0.36 MB - Italian Journal of Public Health

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010
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Il vaccino pneumococcico coniugato 13-valente: razionale di sviluppo e
profilo clinico
Alessandro Zollo
Razionale di sviluppo
Streptococcus pneumoniae (Sp) è causa in tutto
il mondo di infezioni invasive ad elevata mortalità
e morbilità, che interessano sia l’età pediatrica che
quella adulta. Non si tratta della sola meningite,
ma anche di altre importanti malattie quali
sepsi, batteriemie, polmoniti ed otiti. L’aumento
dell’incidenza di ceppi antibiotico-resistenti e la
persistenza di alti tassi di morbilità e mortalità deve
spingere a considerare l’immunizzazione attiva
nella prevenzione delle malattie da pneumococco
in un quadro di beneficio di tutta la popolazione
[1, 2].
L’ OMS ha considerato di recente (23 marzo
2007) la diffusione su scala mondiale del vaccino
coniugato per S. pneumoniae necessaria e
vantaggiosa in termini di costo / beneficio [3].
I costi economici e sociali delle infezioni da
Pneumococco sono elevati, anche se difficilmente
quantificabili. La patologia pneumococcica, nei
primi 5 anni di vita dei bambini, impegna buona
parte dell’attività pediatrica, sia ospedaliera
(soprattutto le meningiti, le batteriemie e gran
parte delle polmoniti) che comunitaria (il resto
delle polmoniti, e la quasi totalità delle otiti medie
e delle sinusiti).
Dal punto di vista medico, la vaccinazione antipneumococcica
ha rappresentato una conquista
significativa che ha prodotto una marcata
riduzione dell’incidenza delle malattie invasive
(IPD) tra i bambini e che ha procurato, al tempo
stesso, Table 1. Focus dei più groups ampi and benefici methods of per data la collection salute di employed tutta in the three studies
la comunità, come ad es. il calo dell’incidenza
della IPD anche nei neonati non immunizzati,
nei bambini più grandi e negli adulti (effetto
indiretto, immunità di “gregge”), una riduzione
della circolazione e delle infezioni da parte di
ceppi resistenti agli antibiotici e una diminuzione
della OMA e della polmonite non batteriemica
acquisita in comunità.
L’efficacia, la sicurezza e l’immunogenicità di
Prevenar ® (OMA) dovute ai sierotipi del vaccino. Dal 1998
al 2007, il tasso di IPD negli USA causate da tutti
i sierotipi si è ridotto del 76% (95% CI, 73%–79%)
in bambini di età inferiore ai 5 anni ed il tasso di
IPD causato dai sierotipi vaccinali del 99% (95%
CI 99%–100%), mentre il tasso di IPD da sierotipi
non vaccinali è aumentato del 37% (95% CI, 14%-
64%). La sicurezza e l’immunogenicità di Prevenar
13
(PCV7) è stata dimostrata in più di 18,000
bambini coinvolti in studi clinici randomizzati e
più di 160,000 bambini in numerosi programmi
di sorveglianza post marketing. L’uso del PCV7 ha
prodotto una drammatica riduzione delle IPD così
come una ridotta incidenza di otiti acute medie
® (PCV13) è stata dimostrata in studi clinici
randomizzati (vedi sezioni successive). Il valore di
PCV13 è soprattutto da ricondurre all’aumentata
copertura di importanti sierotipi attualmente
emergenti, e ciò può migliorare notevolmente le
possibilità di prevenzione in Sanità Pubblica nel
nuovo scenario epidemiologico.
Distribuzione dei sierotipi
I numerosi dati disponibili sono concordi nel
sottolineare che la somministrazione del vaccino
eptavalente, riduce di oltre il 95% il rischio di
patologia invasiva da sierotipi di pneumococco
presenti nel vaccino, e di circa il 90% della
patologia pneumococcica totale. Inoltre, poiché i
ceppi che hanno sviluppato la resistenza maggiore
sono quelli inclusi nel vaccino, era nelle previsioni
che la somministrazione estesa del PCV7 avrebbe
ridotto lo stato di portatore e di conseguenza
l’incidenza delle infezioni pneumococciche
antibiotico-resistenti. Questo è quanto evidenziato
da un recente studio del CDC (Centers for Disease
Control and Prevention) che ha riportato una
drastica riduzione nell’incidenza della malattia
invasiva causata dai ceppi antibiotico-resistenti
dal momento dell’introduzione del PCV7 [4].
