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La pubertà ed i suoi disordini
Vincenzina Bruni, *Patrizia Monteleone, Metella Dei
Clinica Ostetrica Ginecologica, Università di Firenze,
*Clinica Ostetrica Ginecologica, Università di Pisa
riadattato da “Endocrinologia Ginecologica”, Ed. Alessandro D. Genazzani, Editeam sas, Cento (FE), 2004
Introduzione
La pubertà rappresenta una fase di transizione tra l’infanzia e l’età adulta in cui si verificano
la maturazione e il raggiungimento della capacità riproduttiva. Clinicamente è caratterizzata dalla
comparsa di modificazioni fisiche, quali lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari, l’accelerazione
della crescita e della maturazione scheletrica, l’aumento del tessuto adiposo e muscolare, che
porteranno al raggiungimento, nell’arco di 3-4 anni, delle caratteristiche somatiche dell’età adulta e
della completa maturità sessuale. L’inizio e la progressione dello sviluppo puberale presentano
un’ampia variabilità dovuta a fattori individuali, etnici ed ambientali. I meccanismi ormonali e
neuroendocrini alla base di questo complesso processo non sono ancora completamente chiariti,
tuttavia è dimostrato che l’esordio ha luogo a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e che solo
successivamente sono coinvolti la gonade ed il surrene.
Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio
Il primum movens che regola l’inizio e la progressione dello sviluppo puberale è dato dal
progressivo incremento della secrezione pulsatile GnRH ipotalamico. I neuroni GnRH secernenti
migrano dal placode olfattorio attraverso il setto nasale sino al mesencefalo (1). Una mancata
migrazione di tali neuroni determina la sindrome di Kallmann carattterizzata da anosmia o iposmia
ed ipogonadismo (2). I corpi cellulari dei neuroni Gn-RH secernenti prendono contatto con il plesso
vascolare portale ipofisario a livello dell’eminenza mediana, attraverso i loro assoni (3). La
produzione di GnRH è identificabile nell’ipotalamo umano già tra 14° e 16° settimana di vita fetale
e tra la 22° e la 23° settimana di gestazione l’ipofisi è in grado di rispondere a questo stimolo con la
dismissione di LH (4). I meccanismi neurobiologici che sincronizzano l’attività dei neuroni a GnRH
e ne generano la scarica pulsatile non sono completamente conosciuti; si ipotizza un’attività
pulsatile intrinseca (5, 6). L’attività del generatore ipotalamico di GnRH è evidente già alla nascita
per poi ridursi entro il primo anno di vita (7) e per poi ricominciare qualche anno prima della
comparsa della maturazione puberale con picchi di bassa frequenza e bassa ampiezza, che
determinano un minimo incremento della secrezione di gonadotropine e la conseguente comparsa a
livello ovarico di microfollicoli talvolta ecograficamente rilevabili. L’inizio vero e proprio dello
sviluppo puberale è caratterizzato da un aumento della secrezione notturna di FSH e quindi di LH:
in particolare un picco di LH nelle prime ore del sonno è considerato il marker biochimico della
pubertà. Successivamente la produzione pulsatile di LH aumenta la sua frequenza ed ampiezza
anche durante le ore diurne con conseguente incremento dei livelli di steroidi ovarici che inducono
i caratteri sessuali secondari.
Si ipotizza il rilascio pulsatile di GnRH che determina l’inizio dello sviluppo puberale sia
indotto da un’inattivazione di fattori inibenti e da un’ aumentata attività di fattori stimolanti
ipotalamici (8). In particolare la regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio è correlata
all’equilibrio tra vari neurotrasmettitori: acido gamma aminobutirrico (GABA), neuropeptide Y
(NPY), oppiacei, interleuchine, leptina e altri fattori endocrini o paracrini (10). Il rilascio
ipotalamico di GABA, il più importante neurotrasmettitore a carattere inibitorio del SNC, si riduce
in concomitanza con l’inizio dello sviluppo puberale nella femmina (11). L’effetto delle vie
GABAergiche è in equilibrio dinamico con i neuroni a glutammato, che rappresentano un’afferenza
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eccitatoria (12). Il NPY è un peptide la cui produzione ipotalamica è correlata con la rete neuronale
di controllo centrale del comportamento alimentare (oppiacei, galanina, peptidi oressigeni) e con i
modulatori del peso corporeo (9, 13) ed esercita un effetto inibitorio sul rilascio di GnRH (14, 15).
E’ ancora oggetto di indagine il ruolo della melatonina, la cui secrezione si riduce con l’età: nei
primi stadi puberali sono presenti concentrazioni ancora elevate ed un ritmo circadiano con picco
nelle prime ore della sera; al termine della pubertà la secrezione epifisaria dell’ormone si riduce
progressivamente ed il ritmo non è più evidente (16, 17).
Al progressivo incremento dell’attività del sistema ipotalamo-ipofisario si accompagna la
maturazione dei meccanismi di feed-back esercitati dagli steroidi ovarici e anche dalla inibina B di
produzione ovarica che aumenta durante lo sviluppo puberale (18). L’effetto centrale degli ormoni
secreti dalle ovaie è a sua volta modulato da fattori di crescita prodotti localmente dalle cellule della
glia, quali il Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), le neureguline (NGRs) e l’Epidermal Growth
Factor (EGF), che rappresentano una fine regolazione dell’interrelazione tra periferia e sistema
nervoso centrale, agendo sugli steroidi gonadici e su altre sostanze bioattive quali la Prostaglandina
E 2 (19, 20).
Nonostante l’inizio della pubertà sia stabilito geneticamente, l’inizio di secrezione del
GnRH è provocato dalla interazione di fattori neurofisiologici e fattori metabolici: è necessario il
raggiungimento di una certa maturazione somatica per l’inizio del processo puberale. Infatti la
Leptina che è prodotta dagli adipociti informa i centri ipotalamici della quantità di grasso
corporeo(21, 22, 23, 24). Per l’attivazione dello sviluppo puberale sono necessari livelli minimi di
leptina (25, 26, 27). Le modificazioni della leptina potrebbero fornire all’ipotalamo il segnale che le
riserve energetiche dell’organismo sono adeguate per sostenere le modificazioni corporee puberali
ed il raggiungimento della capacità riproduttiva. Quindi sarebbe necessario un peso corporeo critico
di 47,8 Kg ed una percentuale di grasso corporeo pari al 17% di questo per il raggiungimento del
menarca, mentre una percentuale del 22% di grasso corporeo è ottimale per assicurare una ciclicità
mestruale regolare (28).
Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
L’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene precede di circa 2 anni il gonadarca. Nelle
bambine l’adrenarca, cioè l’aumentata biosintesi di alcune vie enzimatiche della zona reticolare
della corteccia surrenalica, inizia ad un’età compresa tra i 6 e gli 8 anni e si manifesta clinicamente
con la comparsa di peluria pubica e successivamente ascellare e da un punto di visto biochimico
con l’aumento dei livelli circolanti di DHEA, DHEAS e di androstenedione. Non sono noti i fattori
che controllano l’adrenarca ma esso appare indipendente dall’azione del GnRH, delle
gonadotropine ipofisarie, dell’ACTH e della prolattina (PRL) (29). Dopo la pubertà, la secrezione
di androgeni surrenalici continua ad aumentare, raggiungendo l’apice tra i 20 e i 30 anni (30).
