Rassegna - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

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Gli autori di questa Rassegna
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1 Graziamaria Ubertini
Endocrinologia e Diabetologia
2 Cinzia Orazi
Diagnostica per Immagini
3 Alberto Donfrancesco
Oncologia
4 Mario De Gennaro
Urodinamica
5 Paolo Caione
Chirurgia Urologica
6 Vincenzina Lucidi
Fibrosi Cistica
7 Marco Cappa
Endocrinologia e Diabetologia
8 Carla Bizzarri
Endocrinologia e Diabetologia
9 Fabio Ferro
Chirurgia Andrologica

Rassegna
REQUISITII
OBIETTIVII
Ospedale Pediatrico
Bambino Gesù
L’infertilità come problema
pediatrico e adolescenziale
Marco Cappa, Endocrinologia e Diabetologia
Paolo Caione, Chirurgia Urologica
Mario De Gennaro, Urodinamica
Fabio Ferro, Chirurgia Andrologica
Carla Bizzarri, Endocrinologia e Diabetologia
Vincenzina Lucidi, Fibrosi Cistica
Chiara Lucchetti, Chirurgia Andrologica
Alberto Donfrancesco, Oncologia
Cinzia Orazi, Diagnostica per Immagini
Graziamaria Ubertini, Endocrinologia e Diabetologia
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
Formazione Continua
inpediatria 23
Conoscere gli elementi clinici e fisiopatologici della determinazione del sesso, dell’organogenesi,
della differenziazione e svilippo dei genitali interni ed esterni.
Sospettare nel bambino una possibile infertilità in età adulta, sulla base dell’aspetto clinico.
Impostare strategie terapeutiche e preventive basate, per quanto possibile, sull’evidenza.
PREMESSA
L’infertilità sembra essere una situazione clinica
del campo d’interesse dell’andrologo, dell’endocrinologo
e del ginecologo; raramente il
pediatra si occupa di quelle che sono le problematiche
future legate alla fertilità di bambini
con patologie croniche. Le patologie croniche
impegnano soprattutto nella gestione a
breve termine mentre il follow up a lungo termine
è considerato fondamentale in relazione
alle aspettativa di vita del bambino/a. Le nuove
tecniche terapeutiche, in grado di migliorare
non soltanto la prognosi, ma anche la qualità
di vita dei pazienti affetti da malattie complesse,
pone nuovi obiettivi di qualità di vita, e
fra questi quello di permettere a tutti di formare
una famiglia ed avere figli.
INTRODUZIONE
L’infertilità viene definita come il mancato ottenimento
di una gravidanza durante un anno
di rapporti sessuali frequenti. Secondo dati
statunitensi il problema infertilità riguarda il
10-15% delle coppie. L’infertilità può essere
causata da qualsiasi alterazione a livello del sistema
riproduttivo maschile e/o femminile.
Le cause sono equamente distribuite fra fattori
maschili e fattori femminili, mentre circa il
25-30% è da attribuire a cause non identificate
(Tabella 1).
Come specialisti dell’età pediatrica, siamo
chiamati a compiere interventi preventivi e
per fare ciò è necessario conoscere quelle che
sono le cause dell’infertilità sia maschile che
femminile. L’eziologia è in genere rilevata re-
?AUTOVALUTAZIONE a pag 43

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Rassegna
Acronimi
ACTH: Ormone
adrenocorticotropo.
AMH: Ormone
antimulleriano.
CAH: Iperplasia
congenita surrenalica.
CAIS: Insensibilità
completa agli
androgeni.
CFTR: Cystic Fibrosis
Transmembrane
Regulator.
CRH: Ormone
rilasciante corticotropo.
DM1: Diabete Mellito
di tipo I.
DSD: Disordini dello
sviluppo sessuale.
FC: Fibrosi Cistica.
FSH: Ormone
follicolostimolante.
GnRH: Ormone
rilasciante le
gonadotropine.
GH: Ormone della
crescita.
LH: Ormone
luteinizzante.
MURCS: Anomalie
mulleriane, renali e del
somite cervicotoracico.
PCOS: Sindrome
dell’ovaio policistico.
PAIS: Insensibilità
parziale agli androgeni.
POF: Premature
Ovarian Failure.
POR: Difetto della
ossidoreduttasi del
citocromo P450.
POMC:
Proopiomelanocortina.
SHBG: Sex Hormone
Binding Globulin.
SRY: Sex determining
region Y.
TSH: Thyroid
Stimulating Hormone.
21 OHD: Deficit di 21
idrossilasi.
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
trospettivamente dall’andrologo o dal ginecologo
nel momento in cui si affronta il problema.
Come possiamo individuare le cause legate
a patologie congenite o comunque evidenziabili
in fase precoce, prima del termine
della pubertà?
Sia il pediatra nell’ambito delle varie branche
specialistiche, che il chirurgo e urologo pediatra
si trovano giornalmente a valutare bambini
e bambine che per patologie o disfunzioni
insorte in età precoce potrebbero in futuro
avere problemi di infertilità di coppia. Le tabelle
2, 3, 4 mostrano le principali cause di
possibile infertilità.
VALUTAZIONE DEL BAMBINO
La corretta valutazione deve prevedere, come
di consueto, una buona anamnesi. Questa dovrà
in particolare essere molto ampia e focalizzarsi
sulle possibili patologie che potrebbero
essere associate ad un rischio d’infertilità.
ANAMNESI
TABELLA 1
Cause dell’infertilità di coppia
Cause non identificabili 25-30%
Cause legate a fattori maschili 25%
Cause legate a disfunzioni ovariche 20%
+ alterazioni tubariche 15%
Miscellanea 13%
Nella famiglia è necessario indagare sulla fertilità
dei vari componenti e l’età dello sviluppo
dei genitori. Il fatto che ci sia stata difficoltà
nel concepimento in una coppia ci deve indurre
a sospettare anche patologie che hanno
TABELLA 2
Le cause d’infertilità maschile
Cause non identificabili 40-50%
Cause identificabili
Ipogonadismo primitivo 30-40%
Alterazioni della capacità
di trasporto dello sperma 10-20%
Ipogonadismo secondario 1-2%
caratteristiche di transitorietà; sono stati descritti
casi di ipogonadismo ipogonadotropinico
idiopatico reversibile. Nel bambino sono
fondamentali le informazioni che riguardano
storia di infezioni croniche, traumi dei genitali,
parotite, orchite, torsione dei testicoli, infiammazione
dei genitali. Nella bambina è necessario
indagare sulla storia di patologie infiammatorie
dello scavo pelvico, precedenti
interventi chirurgici a livello genito-urinario.
Negli adolescenti è necessario non dimenticare
le possibili malattie trasmesse sessualmente
e la storia di patologia onco-ematologica e soprattutto
di chemioterapia o radiazioni a livello
dello scavo pelvico.
ESAME OBIETTIVO NEL MASCHIO
Nel lattante e nel bambino prepubere la valutazione
clinica deve essere rivolta ad individua-
TABELLA 3
Le cause d’infertilità femminile
Anovulazione
Amenorrea ipotalamica: stress, diete
incongrue, esercizio fisico vigoroso (anoressia
nervosa, triade dell’atleta) malattie croniche
Diminuzione della riserva ovarica
Patologie endocrine: iperprolattinemia, tumori
ipofisari, distiroidisma, ipo e ipersurrenalismo.
Sindrome dell’ovaio policistico
Insufficienza ovarica prematura (acquisita e
congenita)
Uso di sostanze
Tabacco, oppiacei, antagonista della
dopamina (alloperidolo ecc.), antipertensivi
(metildopa, reserpina)
Alterazioni riguardanti le tube (30%)
Ostruzioni (storia di patologie infiammatorie
degli organi pelvici, interventi chirurgici)
Endometriosi (15% dei casi)
Fattori riguardanti utero e cervice (3%)
Anomalie uterine congenite
Fibromi
Polipi
Insufficiente quantità/qualità del muco
cervicale (fumo/infezioni)
Sinechie uterine

