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nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e nel deficit non classico della 21-idrossilasi, l’ipercortisolismo, come nella sindrome di Cushing, l’iperprolattinemia ed il diabete tipo I scompensato. Nella maggior parte dei casi, la PCOS, caratterizzata dal punto di vista endocrino da elevati livelli di LH (in rapporto all’FSH), da un free androgen index (FAI) elevato e, spesso, da iperinsulinemia, è associata ad amenorrea secondaria, ma in alcuni casi può manifestarsi con amenorrea. Anche il deficit di 17α-idrossilasi, spesso associato a quello di 17, 20-liasi è caratterizzato dalla mancanza completa di progressione puberale, per un blocco nella produzione estrogenica (i livelli di estradiolo sono spesso al di sotto della soglia di sensibilità dei metodi di dosaggio), da alti livelli di gonadotropine e concentrazioni di cortisolo e DHEAS ai limiti inferiori della norma. Il dosaggio di corticosterone e desossicorticosterone mette in evidenza valori tipicamente elevati, con una bassa attività reninica plasmatica, ridotte concentrazioni di aldosterone ed ipokaliemia. E’ presente ipertensione. Nel deficit isolato di 17, 20 liasi le concentrazioni di cortisolo sono nella norma, mentre si ha una elevazione del 17-OHP e del suo metabolita urinario, il pregnantriolo. Malattie genetiche con ripercussione sulla crescita e sullo sviluppo puberale Vi sono numerose sindromi polimalformative caratterizzate da ritardo puberale variamente associato a bassa statura, ritardo mentale, malformazioni oculari ed anomalie cutanee. Tra queste merita particolare attenzione la Sindrome di Noonan, che ha in comune con la Sindrome di Turner alcune stigmate somatiche ma che si differenzia da questa per il cariotipo del tutto normale. In particolare, pazienti affette da Sindrome di Noonan possono presentare pterigium colli, ptosi palpebrale, torace a scudo e bassa statura. Lo sviluppo puberale, pur ritardato, di solito avviene in maniera fisiologica. Sindrome da insensibilità completa agli androgeni (Sindrome di Morris) Si tratta di una condizione particolare che non rientra nei sottogruppi precedenti in quanto il ritardo puberale, in questo caso, avviene per perdita completa del recettore degli androgeni oppure per una non funzione del recettore stesso od un difetto postrecettoriale. Quest’anomalia può avere una trasmissione recessiva legata alla X, ma più frequentemente è dovuta a mutazioni puntiformi del gene del recettore (77). Le persone affette hanno cariotipo maschile ma fin dalla nascita presentano fenotipo femminile. In età puberale possono presentare sviluppo mammario bilaterale, assenza di peluria facciale, ascellare, pubica e amenorrea primaria. I genitali esterni sono femminili ed è presente una vagina chiusa a fondo cieco; sono del tutto assenti l’utero, le ovaie e le tube di Falloppio. All’esame obiettivo, si possono reperire i testicoli ectopici in sede inguinale o nelle grandi labbra. Alla pubertà, aumentano i livelli di testosterone secreti dalle gonadi e di LH e la produzione di estradiolo per la conversione di precursori androgenici, come l’androstenedione ed il testosterone, che risultano molto superiori alla norma; i livelli di FSH rientrano spesso nel range normale. Iter diagnostico nel ritardo puberale Come nella pubertà precoce, il punto di partenza è una buona anamnesi ed un attento esame clinico: • l’anamnesi è indispensabile per escludere le possibili cause di ritardo puberale legate a malattie croniche, terapie farmacologiche, malattie genetiche o malattie endocrine • l’esame clinico invece comprenderà l’osservazione dei caratteri sessuali e dell’apparato genitale, osservando sia i genitali esterni che interni, in quest’ultimo caso mediante ecografia pelvica, la valutazione auxologica. • una valutazione psicologica può essere di aiuto nell’individuare disturbi del comportamento alimentare o ritardi psicogeni di crescita 12