Il meccanismo fisiologico alla base dell’adrenarca è ancora sconosciuto, anche se questa è
caratterizzata da una graduale riduzione della 3 β-idrossi steroidodeidrogenasi e da un’incremento
relativo dell’attività della 17α-idrossilasi e della 17-20 liasi (31).
Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi- fattori di crescita
La liberazione dell’ormone della crescita è stimolata anche dalla secrezione degli steroidi
gonadici (32). Complessivamente si ha un netto incremento della quota di GH secreta giornalmente
dalla fase prepuberale a quella postpuberale, con poi un decremento negli anni successivi(33).
Durante la maturazione puberale il GH, la cui azione è mediata a livello dei target periferici da
fattori di crescita simil-insulinici (IGFs), stimola la crescita scheletrica e muscolare, regola la
lipolisi e promuove l’uptake cellulare di aminoacidi. E’ l’azione combinata degli estrogeni e della
IGF-1 a dare inizio allo spurt di crescita puberale e a stimolare la maturazione scheletrica (34). A
livello osseo gli estrogeni agiscono tramite i loro recettori su cellule simil-osteoblastiche,
2

modulando vari fattori con effetto autocrino; mentre la IGF-1 stimola il turn-over cellulare a livello
delle cartilagini di coniugazione.
E’ necessaria la presenza contemporanea sia di GH che di steroidi sessuali perché abbia
luogo una crescita puberale fisiologica: sia i deficit selettivi di GH che i quadri di ipogonadismo
comportano infatti uno spurt puberale attenuato.
Ricordiamo infine che durante la pubertà l’aumento dei livelli di GH e di IGF-1 comporta un
incremento transitorio della resistenza all’insulina, indipendentemente dal peso corporeo
dell’adolescente (35), che stimola il raggiungimento di un nuovo set-point tra sintesi pancreatica,
clearance epatica ed azione periferica dell’ormone.
Modificazioni somatiche indotte dallo sviluppo puberale
Uno dei primi segnali della pubertà è l’aumento della velocità di crescita che raggiunge il
suo picco intorno agli 11 anni con un guadagno di circa 6-11 cm l’anno grazie all’azione sinergica
del sistema GH-IGF-1 e degli steroidi ovarici. Lo scatto di crescita puberale è correlato con
l’avanzamento della maturazione scheletrica e dell’età ossea, parametri utili per la valutazione
dell’accrescimento e dello sviluppo della bambina. Durante la pubertà si incrementano non solo il
contenuto minerale osseo, ma anche le altre componenti espressive della composizione corporea: la
massa magra e il grasso corporeo totale, che aumenta in modo considerevole giungendo, al
momento del menarca, ad un rapporto massa grassa massa magra pari a 1:3.
Lo schema di stadiazione proposto da Tanner permette una corretta valutazione dello
sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie ed è ormai utilizzato di routine nella pratica clinica
(Figura 1). Questo schema prende in considerazione le modificazioni delle mammelle, indotte dai
livelli crescenti di estrogeni, e lo sviluppo della peluria pubica, secondario all’azione degli
androgeni surrenalici ed ovarici. Per le modificazioni della peluria ascellare vengono descritti solo 3
stadi: il primo è la mancanza totale di peluria, il secondo è caratterizzato dalla presenza di pochi peli
sparsi ed il terzo da uno sviluppo completo, simile alla donna adulta.
Lo sviluppo mammario, o telarca, generalmente inizia tra i 9 e i 12 anni (10.5 anni in media)
e si completa in circa 4 anni, mentre la peluria pubica inizia a manifestarsi intorno ai 10 anni. Il
menarca poi compare circa 2 anni e mezzo dopo il telarca, quando lo scatto di crescita puberale è
quasi esaurito.
La pubertà precoce
Si definisce pubertà precoce l'insorgenza di caratteri sessuali secondari ad un’età inferiore a
2,5 DS rispetto alla media della popolazione a cui il soggetto appartiene: nel caso della popolazione
italiana prima degli 8 anni per le bambine e dei 9 anni per i maschi. Si parla di pubertà anticipata
quando l’inizio della maturazione puberale è tra –1.5 e – 2.5 DS. Si assiste sempre più
frequentemente ad un anticipo nell’età media di comparsa dei caratteri sessuali secondari pur senza
sostanziali modifiche dell’età media del menarca (36). Tuttavia di recente due studi epidemiologici
(37,38) hanno riscontrato una percentuale consistente di patologia centrale e non, in bambine di età
compresa tra i 5 e gli 8 anni.
La pubertà precoce ha un’incidenza stimata tra 1 : 5000 e 1: 10000 ed è più frequente nel
sesso femminile. Da un punto di vista eziopatogenetico possiamo distinguere due tipi di pubertà
precoce:
- pubertà precoce vera, dovuta all'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio,
- pseudopubertà precoce, in cui l'esposizione agli steroidi sessuali è indipendente dall'attivazione
del generatore ipotalamico di GnRH .
La distinzione è fondamentale ai fini diagnostici e terapeutici; vanno inoltre differenziate
forme parziali e forme complete e quadri transitori e persistenti, per non sottoporre a trattamento
pazienti che non lo necessitano. Una diagnosi tempestiva di pubertà precoce è importante per
3

escludere forme tumorali e per iniziare un idoneo trattamento farmacologico perchè questo
permette di ridurre la velocità della maturazione scheletrica e di ottenere un'altezza finale quanto
più possibile vicina alla statura bersaglio. Inoltre, nell’ambito dello sviluppo puberale esiste un
ampio spettro di variazioni che comprendono il pubarca prematuro, il telarca prematuro, il telarca
prematuro esagerato o atipico, il menarca prematuro che spesso non richiedono un intervento
terapeutico.
Pubertà precoce vera (GnRH dipendente)
La pubertà precoce centrale si caratterizza per l'attivazione prematura dell’asse ipotalamoipofisi-ovaio
secondaria ad incremento della pulsatilità del GnRH; è molto più frequente nelle
femmine verosimilmente per una maggiore sensibilità al GnRH dell’ipofisi femminile (39,40).
Nella maggior parte dei casi, la precocità sessuale viene definita idiopatica perchè la causa non
sempre è nota. Relativamente alle bambine adottate sono state proposte come cause responsabili di
una precoce maturazione puberale il diverso potenziale genetico, le modifiche ambientali
(passaggio da un ambiente meno privilegiato ad uno più agiato) con conseguente rapido incremento
del tessuto adiposo e dei livelli di IGF-1 e di leptina , esposizione nei paesi di origine a pesticidi di
derivazione dal DDT o altri “endocrine disruptors” ad attività simil-estrogenica (42).
Le possibili cause di pubertà precoce vera sono elencate nella Tabella 1.