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
re tutte quelle alterazioni che possano compromettere
una normale fertilità. Nel maschio
dovremo analizzare i genitali esterni valutando
le dimensioni del pene (Tabella 5), la sua configurazione,
lo sbocco uretrale, la presenza nello
scroto di gonadi palpabili e calcolarne le dimensioni
mediante l’orchidometro di Prader
TABELLA 4
Cause di infertilità maschile in funzione del quadro clinico
Infertilità con ridotta virilizzazione Infertilità con normale virilizzazione
Malattie croniche, malnutrizione
Deficienza isolata di gonadotropine
Ipoplasia congenita surrenalica
Alterazione del recettore GnRH
Alterazione dei recettori βLH/βFSH
Malattia di Cushing
Iperprolattinemia
Emocromatosi
Panipopituitarismo
Mutazioni del recettore LH
Sindrome di Klinefelter
Sindrome del maschio XX
Orchite virale
Traumi
Radiazioni
Farmaci (spironolattone, alcool, ciclofosfamide,
chetoconazolo)
Tossine legate all’ambiente
Autoimmunità
Granulomatosi
Ipotalamo-ipofisarie
Deficit isolato di FSH
Iperplasia surrenalica congenita
Somministrazione di androgeni
Traumi cranici
TESTICOLO
Difetti di sviluppo e struttura
Aplasia germinale
Mutazioni del cromosoma Y
Criptorchidismo
Varicocele
Sindrome delle cilia immobili
Difetti acquisiti
Difetti associati a malattie sistemiche
Epatopatie
Patologie del rene
Anemia falciforme
Malattie immunologiche (HIV), artrite reumatoide
Malattie neurologiche (distrofia miotonica,
paraplegie, atrofia muscolare spinobulbare)
Maschio ipovirilizzato (PAIS)
Alterazioni neurologiche del basso apparato
genito-urinario (vescica neuropatica)
Alterazioni anatomiche malformative
del basso apparato genito-urinario
(complesso epispadia-estrofia vescicale)
Resistenza agli androgeni
Uomo infertile con mutazione del
recettore per gli androgeni (PAIS)
Difetto del trasporto spermatico
Infezione da mycoplasma
Radiazioni
Farmaci (ciclofosfamide, sulfasalazina)
Tossine legate all’ambiente
Autoimmunità
Malattie febbrili croniche
Malattia celiaca
Malattia neurologica (paraplegia)
Diabete Mellito
Ostruzione dell’epididimo o dei vasi
deferenti (fibrosi cistica, assenza
congenita dei vasi deferenti,
vasectomia, esposizione al
dietilstibestrolo)
(Fig. 1 e 2), valutare la corretta posizione del
didimo, dell’epididimo ed analizzare mediante
specifiche manovre la eventuale presenza di
idrocele o ernie inguinali. Nell’adolescente valutare
l’eventuale presenza di dolore alla palpazione
dei testicoli, la presenza di ernie, controllare
oltre che in posizione supina anche in
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Rassegna
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
TABELLA 5
Parametri di riferimento per la valutazione clinica maschile
Popolazione Età Lunghezza pene Larghezza del pene Volume testicolare
in estensione cm (SD) cm (SD) medio ml
USA 30 settimane EG 2,5
USA A termine 3,5 (0,4) 1,1 (0,1) 0,52 (mediana)
Giappone A termine 2,9 (0,4)
Giappone 14 anni 8,3 (0,8)
Australia 24-36 settimane EG 2,27
Cina A termine 3,1 (0,3) 1,07 (0,09)
India A termine 3,6 (0,4) 1,14 (0,07)
Nord America A termine 3,4 (0,3) 1,13 (0,08)
Europa 10 anni 6,4 (0,4) 0,95 – 1,2
Europa Adulti 13,3 (1,6) 16,5 – 18,2
FIGURA 1
Valutazione clinica dei genitali
esterni.
FIGURA 2
Orchidometro di Prader per la valutazione
del volume testicolare del bambino, si usa
comparando il testicolo del bambino
con il volume di riferimento.
ortostatismo per individuare la presenza di varicocele
utilizzando la manovra di Valsalva che
incrementa la pressione addominale. È necessario
valutare la presenza di ginecomastia che
nel 90% dei casi è transitoria e legata alla pubertà
ma che può rappresentare l’espressione
di anomala conversione periferica di ormoni
sessuali associata a difetto di androgeni o ad
eccesso di estrogeni.
ESAME OBIETTIVO
NELLA FEMMINA
Nella femmina è necessario valutare attentamente
la presenza di un normale clitoride (Tabella
6), la separazione fra sbocco uretrale e
quello vaginale, la pervietà vaginale ed il tipo
di imene e la lunghezza del perineo. Anche
per la femmina esistono parametri di confronto.
Nell’adolescente è necessario esaminare la
mammella, in particolare individuare eventuale
presenza di galattorrea, e valutare l’eventuale
presenza di segni di iperandrogenismo
(ipertricosi, acne, clitoridomegalia).
PUBERTÀ E CARATTERI SESSUALI
SECONDARI
I parametri auxologici quali altezza, peso, analisi
del rapporto tronco/arti e valutazione del
fenotipo sono fondamentali. Ricordiamo che
alcune patologie endocrine congenite o acquisite
hanno come caratteristica principale
quella del fenotipo eunucoide, che è caratterizzato
da una sproporzione fra arti e tronco a
sfavore di quest’ultimo. Anche il ritardo costituzionale
di crescita e adolescenza, situazione
clinica molto frequente, può avere le stesse
caratteristiche. È necessario però considerare
alcuni concetti generali utili al pediatra per
poter analizzare al meglio l’adolescente con
sospetto di ipogonadismo.
La pubertà è un processo che prevede il progressivo
sviluppo dei caratteri secondari sessuali
associati allo spurt puberale e termina
con l’acquisizione di tutte le funzioni riproduttive.
Lo sviluppo dei caratteri sessuali si
evidenzia con l’incremento progressivo del
tessuto mammario o l’aumento del volume
testicolare, dei genitali e della peluria pubica

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
e della peluria ascellare (Fig. 3a e 3b). Generalmente
esiste una chiara associazione fra
picco di crescita staturale e sviluppo dei caratteri
sessuali; in particolare nelle ragazze lo
spurt puberale coincide con l’inizio dello sviluppo
mammario mentre nei ragazzi lo spurt
TABELLA 6
Parametri clinici di riferimento per la valutazione clinica dei genitali esterni femminili
corrisponde allo stadio 3-4 o ad un volume
testicolare superiore a 10 ml secondo Prader.
La mancanza di questa concordanza è quindi
un indice della mancata armonia di sviluppo
puberale e può essere legata a patologie
endocrine (Fig. 4).
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Popolazione Età Lunghezza Larghezza Lunghezza
del clitoride cm (SD) del clitoride cm (SD) del perineo cm (SD)
USA A termine 0.4 (0,12) 0,33 (0,078)
USA Adulte nullipare 1,54 (0,43)
UK Adulte 1,9 (0,87) 3,13 (0,85)
FIGURA 3a
Stadi puberali secondo Tanner nel maschio.

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Rassegna
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
Nei Paesi occidentali, in riferimento a soggetti
di razza caucasica, si definisce pubertà ritardata
la mancata comparsa dei caratteri sessuali
(sviluppo mammario nelle femmine ed
incremento testicolare nei maschi) ad una età
superiore a 13 anni e 4 mesi nelle femmine
ed a 14 anni nei maschi. Viene definita come
pubertà tarda anche la lenta progressione dello
sviluppo puberale già iniziato, quando in
due anni non si assiste al passaggio da uno
stadio puberale a quello successivo o quando
FIGURA 3b
Stadi puberali secondo Tanner nella femmina.
dopo cinque anni dall’inizio dello sviluppo
puberale non si ha il completamento dello
sviluppo sessuali; alcuni autori la definiscono
con il termine “detained puberty” (pubertà
non progredita).
Le cause più frequenti di pubertà ritardata
che possono essere confuse con l’ipogonadismo
sono il ritardo costituzionale di crescita e
di adolescenza ed il ritardo puberale semplice,
entrambe condizioni parafisiologiche, a risoluzione
spontanea.