La distribuzione dei sierotipi degli isolati
pneumococcici nella patologia residua nei Paesi
che hanno introdotto il vaccino eptavalente nei
programmi nazionali, mostra una variabilità tra
le diverse aree geografiche, le popolazioni affette
d’età differenti e le varie tipologie di malattia [5].
L’efficacia potenziale di qualsiasi nuovo vaccino
dipende pertanto dalla misura in cui vi sono
rappresentati i sierotipi prevalenti che causano le
infezioni in una determinata area.
Il sierotipo 19A è emerso rapidamente come
quello maggiormente prevalente tra i tipi non
vaccinali attraverso la sorveglianza della IPD in
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Alaska e negli Stati Uniti [6, 7], così come in
Spagna, dove si è evidenziato un aumento delle
infezioni invasive causate dai sierotipi 1, 5, 19 A
e 6 A. [8].
Negli USA si sta velocemente diffondendo
un clone con multi-resistenza agli antibiotici
nell’otite media acuta, con sierotipo 19 A [9],
mentre un ulteriore studio condotto nella Corea
del Sud ha rilevato una significativa prevalenza
del sierotipo 19A prima dell’introduzione del
vaccino, dovuta ad una espansione clonale del
ST320 multiresistente [10].
La percentuale del sierotipo 19A è aumentata
inoltre anche in Italia (passando dal 6% a circa
il 12 %) [11] ed è importante sottolineare che i
ceppi prima menzionati sono frequentemente
caratterizzati da un rilevante tasso di resistenza ai
macrolidi e alle penicilline [12].
In un programma nazionale di sorveglianza di
laboratorio condotto dalla Società Italiana per lo
studio degli Antimicrobici e delle Resistenze [13],
5 centri italiani hanno fornito 328 ceppi invasivi
di S.pneumoniae. Il campione di studio era
costituito per il 52,4% (172 soggetti) da bambini
d’età inferiore a 5 anni.
La copertura attesa dalla somministrazione
del PCV 7-valente è attualmente diminuita in
tutti i segmenti della popolazione grazie alla
soppressione della circolazione dei tipi vaccinali
esercitata dal vaccino, un panorama in cui emerge
che le infezioni restanti sono da attribuire ai
sierotipi non vaccinali. Al contrario, le infezioni
prodotte dai ceppi di tipo non vaccinale sono
aumentate, in particolare ad opera di sei sierotipi
che saranno inclusi nel vaccino 13valente (1,
3, 5, 6A, 7F e 19A). In base ai dati disponibili
in Italia [12, 13], il vaccino 13-valente è in
grado di aumentare in maniera consistente la
copertura dei sierotipi circolanti, fino al 45%
in più rispetto alla copertura attuale del PCV7
(cioè, una copertura totale > 85% dei casi di IPD).
PCV13 è attualmente il vaccino che contiene il
maggior numero di sierotipi di S. pneumoniae,
causa di patologia invasiva, polmoniti ed otiti
medie acute, includendo, in particolare, i sierotipi
3, 6A, 19A.
I dati più recenti hanno anche definito i tassi
dell’attuale resistenza a 10 antibiotici solitamente
impiegati nel trattamento delle patologie invasive
causate dallo pneumococco evidenziando una
situazione non differente dal livello di antibioticoresistenza
già descritto nella letteratura. Ciò che
è cambiato, tuttavia, è la natura dei sierotipi di
S.pneumoniae che costituiscono la minaccia:
come previsto, sempre sulla base delle esperienze
precedenti, poiché l’incidenza dei sierotipi del
vaccino 7-valente è diminuita, la non-suscettibilità
all’antibiotico è soprattutto presente nei sierotipi
che sono stati introdotti nel nuovo vaccino
13-valente, in particolare nei sierotipi 1, 3 e
19A che risultano essere i principali responsabili
e quelli in cui emerge la presenza di ceppi a
resistenza multipla.
