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IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T HValutazione economica del vaccino coniugato 13-valenteLorenzo G. Mantovani, Simona de Portu, Paolo A. Cortesi, Andrea BelisariIntroduzionecause di polmonite diminuiscono rispettivamenteLo Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) del 20% [6], 39% [7] e 52.4% [8]. Questi datiè un batterio comune gram-positivo con più di 90 si riferiscono a bambini con età

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T Hdettagliatamente da Whitney e colleghi inun studio di riferimento del 2003 inerente lavalutazione dei cambiamenti della rievanza dellaIPD, ad un anno dall’inizio della vaccinazionecon PCV7 negli Stati Uniti [15]. Una relazionepiù recente riporta che il doppio dei casi di IPDdovuti ai sierotipi del vaccino verificatisi in tuttele età nel 2003 è stato prevenuto dall’effettoindiretto con riferimento a quelli direttamenteprevenuti da un immunizzazione attiva di infantie bambini [16]. Da allora, molti studi simili sonostati pubblicati in altri paesi [17-19]. Questaprova della diminuzione dell’impatto globale dellamalattia dovuta all’effetto indiretto supporta lasua inclusione in studi di costo-efficacia e fornisceuna più accurata e completa comprensione deicosti e benefici di PCV7.Studi di costo-efficacia di PCV7 hannosupportato l’inizio di programmi nazionali diimmunizzazione in vari Paesi. La letteratura indicache l’inclusione degli effetti indiretti in modellianalitico-decisionali migliora sostanzialmentei risultati di costo-efficacia ottenuti, in favoredella adozione di programmi di vaccinazione. Ilconseguente rapporto di costo-efficacia marginalestimato, a differenza di quanto ottenuto senzagli effetti indiretti, si attesta su livelli consideratigeneralmente molto convenienti e persinopotenzialmente di risparmio netto complessivo.ObiettivoL’obiettivo di questa analisi è di valutare l’impattoeconomico e di sanità pubblica della vaccinazioneanti pneumococcica in Italia, stimando il profilodi costo efficacia del vaccino pneumococcicoconiugato PCV13.MetodiAl fine di stimare gli esiti della vaccinazione, icosti, il rapporto di costo-efficacia relativamenteai soggetti non vaccinati ed a quelli vaccinati conPCV7 e PCV13 , tra specifiche popolazioni dibambini di età compresa tra 0 e 65 nella prevenzione e riduzione dell’incidenzadella malattia pneumococcica invasiva (IPD), èstato sviluppato un modello programmato in MSExcel di tipo analitico-decisionale a catena diMarkov (si veda in appendice Figura 1A per ladescrizione del modello).A questo fine sono stati utilizzati dati relativialla popolazione di interesse, dati specifici dimalattia, costi di tipo diretto medico, proprietà delvaccino (effetto diretto ed indiretto), parametridi utilità al fine di stimare il rapporto di costoefficacia incrementale, l’impatto di costo e disanità pubblica per diversi scenari di coperturavaccinale.Gli stati di malattia inclusi nella simulazionehanno riguardato 6 diversi stati di salute: Infezionepneumococcica invasiva (sepsi e meningite),polmonite (ospedalizzata e al domicilio) e otitemedia (lieve e moderata/grave).Gli input di popolazione hanno incluso:dimensione della popolazione, proporzione disoggetti vaccinati, proporzione di popolazionecon meno di un anno di età; incidenza dei 6diversi stati di salute di interesse; proporzione dicopertura serotipica per stato di salute; sequelaedella malattia; tassi di mortalità; valori delle utilitàassociate alle sequelae della malattia.La prospettiva considerata è stata quella delServizio Sanitario Nazionale o Regionale ed èstato adottato un tasso di attualizzazione