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FIGURA 4
Tempi medi di inizio e fine della pubertà
nel maschio e nella femmina.
Tempi di sviluppo puberale (Femminile)
Spurt
Menarca
10.5-15.5
Mammella 2 3 4 5
8-13 12-18
Pelo pubico 2 3 4 5
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Età (anni)
Tempi di sviluppo puberale (Maschile)
Spurt
Pene
Testicoli
Genitali
Pelo pubico
9.5-14.5
10.5-16 13.5-17.5
10.5-16.5 12.5-16.5
8-13 12-18
2 3 4 5
2 3 4 5
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Età (anni)
In sintesi
Metodi di valutazione:
• Anamnesi attenta delle cause
di infertilità
• Analisi clinica del fenotipo
e dei genitali esterni
• Analisi del normale sviluppo puberale
MALATTIE
IPOTALAMO-IPOFISARIE
Il bambino con ridotta virilizzazione deve essere
studiato perché può presentare una serie
di patologie che riguardano il sistema endocrino.
Tutte le patologie che occupano e infiltrano
la zona ipotalamo ipofisaria, possono causare
una insufficiente produzione di GnRH, o
direttamente di LH ed FSH, esitando in un
ipogonadismo ipogonadotropo. Il quadro clinico
è legato alla estensione della lesione e al
tempo in cui si verifica. Se le lesioni si verificano
o si manifestano pienamente dopo l’inizio
della pubertà avremo l’arresto e la regressione
della pubertà stessa. Aspetti clinici come la displasia
setto-ottica o difetti della linea mediana
con o senza palatoschisi sono presenti sino
dalla nascita e si possono associare ad un difetto
ipotalamo ipofisario pluritropinico (vedi
scheda di approfondimento 1).
ANORESSIA E DISTURBI DEL
COMPORTAMENTO ALIMENTARE
Problema emergente in età pediatrica ed adolescenziale
è l’anoressia nervosa, che nei paesi industrializzati
ha una frequenza che va dall’1%
all’8% delle femmine, mentre risulta più rara
nei maschi anche se con progressivo aumento
di frequenza. La classe sociale più elevata sembra
esserne più colpita e le ragazze che ne sono
affette hanno in genere un disturbo del comportamento
alimentare associato a compulsivo
bisogno di consumare calorie con l’incremento
dell’attività fisica. Una condizione definita atlethes
triad dall’American College of Sports Medicine
nel 1992 descrive un aspetto clinico tipico
di atlete di sesso femminile, caratterizzato da
disturbi del comportamento alimentare, amenorrea
ed osteoporosi. In sport in cui l’impegno
agonistico è precoce può verificarsi un ritardato
inizio della pubertà, mentre nelle atlete che
hanno presentato già l’iniziale sviluppo puberale
si può verificare arresto della progressione
puberale o amenorrea secondaria.
La causa è determinata da un insieme di fattori
che da un lato modificano la composizione
corporea con aumento iniziale della massa
magra e riduzione drastica della massa grassa
che è fondamentale per il mantenimento della
fisiologica quota estrogenica; dall’altro una
riduzione della pulsatilità dell’ipotalamo dovuta
molto probabilmente all’azione inibente
centrale di sostanze che hanno affinità per i
recettori endogeni degli oppiacei, come la βendorfina.
La β-endorfina deriva da una molecola
più grande prodotta dall’ipofisi che si
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Rassegna
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
L’ipogonadismo ipogondotropinico isolato è caratterizzato
da bassi livelli di steroidi sessuali e di gonadotropine, con
normali livelli di TSH, ACTH e GH. Alcuni geni sono
coinvolti nella genesi dell’ipogonadismo come ad esempio
il gene Kal che determina la sindrome di Kallman Xlinked;
questa peculiare patologia è caratterizzata alla
nascita da ipogenitalismo e in fase successiva da ritardo
della pubertà. Una caratteristica fondamentale è l’assenza
dell’olfatto dovuta ad una ipoplasia dei bulbi olfattori.
Il meccanismo patogenetico è legato ad una mancata
migrazione delle cellule olfattorie che originano dallo
stesso gruppo di cellule staminali, che daranno poi origine
alle cellule GnRH secernenti. Molti pazienti con questa
sindrome hanno mutazioni del gene Kal che codifica per
una glicoproteina (anosmina I) la quale facilita la crescita
e la migrazione neuronale. Associate alla sindrome di
Kallman sono state individuate altre condizioni quali il
criptorchidismo, l’agenesia renale unilaterale, anomalie
della zona centrale del massiccio facciale, sordità
neurosensoriale ed l’ittiosi. Nelle femmine in eterozigosi
per il gene Kal può verificarsi un semplice ritardo
puberale. Un altro gene che, quando mutato, determina
ipogonadismo ed ipoplasia surrenalica è il DAX1.
Mutazioni di questo gene determinano un danno sia
a livello della steroidogenesi testicolare che surrenalica
e si manifestano con l’associazione di iposurrenalismo
e ipogonadismo.
Altri geni sono stati candidati per spiegare la genesi
dell’ipogonadismo, e la recente scoperta del gene Kiss-1
e del recettore per il suo prodotto genico, GRP54 stanno
portando al chiarimento di alcune forme familiari di
ipogonadismo ipogonadotropinico.
Altri fattori di trascrizione ipofisari HESX-1, LHX3,
e PROP-1 sono mutati in condizioni patologiche come
l’aplasia ipofisaria che nel maschio si manifesta
caratteristicamente con micropene ed ipoglicemia.
Altra condizione che si associa ad ipogonadismo è la
sindrome di Prader Willi (PWS) che è caratterizzata da
obesità, ipotonia presente già in utero, ipogonadismo,
criptorchidismo, micropene, mani e piedi piccoli, bassa
statura, alterazione del metabolismo dei carboidrati,
ritardo mentale, comportamento compulsivo ed ostinato.
SCHEDA DI APPROFONDIMENTO 1
Ipogonadismo ipogonadotropinico
chiama Proopiomelanocortina (POMC) che
una volta secreta in circolo si scinde in vari
peptidi quali l’ACTH, l’MSH (con funzione
stimolante la melanina) e la β-lipoproteina da
cui deriva la β-endorfina. È noto che lo stress
cronico determina un incremento della secrezione
di ormone rilasciante la corticotropina
(CRH), che a sua volta produce una ipersecrezione
della POMC. L’incremento della
morfina endogena, unitamente all’azione del-
Le anomalie genetiche sono localizzate sul braccio lungo del
cromosoma 15 in regione q11-q13; approssimativamente il
70% dei pazienti con PWS ha una delezione del
cromosoma paterno, il 20-25 % ha una disomia
uniparentale materna, nel 2-5% si è evidenziato un difetto
dell’imprinting.
La sindrome CHARGE, prima conosciuta come
associazione CHARGE (C=Coloboma, H=Cardiopatia,
A= Atresia delle coane, G: ipogenitalismo, E: anomalie
dell’orecchio) di cui recentemente è stato scoperto il
gene, si associa ad ipogenitalismo, ipogonadismo e
sordità. Alcuni casi sono riconducibili a mutazione di
un locus su 8q12.1, altri a mutazione di un locus 7q21.1,
geni entrambi implicati nella formazione del CDH7
(chromodomain helicase DNA-binding protein-7).
L’ipogonadismo isolato è associato ad altre possibilità
eziopatogenetiche L’LH e l’FSH hanno in comune una
stessa α-subunità, ed il gene per la β-subunità è stato
mappato sul cromosoma 6, quello per la subunità β‚
dell’LH sul cromosoma 19, e quello per la sununità β‚
per l’FSH sul cromosoma 11. Non sono state evidenziate
alterazioni della subunità comune α, e soltanto una
singola mutazione per il gene che codifica la β subunità
dell’LH. Il paziente con questo genotipo presenta un
ritardo puberale con alti livelli di LH immunoreattivo
dotato di scarsa attività biologica come dimostra la ridotta
produzione di testosterone con un quadro testicolare
caratterizzato da assenza delle cellule di Leydig ed arresto
della spermatogenesi. Sono state descritte, anche 5
pazienti femmine che presentano un fenotipo
caratterizzato dalla sindrome dell’ovaio policistico con alti
livelli di LH immunoreattivo e bassi livelli di LH bioattivo.
Per quanto riguarda l’FSH è stato descritto un caso di
mutazione del gene FSH-β, ed è una femmina con
amenorrea primaria ed infertilità, bassi livelli plasmatici
di FSH ed alti livelli di LH. A loro volta le gonadotropine
hanno recettori specifici che sono membri della
superfamiglia delle proteine G di legame. I geni che
codificano per i recettori dell’LH e dell’FSH sono localizzati
sul cromosoma 2 e sono classificati come recettori
attivanti e inattivanti.
la vasopressina, determina una riduzione della
pulsatilità dell’ipotalamo con conseguente
riduzione della pulsatilità delle gonadotropine,
causando così una soppressione della maturazione
gonadica o una regressione della
stessa (Fig. 5). L’esempio, purtroppo, più evidente
dell’azione degli oppiacei sull’asse ipofisi-gonadi,
è rappresentato dalla assenza di
ovulazione cui vanno incontro le ragazze che
fanno uso di oppiacei.

