5%; persistenza delle crisi nell’80-90% e grave<br />
compromissione cognitiva nell’85-92%.<br />
Esor<strong>di</strong>o: per lo più prima dei 6 anni, subacuto progressivo o a gra<strong>di</strong>ni.<br />
Agnosia u<strong>di</strong>tiva verbale o altri <strong>di</strong>sturbi del linguaggio, acquisiti, con<br />
172
<strong>Epilessia</strong> con punte e<br />
onde continue durante<br />
il sonno profondo (non<br />
LKS)<br />
<strong>Epilessia</strong> con assenze<br />
della fanciullezza<br />
Epilessie miocloniche<br />
progressive<br />
Epilessie i<strong>di</strong>opatiche<br />
generalizzate con<br />
fenotipi variabili<br />
<strong>Epilessia</strong> giovanile<br />
con assenze<br />
andamento fluttuante, spesso associati ad altri <strong>di</strong>sturbi cognitivi e del<br />
comportamento. Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale con autismo e sor<strong>di</strong>tà. Crisi<br />
epilettiche <strong>di</strong> vario tipo in ¾ dei pazienti, spesso rare e ben controllate.<br />
EEG intercritico: focalità temporali posteriori <strong>di</strong> PO, facilitate dal sonno<br />
profondo. Prognosi: crisi epilettiche e alterazioni EEG scompaiono prima<br />
dei 15 anni, ma i <strong>di</strong>sturbi del linguaggio e cognitivo-comportamentali,<br />
seppure migliorino alla stessa età regre<strong>di</strong>scono completamente solo nel<br />
10-20%.<br />
Caratterizzata dalla triade: punte-onde continue nel sonno lento all’EEG;<br />
crisi epilettiche; deca<strong>di</strong>mento neuropsicologico. Esor<strong>di</strong>o delle crisi: tra 1<br />
e 10 anni (esor<strong>di</strong>o delle alterazioni EEG: tra 3 e 14 anni). Evoluzione<br />
clinica in 3 sta<strong>di</strong>: 1) rare crisi notturne motorie focali e alterazioni EEG<br />
aspecifiche; 2) dopo ca 1-2 anni comparsa <strong>di</strong> alterazioni EEG specifiche,<br />
peggioramento delle crisi e comparsa <strong>di</strong> <strong>di</strong>sturbi cognitivi; 3) dopo alcuni<br />
mesi-anni scomparsa delle crisi e delle alterazioni EEG, miglioramento<br />
cognitivo. Spesso presenti segni neurologici e malattie pre-perinatali in<br />
anamnesi. Eziologia: spesso sintomatica. Diagnosi <strong>di</strong>fferenzialecon LKS<br />
e sindrome <strong>di</strong> Lennox-Gastaut. Prognosi: le crisi scompaiono, anche se<br />
possono rimanere intrattabili per anni; i <strong>di</strong>sturbi cognitivi migliorano,<br />
anche se raramente del tutto.<br />
Esor<strong>di</strong>o: tra 2 e 10 anni. Frequenti assenze tipiche (decine o centinaia al<br />
giorno) tipicamente scatenate dall’iperventilazione. Altri tipi <strong>di</strong> crisi<br />
escludono la <strong>di</strong>agnosi. EEG intercritico: fondo normale con attività delta<br />
ritmica posteriore. EEG critico: complessi PO generalizzati, <strong>di</strong> alto<br />
voltaggio, a circa 3 Hz, con un graduale rallentamento dall’inizio alla<br />
fine della crisi. Eziologia: geneticamente determinata, a trasmissione<br />
multifattoriale. Prognosi eccellente: remissione prima dei 12 anni; meno<br />
del 10 % sviluppa crisi tonico-cloniche generalizzate o continua ad avere<br />
assenze da adulto.<br />
Gruppo <strong>di</strong> malattie rare, caratterizzate clinicamente da: mioclono, crisi<br />
epilettiche, segni cerebellari e deterioramento mentale progressivo. Si<br />
<strong>di</strong>stinguono 5 tipi principali: malattia <strong>di</strong> Lafora, ceroidolipofuscinosi,<br />
patologie mitocondriali (tra cui MERRF), sialidosi, malattia <strong>di</strong><br />
Unverricht-Lundborg. Esor<strong>di</strong>o: tra prima infanzia e adolescenza<br />
(qualsiasi età per le mitocondriali). EEG intercritico: all’esor<strong>di</strong>o fondo<br />
conservato con anomalie parossistiche generalizzate, nell’evoluzione<br />
deterioramento <strong>di</strong> vario grado a seconda delle forme; frequente la<br />
fotosensibilità. Presenza <strong>di</strong> potenziali somatosensoriali giganti.<br />
Patognomonica la biopsia cutanea nella malattia <strong>di</strong> Lafora e la biopsia<br />
muscolare nella MERRF. Eziologia: malattie genetiche, per lo più a<br />
trasmissione AR (gene sul cr 21 per la m. <strong>di</strong> Unverricht –Lundborg e sul<br />
cr 6 per la malattia <strong>di</strong> Lafora), salvo rare eccezioni a trasmissione AD e<br />
le malattie mitocondriali a trasmissione materna. Prognosi variabile<br />
secondo la malattia, più severa per la malattia <strong>di</strong> Lafora, con exitus a 2-<br />
10 anni dall’esor<strong>di</strong>o.<br />
Esor<strong>di</strong>o: tra 9 e 13 anni. Costanti le assenze tipiche, più volte al giorno;<br />
in una percentuale variabile possono osservarsi anche crisi tonicocloniche<br />
e mioclonie; possibile anche lo stato epilettico con assenze.<br />
Fattori scatenanti: risveglio mentale e psicologico per le assenze;<br />
173
<strong>Epilessia</strong><br />
mioclonica giovanile<br />
<strong>Epilessia</strong> con crisi<br />
solo tonico-cloniche<br />
generalizzate<br />
Epilessie riflesse<br />
<strong>Epilessia</strong> i<strong>di</strong>opatica<br />
fotosensibile del lobo<br />
occipitale<br />
deprivazione <strong>di</strong> sonno, stress, alcool, luce, per le crisi tonico-cloniche;<br />
rara la fotosensibilità. EEG intercritico: normale o con lievi anomalie;<br />
EEG critico: punte o PPO generalizzate a 3-4 Hz. Eziologia: genetica, a<br />
trasmissione non definita. Prognosi: le crisi sono ben controllate dalla<br />
terapia.<br />
(Sindrome <strong>di</strong> Janz) Triade clinica <strong>di</strong>: scosse miocloniche al risveglio;<br />
crisi tonico-cloniche (quasi sempre) e assenze tipiche (in 1/3 dei<br />
pazienti). Esor<strong>di</strong>o: 5-16 anni per le assenze; dopo 1-9 anni (in genere<br />
verso i 14-15 anni) compaiono le scosse miocloniche e dopo alcuni mesi<br />
da queste le crisi tonico-cloniche. Le crisi, soprattutto le mioclonie, si<br />
presentano principalmente il mattino a risveglio. Fattori scatenanti:<br />
deprivazione <strong>di</strong> sonno, stress, alcool, ma anche stress emotivo, etc. EEG<br />
intercritico: scariche generalizzate <strong>di</strong> punte/PPO irregolari a 3-6 Hz;<br />
frequente la fotosensibilità. EEG critico: nelle mioclonie, burst <strong>di</strong> punte<br />
multiple generalizzate; nelle assenze punte o polipunte che precedono o<br />
si inseriscono su onde lente, <strong>di</strong> ampiezza variabile, a frequenza irregolare<br />
tra 2 e 10 Hz. Eziologia: geneticamente determinata, a trasmissione non<br />
definita (identificati <strong>di</strong>versi loci, probabile eterogeneità genetica).<br />
Prognosi: le crisi sono ben controllate dalla terapia, ma tendono a<br />
ripresentarsi alla sospensione della stessa.<br />
Esor<strong>di</strong>o: tra 6 e 47 anni. Crisi tonico-cloniche scatenate da deprivazione<br />
<strong>di</strong> sonno, stress e alcool. EEG intercritico: spesso presenta scariche<br />
generalizzate <strong>di</strong> punte/PPO. Prognosi: le crisi sono ben controllate dalla<br />
terapia, ma tendono a ripresentarsi alla sospensione della stessa.<br />
Sindromi in cui le crisi epilettiche sono precipitate da stimoli sensitivi.<br />
Le varie sindromi sono definite dallo stimolo scatenante specifico e dalla<br />
risposta elettro-clinica.<br />
Esor<strong>di</strong>o: 15 mesi – 19 anni. Crisi indotte da video-giochi e, più<br />
raramente, televisione o altri stimoli luminosi, caratterizzate da<br />
allucinazioni visive circolari multicolori, spesso associate a cecità, della<br />
durata <strong>di</strong> alcuni secon<strong>di</strong> o minuti; talvolta si prolungano con sintomi<br />
autonomici e secondaria generalizzazione. Possibili anche crisi<br />
spontanee o altri tipi <strong>di</strong> crisi. EEG intercritico: scariche <strong>di</strong> punte o<br />
polipunte, confinate alle regioni occipitali, oppure punte/PPO<br />
generalizzate con predominanza occipitale, indotte dalla SLI; possibili<br />
anche punte occipitali spontanee. EEG critico: scariche a partenza<br />
occipitale, che <strong>di</strong>ffondono alle regioni temporali. Eziologia: i<strong>di</strong>opatica.<br />
Prognosi: estremamente variabile; fondamentale è evitare i fattori<br />
scatenanti.<br />
Esor<strong>di</strong>o: tra 12 e 15 anni. Brevi scosse miocloniche, per lo più ristrette ai<br />
muscoli masticatori e periorali, che insorgono da alcuni minuti a qualche<br />
174
Altre epilessie visive<br />
sensibili<br />
<strong>Epilessia</strong> primaria<br />