Nell’ipotiroidismo congenito (non trattato) l’attivazione puberale secondo alcuni autori può
essere secondaria ad iperplasia ipofisaria TRH dipendente con aumento di produzione non solo di
TSH e PRL ma anche delle tropine ipofisarie. Secondo altri autori sarebbe invece ipotizzabile
un’azione diretta degli alti livelli di TSH sull’FSH.
Tabella 1.
Possibili cause di pubertà precoce vera
Pubertà precoce centrale idiopatica
Tumori endocranici
Amartoma del tuber cinereum
Glioma ottico e ipotalamico associato alla malattia di von Recklinghausen
Astrocitoma, Ependimoma, Craniofaringioma
Lesioni che aumentano la pressione intracranica
Trauma cranico
Infezioni come meningite, encefalite, ascesso
Idrocefalo
Cisti aracnoidea
Irradiazione cranica per tumori locali o leucemia
Altre cause
Epilessia e ritardo mentale
Ipotiroidismo primitivo severo
Insufficienza surrenalica primaria
Nell’insufficienza surrenalica primaria, la pubertà precoce sarebbe secondaria alla mancanza di
un feed-back adeguato a livello ipofisario, che determina aumento non solo dell’ACTH ma anche
delle gonadotropine.
Nelle bambine affette da pubertà precoce vera l’iter endocrino è quello tipico della maturazione
puberale fisiologica: compare progressivamente un pattern di rilascio pulsatile dell'LH di tipo
puberale ed una risposta in LH alla somministrazione di GnRH (43). La secrezione di GH risulta
4

aumentata, con livelli crescenti di IGF-1 (44). Peraltro, i livelli di estradiolo e IGF-1 circolanti sono
correlati direttamente alla progressione del processo puberale. Non sono invece necessariamente
presenti le manifestazioni tipiche dell’adrenarca che è conseguente ad una diversa attivazione.
Alcune pazienti che hanno subito un trauma o irradiazione cranica possono presentare deficit di GH
associato alla pubertà precoce, con una crescita staturale più lenta rispetto alle bambine che non
presentano questo deficit (45). Nei casi in cui la pubertà precoce è secondaria ad ipotiroidismo
primitivo severo, si accompagna ad iperprolattinemia e talvolta galattorrea e non è presente
l'avanzamento dell'età ossea (46) .
Pseudopubertà precoce (GnRH-indipendente)
La pseudopubertà precoce è caratterizzata da una produzione di steroidi gonadici o
surrenalici, indipendente dall'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi, oppure dall'esposizione a
steroidi sessuali esogeni. Si ha uno stato di apparente ipergonadismo con livelli di gonadotropine
nei limiti della norna per l’età. Le pazienti affette da questa condizione, in effetti, non presentano il
pattern di secrezione puberale di LH né una risposta di tipo puberale al test di stimolo con GnRH..
Le cause che sottendono la pseudopubertà precoce elencate nella Tabella 2.
Tabella 2.
Possibili cause di pseudopubertà precoce
Pseudopubertà precoce isosessuale
Tumori ovarici (tumore a cellule della granulosa-teca, corioncarcinoma ovario, disgerminoma)
Cisti ovariche funzionali
Sindrome di McCune-Albright
Esposizione esogena ad estrogeni
Pseudopubertà precoce eterosessuale
Adenoma surrenalico
Iperplasia surrenalica congenita (da deficit della 21-idrossilasi, 11β-idrossilasi)
Secrezione ectopica di gonadotropine
Esposizione esogena agli androgeni
Nella bambina, la pseudopubertà precoce di tipo isosessuale è indotta da livelli elevati di
estrogeni circolanti per l'età anagrafica: può conseguire a tumori dell’ovaio, cisti follicolari
autonome, a particolari sindromi come la sindrome di McCune Albright.
In qualche caso può insorgere una pubertà precoce di tipo eterosessuale con virilizzazione
spesso repentina. Queste manifestazioni sono dovute a sovraproduzione di androgeni da parte di
tumori dell'ovaio, come l'arrenoblastoma, o del surrene o per un'iperplasia surrenalica congenita.
L'iperplasia surrenalica congenita può essere dovuta in particolare al deficit di tre enzimi: la
21-idrossilasi, la 11β- idrossilasi o la 3β−olo deidrogenasi. Il deficit della 21-idrossilasi può
manifestarsi con diverse forme cliniche: le più gravi vengono di solito diagnosticate alla nascita per
la presenza di genitali ambigui e, nella forma con perdita di sali, per l'iponatriemia, l'iperkaliemia,
l'ipertensione e lo shock cardiovascolare. La forma non classica ad insorgenza tardiva può invece
presentarsi sotto forma di adrenarca prematuro con successive manifestazioni di acne, seborrea ed
irsutismo. Queste manifestazioni fisiche sono causate da livelli circolanti di 17-OH progesterone
elevate (> 200 ng/dl) per l'incapacità di convertire il 17-OH progesterone in 11-desossicortisolo. La
risposta in 17-OH progesterone al test di stimolo con ACTH risulta anch'essa esagerata (picco >
1000-1500 ng/dl) (47). L'iperplasia da deficit della 11β- idrossilasi si caratterizza per un quadro
obiettivo simile ma, in questo caso, saranno presenti livelli circolanti elevati di 11-desossicortisolo
ed una sua iperrisposta allo stimolo con ACTH. Il deficit di 3β−olo deidrogenasi a manifestazione
tardiva si manifesta con segni lievi di eccesso di androgeni, in quanto comporta prevalentemente
5

una iperproduzione di DHEA e del suo solfato: più frequentemente può essere causa di pubarca
prematuro.
Sebbene sia tra le cause meno frequenti, l’assunzione di estrogeni od androgeni può
determinare lo sviluppo di caratteri isosessuali od eterosessuali. La virilizzazione si può osservare
nelle bambine trattate per inappetenza con cosiddetti ricostituenti a base di steroidi anabolizzanti
derivati dagli androgeni. L’estrogenizzazione si può osservare seguito a assunzione soprattutto di
alimenti, in particolare con le carni sofisticate. L’interruzione di tali esposizioni determina
generalmente la regressione della sintomatologia.
Varianti di pubertà normale
Con il termine di telarca prematuro o pubarca prematuro s'intende lo sviluppo precoce di un
singolo carattere sessuale secondario non associato all'avanzamento dell'età ossea. Essi
rappresentano una variante dalla norma, non associata ad evoluzione in senso patologico. Il telarca
prematuro può essere unilaterale o bilaterale e compare in genere entro i due anni di età, o
successivamente. Le bambine che presentano uno sviluppo precoce delle mammelle posso
presentare livelli di estradiolo da normali ad elevati per l'età anagrafica, una pulsatilità notturna
dell'FSH ed una risposta dell'FSH a stimolo con GnRH (48), tuttavia i livelli di LH rimangono nel
range normale e non vi è alcuna risposta in termini di LH al test di stimolo con GnRH (49). Questo
evento può andare incontro a risoluzione spontanea, o può persistere fino alla pubertà. Viene
definito telarca prematuro esagerato una forma in cui lo sviluppo isolato e prematuro della
mammella si accompagna ad un modico avanzamento dell’età ossea, ad un lieve aumento della
velocità di crescita e ad una marcata risposta in FSH al test di stimolo con GnRH. Le bambine che
ne sono affette talvolta sviluppano successivamente una pubertà precoce (42). In questi casi
compare una risposta in LH di tipo puberale al test di stimolo .