PCV13 è l’evoluzione del vaccino attualmente
disponibile PCV. PCV7 contiene i polisaccaridi
ricavati da 7 sierotipi pneumococcici, coniugati
alla proteina vettrice CRM 197 derivata dal
Corynebacterium diphtheria. I sierotipi di PCV7
sono 4, 6B, 9V, 14, 18C,19F e 23F. Questo vaccino
viene denominato PCV7 nelle sezioni successive.
PCV13 contiene in aggiunta ai sierotipi del PCV7
anche i sierotipi 1, 3, 5, 6A, 7V e 19A.
Il PCV7, come vaccino pneumococcico
coniugato 7-valente comprendente i sierotipi
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F, è stato il
primo prodotto dell’applicazione della complessa
tecnologia di coniugazione al superamento dei
limiti dei vaccini polisaccaridici pneumococcici:
la coniugazione dell’antigene polisaccaride a una
proteina vettrice porta infatti ad una risposta
immunitaria T-dipendente che è necessaria per
ottenere una reazione immunogenica nei neonati
e nei bambini piccoli e che non è conseguita
con il solo vaccino polisaccaridico. Nei bambini
piccoli e nei neonati a partire dalle 6-8 settimane
di vita, il PCV7 induce una risposta immunitaria
protettiva diretta contro i sierotipi pneumococcici
vaccinali, in seguito alla vaccinazione, quindi, gli
anticorpi anti-capsulari (tipo-specifici) esercitano
un’azione battericida/opsonica e si ha l’istruzione
del sistema immunitario con la generazione di una
memoria immunologica. Oltre a ciò, a differenza
di quanto avviene con i vaccini polisaccaridici,
si realizza una risposta immunitaria a livello
mucosale che provoca una diminuzione della
colonizzazione rinofaringea.
Nel PCV13 sono inclusi i 13 sierotipi
pneumococcici che si associano con maggiore
frequenza alla malattia pneumococcica a livello
globale: 7 di questi (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F)
sono contenuti nel PCV7 (vaccino polisaccaridico
coniugato, adsorbito) che rappresenta oggi
lo standard mondiale nella prevenzione delle
patologie da pneumococco nei neonati e nei
bambini piccoli, mentre i sei ulteriori sierotipi
(1, 3, 5, 6A, 7F e 19A) sono quelli che si
associano alla patologia residua ed emergente.
In particolare, i sierotipi 1 e 3 sono più spesso
associati a patologie respiratorie gravi (polmoniti
ed empiemi), mentre il sierotipo 19A, quello più
frequente nella patologia invasiva e non invasiva
tra quelli non compresi nel precedente vaccino
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PCV7, è molto spesso caratterizzato da resistenza
multipla agli antibiotici più comunemente usati.
Sia il PCV7 che il PCV13 utilizzano la CRM197,
una proteina vettrice impiegata da circa 20 anni
nei vaccini pediatrici.
L’indicazione proposta per il vaccino è
l’immunizzazione attiva per la prevenzione delle
patologie causate da Streptococcus pneumoniae
relative ai sierotipi 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14,
18C, 19A, 19F e 23F (incluso sepsi, meningiti,
batteriemie, polmoniti ed otiti acute medie) nei
soggetti fino ai 5 anni di età. Aggiungendo i
nuovi sierotipi, si può affermare che il PCV13
possa coprire più dell’80% dei sierotipi circolanti
responsabili di patologie invasive in età pediatrica
nella maggior parte dei Paesi del mondo.