da lettura<br />
<strong>Epilessia</strong> da<br />
trasalimento<br />
<strong>Epilessia</strong> notturna<br />
autosomica dominante<br />
del lobo frontale<br />
Epilessie familiari del<br />
lobo temporale<br />
Epilessie generalizzate<br />
con crisi febbrili plus<br />
ora dopo una lettura (in silenzio o ad alta voce). Raramente, nel caso in<br />
cui il paziente non cessi la lettura, le mioclonie possono <strong>di</strong>ffondere al<br />
tronco e agli arti fino a dare una crisi tonico-clonica. In alcuni pazienti<br />
possono essere scatenate da altre attività legate al linguaggio (parlare,<br />
scrivere, leggere la musica, masticare). EEG intercritico: solitamente<br />
normale. EEG critico: breve scarica <strong>di</strong> onde aguzze bilaterali, con<br />
prevalenza nelle regioni temporo-parietali <strong>di</strong> sinistra. Prognosi:<br />
favorevole. Eziologia: probabilmente geneticamente determinata<br />
Esor<strong>di</strong>o: tra 1 e 16 anni. Crisi provocate da stimoli improvvisi e<br />
inaspettati, per lo più <strong>di</strong> tipo sonoro, ma anche somatosensoriale o visivo;<br />
la risposta è <strong>di</strong> breve durata (fino a 30 secon<strong>di</strong>) e consiste in contrazioni<br />
muscolari toniche (più raramente atoniche o miocloniche) assiali, che<br />
producono spesso cadute, anche traumatiche. Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale con<br />
la Startle <strong>di</strong>sease. Molti pazienti presentano han<strong>di</strong>cap neurologici e<br />
mentali, nella maggior parte dei casi emiplegia infantile. EEG<br />
intercritico: anomalie focali o <strong>di</strong>ffuse che riflettono le lesioni cerebrali.<br />
EEG critico: iniziale scarica al vertice, seguita da un appiattimento o<br />
attività ritmica <strong>di</strong> basso voltaggio a ca 10 Hz, che inizia nelle aree<br />
motorie e premotorie e <strong>di</strong>ffonde alle regioni mesiale frontale, parietale e<br />
frontale controlaterale. Prognosi: sfavorevole, in particolare nei casi <strong>di</strong><br />
encefalopatia severa; aumentata mortalità; raro il controllo completo<br />
delle crisi. Eziologia: varie patologie cerebrali localizzate o <strong>di</strong>ffuse,<br />
tipicamente occorse nei primi due anni <strong>di</strong> vita; comune nella sindrome <strong>di</strong><br />
Down.<br />
Esor<strong>di</strong>o: da 2 mesi a 56 anni, ma per lo più tra i 7 e i 12 anni. Clusters <strong>di</strong><br />
crisi notturne motorie, con caratteristiche ipercinetiche/<strong>di</strong>stoniche o<br />
toniche; più frequentemente nello stato ipnagogico del sonno o subito<br />
dopo il risveglio; fattori scatenanti stress e alcool; ampia variabilità<br />
clinica inter- e intra-familiare. Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale con parasonnie,<br />
pavor nocturnus e <strong>di</strong>sturbi psichiatrici. EEG critico e intercritico<br />
solitamente nella norma. Prognosi: persistenza delle crisi per tutta la vita,<br />
anche se con andamento variabile. Eziologia: malattia monogenica a<br />
trasmissione autosomica dominante a penetranza variabile, con<br />
eterogeneità genetica (identificate <strong>di</strong>verse mutazioni <strong>di</strong> subunità del<br />
recettore neuronale nicotinico per l’Ach.)<br />
Esor<strong>di</strong>o: seconda decade – età giovane adulta. Crisi parziali semplici o<br />
complesse (con sintomatologia esperenziale, autonomica e<br />
somatosensoriale). EEG intercritico: normale o, più raramente, con onde<br />
lente o complessi PO temporali uni-laterali; registrati solo 3 EEG critici,<br />
in un solo caso con una scarica in regione temporale. La RM encefalo è<br />
<strong>di</strong> solito normale; in rari casi può mostrare atrofia ippocampale<br />
(familiare) o alterazioni minori aspecifiche. Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale con<br />
l’epilessia ippocampale. Prognosi per lo più eccellente: buona risposta<br />
alla terapia. Eziologia: malattia genetica a trasmissione autosomisica<br />
dominante e penetranza incompleta; probabile eterogeneità genetica.<br />
Sindrome in sviluppo, che comprende i casi <strong>di</strong> crisi febbrili a insorgenza<br />
nell’infanzia, con persistenza <strong>di</strong> crisi febbrili oltre i 6 anni e presenza <strong>di</strong><br />
crisi afebbrili, in <strong>di</strong>versi membri della stessa famiglia. Le crisi febbrili<br />
esor<strong>di</strong>scono intorno a 1 anno e regre<strong>di</strong>scono verso gli 11 anni <strong>di</strong> età; i<br />
pazienti presentano crisi febbrili, crisi generalizzate e crisi focali, in<br />
combinazione variabile. Eziologia: mappati 2 geni (GEFS1 sul<br />
175
<strong>Epilessia</strong> focale<br />
familiare con foci<br />
variabili<br />
Epilessie focali<br />
sintomatiche (o<br />
probabilmente<br />
sintomatiche)<br />
Epilessie limbiche<br />
<strong>Epilessia</strong> mesiale<br />
del lobo temporale con<br />
sclerosi ippocampale<br />
<strong>Epilessia</strong> mesiale<br />
del lobo temporale<br />
definita da eziologie<br />
specifiche<br />
Altri tipi definiti<br />
da posizione ed<br />
eziologia<br />
Epilessie<br />
neocorticali<br />
Sindrome <strong>di</strong><br />
Rasmussen<br />
cromosoma 19 e GEFS2 sul cromosoma 2).<br />
Età <strong>di</strong> esor<strong>di</strong>o: 0,75-43 anni (me<strong>di</strong>a 13). Crisi focali a <strong>di</strong>fferente<br />
localizzazione (temporale, frontale, centroparietale, occipitale) nei<br />
membri della stessa famiglia, spesso notturne. EEG intercritico: focus<br />
variabile per localizzazione da un in<strong>di</strong>viduo a un altro, ma costante nel<br />
tempo per ogni soggetto; osservati anche in<strong>di</strong>vidui asintomatici con<br />
focus all’EEG, all’interno della famiglia. Prognosi buona: crisi ben<br />
controllate dalla terapia. Eziologia: malattia autosomica dominante (in 2<br />
famiglie locus sul cromosoma 22).<br />
Esor<strong>di</strong>o: tarda infanzia – adolescenza. Crisi febbrili e crisi focali semplici<br />
precedono spesso le crisi parziali complesse (aura epigastrica, paura e<br />
automatismi oro-alimentari come sintomatologia più frequente, ma anche<br />
automatismi gestuali, sintomi esperenziali e autonomici). EEG<br />
intercritico: normale nei 2/3 dei casi. EEG critico: attività lenta ritmica<br />
(4-7 Hz) sulla regione temporale corrispondente. Prognosi variabile:<br />
buona risposta alla terapia farmacologica in circa l’80% dei casi; il<br />
rimanente 20% può ottenere buoni risultati con la terapia chirurgica.<br />
Eziologia: sclerosi ippocampale (ipocellularità e gliosi) all’istologia e<br />
alla RM encefalo, uni- o bi- laterale; non è chiaro se sia la causa o il<br />
risultato delle crisi.<br />
Non <strong>di</strong>stinguibile dalla precedente clinicamente o all’EEG; Diagnosi<br />
<strong>di</strong>fferenziale possibile con la RM encefalo (sensibilità circa il 90%):<br />
neoplasie benigne e maligne; cause vascolari; malformazioni; lesioni<br />
infettive o <strong>di</strong> altra natura. In molti casi can<strong>di</strong>dati alla terapia chirurgica.<br />
Molto rara. Esor<strong>di</strong>o: 1-10 anni, raramente nell’adolescenza o in età<br />
adulta, con crisi focali motorie. Seguono epilessia parziale continua, crisi<br />
focali complesse senza automatismi, crisi tonico-cloniche <strong>di</strong> un emi-lato<br />
o generalizzate e emiplegia, inizialmente post-critica e poi permanente.<br />
Decorso progressivo con: aumento nella frequenza delle crisi, comparsa<br />
<strong>di</strong> deficit mentali e neurologici permanenti e progressivi; scarsa risposta<br />
alla terapia farmacologica; l’emisferectomia può essere l’unica terapia<br />
efficace. Nessun esame strumentale o <strong>di</strong> laboratorio risulta specifico; la<br />
<strong>di</strong>agnosi è possibile solo sulla base del decorso clinico. EEG intercritico:<br />
graduale scomparsa del ritmo fisiologico e comparsa <strong>di</strong> onde delta<br />
polimorfe <strong>di</strong> ampio voltaggio, inizialmente dal lato affetto e poi bilateralmente<br />
con predominanza emisferica; costanti punte o punta-onda<br />
intercritiche. EEG critico: variabile, spesso multifocale, a volte senza<br />
mo<strong>di</strong>ficazioni. RM: emiatrofia progressiva, a inizio per lo più dalla<br />
regione temporo-insulare. Eziologia: sconosciuta; probabile encefalite<br />
cronica <strong>di</strong> possibile natura autoimmune.<br />
176