Il menarca prematuro isolato è un evento raro e impone peraltro una diagnosi di esclusione
poiché può rappresentare la manifestazione clinica di altre condizioni. Il sanguinamento vaginale
molto spesso è causato da corpi estranei in vagina, infezioni o tumori come il rabdomiosarcoma.
Inoltre, potrebbe essere il primo sintomo della sindrome di McCune-Albright o di ipotiroidismo
severo, non precedentemente diagnosticato.
Il pubarca prematuro, ossia la comparsa di peluria pubica associata o meno a peluria
ascellare, senza altri segni di maturazione sessuale, insorge generalmente tra i 5 e gli 8 anni di età. Il
pubarca prematuro è da considerarsi la manifestazione clinica dell’adrenarca e si associa ad
aumentati livelli plasmatici di androgeni surrenalici (DHEA, DHEAS, ∆-4-Androstenedione). Alla
base del pubarca prematuro è stata ipotizzata un’aumentata sensibilità periferica agli androgeni. E’
importante ricordare che il pubarca prematuro isolato è una diagnosi di esclusione in quanto
potrebbe rappresentare l'unica manifestazione di un'iperplasia surrenalica congenita a comparsa
tardiva. Le sequele a lungo termine possono essere pubertà precoce, irsutismo peripuberale e
sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).
I primi dati di correlazione tra pubarca precoce e PCOS sono stati messi in evidenza da un gruppo
di pediatri (50) che rilevò che il 45% dei soggetti con pubarca precoce presentava nel periodo
postmenarcale (primi 3 anni di età ginecologica) segni clinici di iperandrogenismo ed
oligomenorrea accompagnati da aumentati livelli di Testosterone e ∆ 4 Androstenedione; negli
stessi soggetti il test di stimolo con Gn-RH analogo metteva in evidenza una iper-risposta in 17 OH
Progesterone. Inoltre nei soggetti con pubarca prematuro si ha un’aumentata risposta di Insulina all’
OGTT ed una diminuita risposta in IGFBP-1 in associazione ad aumentati livelli di trigliceridi
(51,52 ,53). E’ stato in effetti dimostrato che un adeguato apporto nutrizionale postnatale in soggetti
con ritardo di crescita intrauterina si traduce in un aumento della produzione di insulina ed in una
attivazione del sistema IGF-1 con effetto insulinosimile: le due condizioni creano uno stato di
insulinoresistenza che assume un significato protettivo nei confronti dei processi di crescita.
Secondo Jaquet (54) tutti i soggetti con ritardo di crescita intrauterina vanno incontro ad una
iperinsulinemia postatale, ma non tutti vanno incontro ad un iperandrogenismo ovarico o
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surrenalico. Su questa evoluzione sembrano avere un grosso peso gli aspetti genetici. Per quanto
riguarda il pubarca prematuro un genotipo anomalo è stato messo in evidenza nel 45.8 % di una
casistica di 48 soggetti, di cui il 37.5 % eterozigoti per diverse anomalie del gene CYP 21, che
codifica l’enzima 21 idrossilasi (55). Anche l’associazione tra pubarca prematuro ed
iperinsulinemia è stata studiata in termini genetici, per quanto riguarda il polimorfismo del gene
dell’insulina (56,57): in pazienti con pubarca prematuro vi sarebbe una correlazione tra genotipo e
severità del fenotipo: i genotipi I/I e I/III avrebbero più basso peso alla nascita e più alta risposta
insulinemica al carico di glucosio. Per quanto riguarda lo sviluppo di iperandrogenismo sono stati
identificati almeno 5 loci suscettibili, soprattutto codificanti gli enzimi della steroidogenesi e le
varianti del recettore per gli androgeni (58, 59).
Iter diagnostico nelle precocità sessuali
Le tappe fondamentali per l’iter diagnostico delle precocità sessuali sono rappresentate da:
attenta anamnesi, esame clinico, valutazione dell’apparato genitale e delle mammella, valutazione
auxologica, valutazione endocrina.
• Un’attenta anamnesi è volta a rilevare l’età d’inizio dello sviluppo puberale, il tasso di
progressione dei segni puberali, il pattern di crescita degli ultimi 6-12 mesi, la presenza di
caratteri sessuali secondari. Va esclusa la presenza di una sintomatologia neurologica (cefalea,
vomito a getto, difficoltà visive, perdita dell’equilibrio)o la possibilità di assunzione di steroidi
esogeni.
Fig. 1 - stadiazione della maturazione puberale secondo Tanner
7

• La valutazione obiettiva dei caratteri sessuali, sviluppo mammario e comparsa della peluria
pubica, permetterà una stadiazione della maturazione puberale secondo Tanner (vedi Figura 1).
Vanno inoltre ricercati segni di iperandrogenismo (acne, irsutismo) e alterazioni cutanee
tipicamente associate alla sindrome di McCune Albright o alla neurofibromatosi di von
Recklinghausen (macchie color caffè-latte). Una valutazione attenta dei genitali esterni
permetterà di cogliere segni addizionali di attivazione puberale isosessuale (estrogenizzazione
delle mucose, leucorrea, perdita vaginale ematica) o clitoridomegalia nel caso di pubertà
precoce eterosessuale.
• L’esame ecografico pelvico permetterà di valutare la morfologia dei genitali interni. In caso di
attivazione puberale può evidenziare ovaie multifollicolari e utero più voluminoso dell'età
anagrafica, aumento del rapporto corpo-collo e comparsa della rima endometriale. Esistono
delle stadiazioni ecografiche di riferimento per lo sviluppo puberale dell’utero e dell’ovaio (60).
In un recente studio è stato dimostrato che l’utilizzo del color Doppler può fornire un nuovo
parametro nella diagnostica ecografica di bambine con sospetta pubertà precoce GnRHdipendente.
Secondo questi Autori (61) l’indice di pulsatilità dell’arteria uterina, che riflette la
resistenza al flusso del letto vascolare, è significativamente più basso in bambine affette da
pubertà precoce vera rispetto a bambine prepuberi o affette da pubarca o telarca prematuro,
rifletttendo una vera e propria angiogenesi a carico dell’utero in crescita. Una rapida
virilizzazione all’anamnesi deve far porre il sospetto di un tumore ovarico o surrenalico e pone
l’indicazione all’ecografia addomino-pelvica e successivamente alla tomografia computerizzata
(TC) o alla risonanza magnetica nucleare (RMN) addominale. L’esame ecografico risulta molto
utile anche per valutare e studiare il grado di sviluppo della ghiandola mammaria (62).
• Ulteriori indagini strumentali in particolare una RMN è necessaria qualora si sospetti una
lesione intracranica (neoplasie o malformazioni a livello ipotalamico, epifisario, del tratto
ottico). Un’esplorazione del SNC mediante queste tecniche deve essere eseguita anche in
assenza di una specifica sintomatologia neurologica quando si fa diagnosi di pubertà precoce in
una bambina con età inferiore ai 6 anni (63).