Profilo del vaccino
Il vaccino è indicato per la prevenzione delle
malattie invasive pneumococciche (IPD), della
polmonite e dell’otite media causate dai sierotipi
vaccinali nei neonati e nei bambini piccoli; seguirà
un’estensione dell’indicazione agli adulti.
Le indicazioni per il vaccino 13V, inoltre, si
baseranno sulle stesse indicazioni dell’attuale
vaccino coniugato 7-valente.
Composizione del vaccino
Il vaccino pneumococcico 13V si presenta come
una formulazione liquida, sterile, di polisaccaridi
capsulari pneumococcici dei sierotipi 1, 3, 5, 6A,
6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F coniugati
singolarmente alla proteina difterica CRM 197
(proteina vettrice plasmidica CRM197 per tutti i
sierotipi). Il vaccino è disponibile sotto forma di
preparato pronto per l’uso all’interno di siringhe
in vetro preriempite con una dose da 0,5 ml.
Ciascuna dose da 0,5 ml contiene:
• 2,2 µg del saccaride dei sierotipi 1, 3, 4, 5, 6A,
7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23 F.
• 4,4 µg del saccaride del sierotipo 6B coniugato
alla proteina vettrice CRM 197 e adsorbito su
fosfato d’alluminio (0,125 mg di alluminio).
PCV13 contiene i 7 polisaccaridi capsulari
coniugati alla proteina vettrice CRM 197 che si
trovano anche nel PCV7 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F,
23F) più 6 coniugati aggiuntivi (1, 3, 5, 6A, 7F,
19A). La serie primaria di vaccinazioni indicata
per la popolazione infantile consiste di tre dosi
da 0,5 ml ciascuna, con la somministrazione della
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prima dose a 2 mesi di vita e con un intervallo tra
le dosi di almeno 1 mese; la prima dose può essere
somministrata già a partire da 6 settimane di vita,
e si raccomanda, inoltre, la somministrazione
di una quarta dose nel secondo anno di vita del
bambino.
In alternativa, quando il PCV13 è somministrato
nell’ambito di un programma di immunizzazione
infantile di routine, si può considerare uno schema
di somministrazione a due dosi: la prima a partire
dai 2 mesi di vita, la seconda dose 2 mesi più tardi
e la terza (dose di richiamo) a 11-15 mesi d’età.
Per quanto riguarda i neonati e bambini di età
≥ 7 mesi, non precedentemente vaccinati con
PCV7, lo schema autorizzato è quello riportato in
Tabella 1.
Il nuovo vaccino coniugato include i 13
sierotipi pneumococcici più comuni associati con
le patologie pneumococciche, sette dei quali (4,
6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) sono contenuti nel
PCV7 che rappresenta attualmente lo standard
impiegato a livello mondiale per la prevenzione
delle IPD, delle polmoniti e delle otiti medie
nei neonati e nei bambini piccoli. I sei sierotipi
aggiuntivi (1, 3, 5, 6A, 7F e 19A) sono associati
alla quota prevalente di patologia invasiva residua.
Entrambi i vaccini contengono la CRM 197, una
proteina vettrice utilizzata da 20 anni nei vaccini
pediatrici.
Studi clinici di efficacia
Razionale di studio, obiettivi e criteri di
valutazione
L’efficacia del PCV7 nei confronti delle
patologie invasive (IPD) è stata dimostrata in
studi clinici controllati con placebo, tuttavia,
poiché il PCV7 ha oggi ottenuto l’approvazione
per l’uso in oltre 90 paesi del mondo, non è
più possibile, dal punto di vista etico, condurre
studi d’efficacia controllati rispetto a placebo
o controllo su nuovi vaccini pneumococcici
coniugati. Per tale ragione, i futuri vaccini PNC
necessitano di una valutazione della capacità di
indurre risposte anticorpali sierotipo-specifiche
che possano essere comparabili a quelle indotte
dall’immunizzazione con il PCV7.
L’OMS, riconoscendo questo dato di fatto,
nel 2003 ha riunito un gruppo di esperti per
esaminare i dati sull’immunogenicità ed
efficacia ottenuti dagli studi sul PCV7 e su
Tabella 1. Schema di somministrazione per i neonati e bambini di età ≥ 7 mesi, non precedentemente vaccinati con PCV7.