Con<strong>di</strong>zioni con crisi<br />
epilettiche che non<br />
richiedono una<br />
<strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong> epilessia<br />
Crisi neonatali<br />
benigne (non familiari)<br />
Crisi febbrili<br />
Crisi riflesse<br />
Crisi per abuso <strong>di</strong><br />
alcool<br />
Crisi indotte da<br />
farmaci o da altre<br />
sostanze chimiche<br />
Crisi subitanee e<br />
precoci posttraumatiche<br />
Crisi isolate o<br />
gruppi isolati <strong>di</strong> crisi<br />
Crisi raramente<br />
ripetute<br />
(oligoepilessia)<br />
Esor<strong>di</strong>o: 1-7 giorni <strong>di</strong> vita (per lo più 4-5). EEG intercritico: EEG critico:<br />
pattern theta puntuto, alternante . EEG critico: punte o onde lente<br />
ritmiche, per lo più nelle regioni rolan<strong>di</strong>che, uni-laterali o generalizzate.<br />
Prognosi eccellente: non ricorrenza delle crisi e normale sviluppo;<br />
talvolta deficit psico-motori minori. Eziologia sconosciuta ma<br />
probabilmente ambientale.<br />
Esor<strong>di</strong>o: 6 mesi 5-anni. Crisi generalizzate, per lo più tonico-cloniche,<br />
ma anche toniche o atoniche, raramente unilaterali o a insorgenza focale,<br />
scatenate dalla febbre (>38°C), in assenza <strong>di</strong> infezioni o altre cause a<br />
localizzazione intracranica; legate all’età. Crisi <strong>di</strong>stinte in: febbrili<br />
semplici (tonico-cloniche generalizzate, <strong>di</strong> durata < 15 min, senza<br />
ricorrenza entro 24 ore o nello stesso episo<strong>di</strong>o febbrile) e febbrili<br />
complesse (durata > 15 minuti, ricorrenza nelle 24 ore o caratteristiche<br />
focali). Eziologia: probabile pre<strong>di</strong>sposizione genetica, forte familiarità,<br />
ma ere<strong>di</strong>tarietà non chiarita. Prognosi: rischio <strong>di</strong> sviluppare crisi afebbrili<br />
e epilessia <strong>di</strong> 6 volte maggiore rispetto alla popolazione generale;<br />
sviluppo psicomotorio nella norma.<br />
Crisi che sono obiettivamente e consistentemente <strong>di</strong>mostrate essere<br />
scatenate da uno stimolo afferente specifico (elementare, come flash<br />
luminoso, startle , tono, oppure strutturato) o da un’attività del paziente<br />
(semplice, come un movimento, oppure elaborato come un’attività<br />
cognitiva, p.e. leggere o giocare a scacchi). Possono essere i<strong>di</strong>opatiche,<br />
sintomatiche o probabilmente sintomatiche.<br />
Sono crisi causate acutamente da una con<strong>di</strong>zione morbosa che determina<br />
un danno strutturale o metabolico encefalico. Il trattamento non è<br />
necessario se le crisi rimangono isolate.<br />
Alcuni soggetti possono presentare in modo isolato una crisi, o anche<br />
uno stato epilettico. Altri possono avere, a prescindere dal trattamento,<br />
solo poche crisi nell’arco della vita.<br />
177
4. Malattie spesso associate a crisi e sindromi epilettiche<br />
Gruppo <strong>di</strong> malattie Specifiche malattie<br />
Epilessie miocloniche<br />
progressive<br />
Ceroido lipofuscinosi<br />
Sialidosi<br />
Malattia <strong>di</strong> Lafora<br />
Malattia <strong>di</strong> Unverricht-Lundborg<br />
Distrofia neuroassonale<br />
MERF<br />
Atrofia dentatorubropallidoluisiana<br />
Altre<br />
Disturbi neurocutanei Complesso della Sclerosi Tuberosa<br />
Neurofibromatosi<br />
Hypomelanosi <strong>di</strong> Ito<br />
Sindrome del nevo epidermico<br />
Malformazioni dovute ad<br />
anomalie dello sviluppo<br />
corticale<br />
Altre malformazioni<br />
cerebrali<br />
Sindrome <strong>di</strong> Sture-Weber<br />
Isolata sequenza <strong>di</strong> lissencefalia<br />
Sindrome <strong>di</strong> Miller-Dieker<br />
Lissencefalia X-linked<br />
Eterotopia subcorticale a bande<br />
Eterotopia nodulare periventricolare<br />
Eterotopia focale<br />
Emimegaencefalopatia<br />
Sindrome bilaterale perisilviana<br />
Polimicrogiria unilaterale<br />
Schizencefalia<br />
Displasia corticale focale o multifocale<br />
Micro<strong>di</strong>sgenesia<br />
Sindrome <strong>di</strong> Ai car<strong>di</strong><br />
Sindrome PEHO<br />
Sindrome acrocallosa<br />
Altre<br />
Tumori DNET<br />
Gangliocitoma<br />
Ganglioglioma<br />
Angioma cavernoso<br />
Astrocitoma<br />
Amartoma ipotalamico (con crisi gelastiche)<br />
Altri<br />
Anomalie cromosomiche Monosemia parziale 4P o sindrome <strong>di</strong> Wolf-Hirshhorn<br />
Trisomia 12 p<br />
Sindrome da inversione duplicazione 15<br />
Cromosoma 20 ad anello<br />
Malattie monogeniche<br />
mendeliane con<br />
meccanismi<br />
patogenetici complessi<br />
Altre<br />
Sindrome del cromosoma X fragile<br />
Sindrome <strong>di</strong> Angelman<br />
Sindrome <strong>di</strong> Rett<br />
Altre<br />
178
Malattie metaboliche<br />
ere<strong>di</strong>tarie<br />
Encefalopatie non<br />
progressive dovute a<br />
lesioni cerebrali<br />
ischemiche,<br />
atossiche o infettive<br />
occorse in epoca<br />
prenatale o perinatale<br />
Iperglicinemia non chetotica<br />
Acidemia p-glicerica<br />
Acidemia proprionica<br />
Deficienza <strong>di</strong> sulfito-ossidasi<br />
Deficienza <strong>di</strong> fruttosio 1-6 <strong>di</strong>fosfatasi<br />
Altre acidurie organiche<br />
Deficienza <strong>di</strong> piridossina<br />
Aminoacidopatie (fenilchetonuria, urine a sciroppo d’acero etc.)<br />
Disor<strong>di</strong>ni del ciclo dell’urea<br />
Disor<strong>di</strong>ni del metabolismo <strong>di</strong> carboidrati<br />
Disor<strong>di</strong>ni del metabolismo della biotina<br />
Disor<strong>di</strong>ni del metabolismo dell’acido folico e della B12<br />
Deficienza della proteina <strong>di</strong> trasporto del glucosio<br />
Malattia <strong>di</strong> Menkes<br />
Disor<strong>di</strong>ni da accumulo <strong>di</strong> glicogeno<br />
Malattia <strong>di</strong> Krabbe<br />
Dificenza <strong>di</strong> fumarasi<br />
Disor<strong>di</strong>ni dei peroxisomi<br />
Sindrome <strong>di</strong> Sanfilippo<br />
Malattie mitocondriali (deficienza della piruvato deidrogenasi, <strong>di</strong>fetti<br />
della catena respiratoria, MELAS)<br />
Prencefalia<br />
Leucomalacia periventricolare<br />
Microcefalia<br />
Calcificazioni ed altre lesioni dovute a toxoplasmosi, MCV, HIV etc.<br />
Infezioni postatali Cisticercosi<br />
Encefalite da Herpes<br />
Meningite batterica<br />
Altre<br />
Altri fattori postatali Trauma cranico<br />
Abuso <strong>di</strong> alcool e <strong>di</strong> droghe<br />
Ictus<br />
Altre<br />
Miscellanea Malattia celiaca (epilessia con calcificazioni occipitali e malattia<br />
celiaca)<br />
Sindrome dell’epilessia del nord<br />
Sindrome <strong>di</strong> Coffin-Lowry<br />
Malattia <strong>di</strong> Alzheimer<br />
Malattia <strong>di</strong> Huntington<br />
Malattia <strong>di</strong> Alper<br />
MERF, epilessia mioclonica con “ragged red fibers”; DNET, tumore <strong>di</strong>sembrioplastico<br />
neuroepiteliale; MELAS, encefalomiopatia, acidosi lattica, sintomi stroke-like; MCV, malattia<br />
cerebrovascolare; HIV, virus umano dell’immunodeficenza.<br />
179
5. Disturbi che devono essere considerati in <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale delle crisi<br />
epilettiche<br />
Eventi non epilettici Principali caratteristiche<br />
Fenomeni normali Possono non essere correlate a patologie sensazioni somatosensoriali,<br />
visive, u<strong>di</strong>tive, olfattive, gustative, autonomiche, addominali o<br />
psichiche (déjà vu e jamais vu) anche se ricorrenti e stereotipate<br />
Sincopi Una sincope può essere associata a scosse miocloniche, revulsione<br />
degli occhi e brevi automatismi. Una crisi epilettica può essere<br />
Spasmo affettivo (spasmo<br />
cianotico)<br />
Spasmo pallido (sincope<br />
riflessa vaso-vagale)<br />
caratterizzata da sintomi autonomici e sincopali<br />
In bambini con esor<strong>di</strong>o tra i 6 e i mesi. In seguito ad un evento<br />
spiacevole <strong>di</strong> <strong>di</strong>versa natura si osserva un pianto con interruzione<br />
della respirazione in inspirazione, apnea, cianosi labbra e volto. E’<br />
possibile per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> coscienza e ipotonia, raramente seguite da<br />
ipertono generalizzato o qualche clonia. Dura meno <strong>di</strong> un minuto con<br />
risoluzione spontanea.<br />
In seguito a traumi <strong>di</strong> lieve entità, soprattutto della testa, non<br />
preceduto da pianto, caratterizzato da pallore intenso, sudorazione<br />