• La valutazione auxologica è eseguita con il rilievo dell’età ossea mediante radiografia della
mano e del polso, con l’analisi della curva staturale (importante il rilievo di una eventuale
accelerazione dovuta allo scatto puberale e la valutazione della curva della velocità di crescita);
nella maggior parte dei casi di pubertà precoce la maturazione scheletrica espressa in termini di
età ossea supera il 75° percentile. Infine, è orientativo il calcolo della statura bersaglio: (altezza
della madre + altezza del padre) – 13/2. Il risultato ± 5.4 DS fornisce i limiti superiore ed
inferiore di un arco di stature compreso tra il 10° ed il 90° percentile. Come range bersaglio si
considera, invece, l’intervallo ±1.28 DS della statura bersaglio media (64).
• La valutazione endocrina prevede accertamenti di base come il dosaggio di estradiolo sierico o
urinario e, in presenza di pubarca, di DHEAS, 17OH-progesterone, Androstenedione, Cortisolo
e Testosterone. Inoltre, è opportuno dosare gli ormoni tiroidei per escludere ipotiroidismo
primario. Infine, può essere utile il dosaggio dell’IGF-1, che risulta di solito elevato rispetto
all’età cronologica, e, quando possibile, delle sue proteine leganti. Mentre l’IGFBP-1 si riduce
in rapporto alla progressione puberale, l’IGFBP-3 aumenta in parallelo con la secrezione
steroidea ovarica (65, 66).
• β-HCG, α-fetoproteina, Inibine e Progesterone possono essere orientativi in presenza di reperto
ecografico ovarico sospetto.
Il secondo livello diagnostico consiste nella valutazione delle gonadotropine basali e della
risposta dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio al test di stimolo con GnRH di sintesi, somministrato
endovena ad un dosaggio di 1.07 ml/m 2 . L’attivazione dei centri ipotalamo-ipofisari, presente nella
pubertà precoce vera ma non nella pseudopubertà precoce, è caratterizzata da una risposta puberale
al GnRH, ossia da un incremento in LH maggiore di quello in FSH. Molti autori concordano nel
ritenere significativo un rapporto LH/FSH al picco ≥ 0.70. La risposta al test nelle pazienti con
8

pubertà precoce GnRH-indipendente sarà di tipo prepubere, con innalzamento prevalentemente
dell’FSH (67,68). Un altro approccio può essere l’utilizzo di un analogo agonista del GnRH al
dosaggio di 0.1 mg sc in bolo unico. La risposta gonadotropa è più marcata e si evidenzia circa 3
ore dopo la somministrazione dell’analogo. Qualora questi test non fossero dirimenti, è necessaria
una rivalutazione della paziente a 4-6 mesi.
Orientamento terapeutico nelle pubertà precoci
Pubertà precoce vera
Se è identificabile una eziologia neoplastica a carico del SNC, dovrà essere instaurato un
trattamento specifico di tipo chirurgico, radiante o chemioterapico.
Nelle forme idiopatiche, il trattamento medico è volto a determinare una soppressione della
funzione ipofisi-gonadica, un arresto o regressione della maturazione sessuale, un rallentamento
dello “spurt” di crescita puberale, una diminuzione della maturazione scheletrica, un miglioramento
nella statura definitiva. Infatti, nonostante le bambine affette da pubertà precoce vera possano
sembrare più alte delle coetanee durante la fase di sviluppo puberale, se non trattate, raggiungono
da adulte altezze finali ben al di sotto della media. Questo è dovuto al fatto che gli estrogeni non
solo aumentano la velocità di crescita ma facilitano anche la fusione delle epifisi distali. Per
garantire il raggiungimento di un'altezza finale quanto più vicina a quella prevista e laddove sia
indicata, si effettua una soppressione farmacologica reversibile con analoghi agonisti del GnRH. I
criteri auxologici indicativi del trattamento (64) sono elencati nella Tabella 3.
Gli analoghi agonisti del GnRH maggiormente utilizzati a tale scopo sono leuprorelina e
triptorelina a lenta cessione con dosaggio da 4-10 fino a 30-300 µg/kg/die e 60-120 µg/kg,
rispettivamente. Dopo aver determinato un’iniziale fase di stimolo sulle cellule gonadotrope (effetto
flare-up) con aumento delle concentrazioni circolanti di LH, FSH, estradiolo, che può tradursi
clinicamente in turgore mammario e stillicidio ematico, si assiste ad una desensibilizzazione e
down-regulation dei recettori per il GnRH e ad una secrezione di gonadotropine con ridotta
bioattività. (65). La risposta ottimale, ottenibile in 2-4 settimane, comporta il raggiungimento di
concentrazioni sieriche di estradiolo < 10 pg/ml ed una risposta in LH allo stimolo con GnRH di
tipo prepuberale; si riducono anche la secrezione di GH ed i livelli di IGF-1 circolanti (44). Oltre al
controllo dei valori di LH, FSH, estradiolo, il monitoraggio terapeutico, infatti, si basa
sull’osservazione clinica del rallentamento della velocità di crescita e della regressione graduale
parziale dei caratteri sessuali secondari . Inoltre, si assiste a una non progressione o regressione (in
circa il 50% dei casi) dei patterns ecografici di maturazione puberale relativi alla ghiandola
mammaria, all’utero e alle ovaie. Infine, si avrà una rallentamento della maturazione scheletrica e
dell’incremento dell’età ossea valutabile radiologicamente relativo all’avanzamento dell’età
cronologica.
La precocità d’intervento è un fattore importante per la prognosi staturale e che nella
maggior parte dei casi la statura definitiva raggiunta si colloca al di sopra di quella prevista senza
terapia, ma al di sotto del potenziale genetico di quel soggetto.
Tabella 3
Criteri auxologici indicativi per il trattamento con analogo del GnRH
- scarto tra SDS della statura e SDS della statura bersaglio superiore a 1 (SDS = Standard
Deviation Score, cioè il rapporto valore osservato – media / DS )
- presenza di spurt puberale nella curva di crescita staturale
- maturità scheletrica complessiva al di sopra del 60° percentile
- presenza di spurt di maturazione scheletrica
9

Pseudopubertà precoce
Le forme conseguenti a neoplasie ovariche e surrenaliche richiederanno le specifiche cure
chirurgiche, radianti o chemioterapiche. In particolare, per quanto riguarda il tumore a cellule della
granulosa-teca, il trattamento d’elezione è la salpingo-ovariectomia monolaterale in quanto il
tumore è generalmente localizzato in un solo ovaio. Entro i primi due anni dall’intervento c’è un
10% di rischio di recidiva a carico dell’ovaio controlaterale quindi è necessario un’attento
monitoraggio ecografico postoperatorio.