I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
un vaccino pneumococcico coniugato 9-valente
sperimentale: l’obiettivo del gruppo era quello di
stabilire il titolo anticorpale, che meglio si correla
con l’effetto protettivo nei confronti della IPD.
Questi studi hanno stabilito che tale
concentrazione anticorpale è pari a 0,35 ug/ml e
hanno raccomandato, pertanto, che la percentuale
dei bambini con una titolazione degli anticorpi di
0,35 ug/ml un mese dopo la somministrazione
del ciclo primario di dosi, costituisca l’endpoint
principale per la valutazione dell’efficacia
dei nuovi vaccini rispetto al PCV7 [14, 15]. È
importante sottolineare che questo correlato di
protezione si applica ad ogni sierotipo vaccinale
e che viene rilevato attraverso l’impiego di un test
standardizzato ELISA validato dall’OMS; questa
concentrazione anticorpale di riferimento, quindi,
(≥0, 35 ug/ml), ovvero quella che evidenzia la
correlazione più forte con l’effetto protettivo nei
confronti della IPD, è stata definita “correlato di
protezione OMS”.
E’ importante sottolineare che lo standard
stabilito dall’OMS ha validità per la previsione
dell’efficacia del vaccino nei confronti della IPD:
sulla base degli studi clinici condotti fino ad oggi,
infatti, è chiaro che contro la polmonite e l’otite
media si richiede una concentrazione anticorpale
più alta di quella necessaria per contrastare la
IPD. Poiché è probabile che il livello anticorpale
in grado di offrire protezione da queste patologie
sia anche più alto di quella richiesto contro la IPD,
è ancora più importante preservare lo standard
stabilito dal PCV7 per garantire il mantenimento
dell’efficacia contro l’otite media e la polmonite
anche con i nuovi vaccini pneumococcici.
L’efficacia e la sicurezza di PCV7
(approssimativamente 230 milioni di dosi sono
state distribuite finora nel mondo), è stata la base
per la valutazione clinica del vaccino 13-valente
per l’immunizzazione di nuovi nati e bambini e la
prevenzione di patologie causate dai sierotipi di
Streptococcus pneumoniae inclusi nel vaccino.
Pertanto, nella maggior parte dei trial clinici il
vaccino 13-valente è stato confrontato con il
PCV7 (9 dei 12 studi realizzati in età pediatrica).
Gli altri 3 studi hanno valutato la consistenza
della formulazione finale del vaccino in scala di
manifattura per la commercializzazione.
In generale, gli studi di Fase III nei bambini
sono stati disegnati per dimostrare che il vaccino
13-valente:
• Induce risposte immunitarie che sono
assolutamente non-inferiori a quelle indotte
dal PCV7 per i 7 sierotipi in comune, valutate
secondo i criteri dell’OMS (correlato di
protezione pari a 0,35 µg/mL di IgG ELISA dopo
IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010
il ciclo primario);
• analogamente, induce risposte immunitarie ai 6
sierotipi aggiuntivi (1, 3, 5, 6A, 7F, e 19A) che
sono non inferiori alla risposta immunitaria dei
7 sierotipi in comune;
• in base ai dati disponibili, può essere utilizzato
nello schema che prevede un ciclo primario
a 2 dosi + 1 dose di richiamo (3, 5 e 11-13
mesi), con un livello anticorpale protettivo
equivalente allo schema a 3 dosi + 1;
• induce un aumento dei livelli anticorpali dopo
la dose di richiamo;
• è compatibile con gli altri vaccini presenti nei
calendari vaccinali dell’età evolutiva inclusi
difterite, tetano, pertosse, Haemophilus
influenzae tipo b (Hib), epatite B, polio,
meningococco tipo C, morbillo, parotite,
rosolia e varicella nelle formulazioni dei vaccini
adottati in Europa;
• ha un profilo accettabile di sicurezza e
tollerabilità.
