Epidemiologia della degenerazione maculare senile (AMD) ITALIAN ...

Epidemiologia della degenerazione maculare senile (AMD)
Definizione, patogenesi, classificazione e
caratteristiche cliniche della AMD
La degenerazione maculare legata all’età (AMD:
Age-related Macular Degeneration) è la principale
causa di cecità legale nei soggetti d’età superiore
ai 50 anni nei paesi industrializzati [1]. È una
malattia degenerativa multifattoriale che colpisce
la macula, vale a dire la porzione della retina più
importante in quanto sede della visione distinta.
La AMD si verifica quando lo strato della retina
responsabile della nutrizione dei coni e dei
bastoncelli e dell’eliminazione dei prodotti di
rifiuto derivanti dal metabolismo inizia a svolgere
queste funzioni con minore efficacia, a causa del
suo invecchiamento. Di conseguenza le cellule
della macula si deteriorano e causano la perdita
della visione nella parte centrale del campo
visivo, lasciando però intatta la visione periferica
[2]. Nella maggior parte dei casi si tratta di una
malattia progressiva e indolore che spesso
colpisce entrambi gli occhi, generalmente uno
dopo l'altro. Una volta fatta la diagnosi di AMD,
possono passare anche dieci anni prima che si
abbia una considerevole perdita della visione [3].
La sede anatomica in cui si sviluppano gli
eventi patologici che caratterizzano la AMD è
rappresentata dal complesso retina esternacoriocapillare.
In questa sede si verificano gli
eventi più importanti per il ciclo della visione che
vede coinvolte le cellule fotorecettrici e l’epitelio
pigmentato retinico (EPR), che con esse
interagisce nel ciclo visivo.
Uno degli eventi più importanti sarebbe
rappresentato dall’eliminazione continua di
frammenti apicali dei segmenti esterni che,
fagocitati dall’EPR, subiscono una degradazione
enzimatica.
Tale processo di rinnovamento dei segmenti
esterni dura per tutta la vita e con l’avanzare degli
anni un certo numero di residui indigeriti può
ingolfare il citoplasma delle cellule dell’EPR,
costituendo così uno degli elementi iniziali di
alterazione degli strati retinici esterni. In
particolare i granuli di lipofuscina, che
aumentano sensibilmente nell’epitelio
pigmentato senile, sarebbero un derivato
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Nicola Nicolotti, Giuseppe La Torre, Maria Rosaria Gualano, Silvio Capizzi, Walter Ricciardi
indigeribile di questo processo.
La lipofuscina deriva dalla perossidazione dei
lipidi conseguente a fenomeni di autossidazione o
di esposizione ai radicali liberi dell’ossigeno
(ROS), formati dalla continua esposizione alla luce
e all’alta pressione di ossigeno. Pertanto lo stress
ossidativo è ritenuto un’importante causa della
degenerazione maculare senile.
L’EPR alterato e gli strati sottostanti della
coriocapillare potrebbero andare incontro, quindi,
a un processo di atrofia (AMD di tipo secco)
oppure promuovere uno stimolo vasoproliferativo
con formazione di neovasi sottoretinici (AMD di
tipo umido). In ogni caso l’alterazione iniziale del
fondo oculare è spesso rappresentata dalle
cosiddette drusen [4,5]. La AMD è classicamente
suddivisa in due tipi:
1.AMD secca (detta anche non neovascolare, non
essudativa, a carta geografica o atrofica, di Haab-
Dimmer);
2.AMD umida (detta anche neovascolare, essudativa,
disciforme o sierosa, di Junius-Kuhnt).
Queste due forme andrebbero considerate come
due patologie distinte, poiché la loro prognosi e
terapia sono attualmente diverse [6].
La AMD secca o atrofica è caratterizzata da un
assottigliamento progressivo della retina centrale,
che, scarsamente nutrita dai capillari, si atrofizza [7].
I quadri clinici possono presentarsi sotto varie
forme: drusen, atrofia a carta geografica o areolare.
