ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC HEALTH Aspetti economici ... - Ijph.it

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
Aspetti economici dell’uso di capecitabina + oxaliplatino per il tumore del
colon-retto
Maria Assunta Veneziano, Chiara de Waure, Walter Ricciardi, Giuseppe La Torre
Premessa
Data la limitatezza delle risorse finanziarie
di cui il Servizio Sanitario Nazionale dispone,
è risultato necessario introdurre strumenti,
quali le valutazioni economiche, al fine di
contribuire a razionalizzare l’uso delle risorse
nel perseguimento degli obiettivi di efficacia,
efficienza ed economicità.
Il carcinoma metastatico del colon-retto è
una patologia destinata a diffondersi in maniera
crescente nel corso dei prossimi decenni, per
cui si stima che le risorse sanitarie richieste
per trattare i pazienti affetti da tale patologia
aumenteranno in maniera considerevole. Peraltro,
in una realtà in cui gli operatori sanitari si trovano
a dover conciliare i bisogni sempre crescenti
con la limitatezza delle risorse disponibili,
l’ottimizzazione del rapporto benefici-costi si pone
come esigenza prioritaria nell’allocazione delle
risorse tra trattamenti alternativi. A tal proposito,
acquista primaria importanza l’individuazione di
quei farmaci che associano un elevato livello di
efficacia terapeutica a una minore richiesta di
risorse sanitarie [1].
Nel corso degli ultimi anni, sono stati
condotti studi che, analizzando i costi relativi
ai trattamenti alternativi del tumore del
colon-retto e, in particolar modo, del regime
combinato capecitabina più oxaliplatino, ne
hanno evidenziato la vantaggiosità in termini di
efficacia, economicità e qualità della vita.
Nell’ambito del presente capitolo, viene
effettuata una revisione dei risultati di alcune
delle principali valutazioni economiche
che dimostrano come il regime combinato
capecitabina più oxaliplatino, impiegato nei
diversi setting -metastatico e adiuvante- sia
cost saving rispetto agli altri trattamenti
chemioterapici alternativi. In seconda battuta,
verrà condotta una valutazione di qualità
degli studi sulla base della checklist proposta
da Drummond nel 1997 e successivamente
modificata da La Torre e colleghi [2].
Metodologia di analisi
L’analisi è stata condotta mediante la
consultazione di Pubmed, Embase e della banca
dati del National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE); inoltre, sono state effettuate
ulteriori ricerche basate sull’interrogazione di
motori per la letteratura grigia (Google, Google
Scholar).
Le parole chiave utilizzate sono state: “Xelox”;
“Capox”; “Capecitabine”; “Cost-effectiveness”;
“Cost-utility”; “Cost analysis”; “Economic
Impact” e “Budget impact”.
Gli studi presi in considerazione sono stati
quelli pubblicati nel periodo tra gennaio 2003
e dicembre 2009 in lingua inglese e italiana.
Nell’ambito della nostra revisione, sono state
inserite sia le valutazioni economiche complete
sia le valutazioni economiche parziali.
Inizialmente sono stati individuati e selezionati
20 studi ritenuti potenzialmente utili, dei quali
5 sono risultati rispondenti alla nostra query.
Sono stati esclusi dalla revisione due studi che
si concentravano solo sull’analisi dell’impatto
di XELOX in termini di benefici e non
consideravano i costi ad esso correlato. Sono
state escluse tre valutazioni economiche che
confrontavano la capecitabina somministrata
in monoterapia con le alternative terapeutiche
5-FU-LV e 5-FU in quanto, nella nostra analisi,
abbiamo incluso esclusivamente gli studi
che hanno preso in considerazione il regime
associato capecitabina e oxaliplatino. Inoltre,
è stato escluso un editoriale oltre ad un’analisi
dei costi, condotta da Lopatriello e colleghi, in
quanto disponibile una valutazione economica
completa e più aggiornata condotta a cura
degli stessi autori. Infine, sono stati esclusi
sette abstract in quanto non ci consentivano
di valutare in maniera completa il rapporto
incrementale di costo-efficacia del regime e una
revisione di valutazioni economiche condotta
in Brasile (Tabella 1).
1.1 Valore economico di capecitabina +
oxaliplatino nel setting metastatico
Di seguito viene esplorata la vantaggiosità sotto
diversi profili del regime combinato capecitabina
più oxaliplatino, passando in rassegna alcune
delle maggiori esperienze condotte in ambito
internazionale. In particolare, sono state prese
S 5 8 C A P I T O L O 5

JPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
Tabella 1. Studi esclusi dall’analisi economica.
Referenza Motore di ricerca Tipo di analisi Criterio di esclusione
Belovich D et al., 2009 [3] Pubmed Analisi costo efficacia Solo abstract
Garrison L, Guiliani G et al., 2007
[4]
Google scholar Analisi costo-efficacia Solo abstract
Garrison L, Cassidy J et al., 2007 [5] Google scholar Analisi dei costi Solo abstract
Perrocheau G et al., 2007 [6] Google Analisi di minimizzazione
di costi
Solo abstract
Jansman FGA et al., 2004 [7] NICE Analisi costo-benefici Confronto capecitabina
in monoterapia con
5-FU/LV
Cassidy J et al., 2006 [8] Pubmed Analisi costo-efficacia Confronto capecitabina
in monoterapia con
5-FU/LV
Conroy T et al., 2010 [9] Pubmed Analisi della qualità di
vita
Giuliani G et al., 2002 [1] Google Analisi di minimizzazione
dei costi
Maniadakis N et al., 2009 [10] Embase Analisi di minimizzazione
dei costi
Valutazione parziale
(solo benefici)
Confronto capecitabina
in monoterapia vs 5FU
Solo abstract
Brandi G et al., 2008 [11] Google scholar Analisi costo-efficacia Solo abstract/presentazione
a convegno
Bergnolo P et al., 2008 [12] Google scholar Analisi costo-efficacia Solo abstract/presentazione
a convegno
Chu E et al., 2008 [13] Google Analisi dei costi Editoriale/ risposta ad
articoli
Shiroiwa T et al., 2009 [14] Pubmed Analisi della qualità Solo analisi dei benefici
Lopatriello S et al., 2008 [15] Pubmed Analisi dei costi Pubblicazione di uno
studio più recente
Araújo DV et al., 2006 [16] Google scholar Revisione Fonte secondaria
in considerazione quattro evidenze condotte in
ambito nazionale e internazionale.
Per quel che concerne l’ambito nazionale,
viene riportata un’analisi di minimizzazione
dei costi ambientata in Italia che compara i
costi sanitari diretti tra due gruppi di pazienti
sottoposti ad una terapia di prima linea con
5-FU in infusione o Capecitabina orale, con o
senza altri chemioterapici [17].