Nella sindrome di McCune Albright la terapia di elezione consiste nella somministrazione di
un inibitore dell’aromatasi come il testolattone, farmaco non in commercio in Italia; come
alternativa è in corso di valutazione l’impiego del tamoxifene al dosaggio di 20 mg/die (66), con
riduzione degli episodi di sanguinamento vaginale e miglioramento della velocità di crescita e della
maturazione scheletrica.L’ipotiroidismo richiede terapia sostitutiva specifica e, nella maggior parte
dei casi, si assiste ad una regressione dello sviluppo puberale parallelo alla riduzione dei livelli di
TSH.
La diagnosi di sindrome adreno-genitale richiede un trattamento medico specifico a base di
corticosteroidi per os per ridurre l’iperproduzione di androgeni. In particolare, il dosaggio ottimale
dovrebbe mantenere i livelli di 17OH-progesterone nel range normale o appena al di sopra. E’
necessario anche monitorare la crescita staturale e la maturazione scheletrica in quanto gli
androgeni hanno effetto anabolizzante a livello del tessuto osseo.
Infine, le forme incomplete non richiedono particolari terapie se non un monitoraggio che
dovrà essere attento perché alcune forme di telarca isolato prematuro possono in alcuni casi
evolvere in pubertà precoce vera.
Il ritardo puberale
Il ritardo puberale può essere definito come l’assenza dello sviluppo puberale ad un’età
corrispondente a due deviazioni standard al di sopra della media della popolazione dell’area
geografica in cui vive la paziente. In pratica, in Italia, questo corrisponde per le femmine ad un’età
cronologica di 13 anni. Sono necessari 2.4 ± 1.1 anni dall’inizio dello sviluppo mammario affinchè
compaia il menarca; se passano più di 4-5 anni dai primi segni della pubertà senza che questo si
manifesti si parla di arresto della maturazione puberale.
Bisogna preliminarmente distinguere due tipi di situazioni cliniche:
• un mancato menarca in soggetti con normale sviluppo puberale: questo può essere dovuto sia a
condizioni malconformative di tipo ostruttivo che impediscono una fuoriuscita all’esterno del
flusso mestruale con formazione di una raccolta di sangue in vagina e/o in utero (ematometra) e
nella salpinge (ematosalpinge ) sia ad altre condizioni sempre di tipo malconformativo che si
caratterizzano per ipoplasia o agenesia uterina.
• un mancato sviluppo puberale o un arresto nella sua progressione per ridotta produzione di
gonadotropine da parte dell’ipofisi (vedi Tabella 4), sia su base funzionale che organica (deficit
ipotalamo-ipofisario),oppure insufficienza gonadica primitiva. Nel primo caso si verifica uno
stato di ipogonadismo ipogonadotropo mentre nel secondo uno stato di ipogonadismo
ipergonadotropo. Per la trattazione di questi disordini si rimanda, rispettivamente, ai capitoli di
questo libro sul deficit ipotalamo-ipofisario e sulle disgenesie gonadiche. Talvolta la causa
risiede semplicemente in una ritardata attivazione di tutto l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio oppure,
il ritardo o l’assenza della pubertà possono far parte di condizioni patologiche particolari, di cui
la pubertà ritardata rappresenta solo un’espressione secondaria, o di sindromi genetiche
polimalformative.
Ritardo costituzionale di crescita e di maturazione puberale
Le pazienti affette da ritardo costituzionale di crescita e di maturazione puberale rientrano nella
normale variabilità dello sviluppo puberale umano. Sono casi in cui la crescita staturale è in
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disaccordo con l’età cronologica, pur essendo corrispondente allo stadio di sviluppo puberale e di
maturazione ossea. Pertanto non è presente alcuna anomalia organica e la completa maturazione
sessuale, percorrendo tutti gli stadi di maturazione puberale, si manifesta ad un’età più avanzata
rispetto alle coetanee (42). Nel 90% di questi casi l’anamnesi familiare è positiva per questa
variante puberale in uno od entrambi i genitori. Di norma il ritardo è evidente ma rientra comunque
nel range di 2-4 anni. All’esame obiettivo la paziente presenta caratteristiche fisiche di tipo
prepuberale e bassa statura rispetto all’età cronologica; l’età ossea è anch’essa ritardata. Infatti il
quadro endocrino correla più strettamente con l’età ossea che non con l’età anagrafica; in
particolare le gonadotropine e la risposta allo stimolo con GnRH non sono adeguati all’età
cronologica della bambina, ma in accordo con l’età ossea. Le pazienti affette da ritardo puberale
costituzionale, in genere, iniziano lo sviluppo puberale all’età ossea di 12 anni, mentre il menarca
compare ad un’età ossea di 13 anni. I livelli di gonadotropine e di estradiolo di tipo prepuberale alla
prima valutazione aumentano con l’avanzare dell’età ossea seguendo un pattern di tipo puberale sia
pur ritardato nel tempo. Queste pazienti inoltre vanno verosimilmente incontro ad un deficit
funzionale transitorio di GH e presentano basse concentrazioni di IGF-1 (71): poiché l’IGF-1 e le
gonadotropine interagiscono a livello ovarico, ridotti livelli di GH e presumibilmente di IGF-1
intragonadico, possono alterare la risposta gonadica alle gonadotropine (72).
Ritardo puberale secondario a condizioni patologiche particolari
Molte malattie croniche possono portare a ritardo puberale se la patologia inizia durante il
periodo prepuberale. Il riscontro di ritardo di sviluppo puberale in pazienti con patologia cronica sta
diventando sempre più frequente grazie al miglioramento delle terapie mediche che permettono una
maggiore sopravvivenza. Nei casi in cui l’esordio clinico si manifesti durante il periodo puberale si
assisterà ad un arresto o ad una regressione dello sviluppo puberale.
Patologie come la malattia celiaca, le malattie infiammatorie intestinali, la fibrosi cistica e l’artrite
reumatoide giovanile, possono tutte avere ripercussioni sulla crescita e sulla maturazione puberale. I
meccanismi eziopatologici del ritardo puberale nella malattia celiaca e nella patologia
infiammatoria intestinale cronica sono la malnutrizione, dovuta più ad un ridotto apporto alimentare
che non ad una maggiore richiesta di nutrienti, e il rilascio continuo di mediatori di flogosi come il
tumor necrosis factor (TNF), l’interleuchina-1 (IL-1), l’interleuchina-6 (IL-6) (73,74). Le
interleuchine sarebbero in grado di indurre, agendo su recettori presenti a livello del sistema
nervoso centrale, la produzione di altre citochine attive a loro volta su recettori ipotalamici con
effetto anoressizzante. La malnutrizione può causare deficit di GH/IGF-1, una ridotta secrezione di
LH ed una riduzione di leptina circolante (74). A conferma di ciò dati di sperimentazione animale
mettono in evidenza come , nel ratto , la sovraproduzione di IL-6 determini una rapida diminuzione
dei livelli di IGF-1 (75), causando un grave ritardo di crescita. In alcune situazioni cliniche, quali
l’asma e l’artrite reumatoide, la causa del ritardo può anche essere secondaria a terapia con
corticosteroidi, a cui consegue una ridotta secrezione di GH-IGF-1 e di LH (74).