fredda e per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> coscienza, talora seguiti da ipertono, con<br />
opistotono o breve crisi clonica. Più frequente fra il 12° e 18° mese <strong>di</strong><br />
vita, durante l’acquisizione della marcia.<br />
Attacchi <strong>di</strong> panico Paura, parestesie, sintomi <strong>di</strong> depersonalizzazione e psicosensoriali si<br />
possono verificare in situazioni che inducono ansia ma anche senza<br />
apparente causa scatenante.<br />
Crisi psicogene Una crisi psicogena può imitare una crisi epilettica. Alcuni<br />
comportamenti bizzarri possono essere causati da crisi epilettiche.<br />
Ipoglicemia Si può verificare in pazienti <strong>di</strong>abetici per utilizzo sbagliato dei<br />
farmaci, o in alcoolisti dopo un’abbondante bevuta. Caratteristiche:<br />
confusione, sonnolenza, sudorazione, tremore e, più <strong>di</strong> rado, crisi<br />
epilettiche.<br />
Attacchi ischemici In alcuni pazienti anziani può essere <strong>di</strong>fficile <strong>di</strong>stinguere un TIA da<br />
transitori (TIA)<br />
alcune crisi focali somatosensoriali.<br />
Disturbi parossistici del Sono molto rari. Si manifestano con improvvisi attacchi <strong>di</strong>stonici o<br />
movimento<br />
coreoatetosici, più frequentemente indotti da movimenti, e devono<br />
essere <strong>di</strong>stinti dalle crisi focali motorie.<br />
Spasmi tonici in altre Contrazioni muscolari, intense che durano alcuni minuti si possono<br />
malattie neurologiche osservare in pazienti in coma, con Sclerosi Multipla, Parkinson etc.<br />
Tic Tic multipli possono essere confusi con delle mioclonie. Nella<br />
sindrome <strong>di</strong> Gilles de La Tourrette, è presente un comportamento<br />
compulsivo che si associa a vocalizzazione.<br />
Iperexplexia Malattia ere<strong>di</strong>taria con risposta esagerata a stimoli tattili, u<strong>di</strong>tivi,<br />
visivi. Gli attacchi possono determinare per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> tono. Nella prima<br />
infanzia predominano ipertono ed apnee.<br />
Drop attack Caduta senza per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> coscienza che si osserva durante l’età adulta.<br />
Le crisi epilettiche atoniche si verificano, essenzialmente, nei<br />
bambini e nei giovani adulti che presentano anche altri tipi <strong>di</strong> crisi.<br />
Emicrania Una marcia che dura meno <strong>di</strong> un minuto suggerisce una crisi<br />
epilettica, molti minuti un’aura emicranica. Alcune crisi occipitali<br />
che si manifestano con allucinazioni visive elementari, amaurosi,<br />
vomito e cefalea da sole o in combinazione devono essere <strong>di</strong>stinte<br />
dall’emicrania con aura o dall’emicrania basilare.<br />
180
Amnesia globale<br />
transitoria<br />
Disturbi del sonno<br />
Mioclonie ipniche<br />
Mioclono neonatale<br />
benigno<br />
Paralisi del sonno<br />
Movimenti perio<strong>di</strong>ci<br />
del sonno<br />
Pavor nocturnus<br />
Disturbi<br />
comportamentali del<br />
sonno REM<br />
Sonnambulismo<br />
Si osserva in età adulta ed è caratterizzata da un’amnesia che dura da<br />
30 minuti ad alcune ore.<br />
Si verificano all’addormentamento.<br />
Clonie erratiche sincrone o asincrone mono o bilaterali. Scompaiono<br />
generalmente entro il 2-3 mese.<br />
Associati a spavento si verificano al risveglio o<br />
all’addormentamento.<br />
Si osservano in pazienti anziani, sono caratterizzari da breve flessioni<br />
delle gambe che durano pochi secon<strong>di</strong>, con brevi intervalli in cluster<br />
<strong>di</strong> molti minuti.<br />
E’ tipico nei bambini. Avviene nel primo, terzo della notte, durante il<br />
sonno lento. E’ caratterizzato da risveglio improvviso, espressione<br />
terrorizzata, confusione e <strong>di</strong>sorientamento, accompagnati da sintomi<br />
<strong>di</strong> attivazione del sistema nervoso autonomo. Amnesia dell’evento.<br />
Nell’età adulta e nell’anziano. E’ caratterizzato da attività motorie <strong>di</strong><br />
lotta, auto ed eteroaggressive durante la fase REM. E’ come se il<br />
paziente agisse in sogno. Vi è amnesia dell’evento.<br />
Nel sonno non-REM. Il bambino sembra svegliarsi e compie attività<br />
semiautomatiche, quali mangiare, aprire le porte, vestirsi, cercare. Vi<br />
è amnesia dell’evento.<br />
Mioclono benigno della Flessione del capo e degli arti superiori in salve, tipico della prima<br />
prima infanzia<br />
infanzia, a risoluzione spontanea.<br />
Attacco <strong>di</strong> brivido Durante la veglia tremori ritmici frequenti, <strong>di</strong> bassa ampiezza della<br />
testa, braccia e tronco, più raramente delle gambe (simili a brivi<strong>di</strong>).<br />
Nella prima infanzia.<br />
Spasmo nutans Scuotimento della testa, torcicollo e nistagmo (anche monoculare).<br />
Esor<strong>di</strong>o alla fine del primo anno <strong>di</strong> vita, remissione spontanea a 2-3<br />
anni.<br />
Sindrome <strong>di</strong> San<strong>di</strong>fer Episo<strong>di</strong> <strong>di</strong> estensione assiale e torsione laterale del capo, in vicinanza<br />
dei pasti, legati a reflusso gastro-esofageo. Tipico dell’infanzia.<br />
Torcicollo parossistico Improvvisa inclinazione della testa spesso <strong>di</strong> breve durata, a<br />
risoluzione spontanea, preceduta da pianto, vomito, agitazione e<br />
Vertigine parossistica<br />
benigna<br />
pallore. Tipico della prima infanzia.<br />
Episo<strong>di</strong> ricorrenti non provocati <strong>di</strong> vertigine e per<strong>di</strong>ta <strong>di</strong> equilibrio, ±<br />
nistagmo, vomito, pallore, sudorazione. Inizio nei primi 5 anni,<br />
scomparsa entro i 10 anni.<br />
Masturbazione Adduzione delle cosce, irrigi<strong>di</strong>mento, rossore, sguardo vuoto , talora<br />
contrazione ritmica degli arti e del tronco. Più frequente nelle<br />
bambine, soprattutto quando annoiate o poco stimolate dall’ambiente.<br />
Sindrome <strong>di</strong> Munchausen<br />
by proxy<br />
Può resistere o risentisi se interrotto.<br />
Crisi riferite come epilettiche e testimoniate solo da un genitore, più<br />
frequentemente dalla madre. E’ un <strong>di</strong>sturbo psichico del genitore che<br />
fabbrica sintomi nel figlio o causa una malattia che richiede ripetuti<br />
esami o ospedalizzazione<br />
181
6. Farmaci utilizzati nel trattamento delle crisi epilettiche<br />
Principio AttivoNome Forme<br />
commercial farmaceutiche<br />
e <strong>di</strong>sponibili<br />
Modalità - nota<br />
Barbexaclone Maliasin conf 25 e 100<br />
mg<br />
RNR1<br />
Carbamazepina Tegretol, cpr 200 e 400<br />
Carbamazep mg;<br />
ina, formulazioni a<br />
Carbamazep rilascio<br />
ina Teva prolungato 200<br />
e 400 mg;<br />
scir 2%<br />
RR<br />
Clobazam Frisium cps 10 mg<br />
RR1<br />
Clonazepam Rivotril cpr 0,5 e 2 mg;<br />
gtt 0,25% (1<br />
goccia = 0,1<br />
mg)<br />
RR1<br />
Diazepam Ansiolin,<br />
Diazemuls,<br />
Diazepam,<br />
Micronoan,<br />
Noan,<br />
Valium,<br />
Vatran,<br />
f 10 mg/2ml; f<br />
10 mg/1ml;<br />
microclisteri 5<br />
mg/2,5 ml<br />
RNR2<br />
In<strong>di</strong>cazioni Situazioni in cui<br />
sono necessarie<br />
precauzioni<br />
d'uso (1) e<br />
principali eventi<br />
Monoterapia e<br />
terapia<br />
d’associazione:<br />
crisi focali e<br />
secondariamente<br />
generalizzate;<br />
crisi tonicocloniche<br />
generalizzate<br />
Monoterapia e<br />
terapia<br />
d’associazione:<br />
crisi focali e<br />
secondariamente<br />
generalizzate;<br />
crisi tonicocloniche<br />
generalizzate<br />
Stati d’ansia. E’<br />
utilizzabile<br />
nell’epilessia<br />
come terapia<br />
d’associazione:<br />
tutte le crisi<br />
Monoterapia e<br />
terapia<br />
d’associazione:<br />
tutte le crisi<br />
Stato <strong>di</strong> male<br />
epilettico;<br />
convulsioni<br />
febbrili<br />
avversi (2)<br />
(1) porifiria,<br />
insufficienza<br />
epatica o renale<br />
grave<br />
(2) eccitabilità,<br />
insonnia, calo<br />
ponderale, rash<br />
cutaneo<br />
Dosaggio<br />
consigliato<br />
300-600<br />
mg/<strong>di</strong>e<br />
nell’adulto;<br />
100-400 mg<br />
nel bambino<br />
(1) gravi malattie 800-1200<br />
ematologiche (fino a 1600pregresse<br />
o 2000) mg/<strong>di</strong>e<br />
attuali, blocco A- nell'adulto;<br />
V, <strong>di</strong>sfunzioni 400-800<br />
nella produzione mg/<strong>di</strong>e nel<br />
<strong>di</strong> porfirina,<br />
glaucoma<br />
(2) sonnolenza,<br />
vertigini, <strong>di</strong>plopia,<br />