Le drusen, o corpi colloidi, sono formazioni
degenerative di colore giallastro e forma
rotondeggiante presenti soprattutto al polo
posteriore. Istologicamente si distinguono in drusen
dure (caratteristicamente piccole e a margini netti)
e drusen soffici (margini non ben definiti, che
tendono a confluire e a diventare più grandi). Le
drusen possono rimanere invariate per anni, non
dando alcun segno clinico, oppure evolvere nella
forma atrofica o in quella essudativa [8]. L'atrofia a
carta geografica o areolare si presenta invece come
una o più chiazze di colorito chiaro che lasciano
intravedere i grossi vasi coroidali. Le lesioni tendono
a ingrandirsi col tempo e a confluire fino ad
assumere una forma circolare, ovale o policiclica
con margini regolari.
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La forma secca è molto più comune della forma
umida e costituisce approssimativamente l’80% dei
casi di AMD.
La AMD umida è caratterizzata da
neovascolarizzazione coroidale (CNV), cioè dalla
formazione di nuovi vasi sanguigni anomali che
crescono dalla sottostante coriocapillare e
proliferano attraverso rotture della membrana di
Bruch e nello spazio intraretinico (rispettivamente
neovascolarizzazione sottoretinica “occulta” o
intraretinica “manifesta”).
Questi nuovi vasi sanguigni sono fragili e perdono
sangue e liquidi che possono portare al distacco
dell’epitelio della retina e/o della retina
neurosensoriale, al danno degli strati retinici più
esterni fino alla formazione di una cicatrice
maculare fibrovascolare [6,7].
Un’ulteriore classificazione è quella A.R.E.D.S.
(Age-Related Eye Disease Study) [9] che prende in
considerazione il numero e la dimensione delle
drusen e/o la presenza di alterazioni dell’epitelio
pigmentato retinico (ipo/iperpigmentazione). Sulla
scorta di questa classificazione l’AMD viene distinta
in:
• Early AMD (poche drusen di diametro intermedio;
anormalità pigmentarie quali ipo/iperpigme
ntazione).
• Intermediate AMD (almeno una drusen di
diametro largo; numerose drusen di diametro
intermedio; atrofia a carta geografica che non si
estende al centro della macula).
• Advanced Non-neovascular AMD (drusen e atrofia
a carta geografica estendentesi al centro della
macula).
• Advanced Neovascular AMD (neovascolarizzazione
coroidale con una qualsiasi delle possibili
sequele quali edema, emorragia, distacco epitelio
pigmentato retinico, cicatrice fibrosa).
Nella forma neovascolare l’evoluzione è
generalmente più rapida e grave e costituisce la
causa del 80-90% dei casi di ipovisione o cecità. Lo
stadio terminale è caratterizzato dalla formazione di
una cicatrice disciforme [10].
La fase delle drusen è generalmente asintomatica
e senza riduzione del visus. A volte si può presentare
con una modica distorsione delle immagini,
soprattutto delle linee rette (metamorfopsie) [8]. La
forma umida è invece caratterizzata da una
diminuzione dell’acutezza visiva, metamorfopsie e
scotoma centrale (cioè zona cieca centrale nel
campo visivo con difficoltà di lettura e del
riconoscimento delle fisionomie). Per la forma secca
si riscontrano gli stessi sintomi della forma umida,
ma meno accentuati, con evoluzione più lenta ed
esito funzionale meno grave.
Tra i sintomi accessori vanno invece menzionati
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una aumentata sensibilità alla luce forte, diminuita
sensibilità al contrasto, diminuita visione dei colori e
fotopsie (sfarfallii o lampi luminosi). I sintomi, se
presenti in un solo occhio, possono passare
inosservati, mentre sono prontamente recepiti
quando l’affezione colpisce di seguito il secondo
occhio [3,6].
La AMD è quindi una condizione estremamente
frustrante in quanto crea notevoli difficoltà nello
svolgimento delle attività quotidiane. Rende difficile
scrivere, leggere, guidare e riconoscere i volti. Può
risultare difficoltoso vedere gli oggetti sotto una
forte luce solare e l'adattamento dalla condizione di
buio a quella di luce.
Fattori di rischio correlati con lo sviluppo di AMD
Nello sviluppo di questa malattia sono chiamati in
causa sia fattori genetici che ambientali. In
letteratura sono presenti diverse evidenze che
analizzano la possibile associazione tra i fattori di
seguito elencati e il rischio di sviluppare AMD.
