ביטאון במה גיליון 18 - סרטן ×”×¢×¨×ž×•× ×™×ª - האגודה למלחמה בסרטן

שם הפרק מניעת סיבוכיםגיליון מס'‏ 18מאי 2010ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהסרטן הערמונית1

2במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה

סרטן ערמוניתבמה – ביטאון לעובדי בריאותבנושאי מחלת הסרטן והשלכותיהגיליון מס'‏ • 18 מאי 2010עריכה מדעית:‏ פרופ'‏ אבישי סלע,‏ מנהל המכון האורולוגי במרכז הרפואי אסף הרופא,‏צריפין,‏ פרופ'‏ יעקב רמון,‏ מנהל המכון האורולוגי במרכז הרפואי ע"ש שיבא,‏ תל השומר.‏עריכה:‏ חמוטל דגנירכזת מערכת ומביאה לדפוס:‏ אורטל חוריבהוצאת האגודה למלחמה בסרטן,‏ מחלקת הסברה והדרכה.‏טל.‏ ,03-5721604 פקס.‏ info@cancer.org.il 03-7322780מוגש כשירות לציבור.‏ הדעות המובעות במאמרים הן על דעת מביעיהן בלבד.‏ האגודהלמלחמה בסרטן אינה אחראית על תוכן המודעות,‏ תוכנן ו/או סגנונן.‏ תוכן המודעות הן עלאחריות המפרסמים בלבד ואין בפרסומן משום המלצה כלשהי.‏3

סרטן הערמוניתSUTENT ® capsules(sunitinib malate 12.5mg, 25mg, 50mg)SUT-12-07Pfizer Pharmaceuticals Israel Ltd.9 Shenkar St.Herzliya Pituach, IsraelTel. 09-9700500Fax. 09-9700501www.pfizer.co.il* Gastrointestinal stromal tumorFor further information on SUTENT ® please see full prescribing information.5

הקדמהדבר העורכיםסרטן הערמונית הוא הסרטן השכיח ביותר בגברים והגורם השני בשכיחותו לתמותת גבריםמסרטן.‏ מחלה זאת מורכבת ביותר ודורשת שילוב מערכות בתחומים רבים ומגוונים ברפואה.‏צוותים סיעודיים,‏ רופאי משפחה,‏ אורולוגים ואונקולוגים,‏ הנוטלים חלק פעיל בטיפול בחולים,‏נחשפים להתקדמות המהירה בפיתוח שיטות טיפול,‏ אך גם לתחלואה המלווה את הטיפול,‏לשלבי המחלה השונים ולתמותה ממנה.‏חולי סרטן הערמונית ובני משפחתם מצפים מהגורמים הרבים הלוקחים חלק בטיפול להתעדכןולהבין את הביולוגיה של המחלה,‏ הגורמים לה והמהלך הטבעי שלה,‏ שיטות לאבחון ולגילוימוקדם,‏ אפשרויות טיפול ויכולת ריפוי והארכת תוחלת החיים.‏על אף הידע העצום שנצבר במהלך העשורים האחרונים,‏ קיימות בספרות הרפואית העדכניתמחלוקות רבות הנוגעות כמעט לכל שלב בסרטן הערמונית:‏ היכולת למנוע את המחלה,‏ הגילויהמוקדם,‏ מי חייב בטיפול ומהו הטיפול האופטימלי למטרת ריפוי.‏קיים ויכוח לגבי מועד תחילת הטיפול ההורמונלי - הטיפול העיקרי בסרטן הערמונית ביובלהאחרון.‏ הבנת תופעות הלוואי הביאה לשינוי בגישה טיפולית זאת.‏ טיפולים חדשים,‏ המכווניםלחולים עם גרורות ומחלה עמידה לטיפול הורמונלי,‏ מצליחים להשיג תגובה לטיפול והארכה שלתוחלת החיים גם בקבוצת חולים קשה זו,‏ לה לא היה קיים טיפול בעבר.‏הטיפול בסרטן הערמונית הופך להיות רב-מערכתי,‏ והמטפלים הרבים נדרשים להבין אתאפשרויות הטיפול השונות,‏ את יעילותן ואת תופעות הלוואי שלהן.‏ כל אלה מדגישים את הצורךבהתעדכנות מתמדת בכל הקשור לסרטן הערמונית.‏בחוברת זו של ‏"במה"‏ ניסינו,‏ בעזרתם של אורולוגים ואונקולוגים מובילים בארץ,‏ לעדכן ולסכםאת הידוע כיום לגבי סרטן הערמונית,‏ ולצייד את הקורא בכלים שיאפשרו החלטות טיפוליותמתאימות לטובת מטופלינו.‏ברצוננו להודות לתורמים לכתיבת הפרקים בחוברת,‏ לעורכת חמוטל דגני ולרכזת המערכתבמחלקת ההדרכה באגודה למלחמה בסרטן,‏ אורטל חורי,‏ שבזכות עבודתן המסורה חוברת זויוצאת לפרסום.‏פרופ'‏ יעקב רמוןפרופ'‏ אבישי סלע7

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהאפידמיולוגיה של סרטן הערמוניתד"ר דב אנגלשטייןמנהל המחלקה האורולוגית,‏בית החולים לגליל המערבי,‏ נהריההיארעותסרטן הערמונית עומד במקום השישי ביןסוגי הסרטן בעולם,‏ במקום הרביעי בין סוגיהסרטן בגברים בעולם כולו,‏ ומאז 1984 נמצאבראש רשימת הממאירויות בגברים בארה"ב.‏ההערכה היא כי בארה"ב הסיכון לחלותבמחלה במשך תקופת החיים הוא כ-‏‎1:6‎ —17.6% ללבנים ו-‏‎20.6%‎ לשחורים.‏במדינות רבות שיעור היארעות המחלה עלההחל משנות ה-‏‎90‎‏.‏ נראה כי עלייה זו קשורהברובה לשימוש בבדיקת PSA בסרום כאמצעיסקירה,‏ שהחל כמה שנים קודם לכן,‏ אך ישנםדיווחים דומים גם קודם לשימוש בבדיקתסקירה זאת.‏שיעור ההיארעות של סרטן הערמוניתמשתנה באופן משמעותי בין ארצותואוכלוסיות אתניות שונות:‏ הנמוך ביותר הואבאסיה )1.9 מקרים ל-‏‎100‎ אלף בסין(‏ והגבוהביותר הוא בצפון אמריקה ובסקנדינביה,‏במיוחד בשחורים )272 מקרים לכל 100אלף(.‏ישנן כמה סיבות לשונות זו:‏ האפשרותלקבלת טיפול רפואי הולם,‏ הדיוק ברישומיםהרפואיים ורמת השימוש ב-‏PSA כאמצעיסקירה.‏ הסביבה משפיעה גם היא על שיעורההיארעות:‏ בקרב יוצאי יפן וסין החייםבארה"ב,‏ שיעורי התחלואה והתמותה גבוהיםלעומת קרוביהם בארצות מוצאם.‏ בנוסףעל כך,‏ שיעור ההיארעות ביפן עלה ככלשהמדינה הפכה מערבית יותר.‏ עם זאת,‏לאמריקנים ממוצא אסיאתי שיעור היארעותקטן יותר מאפרו-אמריקנים,‏ דבר שמלמדכי גם לגנטיקה השפעה על הנטייה ללקותבסרטן הערמונית.‏תמותהסרטן הערמונית הוא הגורם השני בשיעורהתמותה בגברים בארה"ב.‏ כיום מוערךהסיכון למות מהמחלה במהלך החיים ב-‏‎2.8%‎‏)לבנים(‏ עד 4.7% ‏)שחורים(.‏ כמו ההיארעות,‏שיעור התמותה משתנה משמעותית אף הואבין הארצות השונות:‏ הגבוה ביותר בשוודיה)23 ל-‏‎100‎ אלף בשנה(‏ והנמוך ביותר באסיה)5< ל-‏‎100‎ אלף לשנה בסינגפור,‏ יפן וסין(.‏התמותה מסרטן הערמונית ידעה עליותומורדות,‏ לא תמיד על רקע של תמונהאמיתית.‏ לאחר 1991, ובמשך עשר השניםהבאות,‏ דווחה ירידה יציבה בתמותה מסרטןהערמונית.‏ נראה כי מדובר בירידה אמיתיתובעלת משמעות קלינית,‏ הקשורה לעלייהבשיעור האבחנה והטיפול הפעיל.‏ יש לבחוןאם בדיקות הסקירה,‏ התנודה לשלב נמוךיותר של אבחון המחלה,‏ או השימוש האגרסיביבתרופות,‏ הביאו לירידה בתמותה.‏שלב המחלה בעת האבחנהגם שלב המחלה,‏ כפי שהוא בא לידי ביטויבעת אבחון המחלה במקרים החדשים,‏השתפר עם השנים.‏ שינוי זה ב"נדידת"‏ השלבהקליני מקורו בעיקר,‏ אך לא רק,‏ בשימושב-‏PSA כבדיקת סקירה.‏ מאז הכנסת ה-‏PSAלשימוש נצפית עלייה בהיארעות השלבהמקומי של סרטן הערמונית,‏ בד בבד עםירידה של מחלה גרורתית.‏ סרטן הערמוניתשלא ניתן למוש בבדיקה רקטלית ‏)שלב T1(מהווה כ-‏‎75%‎ מכלל האבחנות במקריםהחדשים.‏ בהתאמה,‏ מספר החולים שעברוכריתה רדיקלית של הערמונית עלה באופןמשמעותי.‏יחד עם ‏"נדידת"‏ השלב הקליני נצפהגם שיפור בשלב הפתולוגי בכל דרגותהממאירות,‏ שתוצאתו גם שיפור בחיות מסרטןsurvival( )cancer-specific שלאחר טיפולקרינתי או ניתוחי.‏השפעת הסקירה על התמותהבאחרונה פורסמו תוצאות שני מחקריםמבוקרים ואקראיים בנושא,‏ אך לאור תוצאותיהםהסותרות נראה כי עניין כה חשוב לבריאותהגבר נשאר עדיין שנוי במחלוקת.‏ מחקר אחדנערך באירופה Study( European Randomized,)of Screening for Prostate Cancer והשניבארה"ב and( Prostate, Lung, Colorectal.)Ovarian Cancer Screening Trialבמחקר האירופי נכללו 182 אלף גבריםמשבע מדינות,‏ מהם 162,243 בגילאי 55-69;משך המעקב הממוצע היה תשע שנים.‏בקבוצת הסקירה שבמחקר זה נצפתה ירידהבתמותה של 20% לעומת קבוצת הביקורת)0.04=p(. במחקר האמריקני נכללו 76,693גברים מעשר ערים,‏ בגילאי 55-74; משךהמעקב היה 7-10 שנים.‏ בעבודה זו לאנצפתה כל שונות משמעותית סטטיסטית ביןשתי קבוצות המחקר.‏ יש המבקרים את עצםההשוואה בין שני מחקרים חשובים אלה,‏ הןבשל שיטות המחקר השונות והן בשל טיבהטיפולים השונים הניתנים בשתי היבשות.‏גורמי סיכוןגורמי הסיכון הידועים של סרטן הערמוניתהם גיל,‏ הבדלי גזע,‏ גורמים גנטיים,‏ סביבתיים,‏וייתכן שגם כאלה הקשורים לסוגי מאכלמסוימים.‏8

שם אפידמיולוגיה,‏ הפרק מניעה מניעת וגילוי מוקדם סיבוכיםגיללסרטן הערמונית יש קשר ישיר וחזק לגיל.‏נדיר שסרטן זה יאובחן לפני גיל 40, אז הואמהווה פחות מ-‏‎0.1%‎ מכלל החולים,‏ אךשיעור ההיארעות עולה במהירות לאחר מכן.‏85% מהחולים יאובחנו לאחר גיל 65, ושיאההיארעות יהיה בקרב בני 70-74. בגיל 85הסיכוי המצטבר לחלות בסרטן הערמוניתעם ביטוי קליני נע בין 0.5% ל-‏‎20%‎ בעולםכולו,‏ למרות העובדה שבניתוחים שלאחרהמוות ניתן למצוא עדות מיקרוסקופיתלסרטן הערמונית בכ-‏‎30%‎‏,‏ 50% ו-‏‎40%-75%‎בקרב גברים בעשור הרביעי,‏ השישי והתשיעילחייהם,‏ בהתאמה.‏ השימוש ב-‏PSA למטרתסקירה הביא לגילוי בגיל מוקדם יותר לכאורה.)age migration effect(הבדלי גזעלגברים שחורים בארה"ב ההיארעות הגבוההביותר בעולם של סרטן הערמונית — 1.6 לעומתגברים לבנים.‏ בדרך כלל בגברים שחוריםהאבחנה הראשונית נעשית בגיל צעיר יותר,‏ עםדרגת PSA ודרגת מחלה גבוהות יותר.‏ בהתאם,‏גם התמותה כתוצאה מסרטן הערמונית גבוההפי 2.4 בקרב השחורים לעומת הלבנים.‏השפעת גורמים גנטיים ומשפחתייםעדויות אפידמיולוגיות רבות מצביעות על כךשלסרטן הערמונית מרכיבים משפחתייםוגנטיים.‏ כעת ברור כי הסיכון גובר בקרב מישיש לו קרוב משפחה מדרגה ראשונה החולהבסרטן זה.‏ ככלל,‏ הסיכון היחסי גובר ביחסישיר למספר הגברים במשפחה החוליםבסרטן הערמונית ובקרבת המשפחה,‏ וביחסהפוך לגיל שבו התגלתה המחלה.‏סרטן ערמונית משפחתי מוגדר כמצב שבויותר מבן משפחה אחד אובחן במחלה.‏ סרטןערמונית תורשתי הוא תת-קבוצה של סרטןערמונית משפחתי,‏ עם קיבוץ יתר של חוליםמאותה משפחה בשלושה דורות עוקבים אושני קרובי משפחה חולים,‏ שבהם האבחוןנעשה לפני גיל 55 שנים.‏ סרטן ערמוניתאקראי מהווה כ-‏‎85%‎ מכלל המקרים,‏ ואילוסרטן ערמונית משפחתי ותורשתי כ-‏‎15%‎‏.‏מחקרים גנטיים הנסמכים על שינוייםגנטיים מסוג Single Nucleotide( SNPs)Polymorphisms הראו כי אללים מסוימים‏)למשל ב-‏region )8q24 region, 17qוכרומוזומים אחרים קשורים לנטייה ללקותבסרטן הערמונית.‏ ממחקרים אלה איןעדיין מידע באשר לפרוגנוזה של החולההמסוים ואין ספק כי יש צורך במחקריםנוספים,‏ פרוספקטיביים,‏ כדי להעריך אתיעילות הגישה הנ"ל.‏ מוטציות בגנים BRCA2ו-‏BRCA1‎ מעלות את הסיכון ללקות בסרטןהערמונית,‏ ונראה כי לחולים שהם נשאימוטציה של גן BRCA2 פרוגנוזה גרועהיותר.‏ ככלל,‏ על גברים שנמצאו אצלםשינויים גנטיים לבצע בדיקות סקירה עודלפני גיל 50.דיאטההנתון המשכנע ביותר לגבי חשיבות הדיאטהוהגורמים הסביבתיים היא העובדה כי מהגריםמהמזרח הרחוק לארה"ב ‏"ישיגו"‏ בתוך דוראת הסיכון לחלות בסרטן הערמונית במקומםהחדש.‏שומן בתזונההיארעות סרטן הערמונית ותמותה ממנונמצאות בעולם כולו בהתאמה גבוהה לממוצעהצריכה של שומן,‏ במיוחד שומנים לא רוויים.‏מאידך,‏ לעבודות האפידמיולוגיות על קשר ביןצריכת שומנים לא רוויים לסרטן הערמוניתתוצאות לא אחידות.‏סויהלירקות תפקיד חשוב בדיאטה המסורתית שלארצות המזרח,‏ שם היארעות סרטן הערמוניתנמוכה.‏ זרעי סויה הם ייחודיים בין הירקות,‏מפני שיש בהם ריכוז של איזופלבונים,‏ שלהםפעילות אסטרוגנית חלשה והם יכולים לגרוםלעיכוב של האנזים .5α-Reductase כעתנערכים מספר מחקרים מבוקרים להערכתתרומת חלבון הסויה לגברים המטופליםעקב סרטן הערמונית ומצויים בסיכון לחזרתהמחלה.‏ליקופן )Lycopene(ליקופן הוא קרוטנואיד שנמצא בעיקרבעגבניות ומוצריהן וכן בפירות אדומיםובירקות ויש לו אפקט נוגד חמצון חזק.‏ בשנימחקרים קליניים פרוספקטיביים שאינם כפוליסמיות נמצאו ירידות משמעותיות ברמתה-‏PSA בסרום ובשיעור השוליים החיובייםבצרכני הליקופן,‏ אך ללא שוני באשר למדדיםביולוגיים.‏ רשות ה-‏FDA בארה"ב סיכמה כיעד כה אין עדויות מבוססות מספיק לקשרבין צריכת ליקופן לירידה בסיכון לסרטןהערמונית.‏תה ירוקהתה הירוק נחשב כמגן מפני סרטן הערמוניתעל בסיס תצפיות אפידמיולוגיות של היארעותנמוכה בקרב גברים אסיאתיים.‏ מאידך,‏במחקר Phase I בחולים עם סרטן הריאהומחקר Phase II בחולי סרטן הערמונית לאנצפתה כל יעילות קלינית שלו.‏צריכת אלכוהולממחקרים אפידמיולוגיים שונים נראה כי איןקשר ישיר בין צריכת אלכוהול לבין הסיכוןלחלות בסרטן הערמונית.‏ דבר זה נכון גםלאחר התאמה לגיל,‏ סקר ,PSA מספר בנותזוג ועישון.‏ויטמינים ותוספיםמולטי-ויטמיניםלא נראה שיש יתרון כלשהו בצריכה רגילהשל מולטי-ויטמינים לגבי הסיכון לסרטןערמונית מוקדם או ממוקם.‏ יש להדגיששקיימים שני דיווחים,‏ מהם עולה כי צריכהמוגברת של מולטי-ויטמינים מגבירה אתהסיכון לסרטן ערמונית מתקדם ואף יכולהלהביא להגברת התמותה.‏ יש צורך במחקריםנוספים על מנת ללמוד קשר אפשרי זה.‏חומצה פוליתצריכה של חומצה פולית כתוסף מזון קשורהלעלייה בהיארעות של סרטן הערמונית.‏ כךעולה כממצא לוואי במחקר Aspirin/Folate9

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה.Polyp Prevention Study יודגש כי במחקרזה נראו אך מעט מקרים של סרטן הערמוניתולכן גם כאן יש צורך במחקרים ייעודייםנוספים.‏אבץתוספת אבץ מעלה את הסיכון לסרטןהערמונית.‏ כך עולה ממחקר Health.Professionals Follow-up Study בהשוואהלקבוצת הביקורת,‏ הסיכון היחסי ללקותבסרטן הערמונית היה 2.37 לאלה שנטלו אבץבמינון של 100 מ"ג/יום למעלה מעשר שנים.‏סידןממספר מחקרים ‏)אך לא כולם(‏ עולה כיצריכת מוצרי חלב מעלה את הסיכון ללקותבסרטן הערמונית.‏ במחקר Meta-Analysisעולה כי הסיכון לסרטן הערמונית בצריכה שלמוצרי חלב הוא 1.11 ובצריכה ספציפית שלסידן — .1.39ויטמין Dהמקורות לוויטמין D בגוף האדם הם הדיאטהוהייצור העצמי על ידי חשיפה לשמש והפיכתויטמין D שאינו פעיל לפעיל.‏ הקשר בין ויטמיןזה לבין סרטן הערמונית סבוך:‏ מחד גיסא,‏חסר בוויטמין D נחשב לאחד מגורמי הסיכון,‏כמו גיל,‏ אתניות וכו'.‏ מאידך גיסא,‏ מחקריםישירים לבחינת הנושא לא תמכו במלואםבמסקנה זו.‏ ייתכן כי בבסיס אי התאמה זונמצא ביטוי משתנה ‏)פולימורפיזם(‏ של הקולטןלוויטמין D. ככל שפעילות הקולטן נמוכה,‏ כךיגבר הסיכון לסרטן הערמונית ואף לכישלוןביוכימי לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית.‏נוגדי חמצון,‏ סלניום וויטמין Eסלניוםסלניום הוא מיסודות הקורט essential()trace element ונמצא בחומרים אורגניים‏)אגוזי ברזיל,‏ גרעינים,‏ בשר,‏ עוף,‏ ביציםומוצרי חלב(‏ ושאינם אורגניים.‏ מחקרים בבניאדם,‏ הן מסוג CASE CONTROL והן PLACEBOCONTROLLED הצביעו כי סלניום מוריד אתהסיכון להתפתחות סרטן הערמונית.‏ תכונה זולא אוששה במחקר ה-‏SELECT ‏)ראו להלן(.‏ויטמין Eויטמין זה הינו נוגד חמצון חזק וחשוב,‏ הנמצאבין השאר במעטפת התא.‏ אלפא-טוקופרול)α-tocopherol( הוא החומר הפעיל ביותרוהוא נפוץ ביותר בטבע.‏ הטוקופרול יכול להיותמעורב בהשראה של מוות תאי ובאפקט שלפעילות אנטי-אנדרוגנית.‏במחקר Alpha-Tocophero, Beta-( ATBC,)Carotene Cancer Prevention Trial שהיהאקראי וכפול סמיות והשתתפו בו 29,133גברים מעשנים בני 50-69, נבחנה מניעה שלסרטן הריאה.‏ במחקר זה נמצאה ירידה של32% בהיארעות של סרטן הערמונית וירידהשל 41% בתמותה אצל אלה שנטלו טוקופרול.‏מכל מקום,‏ בדומה לסלניום,‏ אפקט מיטיב זהלא אושש במחקר ה-‏SELECT ובמחקר ה-‏II PHS‏)ראו להלן(.‏מחקר ה-‏SELECT Selenium and Vitamin E()Cancer Prevention Trial היה אקראי ומבוקרפלצבו והשתתפו בו כ-‏‎35,500‎ אנשים בריאים.‏מהמחקר,‏ שפורסם לפני כשנה ונחשב לגדולבין מחקרי המניעה בסרטן,‏ עולה כי לאלסלניום )200 מיקרוגרם/יום(‏ ולא לוויטמין E400 יחב"ל/יום(,‏ לחוד או ביחד,‏ יש השפעהמיטיבה על מניעת סרטן הערמונית.‏במחקר אחר שפורסם לא מכבר — PHSStudy( )Physicians Health II — השתתפוכ-‏‎15‎ אלף רופאים גברים,‏ עם תקופת מעקבממוצעת של כשמונה שנים.‏ גם כאן לא נצפהכל יתרון לנטילת ויטמין E באשר לסיכוןללקות בסרטן או באירוע לב.‏כיווני מחקר אפשריים בעתיד:‏ מתן סלניוםלאלה שרמת הסלניום בדמם נמוכה בכניסהלמחקר;‏ חקר ההשפעה של תוספי מזון עלפעילות האנזים .5α-reductaseהורמוניםאנדרוגניםאנדרוגנים משפיעים על ההתפתחות,‏הבשלות והתחזוקה של הערמונית,‏ ואיןספק כי לחשיפה משתנה של הערמוניתלאנדרוגנים תפקיד חשוב בהשתנותלממאירות.‏ חסר ממושך בחשיפה שלאנדרוגנים לערמונית מגן ככל הנראהמהתפתחות סרטן בבלוטה,‏ אך לא ברוראם תופעה זו היא תלויית מינון.‏ הרעיון כיאנדרוגנים מסייעים להתפתחות סרטןהערמונית עומד בבסיס המחקר PCPT ‏)ראופרק:‏ מניעה – .)chemopreventionהמידע האמין ביותר כיום עולה מצירוףשל 18 מחקרים פרוספקטיביים,‏ שבהםהשתתפו 3,886 גברים עם סרטן הערמוניתו-‏‎6,438‎ גברים בקבוצות הביקורת.‏ מניתוחהתוצאות עולה כי ריכוזי הטסטוסטרון,‏הדיהידרוטסטוסטרון ואנדרוגנים פעיליםאחרים בסרום,‏ כפי שנמדדו טרם האבחנה,‏לא היו קשורים לעלייה בסיכון לסרטןהערמונית,‏ שאובחן אחר כך.‏ לא נמצאה גםהתאמה בין רמת האסטרוגנים ‏)אסטרדיולואסטרדיול חופשי(,‏ כפי שנמדדה טרםהאבחנה של סרטן הערמונית.‏לאחרונה מתפרסמות עבודות המצביעותעל יתרונות מטבוליים ואחרים בשמירה עלערכים תקינים של טסטוסטרון בדם.‏ נראהכי תוספת טסטוסטרון לגברים שאובחנוכסובלים מהיפוגודיזם אינה מעלה את הסיכוןלסרטן הערמונית,‏ במקביל לניטור ולמעקבקפדניים,‏ כמתחייב.‏אסטרוגניםהאסטרוגנים נחשבים כבעלי אפקט מגןמפני סרטן הערמונית על ידי דיכוי הצמיחהשל תאי האפיתל בערמונית.‏ הקשר בין רמתהאסטרוגנים לבין התפתחות סרטן זה עדייןאינו ברור כל צורכו:‏ אנו יודעים כי שיעורסרטן הערמונית עולה עם הגיל,‏ וכך גם רמתהאסטרוגנים בסרום.‏ מאידך,‏ בתרביות רקמהנצפה שיעור מופחת של סרטן הערמוניתבמטופלים בריכוז עשיר של פיטו-אסטרוגנים.‏אינסולין ופקטור דמוי-אינסולין)IGF-I(רוב,‏ אך לא כל,‏ העבודות תומכות בקשרהישיר בין רמות גבוהות של אינסולין בדםויחס היקף בטן/מותן לבין הסיכון לסרטןהערמונית.‏ מ-‏Meta-Analysis עם 3,700 חולי10

שם אפידמיולוגיה,‏ הפרק מניעה מניעת וגילוי מוקדם סיבוכיםסרטן הערמונית ו-‏‎5,200‎ גברים כביקורת עולהכי רמות גבוהות של IGF-I קשורות לסיכוןמוגבר לסרטן הערמונית ‏)סיכון יחסי של 1.38(.הקשר היה רלוונטי יותר לגבי סרטן הערמוניתמדרגה נמוכה.‏ אחד מכיווני המחקר בעתידקשור להשפעות הדיאטה על רמת פקטור זה.‏חומרים אחריםSelective estrogen receptormodulatorsלחומרים אלה תכונות אגוניסטיותואנטיאגוניסטיות של פעילות דמויית אסטרוגניםועל פי ניסויים בעכברים נראה כי הם יכוליםלדכא גדילה של סרטן הערמונית.‏ במחקראקראי II( )Phase בגברים עם HG-PIN ושימושב-‏Toremifene במינון של 20 מ"ג/יום נצפתהירידה משמעותית בהיארעות התקדמותהמחלה לעבר סרטן הערמונית.‏ תוצאות מחקרPhase III בתרופה זו צפויות להתפרסם.‏תרופות נוגדות דלקת שאינןסטרואידיליות )NSAIDS(ממספר עבודות עולה כי לשימוש ארוךטווח בתרופות אלה אפקט מגן מפניסרטן הערמונית,‏ אך לא ברור באיזו מידה.‏העבודות לא היו ייעודיות לבחינת נושא זה ולאבטוח כי הדיווחים על שימוש או אי שימושבתרופות אלה היה אמין דיו.‏ חוסר במחקריםפרוספקטיביים מקשה על הסקת מסקנותבנושא.‏סטטיניםObservational Studies העלו את ההשערהכי לסטטינים hydoxymethylglutaryl-CoA()reductase inhibitors אפקט מגן מסוגיםשונים של סרטן.‏ באשר לסרטן הערמונית,‏גם כאן התוצאות סותרות ולא ניתן לעת עתהלהסיק מסקנה בעניין זה.‏השפעות נוספותהשמנת יתר )OBESITY(קיים מידע עם תוצאות סותרות באשר לקשרלסרטן הערמונית,‏ אך ברוב המחקרים נצפהכי ללוקים בהשמנת יתר,‏ כפי שהיא נמדדתעל ידי ,)Body Mass Index) BMI סיכון מוגברלסרטן הערמונית,‏ ואף סיכון מוגבר לחזרתהמחלה לאחר כריתה רדיקלית של הערמוניתאו טיפול קרינתי.‏ במחקרים אלה נמצא קשרישיר גם לעלייה בתמותה מסרטן זה.‏ טיפולבהשמנת יתר על ידי מניעת צריכה של שומןוהעלאת הפעילות הגופנית הראה ירידהבעקה החמצונית,‏ שיכולה להיות חשובהבהורדת הסיכון לסרטן הערמונית.‏פעילות גופניתככלל,‏ לפעילות גופנית אין השפעה על הסיכוןלסרטן הערמונית.‏ נתון זה מבוסס על מחקר,Health Professionals Follow-up Study שבוהשתתפו 47,620 אנשים,‏ עם תקופת מעקבשל 14 שנים.‏ יצוין כי בגברים מעל גיל 65שעסקו בפעילות גופנית מאומצת נמצא סיכוןנמוך לסרטן ערמונית מתקדם או לתמותה.‏ייתכן קשר מיטיב בין פעילות גופנית באורהשמש לבין רמות גבוהות יותר של ויטמין Dבסרום.‏פעילות מיניתפורסמו עבודות שונות בנושא זה,‏ אך ללאתוצאות עקביות.‏ פעילות מינית נחשבה בעברכעלולה להגביר את הסכנה לסרטן הערמוניתבשל חשיפת הבלוטה לגורמים מזהמים,‏ והיועבודות שקישרו בין פעילות מינית מוקדמתומספר בני זוג לבין המחלה.‏ עבודות אחרותדיווחו דווקא על אפקט מגן של פעילות מיניתמפני סרטן הערמונית.‏ ההסבר הביולוגי לכךעדיין איננו ידוע,‏ אך ייתכן גם שמדובר בתוצאותלא מבוססות בשל שיטת איסוף הנתונים.‏קשירת חבלי הזרע )Vasectomy(בתחילת שנות ה-‏‎90‎ התפרסמו מספרמחקרים שמהם עלה כי קשירת חבלי הזרעמגבירה את הסיכון ללקות בסרטן הערמוניתוכי הסיכון גובר עם הזמן.‏ הועלה החשש כי מישעבר את הפעולה בגיל צעיר היה לכאורהבסיכון יתר.‏ מידע עדכני שולל קשר ביןהפעולה לבין הסיכון לסרטן הערמונית,‏ וייתכןכי מדובר בסיכון מוטה,‏ שכן גברים שעברוקשירת חבלי הזרע נמצאים במעקב צמודיותר של האורולוג.‏דלקת וזיהוםבאברים אחרים,‏ כגון המעי הגס,‏ ושט,‏ קיבה,‏שלפוחית השתן והכבד ידוע כי דלקתכרונית יכולה לגרום לשגשוג תאים במטרהלהחליף רקמות פגועות,‏ דבר שיכול להוביללהתפתחות שאתות.‏ בשני מחקרים מסכמיםשבחנו 34 מחקרים מסוג ,Case Controlדווח על קשר מובהק סטטיסטית בין סרטןהערמונית לבין עבר הקשור למחלותהמועברות במגע מיני )STDs( ‏)סיכון יחסי =1.4( או דלקת הערמונית ‏)סיכון יחסי = 1.57(.עם זאת,‏ לא ניתן כיום לייחס קשר ישיר ביןדלקת הערמונית להתפתחות סרטן באיברזה.‏ יש לזכור כי בעת דלקת של הבלוטהה-‏PSA בסרום עולה,‏ דבר שיכול לגרור ביצועביופסיות ואבחון יתר של סרטן הערמונית.‏עישוןמספר עבודות הצביעו על סיכון יתר לחלותבסרטן הערמונית בעקבות עישון,‏ אך מכלולתוצאות המחקרים אינו משכנע לכיוון זה אואחר.‏חשיפה לקרינהחשיפה לקרניים אולטרה סגוליותבמספר עבודות נראה כי חשיפה לאוראולטרה סגול טומן בחובו אפקט מגן מפניסרטן הערמונית.‏ בעבודות אחרות נצפה כיגברים שנחשפו לכמות נמוכה של אור אולטרהסגול פיתחו סרטן הערמונית בגיל צעיר יותר.‏קרינת רנטגן בבדיקות אבחוניותקשר אפשרי עולה ממחקר מסוג Case,Control בו השתתפו 431 גברים שאובחנובגיל 60 ומטה ו-‏‎409‎ גברים כביקורת.‏הפעולות האבחוניות בעלות פוטנציאל הסיכוןהיו חוקן בריום וצילומי אגן וירכיים,‏ שבוצעולפחות חמש שנים טרם האבחון של סרטןהערמונית.‏קרינה חיצונית טיפוליתידוע כי טיפול קרינתי לטיפול בסרטןהערמונית עלול לגרום לסרטן החלחולת,‏אך אין עדות ברורה למקרה ההפוך.‏ במחקר11

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההמבוסס על נתוני Surveillance,( SEER)Epidemiology and End Results נצפתהירידה בסיכון ללקות בסרטן הערמונית בחוליםעם סרטן החלחולת שטופלו בין השארבקרינה.‏ לעומת זאת,‏ שני מחקרים משוודיהלא איששו תצפית זו.‏ יצוין כי קיימות גםתצפיות על התפתחות סרטן שלפוחית השתןבעקבות קרינה טיפולית בסרטן הערמונית;‏לסרטן במקרה זה תהיה נטייה לדרגתממאירות גבוהה.‏מניעה )Chemoprevention)המטרה במניעה היא הקטנה של הסיכוןלהתפתחות סרטן מסוים או הקטנת הסיכוילחזרתו.‏ במידה שהמטרה מושגת,‏ יימנעו גםתופעות הלוואי מהטיפול הייעודי והתמותה.‏סרטן הערמונית משמש מטרה ראויה למניעהעל ידי שינויים באורח החיים או באמצעותתרופות:‏ המחלה בעלת שיעורי היארעותוהימצאות גבוהים,‏ קיים סיכון לא מבוטללתמותה,‏ וקיים ‏"חלון הזדמנויות"‏ ארוך טווחלטיפול מניעתי.‏הפתוגנזה המולקולרית של סרטן הערמוניתתומכת באסטרטגיה של מניעה ראשוניתהנסמכת על מניפולציה הורמונלית.‏התערבות באיזון ההורמונלי הטבעי יכולהלהשפיע על היארעות סרטן זה.‏ ניתן להשפיעבאמצעות אנטי-אנדרוגנים,‏ אסטרוגנים,‏ LHRH(Luteinizing Hormone Releasing Hormone)Agonists ומעכבי .5α-reductase השימושבאחרונים יכול להיות עם תופעות לוואימופחתות לעומת האמצעים האחרים,‏ ולכןבעל ערך רב בנושא המניעה.‏פרסום תוצאות של מחקר PCPT 2003Prostate( )Cancer Prevention Trial מהווהאבן דרך בנושא המניעה התרופתית.‏ ה-‏PCPTהתבסס על שתי תצפיות:‏ )1( אנדרוגניםנחוצים להתפתחות סרטן הערמונית;‏ )2(אצל גברים להם חסר גנטי של האנזים5α-reductase ‏)האנזים ההופך טסטוסטרוןלדהידרוטסטוסטרון,‏ החומר הפעיל בתאהערמונית(‏ לא יתפתח סרטן הערמונית.‏ה-‏PCPT בדק את ההנחה כי טיפול תרופתיב-‏Finasteride‏,‏ המעכב את ה-‏‎5α-reductase‏)להלן ,)5-ARI יגרום לירידה של רמותהדהידרוטסטוסטרון בערמונית ובכך ימנע אתסרטן הערמונית.‏במחקר,‏ שהיה אקראי וכפול סמיות,‏ השתתפו18,882 גברים בני 55 ומעלה,‏ שאצלם נמצאהערמונית תקינה בבדיקה רקטלית ורמתPSA בסרום של 3 נ"ג/מ"ל או פחות.‏ עבודתהמחקר הופסקה כ-‏‎15‎ חודשים מוקדםמהמתוכנן,‏ כשהתברר כי לקבוצה המטופלתבתרופה ירידה של כ-‏‎25%‎ בסיכון לחלותבסרטן הערמונית,‏ לעומת המטופלים בפלצבו.‏עוד עלה ממחקר זה כי בקבוצה המטופלתבתרופה נמצא שיעור גבוה של גידוליםעם דרגת ממאירות גבוהה לעומת קבוצתהפלצבו )6.4% לעומת 5.1%(; הירידה בסיכוןלחלות בסרטן הערמונית במטופלים ב-‏‎5-ARIהיה שווה בכל קבוצות הסיכון המוגדרותעל פי גיל,‏ סיפור משפחתי,‏ גזע ורמת .PSAתופעות הלוואי בתחום המיני היו שכיחות יותרבקבוצת ה-‏‎5-ARI‏,‏ ואילו הפרעות במתן שתןהיו שכיחות יותר בקבוצת הפלצבו.‏תוצאות נוספות:‏ )1( מפתיע ביותר היה שיעורההימצאות )24.4%( של סרטן הערמוניתבקבוצת הפלצבו,‏ שהיה גבוה פי ארבעהמהמצופה בעת תכנון המחקר;‏ )2( מאחרשמספר דומה של ביופסיות נלקחו בסוףהמחקר בשתי הקבוצות ומכיוון ובקבוצההמטופלת ב-‏‎5-ARI הבלוטות היו קטנותבממוצע ב-‏‎25%‎ לעומת אלה של קבוצתהפלצבו,‏ הרי שיחסית נעשו והוערכוהיסטולוגית יותר דגימות — דבר שיכול היהלהביא לעלייה באבחון סרטן Detection( Over,)Bias מה שיכול להצביע על האפשרות כיהירידה בסיכון לחלות בסרטן הערמוניתבאלה הנוטלים 5-ARI למעשה גדולה יותר מזוהמאובחנת.‏בשני תחומים ממשיך הוויכוח לגבי תוצאותה-‏PCPT‏:‏א.‏ האם גידולים עם סך גליסון 6 ‏"אשר נמנעו"‏הם אכן בעלי משמעות מבחינה ביולוגית,‏כלומר בעלי פוטנציאל למחלה גרורתיתולתמותה של החולה.‏ כיום אין סמן ביולוגי,‏קליני,‏ פתולוגי,‏ או רנטגני שיכול לענות עלשאלה זו לגבי גידול אינדיבידואלי.‏ב.‏ האם העלייה במספר החולים שאצלםנמצאה דרגת מחלה גבוהה היא אמיתית.‏ידוע כי הפינסטריד יכול לשנות אתמראה האפיתל של הערמונית בצורהשתביא להטיה בפירוש ההיסטולוגי שלדירוג הגליסון.‏ ההחלטה אם היתרונותבנטילת פינאסטריד עולים על החסרונותהפוטנציאליים קשה ומצריכה גם מבחניםכלכליים מסוג Life- Quality-Adjusted.Year Analysesמעכבי 5α-reductase אחריםDutasteride ‏)אבודארט(‏ היא תרופה המעכבתאת שני הסוגים של האנזים ,5α-reductaseועל כן בעלת פעילות אנטי-אנדרוגנית ברורה.‏בדומה למחקר ה-‏PCPT‏,‏ תרופה זו נבדקהלאחרונה בשאלה האם כתרופה בעלתפעילות אנטי-אנדרוגנית תביא לירידה בסיכוןלחלות בסרטן הערמונית בגברים המטופליםבה בשל הפרעות במתן השתן בגין הגדלהשפירה של הערמונית.‏במחקר מבוקר,‏ אקראי וכפול סמיות זה —Reduction by Dutasteriede of( REDUCE)Prostate Events — נכללו גברים בני 50-59עם רמת PSA בסרום של 2.5-10 נ"ג/מ"לוגברים בני 60-75 עם רמת PSA בסרום של3.0-10 נ"ג/מ"ל.‏ טרם תחילת הטיפול בוצעהלכל המשתתפים ביופסיה מהערמונית,‏ אשרנמצאה ללא ממאירות.‏ קבוצה זו מייצגתלמעשה חולים עם סיכון גבוה ללקות בסרטןהערמונית בעתיד.‏המטרה המרכזית במחקר ה-‏REDUCE הייתהלדעת את שיעור ההימצאות של סרטן כעבורארבע שנים בגברים הנוטלים Dutasteride 0.5מ"ג ביום לעומת אלה המטופלים בפלצבו.‏במחקר השתתפו 8,131 גברים מארה"בומאירופה.‏ התוצאות הראשוניות הוצגו במאי2009 בכנס ה-‏AUA בארה"ב.‏ מהמחקר עולה12

שם הפרק מניעת סיבוכיםלסרטן הערמונית13www.ferring.co.ilFerring Pharmaceuticals Ltd. • 8 Hashita Street, P.O.Box 3551Caesarea Industrial Park 38900, Israel • Tel.: 04-6309500, fax: 04-6309511

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במהכי בקבוצת המטופלים ב-‏Dutasteride נמצאהירידה משמעותית )23%( בהיארעות של סרטןהערמונית בקבוצת המטופלים לעומת קבוצתהביקורת ‏)פלצבו(.‏ בניגוד למחקר ה-‏PCPT‏,‏במחקר זה לא נצפתה עלייה במספר החוליםעם סרטן הערמונית בדרגת ממאירות גבוההבקבוצת המטופלים בתרופה.‏ תופעות הלוואיהקשורות בטיפול בתרופה לא היו שונותמאלה שנצפו לגבי ה-‏Dutasteride במחקריםאחרים וכללו הפרעות בזקפה,‏ ירידה בחימוד‏)ליבידו(‏ וגניקומסטיה )9% לעומת 5.7%, 3.3%לעומת 1.6% ו-‏‎1.9%‎ לעומת 1.0%, בהתאמה,‏בהשוואה לפלצבו(.‏סיכוםברור כי התהליך שבו נוצר סרטן הערמוניתהינו סבוך.‏ פקטורים מבניים,‏ התנהגותיים,‏מולקולרים וסביבתיים,‏ בנוסף על תהליכיםהמתרחשים עם הגיל,‏ פועלים יחדיו ביצירתסדרה של אירועים,‏ כאשר בסופו של התהליךמאובחן סרטן הערמונית.‏ההבנה של תהליך זה מסתבכת עוד יותר עלידי משתנים רבים.‏ חוסר האפשרות לאבחןמחלה משמעותית ביולוגית מזו שאינה כזאתמסבך את ההבנה של השפעות הגומלין שלמשתנים אלה.‏סרטן הערמונית הוא מטרה מושכת למניעהבאמצעות תרופות בשל תפוצתו,‏ תמותהתלויית טיפול,‏ הזמן שחולף בין השינוייםהטרום סרטניים לבין המחלה הקליניתהברורה והפתוגנזה המולקולרית.‏ מחקרה-‏PCPT‏,‏ ולאחרונה גם מחקר ה-‏REDUCE‏,הםההוכחות הראשונות שסרטן זה ניתן למניעהעל ידי שימוש בתרופה פומית ולא רעילה.‏חומרים נוספים רבים נחקרים בבני אדם,‏מהם עם אפקט אנטי-חמצוני ואנטי-אנדרוגני.‏הממצאים עד כה אינם מספיקים על מנתלהמליץ על דיאטה או תוסף מזון מסויםלשימוש כמניעה לסרטן הערמונית.‏ניתן להשתמש בגורמי הסיכון כדי להעריךאת הסיכון לסרטן הערמונית בביופסיההמבוצעת על סמך חלק מהם:‏ גיל,‏ רמתה-‏PSA בדם,‏ ממצאי הבדיקה הרקטלית,‏היסטוריה משפחתית,‏ גזע והאם בעבר בוצעהביופסיה מהערמונית ומה הייתה תוצאתה.‏החישוב יכול להתבצע במחשבון ייעודיבאינטרנט ומבוסס על נתונים של למעלהמ-‏‎5,000‎ גברים בקבוצת הביקורת של מחקרה-‏PCPT‏.‏ בהתאם,‏ החישוב יכול להיעשות לבני50 ומעלה,‏ ללא אבחנה של סרטן ערמוניתבעבר ושעברו בדיקות סקירה של רמת PSAבסרום ובדיקה רקטלית בשנה האחרונה.‏מנתוני החישוב לא ניתן להחליט באופן קטגוריאם יש צורך בביופסיה אם לאו,‏ אך הנתוניםמשמשים כבסיס להערכה,‏ תקשורת והבנהעם המטופלים.‏תנופת המחקר בנושא סרטן הערמוניתנמשכת ומחקרים מבוקרים היטב בתחומיםשנזכרו למעלה יתרמו ללא ספק להבנהטובה יותר של התהליכים וסדרם,‏ המעורביםבהתפתחות של סרטן הערמונית.‏ תוצאותמחקרים אלה יסייעו גם במציאת פתרונותנוספים,‏ תרופתיים ואחרים,‏ למניעה של סרטןהערמונית ולטיפול בו.‏רשימת ספרות:‏1. Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics,2008. CA Cancer J Clin 2008; 58:71.2. Campbell-Walsh's Urology, 19th edition 2007, pp2854-733. www.uptodate.com14

אפידמיולוגיה,‏ מניעה וגילוי מוקדםסריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית –מה נכון לעשות?‏פרופ'‏ גדי רנרטמנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה,‏ המרכז הרפואי כרמל והפקולטה לרפואה,‏ הטכניון,‏ חיפהמנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן בשירותי בריאות כלליתראש התוכניות הלאומיות לגילוי סרטן השד והמעי הגס,‏ משרד הבריאות והאגודה למלחמה בסרטן,‏ יועץ האגודה למלחמהבסרטן למניעה ובקרת סרטן1. רקעזה שנים רבות מתנהל ויכוח בשאלה אםמוצדק להפעיל תוכנית סריקה מאורגנתלאוכלוסיית הגברים לגילוי מוקדם של סרטןהערמונית,‏ או לחלופין אם מוצדק להמליץפרטנית לכלל הגברים או לתת-קבוצותבאוכלוסיית הגברים לבצע בדיקות לגילוימוקדם.‏ למרות המלצות של ארגונים רפואייםשונים,‏ בעיקר בארה"ב,‏ נקבע בישראל עלידי משרד הבריאות כי אין הצדקה לבדיקתסריקה לגילוי מוקדם של סרטן הערמונית.‏מאחר שבשנה האחרונה פורסמו תוצאותביניים של שני מחקרים אקראיים מבוקריםגדולים,‏ שנערכו בארה"ב ובאירופה,‏ ראוילחזור ולבחון את מצב הידע הנוכחי בתחום.‏2. תנאים בסיסיים לבחינתהצדקת תוכנית סריקהכאשר אנו באים לבחון את הצדקתה שלבדיקת סריקה לגילוי מוקדם של מחלה ישצורך לבחון את הנתונים הקיימים המתייחסיםלמספר נקודות מפתח:‏2.1 המחלה:‏חשיבות המחלה המדוברת ניתנת לבחינהבמספר אספקטים:‏ האם המחלה המדוברתהיא מחלה קשה מבחינת פוטנציאל התמותהאו הנכות שהיא נושאת?‏ האם היא מחלהשכיחה?‏ האם היא מחלה שעלות הטיפולבה גבוהה מאוד?‏ כמו כן יש חשיבות למהלךהטבעי של המחלה,‏ עם עדיפות למחלות שלהןשלב קדם ממאיר הניתן לזיהוי.‏ חשוב לסרוקרק למחלות שלהן יש טיפול ראוי,‏ וכמובן טיפולכזה שכאשר יינתן בשלב מוקדם יותר שלהמחלה יביא להצלחה טיפולית גבוהה יותר.‏2.2 האוכלוסייה:‏אוכלוסייה המתאימה לבדיקת סריקה מסוימתתהיה אוכלוסייה שבה שכיחות המחלה אוחומרת המחלה גבוהות ואוכלוסייה המודעתלמחלה,‏ לחומרתה ולסיכונים שהיא נושאתבחובה על מנת שאכן תבוא להיבדק אםהדבר יומלץ לה.‏ הנטייה להעתיק את מדיניותהסריקה מאוכלוסייה אחת בעולם לאחרת,‏כמו גם הנטייה לקבוע מדיניות סריקה אחידהלכל האוכלוסייה,‏ עשויה להיות שגויה.‏2.3 הבדיקה:‏בדיקת הסריקה האופטימלית צריכה להיותטובה,‏ פשוטה לביצוע,‏ לא פולשנית ולא יקרה.‏את טיב הבדיקה ניתן להגדיר בשתי דרכים,‏האחת דרך אומדן היכולת הדיאגנוסטית שלהבמונחים של רגישות )sensitivity( וסגוליות,)specificity( והשנייה דרך חקר יעילותהשימוש בבדיקה בהורדת התמותה מהמחלההמדוברת ‏)אם אכן אלמנט התמותה הואהתוצא העיקרי של המחלה(.‏ חשוב להדגיששבתוכניות סריקה אוכלוסייתיות מושם דגשרב יותר על סגוליות גבוהה מאשר על רגישותגבוהה.‏ הדבר מבוסס על שני עקרונות סריקה:‏האחד הוא שהרוב המכריע של האוכלוסייההנסרקת אינו צפוי לחלות במחלה אף פעםבחייו,‏ ולכן הסיכון לערך סריקה שגוי גבוהמהסיכוי לאבחון נכון ‏)כל שינוי באחוז אחדשל סגוליות האבחנה משפיע על פי מאות עדפי אלפי אנשים יותר מאשר שינוי באחוז אחדשל רגישות האבחון של מחלות ממאירותשכיחות(;‏ העיקרון השני הוא שבדיקותסריקה בהגדרתן מתבצעות באופן חוזרונשנה המאפשר לאבחן את המחלה בסבבהסריקה הבא בלי שנגרם בינתיים נזק לאהפיך,‏ אם אינטרבל הבדיקה נקבע בצורהנכונה ומתאימה למהלך הטבעי של המחלההרלוונטית.‏2.4 צדדים שלילייםשל סריקת אוכלוסייה:‏לסריקת אוכלוסיות,‏ גם תוך שימוש בבדיקותשתוגדרנה כטובות,‏ יש שורה של צדדיםשליליים וסיכונים,‏ שהעיקריים שבהם הם:‏סיכון של אבחון יתר,‏ הן של מחלה שאינהקיימת בפועל והן של מחלה מוקדמת שלאהייתה צפויה להתפתח לעולם למחלהמתקדמת ומסכנת חיים,‏ סיכון של טיפול יתראגרסיבי ובעל סיכונים במחלה מוקדמת,‏סיכונים של תוצאות הלוואי של טיפוליהיתר,‏ סיכון ללחץ נפשי הנובע הן מהלחץ15

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההחברתי לביצוע הבדיקה,‏ הן מהלחץ הנובעמכך שאחת לתקופה נקראים אנשים לחפשאצלם מחלה קשה והן מהלחץ הנובע מבירורשל ממצא חיובי בבדיקת הסריקה,‏ שברובהמקרים הוא ממצא חיובי כוזב.‏ יש לזכור גםשלבדיקות סריקה אוכלוסייתיות ‏)כולל המשךהבירור של בדיקות חשודות(‏ יש עלות ניכרתבשל מכפיל גודל האוכלוסייה הגדול שבדרךכלל מעורב בהן.‏2.5 תועלתיות הסריקה:‏הדרך המקובלת להגדרת סריקה כבעלתתועלת לאוכלוסייה היא הדגמה של יכולתהשל תוכנית סריקה מובנית להוריד תמותהמהמחלה המדוברת בתנאים של מחקראקראי מבוקר עם זרוע ביקורת שאינה עוברתבדיקות סריקה.‏ מחמירים דורשים שתהיה גםהשפעה של תוכנית הסריקה על סך התמותהמכל סיבה.‏2.6 כלכלה וישימות:‏בשל האוכלוסיות הגדולות המעורבותבסריקה,‏ יש לבחון בשלב קבלת ההחלטותעל סריקה גם מרכיבים הנוגעים לעלות/‏תועלת של הסריקה לעומת התערבויותאלטרנטיביות בתחום הבריאות,‏ להפחתתתמותה או סבל בכלל.‏ בדיקות שנמצאוכבעלות יחס עלות/תועלת המקובל כראויצריכות להיבחן אז במבחן הישימות,‏ שלה שניפנים:‏ הן היכולת להעמיד את התקציב הנדרשלצורך הפעולה והן היכולת הטכנית לבצע אתבדיקות הסריקה והנגזר מהן ומתוצאותיהןמבחינת זמינות כוח אדם ומכשור רפואי.‏3. מה ידוע בנושאים אלהבהקשר של סרטן הערמונית?‏3.1 המחלה:‏שיעורי התחלואה בסרטן הערמונית בישראלדומים לאלה המתוארים ברוב מדינות מערבאירופה ונמוכים בהרבה מאלה המתואריםבארה"ב ]1[. מכלל מקרי הסרטן בישראל,‏סרטן הערמונית הוא השלישי בשכיחותו.‏התמותה מסרטן הערמונית בישראל נמוכהונמצאת במקום 6-7 מכלל הממאירויותהגורמות לתמותה בארץ ]2[. הגיל הממוצעלגילוי המחלה בישראל הוא 70, ורוב החוליםבמחלה אינה מתים ממנה אלא מסיבותתמותה אחרות.‏ מאחר שכמחצית המתיםמהמחלה הם מעל גיל 75, תרומת המחלהלמדד התמותה המוקדמת )YPLL( היא בסדרגודל נמוך מ-‏‎2%‎ ]3[. מנתיחות שלאחר המוותעולה כי אצל רוב הגברים תימצא בשלבהנתיחה ממאירות שהייתה אסימפטומטית.‏3.2 האוכלוסייה:‏למרות שההמלצה הרשמית בישראל היאשלא לבצע בדיקות סריקה לסרטן הערמונית]4[, מבוצע בישראל מספר גדול של בדיקותבכל שנה,‏ ובאופן אבסורדי שיעור המבצעיםהשנתי )48% מהגברים בגיל 50-74 נבדקולפחות פעם אחת בשנתיים האחרונות(‏ גבוהמשיעור הביצוע של פעילויות בריאות אחרותהמומלצות באופן ברור על ידי המדינה.‏הדבר מבטא את העובדה כי האוכלוסייההישראלית מודעת היטב למחלה,‏ אך מצביעגם על האפשרות שהאוכלוסייה לא קיבלהאת המידע האובייקטיבי והנכון לגבי התועלותהאמיתיות והנזקים האפשריים של הבדיקה.‏3.3 הבדיקה:‏הבדיקה העיקרית שבבסיס תוכניות סריקהאפשריות היא בדיקה בדם של הסמן PSAantigen( .)Prostatic specific קיימת שאלהנלווית,‏ האם בדיקת PSA צריכה להינתן עצמאיתאו בצירוף של בדיקה ידנית רקטלית .)DRE(בדיקת ה-‏PSA היא בדיקה כמותית שיש לקבועלה נקודת חיתוך שתגדיר את המועמדיםלהמשך בירור.‏ בערך בדיקה של 4 נ"ג/מ"ל ישלבדיקה רגישות לאבחון סרטן של 44% בלבדוסגוליות של 92% בלבד,‏ בעוד שבערך חיתוךשל 3 נ"ג/מ"ל יש לה רגישות משופרת של 59%וסגוליות נמוכה עוד יותר של 87% בלבד ]5[.ערכים אלה מבטאים שורה של בעיות.‏ ערכיהבדיקה מושפעים משורה של פרמטרים,‏ ובהםגיל הנבדק ונפח בלוטת הערמונית.‏ כ-‏‎10%‎מאוכלוסיית הגברים המבוגרים תהיה עם ערכיPSA גבוהים מ-‏‎4‎ נ"ג/מ"ל,‏ כאשר רק למיעוטםיהיה סרטן הערמונית ]6[.בה בעת נמצא במחקר ,PCPT שביצעביופסיות במשתתפיו,‏ סרטן ערמונית ב-‏‎10%‎מבעלי ערך PSA נמוך מ-‏‎1‎ נ"ג/מ"ל ]6[.בערכים מתחת 2.5 נ"ג/מ"ל נמצאו 36%מהחולים עם מחלה משמעותית וערכי גליסוןשל 7 ויותר ו-‏‎19%‎ עם גידול עם פריצהאקסטרה-אקפסולרית ]7[.3.4 צדדים שליליים של סריקתאוכלוסייה:‏מעבר לכל נקודות התורפה של תוכניותהסריקה המשותפות לכל סוגי הגידולים ‏)לחץנפשי מהצורך להיבדק ומבירור של ממצאחיובי,‏ כפי שתואר לעיל,‏ ועלות כוללת גבוהה(‏קיים היום מידע מפורט המתייחס לתופעותאבחון היתר וטיפול היתר במי שעברו בדיקותסריקה על ידי ,PSA עם או בלי DRE נלווה.‏במחקר ERSPC ‏)שיתואר להלן(,‏ נבדקו על ידיביופסיה רקטלית ‏)בדיקה פולשנית ולא נעימה(‏16.2% מהמשתתפים,‏ ולא נמצאה עדותלממאירות בביופסיה ב-‏‎75.9%‎ מבעלי ערךPSA גבוה מ-‏‎3‎ נ"ג/מ"ל ]8[. שיעור ההיארעותשל סרטן הערמונית בנבדקים במחקר זה היהגבוה ב-‏‎71%‎ מאשר באלה שלא נבדקו ‏)גבוהב-‏‎22%‎ במחקר האמריקני ,PLCO שיתוארגם הוא להלן(‏ ]8[. הערכה שמרנית מדברתעל כך ש-‏‎50%‎ מהמאובחנים לא היו מפתחיםסימנים קליניים במהלך חייהם ]9,10[.משמעות הנתון היא כי כ-‏‎50%‎ מהמאובחניםעברו פרוסטטקטומיה רדיקלית ו/או הקרנותללא צורך,‏ כולל כל תופעות הלוואי הלאנדירות האפשריות שלהם ‏)אי שליטה בשתן,‏אימפוטנציה,‏ זיהומים וכו'‏ ]11[(.3.5 תועלתיות הסריקה:‏שני מחקרים אקראיים מבוקרים,‏ שתוכננולענות על השאלה האם סריקה לגילוימוקדם של סרטן הערמונית תביא לירידהבתמותה מהמחלה,‏ פרסמו השנה אתתוצאות הביניים שלהם.‏ כפי שקורה לעיתיםקרובות בעולם האמיתי,‏ קיים פער בין התכנוןהמדוקדק של המחקרים לבין המציאותבשטח והתוצאות שהם יכולים לספק בסופושל יום.‏16