bambino<br />
rash cutaneo<br />
(1 ) miastenia,<br />
insufficienza<br />
renale o<br />
respiratoria gravi,<br />
glaucoma<br />
(2) sonnolenza<br />
(1) miastenia,<br />
insufficienza<br />
renale o<br />
respiratoria gravi,<br />
glaucoma<br />
(2) sonnolenza<br />
(1) malattie<br />
respiratorie,<br />
miastenia,<br />
insufficienza<br />
epatica e renale,<br />
porfiria<br />
(2) depressione<br />
respiratoria,<br />
ipotensione<br />
20-30 mg/<strong>di</strong>e<br />
nell'adulto<br />
(non più <strong>di</strong><br />
metà della<br />
dose nel<br />
bambino)<br />
4-8 mg/<strong>di</strong>e<br />
nell'adulto;<br />
1,5-6 mg/<strong>di</strong>e<br />
nel bambino<br />
Nello stato <strong>di</strong><br />
male: 10-20<br />
mg e.v.<br />
nell’adulto;<br />
200-300<br />
microg/kg e.v.<br />
nel bambino<br />
Nelle<br />
convulsioni<br />
febbrili: 250<br />
microg/kg e.v.<br />
o 500<br />
182
Etosuccimide Zarontin cps 250 mg;<br />
scir 5% (250<br />
mg/5ml)<br />
RR<br />
Monoterapia e<br />
terapia<br />
d’associazione:<br />
crisi d’assenza<br />
(1) insufficienza<br />
renale o epatica<br />
(2) sonnolenza,<br />
<strong>di</strong>sturbi<br />
gastrointestinali e<br />
microg/kg per<br />
via rettale<br />
250-500<br />
mg/<strong>di</strong>e nel<br />
bambino;<br />
1000-1500 g<br />
/<strong>di</strong>e<br />
ematologici nell’adulto<br />
Felbamato Taloxa cpr 400 e 600 Terapia (1) <strong>di</strong>scrasie 600-1200<br />
mg;<br />
d’associazione: ematica o (fino a 3600)<br />
scir (600 crisi focali e <strong>di</strong>sfunzioni mg/<strong>di</strong>e<br />
mg/5ml) secondariamente epatiche nell'adulto;<br />
RL9 generalizzate; (2) anemia 7,5-15<br />
crisi generalizzate aplastica, mg/kg/<strong>di</strong>e nel<br />
farmaco-resistenti insufficienza bambino<br />
(Sindrome <strong>di</strong> epatica acuta<br />
Lennox-Gastaut) fatale<br />
Fenitoina Dintoina, cpr 100 mg; Monoterapia e (1) insufficienza 200-400 (fino<br />
Fenitoina RR<br />
terapia epatica, a 600) mg/<strong>di</strong>e<br />
so<strong>di</strong>ca,<br />
d’associazione: metabolismo lento nell'adulto; 4-<br />
Aurantin f 250 mg/5ml crisi focali e<br />
8 mg/kg/<strong>di</strong>e<br />
Uso ospedaliero secondariamente (2) rash cutaneo, nel bambino.<br />
generalizzate; <strong>di</strong>scrasie Nello stato <strong>di</strong><br />
crisi tonico- ematiche, male: 15-20<br />
cloniche tumefazione mg/Kg e.v.<br />
generalizzate; per gengivale alla velocità<br />
via venosa nello<br />
massima <strong>di</strong> 50<br />
stato <strong>di</strong> male<br />
mg/min<br />
epilettico<br />
nell’adulto, 20<br />
mg/Kg a 1<br />
mg/kg/min nel<br />
bambino; in<br />
caso<br />
d’ipotensione<br />
rallentare la<br />
velocità<br />
d’infusione<br />
Fenobarbital Comizial, cpr 15, 50 e 100 Monoterapia e (1) insufficienza 100-300<br />
Fenobarbital mg;<br />
terapia renale o epatica, mg/<strong>di</strong>e<br />
e so<strong>di</strong>co, RNR1 d’associazione: car<strong>di</strong>opatie gravi, nell'adulto;<br />
Gardenale,<br />
crisi focali e porfiria 20-100 mg/<strong>di</strong>e<br />
Luminale, f 30 mg/1 ml, secondariamente (2) sonnolenza, nel bambino.<br />
Luminalette 100 mg/1 ml, generalizzate; anemia Nello stato <strong>di</strong><br />
100 mg/2 ml, crisi tonico- megaloblastica, male 10-20-30<br />
200 mg/1 ml cloniche osteomalacia mg/Kg e.v. a<br />
Uso ospedaliero generalizzate; per<br />
via venosa nello<br />
stato <strong>di</strong> male<br />
epilettico<br />
100 mg min<br />
Gabapentin Neurontin cps 100, 300, Terapia (1) insufficienza 900-1200<br />
400 mg d’associazione: renale<br />
(fino a 2400)<br />
183
Lamotrigina Lamictal cpr <strong>di</strong>spersibili<br />
5, 25, 50, 100,<br />
200 mg<br />
RR<br />
Levetiracetam Keppra cpr 500 e 1000<br />
mg<br />
RR<br />
RR crisi focali e<br />
secondariamente<br />
generalizzate<br />
(2) sonnolenza,<br />
aumento<br />
ponderale,<br />
<strong>di</strong>spepsia<br />
Monoterapia e (1) insufficienza<br />
terapia renale o epatica<br />
d’associazione in (2) rash cutaneo,<br />
pazienti <strong>di</strong> età irritabilità<br />
superiore a 12<br />
anni: crisi focali e<br />
secondariamente<br />
generalizzate;<br />
crisi generalizzate<br />
Terapia (1) insufficienza<br />
d’associazione in renale<br />
pazienti <strong>di</strong> età (2) sonnolenza<br />
superiore a 16<br />
anni: crisi focali e<br />
secondariamente<br />
generalizzate;<br />
crisi generalizzate<br />
farmacoresistenti<br />
Lorazepam Tavor f 4 mg Stato <strong>di</strong> male<br />
Uso ospedaliero epilettico<br />
Midazolam Ipnovel,<br />
Midazolam<br />
PHG<br />
Pharma<br />
Hamlen<br />
Oxcarbazepina Tolep cpr 300 e 600<br />
mg<br />
RR<br />
f 5 mg/1 ml, f Induzione<br />
15 mg/3 ml dell’anestesia<br />
Uso ospedaliero (utilizzabile nello<br />
stato <strong>di</strong> male<br />
epilettico<br />
refrattario)<br />
Monoterapia e<br />
terapia<br />
d’associazione in<br />
pazienti <strong>di</strong> età<br />
superiore a 12<br />
anni: crisi focali e<br />
secondariamente<br />
generalizzate;<br />
crisi tonicocloniche<br />
generalizzate<br />
(1) malattie<br />
respiratorie,<br />
miastenia,<br />
insufficienza<br />
epatica e renale,<br />
porfiria<br />
(2) depressione<br />
respiratoria,<br />
ipotensione<br />
(1) miastenia;<br />
apnea da sonno;<br />
insufficienza<br />
epatica o<br />
respiratoria gravi<br />
(2) depressione e<br />
arresto<br />
respiratorio<br />
(1) car<strong>di</strong>opatie<br />
gravi,<br />
insufficienza<br />
epatica o renale<br />
(2) rash cutaneo,<br />
<strong>di</strong>scrasie<br />
ematiche,<br />
iponatriemia<br />
mg/<strong>di</strong>e<br />
nell’adulto;<br />
25-35<br />
mg/kg/<strong>di</strong>e nel<br />
bambino<br />
200-400 (fino<br />
a 700) mg/<strong>di</strong>e<br />
nell'adulto e<br />
nell'adolescent<br />
e <strong>di</strong> età<br />
superiore a 12<br />
anni<br />
1000-3000<br />
mg/<strong>di</strong>e<br />
nell'adulto e<br />
nell’adolescen<br />
te <strong>di</strong> età<br />
superiore a 16<br />
anni<br />
4 mg per<br />
iniezione e.v.<br />
nell’adulto; 2<br />
mg e.v. nel<br />
bambino<br />
0.15-0.2<br />
mg/Kg seguiti<br />
da 0.1-0.4<br />
mg/Kg/ora<br />
600-2400<br />
mg/<strong>di</strong>e<br />
nell'adulto;<br />
sconsigliato<br />
nel bambino<br />
184
Primidone Mysoline cpr 250 mg<br />
RR<br />
Monoterapia e (1) Porfiria<br />
terapia (2) sonnolenza,<br />
d’associazione: anemia<br />
crisi focali e megaloblastica<br />
secondariamente<br />
generalizzate;<br />
crisi generalizzate<br />
tonico-cloniche<br />
Propofol Diprivan f 20 mg/ml Induzione<br />
Uso ospedaliero dell’anestesia<br />
generale<br />
(utilizzato nello<br />
stato epilettico<br />
refrattario)<br />
Tiagabina Gabitril cpr 5, 10, 15 mg Terapia<br />
RR<br />
d’associazione in<br />
pazienti <strong>di</strong> età<br />
superiore a 12<br />
Tiopental so<strong>di</strong>co Pentothal<br />
so<strong>di</strong>um<br />
f 0.5, 1 g<br />
Uso ospedaliero<br />
Topiramato Topamax cpr 25, 50, 100,<br />
200 mg;<br />
cps contenenti<br />
granuli 15 e 25<br />
mg<br />
RR<br />
Valproato Depakin,<br />
Depamag<br />
anni: crisi focali e<br />
secondariamente<br />
generalizzate<br />
Anestetico per via<br />
venosa (utilizzato<br />
nello stato <strong>di</strong><br />
maleepilettico<br />
refrattario)<br />
(1) bambini, per<br />
rari casi segnalati<br />
<strong>di</strong> acidosi<br />
metabolica e<br />
rabdomiolisi fatali<br />
(2) ipotensione,<br />
depressione<br />
respiratoria,<br />
movimenti<br />
involontari simil<br />
epilettici<br />
(1) depressione,<br />
insufficienza<br />
epatica<br />
(2) sonnolenza,<br />
depressione<br />
(1) ipotensione,<br />
malattie epatiche<br />
o renali<br />
(2) collasso<br />
car<strong>di</strong>ocircolatorio,<br />
depressione<br />
respiratoria<br />
500-1500<br />
mg/<strong>di</strong>e<br />
nell'adulto;<br />
250-1000<br />
mg/<strong>di</strong>e nel<br />
bambino<br />
2 mg/Kg e.v.<br />
seguiti da 6-12<br />
mg/Kg/ora (in<br />
base all’EEG)<br />
30-50 mg/<strong>di</strong>e<br />
nell'adulto e<br />
nel bambino<br />
<strong>di</strong> età<br />
superiore a 12<br />
anni<br />
12 mg/Kg e.v.<br />
seguiti da 5<br />
mg/Kg/ora (in<br />
base all’EEG)<br />
Monoterapia e (1) nefrolitiasi, 200-400<br />
terapia glaucoma mg/<strong>di</strong>e<br />
d’associazione: (2) calo nell'adulto; 5-<br />
crisi focali e ponderale, 9 mg/kg/<strong>di</strong>e<br />
secondariamente sonnolenza, nel bambino<br />
