dispense metabolismo ferro 1 - Docente.unicas.it
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Fig. 2. A) Rappresentazione schematica<br />
della regolazione post-trascrizionale<br />
mediata dal sistema IRE-IRP applicata,<br />
a t<strong>it</strong>olo esemplificativo, alla ferr<strong>it</strong>ina<br />
L. Il legame delle proteine IRP1/2<br />
(in giallo) all’elemento IRE avviene solo<br />
in condizioni di carenza di <strong>ferro</strong> e<br />
blocca la produzione della proteina. B)<br />
coordinata (Fig. 2A). Infatti uno stesso<br />
stimolo (carenza di <strong>ferro</strong>, ipossia<br />
ecc. può regolare simultaneamente<br />
numerosi mRNA che possiedono elementi<br />
IRE, tra cui i trasportatori intestinali<br />
(DMT1, <strong>ferro</strong>portina 1), Tf e<br />
l’enzima ALA sintetasi coinvolto nella<br />
primo step della sintesi dell’eme.<br />
FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO<br />
In caso di mutazioni nell’elemento IRE<br />
che ne alterino la conformazione spaziale<br />
(come nel caso della sindrome<br />
iperferr<strong>it</strong>inemia-cataratta, HHCS) il legame<br />
con IRP non avviene e, in questo<br />
caso, si verifica la sintesi cost<strong>it</strong>utiva e<br />
sregolata di ferr<strong>it</strong>ina, che provoca la<br />
patologia.<br />
L’inattivazione di IRP1 nel modello<br />
murino non comporta un fenotipo<br />
particolare, mentre l’inattivazione di<br />
IRP2 comporta il riscontro di livelli<br />
elevati di ferr<strong>it</strong>ina nel cervello e sintomi<br />
neurodegenerativi in età adulta,<br />
provocati dalla disfunzione di alcuni<br />
gruppi di neuroni (Grabill et al., 2003).<br />
2<br />
3<br />
105<br />
Fig. 3. Proteine coinvolte nell’assorbimento<br />
del <strong>ferro</strong> a livello della cellula<br />
della mucosa duodenale sul versante<br />
luminale e basolaterale. Il probabile<br />
effetto di Epcidina sulla <strong>ferro</strong>portina<br />
è evidenziato con un punto interrogativo.<br />
Meccanismi di assorbimento intestinale<br />
Lo studio di modelli animali mutanti<br />
spontanei o artificiali, creati in laboratorio,<br />
ha determinato un importante<br />
avanzamento delle nostre conoscenze<br />
sui meccanismi di assorbimento<br />
del <strong>ferro</strong> (Andrews, 2002).<br />
Il <strong>ferro</strong> ferrico a livello del lume viene<br />
ridotto a <strong>ferro</strong> <strong>ferro</strong>so per l’azione<br />
di una reduttasi dell’orletto a spazzola,<br />
denominata c<strong>it</strong>ocromo b duodenale<br />
(Dcytb). Il trasporto del <strong>ferro</strong> avviene<br />
quindi per opera di un trasportatore<br />
di membrana Divalent Metal<br />
Transporter 1 (DMT1 o Nramp2). Il<br />
<strong>ferro</strong> legato all’eme, molto più biodisponibile<br />
dei sali <strong>ferro</strong>si supererebbe<br />
in modo passivo la mucosa<br />
duodenale.<br />
Nell’enteroc<strong>it</strong>a, il <strong>ferro</strong> può essere utilizzato<br />
per le esigenze della cellula,<br />
o, se non necessario, stivato nella Ft.<br />
In questi casi sarà eliminato assieme<br />
all’enteroc<strong>it</strong>a per desquamazione nel<br />
lume. Alternativamente, se necessario<br />
all’organismo, il <strong>ferro</strong> passerà attraverso<br />
la membrana basolaterale alla<br />
Tf: il passaggio dipenderebbe dall’esportatore<br />
del <strong>ferro</strong> IREG, o <strong>ferro</strong>portina<br />
1 (FPN1) con la cooperazione<br />
di una ossidasi, analoga alla ceruloplasmina<br />
(Cp), denominata efestina<br />
che converte il <strong>ferro</strong> <strong>ferro</strong>so a ferrico,<br />
indispensabile per il legame alla Tf. In<br />
accordo con la loro funzione tutte<br />
queste proteine sono molto espresse<br />
negli enteroc<strong>it</strong>i (Fig. 3).<br />
L’assorbimento del <strong>ferro</strong> comporta il<br />
passaggio attraverso almeno due<br />
membrane plasmatiche, luminale e<br />
basolaterale, l’importanza maggiore<br />
essendo rivest<strong>it</strong>a dal secondo, che è il<br />
vero meccanismo di assorbimento.<br />
La regolazione del <strong>ferro</strong> avverrebbe<br />
quindi prevalentemente su questo versante.<br />
Infatti solo 1-2 mg passano a