‎12‎דקותשעות של ספונטניותשם הפרק מניעת סיבוכיםשל הנאה מתמשכתרק ® LEVITRAהוכחה כמאפשרת זיקפה מתמשכת1,2גם בקרב גברים עם הפרעות זיקפה ומחלות רקע1. Rosenberg MT, et al. Int J Clin Pract 2009;63(1):27-34; 2. Miner M, et al. J Sex Med 2008;5(6):1455-67; 3. Valiquette L, et al. Can J Urol. 2005;12(3):2687-9817באייר ישראל בע"מ,‏ רח'‏ החרש 36, הוד השרון 45244LEVITRA 5mg, 10mg, 20mg tablets. Each tablet contains vardenafil 5.926mg, 11.852mg, and 23.705mg respectively. INDICATIONS: Treatment of erectile dysfunction. CONTRAINDICATIONS: Contraindicated in patients with hypersensitivity to any of the drug's components. In patients who are concomitantlytreated with nitrates or nitric oxide donors. Concomitant use of Vardenafil with HIV Protease inhibitors such as indinavir or ritonavir is contraindicated, as they are potent inhibitors of CYP 3 A 4. In men for whom sexual activity is not recommendable because of their underlying cardiovascular status, agents forthe treatment of erectile dysfunction should generally not be used (New York Heart Association III or IV). The safety of Levitra has not been studied in the following sub- groups of patients and its use is therefore not recommended until further information is available: severe hepatic impairment, endstage renaldisease requiring dialysis, hypotension, recent history of stroke or myocardial infarction, unstable angina, and known hereditary degenerative retinal disorders such as retinitis pigmentosa. ADVERSE DRUG REACTION: Very common: Headache, flushing. Common: Dizziness, nasal congestion, dyspepsia nausea.Uncommon: Somnolence, lacrimation increased, visual disturbance, hypertension, orthostatic hypotension, dyspnoea epistaxis, abnormal liver function tests, GGTP increased, face oedema, photosensitivity reaction, back pain, myalgia, blood creatine phosphokinase increased. Rare: Hypersinsitivity, anxiety, syncope,intraocular pressure increased, angina pectoris myocadial ischemia, laryngreal oedema, muscle rigidity, erection increased, priapism.L.IL.GM.03.2010.0010

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהEuropean Randomized Study( ERSPC]8[ )of Screening for Prostate Cancer— המחקר כלל 162,387 גברים בגילאי55-69 משבע מדינות באירופה,‏ שעברוהקצאה אקראית לבדיקת PSA אחתלארבע שנים או לקבוצת ביקורת שלאנבדקה במסגרת המחקר.‏ ערך PSA מעל3 נ"ג/מ"ל הביא להפניה לביופסיה ‏)אם כיבחלק מהמרכזים היה שימוש בערך חיתוךאחר ואינטרבל הבדיקה לא היה זהה בכלהמרכזים(.‏ לאחר תקופת מעקב חציוניתשל 8.8 שנים נמצא סרטן הערמוניתב-‏‎8.2%‎ מקבוצת הנבדקים לעומת 4.8%מקבוצת הביקורת ‏)אבחון עודף של71%( ונמצאה ירידה בתמותה מסרטןהערמונית של — 20% rate-ratio Adjusted)0.65-0.98, 0.80 0.04=p(. לא ידוע כמהמהמשתתפים בקבוצת הביקורת עברובדיקת PSA במהלך התקופה.‏US Prostate, Lung, Colorectal,( PLCO)and Ovarian Cancer Screening Trial]12[ — המחקר כלל 76,000 גבריםבארה"ב,‏ שעברו הקצאה אקראית לסריקהשנתית על ידי PSA ובדיקה רקטלית אולמעקב רגיל care( .)usual ערך PSA מעל4 נ"ג/מ"להביא להפניה לביופסיה.‏ לאחרמעקב חציוני של שבע שנים נמצא סרטןהערמונית ב-‏‎7.4%‎ מקבוצת הנבדקיםוב-‏‎6.1%‎ מקבוצת המעקב הרגיל ‏)אבחוןעודף של 21%( ולא נמצאה ירידה בתמותהמסרטן הערמונית 0.83-1.50( — 1.11 .)RRידוע כי כ-‏‎50%‎ ממשתתפי קבוצתהביקורת עברו בדיקת PSA בתקופתהמחקר ‏)טבלה 1(.3.6 כלכלה וישימות:‏בבדיקות סריקה למחלה המאופיינת בגילהופעה מאוחר מאוד ובתמותה נמוכה יחסית,‏יש קושי להוכיח תועלת כלכלית,‏ גם אםהמדידה נעשית על עלויות ישירות בלבד וגםאם מניחים שהתועלת שהודגמה במחקרהאירופי היא הנכונה.‏ מבחינת ישימות הסריקה,‏לא צפויה בעיה מבחינת בדיקות המעבדה,‏ אךבהחלט יש לצפות,‏ בהתחשב בניסיון בארה"ב,‏כי אם יוחלט על מדיניות סריקה,‏ ייווצר צווארבקבוק בשלב הפרוצדורות הכירורגיות.‏ כמובןשלכל החלטה על נקודת חיתוך של ערךההפניה לביופסיה ועל הגדרת קבוצות סיכוןלהתערבות כירורגית תהיה השפעה מכרעתעל ישימות הפעלת סריקה.‏4. מה המדיניותבמדינות אחרות בעולם?‏נכון להיום אין תוכניות סריקה אוכלוסייתיותיזומות לסרטן הערמונית בעולם בתבניתן שלהתוכניות הלאומיות הקיימות לגילוי מוקדםשל סרטן השד,‏ המעי הגס או סרטן צווארהרחם.‏ רוב פעילות הבדיקה נעשית בהמלצתאיגודים מקצועיים שונים כפעילות גילויאינדיבידואלי finding/opportunistic( )caseאו במסגרת של תוכניות מחקר.‏5. מה המסקנות?‏מתוצאות הביניים של המחקרים עולה כיייתכן שבדיקת סריקה תקופתית לרמת PSAבדם בגברים מעל גיל 55 עשויה להורידתמותה מסרטן הערמונית.‏ עם זאת,‏ הירידהשנצפתה באחד המחקרים,‏ ולא באחר,‏הייתה מתונה יחסית ‏)סדר גודל של כ-‏‎20%‎‏(‏והושגה במחיר גבוה של שיעור גבוה שלנבדקים שנזקקו לביופסיה,‏ של שיעור גבוהשל מאובחנים שלא לצורך ושיעור גבוה שלנבדקים שקיבלו טיפולים קשים ‏)ניתוחיםוהקרנות(‏ שלא לצורך.‏בנתונים אלה,‏ לדעתי,‏ לא ניתן להמליץ כעת עלהכללת הבדיקה כבדיקת סריקה שגרתית לכללהאוכלוסייה בישראל.‏ עם זאת,‏ על רקע העובדהשהבדיקה מוצעת היום לגברים אסימפטומטייםבסיכון רגיל על ידי רופאים רבים כלאחר יד,‏ ישטבלה מס'‏ 1: השוואת המחקרים האקראיים המבוקרים ותוצאותיהםמספר המשתתפיםגיל המשתתפיםמשך המעקב הממוצעאינטרבל בדיקות הסריקהשיטת הסריקהערך חיתוך PSA לביופסיהאחוז ביצוע בפועל של PSAשיעור PSA חיובימספר ביופסיות ערמוניתשבוצעומספר בדיקות חיוביות שגויותמספר מאובחני סרטן ערמוניתהסיכון היחסי להיארעות סרטןמספר נפטרים מסרטן ערמוניתהסיכון היחסי לתמותה מסרטןERSPC72,890 נסרקים,‏89,353 ביקורות55-698.8 שניםPLCO38,343 נסרקים,‏38,350 ביקורות55-747 שנים1 שנהPSA+DRE4 שנים ‏)ברוב המרכזים(‏PSA4 נ"ג/מ"ל85% בקבוצת הסריקה52% בקבוצת הביקורת82.1% בסבב ראשון3 נ"ג/מ"ל ‏)ברוב המרכזים(‏82% בקבוצת הסריקהלא ידוע בקבוצת הביקורת)20,437( 16.2%)85.8%( 17,543)75.9%( 13,308)8.2%( 5,990 בק.‏ הסריקה)4.8%( 4,307 בק.‏ הביקורת)1.64-1.78( 1.71)3.3%( 214 בק.‏ הסריקה)4.1%( 326 בק.‏ הביקורת)0.65-0.98( 0.80)7.4%( 2,820 בק.‏ הסריקה)6.1%( 2,322 בק.‏ הביקורת)1.16-1.29( 1.22)2.0%( 50 בק.‏ הסריקה)1.7%( 44 בק.‏ הביקורת)0.75-1.70( 1.1318

שם אפידמיולוגיה,‏ הפרק מניעה מניעת וגילוי סיבוכים מוקדםטבלה מס'‏ 2: הדמיית תדירות האירועים הצפויה ב-‏‎1,000‎ אנשים בגיל 60, עםאו בלי סריקה על ידי PSA לעשר שנים ]15[להקפיד על שורה של כללי עבודה מול הבוחריםלבצע את הבדיקה מבחירה אישית.‏ לקבוצה זויש להציג באופן ברור ואובייקטיבי,‏ לפני ביצועעם סריקה ע"י PSAללא סריקה ע"י PSA232312411353139263113מספר שיאובחנו עם סרטן הערמוניתמספר ביופסיות שתידרשנהמספר שיפתחו תופעות לוואי לניתוחמספר פטירות מסרטן הערמוניתמספר פטירות מסיבות אחרותהבדיקה,‏ את היתרונות שבבדיקה ‏)הסיכוילירידה בתמותה(‏ מול החסרונות שתוארו,‏ וישלעשות מאמץ מקביל להקטין את השפעתהחסרונות.‏ זאת ניתן לעשות על ידי הפעלתמערכת כללים לביצוע ביופסיה רק במי שאינםבסיכון נמוך,‏ כך שלא כל מי שיש לו ערך PSAמעל 3 נ"ג/מ"ל ‏)כנקודת חיתוך אפשרית(‏ יועברמיד לביופסיה,‏ ומערכת כללים למתן טיפול‏)למשל תוך שימוש בנומוגרם ]13[(, באופן שלאכל מי שמתגלה עם מחלה יופנה לטיפול אקטיבי]14[. חשוב גם להימנע מבדיקת ערך PSAבאופן תדיר מדי ‏)כזכור,‏ התוצאות האירופיותהושגו בבדיקה אחת לארבע שנים בלבד(.‏מחקרי המניעה ההורמונלית עשויים לספקבעתיד פתרונות ראויים לאנשים בעלי רמות PSAגבוהות.‏1. American Cancer Society. Global Facts & Figures,2007.2. הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה.‏ שנתון סטטיסטי לישראל.2008 טבלה 3.303. Australian Bureau of Statistics. 3303.0 – Causes ofDeath, Australia, 2005 (released 14/03/2007) Years ofPotential Life Lost (YPLL).4. משרד הבריאות.‏ חוזר מנכ"ל משרד הבריאות 25/2005.מאי 2005.5. Holmström B, Johansson M, Bergh A, Stenman UH,Hallmans G, Stattin P.: Prostate Specific Antigen forEarly Detection of Prostate Cancer: LongitudinalStudy. BMJ. 2009 Sep 24;339:b3537.6. Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Lucia MS,Goodman PJ, Crowley JJ, Parnes HL,Coltman CA Jr.Operating characteristics of prostate-specific antigenin men withan initial PSA level of 3.0 ng/ml or lower.JAMA. 2005 Jul 6;294(1):66-70.7. Meeks JJ, Loeb S, Helfand BT, Kan D, Smith ND,Catalona WJ. Characteristics of prostate cancersdetected at prostate specific antigen levels less than2.5 ng/ml. J Urol. 2009 Jun;181(6):2515-88. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL,Ciatto S, Nelen V, Kwiatkowski M, Lujan M, Lilja H,Zappa M, Denis LJ, Recker F, Berenguer A, MäättänenL, Bangma CH, Aus G, Villers A, Rebillard X, vander Kwast T, Blijenberg BG, Moss SM, de KoningHJ, Auvinen A; ERSPC Investigators. Screening andprostate-cancer mortality in a randomized Europeanstudy. N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1320-8.9. Draisma G, Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, WeverE, Gulati R, et al. Lead time and overdiagnosis inprostate-specific antigen screening: importanceof methods and context. J Natl Cancer Inst2009;101:374-83.10. Heijnsdijk EA, der Kinderen A, Wever EM, DraismaG, Roobol MJ, de Koning HJ. Overdetection,overtreatment and costs in prostate-specific antigenscreening for prostate cancer. Br J Cancer. 2009 Dec1;101(11):1833-8.11. Sanda MG, Dunn RL, Michalski J, et al. Quality of lifeand satisfaction with outcome among prostate cancersurvivors. N Engl J Med 2008;358:1250-61.12. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, Buys SS,Chia D, Church TR, Fouad MN, Gelmann EP, Kvale PA,Reding DJ, Weissfeld JL, Yokochi LA, O'Brien B, ClappJD, Rathmell JM, Riley TL, Hayes RB, Kramer BS,Izmirlian G, Miller AB, Pinsky PF, Prorok PC, GohaganJK, Berg CD; PLCO Project Team. Mortality resultsfrom a randomized prostate-cancer screening trial. NEngl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1310-9.13. Parker C, Emberton M. Screening for prostate cancerappears to work, but at what cost? BJU Int. 2009Aug;104(3):290-2.14. Greene KL, Albertsen PC, Babaian RJ, Carter HB,Gann PH, Han M, Kuban DA, Sartor AO, StanfordJL, Zietman A, Carroll P. Prostate specific antigenbest practice statement: 2009 update. J Urol. 2009Nov;182(5):2232-41.15. Pignone M. Weighing the benefits and downsides ofprostate-specific antigen screening. Arch Intern Med2009 Sept 28;169(17):1554-6.מאמרים רלוונטיים נוספים:‏1. Eckersberger E, Finkelstein J, Sadri H, Margreiter M,Taneja SS, Lepor H, Djavan B. Screening for ProstateCancer: A Review of the ERSPC and PLCO Trials. RevUrol. 2009 Summer;11(3):127-33.רשימת ספרות:‏2. Wolters T, Roobol MJ, Steyerberg EW, van den BerghRC, Bangma CH, Hugosson J, Ciatto S, KwiatkowskiM, Villers A, Luján M, Nelen V, Tammela TL, SchröderFH. The effect of study arm on prostate cancertreatment in a large screening trial (ERSPC). Int JCancer. 2009 Sep 8. [Epub ahead of print]3. Welch HG, Albertsen PC. Prostate cancer diagnosisand treatment after the introduction of prostatespecificantigen screening: 1986-2005. J Natl CancerInst. 2009 Oct 7;101(19):1325-9.4. Barratt AL, Stockler MR. Screening for prostatecancer: explaining new trial results and theirimplications to patients. Med J Aust. 2009 Aug17;191(4):226-9.5. Smith DP, Banks E, Clements MS, Gardiner RA,Armstrong BK. Evidence-based uncertainty: recenttrial results on prostate-specific antigen testing andprostate cancer mortality. Med J Aust. 2009 Aug17;191(4):199-200.6. Roobol MJ, Kerkhof M, Schröder FH, Cuzick J,Sasieni P, Hakama M, Stenman UH, Ciatto S, NelenV, Kwiatkowski M, Lujan M, Lilja H, Zappa M, DenisL, Recker F, Berenguer A, Ruutu M, Kujala P, BangmaCH, Aus G, Tammela TL, Villers A, Rebillard X, MossSM, de Koning HJ, Hugosson J, Auvinen A. Prostatecancer mortality reduction by prostate-specificantigen-based screening adjusted for nonattendanceand contamination in the European RandomisedStudy of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). EurUrol. 2009 Oct;56(4):584-91.7. Brawley OW. Prostate Cancer Screening; Is This aTeachable Moment? J Natl Cancer Inst 2009 Oct7;101(19):1295-7.8. Stark JR, Mucci L, Rothman KJ, Adami HO. Prostatecancer screening: the controversy continues. BMJ2009 Oct 3;339:784-6.19

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהמניעה כימית של סרטן הערמונית21 פרופ'‏ עופר נתיבד"ר גיא הידש1 המחלקה לאורולוגיה,‏ המרכז הרפואי הדסה,‏ ירושלים2 מנהל המחלקה האורולוגית,‏ המרכז הרפואי בני ציון,‏ חיפההתפתחות של גידולים ממאירים היא תהליךגנטי וביוכימי מסובך ורב-שלבי,‏ שניתןלפשט אותו לשני שלבים עיקריים.‏ השלבהראשון הוא השלב שבו מתרחשים שינוייםגנטיים,‏ שלאחריהם ניתן לזהות תא כבעלפוטנציאל ממאיר.‏ השלב השני מכונה ‏"שלבההתקדמות",‏ ובו מתרחשים שינויים גנטייםבלתי הפיכים המשחררים את התא מתהליךבקרת הגדילה המסודרת שלו.‏מניעה ראשונית יכולה לפעול על שני השלביםבתהליך התפתחות הגידול,‏ ומטרתה למנועמחולים ללא עדות קלינית למחלה,‏ כוללאלה עם נגעים קדם-ממאירים,‏ מלפתחסרטן פולשני ומאיים על חייהם.‏ כדי שמניעהראשונית תהיה אפקטיבית יש צורך בזיהויאוכלוסיית המטרה וגורמי הסיכון הגנטייםוהסביבתיים לסרטן.‏ מניעה שניונית מתרכזתבזיהוי המחלה בשלב מוקדם,‏ כאשר עדייןניתן לטפל באופן יעיל.‏מטרתה העיקרית של המניעה הכימית היאלהפחית את שכיחות מקרי סרטן נתון,‏ תוךשימוש בחומרים הנסבלים בטיפול ארוך-טווחובעלי מעט תופעות לוואי,‏ ובכך להקטין אתמקרי המוות והתחלואה מסרטן מסוים,‏ וכןאת תופעות הלוואי והעלות הגבוהה הקשורותבטיפול.‏סרטן הערמונית מהווה מודל אידיאלי לחקראסטרטגיות מניעתיות,‏ בשל אופי המחלההמתבטא בתקופת חביון ארוכה,‏ הגילהמתקדם בעת אבחון המחלה ושכיחותההגבוהה באוכלוסייה,‏ וכן בשל הפתוגנזההמולקולרית ונתונים אפידמיולוגיים המצביעיםעל מעורבות גורמים סביבתיים שמסוגליםלהפחית את הסיכון ללקות בסרטן הערמונית.‏תכשירים שונים הוצעו למניעת סרטןהערמונית ומחקרים רבים בוצעו לבדיקתיעילותם נגד הסיכונים הפוטנציאליים הכרוכיםבשימוש בהם.‏ מאמר זה נועד לבחון את הידעשהצטבר בנושא מניעה כימית של סרטןהערמונית,‏ הבטיחות והרעילות של התכשיריםהשונים שיכולים לסייע במניעת סרטן זהובדיקת ההשפעה של גורמים תזונתיים.‏מעכבי 5 אלפא רדוקטאזדיהידרוטסטוסטרון )DHT( הוא הורמוןאנדרוגני המעורב בצמיחת הערמוניתובהתפתחות סרטן הערמונית הרגישלאנדרוגנים.‏ האנזים 5 אלפא רדוקטאז )5-AR(מבצע את ההמרה של טסטוסטרון ל-‏DHTבתאי הבלוטה.‏ נמצא כי בגברים שבהם קיימתמוטציה גנטית הגורמת לחסר באנזים זה,‏לא יתפתח מצב של הגדלה שפירה או סרטןבערמונית.‏ תצפית זו מהווה את הרציונלמאחורי הניסיון למניעה כימית של סרטןהערמונית באמצעות מעכבי 5-AR ]1[.תרופות מעכבות 5-AR כוללות אתה-‏Finasteride‏,‏ המעכבת באופן סלקטיבי אתהקולטן מספר 2 של האנזים,‏ ו-‏Dutasteride‏,‏המעכבת הן את קולטן מספר 1 והן את קולטןמספר 2 של האנזים.‏ תרופות אלה רשומותלטיפול בהגדלה שפירה של הערמוניתויכולתן להפחית את הסיכון לחלות בסרטןהערמונית נבדקה במחקרים קליניים גדולים.‏במחקר Prostate Cancer Prevention( PCPT)Trail ]2[ השתתפו 18,882 מתנדבים,‏ הואנמשך שבע שנים והיה כפול סמיות ומבוקרפלצבו.‏ במחקר השתתפו גברים בריאים מעלגיל 55, עם ערכי PSA בסרום מתחת ל-‏‎3‎נ"ג/מ"ל ובדיקה רקטלית תקינה.‏ הם חולקובאקראי לטיפול פלצבו או ב-‏Finasteride‏.‏הגברים היו במעקב אורולוגי סדיר,‏ ואםנמצאה אצלם עלייה בערכי ה-‏PSA מעל4 נ"ג/מ"ל או שהבדיקה הרקטלית הייתהחשודה,‏ הומלץ לבצע ביופסיה מהערמונית.‏עם סיום המחקר עברו כל המשתתפיםביופסיה של הערמונית והחוקרים השוו אתשכיחות סרטן הערמונית בשתי הקבוצות.‏ממאירות נמצאה ב-‏‎18.4%‎ מהגברים שטופלוב-‏Finasteride וב-‏‎24.4%‎ מהגברים שקיבלוטיפול בפלצבו.‏נתונים אלה מראים שנטילת Finasterideבמשך שבע שנים הייתה קשורה לירידהמובהקת של 24.8% בשכיחות סרטןהערמונית )0.01>P(. נתון מעניין נוסף היהשמספר גידולי הערמונית בדרגת ממאירותגבוהה ‏)דירוג גליסון 7 עד 10( שאובחנו בזרועהמחקר היה גבוה יותר )6.4%( לעומת זרועהפלצבו )5.1%( .005( = .)pאף שהוכחה יעילות גבוהה במניעת סרטןהערמונית,‏ ניתוח נתוני ה-‏PCPT התמקדבעיקר בסיכון המוגבר לכאורה לחלותבמחלה בדרגת ממאירות גבוהה בקבוצתהחולים שטופלה ב-‏Finasteride‏,‏ מה שהוביללחשש בקרב רוב האורולוגים להמליץ עלטיפול זה.‏ בדיקות קפדניות שנערכו בהמשך,‏וכללו גם הערכה פתולוגית,‏ הדגישו כי העלייהבדירוג ממאירות הגידולים נובעת,‏ לפחותבחלקה,‏ מהשפעת הטיפול ההורמונלי עלתאי הגידול שבערמונית,‏ הגורמים לעיוותהתמונה המיקרוסקופית וקביעת דירוג גליסוןגבוה יותר]‏‎3‎‏[.‏ בנוסף על כך,‏ נמצא שבניגודלצפוי שכיחות אבחון הנגעים בעלי הממאירותהגבוהה לא עלתה עם הזמן כביטוי לחשיפה20

שם אפידמיולוגיה,‏ הפרק מניעה מניעת וגילוי סיבוכים מוקדםהמתמשכת של הבלוטה לתרופה,‏ אלאנשארה קבועה בכל תקופת המחקר.‏ הסברנוסף,‏ שהועלה לעובדה שבקבוצת הגבריםשטופלה ב-‏Finasteride הסיכון להימצאותגידול בדרגת ממאירות גבוה יותר,‏ נעוץבהטיה:‏ ייתכן שנפח הערמונית קטן יותר,‏וכך יכולת גלילי הביופסיה האקראית לדגוםאת מוקדי הסרטן האגרסיבי גבוהה יותר]‏‎3‎‏[.‏תופעות הלוואי הקשורות בתרופה היו קלותוכלל ירידה בנפח הזירמה,‏ אין אונות,‏ אובדןליבידו וגניקומסטיה בחלק קטן מהחולים ]4[.מחקר נוסף — REDUCE Reduction by(— ]5[ )Dutasteride of Prostate Cancer Eventsנמשך ארבע שנים,‏ היה רב-מרכזי,‏ אקראי,‏ כפולסמיות,‏ מבוקר פלצבו ונערך כדי לבדוק אתההשפעה של נטילה רצופה של Dutasterideעל סיכויי התפתחות ממאירות בקרב גברים עםסיכון גבוה לחלות בסרטן הערמונית.‏במחקר זה חולקו הגברים למקבלי התרופהאו למקבלי פלצבו,‏ טווח הגילאים היה 50עד 75 שנים,‏ עם ערכי PSA של 2.5 עד10 נ"ג/מ"ל ולאחר ביופסיה שלילית אחתבכניסה למחקר.‏ במהלך המעקב בוצעוביופסיות לגילוי סרטן הערמונית כעבור 24ו-‏‎48‎ חודשי טיפול.‏ שכיחות סרטן הערמוניתלאחר השנתיים הראשונות הייתה 17.2%ו 13.4% עבור מטופלים שקבלו פלצבוו-‏Dutasteride‏,‏ בהתאמה.‏ כעבור ארבעשנים אובחנו 857 מקרי סרטן הערמוניתבקבוצת הפלצבו לעומתו 659 בקבוצתה-‏Dutasteride ‏)שכיחות של 29.6% ו-‏‎22.9%‎‏,‏בהתאמה(.‏ ההבדל בשכיחות של ממאירותבלוטת הערמונית בין קבוצות הטיפול לאחרארבע שנים מייצג את צמצום הסיכון היחסיב-‏‎23.5%‎ )0.001.>P(. חלקם של הגברים עםגידולים בדרגת ממאירות גבוהה לא היה שונהבאופן משמעותי בין שתי הקבוצות:‏ 6.8%ו-‏‎6.7%‎ לקבוצת הפלצבו וה-‏Dutasteride‏,‏בהתאמה )0.8 = p(. תופעות הלוואי הנפוצותביותר הקשורות לטיפול כללו גניקומסטיהוהפרעות בתפקוד המיני.‏למרות השוני באוכלוסיות החולים ובמשךמחקרי ה-‏PCPT וה-‏REDUCE‏,‏ יכולת צמצוםהסיכון היחסי ללקות בסרטן הערמונית הייתהבשיעור דומה בשני המחקרים.‏נוגדי דלקת שאינם סטרואידים)NSAID(נוגדי דלקת שאינם סטרואידים )NSAID(מונעים את יצור הפרוסטגלנדינים האנדוגנייםעל ידי עיכוב האנזים ציקלואוקסיגנז .)COX(רמות הביטוי של האיזואנזים Cox-2 בגידולבערמונית גבוהות פי שלוש עד חמשבהשוואה לחולים עם ערמונית שפירה.‏ Cox-2נמצא קשור להתמרה הסרטנית,‏ לאנגיוגנזהולגדילה של סרטן הערמונית.‏ ]6[.דווח על פעילות מונעת סרטן הערמוניתבשימוש בתרופות נוגדות דלקת )NSAIDs(כגון Sulindac Aspirin ו-‏Ibuprofen‏.‏ במטא-‏אנליזה של 12 מחקרים נצפה ששימושקבוע ב-‏Aspirin מוריד את הסיכון לסרטןהערמונית ב-‏‎10%‎‏.‏ העדויות האחרונות לגביהסיכון הקרדיו-וסקולרי בשימוש במעכביםסלקטיביים של Cox-2 מעלות ספקות לגביההצדקה של השימוש בתכשירים אלה.‏מודולטור סלקטיבי של הקולטןלאסטרוגן SERMs)Selective Estrogen-Receptor Modulators(גישה אחרת למניעת סרטן הערמוניתמערבת את השימוש ב-‏SERM‏,‏ דוגמתhigh בגברים שאובחנו עם ,Toremifene,grade PIN שהוא נגע טרום ממאיר המעלהאת הסיכון להתפתחות סרטן הערמונית ]7[.ההיגיון שמאחורי גישה זו נובע ממעורבותאסטרוגן בפתוגנזה של סרטן הערמונית,‏אשר הוכחה בעיכוב הגדילה של שורת תאיסרטן הערמונית בנוכחות פיטו-אסטרוגניםהמכילים אסטרוגנים וביעילות אסטרוגניםדוגמת DES להביא לשיפור קליני לחולי סרטןערמונית גרורתי.‏במחקרים ראשוניים נמצא שבגברים עםhigh grade PIN יש ירידה מצטברת בשכיחותסרטן הערמונית לאחר טיפול ב-‏Toremifeneבהשוואה לפלצבו )24.4% לעומת 31.2%,בהתאמה,‏ 0.05>P( ]7[. כעת מתבצע מחקרנרחב למשך שלוש שנים,‏ אקראי,‏ כפול סמיותומבוקר פלצבו.‏תוספי מזון וויטמיניםבמרוצת השנים ויטמינים ומרכיבי מזון רביםנחקרו במטרה לזהות מרכיבים מסוימיםבתזונה שיכולים לשמש בעיכוב התפתחות אוהתקדמות המחלה.‏ליקופן :)Lycopene( ליקופן הוא קרטינואידהמצוי לרוב בעגבניות ובתוצרים שונים שלתעשיית העגבניות.‏ במחקר פרוספקטיבי,‏שכלל 51 אלף גברים בריאים שעוסקיםבמקצועות הבריאות בגילאי 40-75, נצפהכי צריכה מוגברת של מזון עשיר בעגבניותהביאה לירידה של 35% בסיכון לסרטןהערמונית.‏ מגמה זו נשמרה לאורך זמן,‏כאשר לאחר 12 שנות מעקב נצפתה ירידהשל 16% בסיכון לסרטן הערמונית בקרבאלה שצרכו כמות מוגברת של מזון עשירבעגבניות ובליקופן ]8[. כאשר נבדק אופןצריכת העגבניות,‏ נראה כי חימום המזון מגביראת הזמינות הביולוגית של ליקופן ומרכיביםאחרים במזון.‏ צריכה של מזון עשיר ברוטבעגבניות לפחות פעמיים בשבוע,‏ לאורך 12שנות מחקר,‏ הביאה לירידה של 36% בסיכוןלמחלה גרורתית וירידה של 35% בסיכוןלמחלה מתקדמת באופן מקומי ]8[. כעתמתבצע מחקר קליני רחב שמבקש לבדוק אתהשפעת הליקופן בקרב חולי סרטן הערמוניתובמניעת המחלה.‏ למרות הדיון הנרחב בחומרזה,‏ עדיין אין הוכחה קלינית מובהקת לכךשהליקופן עוזר במניעת סרטן הערמונית ]9[.ויטמין E וסלניום:‏ תוצאות מחקריםאפידמיולוגיים,‏ פרה-קליניים ונתונים קלינייםאקראיים הראו יתרון בשימוש בוויטמיןE ובסלניום למניעת סרטן הערמונית.‏מחקרים אלה היוו את הבסיס למחקר נרחב,‏שבדק לעומק את השפעת הסלניום וויטמיןE במניעת התפתחות סרטן הערמונית.‏מחקר Selenium and Vitamin( SELECT)E Cancer Prevention Trial היה מחקררנדומלי כפול סמיות,‏ מבוקר פלצבו.‏ במחקר21

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההשתתפו 35,533 גברים מעל גיל 50 שנטלותוספי סלניום,‏ ויטמין E, סלניום + ויטמין E,או פלצבו ]10[. מחקר זה הופסק בטרם עת,‏כיוון שוועדת המעקב שביצעה הערכת בינייםמתוכננת הבינה שאם יימשך עד מועד סיומולא ניתן יהיה להוכיח תועלת במתן סלניוםוויטמין E למניעת התפתחות סרטן הערמונית.‏עוד הודגם שמתן ויטמין E היה קשורלסיכון מוגבר אך לא מובהק ללקות בסרטןהערמונית,‏ וסלניום נמצא קשור בעלייה לאמובהקת בסיכון ללקות בסוכרת מסוג 2.סויה ופיטו-אסטרוגנים:‏ פיטו-אסטרוגנים הםמרכיבים צמחיים בעלי פעילות אסטרוגנית.‏מניחים שפעילותם המניעתית בסרטןהערמונית נעשית על ידי שינוי האיזוןההורמונלי בגוף בזכות פעילותם האסטרוגניתאו דרך עיכוב האנזים ,5-AR המביאים לירידהבתוצרים הפעילים של הטסטוסטרון.‏ מחקריםהדגימו שתזונה במדינות מיבשת אסיהעשירה בפיטו-אסטרוגנים,‏ ויש המשעריםשזו אחת הסיבות לשכיחות הנמוכה יותר שלסרטן ערמונית בקרב גברים באזורים הללו]11[. כעת מתקיימים מספר מחקרים קליניים,‏אקראיים ומבוקרי פלצבו,‏ הבודקים את יעילותהשימוש בחלבון סויה בגברים עם סרטןערמונית בעברם,‏ שנמצאים בסיכון לחזרתהגידול.‏לסיכום:‏מניעה כימית היא אסטרטגיה מבטיחה למניעתסרטן הערמונית.‏ תוצאות המחקרים PCPTו-‏REDUCE הדגימו הפחתה משמעותית שלמקרי סרטן הערמונית עם ARI-5 Finasterideו-‏Dutasteride )24.8% הפחתת הסיכון היחסיבשבע שנים,‏ ו-‏‎23.5%‎ בארבע שנים,‏ בהתאמה(‏]2,5[. באביב 2009 החברה האמריקאיתלאונקולוגיה קלינית )ASCO( והאיגוד האורולוגיהאמריקאי )AUA( הוציאו במשותף הנחייהלמניעה כימית של סרטן הערמונית בעזרתARI-5 ]12[ עיקר ההמלצות כוללות:‏ ‏"גבריםאסימפטומטיים,‏ עם ערכי PSA מתחת ל-‏‎3‎נ"ג/מ"ל המבצעים בדיקות סקר לגילוי מוקדםשל סרטן הערמונית,‏ עשויים להפיק תועלתמדיון על היתרונות של השימוש ב-‏ARI-5‎למניעת סרטן הערמונית.‏ כמו כן,‏ יש לדון עלהסיכונים הפוטנציאליים,‏ לרבות האפשרותשל סרטן הערמונית בדרגת התמיינות גבוההיותר ותופעות הלוואי של התרופה בקרבהגברים הנוטלים .ARI-5 מטופלים הסובליםממצבים שפירים,‏ כגון תסמינים בדרכיהשתן התחתונות,‏ יפיקו תועלת מדיון דומה".‏לאחרונה דווחו תוצאות מניסויי ה-‏SELECT‏,‏שמהן עולה כי סלניום וויטמין E, לבד או ביחד,‏אינם מספקים תועלת במניעת סרטן הערמוניתבהשוואה לפלצבו ]10[.1. Crawford ED. Understanding the epidemiology,natural history, and key pathways involved in prostatecancer. Urology. 2009;73(S5A):4-10.2. Thompson IM, Goodman P, Tangen C, et al. Theinfluence of finasteride on the development ofprostate cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):215-2243. Lebdai S, Bigot P, Azzouzi AR High-grade prostatecancer and finasteride. BJU Int. 2009 Epub ahead ofprint]4. Moinpour C, Darke A, Donaldson G, et al.Longitudinal analysis of sexual function reported bymen in the prostate cancer prevention trial. J NatlCancer Inst. 2007;99:1025-10355. Andriole G, Bostwick D, Brawley O, et al. Furtheranalysis from the REDUCE prostate cancer riskreduction trial. Presented at: American UrologicalAssociation Annual Meeting; April 25-30, 2009;Chicago, IL. Abstract LBA16. Jacobs E, Rodriguez C, Mondul A, et al. A largecohort study of aspirin and other nonsteroidal antiinflammatorydrugs and prostate cancer incidence. JNatl Cancer Inst. 2005;97:975-9807. Price D, Stein B, Sieber P, et al. Toremifene for theprevention of prostate cancer in men with high gradeprostatic intraepithelial neoplasia: results of a doubleblind,placebo controlled, phase IIB clinical trial. JUrol. 2006;176:965-9718. Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, WillettWC. A prospective study of tomato products,lycopene, and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst.2002;94:391-398. Abstract9. Kavanaugh C, Trumbo P, Ellwood K. The US Foodand Drug Administration's evidence-based reviewfor qualified health claims: tomatoes, lycopene andcancer. J Natl Cancer Inst. 2007;99:1074-1085.רשימת ספרות:‏10. Lippman S, Klein E, Goodman P, et al. Effect ofselenium and vitamin E on risk of prostate cancer andother cancers. The selenium and vitamin E cancerprevention trial (SELECT). JAMA. 2009;301:39-5111. Denis L, Morton MS, Griffiths K. Diet and itspreventive role in prostate disease. Eur Urol1999;35:377-8712. Kramer B, Hagerty K, Justman S, et al. Use of5-a-reductase inhibitors for prostate cancerchemoprevention: American Society of ClinicalOncology/American Urological Association2008 Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol.2009;27:1502-151622

שם הפרק מניעת סיבוכיםChemotherapy and much moreAdvanced Breast CancerNon Small Cell Lung Canceris preferred by patients (1)(2)is time saving (3)optimizes the use of chemotherapyunit resources (3)(1) Catania, BCRT 2005 ; (2) Jensen, Lung Cancer 2008 ; (3) Taylor, NCRI 2005כלול בסל הבריאות הממלכתי23מיובא ומשווק ע"י מדיליין בע"מ,‏ רח'‏ בן גוריון 22, שער העיר 1, הרצליהwww.mediline.co.il 1800373740 ,099512784 טלפונים:‏ 46785 World of Health and Beauty

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהביופסיה של הערמוניתד"ר גיל רביבמנהל המרכז לבריאות מינית,‏ רופא בכיר ביחידה לפריון הגברהמחלקה האורולוגית,‏ המרכז הרפואי ע"ש שיבא,‏ תל השומרהאבחנה ההיסטולוגית של סרטן הערמוניתמחייבת ביצוע ביופסיה דרך הרקטום אודרך הפרינאום.‏ בעבר,‏ ההתוויה לביופסיהשל הערמונית התבססה על בדיקה רקטליתחשודה בלבד.‏ אם מתבססים רק על בדיקהרקטלית,‏ 30% מהחולים יימצאו כבר עם גרורות,‏ואצל 30% המחלה תהיה מפושטת מקומית.‏מאז כניסת בדיקת ההורמון PSA לשימושקליני,‏ רוב ההפניות לביצוע ביופסיהמתבססות על הערך האבסולוטי של ההורמוןועל השינויים בערכיו.‏ ברוב המקרים כיוםהביופסיה מבוצעת דרך הרקטום.‏אולטרה סאונד טרנס רקטלי ללא ביופסיה אינוהבדיקה המומלצת כ-‏screening‏,‏ בשל הרגישותהנמוכה שלו ככלי בודד לגילוי סרטן הערמונית.‏אולם כאשר קיים חשד לגידול בערמונית,‏אולטרה סאונד טרנס רקטלי וביופסיה שלהערמונית הם השיטה המקובלת כיום לאבחנה.‏בבדיקת האולטרה סאונד האזורים בערמוניתיכולים להיראות איזואקואיים,‏ היפראקואיים,‏או היפואקוגניים,‏ כאשר השכיחות למציאתגידול גדולה יותר באזורים ההיפואקוגניים.‏ ישלזכור שכ-‏‎40%‎ מהסרטנים שנמצאים אינםניתנים למישוש ואינם נראים באולטרה סאונדטרנס רקטלי.‏ מאידך,‏ 20% מגידולים שנמצאובאזור הפריפרי לא נמושו,‏ ו-‏‎8%‎ מאלהשנמושו נראו כאזורים איזואקוגניים.‏התוויות לביצוע ביופסיה שלהערמוניתPSA .1א.‏ ערך אבסולוטי מתוקן על פי גילהמטופל:‏עד גיל — 50 עד 2.5 נ"ג/מ"ל.‏— 50-59 טווח של 0-3.5 נ"ג/מ"ל.‏— 60-69 טווח של 0-4.5 נ"ג/מ"ל.‏— 70-79 טווח של 0-6.5 נ"ג/מ"ל.‏ב.‏ — PSA VELOCITY עלייה של ערכי PSAמעל 0.75 נ"ג/מ"ל לשנה.‏ג . DENSITY PSA קטן מ 0.15 ‏)חלוקה שלערך PSA טוטאלי עם נפח ערמונית,‏PSA=PSA Density נפח ערמונית(.‏ד.‏ היחס בין PSA ל-‏PSA חופשי — קטןמ-‏‎0.12‎‏.‏2. בדיקה רקטלית לא תקינה.‏3. סרטן ערמונית שנמצא באקראי בניתוחכריתה שפירה של ערמונית.‏4. עלייה בערכי PSA או בדיקה רקטליתחשודה לאחר כריתה רדיקלית שלהערמונית,‏ קרינה וברכיתרפיה.‏5. מצב לאחר טיפול ב-‏BCG‏,‏ עם חשד קלינילגידול בערמונית.‏6. כאשר קיים חשד קליני גבוה לגידול,‏ אךכדי לקבוע את סוג הטיפול יש לוודא אתדרגת הגליסון,‏ ואם ההיסטולוגיה אינה.Small Cell CAהכנה לביופסיהיש לוודא שאין זיהום פעיל בדרכי השתן.‏אין כיום התוויה ברורה כמה זמן יש להמתיןמזיהום פעיל עד ביצוע הביופסיה.‏הפסקת מדללי קרישה:‏ קרטיה/אספיריןשבוע לפני ואחרי הבדיקה;‏ פלביקס 10ימים לפחות לפני הבדיקה.‏ ניתן לבצע אתהבדיקה תחת טיפול בקלקסן.‏במטופלים שעברו ניתוחים בפי הטבעתויש עדות אובייקטיבית להיצרות אנאלית,‏קיים קושי אובייקטיבי לבצע את הבדיקה.‏במצבים אלה יש לשקול להפנות אתהמטופל לביופסיה בהרדמה כללית.‏טיפול אנטיביוטי מניעתי הוא חובהלפני הבדיקה ואחריה.‏ קיימים מספרפרוטוקולים הנבדלים במינון ובמשךהטיפול.‏ המומלץ כיום הוא שימושבקינולונים ‏)ציפרוקסין/טאריוד(‏ לפחות יוםלפני הבדיקה וארבעה ימים לאחריה.‏מומלץ לבצע חוקן ניקוי קטן מספר שעותלפני הבדיקה.‏אין צורך להיות בצום,‏ מלבד מטופליםהמופנים לביופסיה בהרדמה כללית.‏טכניקת הביצועכמו בכל פעולה כירורגית אבחנתית,‏ לניסיוןהמבצע ערך גדול בתכנון ובביצוע הבדיקה.‏לקיחת ביופסיות אקראיות,‏ ללא הכוונת המתמרלאזורים חשודים ‏)תוך ידיעה שהרגישות אינהגדולה(,‏ תפחית את שיעור מציאת הגידול.‏כיום,‏ עם הכנסת מכשירי אולטרה סאונדבעלי רזולוציה משופרת,‏ דופלר צבעוני ומראהתלת-מימדית עם שימוש במתמרים רקטלייםמיוחדים,‏ לניסיון הבודק יש ערך סגולי נוסף.‏הבדיקה מבוצעת כאשר המטופל שוכב על צדשמאל עם ברכיים מקופלות.‏על פי החלוקה האנטומית של Mc-Nealגידול בערמונית יימצא:‏ בחלק פריפרי — 70%;בחלק טרנזיטורי — %20; בחלק מרכזי — 10%;ובמקרים בודדים ב-‏Fibromuscular Anterior.Stromaבעבר הסתפקו בשיטת ה-‏SEXTANT בה נלקחושש דגימות מהערמונית,‏ אך עם השנים התבררשלקיחת שש דגימות בלבד אינה מספיקה‏)תמונה 1(. פורסמו מספר עבודות,‏ שבכל אחתמהן נלקחו ביופסיות רבות יותר,‏ עם תוצאותשונות באחוז מציאת הסרטן.‏ בפרסומים אלהקיימת הסכמה של כל המחברים על כך שתוספתביופסיות מחלקים פריפריים תעלה את שכיחות24

אבחון וקביעת חומרת הגידולמציאת הסרטן.‏ אין התוויה לביצוע ביופסיה ישירה מאזור טרנזיטוריכבדיקת שגרה ‏)תמונות 2-5(. כיום מומלץ לקחת 10-12 ביופסיות בבדיקהראשונה.‏תמונה 1הרדמהבמרכזים ובמכונים רפואיים שונים הבדיקה נעשית ללא הרדמה.‏מידת הכאב היא סובייקטיבית,‏ ואין לדעת לפני הבדיקה מי חייבהרדמה ואת סוגה.‏בדיקה רקטלית עם וזלין,‏ תוך הרחבה הדרגתית של פי הטבעת,‏והחדרה איטית של מתמר ה-‏US‏,‏ תוך שיתוף פעולה של המטופל,‏תקל מאוד על הנבדק.‏ יש לזכור שחלק ניכר מהכאב הוא אנאלי בשלטונוס מוגבר,‏ ניתוחים קודמים באזור,‏ או פציעה של האנוס על ידי חוקןשבוצע לפני הפעולה.‏תמונה 4תמונה 2תמונה 5תמונה 325

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהשמירה על כללים אלה תקל מאוד עלהנבדק,‏ ובחלק מהם אף נוכל לקבוע התוויהמוחלטת לביצוע הבדיקה בהרדמה אזורית אוכללית.‏ יש לזכור שקיימים מתמרים רקטלייםבהיקפים שונים,‏ ואין ספק שקוטר קטן יותרמקל על הנבדק.‏אופציות ההרדמה:‏לידוקאין ג'ל או EMLA לפי הטבעת.‏ ישלזכור שקיים זמן מינימלי לספיגה על מנתלהקל כאבים.‏הרדמה מקומית עם לידוקאין 1% או 2%פריפרוסטטי .סדציה/הרדמה אזורית/כלליתישנם מרכזים הממליצים להחדיר נר וולטרןכ-‏‎30‎ דקות לפני הבדיקה,‏ להקלת הכאב.‏ בכלמקרה יש להציע למטופל הרדמה מכל סוגלפני תחילת הפעולה.‏תופעות לוואיא.‏ המטוריה — ברוב המקרים,‏ אם תופיעהמטוריה מאקרוסקופית,‏ היא תיפסקלאחר מספר שעות.‏ מאידך,‏ עלייה במספרהדגימות יכולה לגרום דמם לזמן ארוך יותר.‏ב.‏ דימום רקטלי — שכיח פחות,‏ בדרך כללחולף עצמונית.‏ג.‏ זיהום בשתן.‏ד.‏ אלח דם — סיבוך קשה,‏ בשכיחות נמוכה,‏המצריך אשפוז.‏ זיהומים מתרחשיםלמרות טיפול אנטיביוטי מונע,‏ ואין מדדשמנבא מי מהמטופלים יפתח סיבוך זה.‏ה.‏ המטוספרמיה — תופעת זרע דמי נמשכתלאחר הביופסיה זמן רב.‏ יש לידע אתהנבדקים שאין מדד ברור מתי תיפסק.‏מאידך אין מניעה מקיום מגע מיני.‏התוויות לביצוע ביופסיה חוזרתלפני החלטה על ביופסיה חוזרת יש לוודאמספר משתנים,‏ ועל הרופא המפנה לשקולאת נחיצותה.‏ להלן מספר תשובות לשאלותשיעמדו בפני הרופא המפנה:‏1. מתי הביופסיה הראשונה מספקת?‏א.‏ נלקחו 10-12 דגימותב.‏ הדגימות נלקחו מאזור האפקס,‏ מאזוריםפריפריים ומאזור האפקס הקדמי.‏ג.‏ תשובה פתולוגית:‏ שפירה,‏ ממאירהאו High grade prostatic( HGPIN.)intraepithelial neoplasia2. מה הקריטריונים להמלצה לביופסיה חוזרתשנייה?‏ ‏)מדד בודד או שילוב(?‏א.‏ — PSA פרמטרים זהים לביופסיה הראשונה.‏ב.‏ גיל צעיר,‏ כאשר ההתוויה לביופסיההראשונה הייתה נכונה.‏ג.‏ ממצא רקטלי חשוד ‏)בעיקר כאשר הממצאבודד,‏ אין הסתיידויות באולטרה סאונד באזורהחשוד והפרמטרים השונים ללא שינוי )ד.‏ סיפור משפחתי.‏ה.‏ פתולוגיה — ASAP atypical small(.)acinar proliferation ישנם עדייןמרכזים שממליצים גם על .HGPINו.‏ ממצא פתולוגי לא אבחנתי.‏3. כמה זמן אחרי הביופסיה הראשונה ישמקום לביופסיה חוזרת?‏א.‏ הזמן המינימלי המומלץ הוא בין 6 ל-‏‎12‎שבועות מהביופסיה הראשונה.‏ב.‏ הזמן האופטימלי הוא בין 6 ל-‏‎12‎ חודשים.‏4. כמה דגימות צריכות להילקח בביופסיהחוזרת?‏ מאילו אזורים בערמונית?‏ההמלצה כיום היא ביצוע ביופסיה חוזרתשתכיל 12-14 גלילים שיכללו:‏;APEX +ANT APEX.LB; ;LM ;BASE MID PROSTATE5. מה הקריטריונים לביצוע ביופסיה חוזרתשלישית ורביעית?‏למעשה כל הפרמטרים שנכללו לביצועביופסיה ראשונה ושנייה.‏ בהסתמך עלהידיעה של אחוז מציאת סרטן אפשרית,‏תחלואה ותופעות לוואי של הנבדק.‏6. מה סיכויי גילוי גידול סרטני בביופסיהחוזרת שנייה,‏ שלישית ורביעית?‏ביופסיה שנייה — הסיכוי למציאת גידול הואכ-‏‎10%‎‏,‏ כאשר עדיין כ-‏‎69%‎ יוגדרו כמחלהמקומית.‏ ברוב הביופסיות דרגת הגליסון,‏נפח הגידול והשלב שבו הוא נמצא יהיו זהיםלביופסיה הראשונה.‏ביופסיה שלישית — הסיכוי למציאת גידול הואכ-‏‎5%‎ , כאשר כ-‏‎86%‎ יוגדרו כמחלה מקומית.‏ברוב הביופסיות דרגת הגליסון,‏ נפח הגידולושלבו יהיו נמוכים יחסית לביופסיה הראשונה.‏ביופסיה רביעית — הסיכוי למציאת גידול הואכ-‏‎5%‎‏,‏ כאשר 100% יוגדרו כמחלה מקומית.‏ברוב הביופסיות דרגת הגליסון,‏ נפח הגידולוהשלב שלו יהיו נמוכים יחסית לביופסיההראשונה.‏ לכן,‏ ההמלצות כיום,‏ המבוססותעל עבודות רבות,‏ קובעות שההתוויהלביופסיה שלישית ורביעית אינה שכיחהוחייבת להתבסס על שינוי משמעותי במדדיםהראשונים שנקבעו לביופסיה.‏במקרים מסוימים,‏ כאשר עדיין קיימת דרגתחשד גבוהה לנוכחות סרטן ערמונית,‏ למרותביצוע מספר סטים של ביופסיה טרנסרקטלית,‏ מומלץ לבצע ביופסיה רוויה.‏ הבדיקהתיעשה בהרדמה בגישה טרנס רקטלית אופרינאלית ‏)עם מכשור מתאים(.‏ בבדיקה זויילקחו דגימות מרובות )25-45 גלילים(.‏1. Iczkowski K A, Bostwick D G, Prostate Biopsy 1999:Strategies and Significance of Pathological Findings.Seminars in Urologic Oncology, 17, 4, 177-186, 1999.2. Prostate Cancer Risk Asseessment Program: A10-Year Update of Cancer Detection. The Journalof Urology. Volume 127, Issue 5, November 2007,pages 1920-1924. Veda N. Giri, Jennifer Beebe-Dimmer, Mark Buyyounouski, Andre Konski, Steven J.Feigenberg, Robert G. Uzzo, Gerala Hanks, AndrewK. Godwin, David Y.T. Chen, Robert Gordon, TerrenceCescon, Susan Raysor, Deborah Watkins-Bruner.3. Saturation vs Extended (EPBx) Technique (10 cores)as An Initial Prostate Biopsy (PBx) Stategy: Results ofרשימת ספרות:‏a Prospective Randomized Comparative Study. TheJournal of Urology, Volume 179, Issue 4, Supplement1, April 2008, Page 715, Maurizio Brausi, Giovanni GCastagnetti, Giovanni L Giliberto, Massimo M Viola,Gianluca G Simonini, Mirko M Gavioli, Silvia S La Vecchia.4. The tudy of Repeat Prostate Biopsy for theUndetected Prostate Cancer. Urology, Volume 72,Issue 5, Supplement 1, November 2008, Page S130,Y. Kim, J. Lee, J. Huh.5. Proatate Biopsy: Past' Present and Future.Urology,Volume 69, Issue 3, March 2007, Pages 413-416.Joseph P. Silletti, Gavin J. Gordon, Raphael Bueno,Michael Jaklitsch, Kevin R. Loughlin.26

כשהכאב מתפרץוצריך s.o.sשם הפרק מניעת סיבוכים· אקטיק הוא הפתרון המהיר ביותרבמצב של כאב אונקולוגי מתפרץ· ההקלה בכאב מורגשת תוך דקות· את אקטיק מוצצים כמו סוכריה עלמקל - כך שהטיפול פשוט וידידותי· 94% מהחולים מעדיפים אתאקטיק בהשוואה לתרופות S.O.S· אקטיק נמצאת בסל התרופותללא עלות לחולים אונקולוגייםACT1009-0927