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
DIFETTI DI SVILUPPO
E STRUTTURA DELLE GONADI
In questo gruppo rientrano tutte le forme con
cromosomopatia che danno il classico quadro
della sindrome di Turner, sia con cariotipo
45,X che con le varie combinazioni in mosaico
o anomalie strutturali della X (isocromosoma,
cromosoma ad anello ecc.). Quasi tutte
presentano amenorrea primaria e arresto dello
sviluppo puberale.
La cosiddetta sex reverse 46,XX o maschio
XX, attualmente definita come disordine
della differenziazione sessuale (DSD XX)
presenta un fenotipo maschile con un ritardo
della pubertà e mancata progressione della
stessa. La causa è la presenza di materiale
SRY su cromosomi non Y. Esistono altri quadri
clinici caratterizzati dalla presenza di cromosoma
Y, o mutazione del gene SRY ma
con fenotipo femminile (sindrome di
Swyer); queste ragazze, che sono a rischio di
sviluppare un tumore gonadico, si presentano
con un quadro di amenorrea primaria; in
realtà il cromosoma Y non è attivo in senso
virilizzante. La sindrome di Frasier, anch’essa
con amenorrea primaria, presenta disturbi
renali ed è legata ad anomalia del gene WT1.
La sindrome di Klinefelter che ha una frequenza
di circa 1:800 - 1:1000, è la forma
Il neonato con sindrome di Klinefelter
è fenotipicamente indistinguibile
da un neonato senza alterazioni
cromosomiche, e presenta
un accrescimento perfettamente
normale fino all’età puberale...
più frequente di ipogonadismo maschile. Il
corredo cromosomico è in genere 47,XXY,
ma una serie di combinazioni può essere riscontrata
sia come mosaicismo che con quadri
più complessi. Il fenotipo varia a seconda
della compromissione genotipica. I pazienti
si presentano alla soglia della pubertà con
genitali prepuberali e testicoli normali. La
pubertà può progredire normalmente e talvolta
l’azione androgenica surrenalica deter-
mina una virilizzazione appena subnormale
con mancato incremento del volume testicolare
ed alcuni pazienti non riconosciuti in fase
puberale vengono diagnosticati come tali
nel momento in cui consultano l’andrologo
per la diagnostica della infertilità di coppia. Il
neonato con sindrome di Klinefelter è fenotipicamente
indistinguibile da un neonato
senza alterazioni cromosomiche, e presenta
un accrescimento perfettamente normale fino
all’età puberale quando, se non trattato,
può evidenziarsi un aspetto simile a quello
descritto precedentemente. Raramente si osservano
le caratteristiche cliniche quali la sinostosi
radio-ulnare, segni dismorfici, ipogenitalismo
e ritardo mentale.
Nei casi di insensibilità totale agli androgeni
(CAIS) in cui a fronte di un genotipo 46,XY,
il fenotipo esterno è completamente femminile
con caratteri sessuali secondari femminili e
gonadi maschili. Lo sviluppo dei caratteri sessuali
femminili è legato alla presenza delle gonadi
in fase puberale, che producono testosterone
che a sua volta si converte in estrogeni
per mezzo dell’enzima aromatasi, portando
alla normale femminilizzazione dei genitali
esterni e dell’apparato mammario, mentre la
peluria pubica rimane scarsa o assente. Nei
casi in cui si proceda alla gonadectomia in fase
precoce, la pubertà deve essere indotta farmacologicamente.
La forma parziale di insensibilità agli androge-
OPBG 3 | 1 | 2008 31
FIGURA 5
L’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nell’anoressia e nell’amenorrea da stress
Ovaio
Progesterone
Ipotalamo
LHRH
Ipofisi
LH FSH
Estrogeno
rilascio pulsatile
del GnRH
secrezione di
LH ed FSH
stimolazione
ovarica
e della produzione
di estradiolo

32
Rassegna
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
TABELLA 7
Nomenclatura proposta dalla Consensus Conference
Precedente Nuova
Intersesso DSD
Pseudoermafrodistismo maschile
o maschio XY con ridotta mascolinizzazione 46,XY DSD
Pseudoermafroditismo femminile
o femmina XX con virilizzazione
o mascolinizzazione 46,XX DSD
Ermafroditismo vero DSD Ovotestis
Maschio XX o XX sex reversal 46,XX DSD testicolare
Femmine XY sex reversal 46,XY disgenesia gonadica
completa
ni (PAIS), si presenta, invece, con un ampio
spettro clinico che varia dall’uomo infertile
con normali genitali, all’ambiguità completa. Il
problema più complesso di quest’ultima forma
è l’assegnazione del sesso.
La sindrome delle gonadi evanescenti si verifica
quando un bambino durante la fase fetale
subisce una noxa patogena che determina la
scomparsa delle gonadi. Quando il danno avviene
dopo le 20 settimane di gestazione i genitali
esterni sono normali ed il bambino nasce
con pene normale ma scroto disabitato.
Quando il danno avviene prima delle 20 settimane
il bambino può presentare vari gradi
di ipospadia fino all’ambiguità dei genitali
esterni, questa condizione si definisce anorchia
embriogenetica.
La complessità delle anomalie della diffe-
In sintesi
Cause di infertilità
• Cause legate all’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, organiche e
geneticamente trasmissibili, forme legate a geni che sono
implicati nella migrazione neuronale e nell’attivazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi
• Cause legate ad anomalie secondarie a disturbi del
comportamento alimentare
• Cause legate a difetti di sviluppo e struttura delle gonadi
• Cause legate alla mancata risposta recettoriale
• Il varicocele e il criptorchidismo sottoindendono come causa
dell’inferitilità l’aumento della temperatura scrotale
renziazione sessuale ha indotto un gruppo
di esperti a proporre una nuova classificazione
e nomenclatura che ha come scopo
quella di semplificare una materia che di
per sé risulta essere estremamente complessa.
Nelle tabelle 7 ed 8 sono riportate le
forme di anomalie della differenziazione
sessuale proposte dalla recente Consesus
Conference.
DIFETTI ACQUISITI
Una delle più comuni cause di difetto acquisito,
è la parotite virale. Più raramente sono in
causa altri virus come l’ecovirus, il virus della
coriomeningite linfocitica e il gruppo B degli
arbovirus. La malattia è legata all’invasione diretta
del tessuto da parte del virus piuttosto
che dall’azione indiretta dell’infezione. Un
quarto dei pazienti con parotite presenta orchite
che è monolaterale nei 2/3 dei casi. Tuttavia
solo raramente l’orchite ha una gravità
tale da determinare un danno rilevante.
I danni ipofisari conseguenti ad eventi traumatici
sono stati studiati in maniera estensiva.
I dati presenti in letteratura raccolti in una popolazione
di adulti indicano che il 22.2 % dei
pazienti che ha subito un trauma cranico medio-grave
mostrava a 12 mesi di distanza, un
danno ipofisario; quelli che esitavano in ipogonadismo
rappresentavano l’11.4 %. In età
pediatrica non ci sono ancora dati conclusivi
ma il fenomeno sembra essere rilevante e deve
essere senz’altro studiato attentamente per
evitare che danni a distanza non vengano riconosciuti
(Fig. 6a e 6b). Lo stress da parto
può determinare un insulto ipossico a livello
della circolazione portale ipofisaria, ed è associato
a più del 30% di deficit ipofisari isolati o
multipli.
Un’altra causa acquisita di danno testicolare è
quella legata a farmaci e radiazioni.
Il danno gonadico da chemioterapia è ben documentato
nell’adulto, mentre nel bambino
ancora non disponiamo di dati consolidati.
L’effetto da ciclofosfamide è dipendente dalla
dose e può essere reversibile, mentre l’associazione
di ciclofosfamide con busulfano può