In un paragrafo successivo verranno riportati
gli studi condotti in ambito internazionale. In
Giappone, Shiroiwa e colleghi hanno condotto
un’analisi volta ad indagare il rapporto costoefficacia
di XELOX rispetto a FOLFOX-4 per la
terapia sia di prima che di seconda linea [18].
Infine, un’ulteriore valutazione economica ha
invece comparato i trattamenti chemioterapici
alternativi per il tumore del colon-retto con o
senza l’aggiunta di bevacizumab [19].
Contesto Nazionale
A. Analisi di minimizzazione dei costi
(Lopatriello S et al., 2009) [17]
E’ stata condotta un’analisi di minimizzazione
dei costi, basata sulla raccolta retrospettiva di
dati, con l’obiettivo di descrivere il consumo
di risorse sanitarie relative a pazienti affetti
da carcinoma metastatico del colon-retto
che ricevono una terapia di prima linea
con 5-Fluoruracile (5-FU) in infusione o
C a p i t o l o 5 S 5 9

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
con Capecitabina orale (CAP), con o senza
associazione ad altri chemioterapici.
I dati sono stati tratti da 5 centri oncologici,
distribuiti sul territorio italiano (Piemonte,
Veneto, Toscana, Marche, Sicilia).
Le risorse sanitarie consumate (farmaci,
percorso di somministrazione, terapie di
supporto, test strumentali e di laboratorio,
risorse per la gestione delle complicanze) - le
cui informazioni sono state raccolte in un case
report form elettronico - sono state valorizzate
nella prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale
(SSN), mediante tariffe nazionali ambulatoriali e
ospedaliere e prezzo ex-factory per i farmaci, al
fine di stimare il costo medio per paziente per
l’intero periodo di trattamento.
Risultati
Sono stati raccolti i dati relativi a 202 pazienti:
126 (93%) in terapia con 5-FU-associazione e i
restanti 10 (7%) in 5FU-monoterapia; 31 (47%)
in terapia orale con CAP-associazione e 35
(53%) in CAP-monoterapia. Il chemioterapico
associato più utilizzato in entrambi i bracci è
stato oxaliplatino, rispettivamente nel 69% e
dell’87% dei pazienti.
Dai risultati ottenuti si osserva che il 5-FU
infusionale ha comportato un costo aggiuntivo di
€2.875 per paziente rispetto al trattamento con
CAP-associazione (Tabella 2), a causa del maggior
costo legato alla somministrazione di 5-FU.
Il costo dell’inserzione del catetere è
risultato marginale in entrambi i sottogruppi
(rispettivamente il 4% e l’1%), mentre il costo dei
farmaci associati è simile nei due gruppi analizzati.
Nel complesso la somministrazione orale,
rispetto a quella infusionale, consente al SSN
un risparmio compreso tra €2.875 e €4.785 se la
capecitabina è somministrata rispettivamente in
associazione o in monoterapia. Occorre inoltre
precisare che il costo di somministrazione
di capecitabina in associazione può essere
stato sovrastimato per la presenza di un
esiguo numero di pazienti che hanno subito
l’inserzione del CVC, per motivi non derivanti
dalla chemioterapia orale scelta.
Questa analisi pone le basi per una
ridefinizione della gestione del paziente
oncologico, che potrebbe prevedere un diverso
setting assistenziale (ambulatorio vs DH), con
miglior beneficio per il paziente e impiego più
razionale di risorse per la struttura sanitaria.
Contesto internazionale
B. Analisi economica giapponese (Shiroiwa T et
al., 2009) [18]
In Giappone è stato condotto uno studio volto
a valutare il rapporto costo-efficacia di XELOX
Tabella 2. Costo medio/paziente trattato con 5-FU e capecitabina in associazione (in euro).
5-FU+altri
chemioterapici
n=126
CAP+altri chemioterapici
n=31
capecitabina 0 1.460
altri chemioterapici 4.792 4.337
somministrazione 6.070* 3.259
catetere venoso 456 58
eventi avversi da chemioterapia/
complicanze da catetere venoso centrale
162 93
terapie di supporto standard 562 161
esami di laboratorio standard 309 142
ulteriori esami 267 234
ulteriori visite 2 1
totale 12.620 9.745
* il costo di somministrazione nel braccio 5FU contiene anche il costo dei farmaci 5FU/AF perché esso è compreso nella tariffa
del DRG della chemioterapia
Fonte: Lopatriello S et al., 2009.
S 6 0 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
rispetto a FOLFOX-4 in prima e seconda linea
in un campione di pazienti affetti da carcinoma
metastatico del colon-retto.
A tal fine, è stata effettuata un’analisi
economica retrospettiva i cui dati sono stati
estrapolati da due trial: NO 16966 [20] e
NO 16967 [21] facendo riferimento ai dati
dell’analisi Intention to Treat.
Dal momento che la prognosi per entrambi i
trattamenti chemioterapici alternativi è risultata
essere la stessa, l’efficacia incrementale è
stata calcolata in termini di quality-adjusted
progression-free survival days (QAPFSD), giorni
di sopravvivenza libera da progressione aggiustati
per la qualità. Le utilità sono state misurate
mediante il Time Trade off e i relativi punteggi
sono stati valutati attraverso un’intervista online
del campione oggetto di studio.
Lo studio è stato condotto dal punto di vista
degli healthcare payers, pertanto sono stati
inclusi solo i costi diretti sanitari e non i costi
indiretti (tempo del paziente/familiari, perdita
di lavoro). Non sono stati attualizzati né costi
né risultati in quanto l’orizzonte temporale
dello studio è stato troppo breve. Infine, è
stata condotta un’analisi di sensitività finalizzata
a valutare l’impatto dei costi in relazione al
variare di alcuni parametri.
Risultati
Lo studio dimostra come XELOX, sia
nell’ambito del regime di prima che in quello
di seconda linea, sia molto più conveniente
rispetto a FOLFOX-4. E’ risultato, infatti, che
i pazienti guadagnerebbero 10,5 QAPFSD dal
trattamento di prima linea e 11,3 QAPFSD dal
trattamento di seconda linea.
La tabella 2, che riporta i risultati dell’analisi
costo-efficacia, dimostra come XELOX sia costsaving
rispetto a FOLFOX-4. Difatti, il regime
XELOX consente di ridurre i costi di trattamento
di €3.000 per la prima linea e di €2.300 per la
seconda linea. Lo studio ha peraltro dimostrato
che, anche nel caso in cui al posto di FOLFOX-4
venisse impiegato il rispettivo farmaco generico,
si otterrebbe un risparmio di risorse sia
nell’ambito della chemioterapia di prima linea
che in quella di seconda linea (rispettivamente
pari a €1.800 e €1.500).
