dispense metabolismo ferro 1 - Docente.unicas.it

More documents

Recommendations

Info

110 giche di tipo atassico, diabete, degenerazione retinica. La ceruloplasmina (Cp) è una ferrossidasi che lega il rame, coinvolta nella cessione di ferro dalle cellule alla Tf. Il sovraccarico epatocitario è massivo, ma non si sviluppa fibrosi e la funzionalità epatica è conservata. La Cp è indosabile nel siero, la ferritina è elevata mentre la sideremia e la saturazione della Tf sono ridotte. Nel modello animale (topo Cp -/- ) il ferro si accumula nelle cellule reticoloendoteliali e negli epatociti per alterazione del rilascio (Harris, 1999): infatti la Cp, per l’azione ferrossidasica, favorisce la creazione di un gradiente e facilita il flusso di ferro verso l’ambiente extracellulare. In accordo con questa osservazione la salassoterapia non è efficace. Anemia nei disordini cronici L’anemia dei disordini cronici infiammatori e neoplastici è molto co- A. ROETTO, C. CAMASCHELLA Tab. V. Possibile alterazione della regolazione epcidina–dipendente nelle principali patologie del metabolismo del ferro. Patologia Produzione Assorbimento Accumulo di Fe* Epcidina Intestinale di Fe* Macrofagico Emocromatosi Ridotta/Assente Aumentato Ridotto genetica Sovraccarico Aumentata Ridotto Aumentato di Fe secondario Sovraccarico Ridotta ? Aumentato Aumentato secondario + anemia Anemia Ridotta Aumentato Ridotto sideropenica ** ACD Aumentata Ridotto Aumentato * Fe = ferro; ** ACD = anemia dei disordini cronici. mune nella pratica clinica ed è chiaramente multifattoriale. Contribuiscono all’anemia l’eccessiva produzione di citochine (IL-1, TNF, TGF, IL6), che riducono la risposta eritropoietinica, inibiscono la proliferazione eritroide e riducono la disponibilità del ferro per l’eritropoiesi, causando un deficit funzionale di ferro. L’anemia dei disordini cronici (ACD) è un modello di patologia in cui la disponibilità di ferro per l’eritropoiesi è ridotta in presenza di sovraccarico reticoloendoteliale: in accordo la saturazione della transferrina normale/ridotta e la ferritina elevata. Recentemente l’identificazione di epcidina, peptide antimicrobico prodotto per stimolo infettivo-infiammatorio, permette una reinterpretazione della patologia (Weinstein et al., 2002). L’Epcidina, proteina di fase acuta, è stimolata da IL-6, rivelando la sua origine di componente della immunità naturale. Tuttavia nonostante la sua struttura sia simile a quella dei peptidi antimicrobici, nell’evoluzione avrebbe perso il ruolo antinfettivo (che mantiene parzialmente in vitro) ed acquisito la funzione di inibitore del ferro. Quest’ultimo, come noto, è un fattore di crescita per i microrganismi per cui la sua indisponibilità è protettiva nei confronti della infezione. L’Epcidina rappresenta quindi uno dei numerosi link tra ferro e immunità, forse uno dei più antichi data la sua conservazione tra le specie. Altri disordini del metabolismo del ferro Atransferrinemia congenita L’atransferrinemia o ipotransferrinemia è una malattia recessiva rara, in cui la Tf è indosabile nel siero. Dipende da mutazioni nel gene della Tf sul cromosoma 3q21. È presente grave anemia sideropenica e sovraccarico di ferro epatico, dimostrando che il ferro viene veicolato al fegato e agli altri organi con sistemi di trasporto alternativi (Non- Transferrin-Bound-Iron o NTBI) analogamente a quanto descritto nel topo hpx/hpx . La malattia risponde al trattamento con plasma. Questa patologia è al confine tra sideropenia e sovraccarico, identificando il duplice ruolo di Tf come veicolo di ferro al midollo e verosimile segnale del midollo stesso. Sindrome iperferritinemia-cataratta La sindrome iperferritinemia-cataratta (HHCS) è un disordine dominante causato da mutazioni nell’elemento IRE della ferritina L. Rappresenta una patologia del sistema