generalizzate; parestesie, turbe<br />
crisi generalizzate del pensiero, turbe<br />
del linguaggio<br />
cpr<br />
Monoterapia e (1) epatite, 20-30<br />
enteroprotette terapia porfiria, mg/kg/<strong>di</strong>e per<br />
200 e 500 mg; d’associazione: emorragie in atto adulti e<br />
soluz per os crisi focali e (2) stati bambini.<br />
20% e 10%; secondariamente confusionali, Nello stato <strong>di</strong><br />
cpr a rilascio generalizzate, alopecia, tremore, male 20-25<br />
prolungato 300 crisi<br />
incremento mg/Kg e.v. in<br />
e 500 mg; generalizzate. ponderale, 5-10 min<br />
RR<br />
allungamento del seguiti da 2<br />
tempo <strong>di</strong> mg/Kg/ora<br />
185
f 400 mg/4 ml<br />
Uso ospedaliero<br />
Vigabatrin Sabril cpr 500 mg;<br />
bust 500 mg<br />
RR<br />
Terapia<br />
d’associazione:<br />
crisi focali e<br />
secondariamente<br />
generalizzate<br />
farmacoresistenti;<br />
spasmi<br />
(sindrome <strong>di</strong><br />
West)<br />
sanguinamento,<br />
trombocitopenia,<br />
iperammoniemia<br />
(1) insufficienza<br />
renale<br />
(2) <strong>di</strong>fetti del<br />
campo visivo,<br />
sonnolenza,<br />
agitazione,<br />
aumento<br />
ponderale<br />
2000-3000<br />
mg/<strong>di</strong>e<br />
nell'adulto;<br />
500-3000<br />
mg/<strong>di</strong>e nel<br />
bambino<br />
RNR1: da vendersi <strong>di</strong>etro presentazione <strong>di</strong> ricetta me<strong>di</strong>ca da rinnovare volta per volta, specialità<br />
soggetta al DPR 309/90, tab. IV. RR: da vendersi <strong>di</strong>etro presentazione <strong>di</strong> ricetta me<strong>di</strong>ca. RR1: da<br />
vendersi <strong>di</strong>etro presentazione <strong>di</strong> ricetta me<strong>di</strong>ca; specialità soggetta al DPR 309/90, tab. V (lista<br />
negativa). RNR2: da vendersi <strong>di</strong>etro presentazione <strong>di</strong> ricetta me<strong>di</strong>ca da rinnovare volta per volta;<br />
specialità soggetta al DPR 309/90, tab. V (lista positiva). RL9: da vendersi <strong>di</strong>etro presentazione <strong>di</strong><br />
ricetta me<strong>di</strong>ca rilasciata da centri specialistici pe<strong>di</strong>atrici neurologici, neuropsichiatrici, e da centri<br />
ospedalieri.<br />
186
7. Principali interazioni farmacocinetiche degli antiepilettici<br />
Farmaci<br />
antiepilettici<br />
A 1 2 3 4<br />
Il farmaco in<br />
colonna A riduce<br />
le concentrazioni<br />
plasmatiche dei<br />
seguenti farmaci.<br />
Fenitoina Antiepilettici:<br />
carbamazepina*,<br />
flunarizina,<br />
lamotrigina*,<br />
oxcarbazepina,<br />
tiagabina*,<br />
topiramato,<br />
valproato*<br />
Benzo<strong>di</strong>azepine:<br />
clobazam,<br />
clonazepam*,<br />
oxazepam<br />
Analgesici e<br />
antipiretici:<br />
acetaminofene<br />
(paracetamolo)<br />
Meperi<strong>di</strong>na<br />
(Peti<strong>di</strong>na)*<br />
Metadone<br />
Antiasmatici:<br />
teofillina*<br />
Immunosoppresso<br />
ri: ciclosporina<br />
Antifungini:<br />
itraconazolo**<br />
Antimicrobici:<br />
cloramfenicolo,<br />
doxycillina,<br />
praziquantel*<br />
Antineoplastici:<br />
ciclofosfamide*<br />
Antipsicoptici:<br />
quetiapina**<br />
Anticoaugulanti:<br />
<strong>di</strong>cumarolo*,<br />
warfarin*<br />
Farmaci che<br />
agiscono sul<br />
sistema<br />
car<strong>di</strong>ovascolare:<br />
<strong>di</strong>gossina,<br />
<strong>di</strong>sopiramide,<br />
Il farmaco in<br />
colonna A<br />
aumenta le<br />
concentrazioni<br />
plasmatiche dei<br />
seguenti farmaci.<br />
Antiepilettici:<br />
fenobarbital<br />
Riducono la<br />
concentrazione<br />
plasmatica, quin<strong>di</strong><br />
l’efficacia, del<br />
farmaco in colonna<br />
A generalmente<br />
(ma non sempre)<br />
attraverso un<br />
aumento della<br />
clearance<br />
Antiepilettici:<br />
carbamazepina (?),<br />
fenobarbital (può<br />
anche aumentare i<br />
livelli), vigabatrin<br />
Antimicrobici:<br />
rifampicina<br />
Etanolo<br />
Aumentano le<br />
concentrazioni<br />
plasmatiche, con<br />
rischio <strong>di</strong> effetti tossici,<br />
del farmaco in colonna<br />
A generalmente (ma<br />
non sempre) attraverso<br />
una riduzione della<br />
clearance<br />
Antiepilettici:<br />
felbamato*,<br />
oxcarbazepina*,<br />
fenobarbital (può anche<br />
ridurre i livelli),<br />
topiramato*<br />
Analgesici e antipiretici:<br />
fenilbutazone<br />
Antiaggreganti<br />
piastrinici: ticlopi<strong>di</strong>na*<br />
Antidepressivi:<br />
fluoxetina, fluvoxamina,<br />
imipramina, sertralina.,<br />
trazodone, viloxazina*<br />
Antimicrobici:<br />
fluconazolo**,<br />
miconazolo*,<br />
cloramfenicolo,<br />
isoniazide*, sulfonami<strong>di</strong><br />
Antistaminici:<br />
clorfenidramina<br />
Antineoplastici:<br />
tamoxifene<br />
Antipsicotici: tioridazina<br />
Antiulcera: cimeti<strong>di</strong>na*,<br />
omeprazolo<br />
Agenti car<strong>di</strong>ovascolari:<br />
amiodarone**,<br />
<strong>di</strong>ltiazem*<br />
Altri: Disulfiram*<br />
187
furosemide,<br />
mexiletina*,<br />
nisol<strong>di</strong>pina**,<br />
quini<strong>di</strong>na.<br />
Steroi<strong>di</strong>:<br />
desametazone,<br />
contraccettivi<br />
orali*, prednisone<br />
Carbamazepina Antiepilettici:<br />
felbamato,<br />
lamotrigina*,<br />
fenitoina,<br />
tiagabina*,<br />
topiramato*,<br />
valproato*<br />
Benzo<strong>di</strong>azepine:<br />
alprazolam,<br />
clobazam*,<br />
clonazepam,<br />
<strong>di</strong>azepam,<br />
midazolam*<br />
Antidepressivi:<br />
amitriptilina,<br />
clomipramina,<br />
imipramina,<br />
nortriptilina*,<br />
bupropione**,<br />
mianserina,<br />
nefazodone.<br />
Antipsicotici:<br />
clozapina*,<br />
aloperidolo,<br />
olanzapina,<br />
risperidone.<br />
Steroi<strong>di</strong>:<br />
contraccettivi<br />
orali*,<br />
prednisolone,<br />
metilprednisolone,<br />
desametazone.<br />
Immunosoppresso<br />
ri: ciclosporina<br />
Anticoaugulanti:<br />
warfarin*,<br />
<strong>di</strong>cumarolo.<br />
Calcioantagonisti:<br />
nimo<strong>di</strong>pina**,<br />
nisol<strong>di</strong>pina*,<br />
nife<strong>di</strong>pina**,<br />
felo<strong>di</strong>pina**<br />
Chemioterapici:<br />
doxycillina,<br />
in<strong>di</strong>navir**,<br />
itraconazolo**,<br />
vincristina*<br />
Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Antiepilettici:<br />
carbamazepina*<br />
(autoinduzione),<br />
fenitoina*,<br />
fenobarbital*,<br />
primidone*,<br />
felbamato*,<br />
oxcarbazepina<br />
Antiepilettici:<br />
valproato* (aumento<br />
della concentrazione del<br />
metabolita attivo),<br />
valpromide* (aumento<br />
della concentrazione del<br />
metabolita attivo)<br />
Antidepressivi:<br />
fluoxetina, fluvoxamina,<br />
viloxazina*, nefazodone<br />
Ansiolitici:<br />
valnoctamide*<br />
Calcioantagonisti:<br />
<strong>di</strong>ltiazem*, verapamil*<br />
Antibiotici: macroli<strong>di</strong>*,<br />
isoniazide*<br />
Antifungini:<br />
ketoconazolo,<br />
fluconazolo<br />
Antivirali: ritonavir*<br />
Antiulcera: cimeti<strong>di</strong>na<br />
Steroi<strong>di</strong>: danazolo*<br />
Propossifene *<br />
188
Fenobarbital Antiepilettici:<br />
carbamazepina*,<br />
lamotrigina*,<br />
valproato*,<br />
felbamato,<br />
tiagabina*,<br />
topiramato,<br />
oxcarbazepina<br />
Steroi<strong>di</strong>:<br />
contraccettivi<br />
orali*<br />
prednisolone,<br />
desametazone<br />
Antiasmatici:<br />
teofillina*<br />
Immunosoppresso<br />
ri: ciclosporina*<br />
Anticoaugulanti:<br />
warfarin*<br />
Calcioantagonisti:<br />
nimo<strong>di</strong>pina*,<br />
nife<strong>di</strong>pina*,<br />
felo<strong>di</strong>pina**<br />
Chemioterapici:<br />
metronidazolo<br />
Antiipertensivi:<br />
verapamil**<br />
Antineoplastici:<br />
teniposide**<br />
AntiH2:<br />
cimeti<strong>di</strong>na<br />
Antipsicotici:<br />
clozapina<br />
Valproato Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Benzo<strong>di</strong>azepine:<br />
lorazepam,<br />
<strong>di</strong>azepam (effetto<br />
sulla frazione<br />
libera)<br />
Antiepilettici:<br />
carbamazepina<br />
(aumento livelli<br />
metabolita<br />
epossido),<br />
etosuccimide*,<br />
felbamato,<br />
lamotrigina*,<br />
fenobarbital*,<br />
fenitoina (effetto<br />
sulla frazione<br />
libera)<br />
Antidepressivi:<br />
amitriptilina<br />
Anticoaugulanti:<br />
warfarin (effetto<br />
sulla frazione<br />
libera)<br />
Carbone attivo Antiepilettici: valproato,<br />
felbamato,<br />
oxcarbazepina<br />