Anche dall’analisi di sensitività, XELOX si
conferma essere cost-saving rispetto a FOLFOX-4
sia dal punto di vista dei costi che dal punto di
vista dell’efficacia.
Da una dettagliata analisi dei costi dei
due trattamenti alternativi, emerge come il
principale cost driver del regime XELOX sia
rappresentato dai costi del farmaco (Tabella 3).
Ciò nonostante, esso risulta essere dominante
rispetto al regime FOLFOX-4.
C. Analisi di costo-efficacia dei trattamenti
chemioterapici alternativi per il trattamento del
tumore del colon-retto (Shiroiwa T et al., 2007) [19]
Lo studio, ambientato in Giappone, ha
esaminato il trattamento del carcinoma
metastatico del colon-retto con bevacizumab e
chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia.
I regimi chemioterapici esaminati sono stati per
la terapia di prima linea:
• irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin (IFL);
• 5-fluorouracil/leucovorin (FU/LV);
• FOLFOX-6;
• 5-fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin bolo
(bFOL);
• capecitabina /oxaliplatino (CAPOX).
Per la terapia di seconda linea, è stato
esaminato il regime FOLFOX-4.
È stata condotta un’analisi costo-efficacia
volta a esaminare il rapporto costo-efficacia
del trattamento chemioterapico con e senza
bevacizumab. La prospettiva adottata nell’analisi
economica è stata quella degli healthcare payers.
Il campione oggetto di studio era costituito da
una coorte di pazienti affetti da carcinoma
metastatico del colon-retto.
I principali dati di efficacia considerati
nell’ambito della valutazione economica sono
stati: la sopravvivenza libera da progressione, la
sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza
globale. I dati di efficacia sono stati ottenuti da sei
trial clinici randomizzati controllati. Per analizzare
il rapporto costo-efficacia di bevacizumab, è stato
utilizzato il modello di regressione di Weibull. I
benefici sono stati calcolati in termini di anni di vita
guadagnati. Nell’analisi dei costi sono stati inclusi
i costi diretti sanitari: i costi di bevacizumab,
della chemioterapia, dei farmaci di supporto, del
follow-up, della diagnostica per immagini, degli
esami del sangue e della pompa per infusione. I
costi unitari sono stati estrapolati da tariffe per
unità di farmaco e dalle schede di rimborso del
2006. Gli ICER sono stati calcolati come rapporto
tra i valori attesi degli anni di vita incrementali e i
costi incrementali. È stata sviluppata un’analisi di
sensitività univariata facendo variare i parametri
del modello e un’analisi probabilistica volta a
valutare la bontà dei risultati.
Risultati
I benefici incrementali ottenuti con
bevacizumab unito alla chemioterapia vs la
sola chemioterapia sono risultati essere per il
C A P I T O L O 5 S 6 1

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
Tabella 3. Costi medi per paziente.
Regimi chemioterapici
COSTI
(in euro)
CHEMIOTERAPIA
DI PRIMA LINEA:
FOLFOX-4
COSTI
(in euro)
CHEMIOTERAPIA
DI PRIMA LINEA:
XELOX
COSTI
(in euro)
CHEMIOTERAPIA
DI SECONDA
LINEA:
FOLFOX-4
COSTI
(in euro)
CHEMIOTERAPIA
DI SECONDA
LINEA:
XELOX
Oxaliplatino
I-LV branded
I-LV generico
5-FU
Capecitabina
12.200
3.800
2.700
600
-
11.500
3.500
8.800
2.600
1.800
400
-
8.300
2.300
SUBTOTALE
(costi chemioterapici)
16.600
15.000
11.800
10.600
SUBTOTALE
(costi chemioterapici, I-LV
generico incluso)
15.500
-
11.000
-
Antagonisti 5-HT3
Corticosteroidi
Altri farmaci
1.050
70
4
600
40
2
800
50
8
410
30
-
SUBTOTALE
(Costi di pretrattamento)
1.100
600
900
440
Tariffe di trattamento
chemioterapico ambulatoriale
Analisi del sangue
Diagnostica per immagini
Pharmacy fee
1.400
750
1.400
-
420
750
1.400
80
920
420
750
-
330
420
830
60
SUBTOTALE
(Costi di trattamento chemioterapico
ambulatoriale)
3.600
2.700
2.100
1.600
SUBTOTALE
(farmaci per il trattamento
degli eventi avversi)
100
40
100
30
TOTALE
21.300
18.300
14.900
12.600
TOTALE
(I-LV generico incluso)
20.200
-
14.100
-
5-FU= 5- fluorouracile; LV=leucovorina
Modificato da: Shiroiwa T et al., 2009.
trattamento di prima linea pari a:
• 0,40 (IC95%: 0,17 - 0,63) per bevacizumab+IFL
versus IFL;
• 0,13 (IC95%: -0,28-0,50) per bevacizumab+FU/
LV versus FU/LV;
• 0,27 (IC95%: 0,32 - 0,86) per
bevacizumab+FOLFOX-6 versus FOLFOX-6;
• 0,27 (IC95%: 0,34 - 0,88) per
bevacizumab+bFOL versus bFOL;
• 0,86 (IC95%: 0,08 - 1,64) per
bevacizumab+CAPOX versus CAPOX;
Per il trattamento di seconda linea, essi sono
risultati pari a 0,17 (IC95%: 0,07 - 0,43) per
bevacizumab+ FOLFOX-4 versus FOLFOX-4.
S 6 2 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
I costi incrementali medi (in milioni di
JPY e in euro con conversione al tasso di
cambio di 1 euro/ 124,00 JPY) dei trattamenti
chemioterapici alternativi con o senza
bevacizumab sono risultati essere pari a:
• 4,8 milioni di JPY (€39.360,6) per
bevacizumab+ IFL vs IFL (IC95%: 2,9-7,6);
• 2,2 milioni di JPY (€18.040,3) per bevacizumab+
FU/LV vs FU/LV (IC95%: -0,2 - 5,3);
• 3,7 milioni di JPY (€30.349,5) per bevacizumab
+FOLFOX-6 vs FOLFOX-6 (IC95%: 0,4 - 8,2);
• 4,6 milioni di JPY (€37.720,6) per bevacizumab
+ bFOL vs bFOL (IC95%: 0,1 - 8,0);
• 7,4 milioni di JPY (€60.680,9) per bevacizumab
+ CAPOX vs CAPOX (IC95%: 3,0 - 12,9);
• 3,6 milioni di JPY (€29.520,2) per bevacizumab
+ FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 (IC95%: 2,0 - 5,6).
