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IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H Alaska e negli Stati Uniti [6, 7], così come in Spagna, dove si è evidenziato un aumento delle infezioni invasive causate dai sierotipi 1, 5, 19 A e 6 A. [8]. Negli USA si sta velocemente diffondendo un clone con multi-resistenza agli antibiotici nell’otite media acuta, con sierotipo 19 A [9], mentre un ulteriore studio condotto nella Corea del Sud ha rilevato una significativa prevalenza del sierotipo 19A prima dell’introduzione del vaccino, dovuta ad una espansione clonale del ST320 multiresistente [10]. La percentuale del sierotipo 19A è aumentata inoltre anche in Italia (passando dal 6% a circa il 12 %) [11] ed è importante sottolineare che i ceppi prima menzionati sono frequentemente caratterizzati da un rilevante tasso di resistenza ai macrolidi e alle penicilline [12]. In un programma nazionale di sorveglianza di laboratorio condotto dalla Società Italiana per lo studio degli Antimicrobici e delle Resistenze [13], 5 centri italiani hanno fornito 328 ceppi invasivi di S.pneumoniae. Il campione di studio era costituito per il 52,4% (172 soggetti) da bambini d’età inferiore a 5 anni. La copertura attesa dalla somministrazione del PCV 7-valente è attualmente diminuita in tutti i segmenti della popolazione grazie alla soppressione della circolazione dei tipi vaccinali esercitata dal vaccino, un panorama in cui emerge che le infezioni restanti sono da attribuire ai sierotipi non vaccinali. Al contrario, le infezioni prodotte dai ceppi di tipo non vaccinale sono aumentate, in particolare ad opera di sei sierotipi che saranno inclusi nel vaccino 13valente (1, 3, 5, 6A, 7F e 19A). In base ai dati disponibili in Italia [12, 13], il vaccino 13-valente è in grado di aumentare in maniera consistente la copertura dei sierotipi circolanti, fino al 45% in più rispetto alla copertura attuale del PCV7 (cioè, una copertura totale > 85% dei casi di IPD). PCV13 è attualmente il vaccino che contiene il maggior numero di sierotipi di S. pneumoniae, causa di patologia invasiva, polmoniti ed otiti medie acute, includendo, in particolare, i sierotipi 3, 6A, 19A. I dati più recenti hanno anche definito i tassi dell’attuale resistenza a 10 antibiotici solitamente impiegati nel trattamento delle patologie invasive causate dallo pneumococco evidenziando una situazione non differente dal livello di antibioticoresistenza già descritto nella letteratura. Ciò che è cambiato, tuttavia, è la natura dei sierotipi di S.pneumoniae che costituiscono la minaccia: come previsto, sempre sulla base delle esperienze precedenti, poiché l’incidenza dei sierotipi del vaccino 7-valente è diminuita, la non-suscettibilità all’antibiotico è soprattutto presente nei sierotipi che sono stati introdotti nel nuovo vaccino 13-valente, in particolare nei sierotipi 1, 3 e 19A che risultano essere i principali responsabili e quelli in cui emerge la presenza di ceppi a resistenza multipla. PCV13 è l’evoluzione del vaccino attualmente disponibile PCV. PCV7 contiene i polisaccaridi ricavati da 7 sierotipi pneumococcici, coniugati alla proteina vettrice CRM 197 derivata dal Corynebacterium diphtheria. I sierotipi di PCV7 sono 4, 6B, 9V, 14, 18C,19F e 23F. Questo vaccino viene denominato PCV7 nelle sezioni successive. PCV13 contiene in aggiunta ai sierotipi del PCV7 anche i sierotipi 1, 3, 5, 6A, 7V e 19A. Il PCV7, come vaccino pneumococcico coniugato 7-valente comprendente i sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F, è stato il primo prodotto dell’applicazione della complessa tecnologia di coniugazione al superamento dei limiti dei vaccini polisaccaridici pneumococcici: la coniugazione dell’antigene polisaccaride a una proteina vettrice porta infatti ad una risposta immunitaria T-dipendente che è necessaria per ottenere una reazione immunogenica nei neonati e nei bambini piccoli e che non è conseguita con il solo vaccino polisaccaridico. Nei bambini piccoli e nei neonati a partire dalle 6-8 settimane di vita, il PCV7 induce una risposta immunitaria protettiva diretta contro i sierotipi pneumococcici vaccinali, in seguito alla vaccinazione, quindi, gli anticorpi anti-capsulari (tipo-specifici) esercitano un’azione battericida/opsonica e si ha l’istruzione del sistema immunitario con la generazione di una memoria immunologica. Oltre a ciò, a differenza di quanto avviene con i vaccini polisaccaridici, si realizza una risposta immunitaria a livello mucosale che provoca una diminuzione della colonizzazione rinofaringea. Nel PCV13 sono inclusi i 13 sierotipi pneumococcici che si associano con maggiore frequenza alla malattia pneumococcica a livello globale: 7 di questi (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) sono contenuti nel PCV7 (vaccino polisaccaridico coniugato, adsorbito) che rappresenta oggi lo standard mondiale nella prevenzione delle patologie da pneumococco nei neonati e nei bambini piccoli, mentre i sei ulteriori sierotipi (1, 3, 5, 6A, 7F e 19A) sono quelli che si associano alla patologia residua ed emergente. In particolare, i sierotipi 1 e 3 sono più spesso associati a patologie respiratorie gravi (polmoniti ed empiemi), mentre il sierotipo 19A, quello più frequente nella patologia invasiva e non invasiva tra quelli non compresi nel precedente vaccino C A P I T O L O 4 S 2 9