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
TABELLA 8
Nuova classificazione
Cromosomi sessuali DSD 46,XY DSD 46,XX DSD
45,X (Turner e varianti) Anomalie dello sviluppo gonadico (testicolare):
1. disgenesia gonadica completa (Sindrome di Swyer)
2. disgenesia gonadica parziale
3. regressione gonadica o vanishing testis embrionale
4. ovotestis DSD
47,XXY (Klinefelter e
varianti)
Disgenesia gonadica mista
45,X/46,XY, ovotestis DSD
46,XX/46,XY chimera,
ovotestis DSD
Anomalie della sintesi o dell’azione degli androgeni:
1. difetto della sintesi degli androgeni
(difetto della 17 idrossisteroido-deidrogenasi; deficit
di 5 α reduttasi; mutazioni della proteina StAR)
2. difetto dell’azione degli androgeni
(CAIS; PAIS)
3. difetto del recettore LH (ipoplasia e apoplasia delle
cellule di Leydig)
4. anomalie del AMH e del recettore AMH (sindrome
della persistenza dei dotti mulleriani)
Altri
1. ipospadia grave
2. estrofia della cloaca
causare un danno permanente. Gli agenti alkilanti,
invece, sembra che non interferiscano
con la funzione testicolare. È noto che le ovaie
sono più resistenti rispetto ai testicoli e che
le cellule di Leydig sono più resistenti rispetto
a quelle di Sertoli. Ancora più evidenti sono
gli esiti sulle gonadi se si utilizza la combinazione
di farmaci e radioterapia. Altri farmaci
hanno azione diretta sulla funzionalità testicolare
come lo spironolattone e il ciproterone
acetato che agiscono sull’ultima tappa della
a b
Anomalie dello sviluppo gonadico
(ovario):
1. DSD ovotestis
2. DSD testicolare
3. disgenesia gonadica
Eccesso di androgeni:
1. fetale (CAH da 21 OHD; CAH da
deficit di 11‚-idrossilasi)
2. feto-placentare (deficit di
aromatasi, POR)
3. materno (luteoma, androgeni
esogeni)
Altri
1. estrofia della cloaca
2. atresia vaginale
3. MURCS
4. altre sindromi
sintesi ed azione del testosterone; altro farmaco
che influisce sulla sintesi del testosterone è
il ketoconazolo. La terapia antiepilettica basata
sulla carbamazepina e fenitoina, inbisce la
biodisponibilità del testosterone, incrementando
la SHBG e l’LH, diminuendo la clearance
metabolica del testosterone. Anche l’acool
ha un’azione sia in acuto che in cronico sulla
secrezione di testosterone, inibendone la sintesi.
Purtroppo anche in adolescenza il fenomeno
alcolismo come l’uso di marijuana han-
OPBG 3 | 1 | 2008 33
FIGURA 6
Esiti di trauma cronico
in bambino con deficit
di ormone della crescita
a) Tac cerebrale con quadro
di emorragia post traumatica
in paziente di anni
4 di età
b) RMI con ipoplasia
ipofisaria interruzione
del peduncolo nello stesso
paziente all’età
di 10 anni di età.

34
Rassegna
Fase
embrionale
Fase
postnatale e
prepuberale
Fase
puberale
Fase
adulta
Mitosi Meiosi II Meiosi I Mitosi
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
no acquisito notevole importanza sociale: entrambi
riducono i livelli di testosterone. L’eroina
ed il metadone hanno un’azione diretta
inibitoria sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Altro problema emergente è quello dei cosiddetti
endocrine disruptors, cioè fattori ambientali
che condizionano ed alterano la funzionalità
testicolare. La presenza di inquinanti
quali fumo, alcool, frequenti saune, xenoestrogeni,
piombo, cadmio, radiazioni ionizzanti,
pesticidi, ormoni anabolizzanti ed idrocarburi
sono stati considerati come possibili cau-
Anche lo stile di vita, compresa la
moda, può influire in maniera negativa
sulla qualità dello sperma.
se della riduzione della fertilità maschile nella
società contemporanea.
Anche lo stile di vita, compresa la moda, può
influire in maniera negativa sulla qualità dello
sperma. La sedentarietà porta ad una riduzione
della fertilità così come gli abiti aderenti e
stretti che aumentano la temperatura scrotale.
La presenza ambientale di endocrine disrup-
FIGURA 7
Step più sensibili alla temperatura.
Gonocita
sensibilità alla temperatura
A-dark spermatogonio
(cellula staminale)
A-pale spermatogonio
Spermatocita primario
sensibilità alla temperatura
Spermatocita secondario
Spermatidi
Spermatozoi
tors sarebbe responsabile dell’incremento di
anomalie della discesa testicolare (criptorchidia,
testicoli retratti, etc) e di ipospadia.
CRIPTORCHIDISMO
E VARICOCELE
La mancata discesa di una o di entrambe le
gonadi maschili nello scroto, rappresenta sicuramente
la più frequente anomalia congenita
dello sviluppo e contemporaneamente quella
che può compromettere la futura fertilità. La
prevalenza del criptorchidismo varia con l’età
e con il peso alla nascita, ed è molto più frequente
nei bambini con basso peso. I dati sui
neonati mostrano una prevalenza del 4% circa
(3,68-5,01), a 3 mesi dell’1% circa (1-1,78),
a 1 anno dello 0.78% circa. È fondamentale
l’importanza della semeiotica, in quanto il
bambino obeso, agitato, in ambiente freddo
può presentare difficoltà diagnostiche importanti
che si possono superare con manovre
quali riscaldarsi le mani prima di iniziare la visita,
effettuare la valutazione prima con bambino
sul lettino in posizione supina per valutare
l’aspetto del pube, del pene e dello scroto e
poi posizionarsi alle spalle del bambino stesso
che in posizione seduta e con le gambe incrociate
aumenta la pressione addominale, aiutando
il medico a palpare anche i testicoli inguinali,
permettendo di identificare quelli che
spontaneamente raggiungono lo scroto. Pertanto
la vera non palpabilità del testicolo può
essere legata soltanto al cosiddetto testicolo
“vanishing o vanished” (testicoli evanescenti)
o alla posizione addominale. Scarsa importanza
ha lo studio per immagini, infatti per il testicolo
addominale l’ecografia ha una sensibilità
del 15%, la TAC ha una falsa negatività del
40% e simili risultati anche con la RMI che oltretutto,
il bambino piccolo dovrebbe effettuare
in sedazione.
È noto che la gonade maschile richiede una
temperatura ambientale inferiore di 2-3°C rispetto
a quella corporea per un corretto processo
maturativo della spermatogenesi e che
un semplice aumento di temperatura è in grado
di alterare la trasformazione e maturazione

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
dello spermatogonio in spermatozoo (Fig. 7).
Un analogo aumento di temperatura può verificarsi
nel varicocele, quindi in entrambe le
patologie la ridotta fertilità sembra essere associata
all’aumento della temperatura.
La mancata discesa di una o di entrambe
le gonadi maschili nello
scroto, rappresenta sicuramente la
più frequente anomalia congenita
dello sviluppo...
La possibile trasformazione cancerogena è
stata evidenziata nei testicoli criptorchidi, e
pertanto l’intervento di orchidopessi deve essere
effettuato prima possibile dopo un’attenta
valutazione clinica atta ad escludere le forme
di testicolo retrattile. La terapia con gonadotropine,
usata ampiamente negl’anni 80 e
90 ha perso sicuramente importanza come terapia
vera e propria ed ha oggi un ruolo marginale
in ausilio al clinico per distingure le forme
cliniche che necessitano orchidopessi. Le
tecniche chirurgiche attuali sia tradizionali che
in laparoscopia sono in grado di risolvere il
problema in oltre il 95% dei testicoli palpabili
e sono applicabili in regime di Day Surgery. I
testicoli addominali presentano, ovviamente,
maggiori difficoltà; moderne tecniche chirurgiche
hanno permesso di migliorare notevolmente
la prognosi a breve termine nella stragrande
maggioranza dei testicoli ritenuti intraddominali.
Nel caso di non palpabilità bilaterale e nel sospetto
di testicolo evanescente bilaterale è necessario
effettuare un’ecografia pelvica per
escludere la rara forma di sindrome surrenogenitale
con virilizzazione completa senza
perdita di sali (Fig. 8), simile fenotipicamente
ad un maschio con criptorchidismo bilaterale
non caratterizzato dalla presenza di utero ed
ovaie e possibile normale fertilità.
Le conseguenze del criptorchidismo sono note,
e la ridotta produzione spermatica associata
o meno alla infertilità è stata ampiamente
studiata e dimostrata.
Studi retrospettivi su ex criptorchidi operati
hanno evidenziato una riduzione del numero
di spermatozoi e della qualità del liquido seminale
soprattutto nei criptorchidi bilaterali,
in percentuale significativamente più elevata
che in quelli con criptorchidismo monolaterale.
Nei monolaterali la qualità del liquido seminale
non è in relazione al tempo d’intervento
o alla terapia medica, ma soprattutto ad altri
fattori non ancora chiariti che suggeriscono
ancora una volta il concetto di sindrome criptorchide
in cui più variabili possono influire
sulla futura fertilità.
Il varicocele sembra essere la causa più frequente
di infertilità parzialmente reversibile,
ed è causato da un reflusso venoso nella
vena spermatica interna, che provoca una
progressiva dilatazione del plesso pampiniforme.
Sembra che sia dovuto ad una alterazione
congenita delle valvole fra la vena
spermatica e la vena renale e nell’85% dei
casi si presenta a sinistra. La sua incidenza è
di circa 10-15% della popolazione maschile
FIGURA 8
Genitali di bambina con
cariotipo 46,XX e sindrome surrenogenitale senza
perdita di sali,
erroneamente considerata alla nascita maschio con
criptorchidismo bilaterale.
OPBG 3 | 1 | 2008 35