annuopari al 3%.Coerentemente con la prospettiva di analisi icosti considerati sono stati i costi medici direttiper stato di salute e gruppo di età (incluso il costodella miringotomia).Non sono stati considerati i costi diretti nonmedici e quelli associati alle perdite di produttività.Dati di popolazione, tassi di incidenza,copertura serotipica, sequelae della malattia,tassi di mortalità, efficacia del vaccino, duratadella protezione, effetto indiretto, utilità, sonostati ottenuti dalla letteratura e dalle valutazionieconomiche della vaccinazione con PCV7condotte in precedenza per popolare il modelloeconomico. I tassi, gli effetti, le utilità e i costiutilizzati nel modello sono riportati in appendice.Nel modello, in funzione della politica divaccinazione applicata, sono inseriti i pazientisuddivisi per gruppi di età (i.e., età da 0 a < 2, 2a 4, 5 a 17, 18 a 34, 35 a 49, 50 a 64, >65). Nelcaso base, l’analisi ha riguardato una politica divaccinazione per tutti i bambini da 0 a 2 anni conuno dei due vaccini pneumococcici coniugati enessuna vaccinazione per individui al di sopradei 2 anni. Il modello elabora il numero dicasi di malattie causate da S. pneumoniae attesiall’interno della intera popolazione considerata.Questi includono: 1) malattia pneumococcicainvasiva (batteriemia e meningiti); 2) tutte lecause di polmonite (ospedalizzata e al domicilio)e 3) tutte le cause di otite media (lieve e moderata/grave).I pazienti che contraggono batteriemia hanno lapossibilità di sviluppare sequelae, inclusi i dannineuronali, mentre i pazienti che contraggonomeningite hanno la possibilità di sviluppareanche perdita d’udito. Per pazienti che invececontraggono otite media è prevista la possibilitàC A P I T O L O 5 S 3 7

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T Hdi incorrere in un intervento di miringotomia. Losviluppo di danni neuronali e perdita d’udito sonoassunti persistere per il resto della vita dei pazienti.E’ inoltre ipotizzato che le sequelae riducano ivalori di utilità dei pazienti, diminuendo l’utilitàbasale; tuttavia, le sequelae non implicano costiaggiuntivi (al di là della fase acuta). Il modelloinoltre prevede per i pazienti che contraggonobatteriemia e meningiti un aumentato rischio dimortalità dovuto a queste specifiche malattie.L’incidenza delle malattie, la percentualedelle malattie coperta dagli specifici sierotipibersaglio del vaccino e l’effetto del vaccino(sia diretto che indiretto) sono applicati allapopolazione totale negli specifici gruppi di età.Per gli individui vaccinati, è applicata l’efficaciadiretta del vaccino. Per gli individui non vaccinati,nell’analisi del caso base è stato consideratoanche l’effetto indiretto del vaccino (herd effect).Il modello poi incorpora anche sia la diminuzionedi efficacia sia la sostituzione del sierotipo neglianni successivi alla vaccinazione. Entrambi sonoincorporati nell’efficacia della vaccinazione (inappendice - Figura 2A).Il modello permette di utilizzare due scenarialternativi: PCV7 vs PCV13 e PCV13 vs nessunacampagna vaccinale da esaminare singolarmente,volta per volta. Per ogni scenario, il modello stimai casi di malattia, il numero di morti e il numerodi sequelae (perdita d’udito, danni neuronali)e numero di procedure di miringotomia. Questirisultati, gli anni di vita, gli anni di vita aggiustatiper la qualità (QALYs) e i costi sostenuti comesomma dei costi di vaccinazione e di altri costimedici diretti vengono stimati per ogni statoprevisto. Specificamente, gli anni di vita sonostimati dalla distribuzione dell’età dei pazientidella popolazione e dall’aspettativa di vitarimanente in base all’età del gruppo. Il totaledegli anni