Fattori di rischio certi
Età
L’età avanzata costituisce il principale fattore di
rischio. La degenerazione maculare senile ha un
riscontro infrequente prima dei 50 anni di età.
Mentre se si considerano fasce di età più avanzate si
riscontra un aumento del numero di soggetti affetti
da AMD [11].
Fumo di sigaretta
Essere fumatore sembra influenzare,
indipendentemente dal sesso, lo sviluppo di AMD. In
due studi pubblicati su JAMA nel 1996 [12,13], si
evidenzia come donne e uomini che fumano più di
20-25 sigarette al giorno sembrano avere un rischio
che è circa 140 volte maggiore rispetto ai non
fumatori.
La Tabella 1 mostra i risultati dello studio di
Tomany et al. [14] in cui vengono presi in
considerazione i 3 studi: Beaver Dam Eye Study, Blue
Mountains Eye Study e Rotterdam Eye Study. Per
quanto riguarda lo sviluppo della forma neovascolare,
i fumatori, rispetto ai non fumatori, sembrano avere
un maggiore rischio di sviluppare la patologia. In una
recente meta-analisi [15] si evidenzia che i fumatori o
ex-fumatori hanno un rischio statisticamente
significativo di sviluppare AMD sia negli studi casocontrollo
(OR=1.76; IC 95%: 1.56-1.99) sia negli studi
di coorte considerati (RR=1.61; IC 95%: 1.01-2.57).
Infine, il fumo sembra aumentare il rischio anche di
neovascolarizzazione coroidale, con un OR di 1.96
(IC 95%: 1.69-2.27) negli studi caso-controllo.
Considerando invece gli studi di coorte si evidenzia
un RR pari 1.47 (IC 95%: 0.92-2.37).

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Tabella 1. Risultati associazione fumo e rischio di sviluppo AMD neovascolare.
*Il riferimento è lo stato di non fumatori; § dati aggiustati per età e sesso
Alcool
Nello studio di meta-analisi di Chong [16], emerge
che una forte assunzione di alcool (più di tre drink
al giorno) può essere considerata un fattore
associato allo sviluppo di AMD. In particolare, nello
studio di Fraser-Bell [17], si evidenzia che un forte
consumo di alcool (non meno di cinque drink al
giorno) si associa a un elevato rischio di sviluppare
AMD essudativa (OR=5.8; IC 95%: 1.3-25.8).
Fattori di rischio probabili
Familiarità e fattori genetici
L’appartenenza allo stesso ceppo familiare sembra
influenzare lo sviluppo di AMD: nello studio di
Seddon et al. [1] si evidenzia come i parenti di
primo grado di soggetti affetti da AMD avessero un
maggiore rischio di sviluppare la degenerazione
maculare legata all’età rispetto ai parenti dei non
affetti (OR=2.4; IC 95%: 1.2-4.7). Per quanto riguarda
in particolare la forma neovascolare si ha invece un
OR di 3.1 (IC 95%: 1.5-6.7).
Dallo studio sui gemelli americani condotto da
Seddon et al. [18], emerge che i fattori genetici
hanno un ruolo molto rilevante nell’insorgenza
della patologia, tanto da influire per una percentuale
che va dal 46%, per lo sviluppo della forma meno
grave di AMD, al 67%, per la forma intermedia, fino a
raggiungere il 71% per la forma avanzata.
Implicate nello sviluppo di AMD sembrano essere
in particolare le varianti del gene per il fattore H del
complemento, allocato nei loci cromosomici 1q25-
31 e 10q26 e per il fattore B e C2 del complemento
[19-25].
Genere
Le donne hanno un rischio maggiore del 15% di
sviluppare AMD (OR=1.15; IC 95%: 1.10-1.21)
rispetto agli uomini [26].
Razza o Etnia
In molti studi, la prevalenza della AMD è
maggiore nella razza bianca. Nello studio di Klein
et al. [27], condotto sulla popolazione degli USA, la
prevalenza di AMD risultava essere nella
popolazione bianca non ispanica del 9.3%, nei
neri non ispanici del 7.4% e negli ispanici
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americani del 7.1%. Si è inoltre osservato che, per
quanto riguarda la fascia di età prima dei 60 anni,
gli ispanici americani e i neri non ispanici avevano
un rischio maggiore di sviluppare AMD rispetto ai
bianchi non ispanici, mentre dopo i 60 anni il
rischio era maggiore per i bianchi non ispanici.