Antiepilettici:<br />
Carbamazepina*,<br />
fenobarbital*,<br />
fenitoina*,<br />
etosuccimide,<br />
lamotrigina,<br />
topiramato<br />
Antibiotici:<br />
rifampicina<br />
Antiepilettici: felbamato<br />
Antitubercolari:<br />
isoniazide<br />
Antidepressivi:<br />
fluoxetina<br />
189
Etosuccimide Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Felbamato Antipepilettici:<br />
carbamazepina<br />
Steroi<strong>di</strong>:<br />
contraccettivi orali<br />
Gabapentin Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Lamotrigina Antiepilettici:<br />
valproato (non<br />
rilevante)<br />
Levetiracetam Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Oxcarbazepina Antiepilettici:<br />
lamotrigina,<br />
carbamazepina<br />
Steroi<strong>di</strong>:<br />
contraccettivi<br />
orali*<br />
Calcioantagonisti:<br />
felo<strong>di</strong>pina<br />
Tiagabina Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Topiramato Antiepilettici:<br />
valproato,<br />
lamotrigina<br />
Steroi<strong>di</strong>:<br />
contraccettivi<br />
orali*<br />
Farmaci che<br />
agiscono sul<br />
sistema<br />
car<strong>di</strong>ovascolare:<br />
<strong>di</strong>gossina<br />
Litio<br />
Steroi<strong>di</strong>:<br />
contraccettivi<br />
Antivirali:<br />
zidovu<strong>di</strong>na<br />
Antiepilettici:<br />
fenitoina,<br />
primidone (<strong>di</strong><br />
nessun rilievo<br />
clinico)<br />
Antiepilettici:<br />
fenitoina*,<br />
fenobarbital,<br />
valproato,<br />
carbamazepina<br />
(effetto sul<br />
metabolita attivo)<br />
Antiepilettici:<br />
felbamato (?)<br />
Antiepilettici:<br />
lamotrigina<br />
(autoinduzione)<br />
Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Antiepilettici:<br />
fenitoina,<br />
fenobarbital<br />
Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Antiepilettici:<br />
fenitoina<br />
Agenti<br />
ipoglicemizzanti:<br />
metformina<br />
Antipepilettici:<br />
fenobarbital,<br />
fenitoina,<br />
carbamazepina<br />
Antibiotici:<br />
rifampicina<br />
Antipepilettici:<br />
fenobarbital*,<br />
fenitoina*,<br />
carbamazepina*<br />
Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong> rilievo<br />
Antiepilettici:<br />
fenobarbital*,<br />
fenitoina*,<br />
carbamazepina*,<br />
primidone*,<br />
oxcarbazepina,<br />
topiramato<br />
Antibiotici:<br />
rifampicina<br />
Antivirali: ritonavir<br />
Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong> rilievo<br />
Antiepilettici:<br />
carbamazepina,<br />
fenobarbital,<br />
fenitoina<br />
Steroi<strong>di</strong>:<br />
contraccettivi orali*<br />
Calcioantagonisti:<br />
felo<strong>di</strong>pina<br />
Antiepilettici:<br />
fenobarbital*,<br />
fenitoina*,<br />
carbamazepina*<br />
Antiepilettici:<br />
fenitoina*,<br />
fenobarbital*,<br />
carbamazepina*<br />
Antitubercolari:<br />
isoniazide<br />
Antiepilettici:<br />
gabapentin, valproato<br />
Antiulcera: cimeti<strong>di</strong>na<br />
Antiepilettici:<br />
valproato*<br />
Antidepressivi:<br />
sertralina*<br />
Non descritte interazioni<br />
<strong>di</strong> rilievo<br />
Antiepilettici: felbamato<br />
Non descritte interazioni<br />
<strong>di</strong> rilievo<br />
Non descritte interazioni<br />
<strong>di</strong> rilievo<br />
190
orali*<br />
Vigabatrin Antiepilettici:<br />
fenitoina<br />
Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong><br />
rilievo<br />
Non descritte<br />
interazioni <strong>di</strong> rilievo<br />
Non descritte interazioni<br />
<strong>di</strong> rilievo<br />
*Abbastanza rilevante **molto rilevante<br />
Colonna A: sono riportati i principali farmaci antiepilettici<br />
Colonna 2 & 3: sono riportati quei farmaci per i quali vi sono dati clinici che in<strong>di</strong>cano che la loro<br />
cinetica può essere mo<strong>di</strong>ficata dai vari farmaci antiepilettici. In modo arbitrario una interazione è<br />
stata definita rilevante se la clearance o la bio<strong>di</strong>sponibilità erano mo<strong>di</strong>ficate in una percentuale<br />
superiore al 30-40% e molto rilevante se i suddetti parametri erano mo<strong>di</strong>ficati oltre il 70-80%.<br />
Colonna 3 & 4: sono riportati i farmaci che alterano la cinetica dei farmaci antiepilettici. In modo<br />
arbitrario una interazione è stata definita come abbastanza rilevante se la clearance o la<br />
bio<strong>di</strong>sponibilità erano mo<strong>di</strong>ficate in una percentuale superiore al 30-40% e molto rilevante se i<br />
suddetti parametri erano mo<strong>di</strong>ficati oltre il 70-80%.<br />
191
Allegato 8<br />
Diagnosi clinica<br />
Storia della crisi:<br />
Riferita dal paziente:<br />
*circostanze e fattori<br />
scatenanti<br />
*sintomi prima e durante<br />
la crisi<br />
*durata dei sintomi<br />
*sintomi che seguono la<br />
crisi<br />
*traumi, morsus,<br />
incontinenza sfinterica<br />
Esame obiettivo:<br />
Si tratta <strong>di</strong> epilessia?<br />
Percorso <strong>di</strong>agnostico<br />
Riferita da un testimone:<br />
*descrizione il più<br />
dettagliata possibile <strong>di</strong><br />
quanto osservato prima e<br />
durante la crisi (incluso il<br />
quadro <strong>di</strong> responsività, i<br />
fenomeni motori, la<br />
vocalizzazione, il colore<br />
della cute, il respiro, il<br />
polso)<br />
*descrizione il più<br />
dettagliata possibile dei<br />
Notizie rilevanti per la<br />
<strong>di</strong>agnosi:<br />
*età<br />
*sesso<br />
*anamnesi familiare<br />
*storia <strong>di</strong> sofferenza o<br />
infezioni<br />
prenatali e perinatali<br />
*anamnesi patologica remota<br />
inclusi precedenti convulsioni<br />
febbrili, infezioni del sistema<br />
nervoso, traumi cranici e altre<br />
malattie neurologiche o<br />
stato mentale, segni neurologici focali, aspetto fenotipico del<br />
soggetto con valutazione della cute e degli annessi cutanei alla<br />
ricerca <strong>di</strong> alterazioni <strong>di</strong>scromiche o <strong>di</strong>smorfiche per eventuale<br />
Diagnosi <strong>di</strong>fferenziale:<br />
Le sincopi, le aure emicraniche, le crisi non-epilettiche psicogene (pseudocrisi) e altre con<strong>di</strong>zioni<br />
possono richiedere particolare attenzione nella <strong>di</strong>agnosi <strong>di</strong>fferenziale con le crisi epilettiche.<br />
Riferimento:<br />
I pazienti con episo<strong>di</strong> critici neurologici d’incerta <strong>di</strong>agnosi dovrebbero essere valutati da personale<br />
esperto. E’ consigliabile che anche i pazienti con epilessia siano seguiti da neurologi o da altri<br />
specialisti esperti.<br />
192
Diagnostica strumentale<br />
Se anamnesi ed esame obiettivo confermano il sospetto <strong>di</strong> crisi epilettica,<br />
eseguire un EEG<br />
Classificare la crisi e la sindrome epilettica<br />
Si raccomanda l’utilizzo della Classificazione Internazionale delle Crisi e Sindromi Epilettiche<br />
La possibilità <strong>di</strong> una <strong>Epilessia</strong> Mioclonica Giovanile dovrebbe essere presa in considerazione in<br />
adolescenti e giovani adulti che abbiano presentato una o più crisi tonico-cloniche<br />
crisi parziale<br />
sintomatica/<br />
probabilmente<br />
crisi non classificabile<br />
Eseguire uno stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong><br />
neuromimmagini<br />
(RMN scelta preferibile)<br />
Valutare eventuale terapia farmacologica<br />
NO<br />
NO/<br />
INCERTO<br />
crisi tonico-clonica<br />
generalizzata<br />
Il paziente ha meno<br />
<strong>di</strong> 25 anni <strong>di</strong> età?<br />
SI<br />
È una sindrome<br />
generalizzata<br />
i<strong>di</strong>opatica?<br />
SI<br />
193
Prima crisi tonicoclonica<br />
generalizzata<br />
Presenti anche<br />
assenze o crisi<br />
miocloniche?<br />
NO<br />
NO<br />
Quando iniziare una terapia antiepilettica<br />
SI<br />
Il paziente<br />
considera<br />
inaccettabile una<br />
Differire il trattamento<br />
Prima crisi provocata (alcool,<br />
fattori metabolici, farmaci,<br />
deprivazione <strong>di</strong> sonno)<br />
Intraprendere una terapia solo<br />
se la ripetitività delle crisi è<br />
suggestiva <strong>di</strong> epilessia<br />
Trattare dopo la<br />
prima crisi tonicoclonica<br />
SI<br />
Crisi acute<br />
Trattare dopo<br />
la prima crisi.<br />
Gli antiepilettici<br />
possono essere<br />
utilizzati per<br />
prevenire le<br />
crisi precoci<br />
ad esempio dopo<br />
un<br />
trauma<br />
Crisi parziali<br />
semplici o<br />
complesse<br />
La decisione<br />
se trattare o<br />