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהאבחנה פתולוגית וקביעת דרגת הגידולודרגות סיכוןד"ר ניקולא מבג'ישהמחלקה האורולוגית,‏המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סורסקילאבחנה פתולוגית ולקביעת דרגת הסיכוןשל סרטן הערמונית קיימת חשיבות עליונהמבחינה פרוגנוסטית ומבחינה טיפולית,‏ ביןאם מדובר בהחלטה לפני טיפול ראשוני אובהחלטה על הוספת טיפול משלים.‏ מובא בזהסיכום,‏ המבוסס על ההנחיות המפורסמותשל איגוד מנהלי הפתולוגיה האנטומיתוהכירורגית )ADASP( והקווים המנחים שלאיגוד האורולוגים האמריקני )AUA( ושל איגודהאורולוגים האירופי .)EAU(אבחנה פתולוגיתלקביעת האבחנה הפתולוגית מספר כלליםשיש להקפיד עליהם בדיווח.‏ תחילה יש לתאראת המאפיינים הבסיסיים של התכשיר המגיעלמכון הפתולוגי,‏ כמו האם הרקמה טרייהלעומת רקמה בתוך פורמלין,‏ ולציין את מקורהרקמה — ביופסיות מחט לעומת תכשירמניתוח.‏ על הפתולוג לקבוע באיזה מהסוגיםההיסטולוגיים של סרטן הערמונית מדובר:‏אדנוקרצינומה )acinar( — האבחנה השכיחהביותר — ,mucinus ,ductal או small cell.carcinomaהדרגה ההיסטולוגית לכל acinar מחייבתשימוש בדירוג גליסון ‏)ראו להלן(.‏ ל-‏ductalיש לתת Gleason" Ductal adenocarcinoma= 8 ,"4+4 לגבי mucinus אין הסכמהמפורשת אך הרוב מדרגים אותה כגליסוןדרגה 4.קיימים ארבעה מקורות רקמה לקביעתהאבחנה הפתולוגית:‏1. ביופסיות מחט.‏2. שבבי רקמת הערמונית המושגת מכריתהשל הערמונית דרך השופכה .)TUR-P(3. אדנומה המושגת מאנוקליאציה בניתוחיכריתה פתוחה של הערמונית .)SPP/RPP(4. כריתה רדיקלית של הערמונית.‏קביעה פתולוגיתבביופסיות מחטביופסיות מערמונית )core-needle( בדרךכלל נלקחות מאזורים שונים ויש לשלוח אותןבנפרד.‏ יש לציין את מספר הביופסיות ואתאורכה של כל אחת מהן,‏ מאחר שיש קורלציהבין אורך ה-‏core לבין הסיכוי לגילוי סרטן.‏האבחנה של סרטן הערמונית נקבעת בדרך כללעל פי ההיסטולוגיה.‏ צביעות אימונו-היסטוכימיותיכולות לעזור בחלק מהמקרים.‏ דרגת הגידולנקבעת על ידי השימוש בדירוג גליסון.‏ בשיטהזו קובעים דירוג לכל גידול — מ-‏‎1‎ ‏)הכי פחותאגרסיבי(‏ עד 5 ‏)הכי אגרסיבי(‏ — על סמך דרגתההתמיינות המורפולוגית של הגידול.‏בדרך כלל קיימות מספר ‏"תבניות"‏)Pattern( באותו גידול,‏ אפילו בביופסייתמחט אחת.‏ לכן הדירוג ניתן על התבנית הכישכיחה ועל התבנית השנייה בשכיחותה.‏לאחר קביעת הדירוג ניתן לחשב את הניקודע"ש גליסון,‏ המורכב מסיכום שתי דרגותהתבניות הללו.‏כיום אין מחויבות לציין את החלק המינורי‏)פחות מ-‏‎5%‎‏(,‏ אלא אם זו מדרגה יותר גבוהה.‏למשל,‏ אם הגליסון המג'ורי 3 והמינורי 4,הניקוד יהיה = 7 3+4 .Gleason ההיפך אינונכון,‏ אם הגליסון המג'ורי 4 והמינורי 3 ‏)פחותמ-‏‎5%‎‏(‏ — הניקוד יהיה = 8 4+4 .Gleason ישהמציינים מרכיב שלישוני של .Gleason 5יש לדווח בנפרד על כל מיכל המכיל ביופסיותמאזורים שונים.‏ יש לזכור שהדירוג הגבוההוא הקובע,‏ גם במקרים שבהם הרוב לא יהיהבעל הדירוג הגבוה,‏ במיוחד כאשר משתמשיםבכלי ניבוי דוגמת טבלאות Partin או .Kattanאם יש יותר משני דירוגים,‏ יש לבחור אתהיותר גבוה אף שאינו מערב יותר נפח.‏ למשל,‏במקרה של 75% גליסון 3, 30% גליסון 4ו-‏‎5%‎ גליסון — 5 הניקוד הסופי יהיה Gleason.3+5היקף הגידול נמדד במספר הביופסיותהחיוביות לסרטן מתוך המספר הכולל שלהביופסיות.‏ אם אין שמירה טובה על המבנההגלילי של הביופסיה,‏ אזי יש להעריך אתהמעורבות באחוזים.‏ מקובל גם לדווח באופןנפרד על שיעור המעורבות בגליל עצמו,‏במילימטרים או באחוזים.‏ אין לקחת בחשבוןאת האזורים הבלתי מעורבים,‏ כיוון שהמחלהעצמה יכולה לערב מוקדים בלתי רציפים.‏בנוסף על דירוג גליסון,‏ יש להתייחס לממצאיםאחרים,‏ כגון חדירה לכלי דם וכלי לימפהinvasion( .)angiolymphatic לנוכחות החדירההאנגיולימפטית חשיבות פרוגנוסטית,‏ ובדרךכלל היא אינה מצריכה צביעות נוספות כדילאבחן אותה.‏ לעומת זאת,‏ הדעות חלוקות לגביהחדירה הפרי-נאורלית invasion( )perineuralכגורם פרוגנוסטי בלתי תלוי.‏ ברוב העבודותשהשוו נוכחות חדירה פרי-נאורלית הייתהקורלציה חיובית עם נוכחות סרטן ממעברלקופסית הערמונית.‏ לכן,‏ עדיין מקובל לציין אתנוכחותה של תופעה זו בביופסיות מחט.‏ממצא נוסף הצפוי להימצא בביופסיה הוא PINNeoplasia( .)Prostatic Intraepithelial דרגה28

אבחון וקביעת חומרת הגידולנמוכה של PIN אינה מדווחת בדרך כלל ואיןלה משמעות אבחנתית או פרוגנוסטית.‏ נוכחותPIN בדרגה גבוהה בביופסיה חייבת להיותמדווחת בכל גליל בנפרד,‏ למרות שהסיכוילמצוא סרטן בביופסיה לאחר שנה הוא אותוסיכוי למצוא סרטן ללא .PIN בנוכחות PIN איןשום צורך מיידי לחזור על הביופסיה.‏קביעה פתולוגיתברקמת הערמוניתברקמת ערמונית שמקורה בכריתה רדיקליתשל הערמונית,‏ TUR-P או אנוקליאציה שלאדנומה חוסמת,‏ דירוג גליסון ייקבע על פיהדרגה הכי שכיחה והשנייה בשכיחות אחריה.‏אם השנייה בשכיחות או השלישית בשכיחותמאכלסות פחות מ-‏‎5%‎‏,‏ תבנית זו תדווחכתבנית שלישונית.‏ ב-‏TUR-P ו/או אנוקליאציהיינתן ניקוד גליסון 1, מאחר שאי אפשר לקבועמספר נודולות בתכשיר הפתולוגי.‏היקף הגידול:‏ ב-‏TURP ובאנוקליאציה אחוזהרקמה המעורבת מדווח כאשר נקודת הסףנקבעת על 5%, כדי להפריד בין השלביםT1a ו-‏T1b‏.‏ בכריתה רדיקלית אין הסכמה אםלאחוז מעורבות הגידול חשיבות פרוגנוסטיתבאופן בלתי תלוי.‏ מקובל לדווח על כימותסובייקטיבי של מעורבות הערמונית בגידולבצורה קלה,‏ בינונית ואקסטנסיבית.‏בכריתה רדיקלית יש להתייחס בדיווחהפתולוגי למספר נקודות חשובות,‏ שלהןחשיבות פרוגנוסטית וטיפולית משלימה:‏1. שולי הכריתה:‏ בכריתה רדיקלית שלהערמונית יש לצבוע את כל התכשירכדי שיהיה אפשר לקבוע את מעורבותהשוליים הכירורגיים.‏ אם הגידול לא מגיעלצבע,‏ מגדירים את השוליים כשליליים;‏ואם הוא כן נוגע בשוליים,‏ מגדירים אתהשוליים כחיוביים ‏)ראו איור להמחשה(.‏אם הגידול מגיע מאוד קרוב לצבע,‏ אךאינו נוגע בו מיקרוסקופית,‏ ייחשבו למעשההשוליים לשליליים.‏ שוליים חיוביים לאצריכים להיות מפורשים כהתפשטותמעבר לקופסית הערמונית extraprostatic(.)extension אם הייתה פגיעה בשלמותהקפסולה והשוליים חיוביים,‏ אךהגידול אינו עובר את גבול הערמונית,)intraprostatic( השלב הפתולוגיידווח כ-+‏pT2‎ או .pT2x למיקום ולמידתמעורבות השוליים יש חשיבות,‏ ולכן ראוילציין אם המעורבות היא במוקד בודד,‏במספר מוקדים או אקסטנסיבית.‏ דרושההתייחסות מלאה לשולי האפקס והבסיס.‏מעורבות של סיבי שריר השלפוחיתבבסיס הערמונית לא צריכה להיקבעכ-‏pT4‎‏,‏ אלא אם המעורבות אקסטנסיבית.‏ציור סכמטי המדגים השלב הנכון למספר אפשרויות של מיקום סרטן הערמונית.‏ ,)prostate capsule( PC הקופסיתהאנטומית של הערמונית צבועה באדום;‏ ,)peripheral zone( PZ האונות הפריפריות של הערמונית צבועות בכחול;‏ TZzone( ,)transitional אונת המעבר ‏"אדנומה";‏ )urethra( U השופכה;‏ * ‏)כוכב(‏ מסמל את הגידול הסרטני;‏.EPE - extraprostatic extension; IP - intraprostatic; SM - surgical margin2. מעורבות מעבר לגבול הערמונית EPEExtension( :)ExtraProstatic זהו המונחהמקובל ביותר כאשר הגידול נמצא מחוץלגבולות המוגדרים של בלוטת הערמונית— מעבר לגבול הטבעי המכוסה ברקמתחיבור עדינה מסביב לרקמה השריריתהדחוסה ‏)קופסית אנטומית(.‏ EPE באזורהאפקס הוא מונח קונטרברסלי,‏ כי באזורזה נצפות בלוטיות הערמונית במגע ישירעם השריר המשורטט באזור ללא גבולברור.‏ לכן,‏ מקובל לדווח אם הגידול קייםבאפקס או לא,‏ ואם השוליים חיוביים אושליליים,‏ בלי לנסות להתחייב על קיוםאו העדר פריצת הגידול מעבר לגבולהערמונית )organ-confined( באזור זה.‏ גםהמעורבות מחוץ לקופסית מחייבת תיאורמדויק של מיקומה והיקפה.‏3. בלוטות לימפה:‏ יש לדווח על מספרהבלוטות המעורבות בגידול מתוך סך כלהבלוטות שהוצאו.‏4. חדירה לכלים אנגיולימפטיים ‏)ראו לעיל(:‏בעלת חשיבות פרוגנוסטית ואינה מצריכהשום צביעות נוספות לאבחונה.‏5. חדירה פרי-נאורלית:‏ בתכשיר המושגמכריתה רדיקלית של הערמונית איןצורך לדווח על מעורבות של חדירהפרי-נאורלית כי היא חסרת כל משמעותפרוגנוסטית.‏6. :PIN גם על נוכחות PIN אין חובת דיווח,‏מאחר שאין לה חשיבות.‏7. קביעת השלב הפתולוגי pathological(:)staging בכריתה רדיקלית חובה לתתשלב לפי ה-‏TNM‏.‏ ביקורת רבה הועברהעל קביעת גידול ,pT2a, ,b and c וייתכןשהגדרה זו תשונה בעתיד הקרוב עלידי הפתולוגים.‏ יש לציין שפתולוגיםאורולוגיים רבים בעולם אינם משתמשיםעוד בסיווג זה.‏סרטן הערמונית הוא רב-מוקדי ביותרמ-‏‎85%‎ מהמקרים.‏ בהרבה מהמקריםהללו המוקדיות מפוזרת בשני הצדדים,‏29

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהלמרות שהגידול קטן ובעל דרגה נמוכהוללא כל משמעות קלינית.‏ ההבדליםבין השלבים pT2a ו-‏pT2c יכולים לנבועממספר סיבות:‏ נודולה גידולית המערבתאת שני הצדדים,‏ נודולה גדולה בכל צד,‏נודולה אחת גדולה בצד אחד ומספראחרות זעירות בצד השני ונודולותקטנטנות בשני הצדדים.‏ השלב pT2bכמעט אינו קיים;‏ קשה מאוד למצוא גידולהמערב יותר מחצי בלוטה בצד אחד בלילערב את הצד השני.‏ לכן תת חלוקת pT2היא עדיין אופציה ולא חובה.‏8. חובה לציין מעורבות או אי מעורבותשלפוחיות הזרע בגידול.‏9. הדירוג הגרורתי )M( נקבע בדרך כלל עלידי הקלינאי.‏קביעת דרגת הסיכוןבסרטן הערמוניתחלוקת החולים וסיווגם לפי קבוצות סיכוןשונות מבוססים על רמות ה-‏PSA בדם,‏ ניקודגליסון בביופסיה וקביעת השלב הקליני.‏גורמים אלה נמצאו בקורלציה חזקה עםהסיכון לכישלון ביוכימי ותמותה ספיציפיתמסרטן הערמונית לאחר טיפולים ראשונייםשונים,‏ כגון כריתה רדיקלית של הערמונית,‏קרינה חיצונית וטיפול ברכיתרפיה.‏חולים בעלי מדדי סיכון נמוכים:‏ רמת PSAמתחת ל-‏‎10‎ נ"ג/מ"ל,‏ ניקוד גליסון עד 6≥( )6 ושלב קליני T1c או .T2aחולים בעלי מדדי סיכון בינוניים:‏ רמת PSAבין 10 ל-‏‎20‎ נ"ג/מ"ל,‏ או ניקוד גליסון 7, אושלב קליני .T2bחולים בעלי מדדי סיכון גבוהים:‏ רמת PSAמעל 20 נ"ג/מ"ל,‏ או ניקוד גליסון בין 8-10,או שלב קליני T2c ומעלה.‏קביעת השלב הקליני staging( )clinicalמתבצעת באמצעות הבדיקה הרקטליתשל הערמונית.‏ האבחנה בין גידול מוגבללערמונית ,)organ-confined( שלב T1-2,לבין גידול שפרץ את גבולותיה,‏ שלב T3-4,היא בעלת חשיבות רבה בנקיטת ההחלטותהטיפוליות.‏ לבדיקה הרקטלית רגישות נמוכהבקביעת השלב הקליני המדויק.‏ התאמה טובהבין השלב הקליני לשלב הפתולוגי נמצאתבפחות מ-‏‎50%‎ מהחולים.‏ בדיקות הדמיה יותרמדויקות לקביעת השלב הקליני,‏ כגון ה-‏MRIהאנדורקטלי,‏ אינן מצויות בשימוש שגרתי אלאדירוג קליניTxT0T1T1aT1bT1cT2T2aT2bT2cT3T3aT3bT4NxN0N1גידול ראשוני Tגידול ראשוני לא הוערך או לא ניתן היה להערכהאין עדות לגידול ראשוניגידול ראשוני לא נמוש בבדיקה רקטלית ולא הודגם בהדמיה ‏)אולטרה סאונד או)MRI אלא נמצא באופן אקראי בביופסיה או בכירורגיההגידול נמצא בפחות מ-‏‎5%‎ של הרקמה הכרותההגידול נמצא ביותר מ-‏‎5%‎ של הרקמה הכרותההגידול נמצא בביופסיההגידול ממוקם לערמונית עצמההגידול נמוש במחצית או פחות של אונה אחת של הערמוניתהגידול נמוש ביותר ממחצית של אונה אחת של הערמוניתהגידול נמוש בשתי אונות של הערמוניתהגידול חודר את הקופסית של הערמוניתהגידול חודר את הקופסית של הערמונית ללא מעורבות של שלפוחיות הזרעהגידול חודר את הקופסית ומערב את שלפוחיות הזרע ‏)חד או דו-צדדי(‏הגידול חודר לאברים שוכנים פרט לשלפוחיות זרע כגון,‏ צוואר השלפוחית,‏ חלחולתאו דופנות האגןבלוטות לימפה Nבלוטות לא הוערכו או לא ניתן היה להעריךאין בלוטות לימפה אזוריות נגועותבלוטת לימפה אחת או יותר אזוריות נגועותגרורות MMxM0M1M1aM1bM1cנוכחות גרורות לא הוערכה או לא הייתה ניתנת להערכה בשום שיטהאין עדות לגרורות מרוחקותבמקרים מיוחדים,‏ שבהם ההחלטה על סוגהטיפול המוצע יכולה להשתנות בעקבות כך.‏בנוסף על מדדי הסיכון המקובלים הללונמצא מספר הביופסיות החיוביות כגורם בלתיתלוי לניבוי פריצת הסרטן מעבר לגבולותהערמונית.‏ השימוש בנתון זה אינו יומיומיבקליניקה בשלב זה ‏)למעט השימוש בכליניבוי כגון הנומוגרמה של .)Kattanקיימת עדות לגרורות מרוחקותמעורבות של בלוטות לימפה לא אזוריות ‏)רחוקות מערמונית(‏גרורות גרמיותגרורות באברים אחרים ‏)עם או בלי מעורבות עצמות(‏30

אבחון וקביעת חומרת הגידולדירוג פתולוגיאין עדות לגידול ראשוניגידול ראשוני pTהגידול ממוקם לערמונית עצמההגידול נמצא במחצית או פחות של אונה אחת של הערמוניתהגידול נמצא ביותר ממחצית של אונה אחת של הערמוניתהגידול נמצא בשתי אונות של הערמוניתהגידול חודר את הקופסית של הערמוניתהגידול חודר את הקופסית של הערמונית ללא מעורבות של שלפוחיות הזרעהגידול חודר את הקופסית ומערב את שלפוחיות הזרע ‏)חד או דו-צדדי(‏הגידול חודר לאברים שכנים פרט לשלפוחיות זרע כגון,‏ צוואר השלפוחית,‏חלחולת או דופנות האגןבלוטות לימפה pNבלוטות לא הוערכו או לא ניתן היה להעריךאין בלוטות לימפה אזוריות נגועותבלוטת לימפה אחת או יותר אזוריות נגועותסיכוםלהערכה של דרגת הגידול בסרטן הערמוניתטרם הטיפול חשיבות רבה בקביעת סוגהטיפול האופטימלי המתאים לחולההספציפי.‏ לכן,‏ לדיוק באבחנה הפתולוגיתבביופסיות הערמונית תפקיד עליון.‏ להקפדהעל דיווח נכון לאבחנה הפתולוגית מניתוחיהערמונית הרדיקליים תפקיד לא פחותחשוב בהחלטה על טיפולי ההמשך ‏)לאחרהטיפול הראשוני בסרטן הערמונית(‏ ועלהערכת סיכויי הריפוי.‏גרורות pMנוכחות גרורות לא הוערכה או לא הייתה ניתנת להערכה בשום שיטהאין עדות לגרורות מרוחקותקיימת עדות לגרורות מרוחקותמעורבות של בלוטות לימפה לא אזוריות ‏)רחוקות מערמונית(‏גרורות גרמיותגרורות באברים אחרים ‏)עם או בלי מעורבות עצמות(‏רשימת ספרות:‏1. Epstein JI, Srigley J, Grignon D, Humphrey P.Recommendations for the reporting of prostatecarcinoma: Association of Directors of Anatomic andSurgical Pathology. Am J Clin Pathol 2008;129:24-302. Srigley JR, Humphrey PA, Amin MB, et al. Protocolfor the examination of specimens from patients withcarcinoma of the prostate gland. Arch Pathol LabMed 2009;133:1568-763. Egevad L, Algaba F, Berney DM, et al. Handlingand reporting of radical prostatectomy specimensin Europe: a web-based survey by the EuropeanNetwork of Uropathology (ENUP). Histopathology2008;53:333-94. Montironi R, van der Kwast T, Boccon-Gibod L, BonoAV. Handling and pathology reporting of radicalprostatectomy specimens. Eur Urol 2003;44:626-365. AUA clinical guidelines. www.auanet.org6. EAU guidelines. www.uroweb.orgpT0pT2pT2apT2bpT2cpT3pT3apT3bpT4pNxpN0pN1pMxpM0pM1pM1apM1bpM1c* שים לב בדירוג הפתולוגי אין pT131

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהמעקב אקטיבי ודחיית הטיפולבסרטן ערמונית מוגבלד"ר עופר יוספוביץמנהל השירות לאורולוגיה אונקולוגית,‏ המחלקה האורולוגית,‏המרכז הרפואי רבין-בילינסון,‏ פתח תקווהבסוף שנות ה-‏‎70‎‏,‏ טרם עידן ה-‏PSA והאבחוןהמוקדם של סרטן הערמונית,‏ הצהיר,Whillet F. Whitmore מאבות האורולוגיה,‏כי ‏"רוב החולים בסרטן הערמונית צפוייםלמות עם הגידול ולא כתוצאה ממנו".‏ קביעהזו התבססה בעיקר על נתונים מנתיחות‏)אוטופסיות(‏ שהצביעו על שיעור גבוה במיוחדשל גידולי ערמונית תת-קליניים בקרב גבריםשנפטרו מסיבות שונות.‏ ביפן,‏ לדוגמה,‏ נמצאומוקדי סרטן ערמונית ב-‏‎21%‎ מנתיחותהגברים מגיל 50 ואילך,‏ ואילו בארה"ב שיעורסרטן הערמונית בנתיחות בטווח גילאיםזה הגיע עד ל-‏‎37%‎ ]1[. יתרה מכך,‏ נמצאכי היארעות זו עולה ביחס ישיר לגילו שלהחולה:‏ מגיל 80 ואילך,‏ לדוגמה,‏ נמצאו מוקדיסרטן ערמונית בכשני-שלישים מהנתיחות.‏ממצאים אלה הובילו את קהילת הרופאיםוהחוקרים למסקנה כי במקרים רבים צומחסרטן הערמונית באופן איטי ועשוי שלאלגרום לתחלואה לאורך שנים רבות.‏ למעשה,‏במקרים רבים עשוי סרטן הערמונית,‏ גם אםלא אובחן או טופל,‏ שלא לבוא לידי ביטוי קליניכלשהו בעוד החולה בחיים.‏הופעתו של תבחין ה-‏PSA ואימוץ בדיקותהסקר לאבחון מוקדם של סרטן הערמוניתהובילו לתפנית דרמטית בפני המחלה.‏ בשניהעשורים האחרונים אנו עדים לעלייה ניכרתבאבחון ובטיפול בסרטן הערמונית בשלביםהמוקדמים,‏ וכתוצאה מכך לירידה חדהבשיעור הגידולים התת-קליניים המאובחניםבנתיחת גופות ‏)בהשוואה לטרום עידןה-‏PSA‏(‏ ]2[. מכאן שבדיקות הסקר והאבחוןהמוקדם הובילו,‏ לפחות בחלק מן המקרים,‏לטיפול בגידולים בעלי משמעות קליניתמינורית.‏ דהיינו,‏ אילולא היו מטופלים,‏ ייתכןשלא היו גורמים לתסמינים או לתחלואהכלשהי במהלך חיי החולה.‏ לצד הנחה זו חשובלהדגיש כי גידולי הערמונית עדיין מהוויםאת הגורם השכיח ביותר לתמותת גבריםמסרטן בעולם המערבי,‏ ומדי שנה מדווחיםכ-‏‎80‎ אלף מקרי תמותה מסרטן ערמוניתבאירופה ובארה"ב ]3[. על אף מאמצי המחקרוההתקדמות העצומה שחלה בהבנת המחלה,‏אין בידינו ריפוי לסרטן ערמונית מפושטורוב הלוקים במחלה גרורתית צפויים למותכתוצאה ממחלתם.‏אם כן,‏ מדוע שלא נציע טיפול לכלל החוליםהמאובחנים עם סרטן הערמונית,‏ גם אםהתפשטות גרורתית או תמותה מהמחלהאינם צפויים להופיע אלא רק כעבור 15 או20 שנים מיום האבחנה?‏ לולא היו הטיפוליםהשונים כרוכים בתופעות לוואי משמעותיות,‏הרי שמן הראוי היה להציע אבחון מוקדםוטיפול למטרת ריפוי לכל החולים,‏ בכלהגילאים ובכל שלבי האבחון.‏ תיאורטית,‏ כשני-‏שלישים מאוכלוסיית הגברים בגיל 80 ומעלההיו מועמדים לקבלת טיפול בסרטן הערמונית.‏לא זה הוא המצב.‏ הטיפולים המקובליםבסרטן הערמונית — ניתוח או קרינה — עלוליםלהיות כרוכים בתחלואה לא מבוטלת ובפגיעהמשמעותית באיכות חיי החולים.‏ סמיכותבלוטת הערמונית למנגנוני השליטה במתןהשתן ומנגנוני הזקפה עלולה לסכן אתהחולה באי נקיטת שתן או בפגיעה בתפקודהמיני כתוצאה מהטיפול.‏ לפיכך,‏ על הרופאים,‏ובעיקר על החולים,‏ להיות משוכנעים בחיוניותובכדאיות הטיפול לצורך מניעת תחלואה,‏ואולי אף תמותה מסרטן הערמונית.‏נוכח העלייה המשמעותית שחלה באבחוןגידולים קטנים בדרגת התמיינות טבה,‏ שבהםמהלך המחלה עשוי להיות איטי במיוחד,‏התפתחה בשנים האחרונות גישה טיפוליתהמאפשרת לחולים לדחות את הטיפולהמקומי בסרטן ‏)ניתוח או קרינה(‏ ולהימנעמתופעות הלוואי הצפויות,‏ ללא פגיעה בסיכוייהריפוי.‏ גישה זו זכתה לכינוי ‏"מעקב פעיל"‏Surveillance( )Active והשימוש בה תופסתאוצה בקרב החולים והרופאים.‏חשוב להפריד בין שתי גישות,‏ הנמצאות בשימושלצורך ‏"מעקב"‏ אחר חולים הבוחרים שלא לקבלטיפול בסרטן הערמונית ושונות זו מזו במהותן:‏.Active ו-‏Surveillance Watchful Waiting.1 WW )Watchful Waiting) — גישהמסורתית השמורה לחולים קשישים עםמחלות רקע מרובות,‏ תוחלת חיים מוגבלתואבחנה של סרטן ערמונית בסיכון נמוך.‏בחולים אלה הסכנה להתפתחות תחלואהאו תמותה מהגידול נמוכה במיוחד נוכחגילם המבוגר,‏ המהלך הטבעי האיטי שלסרטן הערמונית והסיכוי לתמותה מסיבותאחרות.‏ לפיכך,‏ במצבים אלה ניתן לשקולגישה ניהיליסטית ולהימנע ממעקב או מטיפולכלשהו בסרטן,‏ תוך הכרה בכך שהסיכוילהתפתחות הסתמנות קלינית מהגידולבמהלך חיי החולה הוא מזערי.‏.2 AS )Active Surveillance) — גישהשהתפתחה בשנים האחרונות ומיועדתלחולים צעירים ‏)או מבוגרים ללא מחלות רקעמשמעותיות(,‏ שאובחנו עם סרטן ערמוניתבסיכון נמוך ומועמדים לטיפול דפיניטיבי32

שם הפרק מניעת סיבוכים33

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהטבלה — 1 קריטריונים להכללה ושיטות המעקב בסדרות ‏"מעקב פעיל"‏ )AS(מרכז רפואישנתפרסוםמספרהחוליםגילהחוליםקריטריונים להכללהפרוטקול המעקבמעקב,‏ שנים‏)חציון(‏% החוליםשטופלמס.‏הגלילים% מעורבותלינאריתClinicalstageGSPSA35%4.5PSA כל 6 חודשיםביופסיה חוזרת לאחר שנה,‏ ואז כל 3שנים50% ≤3 ≤T1-T27 ≤15 ≤67‏)ממוצע(‏4232006University ofToronto16%2.5ביופסיה חוזרת לפני התחלת ASPSA כל 6-12 חודשיםביופסיה חוזרת כל 3 שנים או במידהוחלו עליית PSA מהירה ו/או שינויבבדיקה הרקטליתeMRI בחלק מהחולים-3 ≤T1-T2a6 ≤10 ≤262*2008MemorialSloanKetteringCancerCenter14%בדיקה רקטלית + PSA כל 3-6 חודשים 3.5במשך שנתיים,‏ ואז – כל 6 חודשים--T1-T27 ≤20 ≤71‏)חציון(‏802005RoyalMarsden25%בדיקה רקטלית + PSA כל 6 חודשים 3.4ביופסיה חוזרת כל שנה50% ≤2 ≤T1-T26 ≤**0.15

שם אבחון הפרק וקביעת חומרת מניעת הגידול סיבוכים6 ‏)ללא תבנית גליסון 4 או 5(, והעדר ממצאחשוד בבדיקה רקטלית או נוכחות ממצאמינימלי T2a( .)clinical stage T1c — מדדיםנוספים שבהם ניתן להיעזר לצורך ניבוימחלה בסיכון נמוך כוללים < density PSA0.15 ‏)רמת ה-‏PSA ביחס לגודל הערמונית(,‏מספר הגלילים המעורב ביחס לסך הגליליםשנלקח לא יעלה על 33%, כמות הסרטןבגליל בודד לא תעלה על 50% מאורך הגליל,‏והעדר עלייה משמעותית ברמות ה-‏PSAלפני ביצוע הביופסיה ]4[.מדדים אלה נמצאו על ידי Epstein וחבריוכבעלי מיתאם לגידולים בדרגת התמיינותטבה ‏)סך גליסון קטן מ-‏‎6‎‏(‏ ונפח שאינו עולהעל 0.5 סמ"ק,‏ אלה המוגדרים בספרותכגידולים ‏"שקטים"‏ indolent( clinically)tumors ]5[. בהקשר זה פותחו מספרמודלים מתמטיים )nomogram( המסכמיםאת הנתונים הקליניים ואת נתוני הביופסיהלתוצאה מספרית אחת ומאפשריםאבחון מדויק יותר של גידולים ‏"שקטים"‏הצפויים להתנהגות ביולוגית שפירה ]6,7[.כלים אלה זמינים לשימוש חופשי ברשתהאינטרנט http://www.mskcc.org/mskcc/()html/10088.cfm ומשמשים קלינאיםברחבי העולם במתן ייעוץ וטיפול לחוליםבסרטן הערמונית במצבים הקליניים השונים.‏לאחרונה אף הוצע שימוש בתבחין ה-‏PCA3‎בשתן לאיתור מועמדים ל-‏AS ]8[. הערךהמוסף של אמצעי ההדמיה בבחירת החוליםהמתאימים ל-‏AS‏,‏ כולל MRI אנדורקטלי ,עדיין מוטל בספק ]9[.מעבר ממעקב לטיפול‏"מעקב פעיל"‏ ייחשב לגיטימי כל עוד ניתןלזהות בוודאות את הסימנים הראשוניםהמעידים על התקדמות המחלה ולאפשרלחולים לקבל בזמן טיפול יעיל למטרתריפוי.‏ גם בנושא זו אין תמימות דעים לגבידרך המעקב האופטימלית או הקריטריוניםהמחייבים את הפסקת המעקב ומעברלטיפול פעיל.‏ באופן גורף ניתן לומר כי איעמידה בקריטריונים שנדרשו בעת גיוסהחולה לתוכנית המעקב מצריכה שינוי בגישההטיפולית.‏על החולים לעבור בדיקה תקופתית הכוללתמעקב אחר רמת ה-‏PSA‏,‏ בדיקה רקטליתוביופסיה חוזרת מהערמונית בפרקי זמןשנקבעו מראש ‏)טבלה 1(. עלייה בסך הגליסוןל-‏‎7‎ או יותר,‏ עלייה בכמות הגידול ‏)אחוזהגלילים ו/או כמות הגידול בגליל(,‏ עלייהחדה ברמות ה-‏PSA ‏)בעיקר כאשר קצבעליית ה-‏PSA גדול מ-‏‎2‎ נ"ג/מ"ל/שנה(‏ ושינויבשלב הקליני — משקפים עלייה בכמותהגידול בערמונית,‏ וייתכן אף שינוי בהתנהגותוהביולוגית,‏ ומחייבים התייחסות.‏למרות הנאמר,‏ תדירות הביופסיות הנחוצהלצורך מעקב אופטימלי ומספר הגליליםהנדרש בכל ביופסיה עדיין נתונים במחלוקת.‏חלק מהחוקרים סבורים שעל המעקב להיותצמוד במיוחד ולכלול בדיקת PSA ובדיקהרקטלית כל שלושה חודשים במשך שנתייםוביופסיה חוזרת שנה לאחר תחילת המעקב.‏אחרים ממליצים על מרווח זמן בן שישהחודשים בין בדיקות המעקב.‏ במרכז הסרטןMemorial Sloan Kettering בניו-יורק,‏לדוגמה,‏ על כל חולה השוקל מעקב פעילכאפשרות טיפולית לסרטן הערמונית לעבורביופסיה חוזרת בכניסתו לתוכנית המעקב,‏ללא תלות בממצאי הביופסיה הראשונה ]10[.בנתונים שפורסמו לאחרונה,‏ נמצא כי 27%מהחולים שנחשבו כמועמדים ל-‏AS ‏)עלסמך נתוני הביופסיה המקורית(‏ נפסלומהתוכנית בשל עלייה בדירוג ההיסטולוגיבביופסיה החוזרת ]11[. בעבודות אחרותנמצא כי המדד החשוב ביותר המניע שינויבגישה הטיפולית הינו עלייה חדה בערכיה-‏PSA‏.‏ Zietman וחבריו,‏ לדוגמה,‏ מצאו כי71% מהחולים שבחרו לסיים את המעקבעשו זאת בשל עלייה מתמשכת ברמתה-‏PSA בסרום ]12[. גם Klotz ‏)הנחשבחלוץ גישת ה-‏AS‏(‏ וחבריו הדגימו כי המניעהמשמעותי ביותר להפסקת המעקב היהעלייה חדה בערכי ה-‏PSA המשתקפת בזמןהכפלה time( )PSA doubling של פחותמשלוש שנים ]13[. לאור ריבוי הגישותוהדעות,‏ אין ספק כי דרך המעקב המועדפתתיקבע על ידי מחקר פרוספקטיבי המשווהבין השיטות השונות.‏מנתונים שפורסמו לאחרונה עולה כי עלאף העדר הוכחה אובייקטיבית להתקדמותהמחלה,‏ 10% עד 50% מהחולים שבחרו ב-‏ASצפויים לשנות את דעתם ולפנות לקבלתטיפול בסרטן,‏ וזאת לאחר תקופת מעקבקצרה ]14[. במקרים אלה שינוי בבחירתהגישה הטיפולית נובע מחרדה ומאי-ודאותהקשורות בסיכון להתפשטות הגידול.‏ הוכחכי חרדה מסוג זה עלולה להשפיע באופן ניכרעל תפקוד החולה,‏ איכות חייו וקבלת החלטותטיפוליות ]14,15[.חשוב להדגיש כי אופיים של החולים‏)"אישיות חרדתית"‏ לעומת ‏"הטיפוס הרגוע"(‏והעומס הפסיכולוגי המוטל עליהם בעתתקופת המעקב חייבים להילקח בחשבוןבעת הצגת אפשרויות הטיפול.‏ חרדהמתמשכת עשויה להשפיע על איכות החייםבצורה קיצונית,‏ לעיתים אף יותר מאשרהפרעה בתפקוד המיני או אי נקיטת שתן,‏שעלולות להופיע לאחר ניתוח לכריתתערמונית.‏ התערבות פסיכולוגית ותמיכהנכונה יכולות להקטין את רמת החרדהולאפשר לחולים ‏"לחיות בשלום"‏ עםהחלטתם שלא לקבל,‏ זמנית,‏ טיפול בסרטןהערמונית ]16[. עם זאת,‏ ראוי לציין כי ASאינה גישה מיטבית לאלה הרואים בנטילתסיכון כלשהו,‏ גם אם מזערי,‏ צעד מכריע.‏תוצאות אונקולוגיותהתוצאות האונקולוגיות של מעקב פעיל,‏ כפישדווחו במספר סדרות רטרוספקטיביות,‏נראות מבטיחות,‏ אם כי משך המעקבבעבודות אלה בדרך כלל מוגבל ‏)טבלה1(. ברוב החולים שעברו לבסוף כריתהרדיקלית של הערמונית לאחר תקופתמעקב ‏)בין אם בשל התקדמות המחלה35

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במהבביופסיה ובין אם בשל בחירה אישית(‏ לאנמצאה עדות פתולוגית להתפשטות מקומיתשל הגידול.‏באחרונה סוכמו הנתונים מבית החולים ג'ונסהופקינס בארה"ב של 430 חולים שבחרובמעקב פעיל לסרטן הערמונית.‏ נמצא כיכ-‏‎10%‎ מהחולים )51( שבחרו ב-‏AS עברולבסוף כריתה רדיקלית של הערמונית בטווחממוצע של שנתיים וחצי מיום האבחנה:‏ שני-‏שלישים מהגידולים היו מוגבלים לערמוניתבדרגת התמיינות נמוכה ,)GS-6( בשלישנמצאה פריצה מיקרוסקופית מחוץ לקופסיתהערמונית,‏ ובשלושה חולים )0.5%

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית סיבוכים מוגבלהטיפול הניתוחי בסרטן ערמונית מוגבלפרופ'‏ עפר נ.‏ גפריתהמחלקה לאורולוגיה,‏בית החולים האוניברסיטאי הדסה עין כרם,‏ ירושליםסרטן הערמונית הוא הגידול הממאיר השכיחביותר בגברים.‏ שיעור ההיארעות של סרטן זהנמצא במגמת עלייה מראשית שנות ה-‏‎90‎‏.‏ רקחלק מהגברים המפתחים סרטן הערמוניתיסבלו מהסימפטומים של המחלה או ימותוכתוצאה ממנה.‏ זיהוי קבוצה זו מהווה אתגרלרפואה המודרנית.‏הניתוח הראשון של כריתה רדיקלית שלהערמונית בוצע דרך חיץ הנקבים על ידי .H .HYoung בשנת 1904. גם היום גישה זו מקובלתבמספר מרכזים,‏ אך ברוב המוסדות הרפואייםבעולם מועדפת הגישה הבטנית,‏ האחור-חיקית,‏כפי שתוארה לראשונה על ידי .T Millin בשנת1947. גישה ניתוחית זו מוכרת יותר לרובהמנתחים ומאפשרת בתירה ‏)דיסקציה(‏ שלבלוטות הלימפה דרך אותו החתך.‏בעבר היה הניתוח לכריתה רדיקלית שלהערמונית כרוך באובדן דם ניכר,‏ באין אונותמוחלטת ובאי נקיטת שתן ברוב החולים.‏ עדאמצע שנות ה-‏‎70‎ בוצע מספר זעום שלניתוחים מהסוג הזה.‏ התמורות שחלו בניתוחלכריתה רדיקלית של הערמונית והפכו אותולאחד הניתוחים השכיחים ברפואה נבעומארבעה תהליכים:‏1. עלייה ניכרת במספר החולים הסובליםמסרטן ערמונית מקומי,‏ הניתן לריפויבאמצעות טיפול כירורגי.‏2. שיפור בהבנת המהלך הטבעי של סרטןהערמונית.‏3. שיפור בהבנת האנטומיה של האגן.‏4. התקדמות טכנולוגית.‏נדון בקצרה בכל אחד מהתהליכים,‏ ולבסוף נבחןאת עתיד הניתוח לכריתה רדיקלית של הערמונית.‏1. עלייה במספר החולים בסרטןערמונית מקומי הניתן לריפויבטיפול כירורגיעל פי נתוני משרד הבריאות,‏ סרטן הערמוניתהוא הגידול הממאיר השכיח ביותר בקרבגברים.‏ שיעור התחלואה בסרטן הערמוניתבישראל בשנת 2002 היה 55.4 מקריםחדשים ל-‏‎100‎ אלף גברים לשנה,‏ יותר מסרטןהמעי הגס )29 מקרים חדשים ל-‏‎100‎ אלףגברים לשנה(‏ וסרטן הריאה )28.2 מקריםחדשים ל-‏‎100‎ אלף גברים לשנה(‏ ]1[.עלייה בשיעור של 225% חלה בהיארעותסרטן הערמונית בתחילת שנות ה-‏‎90‎ ‏)מ-‏‎25.8‎מקרים חדשים ל-‏‎100‎ אלף גברים לשנהבשנת 1990 ל-‏‎58.1‎ בשנת 1995(. עלייה זומיוחסת להכנסה של בדיקת הדם ל-‏PSAלשימוש קליני ]2[. שינוי משמעותי חל גםבגיל החולים החדשים הלוקים בסרטן זה:‏בעוד שבעבר נחשב סרטן הערמונית למחלהשל קשישים,‏ גילם הממוצע של חולי סרטןהערמונית ירד בעקביות בעשור האחרון.‏למעשה,‏ עיקר העלייה בשיעור התחלואהבסרטן הערמונית בעשור האחרון הוא בקרבצעירים מ-‏‎65‎ שנים ]3[.שיעור התמותה מסרטן הערמונית עומד על19.3 ל-‏‎100‎ אלף גברים לשנה ]1[, והוא נמצאבירידה מתמדת מאמצע שנות ה-‏‎90‎ ‏)משיאשל 25 ל-‏‎100‎ אלף גברים לשנה בשנת 1994(.גם בארה"ב מדווחת ירידה בתמותה מסרטןהערמונית ]4[. קיימת מחלוקת על הגורמיםלירידה בתמותה.‏ אחד ההסברים הוא הכנסתהלשימוש של בדיקת הדם ל-‏PSA ומתן טיפוליעיל לחולים שאובחנו בעקבות בדיקה זו,‏ אךאין לשלול גם הסברים אחרים ]4[.2. שיפור בהבנת המהלך הטבעישל סרטן הערמוניתהשכיחות הגבוהה של סרטן ערמוניתמיקרוסקופי בנתיחות שלאחר המוות שלגברים מבוגרים מקשה על הבנת המהלךהטבעי של המחלה.‏ לגבר בן 50 יש סיכון של42% לפתח סרטן מיקרוסקופי בערמונית,‏ אךרק סיכון של 9.5% לפתח מחלה קלינית וסיכוןשל 2.9% למות מסרטן הערמונית ]5[.נשאלת השאלה מי מבין הגברים הרביםהמפתחים סרטן ערמונית מיקרוסקופיאכן יסבול ממחלה קלינית או ימות ממנה?‏אלברטסן וחב'‏ בדקו את שיעור ואת גורמיהמוות בקרב 767 חולים בסרטן הערמונית,‏שלא קיבלו טיפול ספציפי למעט תרופותנוגדות טסטוסטרון והיו במעקב חציוני 24 שנים.‏נמצא שדרגת ממאירות הגידול וגיל החולהבזמן האבחנה קבעו במידה רבה את סיכוייולמות מסרטן זה.‏ ככל שגיל החולה צעיר יותרודרגת הממאירות גבוהה יותר,‏ כך גדל הסיכוןשלו למות מסרטן הערמונית ]6[. מלבד גילו שלהחולה ודרגת הממאירות יש להתחשב,‏ כמובן,‏גם במחלות הרקע שלו בקביעת סוג הטיפול.‏הסיכון של חולים הלוקים בגידול מדרגתהתמיינות טבה ‏)גליסון 2-4( למות מסרטןהערמונית הוא נמוך.‏ לעומתם,‏ חולים הלוקיםבגידול מדרגת ממאירות גבוהה ‏)גליסון 8-10(לעיתים קרובות ימותו מסרטן זה למרותטיפול אגרסיבי.‏ הקושי הרב ביותר הוא בייעוץלחולים הלוקים בגידול מדרגת ממאירותבינונית ובעלי תוחלת חיים ארוכה מ-‏‎15‎ שנים.‏בהעדר סמנים פרוגנוסטיים יעילים ימליצורוב הרופאים על טיפול אגרסיבי בחולים אלה,‏37

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהמתוך ידיעה שרבים מהם לא ימותו מסרטןהערמונית גם אם לא יטופלו.‏השאלות שיש לשאול לפני קביעת הוראהלניתוח ערמונית הן:‏1. האם תוחלת החיים הצפויה של החולה היא10 שנים לפחות?‏ לחולה עם סרטן ערמוניתמקומי יש סיכון של 20%-13% בלבד למותמסרטן הערמונית בתוך 10 שנים.‏2. האם סרטן הערמונית מוגבל לערמונית?‏ברוב החולים ניתן להשיב לשאלה זו על ידישימוש בשלושה פרמטרים קליניים:‏ רמתה-‏PSA בדם,‏ דרגת הממאירות של הגידולכפי שנמצא בביופסיה ובדיקה ידניתשל הערמונית דרך החלחולת.‏ במקריםגבוליים ניתן להיעזר בבדיקת ,MRI כדילבדוק את מידת ההתפשטות המקומיתשל הגידול ופיזורו לבלוטות הלימפה,‏ובמיפוי עצמות,‏ כדי לאבחן גרורות גרמיות.‏3. שיפור בהבנת האנטומיהשל האגןחלק ניכר מהידע ומההבנה באנטומיה שלהאגן יש לזקוף לזכותו של .P. .C Walsh ]7,8[.ספרי האנטומיה הקלאסיים מדמים את היחסשבין הערמונית לסוגר השתן ליחס שבין תפוחומדף שעליו הוא מונח.‏ המנתח מבצע כריתהרדיקלית של הערמונית על פי מודל זה ו"מנתקאת התפוח מהמדף",‏ גורם לדמם ניכר וקשהלשליטה ולהשחתת סוגר השופכה.‏ההבנה שמנגנון הסוגר של השופכה אינומדף אלא איבר צינורי,‏ המתבלט מעל לרצפתהאגן,‏ וזיהוי הסוגר ושימורו בניתוח,‏ מונעיםאת אי נקיטת השתן ברוב החולים.‏ עיקרהדמם בניתוח נובע מהמקלעת הוורידית ע"שסנטוריני,‏ המקיפה את חלקה הקדמי העליוןשל הערמונית.‏ ניתוק ‏"התפוח מהמדף"‏ גורםלחיתוך ורידים אלה ולנסיגתם אל מתחתלעצם החיק — למיקום המקשה על השליטהבהם.‏ קשירה מוקדמת של המקלעת מפחיתהבאופן משמעותי את אובדן הדם בניתוח ]7[.מחקריו של Walsh הובילו להבנה שהגורםהעיקרי לאין אונות הנגרמת על ידי הניתוחהוא נזק לעצבי המחילה nerves( )cavernosalולסעיפים אוטונומיים פארא-סימפטטייםשל השורשים S2 ו-‏S3‎ במהלכם,‏ בצמודלשלפוחיות הזרע ולחותלת הערמונית.‏ שימורעצבים אלה במהלך הניתוח מפחית במידהרבה את הסיכון לאין אונות לאחריו ]8[.4. התקדמות טכנולוגיתניתוח פתוח לכריתת הערמונית מבוצע כיוםבהצלחה תוך יישום העקרונות האנטומייםשפורטו בסעיף הקודם.‏ על פי המדווחמהמרכז הרפואי ג'ונס הופקינס בארה"ב,‏שיעור החולים השומרים על רמת PSAקטנה מ-‏‎0.2‎ נ"ג/מ"ל,‏ רמה המוגדרת כריפויהמחלה,‏ 10 שנים לאחר הניתוח,‏ הוא 72%.רק 4% מהחולים המנותחים נפטרו מסרטןהערמונית בתוך 10 שנים מהניתוח ]9[.גם בארץ מבוצע במוסדות רבים ניתוח פתוחלכריתת ערמונית.‏ סדרות חולים שנותחובישראל פורסמו בעבר במרכזים בתלהשומר,‏ בהדסה,‏ ולאחרונה על ידי סתיו וחב'‏בבית החולים אסף הרופא ]10-12[. סתיו וחב'‏תיארו את ניסיונם בניתוח 401 חולים בגיל63 שנים בממוצע,‏ עם רמת PSA ממוצעתבדם של 8.5 נ"ג/מ"ל וגליסון חציוני 5. משךהאשפוז הממוצע לאחר הניתוח היה 5.2ימים והסיבוכים הבתר ניתוחיים השכיחים היוחום ב 11.4% מהמקרים,‏ דליפת שתן ב-‏‎8%‎וזיהום בפצע הניתוח ב-‏‎4%‎‏.‏ ב-‏‎20%‎ מהחוליםנמצאו שוליים חיוביים בניתוח,‏ ולאחר מעקבחציוני של 84 חודשים ב-‏‎18%‎ נמצאה עלייהבערכי ה-‏PSA בדם.‏ סתיו וחב'‏ דיווחו כי 72%מהחולים השיגו שליטה מלאה במתן שתןשנה לאחר הניתוח ו-‏‎46.5%‎ מהחולים שעברוניתוח משמר עצבים שמרו על אונם.‏השימוש בלפרוסקופיה לכריתת ערמוניתפותח בסוף שנות ה-‏‎90‎ ]13[ והפך לניתוחשבשגרה הודות לפועלם של ,Abbou CCGuillonneau B ואחרים .]14,15[ יתרונותהלפרוסקופיה על פני הניתוח הפתוח מרובים:‏המנתח זוכה באפשרות לבחון את האיברבהגדלה,‏ שאותה לא ניתן להשיג בניתוח פתוחלמרות שימוש במשקפיים מגדילות,‏ ובזוויותשונות המאפשרות בתירה מדויקת שלהרקמות.‏ כך ניתן להבחין בין שלושה מישוריםשונים לבתירת חלקה האחורי של הערמונית:‏המישור התוך-חותלתי )intrafascial( —בתירה בתוך חותלת הערמונית;‏ המישורהבין-חותלתי )interfascial( — בתירה מחוץלחותלת הערמונית;‏ והמישור החוץ-חותלתי)extrafascial( — בתירה מחוץ לחותלת ע"שדהנוביליה Fascia[ )Denovilliers' .]16[היחס שבין שימור עצבי המחילה לבין הסיכוןלשולי ניתוח נגועים בסרטן הוא יחס חליפין:‏ככל שהמישור צמוד יותר לערמונית,‏ הסיכוילשמר את עצבי המחילה טוב יותר,‏ אךהסיכון לשוליים נגועים בסרטן גבוה יותר.‏ עלידי התאמה של סוג הבתירה לנתוני החולההידועים לפני הניתוח ‏)רמת ה-‏PSA בדם,‏דרגת הממאירות ושלב המחלה הקליני לפיבדיקה ידנית של החולה(‏ ניתן להגיע לתוצאותאונקולוגית ותפקודיות מיטביות ]16[.בניגוד לניתוח הפתוח,‏ השקת שלפוחיתהשתן לגדם השופכה והידוק התפריםמתבצעת בתפר ממושך ותחת בקרת ראייה,‏ולכן היא מדויקת יותר ומאפשרת הוצאתהצנתר משלפוחית השתן כעבור זמן קצריותר בהשוואה לניתוח הפתוח.‏ לחץ הפחמןהדו-חמצני המוחדר לחלל הצפק מקטיןאת מידת הדמם הוורידי,‏ ועל כן אובדן הדםבניתוח לפרוסקופי מועט.‏ מידת הנזק שנגרםלרקמות הבריאות של החולה ‏)עור,‏ שרירים,‏חותלות(‏ קטנה,‏ ולפיכך צריכת משככי כאבלאחר הניתוח נמוכה.‏ גם משך האשפוז קצרוקצב החזרה לעבודה מהיר יותר בהשוואהלניתוח הפתוח ]17[.תוצאות ראשוניות של הניתוח הלפרוסקופימדווחות בספרות:‏ שולי ניתוח נגועים בסרטןנמצאו ב-‏‎11%‎ עד 26% מהחולים;‏ שיעורהחולים השומרים על רמת PSA נמוכה מ-‏‎0.2‎נ"ג/מ"ל שלוש שנים לאחר הניתוח הוא 83%-90.5%; נקיטת שתן מלאה מדווחת ב-‏‎66.7%‎עד 90.1% מהחולים שנה לאחר הניתוח;‏ 65.3%-78.9% מהחולים בעלי האון לפני הניתוח,‏ שעברוניתוח משמר עצבי זקפה דו-צדדי,‏ ישמרו עלאונם גם לאחר הניתוח ]17[.38

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית מוגבל סיבוכיםתמונה 1: המערכת הרובוטית ‏"דה וינצ'י",‏ כפי שצולמה בהדסה עין כרם.‏- A קונסולת השליטה.‏ - B עמוד השדרה של המערכת ממנו יוצאות הזרועות.‏ - C המגדל הכולל מסך,‏ מקור אור,‏ אינסופלטור ומערכת התיאום בין שתי העיניים.‏החסרונות העיקריים של הלפרוסקופיה הםארגונומיים:‏ קיים קושי בהתמצאות בעומקהאגן בשדה ראייה דו-מימדי,‏ המנתח מאבדאת חוש המישוש באופן חלקי וקיים קושי טכניבביצוע פעולות כגון קשירת קשר בהשוואהלניתוח הפתוח.‏ מיקומם הקבוע של הטרוקריםגורם להקטנת דרגות החופש של כלי הניתוחולצורך לבצע תנועות יד הפוכות מהתנועההרצויה של המכשיר ‏)הסטת היד ימינה תגרוםלהסטת קצה המכשיר שמאלה בתוך הגוף(.‏הניתוח לכריתה לפרוסקופית של הערמוניתנחשב לקשה גם למנתחים בעלי ניסיון רבבניתוחים לפרוסקופיים אחרים.‏ לאור קשייםאלה,‏ ולאור העובדה שהניתוח הלפרוסקופילא הראה יתרונות ארוכי טווח לחולה ]18[,לא צבר הניתוח הלפרוסקופי תאוצה.‏ עלפי הערכות,‏ רק 0.5% מניתוחי הערמוניתבארה"ב בוצעו בשנת 2006 בגישה זו.‏הכנסת השימוש במערכות רובוטיות לעזרתהניתוח הלפרוסקופי שינתה את המצב.‏רובוט הוא מערכת המשלבת מחשב ומערכתמכאנית.‏ החל משנות ה-‏‎80‎ נכנסו מערכותרובוטיות לשימוש ברפואה בעיקר בתחומיהנוירוכירורגיה והאורתופדיה.‏ אחד הסוגים שלמערכות רובוטיות הוא מערכת שליט-נשלטdevice( .)master-slave מערכת זו כוללת שנימרכיבים:‏ יחידת שליטה )console( וזרועותמכאניות.‏ מערכת שליט-נשלט ‏"דה-וינצ'י"‏אושרה לשימוש קליני על ידי ה-‏FDAבשנת 2000 ‏)תמונה 1(. זרועות הנשלטבמערכת זו כוללות מצלמה ‏)המשלבתשתי מצלמות מקבילות,‏ כדי לאפשר ראייהתלת-מימדית(‏ ושתי זרועות עבודה ‏)שלושזרועות עבודה במערכות ה"דה-וינצ'י"‏החדשות(.‏ הזרועות מוחדרות לגוף החולהבטכניקה הלפרוסקופית הרגילה ‏)תמונה 2(.אצבעות המנתח ‏)אגודל ואצבע מורה(‏ נתונותבטבעות,‏ המתרגמות בדייקנות נמרצת אתתנועות המנתח לתנועות הזרועות המכאניות.‏באמצעות לחיצה על פדל הופכות תנועותאצבעות המנתח לתנועות המצלמה.‏ דרךיחידת השליטה מוצג למנתח שדה ראייהדומה מאוד לשדה ראייה בניתוח הפתוח,‏והמנתח רואה את אצבעותיו בתוך השדהכמכשירי הניתוח ‏)האגודל והאצבע המורה הםלחלופין להבי מספריים,‏ זרועות המלקחיים אוזרועות מחזיק המחט(‏ ]19[.תמונה 2: תמונות מניתוח.‏A— בטן החולה לאחר החדרת שישה טרוקרים:‏ שניים לזרועות העבודה של הרובוט ‏)חצים דקים(,‏ אחד למצלמה ‏)חץ עבה(,‏ ושלושה לעוזר.‏ - B המצב לאחר חיבור הרובוטלזרועות .)docking( - C המצב בסיום הניתוח.‏ הערמונית הוצאה דרך חתך באורך ארבעה ס"מ ‏)חץ עבה(.‏39