Infatti, nei soggetti che avevano un’età maggiore
di 60 anni, essere neri non ispanici (OR=0.50; IC
95%: 0.37-0.68) o ispanici americani (OR=0.63; IC
95%: 0.44-0.90) risultava essere protettivo per lo
sviluppo della degenerazione maculare senile.
Obesità
In base ai dati dello studio A.R.E.D.S. [9], emerge
che i soggetti obesi (BMI≥30 kg/m 2) hanno un
rischio maggiore di sviluppare AMD rispetto a
quelli con un BMI normale/sottopeso (OR=1.93;
IC 95%: 1.25–2.65).
Fattori cardiovascolari e ipertensione
Nello studio di Hogg et al. [28] si evidenzia
come ci sia una probabile forte associazione tra
l’essere affetti da disordini cardiovascolari e lo
sviluppo di AMD neovascolare (OR=7.53; IC 95%:
2.78–20.41). In particolare considerando solo la
patologia ipertensiva, i soggetti che soffrono di
ipertensione di grado 2 (pressione diastolica ≥
100 e sistolica ≥ 160) hanno un rischio maggiore
di sviluppare AMD neovascolare rispetto a quelli
che non presentano patologia ipertensiva
(OR=3.21; IC 95%: 1.14-8.98).
Dieta
L’assunzione di vitamina E (HR=0.92; IC 95%:
0.84-1.00) e zinco (HR=0.91; IC 95%: 0.83-0.98)
con la dieta è inversamente associata allo sviluppo
di AMD [29]. Inoltre si è evidenziato in letteratura
che consumare beta carotene, vitamina C, luteina e
zeaxantina riducono il rischio di sviluppare AMD
[30].
Infine, nello studio di Seddon et al. [31] si
evidenzia come l’assunzione elevata di acido
linoleico con la dieta sia associata a un maggior
rischio di AMD, mentre assumere acidi grassi omega
3 ne diminuisce il rischio e questo dato sugli
omega 3 emerge anche nello studio di Chong [32].
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Esposizione alla luce solare
Dallo studio di Cruickshanks et al. [33], emerge
che l’esposizione alla luce solare
rappresenterebbe un fattore di rischio per lo
sviluppo di AMD precoce (OR=2.09; IC 95%: 1.19-
3.65). Simili evidenze sono riscontrate nello
studio condotto da Tomany et al. [34], (RR=2.20;
IC 95%: 1.02-4.73).
Appare ancora controverso il ruolo di altri
possibili fattori di rischio quali: proteina C reattiva,
livelli di colesterolo HDL, colore dell’iride,
chirurgia della cataratta e fattori ormonali [35-39].
Prevalenza e incidenza della AMD in Italia e nel
mondo
In Europa e Italia
Un recente studio europeo di Augood et al. [40]
(EUREYE: The European Eye Study) del 2006 è
stato condotto con l’obiettivo di stimare la
prevalenza della AMD tra la popolazione anziana
europea. Hanno aderito al progetto 7 paesi
(Norvegia, Estonia, Regno Unito, Francia, Italia
(Verona), Grecia e Spagna). Compito d’ogni
centro era quello di reclutare dalle 800 alle 900
persone d’età maggiore o uguale a 65 anni. Sono
state considerate le fotografie dei fondi oculari di
4753 soggetti. L’AMD avanzata (neovascolare o
atrofica) era presente nel 3.32% (IC 95%: 2.52-
4.13) della popolazione. La prevalenza dell’AMD
neovascolare in almeno uno dei due occhi era del
2.29% (IC 95%: 1.73%-2.86%): 8 persone avevano
atrofia geografica in un occhio e AMDneovascolare
nell’altro, 101 persone solo AMDneovascolare
(40 bioculare e 61 monoculare); in
33 casi erano presenti entrambe le forme nello
stesso occhio. Il braccio italiano in particolare era
costituito da 605 anziani con una prevalenza
dell’AMD avanzata pari al 3.68% (IC 95%: 2.17-
5.18).
