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Pseudopubertà precoce Le forme conseguenti a neoplasie ovariche e surrenaliche richiederanno le specifiche cure chirurgiche, radianti o chemioterapiche. In particolare, per quanto riguarda il tumore a cellule della granulosa-teca, il trattamento d’elezione è la salpingo-ovariectomia monolaterale in quanto il tumore è generalmente localizzato in un solo ovaio. Entro i primi due anni dall’intervento c’è un 10% di rischio di recidiva a carico dell’ovaio controlaterale quindi è necessario un’attento monitoraggio ecografico postoperatorio. Nella sindrome di McCune Albright la terapia di elezione consiste nella somministrazione di un inibitore dell’aromatasi come il testolattone, farmaco non in commercio in Italia; come alternativa è in corso di valutazione l’impiego del tamoxifene al dosaggio di 20 mg/die (66), con riduzione degli episodi di sanguinamento vaginale e miglioramento della velocità di crescita e della maturazione scheletrica.L’ipotiroidismo richiede terapia sostitutiva specifica e, nella maggior parte dei casi, si assiste ad una regressione dello sviluppo puberale parallelo alla riduzione dei livelli di TSH. La diagnosi di sindrome adreno-genitale richiede un trattamento medico specifico a base di corticosteroidi per os per ridurre l’iperproduzione di androgeni. In particolare, il dosaggio ottimale dovrebbe mantenere i livelli di 17OH-progesterone nel range normale o appena al di sopra. E’ necessario anche monitorare la crescita staturale e la maturazione scheletrica in quanto gli androgeni hanno effetto anabolizzante a livello del tessuto osseo. Infine, le forme incomplete non richiedono particolari terapie se non un monitoraggio che dovrà essere attento perché alcune forme di telarca isolato prematuro possono in alcuni casi evolvere in pubertà precoce vera. Il ritardo puberale Il ritardo puberale può essere definito come l’assenza dello sviluppo puberale ad un’età corrispondente a due deviazioni standard al di sopra della media della popolazione dell’area geografica in cui vive la paziente. In pratica, in Italia, questo corrisponde per le femmine ad un’età cronologica di 13 anni. Sono necessari 2.4 ± 1.1 anni dall’inizio dello sviluppo mammario affinchè compaia il menarca; se passano più di 4-5 anni dai primi segni della pubertà senza che questo si manifesti si parla di arresto della maturazione puberale. Bisogna preliminarmente distinguere due tipi di situazioni cliniche: • un mancato menarca in soggetti con normale sviluppo puberale: questo può essere dovuto sia a condizioni malconformative di tipo ostruttivo che impediscono una fuoriuscita all’esterno del flusso mestruale con formazione di una raccolta di sangue in vagina e/o in utero (ematometra) e nella salpinge (ematosalpinge ) sia ad altre condizioni sempre di tipo malconformativo che si caratterizzano per ipoplasia o agenesia uterina. • un mancato sviluppo puberale o un arresto nella sua progressione per ridotta produzione di gonadotropine da parte dell’ipofisi (vedi Tabella 4), sia su base funzionale che organica (deficit ipotalamo-ipofisario),oppure insufficienza gonadica primitiva. Nel primo caso si verifica uno stato di ipogonadismo ipogonadotropo mentre nel secondo uno stato di ipogonadismo ipergonadotropo. Per la trattazione di questi disordini si rimanda, rispettivamente, ai capitoli di questo libro sul deficit ipotalamo-ipofisario e sulle disgenesie gonadiche. Talvolta la causa risiede semplicemente in una ritardata attivazione di tutto l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio oppure, il ritardo o l’assenza della pubertà possono far parte di condizioni patologiche particolari, di cui la pubertà ritardata rappresenta solo un’espressione secondaria, o di sindromi genetiche polimalformative. Ritardo costituzionale di crescita e di maturazione puberale Le pazienti affette da ritardo costituzionale di crescita e di maturazione puberale rientrano nella normale variabilità dello sviluppo puberale umano. Sono casi in cui la crescita staturale è in 10