La talassemia major può comportare un ritardo puberale con un deficit gonadotropo persistente
per il deposito di ferro a livello ipotalamico e ipofisario sia per un deficit di GH, presente
soprattutto nelle ragazze che presentano ritardo di accrescimento: in questo caso il deficit di GH si
associa a ridotti livelli di IGF-1 e di IGF-BP 3 (76). Per contro sono rari l’ipotiroidismo e
l’insufficienza surrenalica .
Anche l’anoressia nervosa e un’ attività fisica severa, spesso associate, se iniziano nel periodo
prepuberale, possono ostacolare il normale sviluppo per la presenza di livelli persistentemente
elevati di cortisolo e riduzione delle riserve energetiche, documentabile con ridotti livelli circolanti
di triiodotironina e di IGF-1. Le pazienti affette da anoressia nervosa presentano inoltre un ritmo
circadiano di secrezione del LH tipico dell’età prepuberale e risposta dell’LH al GnRH test ridotta o
assente.
Diverse endocrinopatie soprattutto se non trattate, possono determinare ritardo puberale. Tra
queste ricordiamo: l’ipotiroidismo di grado moderato, l’ipertiroidismo, l’iperandrogenismo, come
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nella sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e nel deficit non classico della 21-idrossilasi,
l’ipercortisolismo, come nella sindrome di Cushing, l’iperprolattinemia ed il diabete tipo I
scompensato. Nella maggior parte dei casi, la PCOS, caratterizzata dal punto di vista endocrino da
elevati livelli di LH (in rapporto all’FSH), da un free androgen index (FAI) elevato e, spesso, da
iperinsulinemia, è associata ad amenorrea secondaria, ma in alcuni casi può manifestarsi con
amenorrea.
Anche il deficit di 17α-idrossilasi, spesso associato a quello di 17, 20-liasi è caratterizzato
dalla mancanza completa di progressione puberale, per un blocco nella produzione estrogenica (i
livelli di estradiolo sono spesso al di sotto della soglia di sensibilità dei metodi di dosaggio), da alti
livelli di gonadotropine e concentrazioni di cortisolo e DHEAS ai limiti inferiori della norma. Il
dosaggio di corticosterone e desossicorticosterone mette in evidenza valori tipicamente elevati, con
una bassa attività reninica plasmatica, ridotte concentrazioni di aldosterone ed ipokaliemia. E’
presente ipertensione. Nel deficit isolato di 17, 20 liasi le concentrazioni di cortisolo sono nella
norma, mentre si ha una elevazione del 17-OHP e del suo metabolita urinario, il pregnantriolo.
Malattie genetiche con ripercussione sulla crescita e sullo sviluppo puberale
Vi sono numerose sindromi polimalformative caratterizzate da ritardo puberale variamente
associato a bassa statura, ritardo mentale, malformazioni oculari ed anomalie cutanee. Tra queste
merita particolare attenzione la Sindrome di Noonan, che ha in comune con la Sindrome di Turner
alcune stigmate somatiche ma che si differenzia da questa per il cariotipo del tutto normale.
In particolare, pazienti affette da Sindrome di Noonan possono presentare pterigium colli,
ptosi palpebrale, torace a scudo e bassa statura. Lo sviluppo puberale, pur ritardato, di solito
avviene in maniera fisiologica.
Sindrome da insensibilità completa agli androgeni (Sindrome di Morris)
Si tratta di una condizione particolare che non rientra nei sottogruppi precedenti in quanto il
ritardo puberale, in questo caso, avviene per perdita completa del recettore degli androgeni oppure
per una non funzione del recettore stesso od un difetto postrecettoriale. Quest’anomalia può avere
una trasmissione recessiva legata alla X, ma più frequentemente è dovuta a mutazioni puntiformi
del gene del recettore (77). Le persone affette hanno cariotipo maschile ma fin dalla nascita
presentano fenotipo femminile. In età puberale possono presentare sviluppo mammario bilaterale,
assenza di peluria facciale, ascellare, pubica e amenorrea primaria. I genitali esterni sono femminili
ed è presente una vagina chiusa a fondo cieco; sono del tutto assenti l’utero, le ovaie e le tube di
Falloppio. All’esame obiettivo, si possono reperire i testicoli ectopici in sede inguinale o nelle
grandi labbra. Alla pubertà, aumentano i livelli di testosterone secreti dalle gonadi e di LH e la
produzione di estradiolo per la conversione di precursori androgenici, come l’androstenedione ed il
testosterone, che risultano molto superiori alla norma; i livelli di FSH rientrano spesso nel range
normale.
Iter diagnostico nel ritardo puberale
Come nella pubertà precoce, il punto di partenza è una buona anamnesi ed un attento esame
clinico:
• l’anamnesi è indispensabile per escludere le possibili cause di ritardo puberale legate a malattie
croniche, terapie farmacologiche, malattie genetiche o malattie endocrine
• l’esame clinico invece comprenderà l’osservazione dei caratteri sessuali e dell’apparato
genitale, osservando sia i genitali esterni che interni, in quest’ultimo caso mediante ecografia
pelvica, la valutazione auxologica.
• una valutazione psicologica può essere di aiuto nell’individuare disturbi del comportamento
alimentare o ritardi psicogeni di crescita
12

• lo studio endocrino di base comprende la valutazione di FSH, LH, PRL, 17β-estradiolo sierico,
fT 4 , fT 3 , TSH, DHEAS, 17OH-progesterone, cortisolo. La presenza di gonadotropine elevate
deve far porre sospetto di disgenesia gonadica ed in tal caso è importante eseguire il cariotipo
per escludere S. di Turner, mosaicismi e sindrome di Morris. Se il cariotipo è normale, si può
trattare di disgenesia gonadica pura oppure di forme a patogenesi autoimmune, che si
accompagnano ad aumento dei livelli circolanti di IgG e IgM, riduzione delle frazioni C3 e C4
del complemento e spesso la presenza di altri anticorpi organo-specifico (anti-tireoperossidasi,
anti-fattore-intrinseco, anti-gliadina). Con livelli di gonadotropine ai limiti inferiori della norma
è importante escludere situazioni non strettamente ginecologiche, quali un ipotiroidismo, deficit
parziale di GH e più raramente sindrome. di Cushing, patologie che possono ritardare la crescita
staturale e la maturazione puberale. Sotto la guida dei dati clinici è importante lo studio dell’età
ossea, una rivalutazione attenta della velocità di crescita, del dosaggio degli ormoni tiroidei ed
eventualmente il dosaggio del cortisolo urinario nelle 24h o del suo ritmo circadiano plasmatico.
Livelli di PRL superiori alla norma orienteranno verso l’ipotesi di adenoma ipofisario PRLsecernente.
Concentrazioni di 17-OHP particolarmente elevati devono far sospettare deficit
della 17, 20 liasi così come livelli indosabili di estradiolo associati a livelli di DHEAS e di
cortisolo ai limiti inferiori sono indicativi di deficit della 17α-idrossilasi.