Uno studio norvegese del 2006 [41] ha invece
ricercato la prevalenza dell’AMD nella sola
popolazione di Oslo. Hanno partecipato all’analisi
Tabella 2. Prevalenza AMD avanzata e neovascolare nel Rotterdam Study.
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459 soggetti d’età compresa tra 51 e 90 anni. Gli
autori hanno riscontrato una prevalenza della
degenerazione maculare senile essudativa, nelle
persone con un’età ≥ di 71 anni, pari al 2.9% (IC
95%: 0.0-5.7).
Nel Rotterdam Study [42] (6251 partecipanti di
età compresa tra 55 e 98 anni) si è osservato che
la prevalenza della AMD variava dal 0.2% al 11.0%
rispettivamente nei soggetti di età comprese nelle
classi 55-64 e ≥85 anni. Mentre la prevalenza della
forma neovascolare variava nelle stesse classi da
0.1% a 7.4%. In Tabella 2 i dettagli per classi d’età.
In Islanda [43] su un campione di 1045 persone
(2041 occhi analizzati) è stata riscontrata la
presenza della AMD nella sua forma essudativa in 6
soggetti (3 occhi destri e 3 occhi sinistri) compresi
nelle classi di età 70-79 (1 caso) e maggiori di 80
anni (5 casi). La prevalenza totale è risultata essere
pari a 0.7%, mentre, considerando il dato diviso
per classi d’età, la prevalenza variava da 0.5% nella
classe 70-79 a 9.8% nel soggetti maggiori di 80
anni.
Nella popolazione italiana sono stati fino ad ora
condotti un limitato numero di studi indaganti la
prevalenza e/o l’incidenza della AMD (e in
particolare della forma avanzata neovascolare).
Pagliarini et al. [44] hanno condotto, tra il 20
ottobre e il 5 novembre del 1991, uno studio
trasversale di popolazione per indagare la
prevalenza della AMD nella città di Salandra
(Matera).
Il campione analizzabile consisteva di 576
individui (255 uomini e 321 donne) di età
maggiore o uguale a 60 anni. È stato analizzato il
64% (368) del campione individuato. La
prevalenza globale della AMD avanzata era del
1.1% (2 pazienti con forma neovascolare e 2 con
forma atrofica). La prevalenza della forma
neovascolare era quindi dello 0.54%. Tutti e
quattro i soggetti con la forma avanzata avevano
un’età maggiore di 74 anni. Considerando quindi
solo i soggetti con età maggiore o uguale a 75 anni

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la prevalenza della AMD avanzata risultava essere
del 4.17% (IC 95%: 1.4-10.3). Nella stessa
popolazione la forma neovascolare rappresentava
il 2.08%.
Cedrone et al. [45-47] hanno invece condotto
due survey nell’isola di Ponza (una nell’anno 1988
e l’altra nel 2000) per indagare le cause di
ipovisione o cecità nella popolazione dell’isola
con un’età compresa tra i 40 e gli 87 anni. Nel
1988, 17 persone (1.70%; IC 95%: 1.00 – 2.7)
hanno avuto una diagnosi di AMD in almeno un
occhio e 21 (2.51%; IC 95%: 1.6-3.8) nel 2000.
L’incidenza dopo dodici anni era dello 0.73% (IC
95%: 0.2-2.1). Non sono riportati dati in dettaglio
relativi ai diversi tipi di AMD.
Nel resto del mondo
Le prevalenze riscontrate da Augood et al. [40]
nello studio europeo risultano comparabili con
quelle derivanti dall’analisi pooled condotta in
America [14]. Nel 2004, il “Eye Diseases
Prevalence Research Group” ha infatti realizzato
una analisi pooled di 7 studi (Bardados Eye Study,
Beaver Dam Eye Study, Baltimore Eye Survey, Blue
Mountains Eye Study, Vision Impairment Project,
Rotterdam Study e in Salisbury Eye Evaluation
Project) indaganti la prevalenza delle diverse
forme di AMD. Nelle Tabelle 3 e 4 sono riportate le
prevalenze per 100 individui con i relativi
Tabella 3. Prevalenza e relativo IC 95% dell’AMD neovascolare.
