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I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H un vaccino pneumococcico coniugato 9-valente sperimentale: l’obiettivo del gruppo era quello di stabilire il titolo anticorpale, che meglio si correla con l’effetto protettivo nei confronti della IPD. Questi studi hanno stabilito che tale concentrazione anticorpale è pari a 0,35 ug/ml e hanno raccomandato, pertanto, che la percentuale dei bambini con una titolazione degli anticorpi di 0,35 ug/ml un mese dopo la somministrazione del ciclo primario di dosi, costituisca l’endpoint principale per la valutazione dell’efficacia dei nuovi vaccini rispetto al PCV7 [14, 15]. È importante sottolineare che questo correlato di protezione si applica ad ogni sierotipo vaccinale e che viene rilevato attraverso l’impiego di un test standardizzato ELISA validato dall’OMS; questa concentrazione anticorpale di riferimento, quindi, (≥0, 35 ug/ml), ovvero quella che evidenzia la correlazione più forte con l’effetto protettivo nei confronti della IPD, è stata definita “correlato di protezione OMS”. E’ importante sottolineare che lo standard stabilito dall’OMS ha validità per la previsione dell’efficacia del vaccino nei confronti della IPD: sulla base degli studi clinici condotti fino ad oggi, infatti, è chiaro che contro la polmonite e l’otite media si richiede una concentrazione anticorpale più alta di quella necessaria per contrastare la IPD. Poiché è probabile che il livello anticorpale in grado di offrire protezione da queste patologie sia anche più alto di quella richiesto contro la IPD, è ancora più importante preservare lo standard stabilito dal PCV7 per garantire il mantenimento dell’efficacia contro l’otite media e la polmonite anche con i nuovi vaccini pneumococcici. L’efficacia e la sicurezza di PCV7 (approssimativamente 230 milioni di dosi sono state distribuite finora nel mondo), è stata la base per la valutazione clinica del vaccino 13-valente per l’immunizzazione di nuovi nati e bambini e la prevenzione di patologie causate dai sierotipi di Streptococcus pneumoniae inclusi nel vaccino. Pertanto, nella maggior parte dei trial clinici il vaccino 13-valente è stato confrontato con il PCV7 (9 dei 12 studi realizzati in età pediatrica). Gli altri 3 studi hanno valutato la consistenza della formulazione finale del vaccino in scala di manifattura per la commercializzazione. In generale, gli studi di Fase III nei bambini sono stati disegnati per dimostrare che il vaccino 13-valente: • Induce risposte immunitarie che sono assolutamente non-inferiori a quelle indotte dal PCV7 per i 7 sierotipi in comune, valutate secondo i criteri dell’OMS (correlato di protezione pari a 0,35 µg/mL di IgG ELISA dopo IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010 il ciclo primario); • analogamente, induce risposte immunitarie ai 6 sierotipi aggiuntivi (1, 3, 5, 6A, 7F, e 19A) che sono non inferiori alla risposta immunitaria dei 7 sierotipi in comune; • in base ai dati disponibili, può essere utilizzato nello schema che prevede un ciclo primario a 2 dosi + 1 dose di richiamo (3, 5 e 11-13 mesi), con un livello anticorpale protettivo equivalente allo schema a 3 dosi + 1; • induce un aumento dei livelli anticorpali dopo la dose di richiamo; • è compatibile con gli altri vaccini presenti nei calendari vaccinali dell’età evolutiva inclusi difterite, tetano, pertosse, Haemophilus influenzae tipo b (Hib), epatite B, polio, meningococco tipo C, morbillo, parotite, rosolia e varicella nelle formulazioni dei vaccini adottati in Europa; • ha un profilo accettabile di sicurezza e tollerabilità. I dati della fase 3 indicano che il vaccino 13-valente in registrazione può ampliare la protezione nei confronti della malattia pneumococcica nei bambini. Questi risultati sono stati presentati al Congresso della Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) e della Infectious Diseases Society of America (IDSA) a Washington, DC negli Stati Uniti (25-27 Ottobre 2008) ed al Congresso ESPID (Bruxelles, Maggio 2009), e sono tutti in corso di pubblicazione. In maniera specifica, i dati evidenziano che il PCV13 offre una immunogenicità simile ai sette sierotipi presenti in entrambi i vaccini e può fornire una copertura più estesa per i sei ulteriori sierotipi emergenti a livello mondiale. Lo studio clinico di Fase 3 [16], condotto in Germania su 604 neonati, ha confrontato il vaccino PCV13 al PCV7. Le valutazioni dell’immunogenicità sono state effettuate un mese dopo il completamento del ciclo primario (con un programma di vaccinazione di 2, 3 e 4 mesi). Gli obiettivi d’immunogenicità dello studio erano: • comparare le risposte immunitarie indotte dal PCV13 e dal PCV7 nei confronti di ciascuno dei sette sierotipi pneumococcici comuni ai due vaccini. • Valutare la risposta immunitaria elicitata dai sei sierotipi pneumococcici aggiuntivi inclusi nel vaccino 13-valente. Sulla base di un gruppo di criteri immunogenici definito in maniera prospettica, i risultati dello studio hanno indicato che le risposte indotte dal PCV13 per tutti i 7 sierotipi condivisi si sono C A P I T O L O 4 S 3 1
IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H dimostrate non-inferiori a quelle del PCV7. Inoltre, il PCV13 ha elicitato gli anticorpi funzionali (biologicamente attivi) a tutti i 13 sierotipi. I risultati di questo studio hanno mostrato anche che il PCV13 e il PCV7 sono dotati di sicurezza e tollerabilità comparabili. Lo studio ha valutato infine le risposte immunitarie suscitate nei confronti di numerosi componenti (epatite B, Haemophilus influenzae di tipo B e difteria) del vaccino pediatrico Infanrix ® hexa (GSK) somministrato contemporaneamente. Nella co-somministrazione con il PCV13 o il PCV7. Le risposte immunitarie a questi antigeni vaccinali si sono dimostrate comparabili. Complessivamente, i risultati di questo studio suggeriscono che il PCV13 può avere un’efficacia pari a quella del PCV7 nel contribuire a prevenire la patologia pneumococcica causata dai sierotipi attualmente contenuti nel PCV7 e che può inoltre fornire una copertura più ampia per la prevenzione della PD causata dai 6 sierotipi aggiuntivi. Lo studio di Fase III condotto in Italia [17] ha valutato, secondo uno schema di studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, 606 bambini sani al 3° mese di vita (303 soggetti per gruppo) assegnati alla somministrazione di PCV13 o PCV7, ma sempre in concomitanza al vaccino esavalente DTaP-IPV-Hib-HepB. Il vaccino, in questo caso, è stato somministrato secondo lo schema a 3, 5 e 11 mesi di vita, già approvato dall’EMEA per il precedente vaccino 7-valente e previsto dal vigente Piano Nazionale Vaccini. Anche in questo caso, si è proceduto ad una valutazione dell’immunogenicità indotta dal vaccino 13V verso il PCV7, come previsto dalle Linee Guida OMS (criterio primario, titolo anticorpale IgG anti-capsulare e sierotipo-specifico per i 7 sierotipi in comune e per i 6 aggiuntivi, in riferimento al correlato di protezione di 0,35 µg/mL; criterio secondari, determinazione dell’ attività opsonofagocitica, OPA). Non si è osservata alcuna differenza tra i due vaccini nell’indurre una valida e funzionale risposta anticorpale, sia in termini di responder secondo il correlato OMS di protezione sia in termini di GMT/GMC. Dopo il ciclo primario a 2 dosi, > 90% dei soggetti ha mostrato una risposta anticorpale > 0,35 µg/mL per tutti i sierotipi in comune con il PCV7 e per i nuovi sierotipi inseriti. Inoltre, nei soggetti vaccinati con vaccino 13-valente, > 90% dei bambini dopo il ciclo primario e > 97% dopo la dose booster ha mostrato un titolo OPA > 1/8. Questo studio ha dimostrato la capacità protettiva di uno schema S 3 2 C A P I T O L O 4 a 2 dosi + 1, come riconosciuto dall’EMEA per il PCV7, utilizzato in Italia (vedi Piano Nazionale Vaccini e programmi regionali esistenti) e nella maggior parte dei Paesi Europei. Ulteriori dati di Fase 3 presentati al congresso ICAAC/IDSA (Washington, 2008) I dati derivati dai due ulteriori studi clinici di Fase 3 condotti in Europa (Francia e Regno Unito) presentati alla conferenza, confermano le conclusioni dello studio pilota secondo cui il PCV13 è ben tollerato, immunogenico e può potenzialmente procurare una protezione diretta contro i 13 sierotipi inclusi nel vaccino. • Nello studio effettuato in Francia (n = 613) [18], la somministrazione di tre dosi del PCV13 a bambini piccoli ha indotto una risposta immunitaria significativa a tutti i 13 sierotipi vaccinali. Inoltre, le risposte immunitarie agli antigeni contenuti nel vaccino pediatrico somministrato contemporaneamente Pentavac® (Sanofi-Pasteur) si sono dimostrate generalmente comparabili, sia quando la somministrazione è avvenuta in concomitanza con il PCV13 che con il PCV7. La sicurezza e la tollerabilità tra i due gruppi di vaccini si sono dimostrate parimenti comparabili. • Nello studio effettuato nel Regno Unito (n = 278) [19] a quella del PCV7 e le risposte anticorpali ai vaccini somministrati contemporaneamente (Pediacel ® , NeisVacC ® e Menitorix ® ) hanno evidenziato un profilo comparabile tra la co-somministrazione con il PCV7 e il vaccino in registrazione. Lo switch da PCV7 a PCV13 I neonati e i bambini che hanno iniziato l’immunizzazione con PCV7 possono completarla passando a PCV13 in qualsiasi stadio del programma di vaccinazione. Infatti, dato che i 7 sierotipi coniugati comuni sono identici nei due vaccini, e considerato che è stato dimostrato che il profilo di immunogenicità di PCV13 è simile per questi sierotipi, per i neonati che non hanno completato la serie con PCV7, si può raccomandare di passare a PCV13 in qualunque momento della schedula vaccinale (serie primaria infantile e dose di richiamo). I dati a disposizione indicano che, quando somministrata dopo una serie infantile con PCV7, è necessaria solo una dose singola di PCV13 per elicitare livelli appropriati di anticorpi anti-polisaccaridici nei confronti dei 6 sierotipi aggiuntivi [20]. Pertanto, a meno che non vi siano raccomandazioni diverse da parte delle Autorità
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