• lo studio endocrino di base comprende la valutazione di FSH, LH, PRL, 17β-estradiolo sierico, fT 4 , fT 3 , TSH, DHEAS, 17OH-progesterone, cortisolo. La presenza di gonadotropine elevate deve far porre sospetto di disgenesia gonadica ed in tal caso è importante eseguire il cariotipo per escludere S. di Turner, mosaicismi e sindrome di Morris. Se il cariotipo è normale, si può trattare di disgenesia gonadica pura oppure di forme a patogenesi autoimmune, che si accompagnano ad aumento dei livelli circolanti di IgG e IgM, riduzione delle frazioni C3 e C4 del complemento e spesso la presenza di altri anticorpi organo-specifico (anti-tireoperossidasi, anti-fattore-intrinseco, anti-gliadina). Con livelli di gonadotropine ai limiti inferiori della norma è importante escludere situazioni non strettamente ginecologiche, quali un ipotiroidismo, deficit parziale di GH e più raramente sindrome. di Cushing, patologie che possono ritardare la crescita staturale e la maturazione puberale. Sotto la guida dei dati clinici è importante lo studio dell’età ossea, una rivalutazione attenta della velocità di crescita, del dosaggio degli ormoni tiroidei ed eventualmente il dosaggio del cortisolo urinario nelle 24h o del suo ritmo circadiano plasmatico. Livelli di PRL superiori alla norma orienteranno verso l’ipotesi di adenoma ipofisario PRLsecernente. Concentrazioni di 17-OHP particolarmente elevati devono far sospettare deficit della 17, 20 liasi così come livelli indosabili di estradiolo associati a livelli di DHEAS e di cortisolo ai limiti inferiori sono indicativi di deficit della 17α-idrossilasi. • lo studio dell’andamento della crescita può fornire degli indizi utili alla diagnosi. In particolare, se la velocità di crescita nell’ultimo anno è al 3° percentile o al di sotto di questo, o al 25° percentile negli ultimi due anni, è fondamentale la valutazione funzionale della secrezione di GH, in quanto potrebbe trattarsi di un deficit di GH isolato. Nei ritardi puberali costituzionali la velocità di crescita è normale come andamento anche se risultano ritardati sia lo scatto puberale che l’età ossea. L’età ossea appare ritardata anche nel deficit gonadotropo, nel deficit parziale dei GH, nell’ipotiroidismo, nella sindrome di Cushing e nelle malattie croniche. Tuttavia, nei soggetti con ritardo costituzionale, quando l’età ossea ha raggiunto 11-12 anni cominciano a comparire segni obiettivi di maturazione, generalmente assenti in caso di ipogonadismo ipogonadotropo totale. Il livello diagnostico successivo si avvale della valutazione della risposta al GnRH, del monitoraggio dell’LH urinario, di un attento follow-up clinico, della risposta all’induzione dei primi caratteri sessuali. Appena l’età ossea raggiunge quella corrispondente all’inizio della pubertà, prima che appaiono dei segnali fisici, la risposta in LH al GnRH subisce un incremento. Questo perché solo le cellule gonadotrope che hanno avuto un minimo d’impregnazione con releasing hormone endogeno rispondono distintamente al GnRH esogeno. Pertanto utilizzando dosaggi di 25 o 50 µg/m2, un picco di LH superiore di almeno 4 volte i valori basali può essere indicativo della possibilità di una progressione puberale spontanea. Possono essere utilizzati anche in questo caso gli analoghi del GnRH in quanto in presenza di un asse ipotalamo-ipofisi-ovaio normale un singolo bolo di un agonista del GnRH è in grado di stimolare una liberazione ipofisaria di gonadotropine, tale da causare un adeguato picco di estrogeni. Inoltre, nei soggetti con normale riserva di gonadotropine, si ha un picco evidente di LH e FSH dopo 180 minuti e persistente per 24 ore, con livelli di estradiolo incrementati dopo 6-8 ore dall’analogo, mentre nei soggetti con deficit gonadotropo, si riscontra una trascurabile risposta in LH e FSH e una mancata risposta in estradiolo. Poiché l’inizio della secrezione episodica di LH in pubertà avviene di notte in coincidenza con l’inizio del sonno, ove disponibile, il dosaggio del LH in un campione di urina del primo mattino potrebbe rappresentare un metodo semplice e ripetibile di seguire in modo sequenziale l’eventuale attivazione ipotalamica. Resta la difficoltà diagnostica nelle situazioni di deficit parziale di FSH ed LH: dati di follow-up prolungati hanno messo in evidenza che, se nell’arco di due anni i valori iniziali sono triplicati, c’è un 95% di possibilità di un’evoluzione normale. 13
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Page 3 and 4: modulando vari fattori con effetto
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Page 7 and 8: surrenalico. Su questa evoluzione s
Page 9 and 10: pubertà precoce GnRH-indipendente
Page 11: disaccordo con l’età cronologica
Page 15 and 16: Bibliografia 1. Plaff PW, Schanzel-
Page 17 and 18: 43. Jenner MR, Kelch RP, Kaplan SL,

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