aggiustati per la qualità (QALYs) sonocalcolati come prodotto della aspettativa divita media scontata moltiplicata per gli indici diutilità sanitaria per paziente sano. I QALYs persidovuti alle sequelae della malattia sono calcolatiper meningite pneumococcica e batteriemiapneumococcica. Per i pazienti con sequelae, iloro QALYs sono calcolati e sottratti dai QALYsdella popolazione per ottenere i QALYs totalinella popolazione comparata.Il costo diretto totale per ciascuno stato dimalattia è calcolato moltiplicando il numero dicasi dello stato di malattia attesi per la sommadei costi diretti associati a quello stato di malattia.Il modello calcola tutti questi risultati, potendoincludere o escludere gli effetti indiretti sullepersone non vaccinate.Le analisi sono state condotte secondo 2scenari principali. Il primo ha considerato lasituazione di copertura vaccinale che interessa lastragrande maggioranza del territorio nazionaleovvero una soddisfacente copertura attuata conPCV7. Diverse politiche di prevenzione hannoperò caratterizzato alcune Regioni, nelle qualila copertura con PCV7 non è adeguata, quali adesempio i casi di Lombardia e Piemonte, .Ai fini quindi di stimare l’impattodell’introduzione di Prevenar13 ® , nel primo caso(contesto Nazionale) si è adottato il confrontoPCV7 vs Prevenar13 ® , nel secondo caso invece,per Lombardia e Piemonte, si è adottato loscenario di confronto di Prevenar13 ® vs nessunavaccinazione.In entrambi gli scenari l’ipotesi basale prevedeva• Popolazione Italiana o Regionale• Età vaccinati: 0-1 anno, copertura 80%• Effetti indiretti• Inclusione dei soli costi diretti mediciI costi di gestione di tutti i 6 stati di salute sonostati stimati facendo riferimento secondo DRGda TUC 2006 o DRG specifici Regionali e costi diprocedure ambulatoriali e prezzi al pubblico deifarmaci (in appendice).In entrambi gli scenari è stato utilizzato unprezzo paritario tra le 2 alternative e uguale alprezzo massimo di cessione al Servizio SanitarioNazionale di PCV7 ( 43,99€/fiala)Per la miringotomia si è adottato un costo parialla tariffa di day surgery calcolata ed in vigorepresso la regione Liguria (1188€).RisultatiIn generale, considerando lo scenario nazionale,PCV13 è risultato essere dominante rispetto aPCV7, poichè a fronte di un costo minore èrisultato essere più efficace sia in termini di annidi vita salvati (LYG) che di anni aggiustati per laqualità (QALYs) (Tabella 1).Nell’ipotesi relativa ad un contesto regionale,l’impiego di Prevenar13 ® in confronto a nessunavaccinazione è risultato essere più efficace macostare di più (Tabella 2). Il maggior costorapportato alla maggiore efficacia implica unprofilo farmaco economico alquanto favorevolepoiché il rapporto incrementale di costo efficacia(ICER) varia tra i 1.000 ed i 2.000€ per QALYguadagnato.Analisi di sensibiltàPer entrambe le ipotesi, Nazionale e Regionale,è stata condotta una analisi di sensibilità, attaa testare la variazione del profilo economicoriscontrato all’analisi del caso base, in funzioneS 3 8 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T Hdella variazione dei principali parametriepidemiologici, di efficacia e di costo utilizzati.A fronte dei test effettuati i principalideterminanti del risultato sono risultati esserel’herd effect, il tipo di malattia coperta (soloquelle legata ai ceppi vaccinali o no), e l’incidenzadegli stati di salute (ovvero il dato epidemiologiconel caso base della popolazione di interesse).In tutte le ipotesi testate singolarmente nelloscenario nazionale PCV13 è sempre risultatoessere dominante (Tabella 3). Anche nell’ipotesipeggiore di cambio contemporaneo di piùparametri (prezzo 46€, incidenza