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במהלמערכת כזו מספר יתרונות תיאורטיים:‏1. המנתח זוכה בסביבת עבודה ארגונומיתנוחה ]20[.2. תרגום ספרתי של תנועות אצבעותיו שלהשליט מבטל תנועות רעד.‏3. תרגום תנועות גדולות של המנתח לתנועתקטנות של זרועות הרובוט מאפשר דיוק רב.‏4. התקנת מפרק תנועה רובוטי בתוך החולה)endo-wrist( מאפשרת שש דרגות חופש.‏5. המערכת מאפשרת הגדלה של שדההניתוח פי 12 וראייה תלת-מימדית מלאההכוללת עומק שדה ]21[.החיסרון הבולט של המערכת,‏ מעבר לעלותההכספית הגבוהה,‏ הוא אובדן מוחלט של חושהמישוש של המנתח.‏ההחלמה מניתוח לפרוסקופי בעזרת רובוטמהירה:‏ שש שעות לאחר הניתוח ניתנתלחולה כלכלה רגילה,‏ ורוב החולים משוחרריםלביתם בצהרי היום שלאחר הניתוח.‏בספרות מופיעות תוצאות ראשוניות מבטיחותשל הניתוח בסיוע המערכת הרובוטית ]22[. זורןוחב'‏ פרסמו את תוצאות הניתוח ב-‏‎300‎ החוליםהראשונים שנותחו בבית החולים של אוניברסיטתשיקגו.‏ סיבוכים אירעו ב 2.3% מהחולים,‏ שוליניתוח חופשיים מגידול נמצאו ב-‏‎79%‎ מהחולים‏)ב-‏‎85%‎ מתוך 100 החולים האחרונים בסדרה(,‏90% מהחולים שלטו בשתן באופן מלא ו-‏‎80%‎חזרו לאונם שנה אחרי הניתוח ]23[.מערכת ‏"דה וינצ'י"‏ הוטמעה במהירות רבה.‏מתוך כ-‏‎90‎ אלף ניתוחים לכריתה רדיקליתשל הערמונית שבוצעו בארה"ב בשנת 2006,— 36,600 כ-‏‎40%‎ — בוצעו בעזרת המערכתהרובוטית ]24[. חובת ההוכחה ליתרון הניתוחהרובוטי על פני הניתוח הפתוח לטווח הארוךעדיין מונחת לפתחם של המנתחים בשיטה זו.‏5. עתיד הניתוח לכריתהרדיקלית של הערמוניתבמקביל לשיפורים שחלו בהבנת האנטומיהשל האגן ובאמצעים הטכנולוגיים העומדיםלרשות המנתחים חלו תמורות מרחיקות גםבשיטות ריפוי אחרות,‏ כפי שמפורט במאמריםאחרים בחוברת זו.‏ סרטן ערמונית מקומי ניתןכיום לריפוי בשיטות לא ניתוחיות,‏ כגון קרינהחיצונית,‏ ברכיתרפיה,‏ הקפאה ושימוש בגליעל-קול בעוצמה גבוהה.‏גם בתחום הרובוטיקה לא נאמרה המילההאחרונה.‏ המודלים הבאים של הרובוטיפעלו באמצעות זרועות דקות יותר,‏ ואולי גםיחזירו למנתח את חוש המישוש.‏ התקדמותהטכנולוגיה בתחום המציאות המדומהReality( )Virtual מעלה שלל אפשרויות נוסףלשיפור מידת הדיוק של הניתוח לכריתתהערמונית.‏ ניתן להעלות על הדעת מערכותסימולציה המאפשרות למנתח,‏ על סמךבדיקת MRI שנערכה לחולה לפני הניתוח,‏ל"נתח"‏ בערב שלפני הניתוח מודל מדומהשל החולה ולבדוק שלבים קריטיים בניתוחבטרם ניגשים לחולה בפועל.‏ השלכת תמונותהלקוחות מתוך ה-‏MRI על פני מסך יחידתהשליטה עשויה לאפשר למנתח להתבונןבאברים הנמצאים מתחת לפני השטח,‏ וגםהיא מן הסתם תהיה אפשרית בעתיד.‏שלושה אתגרים עדיין ניצבים בפני הרפואההמודרנית בבואה לטפל בחולים עם סרטןערמונית מקומי:‏1. בחירת החולה המתאים לטיפול — החולההמתאים ביותר לוקה במחלה מקומית,‏ אךכזו שעלולה לאיים על חייו אם לא תטופל.‏פיתוח שיטת אבחון מדויקת שיכולהלהצביע על חולים אלה תהווה פריצת דרךבטיפול בסרטן הערמונית.‏2. בחירת שיטת הטיפול הטובה ביותר —משימה לא קלה בהעדר מחקר המשווהבין שיטות הטיפול השונות.‏3. הפחתת שיעור הסיבוכים והתחלואההנגרמים על ידי הטיפול.‏שלושה אתגרים אלה אינם קלים להשגה.‏אולם קבוצה גדולה של חוקרים ורופאיםמשקיעה מאמץ ניכר להשגתם,‏ ובכךלהביא לשיפור בתוחלת של חולים בסרטןהערמונית.‏1. www.health.gov.il2. Gofrit O, Pode D, Gez E & al, Prostatic specificantigen for detection and monitoring of prostaticcancer. Harefuah, 1992; 122: 345-348.3. Stanford JL, Stephenson RA, Coyle LM, & al, ProstateCancer Trends 1973-1995, SEER Program, NationalCancer Institute. NIH Pub. No. 99-4543. Bethesda,MD, 1999.4. Kessler B & Albertsen P, The natural history ofprostate cancer. Urol Clin North Am, 2003; 30: 219-226.5. Scardino PT, Early detection of prostate cancer. UrolClin North Am, 1989; 16: 635-655.6. Albertsen PC, Hanley JA & Fine J, 20-year outcomesfollowing conservative management of clinicallylocalized prostate cancer. JAMA, 2005; 293: 2095-2101.7. Reiner WG & Walsh PC, An anatomical approachto the surgical management of the dorsal vein andSantorini's plexus during radical retropubic surgery. JUrol, 1979; 121: 198-200.8. Walsh PC & Donker PJ, Impotence following radicalprostatectomy: insight into etiology and prevention. JUrol, 1982; 128: 492-497.9. Han M, Partin AW, Zahurak M & al, Biochemical(prostate specific antigen) recurrence probabilityfollowing radical prostatectomy for clinicallylocalized prostate cancer. J Urol, 2003; 169: 517-523.10. Goldwasser B, Mor Y, Nativ O, Leibovitch I. Radicalprostatectomy--experience with 50 patients.Harefuah. 1992; 123: 509-12.11. Katz R, Shapiro A, Meretyk S, Landau EH, Pode D.Radical retropubic prostatectomy. Harefuah. 1997;133: 87-91.12. Stav K, Sandbank J, Shilo Y, Lindner A, ZismanA. Long-term follow-up of radical retropubicprostatectomy for prostate cancer in 400 consecutivepatients. Harefuah. 2005; 144: 602-4.רשימת ספרות:‏13. Schuessler WW, Schulam PG, Clayman RV, & al,Laparoscopic radical prostatectomy: initial short-termexperience. Urology, 1997; 50: 854-857.14. Abbou CC, Salomon L, Hoznek A & al, Laparoscopicradical prostatectomy: preliminary results. Urology,2000; 55: 630-634.15. Guillonneau B & Vallancien G, Laparoscopic radicalprostatectomy: the Montsouris technique. J Urol,2000; 163: 1643-1649.16. Martinez-Pineiro L, Prostatic fascial anatomy andpositive surgical margins in laparoscopic radicalprostatectomy. Eur Urol, 2007; 51: 598-600.17. Touijer K & Guillonneau B, Laparoscopic radicalprostatectomy: a critical analysis of surgical quality.Eur Urol, 2006; 49: 625-632.18. Kavoussi LR, Laparoscopic radical prostatectomy:irrational exuberance? Urology, 2001; 58: 503-505.19. Ahlering TE, Skarecky D, Lee D & Clayman RV,Successful transfer of open surgical skills to alaparoscopic environment using a robotic interface:initial experience with laparoscopic radicalprostatectomy. J Urol, 2003; 170: 1738-1741.20. Gofrit ON, Mikahail AA, Zorn KC, & al. Surgeon’sperceptions and injuries during and after urologiclaparoscopic surgery. Urology in press 200721. Kim HL & Schulam P, The PAKY, HERMES, AESOP,ZEUS, and da Vinci robotic systems. Urol Clin NorthAm, 2004; 31: 659-669.21. Ficarra V, Cavalleri S & Novara G, Evidence fromrobot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: asystematic review. Eur Urol, 2007; 51: 45-55.23. Zorn KC, Gofrit ON, Orvieto MA & al, Roboticassistedlaparoscopic prostatectomy: functionaland pathologic outcomes with interfascial nervepreservation. Eur Urol, 2007; 51: 755-762.24. Descazeaud A, Peyromaure M & Zerbib M, Willrobotic surgery become the gold standard for radicalprostatectomy? Eur Urol, 2007; 51: 9-11.40

שם הפרק מניעת סיבוכים41

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההטיפול הקרינתי ‏)קרינה חיצונית וברכיתרפיה(‏בסרטן ערמונית מוגבלד"ר מרק שילקרוט,‏ פרופ'‏ אברהם קוטןיחידת הקרינה,‏ המערך האונקולוגי,‏ הקריה הרפואית רמב"ם,‏והפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט במכון הטכנולוגי לישראל,‏ חיפהטיפול קרינתי בסרטן הערמונית הפךלפופולרי בשנות ה-‏‎50‎ של המאה הקודמת]1[, ומאז הוא משתכלל משנה לשנה.‏השיטות החדשות של הטיפול הקרינתיIGRT( ,IMRT, ברכיתרפיה(‏ מאפשרות להגדילאת מנת הקרינה לערמונית ולהעלות בכךאת יעילות הטיפול.‏ למרות העדר מחקריםקליניים רנדומליים,‏ המשווים בין יעילותהטיפול הקרינתי ליעילות הטיפול הניתוחיבסרטן הערמונית,‏ והנטייה המוכחת שלהמטפלים בסרטן להציע טיפול קרינתילחולים בעלי סרטן מתקדם יותר עם מחלותרקע רבות יותר,‏ נתונים מסדרות חוליםגדולות לא הדגימו הבדלים משמעותיים ביןתוצאות ארוכות טווח של הטיפול הקרינתיוהטיפול הניתוחי ]2,3[.טיפול קרינתי חיצוניטיפול קרינתי חיצוני כטיפול בודד,‏ בשילובעם ברכיתרפיה ועם טיפולים הורמונליים,‏הוא הטיפול המקובל ביותר בחולי סרטןהערמונית ]1[. סרטן הערמונית דורש מנותקרינה גבוהות ממנות קרינה ‏"רגילות"‏ של60-70 גריי,‏ המספיקות לריפוי של חלק גדולמהגידולים מהמקור האפיתלי.‏ מחקריםרבים ‏)טבלה 1( מצביעים על תוצאות טובותיותר המושגות בהקרנה של סרטן הערמוניתבמנות גבוהות ]4-8[. כך,‏ עלייה של מנתקרינה מ-‏‎70.2‎ גריי ל-‏‎79.2‎ גריי העלתה אתשיעור החולים החיים חמש שנים,‏ ללא עדותלעלייה ב-‏PSA‏,‏ מ-‏‎61%‎ ל-‏‎80%‎ ]5[. ההשפעההחיובית של הגדלת מנת הקרינה ניכרת עודיותר בחולים בקבוצת סיכון גבוה ]4,5[.מעקב ממושך יותר אחרי אוכלוסיות מחקריםואנליזות נוספות של נתוני המחקרים יספקוטבלה 1: מחקרים רנדומליים פרוספקטיביים של הקרנת סרטן הערמונית במנות קרינה גבוהותמחבר ראשוןמס'‏ חוליםקבוצות הטיפולהקרינתי )Gy(הטיפולטיפול הורמונליחציון מעקב ‏)ח'(‏הישרדות לאחר 5 שניםללא עלייה ב-‏PSAרעילות הטיפול70% vs. 64%P = 0.03PSA ≤ 10:NDPSA

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית מוגבל סיבוכיםתשובה לשאלות:‏ האם הגדלת מנת הקרינההשפיעה על ההישרדות הכללית וההישרדותהסגולית לסרטן,‏ ולא פחות חשוב — מה הייתהההשפעה על איכות חיי המטופלים?‏הנושא של הגדלת מנת הקרינה הינו נושא‏"חם"‏ באונקולוגיה הקרינתית ומתקיימיםסביבו דיונים רבים ]9[. עם זאת,‏ מתן טיפולקרינתי במנה גבוהה הפך להיות מקובל בחלקגדול ממכוני הקרינה בארץ ובעולם.‏הגדלה של מנת הקרינה לסרטן הערמוניתגורמת לעלייה בשכיחות תופעות הלוואי‏)טבלה 1(. הערמונית נמצאת באגן,‏ באזורגדוש בכלי דם ובעצבים ובסמיכות לשלפוחיתהשתן,‏ המעיים,‏ החלחולת ואיבר המין.‏הסבילות של אברים אלה לקרינה בדרךכלל נמוכה ממנת קרינה יעילה לסרטןהערמונית.‏ כך,‏ הקרנה של יותר מ-‏‎30%‎נפח של החלחולת במנה הגדולה מ-‏‎70‎ גרייגורמת בקרב 13% מהחולים לתופעות לוואימשמעותיות עד חמורות ‏)דרגות 2-3( ]5[.שיעור זה של תופעות לוואי אינו מתקבל עלהדעת בטיפול במחלה שעל פי רוב אינהמאיימת על חיי המטופל.‏מתן מנות קרינה גבוהות לערמונית לא היהמתאפשר ללא פיתוח טכנולוגיות חדשותלמתן טיפול קרינתי,‏ כגון IMRT, IGRTוטומותרפיה.‏ IMRT ו-‏IGRT הם הפיתוחים שלטכניקת הקרנה תלת-מימדית קונפורמית,‏שבה נעשה שימוש באמצעי דימות‏)טומוגרפיה ממוחשבת(‏ לקביעה של מטרות)targets( הטיפול,‏ ולבנייה של שדות קרינהבעלי צורה בלתי סדירה,‏ המתאימה למטרותהללו.‏טכניקת ה-‏IGRT image-guided()radiotherapy כוללת ביצוע דימות ‏)באמצעותגלי על-שמע,‏ צילומי רנטגן או טומוגרפיהממוחשבת(‏ לפני כל טיפול או במהלך הטיפול.‏השוואת תוצאות הדימות לתוכנית הטיפולהמקורית מאפשרת בקרה וכוונון של שדותהקרינה,‏ וכפועל יוצא מכך דיוק רב בכיסוימטרות הקרינה והפחתת נזקי קרינה לרקמותהבריאות.‏ ב-‏IMRT intensity modulated(תמונה 1: תכנון קרינה במנה גבוהה בשיטת ה-‏IMRTבשיטת IMRT ניתן להקרין ערמונית וקשרי לימפה באגן ו"לחסוך"‏ את מנת הקרינה הגבוהה לחלחולת)radiotherapy נעשה תכנון קרינה באמצעותאלגוריתם מורכב,‏ המחשב את הצורה ואתהמיקום של שדות הקרינה על סמך מטרותהקרינה הנתונות.‏ IMRT נעזר ביכולתו שלמכשיר הקרינה לייצר שדות קרינה בעליפיזור מנה לא הומוגני בעזרת צמצם רב-עליםcollimator( .)multileaf שילוב של שדותקרינה אלה,‏ הבאים מכיוונים שונים,‏ מאפשרלהקרין מטרות בעלות צורות גיאומטריותמורכבות,‏ תוך הימנעות מחשיפתן של רקמותהסמוכות למנות קרינה גבוהות ‏)תמונה 1(.טומותרפיה )tomotherapy( היא הקרנהבמכשיר ‏)"המאיץ"(‏ הבנוי בדומה למכשירשל טומוגרפיה ממוחשבת בשיטה סלילית‏)הליקאלית(,‏ שבה מקור הקרינה מסתובבסביב המטופל.‏ מכשיר הטומותרפיה מסוגללבצע הקרנה של מטרות בעלות צורהמורכבת וגם לבצע דימות במהלך הטיפול,‏שבאמצעותו ניתן להבטיח כי המטרה‏"מכוסה"‏ היטב על ידי הקרינה.‏מעת לעת מפרסמים ארגונים מקצועייםקווים מנחים לסימון המטרות להקרנת סרטןהערמונית.‏ בקריה הרפואית רמב"ם ובמוסדותקרינה נוספים בארץ נעשה שימוש בקוויםמנחים של הארגון האירופי לחקר ולטיפולבסרטן,‏ ה-‏EORTC ]10[.ככל ששדות הקרינה מצומצמים יותר,‏ פוחתהסיכוי לפגיעה באברים בריאים בסמיכותלמטרות הקרינה ועולה הסיכוי להחמצתמטרות הקרינה במידה והטיפול לא מבוקרכיאות,‏ או אם מטרת הקרנה משנה את צורתהואת מיקומה במהלך הטיפול.‏ הערמוניתמשנה את מיקומה ואת צורתה בתלותבמספר משתנים:‏ מנח השכיבה של החולהבזמן הטיפול,‏ תנועות הנשימה,‏ מצב מלאותהחלחולת ושלפוחית השתן.‏ הקפדה על תנאיהטיפול ושימוש באמצעי עזר ובשיטות טיפולחדשות מאפשרים הקטנה של תנועתיותהערמונית ]11,12[.תופעות הלוואי החריפות של הטיפול הקרינתיעלולות להופיע כשבועיים לאחר תחילתהטיפול.‏ תופעות אלה נובעות מנזקי קרינהלרקמות רגישות לקרינה מייננת עם תאיםהמתחלקים בתדירות גבוהה,‏ כגון ריריותמערכת העיכול ומערכת השתן.‏ תופעות אלהנמשכות מספר ימים גם לאחר גמר הטיפול,‏ניתנות לטיפול תרופתי יעיל ולרוב הפיכות.‏תופעות הלוואי החריפות כוללות אי נוחותבטנית,‏ ריבוי יציאות,‏ שלשול,‏ דלקת קרינתיתשל טחורים,‏ צריבה וכאבים בהטלת השתן.‏תופעות הלוואי המאוחרות נגרמות מפגיעהברקמות חיבור התומכות ברירית ובכלי דם.‏תופעות אלה עלולות להופיע כחצי שנהעד חמש שנים מסיום הטיפול הקרינתי,‏ הןהפיכות באופן חלקי והטיפול בהן ממושךובעל יעילות מוגבלת.‏ הופעת תופעות אלה43

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהתמונה 2: ברכיתרפיה של סרטן הערמונית בשיטת תכנון בזמן אמתתכנון בזמן אמת מאפשר ‏"לכסות"‏ את הערמונית במנת קרינה באופן אופטימלי ומדויקתלויה בנפח האיבר המוקרן,‏ במנת הקרינהובמספר מקטעי הקרינה.‏ בשיטות הטיפולהמודרניות ובמנות הקרינה המקובלותהשכיחות של תופעות הלוואי המאוחרותהחמורות נדירה ‏)בפחות מ-‏‎5%‎ מהחולים(.‏תופעות הלוואי המאוחרות בחלחולת כוללותהפרשת ריר מוגברת,‏ תכיפות יציאות,‏ דימוםמפי הטבעת,‏ כיבים בחלחולת,‏ נצור בחלחולתואי נקיטת צואה.‏ תופעות הלוואי המאוחרותבמערכת השתן והמין כוללות דלקת קרינתיתשל השופכה ושל שלפוחית השתן,‏ היצרויותבשופכה,‏ אי נקיטת שתן ואין אונות.‏ שיעוריהאין אונות )68%-36%( דומים לאלה שלהטיפול הניתוחי,‏ אך אופיים שונה.‏ אין אונותכתוצאה מהטיפול הקרינתי נובעת לרובמנזקי קרינה לעורקים המספקים דם לאיברהמין ומפגיעה בגופים הווסקולריים של איברהמין.‏ היא מופיעה חודשים עד שנים אחריהטיפול בדרגות שונות ובעלת סיכוי גבוהלהגיב לטיפול במעכבי פוספודיאסתראזה 5‏)סילדנפיל ציטרט(.‏ שימוש ב-‏IMRT וב-‏IGRTהוכח כמקטין את שיעור תופעות הלוואיהמאוחרות ]13[.ברכיתרפיההשימוש בברכיתרפיה,‏ או הטיפול הקרינתיבאמצעות השתלת מקורות רדיואקטיביים,‏בסרטן הערמונית קדם לטיפול הקרינתיהחיצוני ]1[. תחילתה של הברכיתרפיההמודרנית בסרטן הערמונית ב-‏‎1983‎בעבודתם של Holm וחב',‏ שבה דווח עלתוצאות ראשונות של השתלות גרגירי יודרדיואקטיבי I 125 דרך חיץ בין-הנקבים)perineum( בהכוונת דימות על-שמע דרךהחלחולת ultrasonography( )transrectal.]14[הטיפול הברכיתרפי הנפוץ בסרטן הערמוניתכולל שימוש במקורות בעלי קצב קרינה נמוך,‏אך במקביל יש המשתמשים גם בשיטותשל ברכיתרפיה בקצב מנה גבוה.‏ בתחילתימי הברכיתרפיה המודרנית תכנון הטיפולנעשה מספר ימים לפני ההשתלה.‏ ביוםההשתלה נעשה ניסיון לשחזר במדויק אתתנאי הדימות של תכנון ההשתלה.‏ זמינות שלמחשבים מהירים ותוכנות מתוחכמות לתכנוןהברכיתרפיה הביאה לכך שתכנון וביצועההשתלה נעשים ביום אחד ‏)"תכנון בזמן אמת"(‏‏)תמונה 2(. התכנון בשיטה זו פחות מסורבל,‏יותר מדויק וגורם לפחות תופעות לוואי ]15[.שני הרדיו-איזוטופים הנפוצים בשימושבברכיתרפיה של סרטן הערמונית הםיוד-‏‎125‎ ופלדיום-‏‎103‎‏.‏ I 125 מתאפיין בזמןמחצית החיים של 59.6 ימים,‏ באנרגיית קרינהממוצעת נמוכה של keV 28 ובקצב קרינההתחלתי של ,cGy/h 7 ואילו ל-‏‎103‎ Pd יש זמןמחצית החיים קצר יותר של 17 יום,‏ אנרגייתקרינה ממוצעת של KeV 20 וקצב קרינההתחלתי של .cGy/h 19 שני האיזוטופיםהללו מיוצרים בצורת גרגירים מצופים מתכתהמכילים חומר פלסטי ספוג באיזוטופ.‏השימוש בגרגירים אלה קל ובטיחותי,‏באמצעות מערכות הטענה מיוחדות.‏המונחים והמדדים הדוזימטריים שלברכיתרפיית הערמונית שונים מאלה שלהקרינה החיצונית.‏ המדד החשוב ביותר הוא— D90 מנת קרינה הנקלטת ב-‏‎90%‎ מנפחהערמונית.‏ עבודות שלZelefsky וחב'‏ ]16[ושל Stock וחב'‏ ]17[ הראו שהצלחת הטיפולהברכיתרפי ‏)המבוטאת באחוז החולים החייםללא עלייה ב-‏PSA‏(‏ תלויה ישירות ב-‏D90‎‏.‏התוצאה הטובה ביותר הייתה כש-‏D90‎ היהמעל ל-‏‎140‎ .GY חשוב להדגיש ש-‏D90‎מחושב על פי דוזימטריית הדימות אשרנעשית כחודש ימים לאחר הפעולה,‏ כדילאפשר לבצקת שנוצרה בזמן ההשתלהלקטון.‏ בהתבסס על עבודות אלה,‏ מנתהקרינה של I 125 ‏"הרשומה"‏ לחולה היא מעל,Gy 140 ואף משמעותית יותר,‏ כדי להתחשבבשינויי נפח הערמונית החלים בזמן הפעולה.‏פרט ל-‏D90‎ נבדקים עוד מדדים דוזימטרייםהחשובים להערכת נזקי הקרינה לאבריםבסיכון — השופכה והחלחולת.‏מחקרים העוסקים בתחום הברכיתרפיהשל הערמונית מצביעים על שיעורי בקרהביוכימית גבוהים,‏ המגיעים לכ-‏‎90%‎ בחוליםבקבוצת סיכון נמוך ]16-18[. גם בקבוצתסיכון בינוני ההצלחות היו בין 70% ל-‏‎80%‎‏.‏ עםזאת,‏ הברכיתרפיה כטיפול בודד שמורה כיוםבעיקר לקבוצת סיכון נמוך.‏פרט לכך,‏ קיימים עוד גורמים בשיקול אםלטפל באמצעות ברכיתרפיה,‏ כגון נפחהערמונית,‏ מחלות רקע וניתוחי העבר.‏החדרת המחטים המובילות את הגרגיריםהופכת למאתגרת כאשר נפח הערמוניתגדול מ-‏‎60‎ סמ"ק עקב הסתרתה על ידיקשת עצם החיק arch( .)pubic לעיתים44

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית סיבוכים מוגבלטבלה 2: מחקרים רנדומליים פרוספקטיביים נבחרים של הטיפול ההורמונלימחבר ראשוןוהמוסד המארגןמס'‏ חוליםקריטריוניהכללהבמחקרטיפול הורמונליחציוןמעקב‏)שנים(‏תוצאות המחקרהערותGoserelinהטיפול התחיל בשבועאחרון של הקרנה והסתייםבעת התקדמות המחלהפי שתיים יותר סיבוכי חלחולת,‏ אותו שיעורשל סיבוכי מע'‏ מין ושתן10-y OS39%→49%10-y DSS16%→22%10T3;T1-2N+945Pilepich et al)RTOG 8531(]23[5-y OS62%→78%5-y DFS40%→74%5.5Goserelinהטיפול התחיל ביום ראשוןשל הקרנה ונמשך 3 שניםT1-2N0GS

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהרגישים לקרינה ו/או שנוכחות אנדרוגניםדרושה לתיקון נזקים בדנ"א המושרים על ידיקרינה מייננת.‏ השערה נוספת היא שמתקיימתהשפעה סינרגטית של קרינה והעדראנדרוגנים על זמינותם של גורמי גדילת סרטןהערמונית או של כלי דם התומכים בצמיחהשל הגידול ]21,22[.קיימות עדויות קליניות רבות ליעילות הטיפולההורמונלי בחולי סרטן המקבלים טיפולקרינתי ‏)טבלה 2(. קיימות שלוש דרכיםלשילוב הטיפול ההורמונלי בטיפול הקרינתי:‏הטיפול המקדים ,)neoadjuvant( הגורםלצמצום נפח הערמונית,‏ כולל מתן טיפולהורמונלי לפני הטיפול הקרינתי;‏ מטרתהטיפול ההורמונלי המקביל ,)concomitant(הניתן יחד עם הטיפול הקרינתי,‏ היא להגביראת רגישות תאי סרטן הערמונית לקרינהמייננת;‏ הטיפול המשלים )adjuvant( מקטיןאת מימדי המחלה המערכתית הקיימת מעברלאזור המוקרן.‏מחקרים רבים הוקדשו לנושא הטיפולההורמונלי המשולב בקרינה.‏ רוב העבודותהאיכותיות נעשו על ידי שתי קבוצות מחקרשיתופיות,‏ האמריקאית RTOG והאירופית.EORTC תוצאות המחקרים של ארגונים אלהמתעדכנות מעת לעת ומתפרסמות בעיתונירפואה מובילים.‏שני מחקרים מרכזיים חקרו את ההשפעהשל הטיפול ההורמונלי ארוך הטווח ‏)שנתייםעד שלוש שנים(‏ ]23-24[. מחקרים אלה גייסובעיקר חולים מקבוצת סיכון גבוה.‏ בכל מחקר— אוכלוסיות היעד,‏ הטיפול הקרינתי ותזמוןומשך מתן הטיפול ההורמונלי היו מעט שונים.‏עם זאת,‏ הסקת מסקנות ממחקרים אלהאינה מורכבת הודות למובהקות התוצאות:‏אוכלוסיית החולים שטופלה בטיפול לטווחארוך חייתה יותר זמן.‏ השפעת הטיפול הייתהגדולה יותר ככל שהמחלה הייתה מתקדמתיותר.‏שני מחקרים מרכזיים חקרו את הטיפולההורמונלי קצר הטווח ‏)טבלה 2( ]26,27[.בדומה לעבודות על הטיפול לטווח ארוך,‏ גםכאן בלטה השפעה מטיבה של הטיפול עלההישרדות הסגולית למחלה,‏ ובעבודה שלD'Amico וחב'‏ גם על ההישרדות הכללית]27[. רוב החולים בעבודה של D'Amico וחב'‏השתייכו לקבוצת סיכון בינוני,‏ ולכן המחקרהזה קבע את הסטנדרט הטיפולי בחוליםבקבוצת סיכון זו.‏לאחר עיון במחקרים המופיעים בטבלה 2עולה השאלה מה עדיף,‏ טיפול הורמונלי קצרטווח או ארוך טווח?‏ טיפול מקדים,‏ מקבילאו משלים?‏ תשובות לשאלות אלה ניתנובמחקרים נוספים של RTOG ו-‏EORTC‏.‏העבודה של Roach וחב',‏ פרט לבדיקה שלהשערות בנושא של משך ותזמון הטיפולההורמונלי,‏ בדקה השערה הנוגעת לפרטיהטיפול הקרינתי ‏)הקרנה של הערמוניתבלבד לעומת הקרנה של הערמונית וקשריהלימפה באגן(‏ ]28[. בעבודה זו גויסו חוליםבעלי סיכון הגבוה מ-‏‎15%‎ לנוכחות מחלהגרורתית בקשרי הלימפה באגן ‏)קביעתהסיכון נעשתה לפי הנוסחה שפותחה על ידימחבר המאמר על סמך הנתונים של .)Partinהתוצאה הטובה ביותר התקבלה בשילוב שלקרינה לאגן וטיפול הורמונלי מקדים ומקביל.‏בקבוצות סיכון נמוכות יותר לא היה הבדלבין סוגי הטיפול.‏מחקר חשוב נוסף העוסק בטיפול הורמונליבוצע על ידי ה-‏EORTC‏.‏ מחקר זה השווה ביןטיפול הורמונלי של שישה חודשים לטיפולשל שלוש שנים ב-‏‎970‎ חולים,‏ מרביתםבקבוצת סיכון גבוה ]29[. לאחר חציון מעקבשל 6.4 שנים,‏ התמותה הכללית כעבורחמש שנים בקבוצת הטיפול קצר הטווחהייתה 19% ובקבוצת הטיפול ארוך הטווח —15.2%. התמותה הסגולית לסרטן הערמוניתכעבור חמש שנים בקבוצת הטיפול קצרהטווח הייתה 4.7% ובקבוצת הטיפול ארוךהטווח — 3.2% ‏)כל התוצאות היו משמעותיותסטטיסטית(.‏ צורות עקומות התמותה הכלליתוהסגולית היו כאלה שניתן לצפות להגדלתהפערים בין קבוצות המחקר עם השנים.‏פרטים נוספים על הטיפול ההורמונלי בשילובעם הקרינה החיצונית מופיעים בפרק הדןבטיפול קרינתי בסרטן ערמונית מתקדם.‏טיפול קרינתי חיצוני משליםחולי סרטן הערמונית לאחר כריתת הערמוניתנהנים לרוב מתקופה ארוכה ללא עלייה בערכיה-‏PSA‏.‏ לא כך המצב בקבוצת החולים עםסרטן הפולש מעבר לקופסית הערמונית )pT3(ובחולים לאחר הניתוח שבו שולי הכריתההיו מעורבים בתאי הגידול.‏ בקבוצה זו שיעורהחולים ללא עדות לכישלון ביוכימי כעבור חמששנים עומד על כ-‏‎40%‎ בלבד.‏ שיעור השולייםהחיוביים לאחר כריתת ערמונית נע בין 10%ל-‏‎45%‎‏.‏ מטרת הטיפול הקרינתי המשלים היאלהשמיד את המוקדים המיקרוסקופיים שלסרטן הערמונית ברקמות סביב הערמונית.‏על אף ההיגיון הפשוט לכאורה בתועלתהטיפול הקרינתי המשלים למחלה בעלתסיכון גבוה להישנות,‏ שניים משלושתהמחקרים הרנדומליים שחקרו את הנושאלא הצליחו להצביע על עלייה משמעותיתבהישרדות הכללית של החולים ]30-32[.עם זאת,‏ כל המחקרים הראו הבדליםמשמעותיים סטטיסטית במדדי ההישרדותללא סימני המחלה.‏ עדכון אחרון של המחקרהוותיק של הקבוצה השיתופית האמריקאיתSWOG הראה הבדל משמעותי במדדיההישרדות הכללית.‏ כדי להגיע לתוצאהזו נדרש חציון מעקב של 13 שנים.‏ חוליםשקיבלו טיפול קרינתי מיידי חיו קרוב לשנתייםיותר מחולים בקבוצת הביקורת ]30[.מספר איגודים מקצועיים פרסמו קוויםמנחים ברמות פירוט שונות לטיפול קרינתימשלים של סרטן הערמונית ]33[. כמו כן,‏קבוצות שיתופיות גדולות התחילו בגיוס חוליםלמחקרים המוקדשים לטיפול קרינתי משליםולשילוב של טיפולים הורמונליים וכימיים.‏פרטים נוספים על הטיפול הקרינתי המשליםמופיעים בפרק הדן בטיפול קרינתי בסרטןערמונית מתקדם.‏46

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית סיבוכים מוגבלרשימת ספרות:‏1. Stein ME, Boehmer D, Kuten A. Radiation therapy inprostate cancer. In Prostate Cancer: Recent Results inCancer Research, 175:179-199, 2007.2. Kupelian AP, Potters P, Khuntia D et al Radicalprostatectomy, external beam radiotherapy

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהטיפול / HIFU קריותרפיהבסרטן ערמונית מוגבלמבואהגישות הרווחות כיום לטיפול בסרטן ממוקם של הערמונית כוללות השגחה פעילה surveillance( )active או טיפולרדיקלי:‏ ניתוחי או קרינתי.‏ כיוון שהטיפולים הרדיקליים כרוכים בסיבוכים,‏ כמו זיהומים בפצע,‏ דימומים,‏ אשפוז ותופעותלוואי טוקסיות ארוכות טווח,‏ כגון אי נקיטת שתן,‏ אין אונות ובעיות בחלחולת ובפי הטבעת,‏ עולה הדרישה לפיתוחגישות טיפוליות הממזערות מחד את תופעות הלוואי,‏ תוך שמירה על היעילות האונקולוגית,‏ ומפחיתות מאידך מהלחץהפסיכולוגי/הנפשי שנלווה להשגחה פעילה.‏פרק זה יעסוק בשתי טכנולוגיות חדשות יחסית:‏ קריותרפיה,‏ שהינה זעיר פולשנית,‏ ו-‏HIFU High Intensity Focused(,)Ultrasound שאיננה פולשנית.‏ שתי הטכנולוגיות נמצאות בשלבים שונים של פיתוח,‏ ניסיון טכנולוגי ואימוץ על ידיהקהילה האורולוגית והאונקולוגית.‏טיפול HIFU בסרטן ממוקם של הערמוניתפרופ'‏ עמי סידימנהל המחלקה לכירורגיה אורולוגית,‏ המרכז הרפואי א.‏ וולפסון,‏ חולוןפרופסור חבר בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר,‏ אוניברסיטת תל-אביבהמונח HIFU בתרגום לעברית מתייחס לטיפולבגלי על-קול ממוקדים בעוצמה גבוהה.‏ בניגודלסונר אבחנתי,‏ שבו משתמשים בתדירויות של1-20 קילו הרץ,‏ בסונר טיפולי התדירויות נעותבין 0.8 ל-‏‎3.5‎ מגה הרץ,‏ כך שהאנרגיה המופקתבטיפול גדולה פי 10,000 מזו של סונר אבחנתי.‏הטיפול ב-‏HIFU עושה שימוש בתכונותהפיסיקליות של גלי הקול ‏)סונר(,‏ המרוכזיםבנקודת מוקד באמצעות עדשה אקוסטית,‏מתמר קעור,‏ או באמצעים אלקטרוניים.‏ בנקודתהמוקד,‏ ריכוז גלי העל-קול גורם לעלייה מהירהשל הטמפרטורה עד 80-95 מעלות ולנמקרקמתי necrosis( ,)Coagulative וכל זאת מבלילפגוע ברקמות שדרכן הם עוברים ]1[. מחוץלנקודת המוקד,‏ הטמפרטורה יורדת באופןדרסטי,‏ דבר שגורם לקו גבול חד בין האזורהמטופל לבין אזורים לא מטופלים.‏ בנקודתהמוקד נוצר נמק ממוקם,‏ בצורת סיגר ‏)גרגיראורז(,‏ ברוחב של 2-3 מ"מ ובאורך של 10-12מ"מ.‏ כדי להשיג הרס רקמתי רצוף יש להזיזאת נקודת המוקד,‏ כך שייווצרו קטעי נמק,‏ זהבצד זה,‏ בחפיפה ‏)תמונה 1(.תיאור המכונהנכון להיום,‏ שתי חברות משווקות מכשיריEdap לטיפול בסרטן הערמונית.‏ חברת HIFUמצרפת וחברת Focus Surgery מארה"בהמשווקת את המכונה '500 'Sonoblateשנמצאת בשימוש בישראל ‏)תמונה 2(.המערכת מאפשרת תכנון,‏ ביצוע וניטורהטיפול על ידי האורולוג,‏ תוך בחירת אזורהטיפול,‏ שינוי והזזת נקודת המוקד,‏ ויסותהאנרגיה הטיפולית בהתאם לתגובת הרקמהואיתור עצבי הזקפה ושמירתם.‏המערכת כוללת מתמר טרנסרקטלי בתדרשל שישה מגה הרץ,‏ המשמש להדמיה,‏לתכנון הטיפול ולניטור בזמן אמת.‏ המתמרמולבש על זרוע מתאמת,‏ המורכבת על מיטתהטיפול,‏ ומופעל ונשלט באמצעות מערכתממוחשבת עם תצוגה של תוצאות ההדמיהתמונה מס'‏ – 1 איור של רצף הטיפול ב-‏HIFU עם נקודות תמונה מס'‏ – 2 מכשיר HIFU מסוג Sonoblate 500מוקד בחפיפה48

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית סיבוכים מוגבלתמונה מס'‏ — 3 צג המחשב עם סימון אזורי הטיפולבחלק העליון של הערמוניתתמונה מס'‏ — 4 צג המחשב עם תמונות הערמוניתבחתכים רוחביים ואורכיים תוך איתור עצבי הזקפהתמונה מס'‏ — 5 MRI ‏)תהודה מגנטית(‏ של הערמוניתהמדגים את הרס הערמונית לאחר טיפול ,HIFU לאורך זמןוהטיפול על מסך.‏ המערכת כוללת יחידתקירור השומרת על טמפרטורה אחידה ‏)כ-‏‎18‎מעלות(‏ בנוזל סביב המתמר,‏ לצורך מניעתחימום יתר של דופן החלחולת.‏למערכת מספר אמצעי בטיחות,‏ ביניהםמעקב בזמן אמת אחר שינויי טמפרטורהבדופן החלחולת ועצירה מיידית של הטיפולבחריגה.‏ כמו כן,‏ קיימת בקרה של עוצמתהאנרגיה ושל השינויים ברקמת הערמוניתבאמצעות חיישנים המצביעים על אזוריםבהם ניתן טיפול תת-אופטימלי,‏ עם אפשרותלחזור על הטיפול באזורים בהם ניתנה אנרגיהעודפת/מופחתת ואפשרות לטיפול משליםשבו מורידים/מגבירים את עוצמת האנרגיה.‏הכנת החולה והטיפולהמועמדים לטיפול HIFU הם גברים עם מחלהבדרגה ,T2/T1 מחלה שיורית או הישנות לאחרטיפול קרינתי.‏ התנאים הדרושים לטיפול אופטימליהם:‏ ערמונית בנפח של עד 50 סמ"ק,‏ גובההערמונית מדופן הרקטום שאינו עולה על 45 מ"מ,‏ללא הסתיידויות הגדולות מ-‏‎1‎ ס"מ וללא אונהמרכזית הבולטת אל תוך שלפוחית השתן.‏ ניתוחיםגדולים משמעותיים באזור הרקטום ואי יכולתלעמוד בהרדמה כללית של מספר שעות מהוויםהתוויית נגד לפעולה.‏ בערמונית הגדולה מ-‏‎50‎סמ"ק או עם הסתיידויות הגדולות מ-‏‎1‎ ס"מ ואונהמרכזית,‏ ניתן לבצע TUR מקדים להסרת האונההאמצעית וההסתיידויות.‏ בערמוניות גדולות אפשרלהקטין את הנפח בטיפול תרופתי מקדים.‏כהכנה לטיפול ניתנת דיאטה,‏ המונעת היווצרותגזים במעי.‏ בנוסף על כך,‏ ניתנים חוקני ניקוילמניעת הימצאות אוויר או חלקיקי צואהבחלחולת,‏ העלולים להפריע למעבר גלי הקול.‏הטיפול מבוצע בהרדמה כללית,‏ כדי למנועתזוזה של המטופל.‏ לאחר ההרדמה מבוצעתציסטוסקופיה ובמהלכה מוחדר צנתרעל-חיקי.‏ לאחר הרחבת הסוגר האנאלימוחדר המתמר,‏ מבוצעת הדמיה אורכיתורוחבית של הערמונית,‏ ועל התמונותהנאגרות במחשב הטיפול מתוכנן לפי אזוריהערמונית ‏)תמונה 3(. תחילה האזור הקדמי‏)עליון(,‏ לאחר מכן האזור האמצעי ולבסוףהחלק האחורי,‏ שלב שבו בזמן התכנון מזוהיםעצבי הזקפה bundles( )neurovascularבאמצעות דופלר,‏ כך שבמהלך הטיפולנמנעים מלפגוע באזורים אלה ‏)תמונה 4(.לאחר תחילת הטיפול המתמר נע באופןאוטומטי,‏ כך שנקודות המוקד הטיפולי נעותמצד אל צד באזור המתוכנן,‏ כדי למנוע חימוםיתר של הערמונית.‏ כך,‏ עד שמכסים את כלהאזור שסומן לטיפול.‏משך הטיפול תלוי בגודל הערמונית,‏ כאשרבערמונית ממוצעת של כ-‏‎40‎ גרם משךהטיפול נע בין שעתיים לארבע שעות.‏ עם סיוםהטיפול החולה נשאר מספר שעות בהשגחהעד להתאוששות מן ההרדמה,‏ ועוד באותו יוםיכול להשתחרר לביתו,‏ ללא הגבלה גופניתכלשהי.‏ החולים משתחררים עם צנתר על-‏חיקי,‏ לאחר כשבוע נעשים ניסיונות השתנה,‏ובהתאם לשאריות השתן נופלת ההחלטה עלעיתוי הוצאת הצנתר.‏תופעות צפויות לאחר הפעולה:‏ הפרשות דמיותמקצה הפין,‏ לעיתים עם חלקי רקמה,‏ במשךכשבועיים,‏ עם צריבה מתונה במתן שתן וזרםחלש,‏ הנמשכים מספר שבועות לאחר הוצאתהקטטר וחולפים בהדרגה.‏ בדרך כלל אין צורךבמשככי כאבים,‏ והם ניתנים לפי דרישה.‏המעקב זהה לצורות טיפול אחרות,‏ דהיינובדיקות תקופתיות של רמות ה-‏PSA ובדיקהגופנית.‏ במעקב של הדמיות MRI לאחר טיפוליHIFU נצפית הקטנה הדרגתית של הערמונית,‏עד להיעלמותה הכמעט מלאה,‏ למעט מוקדפיברוטי קטן ]2[ ‏)תמונה 5(.תוצאותמאז הדיווח הראשון של Madersbacherושות'‏ ]3[ על טיפול בסרטן הערמוניתבאמצעות ,HIFU טופלו עד היום עשרותאלפי גברים ברחבי העולם באמצעותטכנולוגיה זעיר פולשנית זו.‏ הרבה עבודותדיווחו על תוצאות ראשוניות ותוצאות לטווחהבינוני של טיפול זה.‏ כיוון שרוב העבודותהן רטרוספקטיביות,‏ אין אחידות באוכלוסייתהחולים,‏ בקריטריונים לכניסה לטיפול,‏ במעקבובדיווח על תוצאות וסיבוכים.‏ אסקור כאןרק מספר דיווחים עדכניים על טיפול זה,‏ עםתקופת מעקב ממוצעת בינונית:‏Ahmed וחבריו מלונדון ]2[ דיווחו עלניסיונם בטיפול ב-‏‎172‎ חולים בגיל 64.1שנים בממוצע,‏ עם סרטן ממוקם שלהערמונית.‏ על פי חלוקת D’Amicoלדרגות סיכון — 27.8%, 37.5% ו-‏‎34.6%‎השתייכו לדרגת סיכון נמוכה,‏ בינוניתוגבוהה,‏ בהתאמה.‏ במעקב ממוצע של346 יום ‏)טווח 135-759( לאחר טיפול יחיד,‏49

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהב-‏‎92.4%‎ מכלל החולים לא הייתה עדותלמחלה פעילה,‏ בהסתמך על ערכי PSAיציבים,‏ פחות מ-‏‎0.5‎ נ"ג/מ"ל,‏ או ביופסיותשליליות של הערמונית.‏תופעות הלוואי כללו זיהום בדרכי השתןודיזוריה ב-‏‎23.5%‎ מהחולים,‏ דלקתביותרת האשך ב-‏‎7.6%‎‏,‏ היצרויות בשופכהב-‏‎36%‎‏,‏ אי נקיטת שתן דרגה III ב-‏‎0.6%‎ ואינקיטת שתן בדרגה I ב-‏‎7.6%‎‏.‏ זמן קטטרממוצע היה 13.9 ימים.‏ האונות מיניתנשמרה ב-‏‎70%‎ מהחולים שהיו פוטנטייםקודם לטיפול.‏ הייתה הרעה ב-‏IPSS שלושהושישה חודשים לאחר הפעולה,‏ אך המדדחזר לנקודת הבסיס תשעה ו-‏‎12‎ חודשיםלאחר הפעולה.‏ לא היו תופעות או פגיעותבחלחולת או בפי הטבעת.‏Uchida וחבריו ]4[ דיווחו על טיפולב-‏HIFU ב-‏‎181‎ גברים עם מחלה ממוקמת‏)בממוצע 1.2 טיפולים לחולה(,‏ גיל ממוצע70 שנים,‏ עם טווח מעקב עד חמש שנים‏)ממוצע 18 חודשים(.‏ הגברים נחלקולדרגות סיכון לפי — D’Amico 29%,45% ו-‏‎26%‎ בדרגות סיכון נמוכה,‏ בינוניתוגבוהה,‏ בהתאמה.‏ כלל הגברים שנמצאוביוכימית חופשיים ממחלה biochemical()disease free היה 78%, כאשר החלוקההייתה 94% בדרגת מחלה קלה,‏ 75%בדרגה בינונית ו-‏‎64%‎ בסיכון גבוה ‏)איור 1(.הסיבוכים כללו היצרויות בשופכה ובצווארכיס השתן ב-‏‎22%‎‏,‏ דלקת ביותרת האשךב-‏‎6%‎‏,‏ נצור בין החלחולת לשופכה ב-‏‎1%‎‏,‏ ואינקיטת שתן דרגה I ב-‏‎0.5%‎‏.‏ 0.5% מהגבריםנזקקו לניתוח טרנסאורטרלי לשחרורחסימה.‏ הזקפה נשמרה ב-‏‎80%‎ מהמטופלים.‏Mearini וחבריו ]5[ דיווחו על 163 חוליםבגיל 72 שנים בממוצע.‏ חלקם קיבלו טיפולחוזר לממוצע של 1.17 טיפולים לאדם.‏הקבוצה כללה 49.1% גברים בדרגת סיכוןנמוכה,‏ 28.8% עם מחלה בדרגת סיכון בינוניתו-‏‎22.1%‎ בדרגה גבוהה וגבוהה מאוד.‏ המעקבהממוצע היה 23.8 חודשים ‏)טווח 40.8-11.8(.שליטה ביוכימית הושגה ב-‏‎78.2%‎ מהחולים.‏תופעות הלוואי כללו אי נקיטת שתןבדרגה I ב-‏‎2%‎‏,‏ דרגה III ב-‏‎0.6%‎‏,‏ נצורבין הרקטום לשופכה ב-‏‎0.6%‎‏,‏ והיצרויותבשופכה ב-‏‎15%‎‏.‏ ביופסיות לווידוא שליטהעל המחלה היו שליליות ב-‏‎75.5%‎‏,‏ 77.4%ו-‏‎35.7%‎ בקבוצות סיכון נמוכה,‏ בינונית,‏וגבוהה וגבוהה ביותר,‏ בהתאמה.‏ שיעורהחולים שנמצא מבחינה ביוכימית חופשיממחלה היה ,86.1% ,79.6% 56.4%ו-‏‎19.6%‎ בדרגות סיכון נמוכה,‏ בינונית,‏גבוהה ומאוד גבוהה,‏ בהתאמה.‏Balana וחבריו ]6[ דיווחו על ניסיון מצטברשל שמונה שנים בטיפולי HIFU במכונתהאבלטרם.‏ אוכלוסייתם כללה 51.5% חוליםעם דרגת סיכון נמוכה ו-‏‎48.5%‎ עם דרגתסיכון בינונית.‏ תקופת המעקב המינימליתהייתה שלוש שנים,‏ כאשר המעקב הממוצעהיה 4.8 ± 1.2 שנים ‏)טווח .)3-8.6שליטה ביוכימית על המחלה במעקבשל חמש שנים הושגה ב-‏‎77%‎ מהחוליםעם דרגת סיכון נמוכה ו-‏‎75%‎ בחוליםעם דרגת סיכון בינונית.‏ מתוך 124 חוליםשבהם בוצעו ביופסיות לאחר הטיפולב-‏HIFU‏,‏ לא נמצא סרטן ב-‏‎115‎ חולים.‏הסיבוכים כללו אי נקיטת שתן דרגהI ב-‏‎6.1%‎ מהחולים,‏ ודרגה II ב-‏‎1.8%‎מהחולים.‏ אין אונות נצפתה ב-‏‎45%‎‏,‏היצרויות בשופכה ובצוואר כיס השתןב-‏‎24.5%‎‏,‏ וזיהומים בדרכי השתן ב-‏‎7.8%‎‏.‏קשה להשוות תוצאות אלה עם טיפוליםאחרים,‏ כיוון שלא בוצעו מחקריםפרוספקטיביים רנדומליים משווים.‏טיפול הצלה )salvage( לאחרכישלון טיפול קרינתיהישנות או מחלה שיורית לאחר קרינה/‏ברכיתרפיה מהווה אתגר טיפולי.‏ ,HIFU המיישםאנרגיה שאינה מכילה קרינה מייננת,‏ מהווהאופציה טיפולית אידיאלית במקרים אלה.‏Zacharakis וחבריו ]7[ דיווחו על 31 גברים,‏לאחר כישלון קרינתי שטופלו באשפוז יוםבאמצעות .HIFU הסיבוכים היו סבירים וכללוהיצרות ב-‏‎36%‎‏,‏ זיהומים ב-‏ 26%, דלקת ביותרתהאשך ב-‏‎3.1%‎‏,‏ אי נקיטת שתן ב-‏‎6.4%‎‏,‏ ונצור ביןהשופכה לחלחולת ב-‏‎6.4%‎‏.‏ באחוז מרשים של71% מהחולים הושגה שליטה על המחלה וריפויבהסתמך על רמות PSA וביופסיות.‏איור מס'‏ - 1 עקומת קפלן מאייר ל"העדרות ביוכימית"‏ של המחלה לפי קבוצות סיכוןטיפול ממוקד therapy( )Focalרוב תופעות הלוואי של הטיפולים השוניםבסרטן הערמונית נובעות מפגיעות ברקמותהסמוכות לערמונית ולא מפגיעה בערמוניתעצמה.‏ נזק לעצבי הזקפה,‏ צוואר כיס השתן,‏סוגר השתן החיצוני,‏ שלפוחיות הזרע והרקטוםגורם לתופעות לוואי כמו העדר זקפה,‏ בעיותשפיכה,‏ אי נקיטת שתן,‏ ירידה בנפח כיסהשתן,‏ היצרויות בשופכה והצטלקויות בצווארכיס השתן ובעיות במעי ובפי הטבעת ]8[.בדיקות פתולוגיות לאחר כריתה רדיקלית מראותשסרטן הערמונית הינו חד-מוקדי או חד-צדדי50