IJPH - Year 8, Volume 7, Number 2, Suppl. 1, 2010 I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H PCV7, è molto spesso caratterizzato da resistenza multipla agli antibiotici più comunemente usati. Sia il PCV7 che il PCV13 utilizzano la CRM197, una proteina vettrice impiegata da circa 20 anni nei vaccini pediatrici. L’indicazione proposta per il vaccino è l’immunizzazione attiva per la prevenzione delle patologie causate da Streptococcus pneumoniae relative ai sierotipi 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F (incluso sepsi, meningiti, batteriemie, polmoniti ed otiti acute medie) nei soggetti fino ai 5 anni di età. Aggiungendo i nuovi sierotipi, si può affermare che il PCV13 possa coprire più dell’80% dei sierotipi circolanti responsabili di patologie invasive in età pediatrica nella maggior parte dei Paesi del mondo. Profilo del vaccino Il vaccino è indicato per la prevenzione delle malattie invasive pneumococciche (IPD), della polmonite e dell’otite media causate dai sierotipi vaccinali nei neonati e nei bambini piccoli; seguirà un’estensione dell’indicazione agli adulti. Le indicazioni per il vaccino 13V, inoltre, si baseranno sulle stesse indicazioni dell’attuale vaccino coniugato 7-valente. Composizione del vaccino Il vaccino pneumococcico 13V si presenta come una formulazione liquida, sterile, di polisaccaridi capsulari pneumococcici dei sierotipi 1, 3, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F coniugati singolarmente alla proteina difterica CRM 197 (proteina vettrice plasmidica CRM197 per tutti i sierotipi). Il vaccino è disponibile sotto forma di preparato pronto per l’uso all’interno di siringhe in vetro preriempite con una dose da 0,5 ml. Ciascuna dose da 0,5 ml contiene: • 2,2 µg del saccaride dei sierotipi 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23 F. • 4,4 µg del saccaride del sierotipo 6B coniugato alla proteina vettrice CRM 197 e adsorbito su fosfato d’alluminio (0,125 mg di alluminio). PCV13 contiene i 7 polisaccaridi capsulari coniugati alla proteina vettrice CRM 197 che si trovano anche nel PCV7 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) più 6 coniugati aggiuntivi (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A). La serie primaria di vaccinazioni indicata per la popolazione infantile consiste di tre dosi da 0,5 ml ciascuna, con la somministrazione della S 3 0 C A P I T O L O 4 prima dose a 2 mesi di vita e con un intervallo tra le dosi di almeno 1 mese; la prima dose può essere somministrata già a partire da 6 settimane di vita, e si raccomanda, inoltre, la somministrazione di una quarta dose nel secondo anno di vita del bambino. In alternativa, quando il PCV13 è somministrato nell’ambito di un programma di immunizzazione infantile di routine, si può considerare uno schema di somministrazione a due dosi: la prima a partire dai 2 mesi di vita, la seconda dose 2 mesi più tardi e la terza (dose di richiamo) a 11-15 mesi d’età. Per quanto riguarda i neonati e bambini di età ≥ 7 mesi, non precedentemente vaccinati con PCV7, lo schema autorizzato è quello riportato in Tabella 1. Il nuovo vaccino coniugato include i 13 sierotipi pneumococcici più comuni associati con le patologie pneumococciche, sette dei quali (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) sono contenuti nel PCV7 che rappresenta attualmente lo standard impiegato a livello mondiale per la prevenzione delle IPD, delle polmoniti e delle otiti medie nei neonati e nei bambini piccoli. I sei sierotipi aggiuntivi (1, 3, 5, 6A, 7F e 19A) sono associati alla quota prevalente di patologia invasiva residua. Entrambi i vaccini contengono la CRM 197, una proteina vettrice utilizzata da 20 anni nei vaccini pediatrici. Studi clinici di efficacia Razionale di studio, obiettivi e criteri di valutazione L’efficacia del PCV7 nei confronti delle patologie invasive (IPD) è stata dimostrata in studi clinici controllati con placebo, tuttavia, poiché il PCV7 ha oggi ottenuto l’approvazione per l’uso in oltre 90 paesi del mondo, non è più possibile, dal punto di vista etico, condurre studi d’efficacia controllati rispetto a placebo o controllo su nuovi vaccini pneumococcici coniugati. Per tale ragione, i futuri vaccini PNC necessitano di una valutazione della capacità di indurre risposte anticorpali sierotipo-specifiche che possano essere comparabili a quelle indotte dall’immunizzazione con il PCV7. L’OMS, riconoscendo questo dato di fatto, nel 2003 ha riunito un gruppo di esperti per esaminare i dati sull’immunogenicità ed efficacia ottenuti dagli studi sul PCV7 e su Tabella 1. Schema di somministrazione per i neonati e bambini di età ≥ 7 mesi, non precedentemente vaccinati con PCV7.
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