degli stati disalute ridotta del 90%, efficacia ridotta del 20%,soli costi di ricovero e nessun herd effect) ilrisultato, pur non essendo più dominante, hacomunque mantenuto un profilo favorevole, conun ICER variabile intorno ai 2.000€ per LYG oQALY.Anche nello scenario regionale, sebbene nondominante, la campagna di vaccinazione si ècaratterizzata per un favorevole profilo economicocon un ICER sempre compreso tra i 1200 ed i2600€ per QALY.Fanno eccezione il caso di variazione dei dati diincidenza (-90%) con un ICER comunque inferioreai 50.000€ per QALY e il caso di esclusionedell’herd effect che porta ad un ICER prossimo ai65.000€/QALY (Tabella 4).Anche in questo caso la forzatura del modello conuna contemporanea variazione di più parametri asvantaggio di Prevenar13 ® (-20% efficacia, solocosti ospedalieri, prezzo 46 euro) ha portato adICER comunque inferiori a 2700€ per QALY.Valutazione nazionale ponderataAi fini di fornire un possibile profilo economicocomplessivo dell’introduzione di Prevenar13 ®in Italia, sono stati calcolati costi ed effetticomplessivi nazionali ponderandoli per i contestidi utilizzo.Conseguentemente, è stata condotta una analisirelativa al contesto nazionale considerandola popolazione complessiva al netto dellepopolazioni regionali di Lombardia e Piemonte.Utilizzando così fattori di ponderazione basatisulla numerosità di popolazione si sono sommaticosti e benefici e si è composto un rapportoincrementale di costo efficacia complessivonazionale. L’utilizzo di Prevenar13 ® conduce adTabella 1. Risultati Costo-Efficacia: PCV13 vs PCV7 - Italia.Tabella 2. Risultati Costo-Efficacia: Non vaccinati vs Prevenar 13 ® – Regioni.C A P I T O L O 5 S 3 9

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T HTabella 3. Analisi di sensibilità - Italia.Tabella 4. Analisi di sensibilità - RegioniTabella 5. Riassunto caso base e ponderazione dei risultati.*Italia meno Lombardia e Piemonte**Somma algebrica dei risultati Italia red, Lombardia e PiemonteS 4 0 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T Hrisparmio per il SSN (-3,598,636) (Tabella 5) e abeneficio netto in termini di salute.Considerando la situazione corrente, le autoritàsanitarie regionali italiane che hanno attualmenteincominciato la campagna di vaccinazione e inquelle dove esiste già una storia di vaccinazioni,è probabile che un introduzione di Prevenar13a livello nazionale risulterà essere a costosostanzialmente neutro, mentre permetterà diprodurre un guadagno di approssimativamente10.000 QALY.DiscussioneA nostra conoscenza, questo è il primo studio divalutazione economica della campagna vaccinalecon il vaccino coniugato 13 valente in Italia.I risultati dipendono essenzialmente da duefattori: il contesto in cui la vaccinazione verràeffettuata e le ipotesi sottostanti il modello dianalisi, soprattutto per ciò che concerne gli effettiindiretti della vaccinazione.Quanto al primo punto, nelle aree geografichein cui la campagna di vaccinazione antipneumococcicaè già, la copertura dei6 ceppi aggiuntivi con PCV13, ottenibile adun prezzo equivalente a PCV7, genera unasituazione di dominanza economica, in quantocontemporaneamente meno costo e più efficace.Questo accade in quanto ci sono riduzioni deicosti e contemporaneamente incrementi nellaefficacia,mentre il prezzo della tecnologia rimaneidentico.Nelle aree in cui la campagna vaccinale non siaancora stata pienamente implementata, comunqueil rapporto costo efficacia, nell’ordine dei 2000Euro per QALY, rimane abbondantemente entroi limiti usati in letteratura per considerare unintervento costo efficace (cut off di 50.000 Europer QALY).Il rapporto di costo efficacia è, in