Infine, i costi e i relativi benefici associati a
ogni trattamento alternativo sono stati combinati
nel rapporto costo-efficacia incrementale (ICER).
I costi incrementali per anno di vita guadagnato
(Life Year Gained, LYG) di bevacizumab associato
ai trattamenti chemioterapici rispetto ai soli
trattamenti chemioterapici sono risultati pari a:
• 11,9 milioni di JPY (€97.581,5) per LYG per
bevacizumab+IFL vs IFL;
• 17,4 milioni di JPY (€142.682,1) per LYG per
bevacizumab+FU/LV vs FU/LV;
• 13,5 milioni di JPY (€110.701,7) per LYG per
bevacizumab+FOLFOX-6 vs FOLFOX-6;
• 16,9 milioni di JPY (€138.582,1) per LYG per
bevacizumab+bFOL vs bFOL;
• 8,5 milioni di JPY (€69.701) per LYG per
bevacizumab+ CAPOX vs CAPOX;
• 14,1 milioni di JPY (€115.621,7) per LYG per
bevacizumab+FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 (nei
trattamenti di seconda linea).
Dall’analisi si sensitività, gli ICERs sono
risultati insensibili alle variazioni relative ai
costi dei trattamenti palliativi. Dall’analisi
probabilistica di sensitività, è emerso che il
regime bevacizumab+capecitabina-oxaliplatino
(CAPOX) è quello con il miglior rapporto
di costo-efficacia incrementale rispetto agli
altri trattamenti alternativi. Tuttavia, occorre
precisare che gli autori hanno evidenziato nei
limiti che l’analisi è stata condotta a partire da
dati preliminari dello studio clinico NO 16966.
1.2 Valore Economico di capecitabina +
oxaliplatino nel setting adiuvante
Di seguito sono riportati tre studi che
vedono il regime combinato -capecitabina più
oxaliplatino- impiegato nell’ambito della terapia
adiuvante in un campione di pazienti affetti da
tumore del colon-retto.
Contesto nazionale
A. Analisi farmacoeconomica (Di Costanzo et
al., 2008) [22]
È stato condotto uno studio osservazionale,
retrospettivo, monocentrico (Azienda
Ospedaliera Careggi - Firenze), basato sui dati
contenuti nelle cartelle cliniche, con l’obiettivo
di confrontare l’assorbimento di risorse e i
costi associati a chemioterapia adiuvante
(Capecitabina vs 5-FU/AF, in monoterapia o in
associazione con oxaliplatino) in pazienti con
carcinoma del colon.
L’analisi è stata condotta dalla prospettiva del
Servizio Sanitario Regionale (SSR - Toscana).
Sono stati considerati i costi diretti sanitari
correlati a:
• farmaci chemioterapici;
• somministrazione della chemioterapia;
• inserimento del catetere venoso;
• terapia di supporto;
• esami standard di laboratorio;
• gestione degli eventi avversi.
Il consumo di risorse è stato valorizzato
secondo il prezzo di acquisto dei farmaci per
la farmacia ospedaliera, le tariffe e i DRG
(Diagnosis Related Group) regionali.
Sono stati considerati per l’analisi pazienti
adulti (età>18 anni) con diagnosi istologica
di tumore del colon-retto in stadio II/III,
che avevano completato la chemioterapia
adiuvante con Capecitabina in monoterapia o
in associazione con oxaliplatino (XELOX) o con
5-FU/AF in monoterapia o in associazione con
oxalipaltino (FOLFOX).
Sono stati esclusi dall’analisi i pazienti persi al
follow-up, ad eccezione di quelli che avevano
interrotto la chemioterapia per ragioni legate a
tossicità o morte.
Risultati
Nello studio sono stati analizzati i dati relativi
a 60 pazienti, 30 nel braccio di trattamento con
capecitabina somministrata in monoterapia o in
associazione a oxaliplatino (XELOX) (braccio A) e
30 in quello con 5-FU in infusione continua (braccio
B), associato o meno a oxaliplatino (FOLFOX).
Per quanto riguarda la compliance al
trattamento, i pazienti del braccio A hanno
eseguito in media 6,5 cicli di trattamento (Min-
Max 5-8) mentre quelli del braccio B hanno
eseguito in media 10,3 cicli (Min-Max 2-12).
Il costo totale medio per paziente trattato con
5-FU, in monoterapia o associazione, è risultato
pari a €18.570 (Deviazione Standard - DS -
€7.706) verso €4.562 (DS €4.881) per paziente
trattato con capecitabina (in associazione o
C A P I T O L O 5 S 6 3

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
meno). Le diverse voci di costo sono presentate
separatamente per i diversi gruppi di trattamento
(Tabella 4).
La differenza tra il costo della terapia a base di
capecitabina e a base di 5-FU è essenzialmente
dovuta alla somministrazione del 5-FU mediante
catetere venoso, che porta a un costo medio per
paziente di €11.096 (De Gramont) e €12.832
(FOLFOX), a fronte di un costo somministrazione
di €133 per capecitabina in monoterapia, che
viene gestita ambulatorialmente, e di €2.980
per XELOX che richiede invece un DH per ciclo
per la somministrazione di oxaliplatino.
I maggiori costi di acquisizione del farmaco
derivano dall’oxaliplatino, che genera un costo
medio per paziente pari a €4.080 in associazione
a capecitabina e €5.411 se somministrato con
5-FU. Il costo medio di capecitabina a paziente
è stato pari a €1.998 in monoterapia e €1.455 in
associazione mentre il costo di 5-FU è trascurabile
per entità in entrambe le strategie (Tabella 5).
L’inserzione del catetere venoso centrale
(CVC) ha determinato per entrambe le strategie
a base di 5-FU un costo di €883 per ogni
paziente, all’interno della quale sono remunerati
sia il dispositivo (€480) che le procedure di
inserzione. Nessuna complicanza dovuta al CVC
è stata registrata nel periodo di effettuazione della
chemioterapia. Nessun paziente in trattamento
con capecitabina, da sola o in associazione, ha
richiesto l’inserzione di un CVC.
Il costo medio per paziente relativo alla
terapia di supporto durante la terapia adiuvante
è risultato di gran lunga superiore nei pazienti
trattati con chemioterapia associata.
Gli eventi avversi sono stati sporadici in
entrambi i bracci di trattamento e il loro costo
sostanzialmente trascurabile in entrambi i gruppi.
I costi riportati sono dovuti essenzialmente a
3 casi di anemia (uno per gruppo nei bracci
capecitabina, XELOX e FOLFOX) che hanno
richiesto la somministrazione di eritropoietina.
