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108 la centrolobulare. Negli stadi iniziali della malattia il ferro risparmia le cellule di Kuppfer e solo tardivamente si evidenzia in tutto il lobulo. A. ROETTO, C. CAMASCHELLA Tab. II. Classificazione dei disordini ereditari con sovraccarico primario di ferro. Malattia Acronimo Gene Cromosoma Ereditarietà OMIM Emocromatosi tipo 1 HFE1 HFE 6p AR 235200 Emocromatosi tipo 2a HFE2a/JH HJV 1q21 AR 602390 Emocromatosi tipo 2b HFE2b HEPC 19q13 AR 602390 Emocromatosi tipo 3 HFE3 TfR2 7q AR 604250 Emocromatosi tipo 4 HFE4 FPN1 2q AD 606069 Emocromatosi neonatale ? ? ? 251100 Emocromatosi africana ? ? ? 601195 Aceruloplasminemia ACP Cp 3q23 AR 117700 Atransferrinemia Tf 3q AR 209300 Iperferritinemia/ HHCS FtL 19q13.3 AD 600886 Cataratta * AR = autosomica recessiva; AD = autosomica dominante; * condizione caratterizzata da iperferritinemia, ma non associata a sovraccarico di ferro. Tab. III. Mutazioni dei geni responsabili di emocromatosi. Nonostante sia stato clonato nel 1996 il ruolo di Hfe non è ben definito. H- FE interagisce con TfR e partecipa al ciclo endosomico del ferro, ma il tipo cellulare in cui questa interazione è rilevante in termini fisiopatologici non è chiaro. Dopo l’identificazione della epcidina il ruolo di sensore del- Geni e Tipo di Posizione Geni e Tipo di Posizione Mutazioni mutazione genica Mutazioni mutazione genica HFE C282Y Missenso Esone 4 H63D Missenso Esone 2 S65C Missenso Esone 2 V68DT Frame shift Esone 2 G93R Missenso Esone 2 I105T Missenso Esone 2 Q127H Missenso Esone 3 P160DC Frame shift Esone 3 E168X Nonsenso Esone 3 W169X Nonsenso Esone 3 V272L Missenso Esone 4 Q283P Missenso Esone 4 IVS3 1G-T Splice site – TFR2 E60X Frameshift Esone 2 M172K Missenso Esone 4 Y250X Stop Esone 6 Q690P Missenso Esone 17 AVAQ594-597del Delezione Esone 16 SLC40A1 A77D Missenso Esone 3 N144H Missenso Esone 5 N144T Missenso Esone 5 Y64N Missenso Esone 3 D157G Missenso Esone 5 V162del Delezione Esone 5 Q182H Missenso Esone 6 G323V Missenso Esone 7 HEPC R56X Stop Esone 3 93delG Delezione Esone 2 HJV G99V Missenso Esone3 G320V Missenso Esone 4 I281T Missenso Esone 4 I222N Missenso Esone 4 R326X Nonsenso Esone 4
la cripta non è più accettato. Recenti sviluppi hanno dimostrato che la patologia è caratterizzata da una riduzione della espressione di RNA epatico per epcidina sia nel topo (Muckentaler, 2003; Nicolas et al., 2003) che nell’uomo (Bridle et al., 2003). L’ipotesi attualmente più accreditata è che Hfe sia un regolatore di Epcidina e che l’emocromatosi in generale sia una malattia da inappropriata produzione di Epcidina. L’HH di tipo 2 è definita anche “giovanile” perché i sintomi compaiono più precocemente, il grado di sovraccarico è maggiore e colpisce entrambi i sessi. La maggior parte dei pazienti ha mutazioni in un gene, mappato sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q) (Roetto et al., 1999), recentemente identificato (Papanikolaou et al., 2003). Questo gene codifica per una proteina, denominata emojuvelina, espressa prevalentemente a livello epatico e cardiaco, il cui ruolo funzionale rimane tuttavia oscuro. Le mutazioni descritte sono in genere private; una mutazione ricorrente è G320V. Un sottogruppo ha mutazioni in Epcidina (Roetto et al., 2003). Questa osservazione dimostra il ruolo chiave di questa proteina nell’uomo, in analogia a quanto osservato nel modello animale. L’HH di tipo 3 è dovuta a mutazioni di Tfr2 (Camaschella et al., 2000), un recettore della Tf poco noto, espresso a livello epatico, con possibile funzione regolatoria. La malattia presenta aspetti intermedi tra tipo 1 e 2: il quadro clinico è meno grave rispetto al tipo 2, ma il sovraccarico è già presente nei primi anni di vita. L’HH di tipo 4 è una forma dominante di sovraccarico genetico di ferro. La ferritina sierica è elevata e la saturazione della transferrina FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO spesso normale. Il deposito di ferro è localizzato nel reticoloendotelio o è di tipo misto. Sono state descritte diverse mutazioni in eterozigosi nel gene SLC40A1, che codifica per ferroportina 1 (FPN1) (Njajou et al., 2001; Montosi, 2001). Alcuni pazienti presentano una lieve anemia; altri sviluppano anemia dopo alcuni salassi. FPN1 è un trasportatore di membrana espresso sulla superficie basolaterale degli enterociti e dei macrofagi. Le modalità con cui le mutazioni causano il fenotipo non sono del tutto chiarite: l’ipotesi prevalente è quella della perdita di funzione e quindi del ridotto rilascio di ferro dai macrofagi. Le mutazioni responsabili di emocromatosi sono riassunte nella Tabella III. Sono disponibili modelli animali dell’emocromatosi classica e di tipo 3, oltre a Usf2 -/- che presenta l’inattivazione di Epcidina (Tab. IV). Animali in cui il gene Hfe è stato costituzionalmente inattivato presentano un fenotipo sovrapponibile alle caratteristiche cliniche della malattia, così come i topi in cui è stata inseri- Tab. IV. Modelli animali di sovraccarico di ferro. ta la mutazione principale di HFE (C282Y), anche se in questi ultimi la gravità del fenotipo è minore del knock out germinale (Zhou et al., 1998; Levy et al., 1999). Il modello animale di HFE tipo 3 è stato ottenuto inserendo la mutazione inattivante ortologa a Y250X (Fleming et al., 2002) e dimostra lo stesso sovraccarico marziale dei pazienti. Si può ipotizzare l’esistenza di altri tipi di emocromatosi dovuti a mutazioni nel pathway di Epcidina o delle sua attivazione (Tab. V). Il sovraccarico di ferro presente tra i Bantù sembra essere correlato sia a fattori ambientali che a geni diversi da quelli noti sinora. Esiste una forma rara di emocromatosi neonatale le cui basi genetiche non sono chiarite. Le patologie del recycling 109 Aceruloplasminemia La aceruloplasminemia è una malattia recessiva rara, descritta inizialmente in Giappone, con accumulo di ferro nei nuclei della base, fegato e pancreas, manifestazioni neurolo- Modello Gene Difetto molecolare Fenotipo animale β 2-m β 2-microglobulina inattivazione genica Sovraccarico di Fe hfe hfe inattivazione genica Sovraccarico di Fe hfe C282Y hfe C282Y Sovraccarico di Fe Usf2 epcidina inattivazione genica Sovraccarico di Fe Cp ceruloplasmina inattivazione genica Sovraccarico di Fe, atassia Tfr2 recettore per la transferrina 2 Y245X Sovraccarico di Fe
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