valoreassoluto, simile per ordine di grandezza a quellostimato con la precedente campagna vaccinaleattuata mediante vaccino 7 valente, una voltainclusi gli effetti indiretti [20].Proprio gli effetti indiretti sono la principaledeterminante di variabilità del rapporto di costoefficacia. L’esistenza e la portata degli effettiindiretti appare ad oggi provata al di là di ogniscetticismo [18, 20], a condizione che la campagnavaccinale raggiunga una sufficiente coperturadella popolazione obiettivo (circa l’80%).Le stime relativamente ai costi degli eventilegati alle infezioni da pneumococco usate per lapresente analisi sono sicuramente conservative,non essendo stati inclusi costi non medici diretti ecosti indiretti. Conseguentemente, anche le stimedi costo efficacia sono conservative in quantonon incorporano alcuni dei benefici monetariche possono essere conseguiti con le campagnevaccinali.Quanto alle altre ipotesi, le analisi di sensibilitàhanno mostrato che il rapporto di costo efficaciasi mantiene entro il cut-off di 50000 Euro perQALY, anche utilizzando valori dei parametri“eroicamente” sfavorevoli per la campagnavaccinale.Il presente studio ha stato stimato un rapportodi costo efficacia della campagna vaccinalecon PCV13 mediante l’uso di un modello dianalisi decisionale semplificato, sebbene essosia stato sviluppato avendo come base i modelligià utilizzati nelle valutazioni del PCV7. In ognicaso, questo non rappresenta necessariamente unlimite, in quanto anche modelli succinti, purchècorrettamente costruiti, sono in grado di stimarecorrettamente costi, effetti e rapporti di costoefficacia delle campagne vaccinali [21].Le stime a livello nazionale, ottenuteincorporando il fatto che in Italia esistano areein cui la campagna vaccinale già viene effettuateed altre aree in cui essa non è ancora del tuttoimplementata, porta a stime ponderate di costoin base alle quali la campagna con il vaccino 13valente dovrebbe essere a costo neutro per il SSN.A questa invarianza nel costo corrisponde tuttaviaun beneficio atteso di 10.000 QALY.Bibliografia1) Shann F, Steinhoff MC. Vaccines for children in rich andpoor countries. Lancet 1999;(354 Suppl 2):SII7-11.2) Centers for Disease Control and Prevention, 2000.Availablefrom http://www.cdc.gov/nchs/hus/previous.htm#editions.[Accessed on 05 February 2010].3) Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, HansenJR, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalentpneumococcal conjugate vaccine in children. NorthernCalifornia Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group.Pediatr Infect Dis J 2000;19:187-95.4) Kilpi T, Ahman H, Jokinen J, Lankinen KS, Palmu A,Savolainen H, et al. Protective efficacy of a secondpneumococcal conjugate vaccine against pneumococcal acuteotitis media in infants and children: randomized, controlledtrial of a 7-valent pneumococcal polysaccharide-meningococcalouter membrane protein complex conjugate vaccine in 1666children. Clin Infect Dis 2003;37:1155-64.5) Prymula R, Peeters P, Chrobok V, Kriz P, Novakova E,Kaliskova E, et al. Pneumococcal capsular polysaccharidesC A P I T O L O 5 S 4 1

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T Hconjugated to protein D for prevention of acute otitis mediacaused by both Streptococcus pneumoniae and non-typableHaemophilus influenzae: a randomised double-blind efficacystudy. Lancet 2006;367:740-8.6) Grijalva CG, Poehling KA, Nuorti JP, Zhu Y, Martin SW,Edwards KM, Griffin MR. National impact of universal childhoodimmunization with pneumococcal conjugate vaccine onoutpatient medical care visits in the United States. Pediatrics2006;118:865-73.7) Grijalva CG, Weinberg GA, Bennett NM, Staat