36
Rassegna
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
TABELLA 9
Classificazione clinica del varicocele e indirizzo terapeutico
Grado Descrizione Note
0 subclinico Non si apprezza nessuna dilatazione del plesso pampiniforme; Osservazione
solo metodi strumentali sono in grado di rilevare un reflusso venoso
1° Modestissima, dubbia dilatazione del plesso pampiniforme che si fa Osservazione e controllo
più evidente con la manovra di Valsalva che permette di apprezzare del volume testicolare
un reflusso
2° La dilatazione del plesso, talvolta già evidente in posizione supina, Osservazione; se il volume
raggiunge 2 cm di diametro testicolare consensuale
è ridotto, intervento chirurgico
3° La dilatazione del plesso è ben visibile ed apprezzabile anche in Intervento chirurgico anche in
posizione supina, in posizione eretta l’ingorgo venoso produce assenza di ipotrofia testicolare
una tumefazione voluminosa, talvolta più grande dello stesso testicolo consensuale
in generale, e dal 20 al 40% degli uomini
con infertilità. In una serie di circa 800 pazienti
adulti venuti ad osservazione per infertilità
il 67% aveva un varicocele. Nel
bambino peri-pubere in presenza del fisiologico
incremento del volume testicolare, il
varicocele è in grado, quando voluminoso,
di rallentare l’accrescimento del volume testicolare,
soprattutto a sinistra, reversibile
dopo intervento.
Il varicocele in età prepuberale è un evento relativamente
raro mentre acquisisce importanza
epidemiologica quando inizia lo sviluppo
puberale. Nella fase pre-puberale è presente
nel 4-5% mentre nel prosieguo della pubertà
gradatamente raggiunge l’incidenza dell’età
adulta. Il picco è raggiunto con il massimo incremento
del volume testicolare e conseguentemente
del tasso ematico ormonale. L’effetto
degli androgeni evidenzia il fenomeno vascolare
che era presente ma in maniera sub-clinica.
Quando il varicocele non è molto evidente e
soprattutto non c’è differenza di volume fra i
due testicoli, si può assistere ad un progressivo
ritorno alla normalità al termine della pubertà
e questo ci impone un necessario periodo di
osservazione in alcuni casi di varicocele riscontrati
in età adolescenziale. La tabella 9 mostra
molto schematicamente la classificazione clinica
e l’indirizzo terapeutico che naturalmente
devono essere sostenuti caso per caso dal pa-
rere del chirurgo pediatra specialista.
Clinicamente l’adolescente che presenta varicocele
può mostrare: rigonfiamento scrotale,
dolore scrotale, dolore ai quadranti inferiori
dell’addome, ipotrofia testicolare monolaterale.
Da un punto di vista istopatologico le caratteristiche
più salienti sono la desquamazione
delle cellule germinali, ispessimento della parete
tubulare e la sclerosi vasale.
La correzione chirurgica del varicocele ha un
impatto sulla futura fertilità, infatti è dimostrato
che, nei soggetti trattati, la qualità del liquido
seminale migliora.
LA SINDROME
DELLE CILIA IMMOBILI
È una malattia ereditaria che causa un difetto
della motilità delle cilia sia nelle vie aeree che
negli altri tessuti e cellule frammiste di cilia. La
trasmissione genetica ha carattere autosomico
recessivo. L’immobilità ciliare determina a livello
delle vie aeree sinusiti, bronchiectasie,
mentre lo sperma immobile non è in grado di
fertilizzare. La sindrome di Kartagen è un sottogruppo
in cui si associa anche il situs inversus.
Da un punto di vista ormonale non presentano
alcun problema e non necessitano di
particolari indagini.

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
DIFETTI ASSOCIATI A MALATTIE
SISTEMICHE
I pazienti con insufficienza renale cronica
ed in particolare il 50% di quelli in dialisi
mostrano, in età adulta, una riduzione della libido
ed impotenza associata ad alterazione sia
della spermatogenesi che della biosintesi del
testosterone. Al contrario, i pazienti trapiantati
con successo riescono ad avere una normale
funzionalità testicolare e nel periodo posttrapianto
circa la metà di loro ha un liquido
seminale con più di 10 milioni di spermatozoi/ml.
Le patologie epatiche in età pediatrica possono
determinare sia un difetto di crescita che
un alterato metabolismo ormonale. In età
adulta la cirrosi si può presentare clinicamente
con ginecomastia ed atrofia testicolare, nel
75% dei maschi si verifica impotenza e nel
50% dei casi la spermatogenesi è ridotta. I livelli
di testosterone circolanti sono ridotti con
incremento dell’estradiolo e la SHBG è almeno
il doppio del livello normale e di conseguenza
il rapporto estrogeno libero/testosterone
libero è almeno 10 volte la norma. La
maggior parte delle patologie epatiche che
hanno come indicazione il trapianto, presentano
una riduzione dei livelli di testosterone
con anomalie dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
che è completamente reversibile dopo il
trapianto. Alcune epatiti autoimmuni fanno
parte integrante delle poliendocrinopatie
autoimmuni e quindi possono causare anche
Le patologie epatiche in età pediatrica
possono determinare sia un
difetto di crescita che un alterato
metabolismo ormonale.
un ritardo di crescita ed adolescenza, altre forme
possono direttamente manifestare alterazione
del metabolismo ormonale epatico.
Il trattamento dell’AIDS e delle infezioni da
HIV cominciano a dare buoni risultati e molti
bambini riescono a raggiungere l’età dello sviluppo,
anche se mostrano frequentemente sia
ritardo che mancata progressione puberale.
SCHEDA DI APPROFONDIMENTO 2
La proteina codificata dal gene CFTR
Nei pazienti adulti i livelli di steroidi sessuali
sono ridotti e la terapia con testosterone riesce
ad incrementare la massa magra con miglioramento
della qualità di vita. Le patologie ematologiche
quali la thalassemia maior o
l’anemia falciforme si associano a un danno
combinato testicolare ed ipotalamo-ipofisario
che può determinare un ipogonadismo; il trattamento
corretto e precoce può ripristinare la
funzionalità gonadica.
Le malattie intestinali croniche ed in
particolare la malattia di Crohn determinano
frequentemente un rallentamento della velocità
di crescita ed uno sviluppo puberale ritardato;
è noto che il rallentamento della
crescita può anticipare di molto anche la manifestazione
clinica della malattia. I fattori
causali quali la malnutrizione cronica o i livelli
elevati di mediatori dell’infiammazione
quali l’interleuchina-6 e l’interleuchina-1
sopprimono l’asse riproduttivo a diversi livel-
OPBG 3 | 1 | 2008 37
La proteina codificata dal gene CFTR è una proteina di membrana che
forma il canale del cloro sulla superficie apicale delle cellule epiteliali
dei dotti, garantendo una adeguata fluidità dei secreti presenti nelle
strutture tubulari del nostro organismo. A causa dell’assenza dei vasi
deferenti gli spermatozoi non possono raggiungere l’uretra ed infatti
il liquido seminale risulta azoopermico.
Tutti i pazienti con espressione completa di malattia, cioè con
insufficienza pancreatica e pneumopatia bronchiectasica cronica,
presentano questa complicanza, e più del 95% dei maschi con FC
sono sterili. La FC può esprimersi anche con agenesia isolata dei vasi
deferenti (forma lieve o atipica detta anche monosintomatica), senza
cioè lo sviluppo di complicanze a livello polmonare e gastrointestinale.
Vi è tutta un’ “area grigia“ di variabilità clinica tra i due fenotipi di
malattia, in cui gli spermatozoi prodotti possono subire una ridotta
funzionalità (spermatozoi di “cattiva qualità”) con conseguente ridotta
capacità riproduttiva. Infatti, i risultati di alcune recenti ricerche hanno
dimostrato la riduzione della fertilità nei maschi portatori di mutazioni
CFTR anche in assenza di agenesia dei vasi deferenti. Uno studio di
ricercatori cinesi ha approfondito il ruolo delle mutazioni del gene
CFTR sulla funzionalità degli spermatozoi, dimostrando che a limitare
la funzionalità degli spermatozoi nei soggetti portatori di mutazioni
CFTR (quindi non affetti da malattia FC ma solo portatori sani di una
mutazione) è anche la riduzione della secrezione di bicarbonati con
conseguente diminuzione del pH all’interno dei vasi deferenti. Tale
deficit contribuisce a produrre spermatozoi con una ridotta capacità
fertilizzante anche quando le vie escretrici sono anatomicamente
conservate, perché gli ioni bicarbonato sono essenziali nel processo
di maturazione dello spermatozoo.