Il costo medio più basso per ciclo di
chemioterapia è relativo al trattamento con
capecitabina in monoterapia (€341) mentre
quello più elevato è imputabile allo schema
terapeutico FOLFOX (€1.858). È interessante
notare che il costo medio per ciclo dello schema
XELOX (€1.538) è simile a quello del 5-FU in
monoterapia (€1.468), poiché i maggiori costi
dei farmaci del regime XELOX sono compensati
dal costo della somministrazione.
Tabella 4. Costi medi per paziente nei diversi bracci di trattamento (in euro).
Voci di costo
Capecitabina
(n=20)
XELOX
(n=10)
De Gramont
(n=5)
FOLFOX
(n=25)
Farmaci in esame 1.998 1.455 51 63
Oxaliplatino - 4.080 - 5.411
Inserzione catetere - - 883 883
Somministrazione 133 2.980 11.096 12.832
Visite ed esami 10 49 59 105
Terapia di supporto 18 120 237 426
Tossicità 154 384 - 112
TOTALE 2314 9.068 12.326 19.833
Fonte: Di Costanzo et al., 2008.
Tabella 5. Costi medi per paziente e per ciclo nei diversi bracci di trattamento in associazione e monoterapia (in euro).
Voci di costo
Costo medio per
paziente
Capecitabina
(n=20)
XELOX
(n=10)
De Gramont
(n=5)
FOLFOX
(n=25)
2.314 9.068 12.326 19.833
Numero cicli 6,8 5,9 8,4 10,7
Costo medio cicli 341 1.538 1.468 1.858
Fonte: Di Costanzo et al., 2008.
S 6 4 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
I risultati dello studio suggeriscono, anche se
in modo non esaustivo, che la somministrazione
per via infusionale mediante CVC è gravata da
costi sostanziali e la sua sostituzione con una
terapia orale, anche associata a farmaci per via
endovenosa, può consentire nella prospettiva
del SSR un risparmio di risorse sanitarie dovute
a un minor accesso alla struttura ospedaliera a
motivo del trattamento.
Contesto internazionale
B. Analisi economica tedesca (Goerner M et al.,
2009)[23]
In Germania è stato condotto uno studio
finalizzato ad analizzare i costi e l’uso delle
risorse associate alle cinque terapie più utilizzate
nel trattamento adiuvante del tumore del colonretto
metastatico di stadio III.
I trattamenti chemioterapici presi in
considerazione sono stati:
• il regime Mayo (5-FU bolo);
• il regime LV5FU2;
• il regime FOLFOX-4;
• il regime XELOX;
• capecitabina in monoterapia.
La prospettiva da cui è stata effettuata l’analisi
è quella della Cassa-Mutua tedesca.
In accordo alle linee guida nazionali, è
stato implementato un percorso clinico
di standardizzazione di tutte le procedure
diagnostiche e terapeutiche associate alle
differenti schede di chemioterapia adiuvante.
I costi sono stati calcolati con l’assunto che
i pazienti fossero seguiti esattamente come
definito nei percorsi, questo per assicurare pari
qualità e impiego di risorse. Ogni regime è stato
valutato considerando i costi di acquisizione e
somministrazione dei farmaci, dei servizi medici,
dei test diagnostici e di gestione degli eventi
avversi. Per i trattamenti che richiedevano
infusioni continue di farmaci, sono inoltre stati
computati anche i costi relativi all’impianto del
catetere venoso.
I prezzi dei farmaci sono stati
estrapolati dal tariffario nazionale 2008
(Arzneimittelpreisverordnung); inoltre,
sono stati considerati anche i rimborsi e la
compartecipazione da parte dei cittadini. Le
tariffe farmaceutiche sono state determinate
sulla base del Hilfstaxe fur Apotheken
(aggiornato al 2008).
Sia i costi relativi alle applicazioni
chemioterapiche sia quelli correlati alle
prestazioni mediche sono stati estrapolati
dalle tariffe fisse del Einheitlicher
Bewertungsmaßstab (EBM).
I servizi medici (tariffe per la consulenza,
l’anamnesi e la terapia) sono stati anch’essi
basati sull’EBM 2008 così come i costi relativi ai
test diagnostici.
È stata condotta un’analisi di sensitività
attraverso la variazione dei costi di acquisizione,
del rimborso delle prestazioni mediche e delle
dosi di chemioterapia.
Risultati
I costi sono stati classificati in:
• costi di diagnostica;
• costi fissi per l’ospedale;
• costi per farmaci.
Nella Tabella 6 emerge come, per tutti i
trattamenti alternativi presi in considerazione,
i costi di somministrazione dei farmaci siano
responsabili di almeno il 90% del totale dei costi
dal momento che i costi di gestione degli eventi
avversi e quelli relativi ai test diagnostici non
costituiscono dei cost driver.
Tuttavia, occorre evidenziare come, passando
da un regime orale a un regime infusionale,
i costi crescano in maniera considerevole. A
Tabella 6. Sintesi dei costi totali in Euro (base case analysis).
COSTI Mayo Capecitabina LV5FU2 FOLFOX-4 Xelox
Prestazioni mediche 690 492 1408 1386 749
Costi di impianto
(catetere venoso)
n.d. n.d. 711 711 n.a
Diagnosi 99 99 101 101 99
Somministrazione
dei farmaci
Gestione degli
eventi avversi
5.457 4.270 6.078 19.650 20.368
180 74 38 186 195
Costi totali 6.426 4.935 8.336 22.034 21.411
Modificato da: Goerner M et al., 2009.
C A P I T O L O 5 S 6 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
tal proposito, si può notare come nel caso
del regime LV5FU2 si registrino elevati costi
di somministrazione causati in gran parte
dall’impianto del catetere venoso e dalla
necessità di visite ambulatoriali più frequenti
dovute alla maggiore complessità del protocollo
(17%); al contrario, i test diagnostici non
rappresentano un rilevante driver di costo (1%).
Tra i cinque regimi di cui sopra, il più
costoso risulta essere FOLFOX-4 che comporta
un maggior impiego di risorse; in particolare, i
costi relativi alla somministrazione del farmaco
assorbono il 90% del totale dei costi mentre i costi
relativi alle prestazioni mediche, all’impianto
del catetere venoso e ai test diagnostici pesano
rispettivamente il 6%, il 3,5% e lo 0,5% sul totale
dei costi.