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית סיבוכים מוגבל1. Kennedy JE. High-Intensity focused ultrasound in thetreatment of solid tumours. Nat Rev Cancer 5:321-7,2005 .2. Ahmed HU, Zacharakis E, Dudderidge T et al.:HighIntensity Focused Ultrasound in the treatment ofprimary prostate cancer: The first UK series. Brit J. ofcancer 101:19-26,2009.3. Madersbacher s, Pedevilla M, Vingers L et al.: Effect ofHigh-Intensity focused ultrasound on human prostatecancer in vivo. Cancer Res. 55:3346-51; 1995.4. Uchida t, Ohkusa H, Yamashita H et al: Five yearsexperience of transrectal High-Intensity focusedultrasound using the sonoblate device in thetreatment of localized prostate cancer. Int J Urol.13:228-33, 2006.5. Mearini L D'urso L, Collura D et al. Visually directedtransrectal High-Intensity focused ultrasound for thetreatment of prostate cancer: A preliminary report onthe Italian experience. J.of Urol. 181:105-112,2009.6. Balana A, Rogenhofer S, ganzer R at al. Eight yearsexperience with High-Intensity focused ultrasoundfor treatment of localized prostate cancer. Urology72:1329-33,2008.7. Zacharakis E, Ahmed HU, Ishaq A. et al. The feasibilityand safety of High-Intensity focused ultrasound assalvage therapy for recurrent prostate cancer followingexternal beam radiotherapy. BJU int. 102:786-792,2008.8. Ahmed HU, Moore C and Emberton M. Minimallyinvasive technologies in uro-oncology : The role ofcryotherapy, HIFU and photodynamic therapy of localizedprostate cancer Surg. Oncol. 18:219-232,2009.9. Muto S, Yoshii T Saito K et al. Focal therapy with highintensity focused ultrasound in the treatment of localizedprostate cancer. Jpn. J. Clin Oncol. 38: 192-9,2008.10. Emberton M et al. Personal communication.11. Ahmed HU et al. High Intensity focused ultrasound(HIFU) hemiablation trial in localized unilateralprostate cancer : Interim results. Abstract 863 EAUannual meeting, 2009.‏)מערב אונה אחת(‏ ב-‏‎10%-40%‎ מהגברים‏)כשליש בממוצע(.‏ בהרבה מקרים של מחלהרב-מוקדית )40-80%( המחלה המשמעותיתDisease( )Significant היא חד-צדדית,‏ בעודשבאונה הנגדית המחלה אמנם קיימת אך אינהמשמעותית ‏)פחות מנפח של 0.5 מ"ל(‏ ]8[.לאור נתונים אלה,‏ יש מקום לבדוק אתהיעילות של טיפול ממוקד ablations( )focalאו של טיפול באונה אחת בלבד hemi(,)ablations במטרה למזער את תופעותהלוואי ולשפר את איכות החיים.‏ באשרלמעקב ולמדדים להצלחת גישה ממוקדתזו,‏ הרי שמדדי ה-‏PSA וביופסיות חוזרות,‏ כפישנהוג בהשגחה צמודה surveillance( ,)activeיעילים.‏ כך,‏ במקרים שבהם מופיעה עדותלמחלה פעילה או מתקדמת אפשריים טיפולנוסף ומשלים ב-‏HIFU או המרה לטיפול אחר.‏הטיפול ב-‏HIFU אידיאלי לאסטרטגיה טיפוליתחדשנית זו,‏ כיוון שביכולתו לגרום להרסממוקד בתוך הערמונית,‏ באופן מבוקר,‏ באזורשהוגדר מראש,‏ וניתן לחזור עליו ללא הגבלה.‏גישה זו יושמה כבר ברחבי העולם.‏ תוצאותראשוניות פורסמו על ידי Muto וחבריו ]9[,שדיווחו על טיפול ב-‏HIFU בסרטן הערמוניתבאונה אחת בלבד ב-‏‎29‎ חולים,‏ עם תופעות לוואימזעריות ושיעור של 76% ביופסיות שליליות.‏קבוצתו של Emberton מלונדון,‏ במחקר קליניפרוספקטיבי מבוקר,‏ טיפלה עד כה ב-‏‎27‎חולים בצורה ממוקדת או בחצי בלוטה,‏ עםתוצאות ראשוניות מרשימות מבחינת שליטהעל הסרטן ותופעות לוואי מזעריות ]10,11[.אין ספק שהטיפול הממוקד בסרטן הערמוניתממזער את תופעות הלוואי.‏ לכן,‏ אם יימצאיעיל גם לטווח ארוך,‏ הוא יהווה בעתיד חלקבלתי נפרד ומשמעותי מארסנל הטיפוליםבסרטן הערמונית.‏סיכוםHIFU היא טכנולוגיה מבטיחה לטיפול בלתיפולשני בסרטן ממוקם של הערמונית,‏ וכןלטיפול הצלה בכישלונות קרינה.‏ ניתן לבצעהבאשפוז יום ולחזור על הפעולה ללא הגבלה,‏תוך מניעת חלק מתופעות הלוואי וצמצוםתופעות אחרות שעלולות להופיע בעקבותהטיפולים הרדיקליים.‏ נכון לעכשיו,‏ התוצאותהקצרות והבינוניות טווח טובות,‏ וזהותלתוצאות המדווחות בטיפולים אחרים עםתופעות לוואי סבירות.‏רשימת ספרות:‏הטיפול בהקפאה ‏)קריותרפיה(‏ לסרטן ממוקם של הערמוניתד"ר שמואל ציטרוןמנהל המחלקה האורולוגית,‏ המרכז הרפואי ברזילי,‏ אשקלוןמרצה בכיר בפקולטה לרפואה,‏ אוניברסיטת בן גוריון בנגבקריותרפיה מוגדרת כהקפאה במקום Situ( )Inשל רקמת מטרה,‏ על מנת להורסה בשולייםמוגדרים,‏ ללא פגיעה משמעותית בסביבה.‏הקריותרפיה נחשבת טיפול זעיר פולשניprocedure( ,)minimally invasive מציאותהתואמת את ההגדרה.‏מטרות הקריותרפיה של הערמונית כטיפולזעיר פולשני הן:‏חיסול הגידול המקומי.‏הפחתת תופעות הלוואי.‏קיצור תקופת האשפוז.‏לאפשר חזרה מהירה לתפקוד יום יומיולעבודה.‏צמצום עלויות הטיפול בסרטן הערמונית.‏התפתחות הטיפול בקריותרפיהלערמוניתשנות ה-‏‎60‎ — מתמרי הקריו היו גדוליםבמימדיהם,‏ ובעיקרון ההקפאה נעשתהבאמצעות חנקן נוזלי בדחיסה.‏ ניתן היה אךורק להקפיא,‏ ללא אפשרויות חימום.‏ למעשה,‏מתמר בודד היה זה שייצר את כדור הקרח.‏השימוש במתמרים גדולים אלה נעשה אובגישה טרנסאורטרלית או בגישה ניתוחיתפרינאלית פתוחה.‏ המתמרים הללו מוגדריםדור ראשון generation( .)first הטיפולים הוגדרואפקטיביים,‏ אך תופעות הלוואי היו משמעותיות,‏הן בעוצמתן והן בשכיחותן — כך ששיטה זו לאזכתה לפופולריות ואף ננטשה לחלוטין.‏51

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהשנות ה-‏‎90‎ — הופיע הדור השני second()generation של מכשיר הקריו — המתמריםדקים יותר משמעותית,‏ אך עדיין גדוליםדיים.‏ ניתן היה להשתמש בשניים עד חמישהמתמרים סימולטנית ‏)תלוי בגודל הערמוניתובצורתה(.‏ החידושים בדור השני היו:‏ הנחייתUS במיקום המתמר;‏ שימוש במספר מתמריםסימולטנית;‏ שימוש במחממים שופכתייםשהורידו בהרבה את תופעות הלוואי.‏ כל אלהשיפרו משמעותית את הפרופיל הבטיחותי שלשיטת הטיפול בהקפאה.‏שנות האלפיים — פותח הדור השלישי שלמכשירי הקריו generation( .)third בדורהזה נעשה שימוש בגזים אצילים — ארגוןלקירור,‏ והליום לחימום.‏ המעבר לגזים אלה,‏בלחצים גבוהים מאוד,‏ איפשר להוריד אתמימדי המתמרים למימדי מחטים cryo( 17G)needles שניתן לפזרן בצורה הומוגניתברקמת הערמונית ‏)על פי שיקול דעתו וניסיונושל המנתח(,‏ כך שאפשר להגיע לפיזור הקרחבצורה הומוגנית ולהימנע מ"אזורים חמים"‏ —אזורים שבהם ההקפאה היא תת-אופטימלית.‏השימוש בגז מחמם מאפשר לנו לשלוטהיטב בכל שלבי ההקפאה ואף לעצור בזמן,‏בטרם כדור הקרח מתפשט לרקמות סמוכותשאנו מעוניינים לשמרן,‏ כמו למשל דופןהרקטום.‏ בנוסף על כך,‏ קוטר מחטי ההקפאהמאפשר לנו לנעוץ אותן בדופן הרקטום מתוךמגמה לחממו ולמנוע את קפיאתו,‏ כאשרכדור הקרח בעוצמת טמפרטורה של -40Cºואף פחות מקפיא את הדופן האחורית שלהערמונית הסמוכה מאוד.‏ כך שמכשירי הקריומהדור השלישי מציעים אפשרויות הקפאהאפקטיביות מאוד,‏ פרופיל בטיחותי גבוהמאוד,‏ אפשרות להקפאת בלוטות ערמוניתגדולות,‏ עד 120-140 סמ"ק,‏ וכל זאת בהנחייתTRUS ‏)אולטרה סאונד טרנס רקטלי(.‏עקרונות הקריו-ביולוגיה:‏הקפאה איטית rate( )low cooling —דהיינו ירידת הטמפרטורה עד 1-5Cº בדקה.‏ההקפאה האיטית יוצרת מצב של היפותרמיהשבו:‏ הנוזל האקסטרה-צלולרי מתקרחומתגבש;‏ הסביבה הופכת היפראוסמוטית —ריכוז האלקטרוליטים מאמיר;‏ התאים חוויםדה-הידרציה ומתכווצים;‏ הממברנות ומרכיביהתא ניזוקים בצורה רצינית.‏ מסקנה:‏ הקפאהאיטית איננה גורמת תמיד למות התאים.‏הקפאה מהירה rate( )high cooling —דהיינו ירידת הטמפרטורה עד 20-25Cºבדקה.‏ גורמת להיפותרמיה משמעותיתיותר כאשר:‏ ליזיס של התאים;‏ Coagolative;Necrosis הממברנות התאיות ומרכיבי התאנפגעים פיזית בתהליך התגבשות הקרח.‏מסקנה:‏ הקפאה מהירה מאיימת בצורהמשמעותית על חיות התאים וכמעט תמידגורמת למותם.‏ניתן , אם כך,‏ לסכם:‏הקפאה מהירה היא העדיפה ויש להשתמשבה ‏)מכשירי קריו מהדור השלישי(.‏הפשרה נחוצה.‏שני מחזורי הקפאה-הפשרה מניביםתוצאות טובות יותר בהרג התאים ברקמהמאשר מחזור בודד אחד.‏המכאניזם של הפגיעה ויצירתהנזק לתאים:‏א.‏ פגיעה ישירה בתאים:‏1. ההקפאה האקסטרה-צלולרית.‏2. ההקפאה האינטרה-צלולרית.‏3. אפקט ההפשרה.‏ב.‏ פגיעה וסקולרית ואיסכמיה.‏ג.‏ מסלול נוסף להרג התאים בעקבותההקפאה:‏ מזרז את מסלול האפופטוזיס;‏מאיץ תהליכים אימונולוגיים בגוף.‏בעשור האחרון חל שיפור ניכר ומשמעותיבטכנולוגית הקריו.‏ כיום קיימות מחטיםדקות בגדלים שונים ובעוצמת פעולה גבוהה,‏דבר שהוביל לשיפור הולכת הקרח ברקמהבצורה הומוגנית יותר.‏ היווצרות הקרחמהירה יותר,‏ מקצרת את משך הפעולהולרוב אין צורך ‏"במשיכה אחורה"‏ ,)pullback(וכל זאת כאשר החדירה לגוף מינימלית —סימני דקירה בלבד.‏השימוש באולטרה סאונד רקטלי הוא בעלחשיבות ראשונה במעלה.‏ מכשור ה-‏USהרקטלי שופר מאוד מבחינה טכנולוגית,‏ וכיוםרוב האורולוגים מיומנים בשימוש ב-‏TRUS‏.‏התוצאות המושגות מצוינות ותופעות הלוואיהמשמעותיות נדירות יותר.‏ כמו כן,‏ הפעולהקלה יחסית ללמידה.‏לאור האמור לעיל משתמע שיתרונות הטיפולבהקפאה הם:‏היותו פעולה זעיר פולשנית.‏מצריך אשפוז קצר ומאפשר חזרה מהירהלפעילות שגרה.‏מתאים ביותר במקרה של כישלון טיפולקרינתי failure( )radiationאלטרנטיבה מצוינת לטיפול קרינתי,‏ הןחיצוני והן ברכיתפיה.‏אלטרנטיבה טובה לטיפול הורמונלי ראשוני.‏מתאים מאוד לחולים בעלי סיכון ניתוחיגבוה patients( .)high-riskטיפול בשליטת האורולוג ובמעקבו.‏טיפול קריותרפיה כהצלה אחריכישלון טיפול קרינתי בסרטןהערמונית1. בחירת החולים – הישנות סרטן הערמוניתהוכחה בביופסיה בטרם ההקפאה.‏2. יש לשלול עדות למחלה extra capsular‏)אם כי מעורבת הקפסולה עצמה עדייןנחשבת בהוראות הטיפול ההקפאתי(.‏3. יש לשלול עדות לפגיעה בדופן החלחולתinjuries( ,)rectal כמו:‏ דימומים אקטיביים,‏כיבים,‏ נזק ידוע אחר.‏4. אין מגבלת גיל,‏ אלא אם קיימת הוראת נגדלהרדמה.‏5. אין מגבלה של גודל הערמונית,‏ למעטמימדים חריגים מאוד ‏)מעל 150 סמ"ק(.‏האינדיקציה הראשית לשימוש ב-‏ProstateCryosurgery היא כישלון בטיפול קרינתי,‏שלרוב בוצע מספר שנים קודם לכן,‏ ועלייתערכי ה-‏PSA בתקופת המעקב.‏ כן בוצעהביופסיה עדכנית והמחישה הישנות מקומיתשל סרטן הערמונית.‏ בשלב הזה יש לבצעstaging על מנת לאמת מחלה ממוקמת:‏ביצוע MRI/CT אגן קטן,‏ מיפוי עצמות ובדיקתTRUS לרוב מספיק כדי להגיע למסקנה52

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית סיבוכים מוגבלקלינית זו.‏ לעיתים נזקקים ל-‏Node Lymph.Dissectionהטיפול בקריותרפיה מתאים ביותרלהישנות לאחר טיפול קרינתי בעיקר משוםשהוא מונחה ישירות לבלוטת הערמוניתעל גבולותיה ‏)עם חריגה של 3-5 מ"ממחוץ לגבולות הערמונית(,‏ כך שאינו מערברקמות סמוכות עדינות יותר,‏ כמו דופןהרקטום,‏ דופן כיס השתן וכלי דם ולימפהבאגן הקטן,‏ אשר נחשפו לטיפול הקרינתיוחוו נזק בדרגות שונות,‏ ורצוי מאוד שלאלחושפם לנזק נוסף.‏יש לציין גם שכדי לשמור על תפקודההשתנה אנו נוהגים להגן על השופכהבאמצעות צנתר מחמם,‏ שבו מוזרם נוזלבטמפרטורה של °C 42-43 לכל משך פעולתההקפאה ואף מעט לאחריה.‏קריותרפיה כטיפול ראשונילסרטן הערמוניתאינדיקציות:‏מחלה ממוקמת — T1-T3 Ca of Prostateand high Gleason gradeחולים עם מחלה ממוקמת,‏ שאינםמתאימים לניתוח כריתה רדיקלית שלבלוטת הערמונית,‏ כמו חולים עם מחלותרקע קשות,‏ קשיים אנטומיים,‏ חוליםמבוגרים לניתוח.‏חולים המסרבים טיפול ניתוחי,‏ קרינתי אוהורמונלי.‏קריותרפיה כטיפול משני לסרטןהערמוניתאינדיקציות:‏כישלון טיפולי בקרינה חיצונית .)EBRT(כישלון טיפולי בברכיתרפיה.‏הפסקת טיפול הורמונלי בשל תופעות לוואי.‏כישלון טיפול הורמונלי hormonal()treatment escapeהישנות מקומית מוכחת ב-‏TRUS+BXלאחר כריתה רדיקלית של הערמונית.)well selected cases(ממצאים המנבאים תוצאות תת-‏אופטימליות בטיפול קריותרפיה:‏PSA גבוה בטרם הטיפול.‏גליסון גבוה בטרם הטיפול.‏Staging lymph node dissectionRapid doubling time of PSA post treatmentרמת PSA המושגת לאחר הפעולה‏)שלושה חודשים(‏ .Cryo Nadirשינויים אנטומיים בצורת הערמונית.‏תיאור הניתוחהפעולה מתבצעת בהרדמה ‏)כלליתאו אזורית(‏ בתנוחת ליטוטומיה.‏ תחילהמתבצעת ציסטוסקופיה,‏ שבמהלכה סוקריםאת השופכה וכיס השתן לפתולוגיות כמוהצרויות או גידולים בכיס השתן ומעריכים אתמרחק הפיות מהצוואר.‏ מחדירים חוט מוליך,)guidewire( שישמש מנחה להחדרת הצנתרהמחמם warmer( .)urethralבהנחיית ה-‏TRUS מדמים את הערמוניתונועצים בגישה פרינאלית,‏ באמצעות כוונתמיוחדת (perineal( template את מחטי הקריובמרווחים של כ-‏‎1-1.5‎ ס"מ זו מזו בצורההומוגנית,‏ שורות שורות.‏ לאחר החדרתהמחטים מתבצעת ציסטוסקופיה חוזרת,‏שתפקידה לוודא כי המחטים לא נעוצותבשופכה או בדופן כיס השתן,‏ ובעיקר בסמוךלפיות.‏ מחט שתמצא באזורים אלה תוצאותוחדר שוב למיקום רצוי.‏בשלב זה מוחדרות גם מחטי טרמוסנסור,‏המודדות את הטמפרטורה במקומות שוניםבערמונית ‏)אנו המחליטים באילו חלקים(,‏ וכןבדופן הרקטום — כדי למנוע את קפיאתו ונזקבלתי הפיך .)fistula( זה השלב גם להחדיראת מחטי החימום בחיץ שבין הערמוניתלדופן הרקטום,‏ שיטה המכונה rectal wall,protection המאפשרת לנו להקפיא בבטחהאת הקופסית האחורית של הערמוניתולשלוט בכדור הקרח שלא יתפשט לכיווןדופן הרקטום וחלילה יקפיאו בשגגה.‏ כלשיטות ההגנה הללו מבטיחות לנו מחד פעולתהקפאה עמוקה ואפקטיבית,‏ ומאידך שומרותעל דופן הרקטום שלא יוקפא וייפגע.‏לאחר בקרת מיקום המחטים מוחדר הצנתרהמחמם לשופכה על גבי המוליך המוביל,‏ ואזמתחילה פעולת חימום השופכה.‏ בשלב זהמתחילה פעולת ההקפאה — תחילה השורההקדמית,‏ בהמשך השורה שאחריה וכן הלאה,‏וזאת על מנת לוודא שכל מחט פועלת ויוצרתאת כדור השלג שלה.‏מתבצעים שני מחזורי הקפאה-הפשרה.‏מחזור ההקפאה אורך כ-‏‎10‎ דקות )8-12(מקבוצת המחטים האחרונה שהופעלה.‏מחזור ההפשרה מורכב משני חלקים:‏הפשרה אקטיבית — על ידי הפעלת מערכתהחימום במחטים ‏)הפשרה מהירה(,‏ ובהמשךהפשרה פסיבית — עליית הטמפרטורהבאיטיות משנית לחימום המחמם השופכתיוחימום האיבר,‏ שזרימת הדם חוזרתומתרחשת בו.‏זמן ההפשרה הכללי אורך 5-10 דקות,‏ כאשרבסוף פעולת ההפשרה הטמפרטורה בערמוניתהופכת חיובית.‏ בתום שני מחזורי הקפאה-‏הפשרה ותוך כדי הפשרה מוציאים את המחטיםאחת אחת,‏ כאשר המחמם בשופכה עדייןמופעל ומחמם לעוד כ-‏‎20‎ דקות,‏ כאשר בנוסףמבוצעות שטיפות עם סילון חמים )°C 40( לחללהרקטום,‏ דבר המבטיח לנו שמירה נוספת עלשלמות דופן הרקטום.‏בטבלאות שלהלן נראה תוצאות ראשוניותוכלליות של טיפולי קריו,‏ הן כטיפול ראשוניוהן כטיפול משני,‏ לאחר כישלון טיפול קרינתיוהורמונלי.‏סיבוכיםסוגי הסיבוכים מתחלקים לשניים:‏ סיבוכיםרציניים וסיבוכים מתונים.‏ הסיבוכים הרצינייםכוללים פיסטולה,‏ אי נקיטת שתן,‏ דמםהמצריך עירוי דם,‏ זיהום ספסיס,‏ קרדיופולמונרווסקולר.‏ הסיבוכים המתונים כוללים:‏ דימומיםשאינם משפיעים על רמת ההמוגלוביןומתבטאים בעיקר בהמטומות פרינאליותוסקרוטליות,‏ אי נקיטת שתן במאמץ,‏ זיהוםבמערכת השתן ועצירת שתן,‏ שלרוב נפתרתבגמילה מצנתר תחת חוסמי אלפא.‏53

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה* ללא פילוח הקבוצות השונות ועיבוד סטטיסטי54יש לציין,‏ שהצורך בביצוע TUR-P נדרש בפחות מ-‏‎2%‎ — חמישהחולים מהסדרה שלנו.‏ חולים אלה היו ידועים כחולים חסומיםעוד קודם לכן,‏ והניתוח התבצע כחודשיים עד שלושה חודשיםמפעולת הקריו ‏)פעולת הקריו שיבשה את האיזון העדין שהיה ביןיכולת מתן השתן תחת חסימה לבין החסימה המוחלטת(.‏כאביםלרוב מתונים ונשלטים במשככי כאב רגילים ‏)לא נרקוטיים(.‏היפוסטזיה — נימול ברמת היארעות נמוכה שלא ממש מפריע —והטיפול בו לרוב קל.‏פגיעה בתפקוד הזקפתימקובל היה לחשוב שהטיפול בקריותרפיה לערמונית מקפיא אתעצבי הזקפה ומסתיים ב-‏‎100%‎ מהמקרים באימפוטנציה,‏ אך

הגישה שם הטיפולית הפרק בסרטן מניעת ערמונית סיבוכים מוגבללמעשה לא כך הדבר.‏ רוב מטופלי הקריוradiation( )post מגיעים כבר עם פגיעהבתפקוד הזקפתי,‏ ולמעשה הטיפול בקריובחולים אלה לא משנה את התפקוד,‏ שבמילאלא היה קיים מלכתחילה.‏בסדרתנו,‏ מתוך חולי הטיפול הראשוני שלאקיבלו כל טיפול קודם לסרטן הערמונית,‏15 חולים,‏ המהווים 18% מכלל החולים,‏היו פוטנטים טרם הטיפול בקריו.‏ שמונהחולים מתחת לגיל 60 היו פוטנטים בצורהמלאה.‏ לשבעה מהם האונות חזרה 18-24חודשים לאחר הקריו ‏)רובם משתמשיםבמעכבי .)PDE5 חמישה מקבוצת חולים זומתחת לגיל 60. ארבעה משתמשים במכשירואקום,‏ ארבעה אחרים משתמשים בזריקותאינטראקוורנוזיות.‏מעקב אונקולוגיהמעקב האונקולוגי מתבצע בעיקר אחר רמותה-‏PSA‏:‏- פעמיים ראשונות – פעם בשלושה חודשים,‏בהמשך פעם בשישה חודשים.‏- פעם בשנה בדיקות .TRUS+FLOW- לאחר שלוש שנים PSA אחת לשנה.‏ההתייחסות ל-‏PSA בפרוצדורה שבההערמונית מושארת במקומה ולא נכרתת,‏כפי שמבוצע בניתוח רדיקלי — רמת ה-‏PSAהנורמלית המקובלת היא בין 0.5 ל-‏‎1‎‏

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההטיפול הניתוחי בסרטן ערמוניתמתקדם מקומיתד"ר מיקי הייפלר,‏ ד"ר אוסקר שאטלוף וד"ר אמנון זיסמןהמחלקה האורולוגית,‏ המרכז הרפואי אסף הרופא,‏ צריפיןהגדרה ושכיחותשאת מפושטת מקומית של הערמונית— שממ"ע Prostate( Locally Advanced)Cancer — מוגדרת כסרטן ערמוניתשהתפשט אל מעבר לקופסית הערמונית.‏על פי דירוג ,)Tumor, Nodes, Metastases( TNMדירוג שממ"ע הוא T3, המתחלק ל-‏T3a המערברק את הרקמה שמחוץ לקופסית,‏ T3b המערבאת שלפוחיות הזרע,‏ ו-‏T4T4‎ — המתחלק ל-‏T4aהמערב את צוואר כיס השתן,‏ סוגר השתןהחיצוני והחלחולת ו-‏T4b המערב את שרירה-‏Ani Levator וקיר האגן ]1[.קופרברג ושות'‏ הראו כי הימצאות שממ"עירדה מ-‏‎11.8%‎ ל-‏‎3.5%‎ בין השנים 1989-]2[. 2002 וורד וחב'‏ הראו כי בקרב גבריםשעברו כריתת ערמונית רדיקלית אחוזהגברים שנמצאו עם שממ"ע ירד מ-‏‎25.3%‎ב-‏‎1987‎ ל-‏‎2.8%‎ ב-‏‎2001‎ ]3[.למרות שבדיקת PSA כסקר יכולה להסבירחלק מהממצאים הללו,‏ השימוש הבררניבניתוחי כריתה ובשיטות הקרנה מתקדמותהוא סיבה סבירה לירידת השכיחות שלשממ"ע.‏ רואל ושות'‏ דיווחו כי חלקם שלהמטופלים עם שממ"ע לאחר כריתתערמונית רדיקלית ירד מ-‏‎39%‎ בתקופהשבין 1991-1983 ל-‏‎31%‎ בתקופה שבין.]4[ 1992-2003אינדיקציה לטיפוללשאת מפושטת מקומית של הערמוניתהשפעות מרחיקות לכת על התחלואה,‏ התמותהואיכות חיי המטופלים.‏ התסמינים האופיינייםלשממ"ע נגרמים מחדירה מקומית של השאתלרקמות ולאיברים סמוכים ‏)תמונה 1(.ברוב המקרים התלונה הראשונה שלהמטופלים היא על קושי בהטלת שתן עד כדיאצירת שתן.‏ תלונה זו נגרמת עקב חסימההדרגתית ומתקדמת של מוצא כיס השתן,‏המשנית לצמיחת השאת באזור צוואר כיסהשתן.‏ חסימה זו עלולה לחייב הכנסת צנתרשתן.‏השאת הגדלה מסוגלת לגרום לחסימתשופכנים,‏ ובעקבות כך להוביל לכשל כלייתיולסיכון מוגבר לזיהום בדרכי השתן העליונות.‏חסימת שופכנים מחייבת ניקוז מהיר שלהכליה על ידי תומכן )stent( או על ידינפרוסטום.‏ אמצעי ניקוז אלה נוטים להזדהם,‏לעבור הקרמה )encrustation( על ידי אבניםולגרום תחלואה נוספת למטופלים.‏ בנוסףתמונה 1:מראה ציסטוסקופי של חדירת שממ"ע אל כיס השתןעל כך,‏ הם מצריכים תחזוקה קבועה,‏ פוגעיםבאיכות חיי המטופלים ונוטים להישלף,‏ ולכןדורשים פעולות פולשניות נוספות להחזרתםלמקומם.‏לאחר פריצת השאת לכיס השתן מופיע דימוםבהטלת שתן .)hematuria( בהדרגה ובמקביללצמיחת השאת עשויים המטופלים להתלונןעל כאבים עזים באגן,‏ עצירות וטחירה.)tenesmus( תלונות אלה מבטאות סבלרב,‏ ובמקרים רבים מביאות לריתוק החוליםלביתם ולפגיעה קשה באיכות חייהם.‏כאשר השאת גדולה מספיק,‏ יכולים להיגרםעימדון )stasis( לימפטי ופקקת ורידיםעמוקים של הגפיים התחתונות vein( deep.)thrombosis מצבים אלה,‏ בשילוב עםקרישיות יתר הנגרמת מעצם נוכחות שאתהערמונית,‏ עלולים לגרום תסחיפים ריאתייםembolism( )pulmonary ולסכן את חייהמטופל ]5[.הגישה הכירורגית לטיפולבשממ"עהטיפול בשממ"ע נותר בעיה מורכבת לצוותהמטפל.‏ כ-‏‎60%‎ עד 70% מהחולים עםדירוג קליני T3, שלא טופלו,‏ שורדים חמששנים ]6[. מקומה של כריתה רדיקלית שלהערמונית בחולים עם שממ"ע עדיין לאברור.‏ רק כ-‏‎6%‎ מחולי שממ"ע עברו כריתהרדיקלית של הערמונית,‏ לעומת מעל 30%בחולים עם מחלה המוגבלת לערמונית ]7[.לשם השוואה,‏ 54% מהמטופלים עם שממ"עעוברים טיפול בקרינה ]6[.56

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתיהבדלים אלה נגרמים בחלקם מההכרה בכךשברוב המקרים טיפול ניתוחי אינו מספיק.‏שיפור בשיטות ההקרנה ותוצאות בנותהשוואה בין טיפול ניתוחי לטיפול משולב‏)קרינתי והורמונלי(‏ תרמו גם הם לירידהבשכיחות הניתוחים לשממ"ע.‏ למרות זאת,‏כריתת ערמונית רדיקלית עדיין יכולה להביאחלק מהחולים לריפוי מלא,‏ ומבחינות רבותמוצדק לבצע ניתוח כשיטת טיפול ראשוניתבשממ"ע ]1,6[.דירוג יתר staging( )over הוא תופעה ידועהבסרטן הערמונית.‏ סרטן מוגבל לבלוטתהערמונית נמצא ב-‏‎7%‎ עד 26% מהמטופליםשנותחו עקב אבחנת שממ"ע ]8, 9[. מסיבהזו,‏ מניעת טיפול ניתוחי ממטופלים שאובחנוקלינית ‏)בדיקה רקטלית(‏ כסובלים משממ"עיגרום לרבים מהם להפסיד את האפשרותלריפוי מלא של המחלה.‏הישרדות כוללת לאחר כריתת ערמוניתרדיקלית עומדת על 96%-64% בחמששנים,‏ 72%-12.5% ב-‏‎10‎ שנים,‏ ו-‏‎20%‎ עד51% ב-‏‎15‎ שנים.‏ הישרדות ספציפית לסרטןהערמונית היא 92%-85% ו-‏‎79%-82%‎ בחמשוב-‏‎10‎ שנים,‏ בהתאמה,‏ ללא קשר לטיפולמשלים )adjuvant( .]1[כריתה רדיקלית של הערמונית יעילהבמידה דומה לטיפולים לא ניתוחיים במניעתתחלואה מקומית הקשורה להתפשטותהמחלה לאברים סמוכים.‏ הסיבוכים הקשוריםלהתפשטות מקומית,‏ כפי שהוזכר לעיל‏)חסימת מוצא כיס השתן,‏ חסימת שופכן,‏זיהום,‏ שתן דמי(,‏ מופחתים במידה משמעותיתלאחר כריתה רדיקלית של הערמוניתבהשוואה לטיפולים לא כירורגיים ]10[.מאחר ששום שיטת טיפול בודדת לא מסוגלתלהביא לריפוי מלא בחולי שממ"ע,‏ מטרתכל טיפול היא שימור איכות חיים גבוההככל האפשר.‏ שלילת התקדמות מקומיתשל סרטן הערמונית מונעת רבים מסיבוכיהמחלה הפוגעים באיכות החיים.‏ ניתוח יכוללהשיג מטרה זו במקרים רבים ]10[. בנוסףעל כך,‏ כריתה רדיקלית של הערמוניתמביאה לשיפור בהישרדות לעומת טיפוליםלא כירורגיים ]12, 11[. Ward ושות'‏ הראוכי במטופלים עם דירוג קליני T3, שעברוכריתת ערמונית רדיקלית,‏ שיעורי אי ההישנותהמקומית או הסיסטמית בחמש וב-‏‎10‎ שניםהם 87% ו-‏ 74%, בהתאמה ]6[.סיבה נוספת שלא למנוע טיפול ניתוחיבחולים עם שממ"ע נעוצה בעובדהשהתחלואה הנגרמת מניתוח כריתהרדיקלית של הערמונית במטופלים עםשממ"ע אינה שונה מזו הנגרמת במטופליםעם שאת המוגבלת לערמונית ]6,12[.Ward ושות'‏ הראו כי הסיבוך הנפוץ ביותרבכריתה רדיקלית של הערמונית במטופליםעם שממ"ע הוא פגיעה בחלחולת.‏ סיבוך זהחל ב-‏‎1.6%‎ מהמטופלים,‏ והפגיעה תוקנהבאופן ראשוני בכל המקרים.‏שיעורי אי נקיטת שתן incontinence( )urinaryדומים בניתוחי כריתה רדיקלית של הערמוניתבחולי שממ"ע ובשאת המוגבלת לערמונית.‏מעל 93% מהמטופלים בשתי הקבוצותשמרו על שליטה מלאה על הטלת השתן‏)שהוגדרה כשימוש בפד יחיד או פחותביממה לשנה הראשונה שלאחר הניתוח(.‏מיעוט קטן של המטופלים נזקק לעירויי דםבמהלך הניתוח )1.3%( ]6[. לעומת זאת,‏במחקר רטרוספקטיבי עדכני יותר על ידיאותם חוקרים נמצא כי נקיטת שתן נשמרהב-‏‎79%‎ מהמטופלים בשנה הראשונה לאחרהניתוח.‏ 6% מהמטופלים סבלו מאי נקיטתשתן משמעותית ‏)שהוגדרה כשימוש ביותרמשישה פדים מיממה(‏ ו-‏‎0.5%‎ מהמטופליםנזקקו להשתלת סוגר תותב.‏ שיעורי אי נקיטתשתן אלה דומים לשיעורי אי נקיטת שתן לאחרטיפול קרינתי מקומי לאגן ]13[.גישה כירורגיתלצורך פליאטיבי בשממ"עלמרות כל האמור,‏ ברוב המקרים שלשממ"ע לא ניתן להגיע לריפוי מלא בעזרתטיפול ניתוחי.‏ מטופלים הסובלים מתסמיניםקשים של שממ"ע זכאים לטיפול פליאטיבילמחלתם.‏ טיפול זה כולל טיפול ניתוחי,‏ דיכויאנדרוגני,‏ כימותרפיה,‏ קרינה מקומית לאגןוטיפולים קריוגניים ]5[. כל הטיפולים הנ"ל,‏למעט הטיפול הניתוחי,‏ נדונים בפרקיםאחרים בחוברת זו.‏פריצת שממ"ע אל השופכה מלווה לרובבתסמינים חסימתיים,‏ כגון זרם שתן חלש,‏הרגשת התרוקנות לא מלאה,‏ דחיפות ותכיפותבהטלת שתן.‏ חסימה זו של מוצא הכליהדורשת לעיתים הכנסת צנתר שתן,‏ כדי למנועאו לשפר פגיעה כלייתית משנית לחסימה.‏צנתר שתן גורם לפגיעה משמעותיתבאיכות חייהם של המטופלים ועלול לגרוםלזיהומים חוזרים בדרכי השתן.‏ אחתהאפשריות הטיפוליות במצב זה היא כריתהפליאטיבית של הערמונית דרך השופכהTUR-P( .)channel סיבוכים משמעותיים שלניתוח זה הם אי נקיטת שתן בלחץ stress()incontinence וצמיחת רקמת שממ"עמחדש,‏ וכתוצאה מכך צורך בפעולה חוזרת]14[. האפשרות שניתוח זה מעלה את סיכוייהפיזור הגרורתי של המחלה הועלתה במספרמחקרים ]15,16[, אך al. Levine et הראו כיסיכון זה הוא מינימלי במקרי שממ"ע ]17[.שני מחקרים הראו כי כריתה פליאטיבית שלהערמונית דרך השופכה היא פעולה בטוחהויעילה ברוב מטופלי שממ"ע המערבת אתהשופכה ומוצא כיס השתן ]18,19[.מטופלי שממ"ע המתאפיינים בדימום בשתןאו בחסימת מוצא כיס השתן ואינם מגיביםלטיפול שמרני הם מועמדים לכריתתכיס שתן וערמונית רדיקלית radical(Leibovici et al .)cystprostatectomy תיארו38 מטופלים עם שממ"ע בדירוג T4 עם פריצתהמחלה לכיס השתן,‏ שעברו כריתה רדיקליתשל כיס השתן והערמונית במטרה פליאטיבית.‏רוב המטופלים סבלו מדימום בשתן,‏דחיפות,‏ תכיפות והטלות שתן ליליות.‏ 88%מהמטופלים נותרו א-תסמיניים תוך חודשמיום הניתוח ‏)תרשים 1(. המחברים הראו כיכריתה רדיקלית של כיס השתן והערמוניתמפחיתה תלונות באופן משמעותי ומהווהאפשרות טיפולית במטופלים המסוגליםלעמוד בניתוח שכזה ]20[.57

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהתרשים 1: העדר תסמינים מערכתיים ומקומיים במטופלים שעברו כריתת כיס שתן וערמונית במטרה פליאטיבית,‏שוחזר ברשות מעיתון ‏"הרפואה"‏ ]5[.כאב אגני הוא תסמין קשה של סרטןהערמונית,‏ שחדר לעצם העצה או לחלחולת.‏כאב זה ידוע כקשה ביותר לטיפול.‏ הטיפוליםהמקובלים הם טיפול קרינתי והורמונלי,‏אך יעילותם מוגבלת.‏ Leibovici et al תיארוניתוח כריתה נרחב באגן בחמישה מטופליםשטופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית.‏ כלהמטופלים עברו אבלציה הורמונלית טרםהניתוח.‏ ארבעה מטופלים עברו טיפולי קרינהממוקמים לאגן,‏ וארבעה טופלו בכימותרפיהעקב גידולים שאינם רגישים לאבלציההורמונלית.‏ ארבעה מטופלים עברו ניתוח totalpelvic exenteration עם הטיית שתן וצואה.‏ארבעה מטופלים ציינו שיפור ניכר בתלונותיהםלאחר הניתוח.‏ לא דווחו סיבוכים בתר ניתוחייםכלשהם.‏ המחברים מציינים כי הניתוח מורכבביותר אך אפשרי,‏ ויכול לשפר את איכות חייהםשל מטופלים שנבחרו בקפידה ]21[.al. Kamat et תיארו 14 מטופלים עם הישנותמקומית של סרטן הערמונית.‏ כל המטופליםסבלו מכאב עז,‏ שהיה עמיד לטיפול בתרופותנרקוטיות,‏ ומפריצת המחלה לחלחולת.‏ כלהמטופלים עברו קודם לניתוח טיפולי קרינהואבלציה הורמונלית ללא הטבה משמעותיתבכאב.‏ הניתוח כלל כריתה של הערמונית,‏כיס השתן,‏ הסרעפת האורוגניטלית,‏ השופכההבולברית והחלחולת,‏ עם יצירת הטיית שתןוצואה.‏ כל המטופלים ציינו שיפור ניכר במידתהכאב לאחר הניתוח.‏ הזמן הממוצע ללאתלונות ותסמינים היה 14.1 חודשים.‏ סיבוכיםדווחו ב-‏‎50%‎ מהמקרים וכללו תסחיףריאתי,‏ מורסות אגניות,‏ זיהום בפצע הניתוחיושיתוק המעי הדק .)ileus( לא היו מיתות בתרניתוחיות ]22[.גישה זעיר פולשנית בשממ"ע,‏היתכנות,‏ יעילות ובטיחותהטיפולים הזעיר פולשניים כוללים גישהלפרוסקופית רגילה וגישה לפרוסקופית בעזרתרובוט.‏ כאשר בוחנים את תוצאות כריתת הערמוניתהזעיר פולשנית ‏)כעז"פ(,‏ יש להבדיל בין התוצאותהמשקפות את היכולות הטכניות של המנתחלבין אלה המייצגות את השיטה עצמה.‏ הספרותמראה כי אובדן דם,‏ צורך במנות דם ותחלואה בתרניתוחית הינם נמוכים בצורה משמעותית בכעז"פבהשוואה לגישה הפתוחה ]23[.תוצאות אלה משקפות את איכויות הגישההזעיר פולשנית עצמה:‏ פנאומופריטונאוםמצמצם את אובדן הדם בנוסף,‏ כביטוי לסטרסניתוחי מינימלי,‏ וגורם לפחות נזק רקמתי.‏ כןנמדדות רמות נמוכות של IL6 לאחר הניתוחהזעיר פולשני ]24[.בניגוד לכך,‏ תוצאות אונקולוגיות ותפקודיותמייצגות את יכולות המנתח ולא את תכונותהשיטה הניתוחית.‏ בסדרות שבהן נערכהכריתה לפרוסקופית או רובוטית של הערמוניתבמקרי שממ"ע דווח על תוצאות דומותלסדרות שבהן בוצעה כריתת ערמונית בגישההפתוחה.‏ שיעורי גבולות כריתה חיובייםהיו 60%-25% ו-‏‎20%-54%‎ עבור כריתהלפרוסקופית ורובוטית,‏ בהתאמה.‏ מטא-‏אנליזה עדכנית הראתה כי שיעורי גבולותכריתה חיוביים לא היו שונים בכריתת ערמוניתבגישה הפתוחה ובגישה הזעיר פולשנית]25,26[. בעוד גבולות כריתה חיוביים בגישההפתוחה יימצאו לרוב באזור פסגת הערמונית,)apex( בגישה הזעיר פולשנית הם יימצאובאספקט אחורי צדדי של הבלוטה ]26[.הבדלים אלה מייצגים שוני בגישה הניתוחית.‏בכריתת ערמונית פתוחה הפרדת הערמוניתמתחילה באזור הפסגה,‏ כאשר הבלוטה עדייןנמצאת מאחורי עצם החיק )pubis( ומחוברתמשני צדיה לשריר ה-‏ani .levator בגישה זו ניודפסגת הערמונית הוא קשה,‏ ולכן זיהוי גבולותיהעלול להיות לא מדויק.‏ לעומת זאת,‏ בגישההזעיר פולשנית הפרדת הפסגה והשופכהנעשים בשלב מאוחר יותר של הניתוח ורקלאחר ששאר הערמונית כבר נוידה,‏ ולכן זיהויגבולות הפסגה קל ומדויק יותר.‏בכריתת ערמונית בגישה הפתוחה שימורעצבי נעשה לרוב במישור שבין הפסציות‏)אנדופלבית ופרוסטטית(,‏ לפני שכיס השתןמופרד מהערמונית.‏ בשיטה זו נמנע מגע ישירבין מישורי הכריתה לבין בסיס הערמוניתונותרת רקמת שומן ביניהם,‏ המונעת גבולותכריתה חיוביים באזור זה.‏ בניגוד לכך,‏ בכעז"פשימור עצבי נעשה לאחר שכיס השתן הופרדמן הערמונית,‏ ולכן הגישה לבסיס הערמוניתהינה עם מישורים פסציאליים שלמים.‏ניסיון לשמר אונות על ידי שיטת שימור עצביתוך-פסציאלית ‏)בתוך הפסציה הפרוסטטית(‏עלול להשאיר רקמה סרטנית במקרה שלשממ"ע.‏ לכן,‏ ניסיון לשימור אונות עלול לפגוםבשליטה האונקולוגית במטופלים עם מסהנימושה בבדיקה רקטלית.‏ במטופלים אלהגישה בין-פסציאלית,‏ המשאירה רקמה שומניתעל מיטת הערמונית,‏ תהיה מתאימה יותר ]27[.למרות אופטימיות זו לגבי טיפולים זעירפולשניים בשממ"ע,‏ שהם ככל הנראהאפשריים מבחינה טכנית,‏ יש להמתיןלתוצאות הישרדות ואיכות חיים לאורך זמןכדי לדון בצורה רצינית במקומה של הגישההלפרוסקופית בשממ"ע,‏ הן בהיבט של טיפוללריפוי והן בהיבט של טיפול פליאטיבי.‏58

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתי1. Campbell-Walsh. Urology, 9th edition.Vol 3: 3053-3068.2. Harlan SR, Cooperberg MR, Elkin EP, Lubeck DP,Meng MV, Mehta SS, Carroll PR. Time trends andcharacteristics of men choosing watchful waiting forinitial treatment of localized prostate cancer: resultsfrom capsure. J Urol. 2003 Nov; 170(5):1804-7.3. Ward JF, Blute ML, Slezak J, Bergstralh EJ, Zincke H.The long-term clinical impact of biochemical recurrenceof prostate cancer 5 or more years after radicalprostatectomy. J Urol. 2003 Nov; 170(5):1872-6.4. Roehl KA, Han M, Ramos CG, Antenor JA, CatalonaWJ. Cancer progression and survival rates followinganatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478consecutive patients: long-term results. J Urol. 2004Sep; 172(3):910-4.5. Raz O, Pisters LL, Spiess PA, Lindner A, Leibovici D:Palliative surgey for locally advanced prostate cancer.Harefua 2009; 148 (8): 535-538.6. Ward JF, Zincke H. Radical prostatectomy for patientwith locally advanced prostate cancer. Curr Urol Rep2003; 4: 196-204.7. Meltzer D, Egleston B, Abdalla I: Patterns of prostatecancer treatment by clinical stage and age. Am JPublic Health 2001; 91: 126 – 128.8. Partin AW, Kattan MW, Subong EN et al.:Combination of prostate-specific antigen, clinicalstage and gleason score to predict pathological stageof localized prostate cancer: a multi-institutionalupdate. JAMA 1997; 277: 1445-1451.9. Yamada AH, Lieskovsky G, Petrovich Z et al.: Resultsof radical prostatectomy and adjuvant therapy in themanagement of locally advanced clinical stage TC,prostate cancer. Am J Clin Oncol 1994; 17: 277-285.10. Tomlinson RL, Currie DP, Boyce WH. Radicalprostatectomy: palliation for stage C carcinoma ofthe prostate. J Urol. 1977 Jan; 117(1):85-7.11. Fuks Z, Leibel SA, Wallner KE et al.: The effect of localcontrol on metastatic dissemination in carcinoma ofthe prostate: long term results in patients treatedwith 125I implantation.12. Zagars GK, von Eschenbach AC, Ayala AG et al.: Theinfluence of local control on metastatic dissemination ofprostate cancer treated by external beam megavoltageradiation therapy. J Urol 1977; 117: 85-87.13. Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, ZinckeH: Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3)prostate cancer since advent of prostate-specificantigen testing:15-year outcome. BJU International2005; 95: 751-756.14. Mazur AW, Thompson IM: Efficacy and morbidity of"channel" TURP. Urology 1991; 38: 526-528.15. Forman JD, Order SE, Zinreich ES, et al.: Thecorrelation of pretreatment transurethral resectionof prostatic cancer with tumor dissemination anddisease-free survival: a univariate and multivariateanalysis. Cancer 1986, 58:1770–1778.16. Engelhardt PF, Riedl CR: Re: Palliative transurethralprostate resection for bladder outlet obstruction inpatients with locally advanced prostate cancer. J Urol2005, 173: 324–325.17. Levine ES, Cisek VJ, Mulvihill MN, et al.: Role oftransurethral resection in dissemination of cancer ofprostate. Urology 1986, 28:179–183.18. Crain DS, Amling CL, Kane CJ: Palliative transurethralprostate resection for bladder outlet obstruction inpatients with locally advanced prostate cancer. J Urol2004, 171:668–671.19. Marszalek M, Ponholzer A, Rauchenwald M, et al.:Palliative transurethral resection of the prostate:functional outcome and impact on survival. BJU Int2006, 99:56–59.20. Leibovici D, Kamat AM, Pettaway CA, et al.:Cystoprostatectomy for effective palliation ofרשימת ספרות:‏symptomatic bladder invasion by prostate cancer. JUrol 2005, 174:2186–2190.21. Leibovici D, Pagliaro L, Rosser CJ, et al.: Salvagesurgery for bulky local recurrence of prostate cancerfollowing radical prostatectomy. J Urol 2005, 173:781–783.22. Kamat AM, Huang SF, Bermejo CE, et al.: Total pelvicexenteration: effective palliation of perineal pain inpatients with locally recurrent prostate cancer. J Urol2003, 170:1868–1871.23. Ficarra et al. Retropubic, Laparoscopic, and Robot-Assisted Radical Prostatectomy: A Systematic Reviewand Cumulative Analysis of Comparative Studies.European Urology (2009) pp.24. Fracalanza S, Ficarra V, Cavalleri S et al. Is roboticallyassisted laparoscopic radical prostatectomy lessinvasive than retropubic radical prostatectomy?Results from a prospective, unrandomized,comparative study. BJU Int 2008; 101: 1145–925. Paul A, Ploussard G, Nicolaiew N, Xylinas E, GillionN, de la Taille A, Vordos D, Hoznek A, Yiou R, AbbouCC, Salomon L. Preoperative and Intraoperative RiskFactors for Side-Specific Positive Surgical Marginsin Laparoscopic Radical Prostatectomy for ProstateCancer. European Urology 2009, In Press26. Touijer K, Secin FP, Cronin AM, Katz D, Bianco F, VoraK, Reuter V, Vickers AJ, Guillonneau B. OncologicOutcome after Laparoscopic Radical Prostatectomy:10 Years of Experience. European urology2009;55:1014-927. Secin et al. Preoperative and intraoperative riskfactors for side-specific positive surgical marginsin laparoscopic radical prostatectomy for prostatecancer. European urology 2007;51:764-71.59

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההטיפול הקרינתי החיצוני בסרטן ערמוניתבשלב מתקדםפרופ'‏ רמי בן יוסף וד"ר אלי גזמכון הקרינה,‏ המערך האונקולוגי,‏המרכז הרפואי תל-אביביעילות הקרינה בטיפול בחולי סרטן התגלתהעוד בתחילת המאה הקודמת.‏ במרוצתהעשורים האחרונים חלה התפתחות מרשימהבקרינה הן בהיבט הפיזיקלי/טכני והן בהיבטהביולוגי.‏ התפתחויות אלה השפיעו גםעל הטיפול הקרינתי החיצוני בחולי סרטןהערמונית.‏ כיום הקרינה החיצונית משמשתכטיפול ראשוני בחולי סרטן הערמונית בשלבמוקדם,‏ בשלב מקומי מתקדם,‏ וגם לאחרכישלון טיפול כירורגי.‏בסקירה זו,‏ בחלקה הראשון,‏ נתאר מהיהקרינה החיצונית,‏ ובחלקה השני נפרט מי הםהחולים בשלב מחלה מקומי מתקדם,‏ או אלהשמחלתם התקדמה למרות הטיפול הכירורגיובהם הקרינה החיצונית תהיה אמצעי טיפוליעיל.‏באמצע שנות ה-‏‎90‎ התפתחה טכניקתקרינה הנקראת Intensity Modulated( IMRT)Radiation Therapy — טכניקת קרינהזו מסתמכת על הפעלה ממוחשבת שלהמערכת המתחמת את אלומת הקרינה.‏אלומת הקרינה הנפלטת מהמאיץ הקווי,‏בדומה לאלומת אור הנפלטת מהפנס,‏ ניתנתלחסימה מלאה או חלקית.‏ ניתן לתחם אתשדה אלומת הקרינה באמצעות בלוקיםמיוחדים ולקבוע את שדה הקרינה בכל צורהאפשרית.‏ בטכניקת קרינה זו,‏ טכניקת ,IMRTהמערכת הממוחשבת מתחמת את שדותהקרינה וגם מפעילה את אלומות הקרינהלשדות אלה ‏)תמונה 1(. הפעלת אלומתהקרינה מתבצעת בטכניקת ,step and shootדהיינו המערכת קובעת מראש את שדההקרינה המיוחד ואז פולטת את אלומתהקרינה,‏ או בטכניקת ,sliding window דהיינופולטת באופן קבוע את אלומת הקרינה,‏ומערכת הבלוקים,‏ המובנית בתוך המאיץ,‏משתנה במהלך הקרינה.‏הסיכון הגבוה בהחמצת מיקום הקרינה הנכוןובמתן כמות קרינה לא נאותה הוביל לפיתוחאמצעים מתוחכמים לבקרת איכות.‏ השימושבבדיקת דימות,‏ Image Guided( IGRT)Radiation Therapy המבוססת על צילומי אגןשגרתיים ‏)נקראת גם ,)2D-IGRT אינו מושלם.‏שיפור קל בטכניקה זו,‏ באמצעות החדרתגרגירי זהב אל הערמונית,‏ אמנם משפר אתמהי קרינהומהו טיפול קרינתי חיצוני?‏קרינה מייננת — קרינה אלקטרומגנטיתבאורכי גל מזעריים — משנה את הרכבהאטומים על ידי עירור של האלקטרונים בתא.‏כתוצאה מכך נגרם שבר בשני סלילי ה-‏DNAומתרחש שינוי בפעילות הגנים בתא.‏ אלהמובילים,‏ בסופו של דבר,‏ למות התא.‏מקורה של הקרינה ממכשור חשמלי מורכב‏)מאיץ אלקטרונים קווי(‏ או מחומר רדיואקטיבי.‏בטיפול קרינתי חיצוני,‏ בשונה מברכיתרפיה,‏משתמשים במאיץ הקווי על מנת לייצר אתאלומת הקרינה ‏)המורכבת מאלקטרונים אופוטונים(‏ ובאמצעים מתוחכמים שונים כדילכוון אותה אל הגידול.‏תמונה 1: תכנון קרינה באמצעות IMRT60

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתייכולת בדיקת דימות זו,‏ אולם עדיין היא אינהמיטבית.‏במרוצת עשר השנים האחרונות פותחומכשירי קרינה המאפשרים,‏ בעת ובעונהאחת,‏ גם מתן קרינה וגם צילומי CT באיכותטובה.‏ צילומי CT אלה,‏ המתקבלים בזמן אמת,‏בזמן הקרינה,‏ מותאמים לאלה שהתקבלועוד טרם הקרינה,‏ דהיינו בזמן תכנון הקרינה.‏השוואה בין שתי בדיקות CT אלה מאפשרת,‏בזמן אמת,‏ לצוות הקרינה לשנות את מיקוםשדה הקרינה בהתאם לנדרש ‏)תמונה 2(.טכניקת אימות זו נקראת 3D. IGRTטכניקת 3D IGRT אחרת מבוססת על ביצועאולטרה סאונד של הערמונית ממש טרםהפעלת מכשיר הקרינה.‏ צילומי האולטרהסאונד אף הם מותאמים לצילומי CT שבוצעוטרם הקרינה,‏ וגם כאן מאומתים שדותהקרינה המתאימים.‏עם כל יתרונות 3D IGRT לסוגיה,‏ גם היא אינהמיטבית,‏ שכן היא קובעת את מיקום שדההקרינה בנקודת זמן אחת — בתחילת הקרינה.‏זמן הקרינה בטכניקת IMRT הוא כ-‏‎20-30‎תמונה 2: אימות שדות הקרינה באמצעות )3D-IGRT( CTדקות,‏ ועלולה להיות תזוזה של המטופלבמהלך הקרינה עצמה.‏ פתרון מימד הזמןלאימות שדות הקרינה נקבע בטכניקת 4D.IGRT קיימות מספר גישות אימות,‏ הכוללותבין השאר החדרה לערמונית של גרגיריםמיוחדים,‏ שהם בעלי יכולת גילוי על ידיחיישנים חיצוניים — המשנים את מיקוםאלומות הקרינה בהתאם למיקומם.‏ טכניקותאלה,‏ המפותחות בין השאר על ידי חברותהזנק ישראליות,‏ עדיין אינן בשימוש יום יומי.‏מנות קרינהומשך תקופת הקרינהבהסתמך על מחקרים שבוצעו במרוצתהמאה הקודמת התקבלה הגישה של חלוקתהקרינה למנות קרינה קטנות ולאורך זמן.‏המודל הרדיו-ביולוגי המקובל,‏ המשווה ביןמנת הקרינה לאפקט הביולוגי האנטי-גידולי,‏מורכב למעשה משתי עקומות.‏ האחת עקומהקווית )αD( והשנייה עקומה ריבועית .)βD2(המקטע התחילי של העקומה — הכתף — נוצרמשיווי משקל שבין המעריך אלפא למעריךביתא,‏ ומשמעותו היא שלמרות שהתא נחשףלקרינה — הוא אינו ניזוק.‏ המשכה של העקומהמציין נזק לרקמה,‏ הגבוה יותר מאשר זההצפוי בעקומה קווית.‏ היחס בין אלפא לביתאמשמש כניבוי לתגובת הקרינה לרקמה.‏ יחסגבוה קיים ברקמות המתחלקות מהר,‏ דוגמתגידול ממאיר,‏ רירית המעי ושלפוחית השתן,‏בעוד שברקמות המתחלקות לאט,‏ דוגמתכליה ומוח,‏ היחס הוא נמוך.‏מנת קרינה יומית נמוכה לתקופת זמן ארוכהמאפשרת פגיעה משמעותית ברקמההמתחלקת מהר ומאפשרת לרקמההנורמלית שמסביב — רקמה המתחלקתלאט — לתקן את נזקי הקרינה.‏ לכן,‏ מקובלהיה בגידולי הערמונית,‏ כמו בשאר הגידוליםהממאירים,‏ לתת מנת קרינה יומית קטנה).1.8-2.0 גריי או 180-200 ראד(,‏ חמישה ימיםבשבוע,‏ לאורך שמונה שבועות,‏ ובכמות כוללתשל 76-82 גריי.‏בעשור האחרון התרבו מחקרים הטוענים כייחס אלפא לביתא בגידולי הערמונית הוא נמוךודומה ליחס הנצפה ברקמות המתחלקותלאט.‏ המשמעות הקלינית להנחה/תצפיתזו היא שמנות קרינה יומיות גדולות,‏ לאורךתקופת זמן קצרה,‏ יעילות יותר בפגיעהבגידול.‏ במכוני קרינה בעולם מתגבשות דרכיטיפול,‏ הנותנות מנת קרינה יומית של 2.5-7גריי במשך 1-4 שבועות בלבד.‏שדות הקרינהלכאורה,‏ שדה הקרינה צריך לכלול את הגידולהנמצא בתוך הערמונית ותו לא.‏ אולם מתבררשגידולי הערמונית הם רב-מוקדיים,‏ דהיינוממוקמים במקומות שונים בערמונית,‏ ולכןמקובל להקרין את כל הערמונית.‏ שלפוחיתהזרע,‏ הסמוכה לערמונית,‏ נכללת אף היאבשדה הקרינה.‏ מקובל לכלול את כל בלוטותהלימפה הממוקמות בתוך האגן בשדההקרינה בקבוצת החולים בעלי סיכון גבוה‏)אלה שהם בעלי רמת PSA גבוהה,‏ דירוגגליסון גבוה או שלב מחלה מתקדם(.‏ הסיבההעיקרית לאי הכללה של בלוטות הלימפה61

