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escludere forme tumorali e per iniziare un idoneo trattamento farmacologico perchè questo permette di ridurre la velocità della maturazione scheletrica e di ottenere un'altezza finale quanto più possibile vicina alla statura bersaglio. Inoltre, nell’ambito dello sviluppo puberale esiste un ampio spettro di variazioni che comprendono il pubarca prematuro, il telarca prematuro, il telarca prematuro esagerato o atipico, il menarca prematuro che spesso non richiedono un intervento terapeutico. Pubertà precoce vera (GnRH dipendente) La pubertà precoce centrale si caratterizza per l'attivazione prematura dell’asse ipotalamoipofisi-ovaio secondaria ad incremento della pulsatilità del GnRH; è molto più frequente nelle femmine verosimilmente per una maggiore sensibilità al GnRH dell’ipofisi femminile (39,40). Nella maggior parte dei casi, la precocità sessuale viene definita idiopatica perchè la causa non sempre è nota. Relativamente alle bambine adottate sono state proposte come cause responsabili di una precoce maturazione puberale il diverso potenziale genetico, le modifiche ambientali (passaggio da un ambiente meno privilegiato ad uno più agiato) con conseguente rapido incremento del tessuto adiposo e dei livelli di IGF-1 e di leptina , esposizione nei paesi di origine a pesticidi di derivazione dal DDT o altri “endocrine disruptors” ad attività simil-estrogenica (42). Le possibili cause di pubertà precoce vera sono elencate nella Tabella 1. Nell’ipotiroidismo congenito (non trattato) l’attivazione puberale secondo alcuni autori può essere secondaria ad iperplasia ipofisaria TRH dipendente con aumento di produzione non solo di TSH e PRL ma anche delle tropine ipofisarie. Secondo altri autori sarebbe invece ipotizzabile un’azione diretta degli alti livelli di TSH sull’FSH. Tabella 1. Possibili cause di pubertà precoce vera Pubertà precoce centrale idiopatica Tumori endocranici Amartoma del tuber cinereum Glioma ottico e ipotalamico associato alla malattia di von Recklinghausen Astrocitoma, Ependimoma, Craniofaringioma Lesioni che aumentano la pressione intracranica Trauma cranico Infezioni come meningite, encefalite, ascesso Idrocefalo Cisti aracnoidea Irradiazione cranica per tumori locali o leucemia Altre cause Epilessia e ritardo mentale Ipotiroidismo primitivo severo Insufficienza surrenalica primaria Nell’insufficienza surrenalica primaria, la pubertà precoce sarebbe secondaria alla mancanza di un feed-back adeguato a livello ipofisario, che determina aumento non solo dell’ACTH ma anche delle gonadotropine. Nelle bambine affette da pubertà precoce vera l’iter endocrino è quello tipico della maturazione puberale fisiologica: compare progressivamente un pattern di rilascio pulsatile dell'LH di tipo puberale ed una risposta in LH alla somministrazione di GnRH (43). La secrezione di GH risulta 4
aumentata, con livelli crescenti di IGF-1 (44). Peraltro, i livelli di estradiolo e IGF-1 circolanti sono correlati direttamente alla progressione del processo puberale. Non sono invece necessariamente presenti le manifestazioni tipiche dell’adrenarca che è conseguente ad una diversa attivazione. Alcune pazienti che hanno subito un trauma o irradiazione cranica possono presentare deficit di GH associato alla pubertà precoce, con una crescita staturale più lenta rispetto alle bambine che non presentano questo deficit (45). Nei casi in cui la pubertà precoce è secondaria ad ipotiroidismo primitivo severo, si accompagna ad iperprolattinemia e talvolta galattorrea e non è presente l'avanzamento dell'età ossea (46) . Pseudopubertà precoce (GnRH-indipendente) La pseudopubertà precoce è caratterizzata da una produzione di steroidi gonadici o surrenalici, indipendente dall'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi, oppure dall'esposizione a steroidi sessuali esogeni. Si ha uno stato di apparente ipergonadismo con livelli di gonadotropine nei limiti della norna per l’età. Le pazienti affette da questa condizione, in effetti, non presentano il pattern di secrezione puberale di LH né una risposta di tipo puberale al test di stimolo con GnRH.. Le cause che sottendono la pseudopubertà precoce elencate nella Tabella 2. Tabella 2. Possibili cause di pseudopubertà precoce Pseudopubertà precoce isosessuale Tumori ovarici (tumore a cellule della granulosa-teca, corioncarcinoma ovario, disgerminoma) Cisti ovariche funzionali Sindrome di McCune-Albright Esposizione esogena ad estrogeni Pseudopubertà precoce eterosessuale Adenoma surrenalico Iperplasia surrenalica congenita (da deficit della 21-idrossilasi, 11β-idrossilasi) Secrezione ectopica di gonadotropine Esposizione esogena agli androgeni Nella bambina, la pseudopubertà precoce di tipo isosessuale è indotta da livelli elevati di estrogeni circolanti per l'età anagrafica: può conseguire a tumori dell’ovaio, cisti follicolari autonome, a particolari sindromi come la sindrome di McCune Albright. In qualche caso può insorgere una pubertà precoce di tipo eterosessuale con virilizzazione spesso repentina. Queste manifestazioni sono dovute a sovraproduzione di androgeni da parte di tumori dell'ovaio, come l'arrenoblastoma, o del surrene o per un'iperplasia surrenalica congenita. L'iperplasia surrenalica congenita può essere dovuta in particolare al deficit di tre enzimi: la 21-idrossilasi, la 11β- idrossilasi o la 3β−olo deidrogenasi. Il deficit della 21-idrossilasi può manifestarsi con diverse forme cliniche: le più gravi vengono di solito diagnosticate alla nascita per la presenza di genitali ambigui e, nella forma con perdita di sali, per l'iponatriemia, l'iperkaliemia, l'ipertensione e lo shock cardiovascolare. La forma non classica ad insorgenza tardiva può invece presentarsi sotto forma di adrenarca prematuro con successive manifestazioni di acne, seborrea ed irsutismo. Queste manifestazioni fisiche sono causate da livelli circolanti di 17-OH progesterone elevate (> 200 ng/dl) per l'incapacità di convertire il 17-OH progesterone in 11-desossicortisolo. La risposta in 17-OH progesterone al test di stimolo con ACTH risulta anch'essa esagerata (picco > 1000-1500 ng/dl) (47). L'iperplasia da deficit della 11β- idrossilasi si caratterizza per un quadro obiettivo simile ma, in questo caso, saranno presenti livelli circolanti elevati di 11-desossicortisolo ed una sua iperrisposta allo stimolo con ACTH. Il deficit di 3β−olo deidrogenasi a manifestazione tardiva si manifesta con segni lievi di eccesso di androgeni, in quanto comporta prevalentemente 5
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Page 17 and 18: 43. Jenner MR, Kelch RP, Kaplan SL,

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