Lo studio dimostra inoltre come il regime
XELOX riduca leggermente i costi rispetto al
regime 5-FU/LV. In merito ai costi correlati
alla gestione degli eventi avversi, va osservato
che i costi risultano notevolmente inferiori
per il regime LV5FU2 e per la capecitabina in
monoterapia rispetto ai regimi Mayo, FOLFOX
e XELOX.
L’analisi di sensitività ha confermato come i
regimi Mayo e LV5FU2 siano le alternative meno
costose rispetto agli altri tre regimi analizzati,
mentre il regime XELOX e FOLFOX-4 risultano
essere equamente costosi.
L’analisi di sensitività dimostra inoltre che il
costo dei regimi contenenti l’oxaliplatino tende
a ridursi se i pazienti sono trattati in regime
ambulatoriale.
1.3 Valore economico di capecitabina +
oxaliplatino
A conclusione di questa prima parte
del capitolo si riportano, in Tabella 7, le
caratteristiche dei lavori presi in considerazione
con una sintesi dei relativi risultati.
2. Valutazione della qualità degli studi
Dopo un’attenta revisione degli studi passati
in rassegna nel precedente paragrafo, è
stata condotta una valutazione della qualità
degli studi ritenuti idonei alla stessa. Per la
valutazione della qualità è stata impiegata la BMJ
referees’ checklist realizzata da Drummond et
al. nel 1997. La checklist si compone di 35 item
suddivisi in tre sezioni: disegno dello studio (7
item), raccolta dei dati (14 item) ed analisi ed
interpretazione dei dati (14 item). A ogni item
è stato attribuito un punteggio compreso tra 0
e 4 in relazione alla rilevanza dei dati, sulla base
della ponderazione di La Torre e colleghi [2].
2.1. Metodologia di analisi
Dei cinque studi precedentemente riportati,
sono stati inseriti all’interno della valutazione
della qualità esclusivamente le valutazioni
economiche complete. Quindi si è provveduto
ad analizzare gli studi e a reperire i dati
necessari alla valutazione della qualità delle
stesse. Dopo aver dato una risposta a tutti
gli item presenti nella checklist, sono stati
attribuiti gli scores sulla base della pesatura
effettuata [2] (Tabella 8).
2.2. Risultati della valutazione di qualità
Gli articoli considerati nell’ambito della
valutazione di qualità sono risultati in tutto 3
[17-19]. Nei lavori presi in considerazione, è
chiaramente dichiarato l’oggetto della ricerca
(item 1), l’importanza economica della ricerca
(item 2), la tipologia di analisi economica (item
6) e la prospettiva da cui è stata condotta la
valutazione (item 3). Nelle tre valutazioni,
sono inoltre chiaramente descritte le alternative
(item 5) e il loro razionale (item 4), vengono
indicati gli outcome primari della valutazione
economica (item 11), l’origine dei dati di
efficacia utilizzati (item 8), la valuta e la data
dei prezzi (item 18), l’analisi di sensitività (item
27) Occorre evidenziare come, negli studi
analizzati, le conclusioni riflettano i risultati dei
lavori (item 34), non tralasciando la descrizione
dettagliata dei limiti che potrebbero inficiare i
risultati (item 35), fornendo così un’adeguata
risposta all’obiettivo iniziale dello studio (item
33). Va inoltre considerato che, nonostante i
risultati non siano stati scontati (item 23), due
lavori forniscono [18, 19] una valida spiegazione
(item 25) mentre lo studio di Lopatriello et al.
[17] non ne riporta alcuna .
Tra le criticità riscontrate, emerge come
solo uno dei due studi [19] si soffermi sulla
descrizione dei dettagli dei soggetti da cui
derivano le diverse valutazioni (item 13),
esclusivamente una valutazione [19] presenti i
risultati in forma aggregata e disaggregata (item
32) e riporti i dettagli dei modelli economici
impiegati (item 20). Solo in due dei tre lavori
[18,19] le risorse e i relativi costi sono stati
riportati separatamente (item 16) ed è stato
descritto il metodo seguito per la loro stima
(item 17); viene riportato il range di variazione
dei parametri (item 29), le alternative impiegate
nei modelli e l’analisi incrementale. Tuttavia,
deve essere precisato che il lavoro di Lopatriello
et al. [17], essendo un’analisi di minimizzazione
dei costi, non riporta né un’analisi incrementale
né gli outcome in forma aggregata e disaggregata
S 6 6 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
Tabella 7. Caratteristiche degli studi selezionati.
Referenza
Tipo di
analisi
Alternative
Nazione/
Punto di
vista
Pazienti/
setting
Costi
considerati
Risultati
Lopatriello S,
2008 [17]
Analisi di minimizzazione
dei
costi
5-FU vs CAP
con o senza altri
chemioterapici
Italia/SSN
Pz affetti da carcinoma
metastatico
del colon-retto/
setting metastatico
Costi diretti
sanitari : costo
del farmaco, di
somministrazione,
impianto catetere
venoso, eventi
avversi, terapie
di supporto
standard, test
diagnostici, esami
e visite ulteriori
Risparmio
per il SSN con
l’impiego della
capecitabina sola
o in associazione
rispettivamente di
€2.875 e €4.785
rispetto a 5-FU/LV
monoterapia o in
associazione
Di Costanzo F,
2009 [22]
Analisi dei costi
XELOX vs FOL-
FOX
Italia/ SSR-
Toscana
Pz affetti da carcinoma
metastatico
del colon-retto/
setting metastatico
Costi diretti
sanitari : costo
del farmaco, di
somministrazione,
impianto catetere
venoso, eventi
avversi, terapie
di supporto
standard, test
diagnostici, esami
e visite ulteriori
Risparmio
per il SSN con
l’impiego della
capecitabina sola
o in associazione
rispettivamente di
€2.875 e €4.785
rispetto a 5-FU/LV
monoterapia o in
associazione
Shiroiwa T,
2007 [19]
Analisi costo
efficacia
1)Regimi di prima
linea:
a)IFL + bev vs IFL;
b)FU/LV+ bev vs
FU/LV;
c)FOLFOX-6 +
bev vs FOLFOX-6;
d) bFOL + bev vs
bFOL;
e)CAPOX + bev
vs CAPOX
2)Regimi di
seconda linea:
FOLFOX-4 + bev
vs FOLFOX 4
Giappone/Payer
Pz affetti da tumore
del colon-retto
in stadio II/III/
setting adiuvante
Costi diretti
sanitari: costo del
farmaco, impianto
catetere venoso,
visite ed esami, terapia
di supporto,
tossicità
Costo medio
per pz:
a) €2.314 per
capecitabina in
monoterapia;
b) €9.068 per
XELOX;
c) €12.326 per De
Gramont;
d) €19.833 per
FOLFOX
Shiroiwa T, 2009
[17]
Analisi costoutilità
XELOX vs FOL-
FOX-4
Giappone/Payer
setting
metastatico
Costi diretti
sanitari : tariffe
dei farmaci,
test diagnostici,
esame del sangue,
diagnostica per
immagine, costo
di farmacia, costi
per il trattamento
degli eventi
avversi
XELOX permette
di:
1)GUADAGNARE:
a)10,5 QAPFSD
(prima linea);
b)11,3 QAPFSD
(seconda linea)
2)RIDURRE i costi
di trattamento di:
a) €3.000 (prima
linea)
b) €2.300 (seconda
linea).