meno <strong>di</strong>pende<br />
dalla<br />
frequenza e<br />
gravità delle<br />
crisi e dalla<br />
scelta del<br />
paziente (la<br />
maggioranza<br />
dei pazienti<br />
che presenta<br />
una crisi<br />
Monitoraggio plasmatico:<br />
*utile per ottimizzare il dosaggio in pazienti trattati con fenitoina<br />
*per gli altri farmaci antiepilettici è utile per valutare la<br />
compliance in pazienti con crisi apparentemente refrattarie,<br />
l’eventuale tossicità, le interazioni farmaco-cinetiche in presenza<br />
<strong>di</strong> patologie epatiche o renali o in gravidanza<br />
Quando sospendere una terapia antiepilettica<br />
*Considerare tale opzione quando le crisi epilettiche sono state del tutto controllate per almeno due<br />
anni<br />
*Discutere col paziente i fattori clinici che possono meglio definire il rischio <strong>di</strong> ricaduta e tutte le<br />
possibili conseguenze anche sociali e psicologiche derivanti dalla scelta o meno <strong>di</strong> sospendere la<br />
terapia<br />
*La terapia deve essere sospesa gradualmente, nel corso <strong>di</strong> mesi; in caso <strong>di</strong> politerapia iniziare la<br />
sospensione dal farmaco ritenuto meno efficace<br />
194
Crisi parziali<br />
Prima scelta:<br />
*carbamazepina<br />
Terapia<br />
alternativa<br />
*valproato<br />
*lamotrigina<br />
*oxcarbazepina<br />
*fenitoina<br />
*fenobarbital<br />
Scelta della terapia antiepilettica<br />
Crisi non classificate Crisi generalizzate<br />
*valproato <strong>di</strong><br />
so<strong>di</strong>o<br />
Crisi non controllate?<br />
Prima <strong>di</strong> sostituire il farmaco o<br />
instaurare una biterapia:<br />
*rivalutare la <strong>di</strong>agnosi<br />
*riconsiderare il dosaggio<br />
*valutare la compliance del paziente<br />
Quin<strong>di</strong>:<br />
Prima scelta:<br />
*valproato <strong>di</strong> so<strong>di</strong>o<br />
Se non tollerato<br />
Seconda scelta:<br />
crisi tonico-cloniche:<br />
*lamotrigina<br />
*topiramato<br />
crisi <strong>di</strong> assenza:<br />
*etosuccimide<br />
*lamotrigina<br />
crisi miocloniche:<br />
*lamotrigina<br />
*clonazepam<br />
Crisi parziali Crisi non classificate<br />
Crisi generalizzate<br />
1. Terapia alternativa con carbamzepina, fenitoina,<br />
fenobarbital, Lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato<br />
2. Terapia d’associazione con carbamzepina, fenitoina,<br />
fenobarbital, Gabapentin, levetiracetam, lamotrigina,<br />
oxcarbazepina, tiagabina, topiramato<br />
la scelta <strong>di</strong>pende dalla valutazione delle caratteristiche globali<br />
del paziente. Utilizzare:<br />
*vigabatrin (solo dopo attenta valutazione del rapporto<br />
rischio/beneficio e con esecuzione <strong>di</strong> un esame del<br />
campo visivo almeno ogni sei mesi)<br />
*felbamato (solo dopo attenta valutazione del rapporto<br />
rischio/beneficio e con monitoraggio <strong>di</strong> emocromo ed<br />
enzimi epatici)<br />
Valutare la possibilità <strong>di</strong><br />
aggiungere:<br />
*lamotrigina<br />
*topiramato<br />
195
SE iniziale (primi 30 minuti)<br />
Stati epilettici (SE)<br />
Raccogliere informazioni circa il tipo, la durata<br />
delle crisi ed i possibili fattori causali e<br />
precipitanti. Considerare le seguenti caratteristiche:<br />
1 Irrigi<strong>di</strong>mento degli arti<br />
2 Alterazione dello stato <strong>di</strong> coscienza<br />
Supportare la respirazione, il circolo e proteggere il paziente. Somministrare<br />
ossigeno, assicurare un accesso venoso, prelevare campioni <strong>di</strong> sangue per test<br />
<strong>di</strong> routine (glucosio, elettroliti, emocromo, funzionalità epatica e renale,<br />
tossicologia e farmaci), ed iniziare il monitoraggio dei parametri vitali.<br />
Trattare l’ipotensione e la grave acidosi. Nel sospetto d’ipoglicemia infondere<br />
glucosio preceduto da tiamina in pazienti con storia, o sospetto, <strong>di</strong> abuso <strong>di</strong><br />
alcool. Somministrare piridossina nei bambini con meno <strong>di</strong> 24 mesi <strong>di</strong> età.<br />
Per interrompere le crisi lorazepam e <strong>di</strong>azepam sono le due benzo<strong>di</strong>azepine <strong>di</strong><br />
prima scelta. Lorazepam è considerato preferibile. Se non fosse possibile la<br />
somministrazione per via venosa <strong>di</strong>azepam e lorazepam possono essere<br />
somministrati per via rettale. Nei bambini il <strong>di</strong>azepam è considerato il<br />
farmaco <strong>di</strong> riferimento con questa modalità <strong>di</strong> utilizzo.<br />
SE definito (30-90 minuti)<br />
Stabilizzare i parametri vitali, correggere gli squilibri metabolici, stabilire la<br />
causa dello SE, iniziare (se possibile) il monitoraggio EEG. Pre<strong>di</strong>sporre il<br />
trasferimento in Unità Intensiva se i parametri vitali in<strong>di</strong>cano una criticità non<br />
affrontabile.<br />
Per interrompere le crisi infondere fenitoina. Se non fosse possibile utilizzare<br />
la fenitoina le alternative per via venosa sono: fenobarbital, valproato e<br />
midazolam.<br />
SE refrattario (>90 minuti)<br />
Prima <strong>di</strong> praticare l’anestesia generale considerare i <strong>di</strong>versi fattori<br />
prognostici.<br />
Mantenere le funzioni vitali e praticare l’anestesia generale. I farmaci più<br />
frequentemente utilizzati sono tiopental, propofol e midazolam.<br />
Monitorizzare l’EEG per verificare l’efficacia della terapia.<br />
SE generalizzato convulsivo: 1 & 2<br />
SE generalizzato non convulsivo: 1<br />
SE parziale convulsivo: 2<br />
Altri tipi inclusi gli SE mioclonici<br />
Lo SE<br />
generalizzato<br />
convulsivo è<br />
un’emergenza<br />
da trattare<br />
prontamente.<br />
Gli altri tipi <strong>di</strong><br />
SE necessitano<br />
<strong>di</strong> trattamenti<br />
personalizzati<br />
in base alle<br />
<strong>di</strong>verse<br />
situazioni.<br />
Potrebbe essere<br />
preferibile<br />
utilizzare<br />
benzo<strong>di</strong>azepine<br />
e valproato negli<br />
SE <strong>di</strong> assenza e<br />
mioclonici.<br />
Non è<br />
in<strong>di</strong>cata<br />
l’anestesia<br />
generale negli<br />
SE mioclonici<br />
postanossici e<br />
negli SE<br />
parziali.<br />
196
Allegato 9<br />
PANEL DI ESPERTI<br />
Luciano Gabbani Coor<strong>di</strong>natore<br />
Gian Carlo Muscas, Amedeo Bianchi, Maria<br />
Rita Bar<strong>di</strong>ni, Daniela Buti, Luciano Gabbani,<br />
Renato Galli, Anna Gaudenzi, Marzia Guarnieri,<br />
Marco Paganini, Raffaele Rocchi, Gian Paolo<br />
Vatti<br />
Gian Carlo Muscas, Paolo Balestri, Amedeo<br />
Bianchi, Paolo Bonanni, Raffaele Rocchi,<br />
Gaetano Zaccara<br />
Gruppo e<strong>di</strong>toriale<br />
Struttura e Metodologia<br />
Definizioni<br />
Epidemiologia<br />
Glossario<br />
Daniela Buti, Giovanni Carriero, Anna Filippini,<br />
Marzia Guarnieri, Gian Carlo Muscas, Raffaele<br />
Rocchi<br />
Diagnosi clinica<br />
Amedeo Bianchi, Maria Rita Bar<strong>di</strong>ni Laboratorio<br />
Genetica<br />
Raffaele Rocchi, Paolo Bonanni, Enrica Neurofisiologia<br />
Mazzeschi<br />
Gian Paolo Vatti, Clau<strong>di</strong>o Fonda, Albero Pupi Neuroimmagini<br />
Marco Paganini, Paola Brovedani, Barbara Neuropsicologia<br />
Pucci<br />
Gaetano Zaccara, Paolo Balestri, Daniela Buti,<br />
Renato Galli, Marzia Guarnieri, Gian Carlo<br />
Muscas<br />
Franco Ammannati, Paolo Bonanni, Pasquale<br />
Gallina, Aldo Mariottini, Gian Carlo Muscas,<br />
Raffaele Rocchi<br />
Gian Carlo Muscas, Marzia Guarnieri, Andrea<br />
Amadori<br />
Terapia Me<strong>di</strong>ca<br />
Terapie alternative<br />
Terapia Chirurgica<br />
Crisi acute sintomatiche<br />
Crisi occasionali<br />
Stati Epilettici<br />
<strong>Epilessia</strong> nelle donne<br />
Roberto Campostrini, Pasquale Palumbo, Gian<br />
Carlo Muscas, Marco Paganini<br />
Graziano Graziani, Giuseppe Cardamone, Gian <strong>Epilessia</strong> e <strong>di</strong>sturbi<br />
Carlo Muscas, Pasquale Palumbo<br />
psichiatrici<br />
Andrea Amadori, Roberto Campostrini, Gian Problemi me<strong>di</strong>ci generali e<br />
Carlo Muscas, Pasquale Palumbo<br />
anestesiologici nei pazienti<br />
con epilessia<br />
Pasquale Palumbo, Amedeo Bianchi, Roberto Aspetti sociali<br />
Campostrini, Gian Carlo Muscas<br />
Noè Battistini, Aurelio Bonelli, Nicola Di Revisioni<br />
Lorenzo, Cesare Francois, Luciano Gabbani,<br />
Luigi Murri, Enrico Zammarchi<br />
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