disaccordo con l’età cronologica, pur essendo corrispondente allo stadio di sviluppo puberale e di maturazione ossea. Pertanto non è presente alcuna anomalia organica e la completa maturazione sessuale, percorrendo tutti gli stadi di maturazione puberale, si manifesta ad un’età più avanzata rispetto alle coetanee (42). Nel 90% di questi casi l’anamnesi familiare è positiva per questa variante puberale in uno od entrambi i genitori. Di norma il ritardo è evidente ma rientra comunque nel range di 2-4 anni. All’esame obiettivo la paziente presenta caratteristiche fisiche di tipo prepuberale e bassa statura rispetto all’età cronologica; l’età ossea è anch’essa ritardata. Infatti il quadro endocrino correla più strettamente con l’età ossea che non con l’età anagrafica; in particolare le gonadotropine e la risposta allo stimolo con GnRH non sono adeguati all’età cronologica della bambina, ma in accordo con l’età ossea. Le pazienti affette da ritardo puberale costituzionale, in genere, iniziano lo sviluppo puberale all’età ossea di 12 anni, mentre il menarca compare ad un’età ossea di 13 anni. I livelli di gonadotropine e di estradiolo di tipo prepuberale alla prima valutazione aumentano con l’avanzare dell’età ossea seguendo un pattern di tipo puberale sia pur ritardato nel tempo. Queste pazienti inoltre vanno verosimilmente incontro ad un deficit funzionale transitorio di GH e presentano basse concentrazioni di IGF-1 (71): poiché l’IGF-1 e le gonadotropine interagiscono a livello ovarico, ridotti livelli di GH e presumibilmente di IGF-1 intragonadico, possono alterare la risposta gonadica alle gonadotropine (72). Ritardo puberale secondario a condizioni patologiche particolari Molte malattie croniche possono portare a ritardo puberale se la patologia inizia durante il periodo prepuberale. Il riscontro di ritardo di sviluppo puberale in pazienti con patologia cronica sta diventando sempre più frequente grazie al miglioramento delle terapie mediche che permettono una maggiore sopravvivenza. Nei casi in cui l’esordio clinico si manifesti durante il periodo puberale si assisterà ad un arresto o ad una regressione dello sviluppo puberale. Patologie come la malattia celiaca, le malattie infiammatorie intestinali, la fibrosi cistica e l’artrite reumatoide giovanile, possono tutte avere ripercussioni sulla crescita e sulla maturazione puberale. I meccanismi eziopatologici del ritardo puberale nella malattia celiaca e nella patologia infiammatoria intestinale cronica sono la malnutrizione, dovuta più ad un ridotto apporto alimentare che non ad una maggiore richiesta di nutrienti, e il rilascio continuo di mediatori di flogosi come il tumor necrosis factor (TNF), l’interleuchina-1 (IL-1), l’interleuchina-6 (IL-6) (73,74). Le interleuchine sarebbero in grado di indurre, agendo su recettori presenti a livello del sistema nervoso centrale, la produzione di altre citochine attive a loro volta su recettori ipotalamici con effetto anoressizzante. La malnutrizione può causare deficit di GH/IGF-1, una ridotta secrezione di LH ed una riduzione di leptina circolante (74). A conferma di ciò dati di sperimentazione animale mettono in evidenza come , nel ratto , la sovraproduzione di IL-6 determini una rapida diminuzione dei livelli di IGF-1 (75), causando un grave ritardo di crescita. In alcune situazioni cliniche, quali l’asma e l’artrite reumatoide, la causa del ritardo può anche essere secondaria a terapia con corticosteroidi, a cui consegue una ridotta secrezione di GH-IGF-1 e di LH (74). La talassemia major può comportare un ritardo puberale con un deficit gonadotropo persistente per il deposito di ferro a livello ipotalamico e ipofisario sia per un deficit di GH, presente soprattutto nelle ragazze che presentano ritardo di accrescimento: in questo caso il deficit di GH si associa a ridotti livelli di IGF-1 e di IGF-BP 3 (76). Per contro sono rari l’ipotiroidismo e l’insufficienza surrenalica . Anche l’anoressia nervosa e un’ attività fisica severa, spesso associate, se iniziano nel periodo prepuberale, possono ostacolare il normale sviluppo per la presenza di livelli persistentemente elevati di cortisolo e riduzione delle riserve energetiche, documentabile con ridotti livelli circolanti di triiodotironina e di IGF-1. Le pazienti affette da anoressia nervosa presentano inoltre un ritmo circadiano di secrezione del LH tipico dell’età prepuberale e risposta dell’LH al GnRH test ridotta o assente. Diverse endocrinopatie soprattutto se non trattate, possono determinare ritardo puberale. Tra queste ricordiamo: l’ipotiroidismo di grado moderato, l’ipertiroidismo, l’iperandrogenismo, come 11
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