I dati della fase 3 indicano che il vaccino
13-valente in registrazione può ampliare
la protezione nei confronti della malattia
pneumococcica nei bambini. Questi risultati sono
stati presentati al Congresso della Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy (ICAAC) e della Infectious Diseases
Society of America (IDSA) a Washington, DC negli
Stati Uniti (25-27 Ottobre 2008) ed al Congresso
ESPID (Bruxelles, Maggio 2009), e sono tutti in
corso di pubblicazione.
In maniera specifica, i dati evidenziano che il
PCV13 offre una immunogenicità simile ai sette
sierotipi presenti in entrambi i vaccini e può
fornire una copertura più estesa per i sei ulteriori
sierotipi emergenti a livello mondiale.
Lo studio clinico di Fase 3 [16], condotto
in Germania su 604 neonati, ha confrontato
il vaccino PCV13 al PCV7. Le valutazioni
dell’immunogenicità sono state effettuate un
mese dopo il completamento del ciclo primario
(con un programma di vaccinazione di 2, 3 e 4
mesi). Gli obiettivi d’immunogenicità dello studio
erano:
• comparare le risposte immunitarie indotte dal
PCV13 e dal PCV7 nei confronti di ciascuno dei
sette sierotipi pneumococcici comuni ai due
vaccini.
• Valutare la risposta immunitaria elicitata dai sei
sierotipi pneumococcici aggiuntivi inclusi nel
vaccino 13-valente.
Sulla base di un gruppo di criteri immunogenici
definito in maniera prospettica, i risultati dello
studio hanno indicato che le risposte indotte
dal PCV13 per tutti i 7 sierotipi condivisi si sono
C A P I T O L O 4 S 3 1

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dimostrate non-inferiori a quelle del PCV7. Inoltre,
il PCV13 ha elicitato gli anticorpi funzionali
(biologicamente attivi) a tutti i 13 sierotipi. I
risultati di questo studio hanno mostrato anche
che il PCV13 e il PCV7 sono dotati di sicurezza e
tollerabilità comparabili.
Lo studio ha valutato infine le risposte
immunitarie suscitate nei confronti di numerosi
componenti (epatite B, Haemophilus influenzae
di tipo B e difteria) del vaccino pediatrico Infanrix ®
hexa (GSK) somministrato contemporaneamente.
Nella co-somministrazione con il PCV13 o il
PCV7. Le risposte immunitarie a questi antigeni
vaccinali si sono dimostrate comparabili.
Complessivamente, i risultati di questo studio
suggeriscono che il PCV13 può avere un’efficacia
pari a quella del PCV7 nel contribuire a prevenire
la patologia pneumococcica causata dai sierotipi
attualmente contenuti nel PCV7 e che può
inoltre fornire una copertura più ampia per la
prevenzione della PD causata dai 6 sierotipi
aggiuntivi.
Lo studio di Fase III condotto in Italia [17]
ha valutato, secondo uno schema di studio
randomizzato, controllato, in doppio cieco, 606
bambini sani al 3° mese di vita (303 soggetti per
gruppo) assegnati alla somministrazione di PCV13
o PCV7, ma sempre in concomitanza al vaccino
esavalente DTaP-IPV-Hib-HepB.
Il vaccino, in questo caso, è stato somministrato
secondo lo schema a 3, 5 e 11 mesi di vita, già
approvato dall’EMEA per il precedente vaccino
7-valente e previsto dal vigente Piano Nazionale
Vaccini.
Anche in questo caso, si è proceduto ad
una valutazione dell’immunogenicità indotta
dal vaccino 13V verso il PCV7, come previsto
dalle Linee Guida OMS (criterio primario, titolo
anticorpale IgG anti-capsulare e sierotipo-specifico
per i 7 sierotipi in comune e per i 6 aggiuntivi,
in riferimento al correlato di protezione di 0,35
µg/mL; criterio secondari, determinazione dell’
attività opsonofagocitica, OPA).
