dispense metabolismo ferro 1 - Docente.unicas.it

la cripta non è più accettato. Recenti
sviluppi hanno dimostrato che la patologia
è caratterizzata da una riduzione
della espressione di RNA epatico
per epcidina sia nel topo
(Muckentaler, 2003; Nicolas et al.,
2003) che nell’uomo (Bridle et al.,
2003). L’ipotesi attualmente più accreditata
è che Hfe sia un regolatore
di Epcidina e che l’emocromatosi in
generale sia una malattia da inappropriata
produzione di Epcidina.
L’HH di tipo 2 è definita anche
“giovanile” perché i sintomi compaiono
più precocemente, il grado
di sovraccarico è maggiore e colpisce
entrambi i sessi. La maggior
parte dei pazienti ha mutazioni in un
gene, mappato sul braccio lungo del
cromosoma 1 (1q) (Roetto et al.,
1999), recentemente identificato
(Papanikolaou et al., 2003). Questo
gene codifica per una proteina, denominata
emojuvelina, espressa
prevalentemente a livello epatico e
cardiaco, il cui ruolo funzionale rimane
tuttavia oscuro. Le mutazioni
descritte sono in genere private; una
mutazione ricorrente è G320V.
Un sottogruppo ha mutazioni in Epcidina
(Roetto et al., 2003). Questa
osservazione dimostra il ruolo chiave
di questa proteina nell’uomo, in
analogia a quanto osservato nel modello
animale.
L’HH di tipo 3 è dovuta a mutazioni
di Tfr2 (Camaschella et al., 2000),
un recettore della Tf poco noto, espresso
a livello epatico, con possibile
funzione regolatoria. La malattia presenta
aspetti intermedi tra tipo 1 e 2:
il quadro clinico è meno grave rispetto
al tipo 2, ma il sovraccarico è
già presente nei primi anni di vita.
L’HH di tipo 4 è una forma dominante
di sovraccarico genetico di
ferro. La ferritina sierica è elevata e
la saturazione della transferrina
FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE DEL METABOLISMO DEL FERRO
spesso normale. Il deposito di ferro
è localizzato nel reticoloendotelio o
è di tipo misto. Sono state descritte
diverse mutazioni in eterozigosi nel
gene SLC40A1, che codifica per
ferroportina 1 (FPN1) (Njajou et al.,
2001; Montosi, 2001). Alcuni pazienti
presentano una lieve anemia;
altri sviluppano anemia dopo alcuni
salassi. FPN1 è un trasportatore di
membrana espresso sulla superficie
basolaterale degli enterociti e dei
macrofagi. Le modalità con cui le
mutazioni causano il fenotipo non
sono del tutto chiarite: l’ipotesi prevalente
è quella della perdita di funzione
e quindi del ridotto rilascio di
ferro dai macrofagi. Le mutazioni
responsabili di emocromatosi sono
riassunte nella Tabella III.
Sono disponibili modelli animali dell’emocromatosi
classica e di tipo 3,
oltre a Usf2 -/- che presenta l’inattivazione
di Epcidina (Tab. IV).
Animali in cui il gene Hfe è stato costituzionalmente
inattivato presentano
un fenotipo sovrapponibile alle
caratteristiche cliniche della malattia,
così come i topi in cui è stata inseri-
Tab. IV. Modelli animali di sovraccarico di ferro.
ta la mutazione principale di HFE
(C282Y), anche se in questi ultimi la
gravità del fenotipo è minore del knock
out germinale (Zhou et al.,
1998; Levy et al., 1999). Il modello
animale di HFE tipo 3 è stato ottenuto
inserendo la mutazione inattivante
ortologa a Y250X (Fleming et
al., 2002) e dimostra lo stesso sovraccarico
marziale dei pazienti.
Si può ipotizzare l’esistenza di altri tipi
di emocromatosi dovuti a mutazioni
nel pathway di Epcidina o delle
sua attivazione (Tab. V). Il sovraccarico
di ferro presente tra i Bantù
sembra essere correlato sia a fattori
ambientali che a geni diversi da quelli
noti sinora. Esiste una forma rara di
emocromatosi neonatale le cui basi
genetiche non sono chiarite.
Le patologie del recycling
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Aceruloplasminemia
La aceruloplasminemia è una malattia
recessiva rara, descritta inizialmente
in Giappone, con accumulo
di ferro nei nuclei della base, fegato
e pancreas, manifestazioni neurolo-
Modello Gene Difetto molecolare Fenotipo
animale
β 2-m β 2-microglobulina inattivazione genica Sovraccarico di Fe
hfe hfe inattivazione genica Sovraccarico di Fe
hfe C282Y hfe C282Y Sovraccarico di Fe
Usf2 epcidina inattivazione genica Sovraccarico di Fe
Cp ceruloplasmina inattivazione genica Sovraccarico di Fe,
atassia
Tfr2 recettore per la
transferrina 2 Y245X Sovraccarico di Fe