38
Rassegna
FIGURA 9
Aspetto morfologico della PCOS
a) quadro ecografico di ingrandimento dell’ovaio
b) RMI con chiari segni di policistosi ovarica.
a
b
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
li, inibendo la steroidogenesi gonadica sia nel
maschio che nella femmina. Inoltre possono
attivare il rilascio ipotalamico di CHRH e di
vasopressina, inibendo la normale pulsatilità
ipotalamica con un
meccanismo simile
allo stress cronico.
Per quanto riguarda
la Fibrosi Cistica,
in cui il problema
respiratorio acquisisce
il maggiore impatto
clinico, le nuove tecniche terapeutiche
hanno permesso una sopravvivenza assai
più lunga rispetto al passato. Oggi sappiamo
che nei soggetti con genotipo “classico”
composto da due mutazioni del gene
Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator
(CFTR) l’apparato genitale maschile si sviluppa
in maniera incompleta con assenza
dei vasi deferenti (vedi scheda di approfondimento
2).
I disturbi della funzionalità tiroidea in
senso di iperattività o di ipoattività, portano
ad una disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi
gonadi che può manifestarsi con un quadro di
pubertà precoce o con un ritardo della pubertà.
Il trattamento sostitutivo o la terapia specifica
per l’ipertiroidismo se iniziati e condotti
Il trattamento insulinico ristabilisce
la fertilità nella maggior parte
delle donne diabetiche; ancora oggi
però queste pazienti possono presentare
irregolarità mestruali ...
correttamente permettono un normale sviluppo
sessuale.
Se non trattati, i pazienti con ipertiroidismo
mostrano ridotti livelli di androgeni in conseguenzadell’au-
mento degli estrogeni
e del testosterone
legato alla SHBG.
Anche l’ipercortisolismo
può determinare
un mancato
sviluppo puberale; è
chiaramente evidente che nella forma centrale
di ipercortisolismo la noxa patogena è
da collegarsi all’azione centrale di inibizione
che il CRH esercita sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Il diabete mellito di tipo I (DM1), se gravemente
scompensato, determina un ritardo
di crescita e di sviluppo puberale che nella sua
espressione massima si manifesta con grave
steatosi epatica ed aspetto simil cushingoide
(sindrome di Mauriac). Quadri di scompenso
metabolico non idonei al mantenimento di
una buona omeostasi glicidica possono comunque
determinare problemi di crescita staturale
e di disturbi del ciclo mestruale quando
lo scompenso si manifesta dopo il menarca.
Nei pazienti affetti da DM1 la fertilità può ri-
FIGURA 10
Fattore patogenico della PCOS.

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
sultare ridotta per effetto diretto dell’iperglicemia,
o a causa delle complicanze croniche a
carico di vasi, nervi, rene e cuore, che la malattia
comporta.
Prima dell’introduzione della terapia insulinica,
la prevalenza di infertilità ed ipogonadismo
nelle donne diabetiche risultava superiore
al 90%. Nei nati da madre diabetica vi
era inoltre una frequenza elevata di malformazioni
congenite. Il trattamento insulinico
ristabilisce la fertilità nella maggior parte delle
donne diabetiche; ancora oggi però queste
pazienti possono presentare irregolarità mestruali
e la durata della loro vita fertile può risultare
ridotta. Le donne affette da diabete
La disfunzione erettile rappresenta
l’alterazione della sfera riproduttiva
più comunemente descritta
nel maschio.
tipo 1 hanno un menarca significativamente
più tardivo ed una menopausa precoce, rispetto
alle loro sorelle sane ed alla popolazione
generale. Nelle ragazze con esordio
del diabete prima dell’inizio della pubertà, è
stata descritta una incidenza di amenorrea
primaria del 3%. Inoltre, sia pur raramente,
le ragazze con diabete tipo 1 di tipo autoimmune
possono presentare amenorrea secondaria
ad ooforite autoimmune, (POF Premature
Ovarian Failure). Nella paziente
con diabete scompensato l’attivazione cronica
del sistema ormonale correlato allo stress
(in particolare cortisolo, dopamina, oppioidi
endogeni) provocherebbe, unitamente ad
una aumentata permeabilità della barriera
emato encefalica legata all’acidosi, una inibizione
della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
Oltre alle cause sopra citate, la
donna con diabete mellito può presentare alterazioni
con associazione di segni clinici di
iperandrogenismo (irsutismo, acne, alopecia
androgenetica), presenza di oligoamenorrea,
anovulatorietà cronica e presenza di ovaio
policistico (Fig. 9a e 9b). A questi segni clinici
si associano, nella maggior parte delle donne
affette, obesità, insulino-resistenza e dia-
bete mellito. A livello ovarico, infatti, l’insulina,
legandosi ai propri recettori e a quelli
dell’IGF-I, stimola, sinergicamente all’LH, la
sintesi di testosterone da parte delle cellule
della teca. L’iperinsulinemia rappresenta il
fattore patogenetico principale della PCOS
associata o meno a diabete (Fig. 10).
La disfunzione erettile rappresenta l’alterazione
della sfera riproduttiva più comunemente
descritta nel maschio. Essa costituisce
una complicanza del diabete sia tipo 1 che tipo
2. Più comunemente è causata da disturbi
circolatori legati alla macroangiopatia ed
alla neuropatia autonomica. Meno comunemente
è legata ad un ipogonadismo primario
(insufficienza testicolare primitiva) o secondario
(alterata funzione dell’asse ipotalamoipofisi-gonadi),
o ad una combinazione delle
diverse cause. La disfunzione erettile è in generale
una complicanza molto tardiva, poco
comune nel giovane adulto, anche se diabetico
dall’età infantile. Il soggetto che ne è affetto
presenta solitamente altre gravi complicanze
croniche d’organo (neuropatia, nefropatia,
retinopatia).
In sintesi
Possibile infertilità legata a malattie
sistemiche
• Malattie del rene, malattie del fegato
genetiche ed acquisite, che
determinano alterazioni dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi
• Infezioni acquisite che determinano
ritardo puberale
• Malattie dell’apparato emopoietico che
se non trattate determinano accumulo
di ferro
• Malattie croniche intestinali in cui la
componente infiammatoria può
influenzare l’asse ipotalamo-ipofisigonadi
• Il gene che causa la fibrosi cistica,
determina alterazioni tali che si
associa frequentemente con infertilità
• Il diabete mellito se scompensato può
determinare soprattutto nella donna
alterazioni della normale funzionalità
ovarica
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Rassegna
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
PATOLOGIE TUMORALI
L’azione diretta del tumore sulla ghiandola
ipofisaria o sulle gonadi può influire sul normale
sviluppo puberale, ma fortunatamente
sempre di più si osservano bambini che riescono
a superare la malattia grazie ai nuovi
protocolli terapeutici, pertanto quelli che oggi
osserviamo con più frequenza sono gli esiti
delle terapie (radianti, chemioterapici, trapianto
di midollo) che determinano danni a vario
livello nell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi in relazione
alla terapia usata. Dopo una terapia
radiante in zona cervicale avremo un ipogonadismo
ipogonadotropinico, mentre con una
radiazione della zona pelvica o l’uso di chemioterapici
avremo danni a livello gonadico.
In sintesi
Analisi della infertilità legata a
patologie tumorali
• I farmaci e le radiazioni influiscono e
interferiscono sulla normale
funzionalità testicolare ed ovarica
IL COMPLESSO ESTROFIA
VESCICALE – EPISPADIA
MASCHILE
L’estrofia della vescica costituisce la forma
più comune di un gruppo di difetti dello sviluppo
della porzione caudale ed anteriore dell’embrione,
che variano dalla più complessa
estrofia della cloaca alla più lieve epispadia
lungo uno spettro continuo di gravità
(“complesso estrofico vescicale”, vedi scheda
di approfondimento 3).
L’estrofia vescicale ha una incidenza di
1:30.000-40.000 nati vivi, con un rapporto
maschi/femmine pari a 1,5-2,3:1, e poche differenze
razziali.
Possiamo definire come cause chirurgiche di
infertilità femminile quelle che derivano dagli
esiti di una pregressa chirurgia addominale/genitale
e/o che possono essere trattate chirurgicamente.
Riconosciamo possibili cause chirurgiche
a livello tubarico, uterino e cervicale.
Le alterazioni delle tube (30% circa di tutte le
cause di infertilità femminile) determinano
compromissione della funzione da queste
svolta, che è quella di trasporto e nutrizione
degli oociti. Le alterazioni possono interessare
la mucosa (internamente) o la struttura
muscolare e sierosa (esternamente), con effetti
legati al restringimento parziale o totale
del lume della tuba stessa o alla riduzione dei
suoi movimenti. Le cause di alterata funzione
tubarica sono principalmente riconducibili a:
endometriosi (15%); infezioni pelviche acute
o croniche, aderenze da pregressi interventi
chirurgici addominali/pelvici.
Difficilmente i fattori tubarici vengono diagnosticati
se non durante l’esecuzione di esami
specifici per infertilità o abortività ripetuta.
Talvolta possono essere trattati con una chirurgia
riparativa, sebbene i risultati non sempre
siano brillanti (30-65% di successi, a seconda
delle procedure e delle tecniche utilizzate),
aumentando conseguentemente i rischi
di una gravidanza extrauterina tubarica. Le
pazienti con endometriosi (e aderenze che da
questa derivano, trattandosi della presenza di
tessuto endometriale al di fuori della cavità
uterina) possono beneficiare della rimozione
chirurgica degli impianti endometriosici per
via laparoscopica o laparotomica, a seconda
della gravità della malattia, con il vantaggio di
FIGURA 11
Quadro di epispadia alla diagnosi.