Non si è osservata alcuna differenza tra i
due vaccini nell’indurre una valida e funzionale
risposta anticorpale, sia in termini di responder
secondo il correlato OMS di protezione sia in
termini di GMT/GMC. Dopo il ciclo primario
a 2 dosi, > 90% dei soggetti ha mostrato una
risposta anticorpale > 0,35 µg/mL per tutti i
sierotipi in comune con il PCV7 e per i nuovi
sierotipi inseriti. Inoltre, nei soggetti vaccinati
con vaccino 13-valente, > 90% dei bambini dopo
il ciclo primario e > 97% dopo la dose booster ha
mostrato un titolo OPA > 1/8. Questo studio ha
dimostrato la capacità protettiva di uno schema
S 3 2 C A P I T O L O 4
a 2 dosi + 1, come riconosciuto dall’EMEA per
il PCV7, utilizzato in Italia (vedi Piano Nazionale
Vaccini e programmi regionali esistenti) e nella
maggior parte dei Paesi Europei.
Ulteriori dati di Fase 3 presentati al congresso
ICAAC/IDSA (Washington, 2008)
I dati derivati dai due ulteriori studi clinici
di Fase 3 condotti in Europa (Francia e Regno
Unito) presentati alla conferenza, confermano
le conclusioni dello studio pilota secondo cui
il PCV13 è ben tollerato, immunogenico e può
potenzialmente procurare una protezione diretta
contro i 13 sierotipi inclusi nel vaccino.
• Nello studio effettuato in Francia (n =
613) [18], la somministrazione di tre dosi
del PCV13 a bambini piccoli ha indotto una
risposta immunitaria significativa a tutti
i 13 sierotipi vaccinali. Inoltre, le risposte
immunitarie agli antigeni contenuti nel vaccino
pediatrico somministrato contemporaneamente
Pentavac® (Sanofi-Pasteur) si sono dimostrate
generalmente comparabili, sia quando la
somministrazione è avvenuta in concomitanza
con il PCV13 che con il PCV7. La sicurezza e la
tollerabilità tra i due gruppi di vaccini si sono
dimostrate parimenti comparabili.
• Nello studio effettuato nel Regno Unito (n = 278)
[19] a quella del PCV7 e le risposte anticorpali
ai vaccini somministrati contemporaneamente
(Pediacel ® , NeisVacC ® e Menitorix ® ) hanno
evidenziato un profilo comparabile tra la
co-somministrazione con il PCV7 e il vaccino in
registrazione.
Lo switch da PCV7 a PCV13
I neonati e i bambini che hanno iniziato
l’immunizzazione con PCV7 possono completarla
passando a PCV13 in qualsiasi stadio del programma
di vaccinazione.
Infatti, dato che i 7 sierotipi coniugati comuni
sono identici nei due vaccini, e considerato che è
stato dimostrato che il profilo di immunogenicità
di PCV13 è simile per questi sierotipi, per i
neonati che non hanno completato la serie con
PCV7, si può raccomandare di passare a PCV13
in qualunque momento della schedula vaccinale
(serie primaria infantile e dose di richiamo).
I dati a disposizione indicano che, quando
somministrata dopo una serie infantile con
PCV7, è necessaria solo una dose singola di
PCV13 per elicitare livelli appropriati di anticorpi
anti-polisaccaridici nei confronti dei 6 sierotipi
aggiuntivi [20].
Pertanto, a meno che non vi siano
raccomandazioni diverse da parte delle Autorità

I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
Sanitarie, la schedula è quella riportata in Tabella 2.
Dati a supporto dello Switch da PCV7 a PCV13: lo
Studio 008 (Francia) [20]
Lo Studio 008 è stato disegnato come un trial
a 3-gruppi, 2 dei quali ricevono lo stesso vaccino
durante la serie primaria (2, 3 e 4 mesi di età). Il
gruppo in osservazione doveva ricevere il PCV13
in tutte le dosi previste, il gruppo di controllo
attivo riceveva PCV7 in tutta la schedula, mentre
il gruppo rimanente doveva ricevere PCV7 come
ciclo primario e PCV13 come booster.