MA, CraigAS, Dupont WD, et al. Estimating the undetected burdenof influenza hospitalizations in children. Epidemiol Infect2007;135:951-8.8) Zhou F, Kyaw MH, Shefer A, Winston CA, Nuorti JP. Healthcare utilization for pneumonia in young children after routinepneumococcal conjugate vaccine use in the United States. ArchPediatr Adolesc Med 2007;161:1162-8.9) Hausdorff WP, Feikin DR, Klugman KP. Epidemiologicaldifferences among pneumococcal serotypes. Lancet Infect Dis2005; 5:83-93.10) Hendley JO, Sande MA, Stewart PM, Gwaltney JM Jr. Spreadof Streptococcus pneumoniae in families. I. Carriage rates anddistribution of types. J Infect Dis 1975;132:55-61.11) O’Brien KL, Moulton LH, Reid R, Weatherholtz R, Oski J,Brown L, et al.. Efficacy and safety of seven-valent conjugatepneumococcal vaccine in American Indian children: grouprandomised trial. Lancet 2003;362: 355-61.12) Musher DM, Rueda-Jaimes AM, Graviss EA, Rodriguez-Barradas MC. Effect of pneumococcal vaccination: acomparison of vaccination rates in patients with bacteremicand nonbacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis2006;43:1004-8.13) Poehling KA, Talbot TR, Griffin MR, Craig AS, WhitneyCG, Zell E, et al. Invasive pneumococcal disease among infantsbefore and after introduction of pneumococcal conjugatevaccine. JAMA 2006; 295:1668-74.14) Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E.Herd immunity: basic concept and relevance to public healthimmunization practices. 1971. Am J Epidemiol 1995;141:187-97.15) Whitney CG, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, BennettNM, Lynfield R, et al.. Decline in invasive pneumococcal diseaseafter the introduction of protein-polysaccharide conjugatevaccine. N Engl J Med 2003;348:1737-46.16) Centers for Disease Control and Prevention, 2005. Availablefrom http://www.cdc.gov/nchs/hus/previous.htm#editions.[Accessed on 05 February 2010].17) Black S, Shinefield H, Baxter R, Austrian R, Elvin L, HansenJ, Lewis E, Fireman B. Impact of the use of heptavalentpneumococcal conjugate vaccine on disease epidemiology inchildren and adults. Vaccine 2006;24(Suppl 2):S2-79-80.18) Lexau CA, Lynfield R, Danila R, Pilishvili T, FacklamR, Farley MM, et al. Changing epidemiology of invasivepneumococcal disease among older adults in the era of pediatricpneumococcal conjugate vaccine. JAMA 2005;294:2043-51.19) Metlay JP, Fishman NO, Joffe M, Edelstein PH. Impact ofpediatric vaccination with pneumococcal conjugate vaccineon the risk of bacteremic pneumococcal pneumonia in adults.Vaccine 2006;24:468-75.20) Isaacman DJ, Strutton DR, Kalpas EA, Horowicz MehlerN, Stern LS, Casciano R, Ciuryla V. The Impact of Indirect(Herd) Protection on the Cost-Effectiveness of PneumococcalConjugate Vaccine. Clinical Therapeutics 2008; 30: 341-57.21) Debicki D, Ferko N, Demarteau N, Gallivan S, Bauch C,Anonychuk A, et al. Comparison of Detailed and SuccinctCohort Modeling Approaches in the Evaluation of CervicalCancer Vaccination. Vaccine 2008;26S:F16-F28.S 4 2 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T HAppendiceFigura A1. Rappresentazione grafica del modello.Figura A2. Schema di calcolo con e senza herd effect.C A P I T O L O 5 S 4 3

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T HTabella A1. Mortalità: tasso di mortalità per ciascun gruppo di età/stato di salute.Tabella A2. Sequelae di malattia.Tabella A3. Procedure successive all’otite media moderata o grave.Tabella A4. Effetti della vaccinazione.Tabella A5. Costi delle sequelae.S 4 4 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T HTabella A6. decremento di utilita’ a seguito delle sequelae.Tabella A7. Costi medici diretti.C A P I T O L O 5 S 4 5