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
Il quadro anatomico è caratterizzato, nella sua forma
classica, da protrusione all’esterno della parete posteriore
vescicale, di aspetto rosso vinoso e di ridotta superficie ed
elasticità, con ampia diastasi delle ossa pubiche e
deformità delle altre ossa pelviche, ano anteriorizzato,
impianto ombelicale molto basso con deficit della parete
muscolo-fasciale addominale inferiore. I genitali maschili
pagano il tributo più pesante in termini di difetti di
sviluppo anatomo-funzionale: l’asta risulta
grossolanamente accorciata e ricurva dorsalmente, l’uretra
è aperta totalmente sulla superficie dorsale (“doccia
uretrale”), in un continuum dal glande (spatolato
dorsalmente e slargato) alla placca vescicale estrofica con
coinvolgimento del collo vescicale, dei muscoli del
pavimento pelvico e dell’uretra posteriore (sfintere
uretrale). Il veru montanum prostatico, con gli sbocchi dei
dotti eiaculatori e dei dotti seminiferi, è esposto all’esterno
a livello della porzione posteriore dell’uretra aperta
dorsalmente a doccia.
Attualmente, nei migliori centri di Urologia Pediatrica, la
correzione dei genitali esterni maschili epispadici
rappresenta la seconda tappa della ricostruzione
funzionale del complesso estrofico, da effettuare
precocemente dopo la chiusura primaria della placca
vescicale e della parete addomino-pelvica. Recentemente
aumentare le possibilità di gravidanza ma anche
di ridurre la sintomatologia dolorosa legata
a questa condizione.
Le malformazioni uterine rappresentano circa
il 3% di tutte le cause di infertilità femminile.
A differenza delle alterazioni delle tube, che
interferiscono con il concepimento, queste
SCHEDA DI APPROFONDIMENTO 3
Complesso estrofico-vescicale
provocano difficoltà nella prosecuzione della
gravidanza (poliabortività precoce, difetti
d’impianto dell’embrione) con complicanze e
difficoltà anche al momento del parto (prematurità,
difetti di presentazione). Il tasso di
abortività globale nelle malformazioni uterine
è del 21-33%. Le malformazioni uterine ven-
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è stato proposto l’intervento ricostruttivo in tempo unico
vescico-uretrale. Varie tecniche ricostruttive si sono
susseguite nell’ultimo secolo per la correzione
dell’epispadia maschile. Un salto qualitativo notevole è
stato ottenuto dall’avvento della recente tecnica della
“complete penile disassembly” proposta da Mitchell nel
1996 ed estesa da Caione alla ricostruzione funzionale del
complesso muscolare periuretrale (Fig. 3.1).
Le conseguenze sulla fertilità dell’estrofia vescicale e
dell’epispadia sono talora devastanti nel sesso maschile, se
la ricostruzione chirurgica non è stata appropriata fin
dall’inizio. I difetti anatomici (recurvatum dorsale e brevità
dell’asta ricostruita), le alterazioni secondarie a reiterati
interventi chirurgici sui genitali esterni maschili, la
frequente coesistente incontinenza urinaria e il rischio
elevato di epididimiti ascendenti e soprattutto il difetto di
eiaculazione o l’eiaculazione retrograda sono responsabili
di un indice di paternità molto basso nei pazienti adulti
con estrofia-epispadia. Anche gli aspetti psicologici
rivelano una profonda incertezza sulla propria “immagine
corporea” con ansia per l’aspetto estetico
e la lunghezza peniena e preoccupazione per i rapporti
con l’altro sesso nel 78% dei pazienti in età
adolescenziale. Ciò è tanto più importante nei casi con
esiti anatomo-funzionali invalidanti.
FIGURA 3.1
a), b) Intervento chirurgico per ricostruzione del pene epispadico - c) risultato finale.
a b
c

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Rassegna
M. Cappa et al. | L’infertilità come problema pediatrico e adolescenziale
gono generalmente diagnosticate e trattate
(chirurgicamente o endoscopicamente, a seconda
del problema) solo dopo che sia stata
ripetutamente tentata una gravidanza spontanea
e in presenza di una documentata abortività
ripetuta. La Sindrome di Rokitansky, rara
malformazione nella quale l’agenesia della vagina
(che può essere trattata - chirurgicamente
o meno - in età adolescenziale) si accompagna
all’assenza completa o parziale dell’utero,
è una condizione che comporta impossibilità
assoluta di concepimento, pur in presenza di
ovaie femminili funzionanti.
È necessario considerare anche il problema legato
agli esiti di interventi chirurgici di correzione
dei genitali esterni, come per esempio
nelle bambine con sindrome surreno genitale
in cui tecniche ormai datate permettevano
correzioni estetiche apprezzabili ma con anomalie
di connessione fra meato esterno e meato
interno. Solo ora si stanno valutando le
bambine di allora che sono diventate donne
potenzialmente fertili. Il fattore cervicale è anch’esso,
raramente, coinvolto a livello anatomico
nell’indurre una ridotta fertilità (pregressi interventi
a tale livello, possibili infiammazioni,
aderenze, alterata produzione di muco, ecc.).
In sintesi
Cause organiche da anomalie
dell’apparato maschile e femminile
• L’estrofia vescicale-epispadia rimane
una patologia invalidante che le
tecniche chirurgiche avanzate riescono
soltanto parzialmente a correggere
• Le alterazioni dell’apparato genitale
femminile sia acquisite che congenite
sono cause importanti d’infertilità di
coppia
CONCLUSIONI
L’infertilità è una problematica che può essere
ed in alcuni casi deve essere considerata
anche in età pediatrica. Lo scopo del medico
pediatra e del chirurgo pediatra è quello di
riconoscere e prevenire tutte le cause che
possano portare alla mancata fertilità. Il bambino
deve essere considerato nella sua inte-
rezza e la paternità e la maternità sono in
molti casi il coronamento di una vita completa
e soddisfacente.
Bambini con patologie croniche invalidanti
hanno il diritto di poter procreare e per parte
nostra con le nostre conoscenze scientifiche,
dobbiamo tendere ad esaudire in pieno queste
aspettative conoscendo, prevenendo e curando.
Letture consigliate
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