Goerner M, 2009
[23]
Analisi dei costi
Trattamenti alternativi:
1)Regime Mayo;
2)Regime 5FU/LV;
3)Regime FOL-
FOX-4;
4)Regime XELOX;
5) CAP in monoterapia
Germania/Casse
mutue
Pazienti affetti da
carcinoma metastatico
/setting
adiuvante
Costi diretti
sanitari : costi di
acquisizione e
somministrazione
dei farmaci, dei
servizi medici, dei
test diagnostici e
di gestione degli
eventi avversi,
prezzi dei farmaci,
costi di impianto
del catetere venoso,
servizi medici
di supporto
I costi dei differenti
regimi sono
pari a:
1) €6.426: regime
Mayo;
2) €4.935: capecitabina;
3) €8.336: 5FU/LV;
4) €22.034: FOL-
FOX 4;
5) €21.411:
XELOX
C A P I T O L O 5 S 6 7

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
(item 31, item 32), in quanto si parte dal
presupposto che le alternative terapeutiche
a confronto siano di efficacia equiparabile.
Uno dei tre studi [17] pur dichiarando di aver
condotto un’analisi di sensitività (item 27),
non ne riporta i dettagli e il range di variazione
delle variabili (item 28, 29). Ciò che accomuna
i tre studi è il mancato accenno all’orizzonte
temporale di riferimento (item 22).
Dopo aver raccolto i dati principali di ogni
valutazione, si è provveduto ad attribuire un
punteggio ad ogni item. Dalla ponderazione
effettuata, il punteggio massimo conseguibile
in ogni sezione è risultato essere pari a 26, 45 e
48 rispettivamente per il disegno dello studio, la
raccolta dei dati e l’analisi ed interpretazione dei
risultati, per un punteggio complessivo di 119.
In particolare, nell’ambito della prima
sezione, tutti e tre gli studi hanno raggiunto un
punteggio massimo (pari a 26); nella seconda
sezione il punteggio raggiunto dal primo [19],
dal secondo [18] e dal terzo lavoro [17] è
risultato essere rispettivamente pari a 35 (con
un indice di coerenza del 77,8%); 31 (indice
di coerenza: 68,9%) e 15 (indice di coerenza:
33,3%); infine, nella terza sezione per due
degli studi presi in considerazione [19,18] si è
registrato un punteggio pari a 34, con un indice
di coerenza pari al 70,8% mentre il lavoro di
Lopatriello et al. [17] ha riportato un punteggio
pari a 24 (indice di coerenza: 50%).
Considerando i tre differenti sottogruppi di
item, emerge come i migliori risultati siano
quelli relativi al sottogruppo “disegno dello
studio” che registra una coerenza massima
(100%). Si registrano invece risultati peggiori
nell’ambito delle due sezioni successive
(raccolta dei dati e analisi e interpretazione dei
risultati). In particolare, nella terza sezione si
registra uno scostamento maggiore rispetto agli
altri sottogruppi.
Per le valutazioni economiche prese in esame
[17-19], si registra un punteggio complessivo
rispettivamente pari a 95 su 119 (79,8%); 91 su
119 (76,5%) e 65 su 119 (indice di coerenza:
54,6%). Dall’analisi dei risultati emerge come
solo due degli studi analizzati presentino una
buona qualità sia per il rigore metodologico con
cui sono stati condotti sia per la validità dei dati
impiegati all’interno di ciascuno studio mentre
il terzo studio preso in esame [17] presenta una
qualità medio-bassa.
Conclusioni
La nostra revisione evidenzia come il regime
combinato capecitabina più oxaliplatino sia
decisamente più conveniente rispetto alla
chemioterapia standard. Gli studi passati in
rassegna hanno dimostrato che l’associazione
terapeutica (capecitabina più oxaliplatino)
permette di conseguire notevoli benefici in
termini di qualità di vita dei pazienti rispetto
alla chemioterapia standard. Ciò è attribuibile al
fatto che la terapia orale a base di capecitabina,
prevedendo la somministrazione del farmaco al
domicilio del paziente, consente una migliore
compliance alla terapia a fronte di un decisivo
contenimento dei costi [24]. Inoltre lo studio
NO16968 [25] ha dimostrato che i pazienti
con carcinoma colon-rettale metastatico trattati
con capecitabina e oxaliplatino presentano
una sopravvivenza libera da malattia superiore
rispetto ai soggetti trattati con una delle
alternative standard a base di fluorouracile in
bolo in associazione a leucovorina (5-FU/LV).
Anche sotto il profilo dell’economicità,
è emerso come il regime capecitabina più
oxaliplatino consenta di ottenere un
considerevole risparmio di risorse tanto dalla
prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale
(meno ospedalizzazioni, minori costi di
somministrazione, minori costi dovuti al
trattamento degli eventi avversi) quanto dalla
prospettiva dei pazienti (guadagni di tempo e
Tabella 8. Checklist di Drummond et al., 1997 con scores.
Valutazioni economiche
analizzate
DISEGNO DELLO
STUDIO
Shiroiwa T et al.,
2007 [19]
Shiroiwa T et al.,
2009 [18]
Lopatriello S et al.,
2008 [17]
26/26 26/26 26/26
RACCOLTA DEI DATI 35/45 31/45 15/45
ANALISI ED INTERPRETAZIONE
DEI RISULTATI
34/48 34/48 24/48
TOTALE 95/119 91/119 65/119
S 6 8 C A P I T O L O 5

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
minor numero di viaggi) [22].
Alla luce della considerazioni sopra esplicitate,
appare opportuno estendere l’impiego del
nuovo regime all’interno del territorio nazionale
in quanto esso, oltre a presentare risultati clinici
di prim’ordine, comporta notevoli vantaggi
economici associati prevalentemente alla
possibilità di gestione domiciliare della nuova
terapia da parte dei pazienti.
Bibliografia
1) Giuliani G, Lucioni C, Mazzi S, De Carli C, Jamieson C.