• lo studio dell’andamento della crescita può fornire degli indizi utili alla diagnosi. In particolare,
se la velocità di crescita nell’ultimo anno è al 3° percentile o al di sotto di questo, o al 25°
percentile negli ultimi due anni, è fondamentale la valutazione funzionale della secrezione di
GH, in quanto potrebbe trattarsi di un deficit di GH isolato. Nei ritardi puberali costituzionali la
velocità di crescita è normale come andamento anche se risultano ritardati sia lo scatto puberale
che l’età ossea. L’età ossea appare ritardata anche nel deficit gonadotropo, nel deficit parziale
dei GH, nell’ipotiroidismo, nella sindrome di Cushing e nelle malattie croniche. Tuttavia, nei
soggetti con ritardo costituzionale, quando l’età ossea ha raggiunto 11-12 anni cominciano a
comparire segni obiettivi di maturazione, generalmente assenti in caso di ipogonadismo
ipogonadotropo totale.
Il livello diagnostico successivo si avvale della valutazione della risposta al GnRH, del
monitoraggio dell’LH urinario, di un attento follow-up clinico, della risposta all’induzione dei primi
caratteri sessuali. Appena l’età ossea raggiunge quella corrispondente all’inizio della pubertà, prima
che appaiono dei segnali fisici, la risposta in LH al GnRH subisce un incremento. Questo perché
solo le cellule gonadotrope che hanno avuto un minimo d’impregnazione con releasing hormone
endogeno rispondono distintamente al GnRH esogeno.
Pertanto utilizzando dosaggi di 25 o 50 µg/m2, un picco di LH superiore di almeno 4 volte i
valori basali può essere indicativo della possibilità di una progressione puberale spontanea. Possono
essere utilizzati anche in questo caso gli analoghi del GnRH in quanto in presenza di un asse
ipotalamo-ipofisi-ovaio normale un singolo bolo di un agonista del GnRH è in grado di stimolare
una liberazione ipofisaria di gonadotropine, tale da causare un adeguato picco di estrogeni. Inoltre,
nei soggetti con normale riserva di gonadotropine, si ha un picco evidente di LH e FSH dopo 180
minuti e persistente per 24 ore, con livelli di estradiolo incrementati dopo 6-8 ore dall’analogo,
mentre nei soggetti con deficit gonadotropo, si riscontra una trascurabile risposta in LH e FSH e una
mancata risposta in estradiolo.
Poiché l’inizio della secrezione episodica di LH in pubertà avviene di notte in coincidenza
con l’inizio del sonno, ove disponibile, il dosaggio del LH in un campione di urina del primo
mattino potrebbe rappresentare un metodo semplice e ripetibile di seguire in modo sequenziale
l’eventuale attivazione ipotalamica. Resta la difficoltà diagnostica nelle situazioni di deficit parziale
di FSH ed LH: dati di follow-up prolungati hanno messo in evidenza che, se nell’arco di due anni i
valori iniziali sono triplicati, c’è un 95% di possibilità di un’evoluzione normale.
13

Orientamento terapeutico nel ritardo puberale
Nelle condizioni in cui l’ipogonadismo è secondario ad una endocrinopatia (ipotiroidismo,
iperprolattinemia, sindrome di Cushing), a deficit nutrizionale o ad un eccesso di attività fisica la
progressione dello sviluppo puberale avviene spontaneamente con la risoluzione del quadro clinico
di fondo.
Nelle malattie croniche l’obiettivo primario deve essere quello di controllare il più possibile
il quadro metabolico; generalmente, seppur con ritardo, l’evoluzione puberale avviene in maniera
fisiologica. Nelle adolescenti talassemiche, tuttavia, in caso danno metabolico severo si potrà avere
ipogonadismo persistente.
Nei casi in cui si pone diagnosi di ritardo puberale sia ipo- che ipergonadotropo, la terapia è
orientata su due obiettivi principali: indurre o sostenere lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e
ottenere e mantenere una ciclicità mestruale. I caratteri sessuali secondari possono essere indotti con
terapia estrogenica a basso dosaggio (etinilestradiolo 0.01 mg/die, estrogeni coniugati 0.3 mg/die,
estradiolo valerato 2 mg/die). Nelle situazioni in cui vi sia un rischio metabolico (dislipidemia
familiare, diatesi trombofilica, alterazione del metabolismo glucidico), è consigliabile utilizzare la
terapia per via transdermica con sistemi a dismissione percutanea al dosaggio di 0.025 mg/die di
estradiolo oppure con gel alla dose di 2.5 g/die. (dismissione di estradiolo 80 µg/die). Il dosaggio
dell’estradiolo potrà essere raddoppiato dopo 6 mesi, dopo attento monitoraggio clinico ed
ecografico da eseguire ogni 3 mesi. Quando lo spessore della rima endometriale valutata con
ecografia pelvica raggiunge 8 mm o se compare stillicidio ematico, si dovrà aggiungere una terapia
progestinica per os per 10-12 giorni al mese. In assenza di controindicazioni si potrà utilizzare una
formulazione estro-progestinica per uniformare la terapia con quella eseguita dalle coetanee a scopo
contraccettivo.
In situazioni cliniche con bassi livelli di gonadotropine, escluse altre patologie di fondo, se
l’età ossea è in ritardo rispetto alla cronologica, è giustificato l’impiego a scopo diagnostico per 6
mesi di bassi dosaggi di etinilestradiolo o di estrogeni coniugati per indurre i primi caratteri sessuali
secondari e facilitare l’inizio dello scatto di crescita. In situazioni di ritardo costituzionale, questo
ciclo breve può facilitare la progressione puberale, mentre in soggetti con deficit gonadotropo si ha
una regressione delle caratteristiche somatiche dopo l’interruzione della terapia.
Il follow-up dei singoli casi deve tener conto delle specifiche cause del ritardo in quanto, ad
esempio, in situazioni causate da un disordine autoimmune, è fondamentale la ricerca periodica di
autoanticorpi per altre patologie e in situazioni di deficit poliendocrino andrà valutata la necessità di
una terapia con GH o con ormoni tiroidei.
Infine, nella sindrome di Morris, è importante rinforzare l’identità di genere femminile. In
questi casi, è necessario gestire la presenza dei testicoli e l’eventuale assenza della vagina. E’
presente un rischio di degenerazione neoplastica dei testicoli per cui si rende necessaria la loro
rimozione. Questo potrà avvenire in epoca prepuberale, per motivi estetici e psicologici, se il
testicolo è collocato nella zona dell’inguine o nelle grandi labbra. Altrimenti si preferisce
intervenire al termine dell’adolescenza per consentire una femminilizzazione spontanea,
monitorando le dimensioni delle gonadi con ecografia pelviche periodiche. La rimozione in epoca
prepuberale rende necessaria l’induzione dei caratteri sessuali secondari con estrogeni a dosaggi
crescenti fino ad arrivare a dosi di mantenimento soprattutto per la protezione del tessuto osseo; non
sarà necessaria l’associazione del progestinico. Per quanto riguarda la vagina, se questa non è tale
da consentire una normale attività sessuale, si rende necessaria una dilatazione con intrusi di calibro
crescente o una correzione chirurgica.
14

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