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• La valutazione obiettiva dei caratteri sessuali, sviluppo mammario e comparsa della peluria pubica, permetterà una stadiazione della maturazione puberale secondo Tanner (vedi Figura 1). Vanno inoltre ricercati segni di iperandrogenismo (acne, irsutismo) e alterazioni cutanee tipicamente associate alla sindrome di McCune Albright o alla neurofibromatosi di von Recklinghausen (macchie color caffè-latte). Una valutazione attenta dei genitali esterni permetterà di cogliere segni addizionali di attivazione puberale isosessuale (estrogenizzazione delle mucose, leucorrea, perdita vaginale ematica) o clitoridomegalia nel caso di pubertà precoce eterosessuale. • L’esame ecografico pelvico permetterà di valutare la morfologia dei genitali interni. In caso di attivazione puberale può evidenziare ovaie multifollicolari e utero più voluminoso dell'età anagrafica, aumento del rapporto corpo-collo e comparsa della rima endometriale. Esistono delle stadiazioni ecografiche di riferimento per lo sviluppo puberale dell’utero e dell’ovaio (60). In un recente studio è stato dimostrato che l’utilizzo del color Doppler può fornire un nuovo parametro nella diagnostica ecografica di bambine con sospetta pubertà precoce GnRHdipendente. Secondo questi Autori (61) l’indice di pulsatilità dell’arteria uterina, che riflette la resistenza al flusso del letto vascolare, è significativamente più basso in bambine affette da pubertà precoce vera rispetto a bambine prepuberi o affette da pubarca o telarca prematuro, rifletttendo una vera e propria angiogenesi a carico dell’utero in crescita. Una rapida virilizzazione all’anamnesi deve far porre il sospetto di un tumore ovarico o surrenalico e pone l’indicazione all’ecografia addomino-pelvica e successivamente alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare (RMN) addominale. L’esame ecografico risulta molto utile anche per valutare e studiare il grado di sviluppo della ghiandola mammaria (62). • Ulteriori indagini strumentali in particolare una RMN è necessaria qualora si sospetti una lesione intracranica (neoplasie o malformazioni a livello ipotalamico, epifisario, del tratto ottico). Un’esplorazione del SNC mediante queste tecniche deve essere eseguita anche in assenza di una specifica sintomatologia neurologica quando si fa diagnosi di pubertà precoce in una bambina con età inferiore ai 6 anni (63). • La valutazione auxologica è eseguita con il rilievo dell’età ossea mediante radiografia della mano e del polso, con l’analisi della curva staturale (importante il rilievo di una eventuale accelerazione dovuta allo scatto puberale e la valutazione della curva della velocità di crescita); nella maggior parte dei casi di pubertà precoce la maturazione scheletrica espressa in termini di età ossea supera il 75° percentile. Infine, è orientativo il calcolo della statura bersaglio: (altezza della madre + altezza del padre) – 13/2. Il risultato ± 5.4 DS fornisce i limiti superiore ed inferiore di un arco di stature compreso tra il 10° ed il 90° percentile. Come range bersaglio si considera, invece, l’intervallo ±1.28 DS della statura bersaglio media (64). • La valutazione endocrina prevede accertamenti di base come il dosaggio di estradiolo sierico o urinario e, in presenza di pubarca, di DHEAS, 17OH-progesterone, Androstenedione, Cortisolo e Testosterone. Inoltre, è opportuno dosare gli ormoni tiroidei per escludere ipotiroidismo primario. Infine, può essere utile il dosaggio dell’IGF-1, che risulta di solito elevato rispetto all’età cronologica, e, quando possibile, delle sue proteine leganti. Mentre l’IGFBP-1 si riduce in rapporto alla progressione puberale, l’IGFBP-3 aumenta in parallelo con la secrezione steroidea ovarica (65, 66). • β-HCG, α-fetoproteina, Inibine e Progesterone possono essere orientativi in presenza di reperto ecografico ovarico sospetto. Il secondo livello diagnostico consiste nella valutazione delle gonadotropine basali e della risposta dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio al test di stimolo con GnRH di sintesi, somministrato endovena ad un dosaggio di 1.07 ml/m 2 . L’attivazione dei centri ipotalamo-ipofisari, presente nella pubertà precoce vera ma non nella pseudopubertà precoce, è caratterizzata da una risposta puberale al GnRH, ossia da un incremento in LH maggiore di quello in FSH. Molti autori concordano nel ritenere significativo un rapporto LH/FSH al picco ≥ 0.70. La risposta al test nelle pazienti con 8