In tutto, 569 soggetti (92.8%) sono stati inclusi
nella popolazione osservata secondo protocollo
e 529 soggetti (86.3%) sono stati inclusi nella
popolazione valutabile (266 nel gruppo PCV13 e
263 nel gruppo PCV7).
Tabella 2. Schedula per il passaggio da PCV7 a PCV13.
* oppure secondo le Raccomandazioni Nazionali
IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010
Risultati di Immunogenicità
Sierotipi Pneumococcici
Nelle Tabelle 3 e 4 vengono riportate le
proporzioni di soggetti nel gruppo con il PCV13
che raggiungono un livello anticorpale ≥0.35 µg/
ml e le GMC per ciascuno dei 13 sierotipi postciclo
primario. Eccetto per i sierotipi 6B (72.6%),
23F (82.8%), 5 (84.0%) e 6A (85.6%), almeno il
90.5% dei soggetti risulta responder. Le GMCs
per tutti i sierotipi, tranne il 6B (0.74 µg/ml)
sono risultate >0.92. Le GMC più basse sono state
osservate per i sierotipi 6B, 23F, 5 and 6A.
I risultati si possono così riassumere:
• Per i 7 sierotipi in comune, le risposte sono
assolutamente simili.
• Per i 6 sierotipi addizionali (1, 3, 5, 6A, 7F e 19A)
le GMC (IgG) sono leggermente più elevate per
Tabella 3. Soggetti che raggiungono una concentrazione anticorpale > 0.35 µg/ml e GMC dopo il ciclo primario.
GMC = Media geometrica della concentrazione
C A P I T O L O 4 S 3 3

IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010
I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H
Tabella 4. Percentuale di soggetti che raggiungono un livello anticorpale di IgG > 0,35 µg/mL per i 7 sierotipi in comune, 1 mese
dopo la dose booster.
Tabella 5. IgG sieriche e risposta funzionale (OPA) per i 6 sierotipi aggiuntivi 1 mese dopo la dose booster.
OPA = test osponofagocitico;
5 dei 6 sierotipi nel gruppo PCV13 / PCV13,
mentre sono simili per il sierotipo 3. Ma ciò
che è particolarmente importante, le GMC per
i 6 sierotipi addizionali nei soggetti con PCV7
/ PCV13 (switch) sono assolutamente simili
a quelle osservabili dopo il ciclo primario nei
soggetti con PCV13.
• Per i sierotipi in comune, le proporzioni di
bambini con livelli di IgG > 0,35 µg/mL risulta >
97% in tutti e tre i gruppi (con e senza switch).
• Per i sierotipi addizionali, le stesse proporzioni
sono generalmente simili sia nei soggetti che
ricevono PCV13 dopo PCV7 che in quelli che
ricevono sempre PCV13.
• E’ molto importante osservare che le proporzioni
di soggetti con OPA > 1:8 e le GMT di OPA
sono anch’esse comparabili tra i gruppi. Non
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c’è alcuna evidenza statistica di una risposta
funzionale maggiore in uno dei due gruppi,
come si rileva dalla Tabella 5.
In conclusione, i livelli di risposta valutati
a 0,35µg/ml e le GMC delle IgG risultano
generalmente comparabili tra i 3 gruppi di soggetti
osservati, per tutti e 7 i sierotipi in comune. Per
quanto riguarda i 6 sierotipi addizionali, si sono
osservati titoli di IgG ed OPA del tutto comparabili
nel gruppo 7v/13v in confronto al gruppo che ha
ricevuto PCV13 per tutte le dosi. Per il sierotipo
3 la risposta immunitaria è risultata similmente
più bassa in entrambi i gruppi. Una singola dose
di PCV13 può essere, quindi, raccomandata ai
soggetti che hanno ricevuto un ciclo primario di
PCV7 ed ai bambini da 2 a 5 anni di età.
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