Adattata da Eye Diseases Prevalence Research Group [14]
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intervalli di confidenza al 95% (IC 95%) divise per
genere, età e razza. Il numero di malati di AMD con
forma neovascolare si era stimato essere nel 2000
pari a 1.22 milioni. Gli stessi autori hanno poi
previsto che si assisterà a un sostanziale
incremento del numero dei malati di AMD
maggiore del 50%: dai 1.75 milioni del 2000 ai
2.95 milioni del 2020 negli USA.
Considerando la realtà della popolazione
statunitense, presa in considerazione nel
Framingham Eye Study [48], su 2631 persone
(5262 occhi esaminati) l’AMD era presente in 149
persone (5.7%) con un picco di prevalenza nella
fascia d’età maggiore di 75 anni (19.7%). I dati
stratificati per fascia d’età e relativi alla forma
avanzata sono riportati in Tabella 5.
Klein et al. [11], nello studio americano “Beaver
Dam Eye Study”, analizzano l’incidenza a 5 anni
della degenerazione maculare senile in una
popolazione di 3583 adulti con età compresa tra
43 e 86 anni all’inizio dello studio. L’incidenza a 5
anni della forma essudativa di AMD nell’occhio
destro era dello 0.4% (IC 95%: 0.20-0.63). Inoltre
l’incidenza passa dallo 0% in quelli con meno di
55 anni al 1.8% in quelli con oltre 75 anni all’inizio
dello studio. Considerando invece entrambi gli
occhi, l’incidenza a 5 anni di AMD neovascolare è
dello 0.6% (IC 95%: 0.34-0.86) variando dallo 0% al
3.2% nelle stesse classi prima indicate.
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Tabella 4. Prevalenza e relativo IC 95% dell’AMD neovascolare.
Tratta dallo studio EUREYE [40]
Tabella 5. Risultati Framingham Eye Study: dati relativi alla AMD neovascolare.
* dato per numero di occhi interessati
In Australia, VanNewkirk et al. [49], in un lavoro
del 2000 condotto su 4345 abitanti di Victoria, con
una età maggiore di 40 anni, hanno riscontrato
una prevalenza della AMD neovascolare dello
0.39% (IC 95%: 0.20-0.58).
Infine in Cina, nel 2008, Chen et al. [50] hanno
riscontrato una prevalenza della AMD avanzata
(neovascolare e atrofica) del 1.9% in persone con
una età maggiore o uguale a 65 anni.
Conclusioni
La AMD è una malattia degenerativa che
colpisce la macula ed è classicamente suddivisa in
due tipi: secca e umida. In particolare nella sua
forma umida è caratterizzata da
neovascolarizzazione coroidale, danno degli strati
retinici e formazione di una cicatrice disciforme.
Dal punto di vista clinico si manifesta
prevalentemente con diminuzione dell’acutezza
visiva e scotoma centrale.
I fattori di rischio sono molteplici, alcuni sono
considerati certi (età, fumo e alcool) mentre altri
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sono ancora oggetto di studio (familiarità e fattori
genetici, genere, razza, obesità, fattori
cardiovascolari e ipertensione, dieta, chirurgia
della cataratta ed esposizione alla luce solare).
A seguito della ricerca bibliografica compiuta
emerge una sostanziale omogeneità dei dati di
prevalenza e incidenza della AMD nei diversi Paesi
del mondo.
Nello studio europeo EUREYE di Augood et al. la
prevalenza dell’AMD neovascolare è risultata pari
a 2.29% (IC95%: 1.73-2.86) e nel braccio italiano di
questo studio si è stimata una prevalenza
dell’AMD avanzata del 3.68% (IC 95%: 2.17-5.18).
In riferimento alla popolazione italiana, sono
stati fino ad ora condotti pochi studi: Pagliarini et
al. nella città di Salandra hanno stimato una
prevalenza globale della AMD avanzata del 1.1%
mentre Cedrone et al. nel 1988 e nel 2000 hanno
riscontrato nell’isola di Ponza una prevalenza
rispettivamente del 1.70% e del 2.51%.
Le prevalenze riscontrate da Augood et al. nello
studio europeo risultano comparabili con quelle

derivanti dai principali studi condotti sulla
popolazione americana. Parimenti questi dati si
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