pubertà precoce GnRH-indipendente sarà di tipo prepubere, con innalzamento prevalentemente dell’FSH (67,68). Un altro approccio può essere l’utilizzo di un analogo agonista del GnRH al dosaggio di 0.1 mg sc in bolo unico. La risposta gonadotropa è più marcata e si evidenzia circa 3 ore dopo la somministrazione dell’analogo. Qualora questi test non fossero dirimenti, è necessaria una rivalutazione della paziente a 4-6 mesi. Orientamento terapeutico nelle pubertà precoci Pubertà precoce vera Se è identificabile una eziologia neoplastica a carico del SNC, dovrà essere instaurato un trattamento specifico di tipo chirurgico, radiante o chemioterapico. Nelle forme idiopatiche, il trattamento medico è volto a determinare una soppressione della funzione ipofisi-gonadica, un arresto o regressione della maturazione sessuale, un rallentamento dello “spurt” di crescita puberale, una diminuzione della maturazione scheletrica, un miglioramento nella statura definitiva. Infatti, nonostante le bambine affette da pubertà precoce vera possano sembrare più alte delle coetanee durante la fase di sviluppo puberale, se non trattate, raggiungono da adulte altezze finali ben al di sotto della media. Questo è dovuto al fatto che gli estrogeni non solo aumentano la velocità di crescita ma facilitano anche la fusione delle epifisi distali. Per garantire il raggiungimento di un'altezza finale quanto più vicina a quella prevista e laddove sia indicata, si effettua una soppressione farmacologica reversibile con analoghi agonisti del GnRH. I criteri auxologici indicativi del trattamento (64) sono elencati nella Tabella 3. Gli analoghi agonisti del GnRH maggiormente utilizzati a tale scopo sono leuprorelina e triptorelina a lenta cessione con dosaggio da 4-10 fino a 30-300 µg/kg/die e 60-120 µg/kg, rispettivamente. Dopo aver determinato un’iniziale fase di stimolo sulle cellule gonadotrope (effetto flare-up) con aumento delle concentrazioni circolanti di LH, FSH, estradiolo, che può tradursi clinicamente in turgore mammario e stillicidio ematico, si assiste ad una desensibilizzazione e down-regulation dei recettori per il GnRH e ad una secrezione di gonadotropine con ridotta bioattività. (65). La risposta ottimale, ottenibile in 2-4 settimane, comporta il raggiungimento di concentrazioni sieriche di estradiolo < 10 pg/ml ed una risposta in LH allo stimolo con GnRH di tipo prepuberale; si riducono anche la secrezione di GH ed i livelli di IGF-1 circolanti (44). Oltre al controllo dei valori di LH, FSH, estradiolo, il monitoraggio terapeutico, infatti, si basa sull’osservazione clinica del rallentamento della velocità di crescita e della regressione graduale parziale dei caratteri sessuali secondari . Inoltre, si assiste a una non progressione o regressione (in circa il 50% dei casi) dei patterns ecografici di maturazione puberale relativi alla ghiandola mammaria, all’utero e alle ovaie. Infine, si avrà una rallentamento della maturazione scheletrica e dell’incremento dell’età ossea valutabile radiologicamente relativo all’avanzamento dell’età cronologica. La precocità d’intervento è un fattore importante per la prognosi staturale e che nella maggior parte dei casi la statura definitiva raggiunta si colloca al di sopra di quella prevista senza terapia, ma al di sotto del potenziale genetico di quel soggetto. Tabella 3 Criteri auxologici indicativi per il trattamento con analogo del GnRH - scarto tra SDS della statura e SDS della statura bersaglio superiore a 1 (SDS = Standard Deviation Score, cioè il rapporto valore osservato – media / DS ) - presenza di spurt puberale nella curva di crescita staturale - maturità scheletrica complessiva al di sopra del 60° percentile - presenza di spurt di maturazione scheletrica 9
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Page 15 and 16: Bibliografia 1. Plaff PW, Schanzel-
Page 17 and 18: 43. Jenner MR, Kelch RP, Kaplan SL,

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