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהשבאגן בשדה הקרינה היא,‏ בין השאר,‏ שככלששדה הקרינה גדול יותר — פגיעת הקרינהבאברים סמוכים ‏)המעי הדק ושלפוחיתהשתן(‏ אף היא גבוהה יותר.‏ המעי הדק,‏למשל,‏ הנמצא בתוך האגן,‏ פגיע בכמות קרינהשל 50 גריי ומעלה.‏ בטכניקת IMRT ניתןלהתמקד בבלוטות הלימפה באגן,‏ ועל ידי כךלהפחית את כמות הקרינה למעי.‏ לא מקובלכיום לתת מנת קרינה יומית גבוהה לאגן,‏ שכןרירית המעי,‏ הנמצאת בתוך שדה הקרינה,‏היא רקמה שמתחלקת מהר.‏טיפול קרינתי חיצוני במשולבעם טיפול הורמונלימנת קרינה מרבית לגידול מותנית,‏ ביןהשאר,‏ בסבילות הרקמה הנורמלית שמסביבוביכולתה לתקן את נזקי הקרינה.‏ שילוב שלדרכי טיפול שונות,‏ דוגמת טיפול הורמונלי,‏כימותרפי או ביולוגי,‏ עם קרינה,‏ מאפשר לתתמנת קרינה נמוכה יותר,‏ ואולי גם מגביר אתיעילות הסרת הגידול.‏בגידולי הערמונית מקובל לשלב קרינהעם טיפול הורמונלי.‏ השילוב עם טיפולכימותרפי או ביולוגי עדיין נמצא בשלבי מחקרקליני.‏ קבוצת המחקר האמריקנית RTOGבדקה כבר באמצע שנות ה-‏‎80‎ את יעילותהטיפול ההורמונלי כאשר הוא ניתן לפניהקרינה,‏ במהלך הקרינה,‏ למשך חצי שנה,‏למשך שנתיים,‏ ואפילו לכל החיים.‏ הקבוצההאירופית המקבילה — EORTC — בדקה אתיעילות הטיפול למשך שלוש שנים.‏ תוצאותמחקרים אלה התפרסמו בעשר השניםהאחרונות,‏ ובכולם נצפתה יעילות טובהיותר לטפול הקרינתי המשולב עם הטיפולההורמונלי.‏ עם זאת,‏ מאחר שמחקרים אלהכללו חולים בקבוצות סיכון שונות עדיין איןתמימות דעים,‏ למי,‏ מתי ולמשך איזו תקופהיש לתת את הטיפול ההורמונלי.‏ יתרה מכך,‏לאורך השנים התברר שהטיפול ההורמונלי,‏שנחשב בעבר כחסר תופעות לוואימשמעותיות,‏ פוגע למעשה באיכות החייםוייתכן שגם מחמיר מחלות לב וסוכרת.‏ לכן,‏כיום מקובל לתת קרינה במשולב עם טיפולהורמונלי לקבוצת החולים בעלי הסיכון הגבוה‏)אותה קבוצה שמקבלת קרינה גם לאגן וגםלערמונית(‏ למשך שנתיים עד שלוש שנים,‏ולקבוצת הסיכון הבינוני )10-20 ,PSA דירוגגליסון 7 ושלב מחלה )T2b+T2c למשך חצישנה.‏ אין הכרח לתת טיפול הורמונלי לקבוצתהסיכון הנמוך.‏נזקי הקרינה החיצוניתנזקי קרינה מחולקים לשתי קבוצות עיקריות:‏קבוצת הנזק המיידי — החל במהלך הטיפולהקרינתי ובדרך כלל חולף מספר שבועותלאחר תום הקרינה,‏ וקבוצת הנזק המאוחר —החל חודשים ועד שנים מתום הקרינה.‏הרקמה המתחלקת מהר,‏ דוגמת ריריתהחלחולת,‏ המעי הדק,‏ שלפוחית השתןוהשופכה,‏ עלולה להינזק בעקבות הקרינה,‏וכתוצאה מכך המטופל עשוי לסבול מכאביבטן,‏ שלשול,‏ צריבה ותכיפות במתן השתן ועוד.‏תופעות הלוואי המאוחרות נגרמות כתוצאהמנזק בלתי הפיך לרקמות השונות,‏ אם על ידיפגיעה ישירה או פגיעה בכלי הדם המקומיים.‏פגיעה זו מובילה להצטלקות הרקמה,‏שגורמת לתאים ברקמות אלה לאבד אתייחודם.‏הפגיעה בחלחולת תגרום לעלייה במספרהיציאות ביום,‏ המלוות לעיתים בדמםובשליטה תת-מרבית על מתן הצואה.‏ פגיעהדומה בשלפוחית או בשופכה תגרום למתןשתן תכוף,‏ לצריבה ואף לדימום במתן השתן.‏פגיעת הקרינה בכלי הדם ובעצבוב איבר המיןעלולה להוביל לפגיעה בלתי הפיכה בתפקודהמיני — הן ירידה בזקפה והן ירידה בחימוד.‏שימוש בטכניקות IMRT ו-‏IGRT 3D הורידאת שיעור הסיבוכים החמורים בחלחולתובשופכה ל-‏‎2-3%‎ בלבד.‏ אמצעי נוסף,‏ פריפיתוח של חברת הזנק ישראלית,‏ הוביללהחדרת בלון מתכלה,‏ המרחיק את דופןהחלחולת ממעטפת הערמונית ובכך מאפשרלהקטין אף יותר את מנת הקרינה לחלחולת.‏אמצעי זה נמצא עדיין במחקר קליני בשלביוהראשוניים.‏תופעת לוואי מאוחרת נוספת היא הופעתגידול ממאיר,‏ משני לקרינה.‏ חשיפה לקרינה,‏גם אם בוצעה עשרות שנים קודם לכן,‏ עלולהלגרום לגידולי מערכת הדם והרקמות הרכות.‏בקרינה לגידולי הערמונית,‏ דווח בעשורהשנים האחרון,‏ על שיעור גבוה של שאתהחלחולת,‏ אולם בבדיקות מדוקדקות יותר לאנמצא אשרור לקביעה זו.‏למי מיועד הטיפול הקרינתיהחיצוני?‏הטיפול הקרינתי החיצוני מיועד לרוב חולישאת הערמונית,‏ ללא תלות בגורמי הסיכוןהשונים,‏ דהיינו הקרינה החיצונית יעילה באלהעם גורמי סיכון נמוכים כמו גם באלה עםגורמי סיכון גבוהים.‏ בנוסף,‏ אין הגבלה בגילהחולה,‏ דהיינו הטיפול יעיל גם לגילאי ה-‏‎70‎וה-‏‎80‎ גם לגילאי ה-‏‎50‎ וה-‏‎60‎‏.‏ החשש מפניהופעת גידול ממאיר שניוני בקבוצת הגילהצעירה אינו בר תוקף כיום.‏קבוצת חולים נוספת המתאימה לקרינהחיצונית היא זו שעברה תחילה כריתהרדיקלית של הערמונית,‏ בהנחה שמדוברבמחלה מקומית קטנה,‏ אולם לאחר הערכהפתולוגית התברר שהם נושאי מחלה בשלבמתקדם יותר או ששולי הכריתה היו חיוביים.‏גם מי שעברו כריתה רדיקלית של הערמוניתומחלתם נשנתה,‏ בהסתמך על רמת ה-‏PSA‏,‏מועמדים לטיפול קרינתי חיצוני זה.‏ קבוצהנוספת כוללת את החולים המועמדים לטיפולבברכיתרפיה,‏ שהם בקבוצת סיכון בינוני.‏ ניתןאמנם לטפל בהם בקרינה חיצונית בלבד,‏אולם אפשר גם בקרינה חיצונית בכמותנמוכה בשילוב עם ברכיתרפיה.‏ לא מקובללטפל בהם בברכיתרפיה בלבד.‏קרינה חיצונית אינה מיועדת לחולים שאינםיכולים לעבור הקרנות,‏ דוגמת אלה שהוקרנובעבר לאגן או סובלים ממחלות מעי כרוניות,‏שבהם הפגיעה הקרינתית עלולה להיותקשה יותר.‏ קבוצה נוספת של חולים שאינםמועמדים לטיפול זה הם אלה שסובליםמחסימת דרכי השתן ‏)הסיבה לחסימה היא62

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתיבדרך כלל הגדלה שפירה של הערמונית ולאהגידול(‏ ואמורים ממילא לעבור ניתוח.‏יתרונה המרכזי של הקרינה החיצונית הואבכך שאינה חודרנית כמו הסרה רדיקלית שלהערמונית ואף ברכיתרפיה.‏ חסרונה המרכזיהוא הטיפול הממושך — המקובל עדיין —שאורך כשמונה שבועות.‏חולי סרטן הערמונית בשלבמקומי מתקדםיש להבחין בין החולים בקבוצת הסיכון הגבוהלבין החולים המוגדרים כחולים בשלב מקומימתקדם.‏ קבוצת הסיכון הגבוה מוגדרת כנושאתאחד מתוך שלושת הגורמים הבאים:‏ דירוג גליסוןשל 8, רמת PSA מעל 20 נ"ג/מ"ל או התפשטותהגידול אל מעבר למעטפת הערמונית.‏ מחלהבשלב מקומי מתקדם מוגדרת ככזו,‏ כאשרהגידול התפשט אל רקמות מחוץ למעטפתהערמונית ‏)כולל שלפוחיות הזרע,‏ כיס השתןאו הרקטום(‏ או אל בלוטות לימפה אזוריות‏)הממוקמות בתוך האגן(.‏לקבוצת החולים בעלי הסיכון הגבוה ניתןלהציע טיפול כירורגי,‏ דהיינו כריתה רדיקליתשל הערמונית,‏ בעוד שלקבוצת החולים בשלבמקומי מתקדם לא מקובל להציע טיפולכירורגי,‏ שכן שיעור ההישנות המקומית ונזקיהניתוח גבוהים ושיעורי הריפוי נופלים משיעוריהריפוי בטיפול הקרינתי החיצוני.‏הטיפול הקרינתי בחולי סרטןהערמונית בשלב מקומי מתקדםלפני תחילת הטיפול הקרינתי יש לוודאהיטב שאכן הגידול עדיין ממוקם באזור האגן.‏האמצעים המקובלים כיום לקבוע את מימדיהמחלה הם CT של הבטן והאגן ‏)לחלופין)MRI ומיפוי עצמות.‏ אם אכן המחלה ממוקמתבאגן בלבד,‏ יש לתת טיפול קרינתי מרבי אלהערמונית ואל בלוטות הלימפה המעורבותבגידול.‏כמות הקרינה המקובלת לבלוטות הלימפההיא 45 גריי,‏ וכאשר מסתייעים בטכניקתIMRT ניתן להגדיל את כמות הקרינה לבלוטותאלה ל-‏‎60‎ גריי ויותר.‏ העלייה במנת הקרינהמגדילה משמעותית את שיעור השליטהבגידול.‏ מנת הקרינה לגידול הממוקםבערמונית ומחוצה לה היא 78 גריי ויותר‏)כאשר הטיפול ניתן במנות היומיות הנמוכות(,‏או במנות יומיות גבוהות לכמות כוללת קטנהיותר.‏ מקובל לתת,‏ עם הקרינה,‏ גם טיפולהורמונלי לטווח ארוך — שנתיים ואף שלוששנים.‏הטיפול הקרינתיבחולי סרטן הערמוניתבקבוצת הסיכון הגבוההטיפול הקרינתי הראשוני בקבוצת חולים זואינו שונה מהותית מקבוצת החולים בשלבמקומי מתקדם.‏ גם בקבוצה זו שדות הקרינהרחבים יותר וכוללים את בלוטות הלימפהבאגן וגם את הגידול שבערמונית ומחוצהלה.‏ גם משך הטיפול ההורמונלי דומה לזהשבקבוצת החולים בשלב מקומי מתקדם.‏עם זאת,‏ קבוצה זו שונה מקבוצת החוליםבשלב מקומי מתקדם בכך שטיפול כירורגי,‏דהיינו כריתה רדיקלית של הערמונית,‏ מקובלכאמצעי טיפול יעיל אולם קיים סיכון גבוהשבבדיקה הפתולוגית יתגלה שאכן הגידולכבר חדר מעבר למעטפת הערמונית,‏ או אוליגם לשלפוחיות הזרע ‏)שלב T3 פתולוגי(.‏הטיפול הקרינתי בחולי סרטןהערמונית בשלב 3T פתולוגיו/או שוליים כירורגיים חיובייםבעקבות כריתה רדיקלית של הערמוניתובדיקה פתולוגית מדוקדקת על ידי הפתולוגעלולים להימצא שארית גידול בשולי הכריתההכירורגית ‏)שוליים חיוביים(,‏ או חדירה שלהגידול,‏ אשר הוסר לחלוטין,‏ לרקמה העוטפתאת הערמונית או לשלפוחיות הזרע.‏ עד לפנימספר שנים לא היה כלל ברור אם אכן חוליםכאלה זקוקים לטיפול קרינתי מיידי,‏ או שאוליכדאי להמתין לסימנים הראשונים המעידיםעל הישנות המחלה.‏בארבע השנים האחרונות התפרסמו שלושהמחקרים מבוקרים,‏ שניים מאירופה והשלישימארה"ב,‏ ובכולם דווח על תוצאה דומה:‏ שיעורההישנות המקומית היה נמוך יותר כאשרהחולים טופלו מיידית בקרינה לאחר הניתוח.‏במחקר אחד מתוך השלושה דווח גם עלשיפור משמעותי באורך חיי החולים שטופלובאופן מיידי בקרינה.‏ לכן,‏ כיום מקובל בחלקמהמרכזים הרפואיים לתת קרינה לחוליםשעברו כריתה רדיקלית של הערמונית ושבהםשלב המחלה הפתולוגי היה 3T או שבהם שוליהכריתה היו חיוביים ‏)הנושא עדיין נתון לוויכוחבספרות האורו-אונקולוגית(.‏ עם זאת,‏ עדייןאיננו יודעים אם בקבוצת חולים זו יש לתתטיפול קרינתי בשדות קרינה רחבים ‏)הכולליםאת בלוטות הלימפה באגן(‏ או בשדותמצומצמים ‏)הכוללים את מיטת הערמוניתושלפוחיות הזרע(,‏ והאם יש לשלב טיפולהורמונלי עם הקרינה.‏עליית רמת PSA בחולים לאחרכריתה רדיקלית של הערמוניתבעקבות כריתה רדיקלית של הערמונית רמתה-‏PSA בדם אמורה לרדת לרמתה הנמוכהביותר — 0.01 נ"ג/מ"ל.‏ עם זאת,‏ ייתכן מצברפואי שבו רמת ה-‏PSA‏,‏ מספר חודשים לאחרהניתוח,‏ לא ירדה לרמה המצופה.‏ במידה שהיושוליים כירורגיים חיוביים,‏ נכון להניח שאכןנשארה מחלה גידולית פעילה באגן/מיטתהערמונית.‏ לחולים אלה מקובל לתת טיפולקרינתי.‏מצב דומה הוא מצב שבו רמת ה-‏PSA אמנםירדה לערכה הנמוך סמוך לניתוח אולםעלתה בהדרגה.‏ מצב זה מייצג כישלון ביוכימישל הניתוח.‏ עד לאחרונה לא היה ברור מהירמת ה-‏PSA המצדיקה התחלת טיפול והאםאכן הטיפול הקרינתי הוא הנכון.‏ בעקבותמספר מחקרים ניתן להניח ‏)עדיין לא לקבועבוודאות(‏ שרמות PSA מעל 0.2 נ"ג/מ"למצדיקות טיפול,‏ והטיפול הרפואי הנכון הואהטיפול הקרינתי לבלוטת הערמונית ‏)גם כאןאין הסכמה על מה הם שדות הקרינה ואםנדרש טיפול הורמונלי ולכמה זמן(.‏63

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה1. Bolla et al. Duration of androgen supression in thetx of prostate cancer. N Eng J Med 360:24:2517-27,20092. Wiegel et al. A pahse III postoperative adjuvantradiotherapy afterradical prostatectomy comparedwith raidcal prostatectomy alone in T3prostate cancerwith post operative undectectable PSA.J clin Oncol2009 27:2924-30.3. Widmark A et al. Endocrine treatment with orwithout radiotherapy in locally asvanced prostatecancer: an open randomized phase III trial. Lancet373:301-8, 20094. Arcangeli G et al. A prospective phase III randomizedtrial of highrisk prostate cancer hypofractionationversus conventional fractionation in patients with Int JRadiat Biol hys. Jan 2010 (Epub ahead of print).מחקרים עתידייםמקובל כיום להניח שרמת PSA בלתי מדידהבעקבות כריתה רדיקלית של הערמוניתמשקפת הצלחה של הניתוח.‏ כאשר נצפיתעלייה,‏ ולו הקלה ביותר,‏ אפשר להניח שחלההישנות של המחלה.‏ האם נכון להמתין לעלייהזו בחולים שעברו ניתוח ושולי הכריתה אצלםהיו חיוביים או כאלה ששלב מחלתם הוא T3?המאמרים שצוטטו בפסקה הקודמת,‏ שבהםנקבע באופן ברור שיש להקרין מיידית אתהחולים,‏ בדקו את שיעור הצלחת הקרינהלעומת חולים שלא קיבלו כלל קרינה,‏ גם אםרמת ה-‏PSA שלהם הייתה גבוהה.‏ לאור זאתנערכים כיום מחקרים הבודקים את תזמוןהקרינה — מיידית לאחר הניתוח או לאחרעלייה של ה-‏PSA מעל 0.1 נ"ג/מ"ל.‏בגישה נוספת,‏ שונה לחלוטין מהקודמת,‏נבדקת הטענה שאין להסתפק בגישהטיפולית אחת בחולים בשלב מחלה מקומימתקדם ‏)או חולים בקבוצת הסיכון הגבוה(,‏אלא מלכתחילה יש לתת טיפול משולבכירורגי וקרינתי כדי להגביר את שיעורהשליטה המקומית בגידול.‏ גישה זו עדייןמצויה בשלבי מחקר.‏סיכוםהטיפול הקרינתי החיצוני,‏ כטיפול ראשוני,‏יעיל ברוב החולים בשאת ממאירה שלהערמונית בשלב מקומי מתקדם וכטיפולמציל חיים לאחר כישלון כריתה רדיקלית.‏לאור ההתקדמות הטכנולוגית והביולוגית,‏ניתן כיום להקרין באופן מיטבי את הערמוניתבלי לפגוע באברים סמוכים,‏ ואפשר לקצראת משך הקרינה בלי לפגוע בשיעור הריפוי.‏כתוצאה מהתקדמות זו חלו גם עלייה באורךהחיים וגם שיפור באיכות החיים בחולי שאתהערמונית.‏רשימת ספרות:‏64

שם הפרק מניעת סיבוכיםאפשרלשמור על השיגרה,‏מכון מורלשקט האישי שלך.‏קולונוסקופיה וירטואליתבדיקה לגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס המיטיבה לאבחן גידוליםסרטניים באמצעות סורק ממוחשב עם תוכנה ייחודית תלת מימדית.‏סרטן המעי הגס הינו הגידול השכיח ביותר בקרב גברים ונשים בישראל.‏ לרוב מתפתח הגידול כתהליך שפיר ‏)“פוליפ”(‏וגדל באופן איטי במשך שנים,‏ בדופן המעי הגס.‏ אבחון פוליפים לפני שהם הופכים לממאירים מאפשר את הסרתם.‏# לאנשים מעל גיל # 50 לאנשים מעל גיל 40, בעלי רקע משפחתי של פוליפים או גידולים במעי הגס# לאנשים עם ממצא חיובי בבדיקת דם סמוי בצואה או חוקן בריום # גילוי מוקדם משיג עד 90% ריפוימחירים מיוחדיםלחברי6535 שנות מקצוענות ומומחיותלפרטים ותיאום תורים:‏ * 3088www.machon-mor.co.il

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההטיפול ההורמונלי במחלה גרורתיתובאינדיקציות נוספותד"ר אלי רוזנבאוםמנהל היחידה לאונקולוגיה אורולוגית,‏המרכז הרפואי רבין - קמפוס בילינסון,‏ פתח תקוהההורמונים האנדרוגניים גורמים לצמיחהולשגשוג של תאי ערמונית שפירים וממאירים.‏עובדה זו ידועה כבר מ-‏‎1941‎‏,‏ והיא שהובילהלהוכחת הטיפול ההורמונלי כטיפול יעילביותר בסרטן הערמונית.‏מטרת הטיפול ההורמונלי היא להפחית אתהשפעת האנדרוגן/טסטוסטרון על התאיםהסרטניים,‏ על ידי הפחתת ייצור ההורמון ו/‏או חסימת הקולטן להורמון הנמצא על תאיסרטן הערמונית.‏ הטיפול ההורמונלי הנחשבליעיל ביותר הוא סירוס ‏)קסטרציה(,‏ הגורםלהפחתת ייצור ההורמון באשך,‏ שהוא האיברבו מיוצרים 90% מההורמון הגברי.‏ סירוס יכוללהתבצע באופן ניתוחי ‏)כריתת אשכים(‏ אוכימי ‏)תרופתית(.‏כריתת אשכים היא פרוצדורה קלה ויחסיתזולה,‏ שיש לה יתרון בעיקר בחולים שנזקקיםלטיפול הורמונלי דחוף ומהיר ‏)כגון חוליםשבעת אבחנתם מתגלה גרורה הלוחצת עלחוט השדרה(,‏ או בחולים שהנוחות של טיפולחד-פעמי ובלתי הפיך מתאימה להם יותר.‏שיטה זו היא אופציה רק במטופלים עם מחלהגרורתית,‏ שבה נדרש טיפול ארוך טווח ‏)בדרךכלל לכל החיים(.‏בארצות מתפתחות רבות כריתת אשכים היאטיפול הבחירה משיקולים כלכליים.‏ אין ספקכי רוב האנשים בארצות מפותחות ‏)כישראל(‏שבהן ניתן להשתמש בחלופה של סירוס כימי‏)תרופתי(‏ — מעדיפים אפשרות זו.‏ ההעדפהנובעת משיקולים פסיכולוגיים ברורים,‏ אם כיגם מבחינה רפואית יש יתרון לשיטה זו,‏ בשלהאפשרות להפסיק את הטיפול לתקופותמסוימות על מנת להפחית את תופעות הלוואישל הסירוס.‏דרך מתן ומנגנון התרופהלסירוס כימיהסירוס הכימי מבוצע באמצעות הזרקותתקופתיות תת-עוריות או לתוך השריר,‏ כאשרהשכיחות ביותר depot,( zoladex, suprefact)lucrin, decapeptyl ניתנות אחת לשלושהחודשים.‏התרופות מדמות את ההורמון ,LHRH / GnRHהמופרש באזור במוח הנקרא היפותלמוס,‏שבאופן טבעי משפיע על אזור נוסף במוח— הנקרא היפופיזה — להפריש הורמון אחר,)LH( המפעיל את ייצור הטסטוסטרון באשך.‏ההורמון הראשון מופרש בפולסים,‏ כך שעלידי הזריקה הוא ניתן באופן ממושך וגורםלתגובה ההפוכה,‏ כאשר בסופו של התהליךהוא גורם לדיכוי ייצור הטסטוסטרון באשכים.‏רמת הטסטוסטרון יורדת לרמת סירוס תוךכשלושה-ארבעה שבועות ממתן הזריקההראשונה.‏ חשוב לציין כי בשלב הראשון,‏מיד לאחר הזריקה הראשונה,‏ הגוף מפרשאת הזריקה כפולס משמעותי של ההורמון,‏ולכן חלה עלייה זמנית ברמת הטסטוסטרון,‏דבר שיכול לגרום להתלקחות סימפטומטית‏)החמרת כאבים,‏ אצירת שתן ועוד(.‏ לפיכך,‏מומלץ לפחות שבוע לפני הזריקה הראשונהליטול תרופה אנטי אנדרוגנית,‏ שתפקידהלחסום את הקולטנים לטסטוסטרון המצוייםעל תאי סרטן הערמונית ובכך לחסום אתפעילות הטסטוסטרון העולה.‏הטיפול בתרופה זו צריך להימשך כשבועייםעד ארבעה שבועות לאחר הזריקה הראשונה.‏התרופה הנמצאת בשימוש הנרחב ביותרלאינדיקציה זו היא )casodex( bicalutamideבמינון של כדור אחד ביום.‏ אגב,‏ מחקריםשהשוו בין סירוס ניתוחי לזריקות אלה לאמצאו שום הבדל ביניהם מבחינת היעילותהרפואית.‏קיימות תרופות חדשות,‏ החוסמות אתהשפעת ההורמון LHRH / GnRH ונקראות.LHRH antagonists יתרונן של תרופות אלההוא בכך שנטילתן מונעת את העלייה הזמניתהראשונית בטסטוסטרון.‏ תופעת הלוואיהשכיחה ביותר שלהן ‏)מלבד שאר התופעותהקשורות בירידת רמת הטסטוסטרון(‏ היארגישות יתר באזור ההזרקה.‏תופעות הלוואי של טיפוליהסירוסתופעות הלוואי של שני הטיפולים ‏)כריתתאשכים או זריקות(‏ זהות,‏ כיוון שהן נובעותמהירידה המשמעותית ברמת הטסטוסטרון.‏אמנם אין תופעות של טיפול כימי ‏)כנשירתשיער או הקאות(‏ ואין סימנים חיצוניים בולטים,‏אך לטווח הארוך אין זה טיפול קל.‏תופעות הלוואי העיקריות הן:‏ירידה בתפקוד ובחשק המיני ‏)ב-‏‎100%‎מהמטופלים(.‏גלי חום.‏השמנה ‏)בעיקר כרס(.‏ירידה במסת השריר.‏אוסטיאופניה ‏)בריחת סידן(.‏בנוסף,‏ ייתכנו עלייה ברמות הסוכר ושינויים66

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתיבפרופיל השומנים בדם ‏)כולסטרולוטריגליצרידים(,‏ ובעקבותיהם — עלייהבסיכוי לתחלואה הלבבית.‏בטווח הארוך יותר ייתכנו שינוייםקוגניטיביים ונטייה למצב רוח ירוד.‏אפשרויות להקלת תופעות הלוואימומלץ מאוד להקפיד על פעילות גופניתסדירה,‏ כדי לנסות למנוע חלק מתופעותהלוואי שהוזכרו ‏)השמנה,‏ אוסטיאופניה,‏ דלדולשרירים וכו'(,‏ כמובן לאחר התייעצות עם הרופאהמטפל עקב מחלות רקע ולאחר שלילת גרורהמשמעותית בעצם נושאת משקל.‏בנוסף על כך,‏ מומלץ לכל חולה העומדלקבל טיפול הורמונלי לטווח הארוך לבצעבדיקת צפיפות עצם,‏ כדי לעמוד על מצבהשלד הנוכחי כנתון להשוואה לאורך הטיפולההורמונלי.‏ אם יש ירידה בצפיפות העצם,‏ עודלפני הטיפול ו/או בגלל הטיפול,‏ חשוב להיוועץברופא לגבי טיפול מונע.‏קיימת אופציה לטיפול באנטי אנדרוגןבלבד,‏ במינון גבוה יותר,‏ ללא הזריקה —)150 bicalutamide/casodex מ"ג(.‏ לטיפולזה אין את כל תופעות הלוואי של חוסרהטסטוסטרון והוא מאפשר לחלק מן החוליםהיוותרות מסוימת של חשק ותפקוד מיני.‏חשוב לציין כי במחלה גרורתית הטיפול הזההוכח כפחות יעיל מהטיפול בזריקה והוא עלוללהיות מלווה בתופעות לוואי אחרות ‏)יותרסיכוי לפגיעה בתפקודי כבד והגדלה או כאבבאזור הפטמות(.‏במטופלים מסוימים ניתן לשקול טיפול עםהפסקות ‏)אינטרמיטנטי(,‏ שיאפשר הפחתהשל תופעות הלוואי ‏)יידון בקצרה בהמשך(.‏ישנם דיווחים ראשוניים על הפחתת גלי חוםבאמצעות תרופות נוגדות דיכאון מסוימות,‏ וכןבאמצעות דיקור סיני.‏טיפול הורמונלי במחלה גרורתית:‏סוגיות ללא הכרעההטיפול ההורמונלי הוא קו הטיפול הראשוןוהיעיל ביותר לאנשים עם סרטן ערמוניתגרורתי.‏ הוא אמנם אינו מרפא,‏ אך הוא יכוללגרום לירידת ה-‏PSA לתחום הנורמה בכ-‏90% מהמטופלים ולגרום לשיפור סימפטומטי.‏זמן התגובה לטיפול שונה מאדם לאדם,‏ וישנםמטופלים שיגיבו לטיפול במשך שנים.‏למרות הניסיון רב השנים בטיפול הורמונליבמחלה גרורתית קיימות סוגיות ללא הכרעה.‏לדוגמה:‏א(‏ האם יש לתת טיפול הורמונלי מלא TAB(,)– total androgen blockade כאשר בנוסףלזריקה המדכאת את ייצור הטסטוסטרון – האםיש להוסיף באופן קבוע כדור אנטי אנדרוגןשחוסם את הקולטן לטסטוסטרון,‏ המצוי עלפני התא הגידולי ומשפיע על שגשוגו?‏ הוספתהכדור מפחיתה את השפעת הטסטוסטרוןהמיוצר מחוץ לאשך על תאי הסרטן.‏ אולםמחקרים רבים בסוגיה זו הראו תוצאותסותרות.‏ במחקר שסיכם תוצאות מספרמחקרים,‏ נמצאה תוספת יעילות שולית.‏למעט מקרים ספציפיים,‏ מקובל להניח שאיןצורך בטיפול המשולב ויש להסתפק באנטיאנדרוגן לחודש הטיפול הראשון בלבד ‏)לפניואחרי הזריקה הראשונה(,‏ כיוון שהתועלתשל הטיפול המשולב אינה חד-משמעית,‏ולתוספת הכדור ייתכנו תופעות לוואי ‏)עלייהבתפקודי הכבד ועוד(.‏ב(‏ טיפול הורמונלי לסירוגין ‏)אינטרמיטנטי(‏ —במחלה גרורתית הטיפול ההורמונלי יעילבדרך כלל לתקופה ארוכה,‏ אך בסופו של דברהגידול מפתח עמידות לטיפול.‏ ההיגיון בשיטתטיפול עם הפסקות הוא,‏ שאם תאי הסרטןחשופים מדי פעם לטסטוסטרון — ייתכןשיפחת הצורך שלהם ליצור מנגנוני עמידותלחוסר בהורמון.‏ בנוסף על כך,‏ טיפול לסירוגיןמאפשר הפסקה בתופעות הלוואי הכרוניותשל חוסר טסטוסטרון.‏הטיפול האינטרמיטנטי מבוצע כך שכאשרחלה ירידת PSA משמעותית,‏ הטיפול מופסקומתחדש רק כאשר ה-‏PSA עולה מעל ערךסף שנקבע מלכתחילה ‏)בדרך כלל 10נ"ג/מ"ל(,‏ או על סמך קצב עליית ה-‏PSA‏.‏מספר מחקרים עם מאות מטופלים השוו ביןהטיפול ההורמונלי הממושך לבין הטיפוללסירוגין ‏/אינטרמיטנטי.‏ תוצאות המחקריםהראו שאין הבדל בזמן התפתחות העמידותלטיפול ההורמונלי,‏ אך איכות החיים הייתהטובה יותר בקרב החולים שטופלו בטיפולהאינטרמיטנטי.‏הטיפול האינטרמיטנטי אינו מתאים לכלמטופל עם גרורות ‏)כגון בגידולים יותראגרסיביים,‏ שאינם מפרישים הרבה ,PSA אובמטופלים מאוד סימפטומטיים(,‏ וההחלטהעל כך מתבססת על סמך שיקולים רפואייםואישיים ‏)ישנם מטופלים שפסיכולוגיתאינם מוכנים כלל לטיפול שמאפשר עליית,PSA ואפילו זמנית(.‏ טיפול זה קוסם בעיקרבמטופלים ללא עדות לגרורות,‏ שהטיפולההורמונלי ניתן להם עקב עליית PSA בלבדלאחר כישלון של טיפול מקומי.‏ג.(‏ מועד התחלת הטיפול ההורמונלי:‏ כאשרמדובר בחולה גרורתי ללא סימפטומים,‏ איןהוכחות לכך שטיפול מוקדם יותר משפראת התוצאות לטווח ארוך.‏ אף שהטיפול יעילמבחינת סרטן הערמונית,‏ הסיכוי לסיכוניםעקב מחלות לב עולה — והיתרון מתאזן.‏ אףעל פי כן מקובל להתחיל טיפול הורמונלי בכלמאובחן עם סרטן ערמונית גרורתי.‏ הסיבהלכך היא הידיעה כי הטיפול ההורמונלי יכוללדחות/למנוע את הסימפטומים מהגרורות,‏ובכך לשפר את איכות החיים — גם אם איןהוכחה לכך שטיפול מוקדם יותר משפר אתתוחלת החיים.‏טיפולים הורמונליים נוספיםכפי שנאמר לעיל,‏ הטיפול ההורמונלי הראשוני‏)כריתת אשכים או זריקות(‏ יעיל מאוד,‏ אך עםהזמן הגידול מפתח עמידות לרמות הנמוכותשל הטסטוסטרון.‏ העמידות מתבטאת בכךשלמרות רמות טסטוסטרון נמוכות,‏ ה-‏PSAעולה באופן הדרגתי ו/או הסימפטומיםמחמירים ו/או נצפית התקדמות מחלהבבדיקות הדמיה.‏חשוב לציין כי בקרב אחוז קטן מהחוליםהזריקה אינה משפיעה מסיבות טכניות ‏)בעיותבטיב או צורת ההזרקה(.‏ לכן יש לבדוק רמות67

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהטסטוסטרון בעת החמרת המחלה תחת טיפולהורמונלי.‏ במידה שרמות הטסטוסטרון אינםמדוכאות,‏ עליית ה-‏PSA אינה מסמלת עמידותלטיפול.‏במצב זה קיימות אופציות הורמונליותנוספות שבאות בחשבון,‏ בנוסף על הטיפולהראשוני ‏)בשלב זה מקובל שלא להפסיקאת הטיפול ההורמונלי הראשוני(.‏ אופציהכזו היא הטיפול הכימותרפי ‏)פירוט בפרק עלכימותרפיה(.‏ ההחלטה על סדר הטיפול ביןהכימותרפיה לבין הטיפולים ההורמונלייםהשניוניים מאוד אישית ומתקבלת על סמךפרמטרים רבים,‏ כמו מצב כללי של החולה,‏סימפטומים,‏ משך הזמן בו הייתה תגובהלטיפול הראשוני ועוד.‏הטיפולים ההורמונליים הנוספים ניתנים בדרךכלל בנפרד,‏ וכל אופציה טיפולית נמשכת עדהתקדמות המחלה.‏ לזריקות ניתן להוסיף:‏1. אנטי אנדרוגן — תרופה שחוסמת אתהקולטנים לטסטוסטרון על פני התא.‏ התרופהבשימוש הנרחב ביותר היא bicalutamide‏)ובשמה המסחרי .)cosodex תופעות הלוואיהעיקריות הן הפרעה בתפקודי כבד ורגישותוהגדלה באזור הפטמות.‏2. אם החולה כבר מקבל אנטי אנדרוגן,‏ ניתןלנסות להפסיקו.‏ במקרה כזה כ-‏‎15%‎יגיבו לעצם הפסקת התרופה.‏ אפקט זהנובע מכך שבקבוצה זו,‏ עם המשך הטיפולההורמונלי,‏ הקולטן לטסטוסטרון/אנדרוגןעובר שינוי ‏)כמנגנון עמידות(‏ ומגיב לאנטיאנדרוגן כאל אנדרוגן ‏)אופציה זו מכונה.]1[ Antiandrogen withdrawal(3. טיפול להפחתת ייצור האנדרוגן באשך,‏ אךבנוסף גם בבלוטות יותרת הכליה ‏)כ-‏‎10%‎מכמות האנדרוגן בדם(.‏ מנגנון אפשרי הואשעם המשך הטיפול ההורמונלי הקולטןלאנדרוגן הופך רגיש יותר גם לרמותנמוכות של טסטוסטרון,‏ ולכן חשוב לחסוםגם את מיעוט הייצור בבלוטות אלה ]2[.התרופה בשימוש הנרחב ביותר היא,)nizoral המסחרי ‏)ובשמה ketoconazoleשבמקור היא משמשת לטיפול אנטיפטרייתי.‏ כיוון שהטיפול חוסם באדרנלגם את ייצור הסטרואידים,‏ מקובל להוסיףלניזורל טיפול במינון נמוך של סטרואידים.‏חשוב לציין כי טיפול זה יכול להוות אופציהלדיכוי טסטוסטרון מהיר,‏ כאשר לא ניתן אומתנגדים לבצע כריתת אשכים.‏תופעות הלוואי השכיחות הן השפעה עלמערכת העיכול והפרעה בתפקודי כבד.‏לניזורל השפעות בין תרופתיות רבותוחשוב להתייעץ עם הרופא המטפל לגביכל תרופה קבועה או חדשה שצריך לקבלבתקופה זו.‏4. טיפול באסטרוגן:‏ מנגנון הפעולה הואבעיקרו מרכזי ‏)השפעה מוחית(.‏ התרופהבשימוש היא ,)diethylstilbestrol( DESאו בשמה המסחרי ,distilbene ובארה"בנעשה שימוש גם במדבקות אסטרוגן.‏ טיפולזה מפחית גם את רמת הטסטוסטרון,‏ותופעות הלוואי שלו דומות — אך האסטרוגןדווקא עוזר לצפיפות העצם ]3[.לטיפול זה תופעות לוואי נוספות,‏ הנובעותמהסיכון המוגבר להיווצרות קרישי דם‏)עלול להתבטא בקריש בווריד ברגל,‏התקף לב,‏ אירוע מוחי ועוד(,‏ ועקב כךמומלץ על דילול דם קל קבוע ‏)כמואספירין 100 מ"ג ליום(.‏ בנוסף לכך,‏ עקבסיכון מוגבר להגדלה ורגישות בפטמותמומלץ לקבל טיפול קרינתי קצר לאזורהפטמות למניעת התופעה.‏ לאחרשההגדלה/רגישות מופיעים,‏ ההקרנהפחות יעילה.‏5. טיפולים נוספים פחות יעילים הם:‏ תכשירפרוגסטרוני ‏)כגון ,)megace סטרואידיםואנטי אנדרוגן נוסף אחר.‏6. יש תכשירים הורמונליים שנמצאיםבשלבי מחקר מתקדמים,‏ וממחקריםראשוניים נראים כיעילים מאוד.‏ התרופותבשלבי המחקר המתקדמים ביותר הן:‏. ו-‏MDV3100‎ abirateroneלכל אחד מטיפולים אלה תופעות לוואיייחודיות,‏ שיידונו עם הרופא המטפל לפנינטילת התרופה.‏ מידע נוסף על תרופות אלהניתן למצוא בפרק ‏"גישות חדישות בטיפולבסרטן הערמונית".‏אינדיקציות נוספות לטיפולהורמונלי1. לחולים עם עליית PSA בלבד ללא גרורות,‏לאחר טיפול מקומי ‏)כריתה רדיקלית,‏הקרנה חיצונית,‏ ברכיתרפיה(‏ וכאשר איןאופציה לטיפול מקומי נוסף.‏ הזמן בו רצוילהתחיל בטיפול הורמונלי נקבע על פיפרמטרים שונים של אגרסיביות המחלהושיקולו של הרופא המטפל.‏ בדרך כלל איןאינדיקציה להתחיל את הטיפול מיד עםעליית ה-‏PSA‏.‏ אין הוכחות שהתחלת טיפולמוקדם יותר משפרת את התוצאות לטווחארוך,‏ ושימוש מוקדם מדי בטיפול היעילביותר בזמן שאין סימפטומים הוא מיותרוכרוך בתופעות לוואי כנ"ל.‏2. בשילוב עם טיפול קרינתי בחולים עםסרטן ערמונית ממוקם ‏)מידע המפורטבפרקים בנושא טיפול קרינתי לערמונית(.‏במטופלים אלה קיימות אופציות טיפוליותשונות:‏הטיפול הטוב ביותר לחלק משמעותימהחולים עם סרטן הערמונית ברמתסיכון בינונית וגבוהה ‏)נקבע על פי רמת,PSA שלב המחלה לפי בדיקה רקטליתו/או בדיקות הדמיה ודירוג גליסון(‏ הואשילוב של טיפול הורמונלי וקרינתי.‏ הוספתהטיפול ההורמונלי לטיפול הקרינתיבשלבים אלה משפרת את תוצאות הטיפוללטווח הארוך ומגדילה באופן משמעותיאת הסיכוי להתרפא.‏ דבר זה נבדק ואושרבמספר רב של מחקרים.‏במטופלים עם סיכון בינוני מקובל טיפולקצר טווח של כחצי שנה ]4[ ובמטופליםעם סיכון גבוה מקובל טיפול ארוך טווחשל כשנתיים ורבע עד שלוש שנים ‏)הגישההאמריקנית מול השיטה האירופית(‏ ]5,6[.חשוב לציין כי ההחלטה על תוספת הטיפולההורמונלי ומשך הטיפול מתקבלת בסופושל דבר על בסיס אישי על ידי הרופא68

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתיהמטפל.‏ ישנם מטופלים שלכאורה מוגדריםברמת סיכון מסוימת,‏ אך מסיבות שונותיכול הרופא המטפל להגדירם אחרתבהסתמך על ראיית תמונה כוללת יותר,‏שמכניסה לחשבון הסופי את כל הנתוניםשל המטופל הספציפי ‏)גיל,‏ מחלות רקעודומיננטיות שונה של גורמי הסיכון השונים(.‏על סמך נתונים אלה ונוספים יחליט הרופאהמטפל אם לוותר על הטיפול ההורמונליאו לשנות את משכו ‏)לקצר או להאריך(.‏לדוגמה,‏ אם החולה סבל בחודשיםהאחרונים מהתקף לב,‏ יכול הטיפולההורמונלי להזיק יותר מאשר להועיל.‏3. לחלק מן החולים עם מחלה ממוקמתברמת סיכון נמוכה אך עם ערמוניתמאוד גדולה,‏ ניתן טיפול הורמונלי מקדיםלטיפול הקרינתי ‏)חיצוני או ברכיתרפיה(‏כדי להקטין את הערמונית,‏ ובכך להקל עלהטיפול ולהקטין סיכון לתופעות לוואי.‏במטופלים שמשלבים טיפול הורמונליוקרינתי,‏ בדרך כלל הטיפול ההורמונלי ניתןלמשך כחודשיים-שלושה לפני הטיפולהקרינתי ונמשך תוך כדי הטיפול הקרינתי.‏שתי הערות חשובות לגבי האינדיקציות הנ"ל:‏הטיפול ההורמונלי לבדו אינו טיפול מרפא,‏לכן גם אם ה-‏PSA ירד מאוד בזמן הטיפולההורמונלי המקדים לטיפול הקרינתי ‏)וכךקורה ברוב המוחלט של המקרים(,‏ איאפשר לוותר על הטיפול הקרינתי.‏טיפול הורמונלי אינו מקובל כטיפול יחידבמחלה ממוקמת,‏ גם אם החולה אינו מועמדלטיפול ממוקם למטרת ריפוי ‏)עקב גילו,‏מחלות רקע ועוד(,‏ למעט מקרים בודדים עםמדדים של מחלה מאוד אגרסיבית.‏ לטיפולתופעות לוואי משמעותיות,‏ מחיר משמעותיבאיכות החיים ולא הוכח במצב זה כיהטיפול מאריך את תוחלת החיים.‏סיכוםהטיפול ההורמונלי הינו אחד הטיפוליםהוותיקים,‏ ועם זאת אחד היעילים,‏ שישנםבאונקולוגיה.‏ רוב החולים עם מחלה גרורתיתהחולים יגיבו לטיפול למשך זמן משמעותי.‏לטיפול ההורמונלי תופעות לוואימשמעותיות לאיכות החיים.‏ חשוב,‏ במידתהאפשר,‏ לשמור על פעילות גופניתקבועה למניעת חלק מתופעות הלוואי,‏ולהתייעץ עם הרופא המטפל לגבי תופעותנוספות ‏)צורך בטיפול תרופתי למניעתאוסטיאופרוזיס ועוד(.‏אם המחלה מתקדמת למרות הטיפול ההורמונליהראשוני,‏ ישנן תרופות הורמונליות נוספות שעדייןיכולות להיות יעילות.‏ תזמון התרופות האלה מולכימותרפיה סטנדרטית תלוי בגורמים רבים ‏)ולכןתלוי,‏ כמובן,‏ ברופא המטפל(.‏במחלה מקומית בלבד,‏ בדרך כלל אין מקוםלטיפול הורמונלי כטיפול יחיד או כתחליףלטיפול מקומי.‏ הטיפול אינו מרפא.‏ בחלקמן החולים עם מחלה מקומית הטיפול ניתןבשילוב עם טיפול קרינתי,‏ ובכך משפר אתסיכויי הריפוי מול קרינה בלבד.‏ משך זמןהטיפול ההורמונלי תלוי בגורמים שונים.‏בזמן עליית PSA בלבד לאחר טיפול מקומי,‏אם אין אופציה לטיפול מקומי נוסף,‏ איןעדות לכך שטיפול הורמונלי מוקדם משפרתוצאות לטווח ארוך.‏ רצוי בדרך כלל לדחותאת התחלת הטיפול.‏ לאחר התחלת הטיפול,‏ובמידה שהטיפול יעיל,‏ ניתן לשקול טיפוללסירוגין/אינטרמיטנטי.‏1. Kelly WK; Scher HI Prostate specific antigen declineafter antiandrogen withdrawal: the flutamidewithdrawal syndrome. J Urol 1993 Mar;149(3):607-9.2. Small EJ; Halabi S; Dawson NA; Stadler WM; Rini BI;Picus J; Gable P; Torti FM; Kaplan E; Vogelzang NJAntiandrogen withdrawal alone or in combinationwith ketoconazole in androgen-independent prostatecancer patients: a phase III trial (CALGB 9583). J ClinOncol 2004 Mar 15;22(6):1025-33.3. Manikandan R; Srirangam SJ; Pearson E; BrownSC; O'Reilly P; Collins GN Diethylstilboestrol versusbicalutamide in hormone refractory prostatecarcinoma: a prospective randomized trial. Urol Int2005;75(3):217-21.4. D'Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M,Kantoff PW.Androgen suppression and radiation vsרשימת ספרות:‏radiation alone for prostate cancer: a randomizedtrial. JAMA. 2008 Jan 23;299(3):289-95.5. Bolla M; de Reijke TM; Van Tienhoven G; Vanden Bergh AC; Oddens J; Poortmans PM; GezE; Kil P; Akdas A; Soete G; Kariakine O; van derSteen-Banasik EM; Musat E; Pierart M; Mauer ME;Collette L Duration of androgen suppression in thetreatment of prostate cancer. N Engl J Med. 2009 Jun11;360(24):2516-27.6. Horwitz EM; Bae K; Hanks GE; Porter A; Grignon DJ;Brereton HD; Venkatesan V; Lawton CA; RosenthalSA; Sandler HM; Shipley WU Ten-Year Follow-Up ofRadiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02:A Phase III Trial of the Duration of Elective AndrogenDeprivation in Locally Advanced Prostate Cancer. JClin Oncol. 2008 Apr 14;69

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההטיפול בסרטן הערמונית העמיד לטיפולהורמונליד"ר רענן ברגרמנהל השירות האונקולוגי-אורולוגי ומנהל היחידה למחקרים קליניים,‏המכון האונקולוגי במרכז הרפואי ע"ש שיבא,‏ תל השומרטיפול הורמונלי על ידי דיכוי הפרשת הורמוןהמין הזכרי,‏ הטסטוסטרון,‏ הוא הטיפולהמקובל כאשר מאובחן סרטן ערמונית במצבגרורתי.‏ רוב החולים אמנם מגיבים לטיפולההורמונלי,‏ אולם משך התגובה עומד עלכ-‏‎12‎ עד 18 חודשים בממוצע בלבד.‏ לאחרפרק זמן זה,‏ המחלה בדרך כלל מתחדשתומתקדמת.‏ במצב זה,‏ המחלה הופכת להיותעמידה לטיפול הורמונלי.‏סרטן הערמונית העמיד לטיפול הורמונליHormonal Resistance Prostate( HRPC)Cancer — מוגדר כשלב שבו נצפיתהתקדמות המחלה בחולה עם רמות נמוכותביותר ‏)רמת סירוס(‏ של הורמון המין הזכרי– הטסטוסטרון — בדם החולה.‏ מחלה בשלבזה היא מחלה עם מאפיינים אגרסיביים ונוטהלשלוח גרורת לעצמות ב-‏‎80%‎ מן החולים.‏מצב זה אינו ניתן לריפוי,‏ ותוחלת החיים ללאטיפול יעיל נמוכה ביותר — לרוב משך הזמןהממוצע הינו בין תשעה ל-‏‎12‎ חודשים.‏כאשר המחלה מפושטת לעצמות ואינהנשלטת,‏ נגרמת פגיעה באיכות חיי החולה:‏הופעת כאבים המחייבים טיפול במשככיכאבים,‏ טיפול קרינתי,‏ אפשרות של שבריעצמות ולחץ על עמוד השדרה,‏ שיכול להוביללפגיעה ביכולת התנועה ולעיתים לשיתוק מלא.‏מצב זה של מחלה גרורתית הוא בעל השלכותבריאותיות ותפקודיות קשות לחולה ואתגר קלינימורכב לרופא המטפל.‏ מרכיב מרכזי בטיפולבחולה סרטן הערמונית עם גרורות לעצמות הואטיפול תומך לעצמות.‏ גישה טיפולית זו מפורטתעל ידי ד"ר לאופר בחוברת זו.‏ב-‏‎30%‎ מן החולים עם סרטן הערמוניתשאינו מגיב לטיפול הורמונלי מתפשטתהמחלה לאברים אחרים בגוף,‏ כגון בלוטותהלימפה,‏ הריאות והכבד.‏ צורת מחלה זובדרך כלל אגרסיבית ביותר ומגיבה פחותלטיפולים אונקולוגיים שונים.‏ אחוז קטןמאותם חולים סובל מגידולים בעלי מאפייניםנוירו-אנדוקריניים שמבטאים מרקריםכגון chromogranin A, neuron-specificenolase NSE ואחרים.‏ בחולים מעטים אלהרמות ה-‏PSA באופן פרדוקסלי נמוכות יותרועלייתן מתונה ביותר יחסית להתקדמותהנרחבת של המחלה.‏ מחלה עם מאפייניםנוירו-אנדוקריניים מגיבה פחות לטיפוליםהמקובלים שיידונו להלן.‏טיפול כימותרפי בחוליםגרורתיים עם סרטן הערמוניתהעמיד לטיפול הורמונליכימותרפיה נחקרה שנים ארוכות בחוליםגרורתיים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפולהורמונלי,‏ עד שב-‏‎1996‎ התפרסם מחקראקראי שהוכיח את יעילות הטיפולבמיטוקסנטרון )Mitoxantrone( בשילובעם סטרואידים.‏ השילוב הזה הדגים יתרוןבשליטה על הסימפטומים שנבעו מןהמחלה לעומת טיפול בסטרואידים בלבד,‏אם כי לא נצפתה השפעה על הארכת חייהמטופלים.‏ האפשרויות המעטות הקיימותבמחלה הובילו את שלטונות הבריאות בארץובעולם לאשר טיפול במיטוקסנטרון,‏ אףשאינו מתבטא בהארכת תוחלת חיי החולים.‏למעשה,‏ המציאות העגומה הייתה ששוםטיפול כימי,‏ המהווה את עיקר הטיפוליםבמחלת הסרטן כיום,‏ לא הצליח להאריך אתחיי המטופלים.‏בשנת 2004 התפרסמו במגזין הרפואיMedicine' New׳ England Journal ofשני מחקרים גדולים,‏ שכללו אלפי חוליםוהדגימו בפעם הראשונה הארכה בתוחלתחיי המטופלים ושיפור באיכות חייהםבהשוואה לטיפול שהיה מקובל עד לאותו זמן‏)מיטוקסנטרון וסטרואידים(.‏ העבודות הללו זכולתהודה רבה והוכנסו כטיפול סטנדרטי ברובהמדינות.‏ להלן פירוט קצר של שני המחקרים:‏מחקר TAX 327)Tannock et al., 2004(במחקר זה השתתפו 1,006 חולים שטופלובתרופה טקסוטר )Docetaxel/Taxotere( בשתיזרועות טיפול ‏)מתן אחת לשלושה שבועותומתן שבועי(,‏ לעומת הטיפול המקובל שלמיטוקסנטרון.‏ כל החולים קיבלו פרדניזון 5 מ"ג.‏המחקר הראה הארכה של חודשיים בתוחלתהחיים בקבוצת המטופלים בטקסוטר —19.2 חודשים בחולים שקיבלו את התרופהכל שלושה שבועות ו-‏‎17.8‎ חודשים באלהשקיבלו טקסוטר שבועי,‏ לעומת 16.3 חודשיםבקבוצת המטופלים במיטוקסנטרון.‏ כשבדקותת-קבוצות שונות,‏ נמצא כי היתרון שלטקסוטר נשמר בכל חולים שנבדקו,‏ כוללמבוגרים מעל גיל 65, לעומת חולים צעיריםיותר וחולים עם רמות גבוהות ונמוכות של.PSA הארכת חיים זו לוותה בשיעור תגובהביוכימית גבוה יותר:‏ 45% בחולים שקיבלוטקסוטר כל שלושה שבועות,‏ 48% בחולים70