IRE-IRPs e uno dei rari esempi di patologia traduzionale. Le mutazioni in eterozigosi impediscono la corretta interazione di IRE-IRP, inducendo una sintesi costitutiva di Lferritina (Fig. 2B). La patologia è caratterizzata da iperferritinemia e cataratta bilaterale. La sideremia e la saturazione della transferrina sono normali e non esiste sovraccarico di ferro. Le mutazioni riscontrate interessano frequentemente il motivo nucleotidico CAGUG dell’ansa terminale, coinvolto nel legame con IRPs. Alcune sono private di singole famiglie, altre ricorrenti in pazienti non correlati. La mancata interazione con le proteine IRPs è stata dimostrata in vitro in diversi casi. L’effetto clinico è direttamente dipendente dall’effetto termodinamico che le mutazioni causano sulla Box riassuntivo FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO struttura dell’IRE. I meccanismi di formazione della cataratta sono ancora poco chiari. In alcuni casi la cataratta è congenita, in altri casi insorge successivamente. Ferro e patologie degenerative Deposito di ferro si osserva nell’atassia di Friedreich, disordine recessivo dovuto a mutazioni del trasportatore mitocondriale fratassina, che causa atassia e cardiomiopatia. Sembra che l’alterazione comporti una riduzione di produzione di tutti i complessi ferro-zolfo assemblati nel mitocondrio. Neurodegenerazione con accumulo di ferro nel cervello si osserva nella malattia genetica di Hallervorden Spatz in cui il ferro si 111 accumula nella sostanza nigra e nel globo pallido causando progressiva demenza e rigidità muscolare. La malattia è dovuta a mutazioni di una pantotenato-chinasi (Zhou et al., 2001). Un altro disordine dominante che si associa ad accumulo di ferro è la neuroferritinopatia descritta in una famiglia inglese con manifestazioni neurologiche di tipo extrapiramidale. Una mutazione della ferritina L comporta la formazione di aggregati di ferritina nel cervello dei pazienti, in particolare nei nuclei della base (Curtis et al., 2001). La comprensione del metabolismo del ferro nel sistema nervoso centrale è rilevante anche ai fini dell’osservazione di depositi aumentati in patologie neurodegenerative acquisite frequenti quali il morbo di Parkinson o la malattia di Alzheimer. Cosa si sapeva – L’assorbimento intestinale di ferro è limitato a 1-2 mg/die. È direttamente proporzionale alle necessità dell’eritropoiesi (“regolatore eritroide”) e inversamente proporzionale all’entità dei depositi (“regolatore dei depositi”). – Non esiste un sistema di eliminazione a parte la desquamazione cellulare. – L’emocromatosi ereditaria, malattia monogenica in cui la regolazione dell’assorbimento del ferro è alterata, è causata da mutazioni del gene HFE. Cosa sappiamo oggi – Sono stati identificati altri 4 geni responsabili di emocromatosi: recettore 2 della transferrina, epcidina, emogiuvelina e ferroportina 1, dimostrando che la regolazione del metabolismo del ferro è un fenomeno complesso. – L’identificazione di epcidina, peptide antimicrobico di origine epatica, ha fornito il regolatore chiave dell’assorbimento. Epcidina funge da regolatore dei depositi e quando viene “spenta” permette l’assorbimento massimale di ferro contribuendo al regolatore eritroide. – Lo studio di modelli animali ha permesso di identificare i trasportatori cellulari del ferro, quali DMT1 coinvolto nell’uptake dal lume intestinale in collaborazione con Dcyt1 e ferroportina 1 che coopera con efestina per esportare ferro nella circolazione.
Page 1 and 2: Riassunto Il ferro è un elemento e
Page 3 and 4: Fig. 2. A) Rappresentazione schemat
Page 5 and 6: zione di ferro biodisponibile nei p
Page 7: la cripta non è più accettato. Re
Page 11: Rouault T. Post-transcriptional reg

dispense metabolismo ferro 1 - Docente.unicas.it

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?