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104 Fig. 1. Rappresentazione schematica del ciclo del ferro. Le frecce indicano la direzione degli spostamenti. I principali organi e tessuti sono riquadrati. A destra è indicato il ciclo eritropoietico, a sinistra l’attività inibitoria di Epcidina, peptide di derivazione epatica. La transferrina al centro funge da principale trasportatore nella circolazione. Sono inoltre indicati: Tfr = recettore della transferrina attraverso cui tutte le cellule assumono ferro; Ft = ferritina, molecola di deposito a livello cellulare splenici. Da queste osservazioni si deduce che Tfr è indispensabile per l’eritropoiesi, oltre che per lo sviluppo del SNC, ma sembra dispensabile per l’uptake del ferro di altre cellule dell’organismo Un ceppo spontaneo di topo (hpx) è caratterizzato da un’estrema riduzione ma non dalla totale soppressione di sintesi di Tf e presenta una grave anemia sideropenica ed un importante sovraccarico marziale (Trenor et al., 2000) (Tab. I). Questa condizione è simile alla ipotransferrinemia congenita, raro disordine genetico recessivo. Il fenotipo di anemia e sovraccarico di ferro in assenza di Tf ha due implicazioni importanti. La prima è che Tf è indispensabile per la funzione del midollo eritroide, ma che il trasporto di ferro ai tessuti extraeritroidi utilizza meccanismi alternativi. La seconda è che Tf può partecipare alla segnalazione dello stato del ferro. Infatti, in sua assenza l’assorbimento aumenta determinando un sovraccarico importante. A. ROETTO, C. CAMASCHELLA 1 Il topo in cui è stato inattivato il gene della ferritina H, responsabile della attività ferrossidasica, muore tra il 3,5 e il 9,5 giorno di vita embrionaria, indicando come tale proteina sia indispensabile per la difesa dalla tossicità del ferro durante lo sviluppo. L’eterozigote è vitale e apparentemente normale (Ferreira et al., 2001). Presenta tuttavia una concentrazione maggiore di ferritina sierica pur in assenza di sovraccarico tissutale di ferro. La ferritina L rappresenta la subunità strutturale del polimero della ferritina con possibile funzione regolatoria. Non è disponibile il knock out di tale proteina. Le isoferritine sono molteplici, almeno considerando i database del genoma, recentemente è stata caratterizzata una forma di ferritina H, codificata da un gene nucleare e veicolata nel mitocondrio. La sua espressione risulta evidente nelle forme di sovraccarico mitocondriale di ferro quali l’anemia sideroblastica (Drysdale et al., 2002). Regolazione dell’omeostasi del ferro Regolazione del ferro a livello cellulare Il sistema IRE-IRP è responsabile della regolazione post-trascrizionale di geni implicati nel metabolismo del ferro. La regolazione è esercitata da specifici sensori del ferro, proteine citoplasmatiche denominate Iron Regulatory Protein (o IRPs), che possono interagire con sequenze nucleotidiche definite IRE (Iron Responsive Element) presenti nella sequenza 5’ o 3’ non tradotte (5’ o 3’ UTR) degli mRNA di alcuni geni regolati dal ferro (Rouault, 2002). Gli elementi IRE sono formati da circa 30 nucleotidi, con una caratteristica conformazione “a stelo”. Nell’mRNA della ferritina L o H, l’IRE è localizzato nella regione 5’UTR. Nell’mRNA del TFR esistono 5 elementi IRE, nella regione 3’UTR. Quando il ferro è carente nelle cellule il legame IRP-IRE blocca la traduzione di ferritina e facilita quella di TFR, stabilizzando il corrispondente mRNA. L’inverso succede quando il ferro è in eccesso. Le proteine sensori del ferro sono due: IRP1, che esplica attività aconitasica nel ciclo di Krebs e IRP2. Entrambe sono in grado di legare gli stessi IRE, ma non sono equivalenti. La carenza di ferro induce la mancata formazione del cluster Fe-zolfo e fa perdere la funzione aconitasica ad IRP1 che acquisisce la funzione IRP. La proteina IRP2 non ha funzione aconitasica, ed è regolata attraverso la degradazione proteosomica, che è innescata dal legame di IRP2 con il ferro. Il sistema IRE-IRP permette una regolazione post-trascrizionale rapida e
Fig. 2. A) Rappresentazione schematica della regolazione post-trascrizionale mediata dal sistema IRE-IRP applicata, a titolo esemplificativo, alla ferritina L. Il legame delle proteine IRP1/2 (in giallo) all’elemento IRE avviene solo in condizioni di carenza di ferro e blocca la produzione della proteina. B) coordinata (Fig. 2A). Infatti uno stesso stimolo (carenza di ferro, ipossia ecc. può regolare simultaneamente numerosi mRNA che possiedono elementi IRE, tra cui i trasportatori intestinali (DMT1, ferroportina 1), Tf e l’enzima ALA sintetasi coinvolto nella primo step della sintesi dell’eme. FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO In caso di mutazioni nell’elemento IRE che ne alterino la conformazione spaziale (come nel caso della sindrome iperferritinemia-cataratta, HHCS) il legame con IRP non avviene e, in questo caso, si verifica la sintesi costitutiva e sregolata di ferritina, che provoca la patologia. L’inattivazione di IRP1 nel modello murino non comporta un fenotipo particolare, mentre l’inattivazione di IRP2 comporta il riscontro di livelli elevati di ferritina nel cervello e sintomi neurodegenerativi in età adulta, provocati dalla disfunzione di alcuni gruppi di neuroni (Grabill et al., 2003). 2 3 105 Fig. 3. Proteine coinvolte nell’assorbimento del ferro a livello della cellula della mucosa duodenale sul versante luminale e basolaterale. Il probabile effetto di Epcidina sulla ferroportina è evidenziato con un punto interrogativo. Meccanismi di assorbimento intestinale Lo studio di modelli animali mutanti spontanei o artificiali, creati in laboratorio, ha determinato un importante avanzamento delle nostre conoscenze sui meccanismi di assorbimento del ferro (Andrews, 2002). Il ferro ferrico a livello del lume viene ridotto a ferro ferroso per l’azione di una reduttasi dell’orletto a spazzola, denominata citocromo b duodenale (Dcytb). Il trasporto del ferro avviene quindi per opera di un trasportatore di membrana Divalent Metal Transporter 1 (DMT1 o Nramp2). Il ferro legato all’eme, molto più biodisponibile dei sali ferrosi supererebbe in modo passivo la mucosa duodenale. Nell’enterocita, il ferro può essere utilizzato per le esigenze della cellula, o, se non necessario, stivato nella Ft. In questi casi sarà eliminato assieme all’enterocita per desquamazione nel lume. Alternativamente, se necessario all’organismo, il ferro passerà attraverso la membrana basolaterale alla Tf: il passaggio dipenderebbe dall’esportatore del ferro IREG, o ferroportina 1 (FPN1) con la cooperazione di una ossidasi, analoga alla ceruloplasmina (Cp), denominata efestina che converte il ferro ferroso a ferrico, indispensabile per il legame alla Tf. In accordo con la loro funzione tutte queste proteine sono molto espresse negli enterociti (Fig. 3). L’assorbimento del ferro comporta il passaggio attraverso almeno due membrane plasmatiche, luminale e basolaterale, l’importanza maggiore essendo rivestita dal secondo, che è il vero meccanismo di assorbimento. La regolazione del ferro avverrebbe quindi prevalentemente su questo versante. Infatti solo 1-2 mg passano a
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