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתישקיבלו טיפול שבועי ו-‏‎32%‎ בחולים שקיבלומיטוקסנטרון.‏ כן נצפה שיפור מובהק באיכותהחיים בחולים שקיבלו טקסוטר,‏ עם הפחתתכאבים,‏ ירידה בצורך בשימוש במשככי כאביםוהארכת הזמן להישנות פעילות המחלהבשלושה חודשים.‏ כל הנתונים הללו היומובהקים מבחינה סטטיסטית.‏מבחינת תופעות הלוואי,‏ חולים שקיבלוטקסוטר כל שלושה שבועות סבלומנויטרופניה דרגה 3 או 4 ב-‏‎32%‎ מהמקרים,‏יותר מהחולים שקיבלו טיפול פעם בשבוע)2%( ומהחולים בקבוצת המיטוקסנטרון)18%(, אך הדבר לא התבטא בעלייה במקריהחום הנויטרוני,‏ שהיה פחות מ-‏‎3%‎ בכלקבוצות הניסוי.‏ חולים שקיבלו טקסוטר סבלויותר משלשולים.‏ לא היה הבדל בין הקבוצותבשיעור החולים שסבלו מבחילות והקאות.‏מחקר SWOG 9916)Petrylak et al., 2004(מחקר זה בדק את השימוש בטקסוטר הניתןאחת לשלושה שבועות בשילוב עם התרופהאסטרמוסטין )Estramustin( הניתנת בכדורים,‏לעומת הטיפול המקובל של מיטוקסנטרוןוסטרואידים בדומה למחקר הקודם.‏ למחקרזה גויסו 770 חולים מתוכם 69 נמצאו בלתימתאימים.‏גם כאן הודגמה הארכה משמעותית בתוחלתהחיים של החולים המטופלים בטקסוטר:‏17.5 חודשים לעומת 15.6 חודשים בחוליםשטופלו במיטוקסנטרון.‏ הארכת החייםלוותה בשיעור תגובה ביוכימית גבוה יותר —50% בחולים שקיבלו טקסוטר ואסטרמוסטיןלעומת 27% בקבוצת הביקורת,‏ והארכתהזמן לחודשיים עד לחזרת המחלה.‏ בניגודלמחקר הראשון,‏ לא נצפה כאן שיפורבאיכות החיים בקרב החולים שקיבלוטקסוטר ואסטרמוסטין לעומת החוליםשקיבלו מיטוקסנטרון ולא הודגמה ירידהבעוצמת הכאבים.‏ הסבר אפשרי לכךיכול להיות קשור לבעיה טכנית באיסוףהנתונים ולרעילות המוגברת שנגרמה על ידיהאסטרמוסטין שהתווסף לטיפול בטקסוטר.‏השילוב של טקסוטר ואסטרמוסטין גרםלעלייה מובהקת בבחילות והקאות ובאירועיםקרדיו-וסקולריים )15%(, בעיקר קרישידם ותסחיפים ריאתיים שמיוחסים לאפקטהאסטרוגני של האסטרמוסטין.‏תוצאות שני המחקרים היוו פריצת דרךחשובה בטיפול בחולים עם סרטן ערמוניתעמיד לטיפול הורמונלי:‏ לראשונה נמצא טיפולתרופתי עם יכולת להאריך את חיי החולים.‏בנוסף על הארכת החיים,‏ נמצא גם שיפורבאיכות החיים,‏ במיוחד במאפיינים הקשים שלהמחלה — כאבים בשל גרורות בעצמות.‏כיום הטיפול בטקסוטר ופרדניזון הוא הטיפולהסטנדרטי בחולים בסרטן ערמונית גרורתיהעמיד לטיפול הורמונלי.‏ שני המחקרים לאהוכיחו את יעילות התוספת של אסטרמוסטיןלטקסוטר,‏ ולמעשה רמזו על עלייה ברעילותופגיעה באיכות החיים של המטופלים.‏ מחקרנוסף,‏ שהשווה באופן אקראי בין טקסוטר כלשלושה שבועות לבין טקסוטר ואסטרמוסטין,‏לא הראה יתרון לתוספת של אסטרמוסטיןוהשאיר את הטיפול בטקסוטר ופרדניזון בלבדכטיפול הסטנדרטי בחולים אלה.‏משך מתן הכימותרפיהמשך הזמן האופטימלי למתן טקסוטר אינוידוע.‏ במחקר TAX-327 ניתן טיפול במשך10 קורסים,‏ וזו ההמלצה המקובלת.‏ במחקרהשני ניתן טיפול במשך 12 קורסים.‏ מתןטיפול אינטרמיטנטי לא נחקר בצורה אקראיתמול המתן המקובל,‏ אך מהווה אופציהאפשרית וגישה מקובלת בקרב אונקולוגיםרבים,‏ מתוך כוונה לשמר את איכות חייהמטופל ככל האפשר.‏מתי להתחיל בטיפול כימיבחולים גרורתיים עם סרטןערמונית עמיד לטיפול הורמונלי?‏השימוש הנרחב בבדיקת PSA הביא במקריםרבים להקדמה באבחון התפשטות סרטןערמונית עמיד לטיפול הורמונלי במצב שאצלרוב החולים אינו סימפטומטי.‏ שאלה חשובהבנוגע לחולים אלה היא האם להתחיל טיפולכימותרפי מוקדם ולהמתין לשלב הסימפטומטישל המחלה.‏ למרות שכימותרפיה יכולה לגרוםלעצירה או לנסיגה של המחלה,‏ הטיפול יכוללגרום תופעות לוואי ולפגיעה משמעותיתבאיכות החיים של החולה.‏ אין כיום נתוניםממחקר אקראי המשווה יעילות בין התחלתטיפול מוקדם לבין התחלת טיפול בשלבהסימפטומטי של המחלה.‏כפי שצוין לעיל,‏ יעילות הטיפול בטקסוטר שווהבין תת-קבוצות שונות של החולים,‏ ולמרותזאת קיים הבדל משמעותי בתוחלת החייםבחולים עם ובלי כאב )14.4 חודשים בחוליםעם כאב לעומת 21.3 חודשים בחולים ללאכאב(.‏ נתון זה עדיין לא מחייב התחלת טיפולמוקדם,‏ בעיקר בגלל הפגיעה באיכות החיים.‏דחייה של טיפול כימי יכולה להתאים בחוליםעם מחלה שקטה,‏ עלייה איטית של ה-‏PSA‏,‏ללא עדות דימותית להתקדמות מחלה ורמתפוספטזה אלקלית ורמת המוגלובין קרובותלנורמה.‏ בחולים עם עלייה מהירה של רמתה-‏PSA ורמות המוגלובין נמוכות אין לדחותאת התחלת הטיפול הכימי.‏ חולים אלה,‏אף שאינם סימפטומטיים,‏ צפויים לפתחסימפטומים תוך מספר קטן של חודשיםועלולים להגיע לטיפול כימי במצב כללי ירוד.‏טיפול כימי קו שניאין כיום טיפולים או תרופות בקו שני שהראושיפור בתוחלת החיים או באיכות החיים בחוליסרטן ערמונית גרורתי,‏ שמחלתם מתקדמתתוך כדי טיפול בטקסוטר.‏ מיטוקסנטרון,‏ששימש כטיפול הסטנדרטי קודם לכניסתהטקסוטר כטיפול הכימי המקובל לקו ראשוןבחולים גרורתיים,‏ מנוצל כיום במקרים רביםכטיפול קו שני.‏כ-‏‎23%‎ מהחולים שהשתתפו במחקר TAX-327בזרוע של הטקסוטר קיבלו מיטוקסנטרוןכקו שני.‏ חציון ההישרדות בחולים אלה היה10 חודשים מתחילת הטיפול במיטוקסנטרון,‏כאשר ירידת PSA ביותר מחצי נצפתה ב-‏‎15%‎מהחולים.‏ זמן התקדמות המחלה היה 3.4חודשים מרגע תחילת הטיפול,‏ ולא נצפה שיפורמובהק באיכות חיי המטופלים.‏71

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהרק מחקר אקראי ‏)פאזה 3( אחד של טיפול בקושני בוצע עד כה על חולי סרטן ערמונית גרורתישטופלו בטקסוטר.‏ במחקר זה בדקו אתיעילות הטיפול בסאטראפלטין ‏)נגזרת פומיתשל פלטינום(‏ בשילוב עם פרדניזון,‏ בהשוואהלמתן פרדניזון בלבד.‏ הטיפול בסאטרפלטיןהראה שיפור בזמן התקדמות המחלה,‏ בתגובתה-‏PSA‏,‏ שיפור בתגובה לכאבים ושיפור באיכותהחיים.‏ התרופה לא אושרה לבסוף על ידימנהל המזון והתרופות האמריקאי ,)FDA( כיווןשלא הוכח שיפור בתוחלת החיים,‏ שהיה היעדהראשוני של המחקר.‏מספר מחקרים לא אקראיים,‏ פרוספקטיבייםורטרוספקטיביים,‏ בדקו את יעילותהקרבופלטינום )Carboplatin( כתוספתלטקסוטר בקו ראשון ובקו שני.‏ עבודה אחתבדקה רטרוספקטיבית את השילוב על 30חולים שטופלו ב"‏Cancer Dana Faber"Institute בבוסטון.‏ החולים טופלו בשילוב שלטקסוטר וקרבופלטין לאחר כישלון בטיפולבטקסוטר,‏ ואצל כ-‏‎20%‎ מהם נצפתה ירידה שליותר מחצי ברמת ה-‏PSA‏.‏ ההישרדות החציוניתהייתה 14.9 חודשים בקבוצת חולים זו.‏במחקר פרוספקטיבי של קבוצה מצרפתנבדק השילוב של קרבופלטין ואתופוסיד)Etoposide/VP-16( ב-‏‎40‎ חולי סרטן ערמוניתגרורתיים,‏ שמחלתם התקדמה למרות טיפולבטקסוטר כקו ראשון.‏ במחקר זה נבדק גםהקשר בין תגובה לטיפול לבין מאפיינים נוירו-‏אנדוקריניים של המחלה וקצב עליית ה-‏PSAאו זמן הכפלת ערכו time( .)PSA doublingתוצאות המחקר הראו ירידת רמת PSA שליותר מחצי ב-‏‎23%‎ מהחולים.‏ חולים עם סמניםנוירו-אנדוקריניים הראו תגובה כזו ב-‏‎31%‎‏.‏ההישרדות החציונית הייתה 19 חודשים,‏ושליטה בכאב הושגה ב-‏‎53%‎ מהחולים.‏הרעילות העיקרית הייתה מדרגה 3 ו-‏‎4‎‏,‏נויטרופניה ואנמיה דרגה 3 ו-‏‎4‎ נצפו ב-‏‎25%‎מהחולים.‏ מסקנת החוקרים הייתה שהשילובשל קרבופלטין ואתופוסיד מראה יעילותוסביל בחולי סרטן ערמונית גרורתיים לאחרשהתקדמו ע"ג טיפול בטקסוטר.‏גישות חדשות לטיפול בחוליםגרורתיים עם סרטן ערמוניתהעמיד לטיפול הורמונליההתקדמות בהבנת הביולוגיה המולקולריתשל סרטן הערמונית איפשרה לזהות מנגנוניםחדשים בעלי חשיבות רבה בהתקדמותהמחלה,‏ מה שאיפשר פיתוח אסטרטגיותחדשות לטיפול בה.‏ אלה כוללות קווים נוספיםשל טיפול הורמונלי,‏ המעורבים בעיכובהפעלת הרצפטור לאנדרוגן )MDV3100(ועיכוב ייצור האנדרוגן בבלוטת יותרת הכליהgland( ,)Adrenal או ייצורו המקומי על ידי תאיהגידול acetate( )Abirateroneאבירטרון מעכב ‎17‎‏-הידרוקסילז C17 20, ליאז,‏מתוך כוונה להוריד את רמות האנדרוגניםבסרום ובגידול,‏ הראה תגובות מבטיחותבחולים גרורתיים כקו שני,‏ לאחר טיפולבטקסוטר.‏ כעת נבדקת התרופה במחקראקראי ‏)פאזה 3( בחולים שנכשלו עם טקסוטר,‏כאשר המדד הראשוני הוא תוחלת חיים.‏טיפול במעכבי יצירת כלי דם של הגידול)angiogenesis( נמצא כעת במחקר נרחבבחולי סרטן הערמונית עם גרורות.‏ תרופותכגון אבסטין )Bevacizumab/Avastin( המעכב,VEGF או סוטנט )Sunitinib/Sutent( המעכבאת הרצפטור ל-‏VEGF‏,‏ ניתנות לחוליםבניסויים קליניים.‏ תוצאות המחקרים צפויותלהתפרסם בשנים הקרובות.‏תרופות נוספות שנמצאות כבר בשלבמתקדם של מחקר קליני הן מעכב RANK)Denozumab( ligand לתמיכה בעצם,‏מעכבי ZD4054,( endothelin-1 receptor A)atrasentan ומעכבי הטירוזין קינזותממשפחת dasatinib, AZD0530,( Src.)PD173955בנוסף על כך,‏ מגוון תרופות האמורות לעכבמטרות ספציפיות נכנסות כעת לשלביםמתקדמים של מחקרים קליניים.‏ אלה כוללותאת הנוגדנים המונוקלונליים Ipilimumab,()CNTO-328 מולקולות קטנות ואנטיסנסים,)OGX-011( חיסונים לסרטן )Prostvac( ותאיםדנדריטיים מאוקטבים )Sipuleucel-T( .סיכוםלאחר הפרסום ב-‏‎2004‎ של שני המחקרים TAX327 ו-‏‎9916‎ SWOG הפך השילוב של טקסוטרכל שלושה שבועות יחד עם מינון נמוך שלפרדניזון לטיפול הסטנדרטי כקו ראשון בחוליסרטן ערמונית גרורתי העמיד לטיפול הורמונלי.‏שני המחקרים הראו יתרון מובהק בהישרדותהחולים ובאיכות חייהם,‏ עם רעילות נסבלת.‏בעדכון שהתפרסם כמה שנים לאחר מכן נמצאשהיתרון בהישרדות החולים שקיבלו טקסוטרנשמר גם לאחר שלוש שנים.‏בשאלה מתי להתחיל את הטיפול הכימותרפיבחולים אסימפטומטיים,‏ הנטייה כיום היאלדחות את הטיפול באותם חולים עםהתקדמות איטית והדרגתית של המחלה,‏לפי קצב עליית ה-‏PSA‏,‏ רמות ההמוגלוביןופוספטזה אלקלית.‏למרות שהטיפול בטקסוטר הוא צעד ראשוןמשמעותי מבחינה קלינית בחולים אלה,‏עדיין מדובר בתוספת קטנה של חודשיים עדשלושה חודשים לתוחלת החיים,‏ שעומדת עלחציון של 19 חודשים.‏ פיתוח תרופות חדשות,‏בשילוב עם טקסוטר או בלעדיו,‏ נחקר כיוםמתוך כוונה לשפר את תוצאות הטיפול בחוליסרטן ערמונית העמיד לטיפול הורמונלי.‏עקב זאת,‏ ההמלצה המקובלת לחולים אלההיא להשתתף במחקרים קליניים שבהם נותניםאת הטיפול המקובל בתוספת תרופת מחקר.‏אופציה זו תעניק סיכוי נוסף להצלחת הטיפולבמחלה מעבר למה שניתן כיום,‏ ותאפשרלפתח טיפולים חדשניים במחלה קשה זו.‏רשימת ספרות:‏1. Lassi K and Dawson NA. Emerging therapies incastrate-resistant prostate cancer. Current Opinion inOncology: May 2009;21:260-2652. Tannock IF, De Wit R, Berry WR, et al. for the TAX327 Investigators. Docetaxel plus prednisone ormitoxantrone plus prednisone for advanced prostatecancer. NEJM 2004;351:1502–123. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MHA, et al.Docetaxel and estramustine compared withmitoxantrone and prednisone for advanced refractoryprostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-1520.72

שם הפרק מניעת סיבוכיםFor patients with Bone metastasesDaily life is precioushandle with Zomera73Novartis Pharma Services AGהשחם 36, רמת סיב,‏ פתח תקווה,‏ ת.ד.‏ 7759 פ“ת 49250 טל.‏ 03-9201101, פקס.‏ www.zometa.com 03-9223483Zom 01/10 Feb 10רופא/ה נכבד/ה,‏ להתוויה מלאה ולמידע נוסף יש לעיין בעלון לרופא כפי שאושר ע''י משרד הבריאות הישראלי

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהכלי ניבוי להערכת גידול ערמוניתולהצלחת הטיפולפרופ'‏ דב פודהמנהל המחלקה האורולוגיתהמרכז הרפואי הדסה עין כרם,‏ ירושליםסרטן הערמונית מתגלה כיום ברוב המקריםבשלב מוקדם,‏ כאשר הוא מוגבל לערמונית.‏רק ב-‏‎5%‎ מהמקרים קיימות גרורות בעתגילוי המחלה.‏ אצל חלק מהחולים המחלהלא תתקדם במשך שנים רבות ולא תסכןאת חייהם.‏ לחולים כאלה אפשר להציעלדחות טיפול ולהישאר תחת מעקב,‏ כל עודאין סימנים להתקדמות המחלה.‏ עם זאת,‏ברוב המקרים המחלה מתקדמת — וב-‏‎20%‎עד 25% מהמקרים אף עלולה לגרום למותהחולה.‏מחקרים רבים עסקו בחיפוש אחר מדדיםלניבוי הצלחת הטיפולים בסרטן הערמונית.‏אלה כללו את דרגת הממאירות,‏ שלב המחלהבעת האבחנה,‏ גיל,‏ גזע,‏ נטייה משפחתית אוגנטית להתפתחות המחלה,‏ השמנת יתר,‏ריכוז סמנים שונים בבדיקת הדם וסמניםמולקולריים ברקמת הערמונית או בנוזלהערמונית.‏ כיום,‏ רק חלקם משמש אותנובבחירת הטיפול.‏דרגת הממאירותמדד הממאירות לפי גליסון score( ,)Gleasonכפי שנקבע בבדיקה הפתולוגית של רקמתהערמונית,‏ הוא כלי הניבוי הטוב ביותרלהתנהגות הביולוגית של הגידול.‏ מבין החוליםשהתגלה אצלם סרטן הערמונית ללא עדותלגרורות ודרגת ממאירות נמוכה ‏)מדד גליסון2-4(, ושלא קיבלו טיפול,‏ רק 9%-4% מתוממחלתם בתוך 15 שנים.‏ מבין החולים עםסרטן הערמונית בדרגת ממאירות בינונית‏)מדד גליסון 5-6( — 30%-6% מתו בתוך 15שנים.‏ לעומתם,‏ התמותה בקרב חולים עםסרטן הערמונית במדד גליסון 7 הייתה 42%-70%, ואצל אלה עם מדד גליסון 8-10 הגיעההתמותה ל-‏‎87%‎ ]1-3[.מבין 2,096 חולים שעברו כריתה רדיקליתשל הערמונית במרכז הרפואי ג'ונס הופקינסבארה"ב לפני שנת 2000, הגידול נמצאממוקם לערמונית ב-‏‎59%‎ עד 68%, כאשרמדד הממאירות בביופסיות,‏ לפי גליסון,‏ היה6 או פחות.‏ בגידולים מדרגת ממאירות 7 אויותר נמצא גידול מוגבל לערמונית ב-‏‎29%‎בלבד.‏ לעיתים קרובות בדיקה פתולוגית שלהערמונית שנכרתה מראה דרגת ממאירותגבוהה מזו שנקבעה בבדיקת הביופסיותטרם הניתוח.‏ לפיכך,‏ לא ראוי להציע מעקבבלבד לגברים בעלי תוחלת חיים צפויה שליותר מ-‏‎10‎ שנים,‏ אם התגלה אצלם סרטןהערמונית במדד גליסון 7 ומעלה.‏נפח הגידול בערמוניתנפח הגידול בערמונית נמצא ביחס ישירלדרגת התפשטות המחלה.‏ נדיר למצואחדירה של הסרטן מעבר לקופסית הערמוניתכאשר נפח הגידול הראשוני שמקורוב-‏zone peripheral קטן מ-‏‎0.5‎ סמ"ק.‏מעורבות של שלפוחיות הזרע והתפשטותלקשריות הלימפה באגן אינן שכיחות כאשרהגידול קטן מ-‏‎4‎ סמ"ק.‏ גידולים שמקורםב-‏zone transition של הערמונית יצמחו אףלמימדים גדולים יותר לפני שיתפשטו מחוץלערמונית ]4[.במהלך הבדיקה של הביופסיות נדרשהפתולוג לדווח על מספר הגלילים שנמצאבהם גידול ועל החלק היחסי של גידול לעומתרקמה שפירה בכל גליל,‏ כדי שניתן יהיהלהעריך את נפח הסרטן בערמונית.‏ עם זאת,‏במקרים רבים הממצא של מוקד זעיר שלסרטן בגליל אחד לא מעיד על נפח הגידול,‏והבדיקה הפתולוגית של הערמונית כולהמגלה גידול נרחב מהצפוי.‏סמנים פרוגנוסטיים אחריםברקמת הערמוניתמחקרים רבים הראו שאפשר להעריך אתהסיכוי להתפשטות הסרטן מחוץ לערמונית,‏את הסיכון לכישלון הטיפול המקומי ‏)ניתוח אוקרינה(‏ או את תוחלת החיים בעזרת מדדיםברקמת הגידול:‏ DNA ploidy ,microvasculardensity, nuclear morphometry וחדירתהגידול לאורך העצבים בביופסיות מןהערמונית.‏ גם ביטוי יתר של סמנים בצביעהאימונו-היסטוכימית או בבדיקה מולקולרית,‏כגון:‏ ,53P, 67,Ki- Bcl-2, Bax ואחרים,‏ הוכחכבעל ערך פרוגנוסטי ]5,6[. מחקרים רבים אףהראו שקיים קשר ישיר בין דרגת הממאירותונפח הגידול בערמונית לבין שלב המחלה בעתהאבחנה.‏שלב המחלה בעת האבחנהטיפולים מקומיים בסרטן הערמונית,‏ כגוןניתוח כריתה רדיקלית,‏ טיפול קרינתי אוהקפאת הערמונית,‏ עשויים להביא לריפוימלא,‏ אם הגידול מוגבל לערמונית.‏ לפיכך,‏חשוב לבדוק את שלב המחלה כדי לקבוע אתסיכויי הצלחת הטיפולים הללו.‏השלב הקליני של המחלה נקבע באמצעותבדיקה ידנית של החלחולת ובעזרת אמצעיהדמיה.‏ ברוב המקרים כיום האבחנה נעשית74

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתיכאשר הבדיקה הידנית לא העלתה גוש חשודבערמונית — שלב 1T. אם נמוש בערמוניתגוש שלא חדר מעבר לגבולותיה,‏ שלב 2T,עדיין ניתן לרפא את המחלה בטיפול מקומי.‏כאשר יש עדות ברורה לגידול הפורץ מחוץלקופסית,‏ חודר לשלפוחיות הזרע או מגיעלדפנות האגן,‏ לא ניתן בדרך כלל לרפא אתהמחלה על ידי כריתת הערמונית.‏הבדיקה הידנית של החלחולת אינה מדויקת.‏במקרים רבים של גוש חשוד בערמונית,‏הביופסיות ימצאו רקמה שפירה או דלקת בלבד.‏מאידך,‏ במקרים רבים אף יותר,‏ שבהם הבדיקההידנית תקינה — הביופסיות יגלו סרטן בערמונית.‏קיימת שונות רבה בין בודקים שונים בהערכהשל גודל הגוש ומידת חדירתו מחוץ לערמונית.‏כאשר נעשתה השוואה בין ממצאים בבדיקהידנית דרך החלחולת לבין תוצאות בדיקהפתולוגית של הערמונית שנכרתה ]7[, נמצאבקרב 565 חולים,‏ שבהם נמוש גוש מוגבללערמונית ‏)שלב 2T(, כי ב-‏‎31%‎ הייתה חדירהשל הגידול מחוץ לערמונית וב-‏‎17%‎ הייתהגם מעורבות של שלפוחיות הזרע וקשריותהלימפה.‏ מאידך,‏ ב-‏‎19%‎ מהמקרים שבהםהבדיקה הידנית העלתה חשד לגידול שפרץמחוץ לערמונית,‏ הבדיקה הפתולוגית הראתהגידול מוגבל לערמונית.‏ לפיכך,‏ יש צורךבבדיקות הדמיה מדויקות יותר מהבדיקההידנית לצורך קביעת השלב הקליני.‏בדיקת אולטרה סאונד דרך החלחולת אינהרגישה כלל בזיהוי חדירה מיקרוסקופית שלהגידול דרך הקופסית ומגלה פחות מ-‏‎60%‎מהמקרים של גידולים שאינם מוגבליםלערמונית.‏ 50%-30% מהגידולים באזורהפריפרי האחורי של הערמונית הם איזו-‏אקוגניים.‏ ממצא היפואקוגני באולטרה סאונדמעיד על סרטן רק במחצית מהמקרים,‏ וגושהיפואקוגני בולט מגבולות הערמונית לא מעידעל פריצת הקופסית.‏ לבדיקה זו אין יתרון עלבדיקה ידנית של החלחולת בקביעת שלבהמחלה.‏ מראה לא תקין של שלפוחיות הזרעמעורר חשד לחדירה של הסרטן לשלפוחיותהזרע,‏ אך נדרשת ביופסיה מאותו אזור כדילאמת את החשד.‏טומוגרפיה ממוחשבת של הבטן והאגן אינהרגישה ואינה סגולית דיה כדי לאבחן פריצהשל גידול דרך הקופסית או חדירה לשלפוחיותהזרע.‏ גם הגדלה של קשריות הלימפה באגןאינה אבחנתית,‏ ורק במקרים של הופעתקשריות לימפה גדולות מ-‏‎2‎ ס"מ קיים חשדסביר לגרורות בקשריות הלימפה.‏ השימושבטומוגרפיה ממוחשבת מומלץ רק במקרים שלסרטן הערמונית מדרגת ממאירות גבוהה ‏)מדדגליסון 8-10(, או כאשר ריכוז ה-‏PSA בסרום עולהעל 20 נ"ג/מ"ל,‏ וזאת כדי לאבחן לימפאדנופתיהרטרופריטונלית משמעותית או גרורותאוסטיאובלסטיות בעצמות האגן ובחוליות.‏בדיקת תהודה מגנטית של הערמונית והאגןבעזרת סליל אנדו-רקטלי מאפשרת הדמיהיותר מדויקת.‏רמת הדיוק )accuracy( של MRI לצורךהבדלה בין שלב 2T ל-‏‎3T היא ]8[. 71%הבדיקה אינה דרושה לחולים בדרגת סיכוןנמוכה,‏ והיא יעילה בעיקר לחולים בדרגתסיכון בינונית או גבוהה,‏ כאשר ריכוז ה-‏PSAבסרום גבוה מ-‏‎10‎ נ"ג/מ"ל,‏ כאשר דרגתהממאירות לפי גליסון בין 8-10, או כאשרהבדיקה הידנית העלתה חשד לגוש שפלשמעבר לערמונית.‏מיפוי עצמות יעיל באבחון גרורות גרמיותרק בקרב חולים בדרגת סיכון גבוהה:‏ PSA> 20 נ"ג/מ"ל,‏ גליסון 8-10 או שלב קליני3T או 4T. אצל חולים אחרים,‏ הסגוליותשל מיפוי עצמות נמוכה ועלולה להצביעעל קליטה מוגברת של האיזוטופ בעקבותאוסטיאוארטריטיס ]9[.שלב המחלה שנקבע בבדיקה הפתולוגיתשל הערמונית וקשריות הלימפה הוא בעלערך פרוגנוסטי רב יותר מאשר השלב הקליני.‏הבדיקה הפתולוגית מאפשרת אבחנהמדויקת יותר של דרגת הממאירות,‏ של נפחהגידול,‏ של חדירת הגידול דרך הקופסית,‏חדירה לשלפוחיות הזרע והתפשטותלקשריות הלימפה.‏ לדוגמה,‏ הסיכוי לכישלוןביוכימי של הטיפול הניתוחי ‏)שיתבטא בעלייתריכוז ה-‏PSA בסרום(,‏ כאשר הייתה עדותלחדירה של הגידול מחוץ לערמונית,‏ גבוהבאופן משמעותי אם דרגת הממאירות הייתה7 או יותר לפי מדד גליסון.‏ התפשטות הגידוללשלפוחיות הזרע ולקשריות הלימפה בבדיקההפתולוגית מעידה ברוב המקרים גם עלהתפשטות לגרורות מרוחקות ועל כישלון שלהטיפול המקומי.‏ריכוז PSA בסרוםהאנטיגן הסגולי של הערמונית )PSA( אינו סמןייחודי לסרטן הערמונית.‏ ריכוז ה-‏PSA בסרוםעולה בנוכחות הגדלה שפירה של הערמונית,‏זיהום בדרכי השתן ודלקת של הערמונית,‏ולאחר פעולות כגון ציסטוסקופיה או ביופסיותמהערמונית.‏ עם זאת,‏ ריכוז ה-‏PSA בסרום עולהביחס ישיר לנפח הגידול הממאיר בערמונית,‏ולכן הוא הסמן הטוב ביותר כיום להערכת שלבהמחלה ולמעקב אחר תוצאות הטיפול.‏ב-‏‎80%‎ מחולי סרטן הערמונית עם PSA נמוךמ-‏‎4‎ נ"ג/מ"ל הגידול מוגבל לערמונית.‏ ביןהחולים עם PSA בין 4 ל-‏‎10‎ נ"ג/מ"ל,‏ ל-‏‎67%‎יהיה גידול מוגבל לערמונית.‏ אצל מחציתהחולים עם PSA גבוה מ-‏‎10‎ נ"ג/מ"ל הגידולכבר פרץ אל מחוץ לערמונית.‏ כאשר ה-‏PSAגבוה מ-‏‎20‎ נ"ג/מ"ל נמצא גרורות בקשריותהלימפה ב-‏‎20%‎ מהחולים,‏ ואם ה-‏PSA עלהעל 50 נ"ג/מ"ל — יימצאו גרורות לימפטיותב-‏‎75%‎ מהמקרים.‏קצב העלייה השנתי של ריכוז ה-‏PSA PSA()velocity טרם הטיפול יכול לנבא את סיכוייהצלחת הטיפול,‏ ואף את שיעור התמותה:‏ עלייהשל 2 נ"ג/מ"ל או יותר בשנה מעלה את הסיכוילמות מסרטן הערמונית לאחר כריתה רדיקליתאו טיפול קרינתי ב-‏‎50%‎ עד ]10,11[. 100%ריכוז ה-‏PSA בסרום לאחר הטיפול הוא מדדחשוב להצלחת הטיפול:‏ לאחר טיפול קרינתיאו הקפאת הערמונית צפויה ירידה בריכוזה-‏PSA בסרום.‏ עלייה מתמדת בשלוש בדיקותעוקבות או עלייה ביותר מ-‏‎2‎ נ"ג/מ"ל הן עדותלכישלון הטיפול.‏לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית צפויריכוז ה-‏PSA לרדת לרמה אפסית ‏)פחותמ-‏‎0.2‎ נ"ג/מ"ל(.‏ עלייה הדרגתית מעל רמהזו פירושה כישלון של הטיפול הניתוחי.‏ משך75

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההזמן מהניתוח ועד התחלת העלייה בריכוזה-‏PSA‏,‏ כמו גם זמן הכפלת ריכוז ה-‏PSAtime( ,)doubling יחד עם מדד הממאירותלפי גליסון,‏ יכולים לנבא אם מדובר בחזרהמקומית או במחלה גרורתית,‏ ואף את הסיכוןלמוות.‏ במחקר על 379 חולים נמצא כי עלייהברמת ה-‏PSA בטרם חלפו שלוש שניםמהניתוח,‏ אם מדד גליסון היה בין 8 ל-‏‎10‎ואם הזמן להכפלת ריכוז ה-‏PSA היה קצרמתשעה חודשים,‏ מעידה על מחלה גרורתיתועל 50% סיכוי למות מסרטן הערמונית בתוךחמש שנים.‏ עליית ריכוז ה-‏PSA לאחר שלוששנים או יותר,‏ זמן הכפלת ריכוז ה-‏PSA ארוךמתשעה חודשים ומדד גליסון 7 או פחות,‏ הםבדרך כלל עדות לחזרה מקומית של הגידולוכרוכים בפחות מ-‏‎1%‎ תמותה מסרטן בתוךחמש שנים ]12[.שילוב של מדדים שוניםלקביעת קבוצות סיכון,‏ טבלאותהסתברות ונורמוגרמותאף שכל אחד מן המדדים שהזכרנו קשורביחס ישיר לשלב המחלה,‏ לסיכויי ההצלחהשל הטיפולים השונים וגם לסכנת התמותהמסרטן הערמונית,‏ הדיוק של כל אחד מהםבנפרד נמוך.‏ לרופא המטפל קשה לייעץלחולה מהו הטיפול המיטבי במצבו על פי כלאחד מהנתונים הקליניים והפתולוגיים לחוד.‏חוקרים אחדים בדקו שיטות שונות,‏ המשלבותמספר נתונים,‏ לצורך קבלת מסקנות ממסדנתונים שהיה ברשותם:‏קבוצות סיכון:‏D’Amico וחב'‏ קבעו קבוצות סיכון תוך שימושבריכוז ה-‏PSA בסרום,‏ מדד הממאירות לפיגליסון ושלב המחלה הקליני:‏.1 סיכון נמוך — 10 < PSA נ"ג/מ"ל,‏ גליסון 6או פחות ושלב קליני c1T או .a2T בחוליםאלה הסיכון לכישלון טיפול מקומי בתוךחמש שנים נמוך מ-‏‎10%‎‏.‏2. סיכון בינוני — PSA בין 10 ל-‏‎20‎ נ"ג/מ"ל,‏גליסון 7 ושלב קליני b2T או .c2T בקבוצהזו הסיכון לכישלון טיפול מקומי נע בין 25%ל-‏‎35%‎‏.‏.3 סיכון גבוה — 20 > PSA נ"ג/מ"ל,‏ גליסון8-10 ושלב .a3T בקבוצה זו הסיכוןלכישלון טיפול מקומי עומד על 50% בתוךחמש שנים.‏לאחר שבדקו נתונים נוספים,‏ המשפיעיםעל קביעת שלב המחלה ועל סיכויי הצלחתהטיפולים השונים,‏ הוסיפו החוקרים:‏אם קצב עליית ה-‏PSA בשנה שקדמהלאבחנה היה גבוה מ-‏‎2‎ נ"ג/מ"ל — נקבעהדרגת סיכון גבוהה.‏אם יותר ממחצית גלילי הביופסיות היו נגועיםבגידול,‏ או אם הייתה עדות ב-‏MRI לפריצתהקופסית — נקבעה דרגת סיכון גבוהה.‏מאידך,‏ אם פחות משליש מהגליליםנגועים בגידול ואין עדות לפריצת הקופסיתב-‏MRI — בחולים בדרגת סיכון בינוניתשונתה דרגת הסיכון לנמוכה.‏טבלאות הסתברות:‏Partin וחב'‏ ]7[ השתמשו במסד הנתונים שלחולים,‏ שעברו כריתה רדיקלית של הערמוניתבמרכז הרפואי ג'ונס הופקינס.‏ הם בנו טבלאותהמנבאות את שלב הפתולוגי ‏)גידול ממוקם,‏חדירה של הקופסית,‏ חדירה לשלפוחיות הזרעוהתפשטות לקשריות הלימפה באגן(‏ לפי ריכוזה-‏PSA בסרום,‏ מדד גליסון והשלב הקליני שלהמחלה על פי הבדיקה הידנית דרך החלחולת.‏בעזרת טבלאות אלה ניתן לייעץ לחולים עלסיכויי ההצלחה של הניתוח לרפא את סרטןהערמונית.‏נומוגרמות:‏בשיטה זו מוצגים מספר משתנים רציפים עלגבי סרגלים,‏ ומשוקללים כדי לענות על שאלהאחת.‏ השיטה מדויקת יותר מטבלאות אומקבוצות סיכון מאחר שהיא מאפשרת הצגתרצף נתונים מבלי לאחדם לקבוצות באורחשרירותי.‏ כך ניתן להציג את הנתונים של כלנבדק ולקבל את התוצאה המתאימה לו.‏קיימות נומוגרמות לקביעת הסיכוי להישנותהמחלה לאחר כריתה רדיקלית של הערמונית,‏על פי נתונים קליניים טרם הניתוח:‏ ריכוזה-‏PSA‏,‏ מדד גליסון בביופסיה והשלב הקליני]13[. נומוגרמות דומות מבוססות בנוסף גםעל תוצאות הבדיקה הפתולוגית של התכשירהניתוחי:‏ חדירת הגידול דרך הקופסית,‏ שולייםחיוביים,‏ חדירה לשלפוחיות הזרע והתפשטותלקשריות לימפה ]14[. Kattan וחב'‏ פרסמוגם נומוגרמה לניבוי הצלחת הטיפול הקרינתיהחיצוני ]15[ ונומוגרמה להערכת ההצלחהשל הקרנה פנימית ‏)ברכיתרפיה(‏ ]16[.עד כה פורסמו כ-‏‎109‎ נומוגרמות שונותשמטרתן לענות על שאלות הקשורות בסרטןהערמונית,‏ כמו סיכויי ההצלחה של טיפוליםשונים,‏ הסיכון להופעת גרורות והערכתתוחלת החיים של חולים בשלבי המחלההשונים ]17[.חלק מהנומוגרמות תורגמו לשפה הדיגיטליתופתוחות באתרי אינטרנט שונים לגישה ישירה שלהרופאים המטפלים והמטופלים.‏ על ידי הקלדתהנתונים של המטופל,‏ ניתן לקבל תשובה סגוליתלכל נבדק תוך שניות ספורות.‏ לדוגמה:‏ www.www.mskcc.org/ או prostatecalculator.org.applications/nomograms/prostateעם זאת,‏ לנומוגרמות יש חסרונות:‏ הןמבוססות על מאגרי נתונים של מרכזיםרפואיים שלישוניים אקדמיים.‏ התוצאותממרכזים אלה לא מייצגות תוצאות שיתקבלומבתי חולים קהילתיים.‏ הנתונים מבוססיםבחלקם על משתנים שיצאו מכלל שימוש,‏כמו ביופסיות בנות שישה גלילים,‏ ולאמתחשבים בקריטריונים החדשים לקביעתדרגת הממאירות או בשיפור הטכנולוגי שלהקרינה ושל הקפאת הערמונית.‏ הנתוניםלא כוללים משתנים שפותחו לאחרונה,‏ כמואמצעי הדמיה חדשים וסמנים חדשים בסרוםאו ברקמת הערמונית.‏סמנים חדשים:‏מדידת הריכוז של סמנים אחרים בנוזל הערמונית,‏בדגימות שתן או בדם יכולה לנבא אף היא אתשלב המחלה,‏ את הסיכון לכישלון טיפול מקומיואת תוחלת החיים של חולי סרטן הערמונית.‏סמנים אלה לא הוכנסו לשימוש קליני:‏סמנים בנוזל הערמונית:‏ לפני כעשורזוהה הגן 3DD אשר מתבטא בתאי סרטןהערמונית פי 66 מאשר בתאי ערמונית76

הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתישפירה.‏ בהמשך פותחה שיטה מולקולריתלזיהוי ולמדידה של ריכוז עותקי הגןהמכונה כיום ,PCA3 ביחס לריכוז עותקיהגן של PSA בדגימת שתן לאחר עיסויהערמונית score( .)PCA3 במחקרשפורסם לאחרונה ]18[ נמצא כי כאשרמדד ה-‏PCA3‎ גבוה מ-‏‎47‎‏,‏ הסיכוי שהסרטןהתפשט אל מחוץ לערמונית גבוה מ-‏‎80%‎‏.‏סמנים בסרום:‏תאי סרטן הערמונית בדם:‏הפרדת תאי סרטן הערמונית בדגימותדם בשיטה אימונו-מגנטית וקביעת מספרהתאים שחדרו למחזור הדם מאפשרתהערכה של הצלחת הטיפול בשלביםהמתקדמים של המחלה והערכה שלתוחלת החיים של המטופלים ]20[.1. Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE, Kolon TF: Longtermsurvival among men with conservatively treatedlocalized prostate cancer. JAMA 1995; 274: 626-631.2. Johansson JE, Holmberg L, Johansson S, et al.Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective,population-based study in Sweden. JAMA 1997; 277:467-471.3. Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ:Competing risk analysis of men aged 55 to74 yearsat diagnosis, managed conservatively for clinicallylocalized prostate cancer. JAMA 1998; 280: 975-980.4. McNeal JE: Cancer volume and site of origin ofadenocarcinoma of the prostate: Relationship to localand distant spread. Hum. Pathol. 1992; 23: 258-266.5. Zhou M. and Epsstein JI.: The reporting of prostatecancer on needle biopsy: prognostic and therapeuticimplications and the utility of diagnostic markers.Pathology 2003; 35: 472-9.6. Concato J, Jain D, Uchio E, et al.: Molecular markersand death from prostate cancer. Ann. Int. Med. 2009;150: 595-603.7. Partin AW, Yoo JK, Carter HB, et al: The use ofprostate-specific antigen, clinical stage and Gleasonscoreto predict pathological stage in men withlocalized prostate cancer. J. Urol. 1993; 150: 110-4Human kallikrein-related peptidase 2,Urokinase-type plasmunogen activator,Urokinase-type plasminogen activatorreceptor,Transforming growth factor – B1, IL-6V-CAM1, C-reactive protein, LDHואחרים ]19[.8. Engelbrecht MR, Jager GJ, Laheij RJ, et al.: Localstaging of prostate cancer using magnetic resonanceimaging: a meta-analysis. Eur Radiol. 2002; 12: 2294-302.9. Abuzallouf S, Dayes I, Lukka H.: Baseline staging ofnewly diagnosed prostate cancer: a summary of theliterature. J. Urol. 2004; 171: 2122-7.10. D’Amico AV, Chen MH, Roehl KA et al: PreoperativePSA velocity and the risk of death from prostatecancer after radical prostatectomy. N. Engl. J Med.2004; 351: 125-13511. D’Amico AV, Renshaw AA, Sussman B et al:Pretreatment PSA Velocity and risk of death fromprostate cancer following external beam radiationtherapy. JAMA 2005; 294: 440-712. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA et al:Risk of prostate cancer-specific mortality followingbiochemical recurrence after radical prostatectomy.JAMA 2005, 294: 433-13. Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA et al.Preoperative nomogram predicting the 10-yearprobability of prostate cancer recurrence after radicalprostatectomy. J. Natl Cancer Inst 2006; 98:715-7.14. Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA et al.Postoperative nomogram predicting. The 10-yearרשימת ספרות:‏probability of prostate cancer recurrence after radicalprostatectomy J. Clin Oncol 2005; 23: 7005-12.15. Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, ScardinoPT, Fuks Z, Leibel SA: Pretreatment nomogramfor predicting the outcome of three-dimentionalconformal radiotherapy in prostate cancer. J. ClinOncol 2000; 18: 3352-9.16. Kattan MW, Potters L, Blasko JC et al.: Pretreatmentnomogram for predicting freedom from recurrenceafter permanent prostate brachytherapy in prostatecancer. Urology 2001; 58: 393-9.17. Shariat SF, Karakiewicz PI, Roehrborn CG et al. Anupdated catalog of prostate cancer predictive tools.Cancer 2008; 113:3075-99.18. Whitman EJ, Groskopf J, Ali A, et al.: PCA3 scorebefore radical prostatectomy predicts extracapsularextention and tumor volume. J.Urol. 2008; 180:1975-9.19. Steuber T, O’Brien MF, Lilja H.: Serum markers forprostate cancer: A rational approach to the literature.Eur. Urol. 2008; 54: 31-40.20. Danila DC, Heller G, Gignac GA, et al.: Circulatingtumor cell number and prognosis in progressivecastration-resistant prostate cancer. Clin. Cancer Res.2007; 13: 7053-8. 77

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהכישלון של טיפול למטרות ריפוי:‏אבחון ודרכי טיפולד"ר אילן ליבוביץמנהל המחלקה האורולוגית,‏המרכז הרפואי מאיר,‏ כפר סבאכריתה נרחבת של הערמונית וקרינה הןשתי דרכי הטיפול השכיחות לריפוי סרטןערמונית ממוקם.‏ למרות יעילותן המוכחת,‏שתי דרכי הטיפול אינן חסינות מכישלון.‏ בחלקמהמטופלים בניתוח או בקרינה לא מושג ריפויומסתמנת ‏"חזרה ביוכימית",‏ המאופיינת בעלייהעקבית ברמת ה-‏PSA בנסיוב לאחר הטיפול.‏חזרה ביוכימית לאחר כריתהנרחבת של הערמוניתלאחר כריתה נרחבת של הערמונית צפויהירידה מוחלטת של ה-‏PSA אל מתחת לרמההניתנת למדידה.‏ כאשר הגידול מוגבללערמונית,‏ ה-‏PSA נותר מתחת לרמה זולצמיתות.‏ אולם אם נותרו תאי סרטן ערמוניתמחוץ לגבולות הערמונית,‏ התאים הסרטנייםהשיוריים מתרבים — ובמהלך שעלול להימשךחודשים ואף שנים הם מגיעים למסה קריטיתשמייצרת PSA ברמה הניתנת למדידהבשיטות המעבדה המקובלות.‏כאשר ה-‏PSA חוצה את ערך הסף הניתןלמדידה,‏ המצב יוגדר כ"חזרה ביוכימית".‏מוסכם כי ערך הסף הנחשב בעל משמעותפרוגנוסטית הוא 0.2-0.4 נ"ג/מ"ל.‏ השכיחותשל חזרה ביוכימית אחרי כריתה נרחבת שלהערמונית מגיעה ל-‏‎25%‎ עד 30%.המשמעות הקלינית של חזרה ביוכימיתאינה אחידה.‏ ההישרדות ל-‏‎10‎ שנים שלחולה שפיתח חזרה ביוכימית לאחר כריתהנרחבת של הערמונית היא כ-‏‎90%‎‏.‏ לכן ברובהחולים חזרה ביוכימית אחרי כריתה נרחבתשל הערמונית אין משמעותה מחלה גרורתיתומוות מסרטן.‏ רק בכשליש מהחולים החזרההביוכימית מתקדמת למחלה גרורתית,‏ ולאחרמכן למוות,‏ וגם זאת במהלך שנמשך כ-‏‎13‎שנים בממוצע.‏ גורל החולים שפיתחו חזרהביוכימית אחרי כריתה נרחבת של הערמוניתמושפע מסכום הגליסון של הגידול ומקצבההכפלה של ה-‏PSA‏.‏אבחנה:‏מקור ה-‏PSA המוגבר לאחר כריתה נרחבתשל הערמונית יכול להיות חזרה מקומית שלסרטן הערמונית או גרורות מרוחקות שלהסרטן.‏ ההבחנה בין חזרה ביוכימית,‏ שנגרמתמחזרה מקומית של סרטן הערמונית,‏ לביןPSA מוגבר,‏ שמקורו בגרורות מרוחקות,‏היא עניין מהותי.‏ שכן בעוד המצב הראשוןפוטנציאלית ניתן לריפוי בטיפול מציל)salvage( מקומי,‏ המצב השני מחייב טיפולסיסטמי ואינו בר ריפוי.‏אמנם קיים מגוון גדול של בדיקות אבחנתיות,‏כולל בדיקה רקטלית,‏ TRUS עם או בליביופסיה,‏ CT בטן ואגן,‏ MRI כולל MRI אנדו-‏רקטלי,‏ מיפוי עצמות,‏ PET ו-‏ProstaScint‏,‏ אולםבגלל הרגישות הנמוכה של הבדיקות הללו,‏בעיקר כאשר ה-‏PSA מוגבר במידה קלהבלבד,‏ תרומתן לאבחנה המבדלת בין מחלהמקומית למחלה גרורתית אינה רבה.‏ מעשית,‏בכשני-שלישים מן החולים כל הבדיקות יהיושליליות והסימן היחיד לחזרת מחלה יהיהPSA מוגבר בלבד.‏בנסיבות אלה האבחנה אינה פשוטה,‏ ובדרךכלל אינה חד משמעית.‏ בהעדר עדות ברורהלמקור החזרה הביוכימית,‏ מקובל להשתמשבנתונים מעבדתיים וקליניים ידועים לניבוי שלמיקום החזרה.‏ למשל,‏ PSA העולה במהירות‏)קצב הכפלה מהיר(‏ סמוך לאחר הניתוח,‏בחולה עם גידול בשלב פתולוגי מתקדם‏)מעורבות שלפוחיות הזרע(‏ ובעל דרגתהתמיינות נמוכה ‏)גליסון גבוה(,‏ בדרך כללמזוהה עם חזרה גרורתית.‏טיפול:‏שתי הגישות העיקריות לטיפול בחולה עםחזרה ביוכימית לאחר כריתה נרחבת שלהערמונית הן קרינה חיצונית וטיפול הורמונלי.‏קרינה חיצונית היא בעלת פוטנציאל מרפאבחולים עם חזרה מקומית במיטת הניתוח.‏טיפול הורמונלי הוא בעל ייעוד פליאטיבי‏)לא מרפא(‏ ומיועד בעיקר לחולים עם חזרהגרורתית מרוחקת.‏ טיפול קרינתי יכול להינתןלמיטת הערמונית בלבד,‏ או לכל האגן.‏ ישיתרון בקרינה לכל האגן על פני קרינה למיטתהערמונית לבדה.‏ במחקר שבחן את המהלךשל חולים שקיבלו קרינה בשל חזרה ביוכימיתלאחר כריתת ערמונית נרחבת לאורך כארבעשנים,‏ נמצא כי 10% פיתחו מחלה גרורתיתו-‏‎4%‎ מתו ממחלתם.‏הצלחת הטיפול אינה אחידה,‏ וחולים בדרגתסיכון גבוהה ‏)גליסון 8-10, PSA לפני קרינה > 2נ"ג/מ"ל,‏ שוליים כירורגיים שליליים,‏ מעורבותשלפוחיות הזרע וקצב הכפלה מהיר שלה-‏PSA‏(‏ נמצאים בסיכון מוגבר לפתח גרורותולמות מסרטן הערמונית בהמשך לחזרהביוכימית אחרי ניתוח.‏ עם זאת,‏ אפילו בקבוצההסיכון הגבוה כשליש מן החולים מגיביםלטיפול קרינתי,‏ ולכן באופן כללי התפקיד שלטיפול הורמונלי כמונותרפיה מוגבל.‏ בחוליםבקבוצת הסיכון הגבוה יש יתרון בשילוב שלטיפול הורמונלי יחד עם הקרינה.‏78

התמודדות עם סיבוכי המחלהחזרה ביוכימית לאחר קרינהדפיניטיביתבעוד שלאחר כריתה נרחבת של הערמוניתצפויה ירידה מוחלטת של ה-‏PSA אל מתחתלרמה הניתנת למדידה,‏ ה-‏PSA אחרי קרינהדפיניטיבית,‏ גם אם הושג ריפוי מלא שלהגידול הסרטני,‏ נותר על פי רוב בתחום הניתןלמדידה,‏ ואף עלול לעלות באופן זמני PSA(,)bounce מבלי שזה ייחשב כחזרה ביוכימית.‏כיוון שכך,‏ ההגדרה של חזרה ביוכימיתאחרי קרינה דפיניטיבית אינה מובנת מאליה,‏והיא אף השתנתה מספר פעמים בשניםהאחרונות.‏על פי ההגדרה של ASTRO משנת 1997,חזרה ביוכימית אחרי קרינה מאובחנת לאחרשלוש עליות רצופות ב-‏PSA מעל הרמההנמוכה ביותר שהושגה אחרי הקרינה ‏)ערךהנדיר(.‏ בשנת 2005 שונתה ההגדרה שלחזרה ביוכימית ונקבעה כעלייה של ≥ 2נ"ג/מ"ל מעל רמת הנדיר.‏ הגדרה זאת ידועהכיום כ"קריטריונים של פניקס".‏שיעורי החזרה הביוכימית אחרי קרינה תלוייםבהגדרת ‏"חזרה ביוכימית",‏ אך ככלל שיעוריהחזרה הביוכימית הם כ-‏‎40%‎‏.‏ כ-‏‎15%‎ מןהחולים עם חזרה ביוכימית אחרי קרינה ימותומסרטן הערמונית.‏אבחנה:‏הבירור האבחנתי שיוצע לחולים עם חזרהביוכימית לאחר קרינה תלוי בהתאמתםלטיפול מציל )salvage( מקומי,‏ שמשמעותוניסיון נוסף להשיג ריפוי מלא של הסרטן.‏לחולים שאינם מועמדים לטיפול מרפא נוסף,‏בגלל גילם,‏ מצבם הבריאותי או התקדמותהגידול הסרטני בערמונית,‏ יוצע לבצע מיפויעצמות ו-‏CT בטן-אגן,‏ בעיקר כדי לשלול קיוםמחלה גרורתית,‏ ובהתאם יוצע להם מעקבבלבד או טיפול הורמונלי.‏חולים המועמדים לטיפול מציל מקומי הםחולים עם גידול בשלב מוגבל לערמונית,‏ללא מעורבות של קשרי הלימפה,‏ < 10 PSAנ"ג/מ"ל ותוחלת חיים > 10 שנים.‏ חולים אלהייבדקו כדי לאמת חזרה מקומית של הגידולולשלול מחלה גרורתית.‏ כך שבנוסף עלמיפוי עצמות ו-‏CT‏,‏ חולים אלה יעברו TRUSוביופסיה של הערמונית,‏ ולעיתים גם MRIו-‏PETCT‏.‏בכל מקרה,‏ תנאי לטיפול מציל מקומיהוא הוכחה היסטולוגית של קיום סרטן‏"חי"‏ בערמונית המוקרנת,‏ שמשמעותוהימצאות של מוקדי גידול ללא שינויי קרינהמשמעותיים,‏ לפחות שנתיים לאחר הקרינה.‏טיפול:‏לחולים עם חזרה ביוכימית לאחר קרינה,‏המועמדים לטיפול מציל מקומי,‏ ניתן להציעניסיון נוסף לריפוי מחלתם על ידי כריתהנרחבת,‏ הקפאה ‏)קריותרפיה(,‏ ברכיתרפיהאו .HIFU באופן מעשי,‏ למרות קיום טיפוליםמצילים מקומיים,‏ רוב החולים אחרי כישלוןטיפול קרינתי מקבלים טיפול הורמונליפליאטיבי ולא טיפול מציל.‏כריתה נרחבת לאחר קרינה היא אפשרותממשית לריפוי לחולים שהטיפול הקרינתיבהם נכשל ונחשבת כטיפול המבוסס ביותרלכישלון ביוכימי לאחר קרינה.‏ התוצאותהאונקולוגיות של ניתוח אחרי קרינה טובותובאופן כוללני יותר משני-שלישים מן החוליםחיים לפחות 10 שנים.‏ השתייכות לקבוצתסיכון נמוכה והשגת גבול כירורגי שלילימגבירות את הסיכוי להצלחת הניתוח.‏ לעומתזאת,‏ שיעור הסיבוכים בניתוח כזה גדולבהרבה בהשוואה לאותו ניתוח שמבוצעראשונית ‏)שלא אחרי קרינה(.‏ כריתה נרחבתאחרי קרינה נחשבת ניתוח בדרגת קושיגבוהה ואינה מבוצעת באופן שגרתי אלאבידי קבוצה מצומצמת יחסית של אורולוגיםבמרכזים גדולים,‏ ולכן גם זמינותה מוגבלת.‏הקפאה ‏)קריותרפיה(‏ היא אופציה זעיר-‏פולשנית בעלת פוטנציאל מרפא,‏ המתאימהלטיפול בחולים עם חזרה ביוכימית לאחרקרינה מכל הסוגים,‏ כולל קרינה חיצונית,‏ברכיתרפיה ושילוב שלהם.‏ גם הקפאהנחשבת כיום כטיפול מבוסס לחוליםלאחר כישלון מקומי של קרינה.‏ הטיפולבהקפאה פשוט יותר מאשר כריתה נרחבתוההתקדמות הטכנולוגית הפכה אותו בטוחיותר.‏ חולה שמפתח חזרה ביוכימית לאחרקרינה לסוגיה מתאים לטיפול מציל בהקפאה,‏אם בביופסיה של הערמונית יש עדות לחזרהמקומית של הגידול,‏ אין מעורבות נרחבת שלשלפוחיות הזרע,‏ צוואר השלפוחית והרקטום,‏ובדיקות נוספות כמו מיפוי עצמות ו-‏CT בטן-‏אגן שוללות פיזור גרורתי מרוחק.‏ביופסיות של הערמונית לאחר הקפאההופכות שליליות ביותר מ-‏‎90%‎ מן החולים,‏ויותר מ-‏‎55%‎ מהם נותרים ללא עדות ביוכימיתלחזרת המחלה לאחר חמש שנים.‏ טיפולבהקפאה בערמונית המוקרנת עלול לגרוםלהפרעות במתן שתן,‏ לחוסר שליטה בשתןולסיבוכים קשים של התפתחות נצורים.‏ אולםההתקדמות הטכנולוגית הובילה לירידהמשמעותית בשיעור הסיבוכים הקשים והסכנהלהתפתחות נצורים קטנה כיום מ-‏‎2%‎‏.‏ברכיתרפיה — קבוצה נבחרת של חולים עםסרטן ערמונית ממוקם בדרגת סיכון נמוכה,‏לאחר כישלון ביוכימי אחרי קרינה חיצונית,‏עשויים ליהנות משיעור תגובה עד 50%בתוספת קרינה מקומית ‏)ברכיתרפיה(.‏ הניסיוןבשיטה זו אינו גדול,‏ אולם תוצאות הטיפולאינן נופלות מתוצאות ניתוח או הקפאה.‏ עםזאת,‏ יש לסייג ולומר כי תקופת המעקב לאחרטיפול מציל בברכיתרפיה קצרה יותר,‏ ורובהחולים קיבלו גם טיפול הורמונלי.‏ טיפול מצילבברכיתרפיה עלול לגרום סיבוכים מקומיים,‏רובם במישור האורוגניטלי,‏ כולל הפרעותהשתנה,‏ אצירת שתן,‏ אי נקיטת שתן,‏ דחיפותותכיפות,‏ אין אונות,‏ הפרעות במערכת העיכולונצורים.‏HIFU היא טכנולוגיית טיפול,‏ המנצלת אולטרהסאונד למיקוד אנרגיה גבוהה בערמונית,‏חימום יתר ונמק קרישתי של הרקמה.‏ בעודשטיפול ראשוני בטכנולוגיית HIFU בסרטןהערמונית נחקר בהרחבה,‏ יש מעט מאודמידע על שימוש ב-‏HIFU כטיפול מציל לאחרכישלון קרינה.‏ טיפול מציל ב-‏HIFU הוא בעלפוטנציאל מבטיח,‏ אולם לאור הניסיון המועטוהקצר וריבוי סיבוכים,‏ טיפול מציל בשיטה זונחשב כיום ניסיוני בלבד.‏79