Valutazione di convenienza economica comparata tra un
farmaco orale (capecitabina) e una terapia parenterale a base di
5-FU (regime Mayo) nel trattamento del tumore del colon-retto
metastatizzato. Pharmacoeconomics, Italian Research Articles
2002;4 (1):13-38.
2) La Torre G, Chiaradia G, de Waure C, Nicolotti N, Monteduro
A, Ricciardi W. Report HTA del vaccino quadrivalente anti-HPV
Gardasil. Ital J Public Health 2009;6(suppl 2).
3) Belovich D, Hux M, Douglas P, Maroun JA, Sommer
N. Cost-effectiveness of capecitabine in combination with
oxaliplatin (XELOX) compared with FOLFOX for the treatment
of metastatic colorectal cancer: A Canadian evaluation. J Clin
Oncol 2009;27 (suppl; abstract e17502).
4) Garrison L, Guiliani G, Ducournau P, et al. Cost analysis of
XELOX vs. FOLFOX-4 ± Avastin (bev) in metastatic colorectal
cancer (MCRC) from an Italian hospital perspective. ISPOR
Europe 2007b, 20–23 October, Dublin, Ireland, Abstr PCN38.
5) Garrison L, Cassidy J, Saleh M, et al. Cost comparison
of XELOX compared to FOLFOX4 with or without Avastin
(bev) in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007a
ASCO Annual Meeting Proceedings Part I; 25(18S) June 20
Suppl:4074.
6) Perrocheau G, Bennouna J, Ducreaux M, et al. Costminimization
analysis of a phase III study of capecitabine
+ oxaliplatin (XELOX) vs infusional 5-FU/LV + oxaliplatino
(FOLFOX-6) as first-line treatment for metastatic colorectal
cancer (MCRC) in the French setting. J Clin Oncol 2007
ASCO Annual Meeting Proceedings Part I; 25(18S) June 20
Suppl:4083.
7) Jansman FGA, Postma MJ, van Hartskamp D, Willemse PHB,
Brouwers JRBJ. Cost-benefit analysis of capecitabine versus
5-fluorouracil/leucovorin in the treatment of colorectal cancer
in the Netherlands. ClinTher 2004;26(4):579-89.
8) Cassidy J, Douillard J-Y, Twelves C, et al. Pharmacoeconomic
analysis of adjuvant capecitabine vs intravenous 5 FU/LV in
Dukes’ C colon cancer: X-ACT trial. BJC 2006;94:1122-29.
9) Conroy T, Hebbar M, Bennouna J, et al. Quality-of-life
findings from a randomised phase-III study of XELOX vs
FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer. BJC 2010;102:59-67.
10) Manidakis N, Fragoulakis V, Pectasides D, Fountzilas G.
XELOX vs FOLFOX 6 as an adjuvant treatment in colorectal
cancer: an economic analysis. Curr Med Res and Op
2009;25(3):797-805.
11) Brandi G, Di Cicilia R, Di Battista M, et al. Capecitabine
(CAP) based regimens vs infusional 5-FU/FA in metastatic
colorectal cancer cost/effectiveness: the differences across
the atlantic Ocean. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 9). Disponibile
online al sito: http://annonc.oxfordjournals.org/content/19/
suppl_9/ix63.full.pdf+html (Ultimo accesso: 15.06.2010).
12) Antonuzzo L, Negrini C, Gasperoni S, et al.
Pharmacoeconomic analysis of adjuvant chemotherapy with
fluoropymidine in colon cancer. Ann Oncol 2008; 19 (suppl
9). Disponibile online al sito: http://annonc.oxfordjournals.
org/content/19/suppl_9/ix63.full.pdf+html (Ultimo accesso:
15.06.2010).
13) Chu E, Cartwright T H. Pharmacoeconomic benefits of
capecitabine-based chemotherapy in metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2008; 26(13): 2224-6.
14) Shiroiwa T, Furkuda T, Tzutani K. Health utility scores of
colorectal cancer based on societal preference in Japan. Qual
Life Res 2009;18:1095–103.
15) Lopatriello S, Amoroso D, Donati S, et al The CAP-CR
study: direct medical costs in Italian metastatic colorectal
cancer patients on first line infusional 5-Fluorouracil or oral
capecitabine. EJC 2008, 44: 2615-22.
16) Araújo DV, Cirrincione A. Cost of colorectal cancer
treatment in elderly patients. BJGG 2006;9(1): 72-81.
17) Lopatriello S, Negrini C, Amoroso D, Donati S. Gestione
del paziente affetto da tumore del colon-retto metastatico:
conseguenze economiche dei diversi percorsi terapeutici.
Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2009;10(3): 141-6.
18) Shiroiwa T, Furkuda T, Tzutani K. Cost-effectiveness
analysis of XELOX for metastatic colorectal cancer based on
the NO 16996 and NO 16967 trials. BJC 2009;101:12-8.
19) Shiroiwa T, Fukuda T, Tsutani K. Cost-effectiveness
analysis of bevacizumab combined with chemotherapy for
the treatment of metastatic colorectal cancer in Japan. Clin
Ther 2007;29(10): 2256-67.
20) Saltz L B, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in
combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line
therapy in metastatic colorectal cancer: a ranzomized phase III
study. J Clin Oncol 2008;26: 2013-19.
21) Rothenberg M L, Cox J V, Butts C, et al. Capecitabine
plus oxaliplatin (XELOX) vs 5-fluorouracil/folinic acid plus
oxaliplatin (FOLFOX-4) as second line therapy in metastatic
colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study.
Ann Oncol 2008;19:1720-6.
22) Di Costanzo F, Antonuzzo L, Rotella V, Negrini C. Analisi
farmacoeconomica in pazienti trattati con capecitabina in
terapia adiuvante. Clin Prac 2008; 10:17-25.
23) Goerner M, Riemer-Hommel P. Economic impact of
Alternative Adjuvant Chemoterapy Regimens for Stage III
Colon Cancer. Onkologie 2009; 32:647-52.
C A P I T O L O 5 S 6 9

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 3, Suppl. 2, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
24) Scheithauer W, Cassidy J, Figer A, et al. A comparison of
medical resource use for 4 chemotherapy regimens as first-line
treatment for metastatic colorectal cancer (MCRC): XELOX
vs FOLFOX4 ± Avastin (A). J Clin Oncol 2007 ASCO Annual
Meeting Proceedings Part I;25(18S) June 20 Suppl:40980.
25) Schmoll HS, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III Trial
of Capecitabine Plus Oxaliplatin As Adjuvant Therapy for Stage
III Colon Cancer: A Planned Safety Analysis in 1,864 Patients. J
Clin Oncol 2007;1(25): 102-9.
S 7 0 C A P I T O L O 5