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במהטיפול פליאטיבי סיסטמי ‏)הורמונלי אוכימותרפי(‏ הוא טיפול הבחירה בחולים שאינםמתאימים לטיפול מציל מקומי,‏ בעיקר בגללפיזור גרורתי מרוחק,‏ תוחלת חיים קצרה אוסירובם להיחשף לסיבוכים הפוטנציאליים שלהטיפולים המקומיים.‏ חולים שאינם מועמדיםלטיפול מציל מקומי ואין להם מחלה סיסטמית,‏עשויים לבחור בגישה של מעקב בלבד עדהתקדמות תסמינית.‏ עם זאת,‏ חולים רביםשיכולים להיחשב מועמדים מתאימים לטיפולמציל מקומי אחרי כישלון קרינה ושהיו יכוליםלהשיג הפוגות לטווח ארוך או אף ריפוי בעקבותטיפול מציל מקומי,‏ מקבלים טיפול פליאטיביבלבד ואינם נחשפים לאפשרויות של טיפוליםמצילים,‏ בעיקר בגלל חוסר זמינות גלובלית שלטיפולים אלה,‏ אך לא פחות מכך בשל העדרמודעות בקרב המטפלים והמטופלים.‏סיכוםכריתה נרחבת של הערמונית וקרינה הן שתידרכי הטיפול השכיחות לריפוי סרטן ערמוניתממוקם.‏ למרות יעילותן המוכחת,‏ שתי דרכיהטיפול הללו אינן חסינות מכישלון.‏ בחלקמן המטופלים בניתוח או בקרינה לא מושגריפוי ומסתמנת ‏"חזרה ביוכימית",‏ המאופיינתבעלייה עקבית ברמת ה-‏PSA בנסיוב לאחרהטיפול.‏ הגדרת כישלון ביוכימי נקבעה כעלייהמעל 0.2 נ"ג/מ"ל לאחר כריתה נרחבת אוכעלייה של ≤2 נ"ג/מ"ל מעל רמת הנדירלאחר קרינה.‏ שיעור החזרה הביוכימית הואכ-‏‎40%‎ בממוצע.‏מקור ה-‏PSA המוגבר לאחר טיפול יכול להיותחזרה מקומית של סרטן הערמונית או גרורותמרוחקות של הסרטן.‏ ההבחנה בין חזרהביוכימית שנגרמת מחזרה מקומית של סרטןערמונית לבין PSA מוגבר שמקורו בגרורותמרוחקות היא עניין מהותי,‏ שכן בעוד המצבהראשון פוטנציאלית ניתן לריפוי בטיפול מציל)salvage( מקומי,‏ המצב השני מחייב טיפולסיסטמי ואינו בר ריפוי.‏ אמנם יש מגוון גדולשל בדיקות אבחנתיות,‏ שנועדו לאבחן אתמקור ה-‏PSA‏,‏ אך בגלל הרגישות הנמוכהשל הבדיקות הללו,‏ ובעיקר כאשר ה-‏PSAמוגבר במידה קלה בלבד,‏ תרומתן לאבחנההמבדלת בין מחלה מקומית לבין מחלהגרורתית אינה רבה.‏ מעשית,‏ וברוב החולים,‏כל הבדיקות יהיו שליליות והסימן היחידלחזרת המחלה יהיה PSA מוגבר בלבד.‏בחזרה ביוכימית לאחר כריתה נרחבתשל הערמונית מקובל להשתמש בנתוניםמעבדתיים וקליניים ידועים לניבוי של מיקוםהחזרה.‏ בחזרה לאחר קרינה מחויבת גםביופסיה להוכחה היסטולוגית של גידול ‏"חי"‏בערמונית.‏ טיפול הבחירה בחזרה ביוכימיתלאחר ניתוח הוא קרינה חיצונית,‏ עם או בליטיפול הורמונלי.‏ טיפולים מצילים מבוססיםלכישלון ביוכימי לאחר קרינה כוללים כריתהנרחבת של הערמונית והקפאה.‏ באופן מעשי,‏למרות קיום טיפולים מצילים מקומיים,‏ רובהחולים אחרי כישלון טיפול קרינתי מקבליםטיפול הורמונלי פליאטיבי ולא טיפול מציל,‏בעיקר בגלל חוסר זמינות גלובלית שלטיפולים מצילים,‏ אך לא פחות מכך בשלהעדר מודעות בקרב המטפלים והמטופלים.‏רשימת ספרות:‏1. Roberts WB, Han M: Clinical significance andtreatment of biochemical recurrence after definitivetherapy for localized prostate cancer. Surg Oncol 18:268-274, 2009.2. Pucar D, Sella T, Schoder H: The role of imaging inthe detection of prostate cancer local recurrenceafter radiation therapy and surgery. Cur Opin Urol18:87–97, 2008.3. Sartor O, McLeod DG, Halabi S, et al: The COMPARERegistry: Design and Baseline Patterns of Carefor Men With Biochemical Failure After DefinitiveTreatment of Localized Prostate Cancer. Urology July2009 [Epub ahead of print]80

שם הפרק מניעת סיבוכים81

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהמניעת סיבוכים גרמיים בחולי סרטן ערמוניתד"ר מנחם לאופרהמחלקה האורולוגית,‏ המרפאה האורו-אונקולוגית,‏המרכז הרפואי ע"ש שיבא,‏ תל השומרמחלות עצם וסיבוכים גרמיים בחוליסרטן הערמונית הם קבוצה הטרוגניתשל מצבים רפואיים,‏ שלא כולם מוכרים.‏התופעה המוכרת ביותר נובעת מכך שסרטןהערמונית נוטה לשלוח גרורות לעצמות,‏עם כל המשמעויות הנגזרות מכך:‏ כאבים,‏שברים פתולוגיים ופגיעה נוירולוגית.‏ אךבשנים האחרונות התברר שגברים הלוקיםבסרטן הערמונית ומקבלים טיפול הורמונליממושך נמצאים בסיכון למחלת עצם אחרת– אוסטיאופורוזיס.‏ המאמר שלפניכם מתרכזבשתי מחלות גרמיות אלה.‏גרורות גרמיות בחולי סרטןהערמוניתגרורות גרמיות בחולי סרטן הערמונית הןמצב מוכר,‏ ששכיחותו ירדה בשני העשוריםהאחרונים בשל האמצעים לגילוי מוקדם שלסרטן הערמונית וטיפול יעיל יותר בשלביההמוקדמים של המחלה.‏ למרות מאמציםאלה,‏ כחמישית מהחולים בסרטן הערמוניתימותו ממחלתם,‏ לרוב לאחר הופעת גרורותבעצמות.‏הסימפטום העיקרי של הופעת גרורות גרמיותהוא כאב.‏ רמת הכאב עלולה להיות גבוההביותר,‏ והטיפול בכך הוא בשילוב של טיפולייעודי למחלה ‏)הורמונלי או כימותרפי(‏ וטיפוללכאב עצמו באמצעות תרופות ‏)אנלגטיקה,‏נוגדי דלקת,‏ נרקוטיקה ועוד(.‏ טיפול יעילביותר לכאב גרמי הוא מתן קרינה פליאטיביתלאתרי הכאב,‏ מתן עירוי רדיו-איזוטופים כמוסטרונציום 89, או הזרקת חומר מייצב.‏ לעיתיםיש צורך בטיפולים מתקדמים במרפאות כאב.‏טיפול חדשני לכאב גרמי,‏ המצוי בניסוי קליניבארץ,‏ נעזר בטכנולוגיה של סונר ממוקד.MRI בהנחיית הדמיה של )HIFU(סיבוכים של מחלה גרורתית גרמיתחולים עם מחלה גרורתית נרחבת בשלדנמצאים בסיכון מוגבר לשברים פתולוגייםבעצמות הארוכות,‏ בעיקר באזורים נושאימשקל באגן,‏ בירכיים,‏ בכתפיים ובזרועות.‏התוצאות של שבר כזה,‏ בעיקר באגן ובירכיים,‏הן כאבים עזים והידרדרות תפקודית מהירה,‏עם שיעור גבוה של סיבוכים משניים ואף מוות.‏טיפול ניתוחי בשברים בחולים אלה לא תמידאפשרי,‏ או שאינו מצליח,‏ והחולים נידוניםלשכיבה במיטה לשארית חייהם.‏סיבוך קשה אחר הוא פגיעה עצבית בחוטהשדרה בעקבות לחץ של מסה גידוליתבחוליות Compression( )Cord או עקב תמטשל חוליה.‏ לעיתים מדובר בתהליך פתאומישמתרחש תוך ימים אחדים,‏ ויש הכרח במתןטיפול מהיר ומתאים ‏)סטרואידים במינון גבוה,‏הקרנות מקומיות,‏ ניתוח(‏ בניסיון למנוע פגיעהנוירולוגית קבועה,‏ הכוללת פגיעה מוטוריתותחושתית בגפיים ואיבוד שליטה בסוגרים.‏ניתן לומר בבירור שסיבוכים גרמיים גורמיםלתמותה מוקדמת בחולי סרטן הערמונית.‏לכן סיבוכים קשים אלה,‏ ושיעורי הכישלוןהגבוהים בטיפול בהם,‏ מדגישים את הצורךבאסטרטגיות מניעה הולמות.‏מניעה של סיבוכים מגרורות בעצמותקרינה:‏ המניעה מתחילה במודעות לבעיהובאבחון מוקדם.‏ הופעת כאבים חדשיםוממוקדים בחולה גרורתי שהיה מאוזן קודםלכן דורשת הדמיה מתאימה ‏)מיפוי עצמות,‏צילום מכוון,‏ CT או ,)MRI כדי לשלול שברבהתהוות.‏ כאבים חדשים בעמוד שדרה גביאו מתני,‏ עם או בלי הקרנה לגפיים,‏ דורשיםבירור בהקדם.‏ הופעת חולשה חד או דוצדדית,‏ או ירידה בתחושה בגפיים התחתונות,‏צריכה להדליק נורה אדומה של ממש.‏בעת בחינת צילומי ההדמיה,‏ נגע גרורתיגדול בחוליה או באזור נושא משקל דורשהתייחסות מיוחדת.‏ בכל המקרים של אבחוןנגע גדול בבדיקות הדמיה או חשד קלינילשבר בהתפתחות,‏ הפנייה מהירה של החולהלטיפול קרינתי קצר לאזור החולה עשויהלמנוע שבר פתולוגי ותוצאות קשות.‏זומרה Acid) :)Zolendronic תרופהממשפחת הביספוספונאטים,‏ המעכבתבצורה חזקה פעילות אוסטיאוקלסטיתבעצם וכתוצאה מכך עיכוב הרס העצם עלידי הגרורות.‏ במחקר ,phase 3 שנערך לפנימספר שנים,‏ הביא שימוש בתרופה להקטנהבעלת משמעות סטטיסטית מובהקת בשיעורהסיבוכים הגרמיים,‏ להארכת משך הזמן עדלסיבוך גרמי,‏ כולל צורך בטיפול פליאטיבי,‏ולמניעת החמרה בכאבים עצמם.‏שימוש נרחב בתרופה ברחבי העולם ב-‏‎10‎השנים האחרונות שינה את המהלך הטבעישל סיבוכים גרמיים בחולים גרורתיים.‏ זומרהנמצאת בסל הבריאות ומאושרת לחוליסרטן הערמונית עם גרורות גרמיות וכאבים.‏השימוש הראשוני בתרופה הוא במינון של 4מ”ג בעירוי תוך-ורידי הנמשך 15-20 דקות,‏אחת לשלושה-ארבעה שבועות.‏ שיעורתופעות הלוואי נמוך מאוד והתרופה ניתנתללא אשפוז ביחידות אשפוז יום ברחבי הארץ.‏במהלך השימוש מומלץ מעקב אחרי תפקודיכליות,‏ סידן ומחלות חניכיים.‏82

התמודדות עם סיבוכי המחלהמניעת שברים בחולה תחתטיפול הורמונליהצעד הראשון בדרך למניעה הוא הגברתהמודעות בקרב הרופאים המטפלים והפנייהשל גברים המקבלים טיפול הורמונלילפעולות אבחון.‏ אבחון מצב מסת העצםנעשה באמצעות בדיקה פשוטה לצפיפותהעצם,‏ שבאופן מסורתי נערכת בשתיים עדשלוש תחנות:‏ בדרך כלל בעמוד השדרההמותני ובצוואר הירך ולעיתים גם בפרק כףהיד.‏ התוצאה מובעת בערכים אבסולוטייםשל מסת העצם,‏ אך מבחינה מעשית חשובלהגדיר את התוצאה במספר סטיות התקןיחסית לממוצע של גבר בריא צעיר.‏ ירידהשל מסת העצם בין סטיית תקן אחת עד 2.5סטיות תקן מוגדרת כאוסטיאופניה,‏ ואילוירידה מעבר ל-‏‎2.5‎ סטיות תקן מוגדרתכאוסטיאופורוזיס.‏טיפול תומךלגברים הלוקים באוסטיאופניהובאוסטיאופורוזיס יש להמליץ על מספראמצעים פשוטים למניעת ירידה נוספת במסתהעצם.‏ אמצעים אלה כוללים תזונה נכונהועשירה בקלציום ומתן תוסף ויטמין D המכילקלציום במינון של 600 עד 1,200 מ”ג ליום עםויטמין D במינון של 400 עד 800 יחידות.‏ כמוכן,‏ כדאי להקפיד על פעילות גופנית קבועהכולל תרגילים ייעודיים לבניית עצם.‏טיפול תרופתי בביספוספונאטיםהטיפול המקובל היום למניעת שבריםבחולים עם אוסטיאופניה משמעותית אועם אוסטיאופורוזיס הוא תכשיר ממשפחתהביספוספונאטים.‏ תכשירים אלה מעכביםאת פעילות האוסטיאוקלסטים — תאיםהנמצאים בפעילות תמידית של פירוק העצם.‏כתוצאה ממתן ביספוספונאטים נעצרתפעילות הפירוק של העצם,‏ נמנעת הידרדרותנוספת במסת העצם,‏ ולעיתים קרובות אףמתרחשת בנייה מחדש של מרקם העצם.‏בארץ קיימים תכשירים פומיים לטיפולבאוסטיאופורוזיס הניתנים על בסיס שבועי83:Denusomab תרופה חדשנית,‏ המהווה נוגדןמונוקלונלי ל-‏RANKL שהוא ליגנד הכרחילהפעלת האוסטיאוקלסט.‏ התרופה ניתנתבזריקה אחת לשישה חודשים,‏ ונמצאתבסיומו של ניסוי קליני השוואתי למניעתסיבוכים גרמיים בחולי סרטן הערמונית.‏ צפוישהתוצאות ייוודעו בשנה הבאה.‏אוסטיאופורוזיס בחולי סרטןהערמוניתהחשיבות של אוסטיאופורוזיס בחולים המקבליםטיפול הורמונלי מסרס היא קודם כל במספר הרבשל גברים בסיכון.‏ תרגום של מספרים מערבייםלאוכלוסיית ישראל מדבר על כ-‏‎16‎ אלף גבריםשמקבלים או קיבלו טיפול הורמונלי ‏)ללא גרורות(,‏ולפיכך מצויים בסיכון לאוסטיאופורוזיס.‏אוסטיאופורוזיס וסיבוכיהההגדרה של אוסטיאופורוזיס היא ירידהבמסת העצם או בצפיפות העצם.‏ ירידהזו מתורגמת לחולשה של העצם ולנטייהלסיבוכים המוכרים היטב.‏ תוצאה אחת שלאוסטיאופורוזיס מתקדם בעמוד השדרה היאהעובדה שאנשים מבוגרים מאבדים גובהוהופכים קיפוטיים,‏ אך הסיבוכים הקשיםשל אוסטיאופורוזיס הם הופעת שברים שלממש.‏ הנפוצים ביותר הם שברי הדחיסהבעמוד השדרה,‏ ובשיעור נמוך מעט יותרשברים בעצמות האגן והעצמות הארוכות.‏השבר המוכר מכולם והחמור ביותר מבחינתהתוצאות הוא שבר של צוואר הירך,‏ שמביאלתחלואה ולתמותה במבוגרים.‏אוסטיאופורוזיס בגבריםאוסטיאופורוזיס בגברים היא מחלה לאמוכרת ולא מטופלת בצורה מספקת,‏ אףשנתוני השנים האחרונות מראים שמדוברבבעיה בעלת היקף גדול.‏ אצל גבריםבריאים המחלה הופכת להיות משמעותיתמבחינה מספרית מעל גיל 55 ושכיחותהעולה בהתמדה בעשורים האחרונים.‏לאוסטיאופורוזיס בגברים מספר אטיולוגיותאפשריות,‏ הכוללות התמכרות לאלכוהולושימוש ממושך בסטרואידים.‏ סיבה חשובהנוספת היא היפוגונדיזם או ירידה ברמתהטסטוסטרון.‏ היפוגונדיזם יכול להיות ראשוני‏)ללא סיבה ברורה(‏ או משני לסירוס כימי‏)זריקות )GNRH-A או כירורגי שניתן כטיפולהורמונלי בסרטן הערמונית.‏העלייה בהיקף הטיפול ההורמונליבסרטן הערמוניתבשנים האחרונות התרחבו הן ההתוויותלטיפול הורמונלי והן השימוש בטיפול הורמונלישלא בהתוויה בחולי סרטן הערמונית.‏ בניגודלעבר,‏ עת הטיפול ההורמונלי ניתן רק במחלהגרורתית,‏ כיום נעשה שימוש נרחב בטיפולהורמונלי גם בשלבים מוקדמים יותר שלסרטן הערמונית.‏ לדוגמה,‏ בחולים ברמתסיכון בינונית-גבוהה הפונים לטיפול בקרינה,‏בחולים ללא טיפול מרפא אחר ובחולים עםעליית PSA בלבד ‏)כישלון ביוכימי(‏ אחרי טיפולבניתוח או בקרינה.‏נתונים ממאגרי מידע גדולים לגבי מגמותטיפוליות בקרב אורולוגים בארה”ב מראים כיבעשור האחרון של המאה ה-‏‎20‎ עלה השימושבטיפול הורמונלי בחולים עם מחלה מקומית‏)ללא גרורות(‏ כמעט פי שתיים,‏ במיוחדבקשישים שאצלם הטיפול ההורמונלי היההטיפול היחיד במחלתם.‏טיפול הורמונלי מוביללאוסטיאופורוזיס ולשבריםהטסטוסטרון הנמוך במהלך הטיפולההורמונלי אינו הגורם הישירלאוסטיאופורוזיס.‏ בדומה לנשים,‏ דווקאהירידה הניכרת ברמת האסטרוגנים ‏)הנגזרתמירידת הטסטוסטרון(‏ היא האחראית לכך,‏שכן המקור העיקרי לאסטרוגנים בגבר הואהטסטוסטרון.‏ כתוצאה מדיכוי הטסטוסטרוןוהאסטרוגנים על ידי הטיפול ההורמונלי,‏ כברלאחר 6-12 חודשים מתוארת במחקרים רביםירידה משמעותית,‏ הניתנת למדידה,‏ במסתהעצם,‏ הן בירך והן בעמוד השדרה.‏ ירידה זובמסת העצם היא בעלת משמעות קליניתומתורגמת לשברים אוסטיאופורוטיים בשיעורמוגבר בחולים המקבלים טיפול הורמונלי מעלשנה ובוודאי מעל שנתיים.‏

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהאו חודשי:‏ פוסלן ‏)‏ALEDRONATE‏,לא רשוםלגברים(‏ ואקטונל .)RISEDRONATE( קיים גםתכשיר תוך ורידי הניתן פעם בשנה — זומרהACID( ,ZOLENDRONIC לא רשום להתוויה זו(.‏כל התכשירים הוכחו כיעילים בשיפור צפיפותעצם בגברים שמקבלים טיפול הורמונלי.‏טיפולים חדשים באוסטיאופורוזיסבחולי סרטן הערמוניתלאחרונה הסתיימו שני מחקרים השוואתייםIII( )Phase לגבי תרופות חדשות לגברים חוליסרטן הערמונית המקבלים טיפול הורמונלי.‏הראשון בדק מתן טורמיפן Toremifene(( —שהוא — Estrogen-receptor modulator מולפלצבו בחולים מעל גיל 70 או צעירים יותרעם ירידה במסת העצם.‏ התוצאות שפורסמובכנס AACR ב-‏‎2009‎ הראו עלייה משמעותיתבצפיפות העצם ומולה ירידה של 54% בסיכוילשבר אוסטיאופורוטי בחוליות בגבריםשקיבלו טורמיפן מול פלצבו.‏המחקר השני בדק מתן נוגדן מונוקלונליל-‏RANKL‏,‏ שהוא ליגנד הכרחי להפעלתהאוסטיאוקלסט.‏ התכשיר — Denosumab שלחברת — Amgen ניתן אחת לשישה חודשיםלמשך שלוש שנים מול פלצבו.‏ המחקר הראהשיפור ניכר וחד-משמעי בצפיפות העצםבקבוצת הטיפול וירידה ניכרת בשיעור שלשברים אוסטיאופורוטיים.‏1. Moser L, Schubert T, Hinkelbein W: Hormonerefractoryand metastatic prostate cancer –palliative radiotherapy. Front Radiat Ther Oncol.2008;41:117-252. Paes FM, Serafini AN: Systemic metabolicradiopharmaceutical therapy in the treatmentof metastatic bone pain. Semin Nucl Med. 2010Mar;40(2):89-1043. Jolesz FA: MRI-guided focused ultrasound surgery.Annu Rev Med. 2009;60:417-304. Saad F, Gleason DM, Murray R et al: A randomized,placebo-controlled trial of zoledronic acid inpatients with hormone-refractory metastaticprostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002 Oct2;94(19):1458-685. Saad F, Lipton A: Clinical benefits and considerationsof bisphosphonate treatment in metastatic bonedisease. Semin Oncol. 2007 Dec;34(6 Suppl 4):S17-236. Smith MR: Osteoclast targeted therapy for prostatecancer: bisphosphonates and beyond. Urol Oncol.2008 Jul-Aug;26(4):420-57. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL et al: Increasinguse of gonadotropin-releasing hormone agonistsfor the treatment of localized prostate carcinoma.Cancer. 2005 Apr 15;103(8):1615-248. Diamond TH, Higano CS, Smith MR, et al:Osteoporosis in men with prostate carcinomareceiving androgen-deprivation therapy:recommendations for diagnosis and therapies.Cancer. 2004 Mar 1;100(5):892-9רשימת ספרות:‏9. Smith MR, Malkowicz SB, Chu F et al: Toremifeneincreases bone mineral density in men receivingandrogen deprivation therapy for prostate cancer:interim analysis of a multicenter phase 3 clinicalstudy. J Urol. 2008 Jan;179(1):152-510. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N et al:Denosumab in men receiving androgen-deprivationtherapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2009Aug 20;361(8):745-5584

התמודדות עם סיבוכי המחלהסרטן ערמונית גרורתי – טיפול פליאטיבילשיכוך כאביםד"ר ערן רוזנברג,‏ פרופ'‏ יעקב קנטיהמחלקה לאורולוגיה,‏המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה,‏ באר שבעסרטן הערמונית הוא הסרטן השכיח בקרבגברים בארץ ובעולם המערבי בכלל מקבוצתהגיל המבוגרת.‏ קצב גדילתו של סרטן זה איטי,‏ולכן פעמים רבות הוא אינו גורם לתסמינים.‏כאשר הגידול מתפשט,‏ הוא יכול לגרוםלהפרעות בדרכי השתן התחתונות.‏ הפרעותאלה אינן ספציפיות,‏ מאחר שגברים רבים מעלגיל 50 סובלים מהגדלה שפירה של הערמונית,)BPH — benign prostatic hyperplasia(הגורמת אף היא להפרעות דומות.‏ התסמיניםהללו יכולים לכלול קושי במתן שתן,‏ עלייהבתדירות מתן השתן ‏)בעיקר בשעות הלילה(,‏כאב בעת מתן שתן והמטוריה.‏כאשר סרטן הערמונית מתפשט,‏ החולים עלוליםלסבול מכאב כתוצאה מפיזור משני ‏)לעצמות,‏לאברים הפנימיים או לעצבים(,‏ כתוצאה מפיזורלבלוטות הלימפה ‏)הגורם להגדלתן ולבצקתמשנית(‏ וכתוצאה מבעיות הקשורות בטיפול‏)כימותרפיה או רדיותרפיה(.‏ עם התקדמותהמחלה עולה שיעור החולים הסובלים מכאב.‏כ-‏‎30%‎ עד 50% מהחולים עם גידול בערמוניתיסבלו מכאב כרוני.‏ כאשר החולים מגיעיםלשלבים מתקדמים יותר של המחלה,‏ שיעורהסובלים מכאב יכול להגיע עד 90%.רוב הפיזור הגרורתי בסרטן הערמונית הואבעיקר לעצמות )90%(, לריאות )46%( ולכבד)25%(. הכאב קשור בדרך כלל לפיזור הגרורתי,‏כך שמיפוי עצמות הוא בדיקה יעילה לאבחוןהנגעים.‏ גרורות מסרטן הערמונית הן גרורותבלסטיות ברוב המקרים.‏ הכאב מגרורותבעצמות הוא כאב עמום,‏ המתגבר עם הזמן,‏ עםהחמרה כאשר מופעל לחץ על האזור הנגוע.‏הטיפול הראשוני צריך להיות מכוון לטיפולבמחלת הסרטן.‏ הטיפול הסטנדרטי לסרטןגרורתי של הערמונית הוא androgen.blockade טיפול זה מעכב את התקדמותהמחלה וגורם להקלה בעוצמת הכאבלתקופה של 18-24 חודשים אצל 70%-35%מהחולים.‏כאשר נגרמת חסימה במערכת השתןכתוצאה מהגידול ‏)חסימת של השופכה אוהשופכנים(,‏ יש צורך בהתערבות כדי להורידאת הלחץ במערכת השתן הגורם לכאב.‏ ניתןלבצע ,chanelling turp הכנסת קטטר קבועאו נפרוסטומיות.‏פיזור גרורתי לעצמות הוא הסיבה השכיחהביותר לכאב כרוני בחולים עם סרטןהערמונית.‏ כ-‏‎85%‎ מהחולים שנפטריםכתוצאה מסרטן הערמונית יסבלו מגרורותלעצמות.‏ פיזור נרחב לעצמות הגורם לכאברב-מוקדי הוא שכיח.‏ התגברות פתאומיתשל הכאב יכולה לרמוז על שבר פתולוגיבעצם או בחוליות עמוד השדרה ‏)שברדחיסה(.‏שבר בחוליות עמוד השדרה שגורם לדחיסהשל חוט השדרה שכיח ב-‏‎1%‎ עד 12% מחוליסרטן הערמונית עם גרורות לעצמות,‏ ונחשבלמצב חירום אונקולוגי הדורש התערבותמיידית.‏ נכות הנגרמת כתוצאה ממצב זהקשורה בהישרדות נמוכה יותר אצל חוליםאלה,‏ ולכן יש צורך בבדיקות הדמיה דחופותעל מנת לבסס את האבחנה.‏ הטיפולהראשוני הינו מתן סטרואידים במינון גבוה,‏כדי להוריד את הבצקת בעמוד השדרה,‏המלווה בניתוח לקיבוע חוליות עמוד השדרהוקרינה.‏טיפול בכאב הנובע מגרורות הוא לעיתיםקרובות המטרה העיקרית בטיפול הכללי שלהמחלה.‏ זאת כדי למנוע שברים פתולוגיים,‏התמוטטות החוליות וסיבוכים נוירולוגייםולנסות ולהאריך את חיי החולה,‏ תוך כדיהקטנת הסבל ושיפור איכות החיים.‏להלן אפשרויות הטיפול כאשר החולה סובלמגרורות בעצמות.‏רדיותרפיהטיפול פליאטיבי המכוון לנגעים בעצמות.‏ טיפולקרינתי יכול להינתן כמנה בודדת או כטיפולמתמשך על פני מספר ימים.‏ כ-‏‎90%-80%‎מהחולים ישיגו הפוגה של הכאב,‏ ואילו ב-‏‎50%‎מהחולים תהיה תגובה מלאה לטיפול הקרינתי.‏אצל חולים רבים הכאבים דועכים כעבורמספר ימים,‏ בעוד שאצל אחרים הדבר אורךשלושה או ארבעה שבועות.‏ הכאבים עלוליםלהחמיר מעט לפני שהם משתפרים.‏ לא היותופעות לוואי לטיפול הקרינתי.‏ חולים שהופנולצורך טיפול כאשר עוצמת הכאב הייתהבינונית ולא חזקה,‏ הגיבו טוב יותר לטיפול.‏הקלת הכאב איננה תלויה במנת הקרינהאו בשינוי מסת הגידול,‏ אלא בשינוי תפקודהאוסטיאוקלסטים הגורמים לספיגת העצם.‏רדיואיזוטופיםשימוש בחומר רדיואקטיבי ‏)איזוטופ(.‏האיזוטופ מגיע בצורת נוזל וניתן בזריקה לתוך85

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההווריד.‏ החומר עובר במערכת הדם ומעביררדיותרפיה לעצמות שנפגעו מתאי הסרטן.‏טיפול זה יעיל כאשר הסרטן המשני מפושט.‏האיזוטופים השכיחים הם:‏ Strontium-89Samarium-153 ,chloride (89Sr).lexidronam (153Sm), Rhenium186-HEDPייתכן דיכוי מח עצם משני כארבעה עד שישהשבועות לאחר הטיפול.‏ביפוספונטיםאנלוגים סינתטיים של פירופוספט,‏ המגביליםאת פעילות האוסטיאוקלסטים ועל ידי כךמפחיתים את פירוק העצם.‏ יעילות הטיפולהפומי נמוכה יותר,‏ בשל ספיגה מופחתתממערכת העיכול,‏ ולכן מקובל כיום לטפלבמתן תוך ורידי.‏ הטיפול המקובל היום שייךלדור השלישי של הביפוספונטים — ,zomera()zoledronic acid — כאשר התרופה ניתנתפעם בחודש.‏ הביפוספונטים מהווים חלקמהטיפול הסטנדרטי בחולים הסובליםמגרורות לעצמות והוכחו כמונעים איבוד עצם,‏מסייעים במניעת שברים בעצמות ומפחיתיםאת עוצמת כאב.‏כימותרפיהכאשר החולים אינם מגיבים יותר לטיפול אנטיאנדרוגני,‏ יש מקום לשקול כימותרפיה.‏ ב-‏‎1996‎המליץ ה-‏FDA על Mitoxantrone בשילוב עםסטרואידים לטיפול פליאטיבי בכאבי עצמות,‏ללא שינוי בהישרדות הכוללת במקרים של.androgen independent prostate cancerמספר עבודות נוספות הראו הפחתה בעוצמתהכאב,‏ אך ללא שינוי בתוחלת החיים.‏ בשנימחקרים רנדומליים משנת 2004, שהשווטיפול כימותרפי המבוסס על Mitoxantroneלעומת טיפול המבוסס על ,Docetaxelניתן היה לראות בפעם הראשונה כי בנוסףלהפחתה בעוצמת הכאב נצפה גם שיפורבתוחלת החיים.‏ אמנם קיימות תופעות לוואילטיפול הכימותרפי ‏)עייפות,‏ דיכוי קל של מחהעצם,‏ הפרעות במערכת העיכול(,‏ אך הןנסבלות בדרך כלל על ידי רוב החולים.‏נוגדנים מונוקלונלייםהפעלת קולטן מסוג nuclear factor( RABKL)kappa B ligand הכרחית להתמיינות,‏ תפקודושרידות של אוסטיאוקלסטים.‏ כאשר נעשהשימוש ב-‏Denosumab‏,‏ נוגדן מונוקלונלי,‏כנגד ,RABKL ניתן היה לראות עלייה בצפיפותהעצם וירידה בכמות השברים החדשיםבגברים שקיבלו טיפול הורמונלי.‏אנלגטיקה סיסטמיתכאשר יש צורך בטיפול קבוע בכאבים,‏ מומלץלהשתמש ב"סולם האנלגטיקה"‏ של ה-‏WHOOrganization) .(World Health בשלבהראשון — טיפול תרופתי ‏)לא אופייאטים(,‏שיכול לכלול אספירין,‏ NSAIDS או אקמול.‏בשלב השני ניתן להוסיף אופייאט חלש ‏)כגוןקודאין(,‏ ולבסוף,‏ אם יש צורך,‏ ניתן להוסיףמורפיום לנגזרותיו השונות.‏ יש לתת טיפול זהבאופן קבוע ‏)"סביב השעון"(,‏ כל 3-6 שעות,‏ולא כאשר מופיע כאב.‏ניתוחים אורתופדייםכאשר ניתן להבחין בשחיקה של יותר מ-‏‎50%‎מקורטקס העצם בעצמות הארוכות,‏ ניתןלשקול קיבוע פרופילקטי,‏ על מנת למנועשברים פתולוגיים.‏ כאשר החולה סובל משברפתולוגי בעצמות הארוכות או בעמוד השדרה,‏יש לשקול קיבוע ניתוחי.‏במקרים של שברי דחיסה בחוליות עמודהשדרה ניתן לשקול ביצוע — vertebroplastyפעולה המתבצעת בהרדמה מקומית הכוללתהזרקה של חומר צמיג,‏ שנקרא צמנט.‏ חומרזה מתקשה תוך מספר דקות,‏ מייצב אתהחוליה השבורה וממלא אותה בנפח.‏ פעולהזו מפחיתה את הכאב הנגרם מהשבר בחוליה.‏טיפולים שוניםחלק מהגברים מוצאים כי טיפולים משלימיםמסוימים,‏ כגון אקופונקטורה,‏ רפלקסולוגיה,‏מדיטציה,‏ או Transcutaneous( TENS,)Electrical Nerve Stimulation מסייעים להםבהקלת התסמינים.‏ יש צורך בביצוע מחקריםנוספים על מנת לבסס את יעילותם המדעיתשל טיפולים משלימים.‏לסיכוםלמרות הטיפולים הכימותרפיים והטיפוליםהספציפיים לעצמות ‏)ביפוספונטים,‏רדיותרפיה(,‏ שהפכו לטיפול סטנדרטי במחלהגרורתית,‏ עדיין אנו זקוקים להבנה טובה יותרומתקדמת על המנגנון המולקולרי של התאיםהסרטניים בעצמות,‏ שישמש בסיס לטיפוליםיעילים יותר בעתיד ולמניעת סיבוכים.‏ הטיפולבכאב שמקורו בסרטן הערמונית הוא טיפולמשולב.‏ יש להתאים את סוג הטיפול לעוצמתהכאב ולמיקומו,‏ הנובע מהתפשטות הגידול.‏רשימת ספרות:‏1. Pinski J, Dorff TB. Prostate cancer metastases tobone: pathophysiology, pain management, and thepromise of targeted therapy. Eur J Cancer. 2005Apr;41(6):932-40. Review.2. Berry DL, Moinpour CM, Jiang CS et.al: Quality oflife and pain in advanced stage prostate cancer:results of a Southwest Oncology Group randomizedtrial comparing docetaxel and estramustine tomitoxantrone and prednisone. J Clin Oncol. 2006 Jun20;24(18):2828-353. Thompson JC, Wood J, Feuer D. Prostate cancer:palliative care and pain relief. Br Med Bull.2007;83:341-54. Epub 2007 Jul 124. Bauman G, Charette M, Reid R, Sathya J.Radiopharmaceuticals for the palliation of painfulbone metastasis-a systemic review. Radiother Oncol.2005 Jun;75(3):258-70.5. Saad F, Gleason DM, Murray R et.al: Long-termefficacy of zoledronic acid for the prevention ofskeletal complications in patients with metastatichormone-refractory prostate cancer. J Natl CancerInst. 2004 Jun 2;96(11):879-82.6. P. Bader, D. Echtle, V. Fonteyne, et.al: Guidelines onPain Management, European Association of UrologyGuidelines 2009. pp.15-16,44-517. Cheung G, Chow E, Holden L et.al: Percutaneousvertebroplasty in patients with intractable pain fromosteoporotic or metastatic fractures: A prospectivestudy using quality-of-life assessment. Can AssocRadiol J. 2006 Feb;57(1):13-21.8. Smith MR, Saad F, Egerdie B et.al: Effects ofdenosumab on bone mineral density in men receivingandrogen deprivation therapy for prostate cancer. JUrol. 2009 Dec;182(6):2670-5.86

התמודדות עם סיבוכי המחלההפרעות במתן השתן לאחר טיפול בסרטןהמוגבל לערמוניתד"ר מיקי גרוסהמחלקה האורולוגית,‏ המרכז רפואי בני ציון,‏ חיפההשכיחות של סרטן הערמונית עלתה במהלךהעשורים האחרונים בשל העלייה במודעותלמחלה ובדיקות הסקר.‏ כתוצאה מכך,‏ מספררב יותר של מטופלים מאובחנים בשלב שבוהמחלה ממוקמת בערמונית ויותר מטופליםמועמדים לטיפול ממוקד לערמונית.‏ לכלאחד מהטיפולים — ניתוח לכריתת הערמונית,‏קריותרפיה או טיפול קרינתי לסוגיו — ישתופעות לוואי.‏ בדרך כלל הן קצרות מועד,‏אולם במקרים מסוימים אנו עדים להפרעותמתמשכות הגורמות לפגיעה באיכות חייו שלהמטופל.‏כריתה רדיקלית של הערמוניתאחד הסיבוכים המוכרים לאחר כריתהרדיקלית של הערמונית הוא פגיעה במנגנוןהשליטה בשתן,‏ בשל הקרבה האנטומית ביןהערמונית לבין הסוגר החיצוני של השלפוחית,‏וכתוצאה ממנה — דליפת שתן.‏שיעור דליפת השתן בעקבות הניתוח נע בין3% ל-‏‎87%‎ מהמקרים ]1[. הפער הרחבבתוצאות נובע ממספר גורמים,‏ בהם המועדשבו נבדקת מידת השליטה בשתן,‏ וכן הגדרותשונות לאי שליטה בשתן.‏ בשלב המיידי לאחרהניתוח,‏ עם הוצאת הצנתר,‏ רוב המטופליםסובלים מדליפת שתן.‏ אולם תוך מספרשבועות או חודשים ספורים,‏ יותר מ-‏‎90%‎מהמנותחים מגיעים לשליטה מספקת ]2-4[.בחלק מן המנותחים בקבוצה זו עדיין תיתכןדליפת שתן קלה,‏ אך כזו שאינה פוגעתבתפקודו היומיומי של המטופל ואינה מקפחתמשמעותית את איכות חייו.‏לאחר כשישה חודשים עדיין כ-‏‎10%‎מהמטופלים עלולים לסבול מדליפת שתןמשמעותית.‏ מטופלים אלה מדווחים עלפגיעה קשה באיכות חייהם ועל ירידהבפעילותם הגופנית,‏ הימנעות מאינטראקציהחברתית,‏ דיכאון,‏ חרדה ועוד.‏עד כשנה מהניתוח עדיין ניתן לראות שיפורספונטני במידת השליטה בשתן ]5-6[. בשלבהזה כ-‏‎5%‎ מהמטופלים עדיין יסבלו מדליפתשתן משמעותית.‏ לאחר שנה הסיכוי לשיפורספונטני בשלב זה קטן משמעותית,‏ וכדילפתור בעיה זו תידרש התערבות רפואיתנוספת.‏אי שליטה במתן שתן עשויה לנבוע מתפקודלקוי של השלפוחית ]5[ ו/או מתפקודלקוי של מערכת הסוגרים.‏ בעקבות ניתוחיערמונית הפגיעה היא בדרך כלל במערכתהסוגרים.‏הסמיכות האנטומית בין הערמונית לסוגר החיצוניגורמי הסיכון לדליפת שתןהסיכון לדליפת שתן בעקבות הניתוח מושפעמהגורמים הבאים:‏א.‏ נתוני הבסיס של המטופל:‏גיל המטופל — במספר עבודות נמצאשככל שהמטופל מבוגר יותר,‏ סיכויו לסבולמדליפת שתן עולים ]1,7[.משקל המטופל — נמצא שככל שמטופלסובל ממשקל יתר גבוה יותר,‏ סיכויו לסבולמדלף עולים ]8-10[. לא ברור אם הדברתלוי במשקל היתר עצמו או בקושי טכניניכר יותר במהלך הניתוח.‏תפקוד מיני תקין טרם הניתוח — ככלהנראה כפונקציה של אספקת הדם לאגןטרם הניתוח ]11[.טיפול קרינתי לאגן טרם הניתוח.‏קיימים מספר גורמים משפיעים נוספים,‏שאינם חד משמעיים,‏ כגון ניתוח ערמוניתקודם,‏ הפרעות במתן השתן טרם הניתוח,‏רמת ,Gleason Score רמת ה-‏PSA והשלבהפתולוגי.‏ב.‏ הטכניקה הניתוחית:‏ניסיון המנתח — נמצא מתאם ברור בין ניסיוןהמנתח ושעור ת"ל לאחר הניתוח ]12[.שמירה על אורך מקסימלי של השופכה.]13,14[שמירת העצבים של ה-‏nerves — pelvicנמצא ששימור העצבים אינו תורם רקלשיפור התפקוד המיני אלא גם משפר אתמידת השליטה בשתן ]15[.87

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהסוג הניתוח — עד עתה אין עבודותפרוספקטיביות חד משמעיות המדגימותיתרון לשיטה ניתוחית פתוחה,‏לפרוסקופית או רובוטית להשגת שיעורישליטה משופרים בהטלת שתן.‏הערכת המטופל הסובל מדליפתשתן לאחר כריתת ערמוניתבתקופה המיידית שלאחר הניתוח רובהמטופלים אינם זקוקים להתערבות כלשהי,‏פרט להרגעה ולהסבר שהדליפה זמנית וככלהנראה תחלוף מאליה.‏ במקרים שבהם ישרושם שדליפת השתן קשה מהרגיל,‏ ניתןלהמליץ על טיפול פיזיותרפי כדי להחיש אתזמן ההתאוששות.‏ מטופלים שאצלם הדלףנמשך יותר משישה חודשים דורשים בירורמקיף יותר.‏הערכת מידת הדלף לאחר הניתוח יכולהלהיעשות באופנים שונים.‏ הדבר המיידי כמובןהוא דיאלוג בין הרופא והמטופל.‏ בתשאולהמטופל יש להבחין אם מקורו של הדלף הואבשל דחיפות,‏ דבר שיכול להצביע על תפקודלקוי של השלפוחית.‏דליפת שתן משנית למאמץ גופני,‏ מאפיינתיותר פגיעה במערכת הסוגרים.‏ בנוסף עלכך,‏ יש להבחין במועד התחלת אי השליטה.‏מטופל שדולף מיד לאחר הניתוח סובל ככלהנראה מבעיה בסוגר.‏ מאידך,‏ אצל מטופלשתחילה היה ‏"יבש"‏ ורק בהמשך החל לסבולמדליפת שתן,‏ יש לחשוד בבעיה בהתרוקנותהשלפוחית.‏ בדיקה סונוגרפית יכולה להצביעבקלות האם יש בעיה בהתרוקנות השלפוחית.‏אמצעים נוספים להערכת הדלף הם מספרהפדים שלהם המטופל נזקק מדי יום,‏משקלם וכן שאלונים שונים להערכת הדלףומידת הפגיעה באיכות החיים ]16[.בכל המטופלים המועמדים להתערבותכירורגית על מנת לתקן את בעיית האישליטה,‏ יש לבצע בדיקה אורודינמית.‏בדיקה זו מבוצעת במרפאה ובמהלכהמוחדר צנתר עדין לשלפוחית השתן כדילבדוק את תפקודה.‏ בדיקה זו מדגימהבמדויק מה הבעיה ומה הפתרון הנחוץ כדילתקנה.‏טיפולים אפשריים1. תרגול שרירי רצפת האגןפיזיותרפיה וחיזוק שרירי רצפת האגן הםכלים פשוטים ולא חודרניים המאפשריםטיפול בדליפת שתן הן בשל דחיפות והן בשלפגיעה במנגנון הסוגר.‏ ניתן להתחיל בטיפולבתקופה המיידית לאחר הניתוח.‏עבודות הדגימו כי תרגול מעלה את לחץהסגירה של השופכה ומדכא פעילות יתרפתולוגית של השלפוחית.‏ מחקרים גםהדגימו שפיזיותרפיה על צורותיה השונותהחישה את משך הזמן שבו מטופלים הגיעולשליטה בשתן.‏ עם זאת,‏ יש לציין כי במקריםשבהם דליפת השתן הייתה קשה מלכתחילהפיזיותרפיה לא סייעה בצורה משמעותית.]17[2. העלאת לחץ סגירה פסיבי של השופכהניתן להעלות את לחץ הסגירה של השופכההאחורית על ידי הזרקת חומרים שוניםלאזור זה.‏ שיטה זו ראשיתה בטיפול בנשיםשסובלות מדליפת שתן במאמץ,‏ והיא ‏"יובאה"‏גם לטיפול בגברים הסובלים מבעיה זו.‏במהלך הזמן נוסו חומרים שונים,‏ בהם קולגןמעובד,‏ סיליקון,‏ טפלון ועוד.‏ החומר המקובלביותר להזרקה כיום הוא חומצה היאלורונית.)ZuidexTM( היתרון של השיטה הזו הואפשטותה:‏ הפעולה יכולה להתבצע באופןמרפאתי או לכל היותר במסגרת אשפוז יום]18[. החיסרון הוא שפעולה זו מתאימה רקהזרקת Zuidex לשופכה האחורית מבעד לציסטוסקופלמטופלים שבהם נצפית דליפת שתן קלהלכל היותר.‏ בנוסף על כך,‏ כדי להגיע לדרגתהשליטה הרצויה יש צורך בהזרקות חוזרותשל החומר.‏3. סוגר שופכתי מלאכותיסוגר שופכתי מלאכותי ( TM )AUS AS-800פותח לפני כ-‏‎35‎ שנים.‏ מאז פיתוחו עברהסוגר מספר שינויים עד למודל הנוכחי.‏הסוגר הוא מערכת הידראולית המורכבתמשלושה חלקים:‏ שרוול החובק אתהשופכה,‏ כפתור הפעלה הממוקם בשקהאשכים ובלון נוזל המווסת את הלחץבמערכת.‏ השליטה בשתן מושגת על ידיהשרוול,‏ החובק את השופכה בלחץ מדודוסוגר את מוצא השלפוחית,‏ בדומה לסוגרהטבעי.‏בעת הצורך,‏ כאשר המטופל חש רצון לתתשתן,‏ הוא לוחץ על כפתור ההפעלה הנמצאבשק האשכים.‏ דבר זה מביא לירידה בלחץהסגירה על פני השופכה באופן זמני,‏ מהשמאפשר למטופל להתרוקן.‏ לאחר זמן קצרהלחץ בשרוול חוזר באופן עצמוני.‏הכנסת הסוגר היא פעולה ניתוחיתהמבוצעת מבעד לשני חתכים קטנים,‏האחד בבטן התחתונה והשני באזור שקהאשכים.‏ כיום,‏ סוגר שופכתי מלאכותיהוא האמצעי היעיל ביותר על מנת להשיגשוב שליטה בשתן.‏ אולם על המטופללדעת שבמעקבים ארוכי טווח נמצא צורךבניתוח חוזר ‏)חלקי(‏ ב-‏‎15%‎ עד 20% מכללהמנותחים ]19,20[. עבודות שונות הדגימוכי 90% מכלל המנותחים שעברו השתלתסוגר מרוצים מהתוצאה ואיכות חייהםהשתפרה דרמטית.‏4. ניתוחי מתלהניתוחי מתלה אף הם ‏"יובאו"‏ מתחום דליפתהשתן בנשים.‏ ניתוחים אלה נוסו לראשונהבגברים לפני כ-‏‎40‎ שנים,‏ אך נעלמו בשלאחוזי הצלחה נמוכים והופעת הסוגרהשופכתי המלאכותי.‏ בשנים האחרונותהופיעה שיטת מתלה חדשנית ( TM Advance,)American Medical Systems אשר בפעולה88

התמודדות עם סיבוכי המחלהכירורגית פשוטה מאפשרת תמיכה שלהשופכה האחורית ושיפור בשליטה.‏ניתוחי המתלה מיועדים למטופלים עם דליפתשתן בדרגת חומרה בינונית,‏ שמצליחיםלשלוט על השתן במידה חלקית.‏ לעת עתהאין מעקב ארוך טווח אחר מטופלים אלה,‏ אךהתוצאות הראשוניות בהחלט מעודדות ]21[.הפרעות במתן שתןלאחר טיפול קרינתימטופלים לאחר טיפול קרינתי נוטים לסבול,‏במהלך הטיפול ובמהלך מספר חודשיםלאחר הטיפול,‏ מהפרעות במתן שתן.‏ההפרעות יכולות להיות בעלות אופי חסימתי,‏ובהן המטופל ידווח על זרם דל,‏ תחושת חוסרהתרוקנות של השלפוחית בסוף מתן השתןוצורך להסתייע בשרירי הבטן כדי לאפשרהתרוקנות.‏ הפרעות נוספות הן בעלות אופיטורדני,‏ איריטטיבי,‏ ובהן המטופל מתלונן עלתכיפות,‏ דחיפות,‏ לעיתים עד כדי דליפת שתן,‏ומתן שתן לילי.‏ במהלך השנים,‏ עם התקדמותמערכות ההדמיה,‏ הקרינה ממוקדת יותרלערמונית ופוגעת פחות באברים סמוכים,‏ כךששיעור תופעות הלוואי יורד.‏כארבעה עד שישה שבועות לאחר טיפולקרינתי כ-‏‎70%‎ מהמטופלים מדווחים עלהפרעות שעיקרן תכיפות ודחיפות.‏ תופעותאלה אף הודגמו בקורלציה אורודינמית,‏שבה נצפתה ירידה בנפח האפקטיבי שלהשלפוחית ]22[. ברוב המטופלים תופעותאלה מתמתנות תוך כשישה חודשים.‏ ועדיין,‏כשנתיים לאחר הטיפול כ-‏‎10%‎ מהטופליםידווחו על הפרעות,‏ כמו דמם לסירוגין,‏היצרויות שופכתיות,‏ תכיפות ודחיפות.‏ אצלכ-‏‎4%‎ מהמטופלים ההפרעה במתן השתןהופכת לכרונית וקבועה ]23,24[. ההפרעותהאיריטטיביות נמצאו כגורמות לפגיעהמשמעותית באיכות החיים,‏ אף יותר מאיהשליטה בשתן ]25[.הפרעות במתן שתןלאחר טיפול ברכיתרפיהרוב המטופלים מדווחים על הרעה במצבם,‏בעיקר בשבועות הראשונים לאחר טיפולהברכיתרפיה.‏ מרביתם חוזרים למצבםהבסיסי טרם הפעולה תוך כשמונה חודשים]26[. אולם טיפול ברכיתרפי עלול אף הואלגרום להפרעות במתן שתן.‏ כ-‏‎10%‎ עד22% מהמטופלים סובלים מעצירת שתןוכ-‏‎10%‎ מהם יזדקקו להתערבות ניתוחיתטרנסאורטרלית כדי להיגמל מקטטר.‏כשנתיים מהפעולה עדיין כשליש מהמטופליםידווחו על החמרה בתסמינים החסימתיים,‏ וכןעל תכיפות ונוקטוריה ]27[.שיעור הסיבוכים הקשים יותר,‏ כמו היצרויותשופכתיות ואי שליטה בשתן,‏ הוא כ-‏‎6%‎‏.‏שיעור הסיבוכים,‏ כמו פגיעה בתפקוד ודמםמתמשך מהשלפוחית,‏ עומד על כ-‏‎1.5%‎‏.‏הטיפולים בתופעות הלוואי לאחר הטיפולהקרינתי מכוונים על פי תסמיני המטופל.‏ ניתןלהקל באופן חלקי תסמינים איריטטיביים עלידי טיפולים אנטי-כולינרגיים שונים.‏ תלונותכדסאוריה מוקלות אף הן על ידי תרופותאנלגטיות.‏הפרעות במתן השתן,‏ המשניות לפגיעהאנטומית,‏ כהיצרות שופכתית,‏ מחייבותהתערבות ניתוחית.‏ במקרים הלא שכיחיםשל דמם מתמשך מהשלפוחית יש לשקולטיפולים כחמצן היפרבארי,‏ ולעיתים אףכריתת השלפוחית והטיית השתן.‏הפרעות במתן שתןלאחר טיפול קריותרפיהטיפול קריותרפי לערמונית נעשה באמצעותהקפאה והפשרה מספר פעמים של רקמתהערמונית.‏ דבר זה גורם להרס,‏ ובהמשךלנמק רקמתי.‏ הפרעות במתן השתן בעקבותהטיפול עלולות להתרחש בשל פגיעה תרמיתבמערכת הסוגרים,‏ פגיעה בעצבי רצפתהאגן,‏ פגיעה שופכתית והצטלקות צווארהשלפוחית.‏במהלך השנים נצפית התקדמות ניכרתבטכניקה הטיפולית,‏ עם שימוש באמצעיעזר כחימום השופכה וחיישני טמפרטורהבדופן החלחולת.‏ השיפור הטכנולוגי הביאגם לירידה בתופעות הלוואי ובסיבוכיהפעולה.‏ ועדיין,‏ בסדרות עדכניות מדווחעל כך שכ-‏‎38%‎ מכלל המטופליםמדווחים על הפרעות איריטטיביות ועצירתשתן במהלך השבועות הראשונים לאחרהפעולה ]28[.במעקב ארוך טווח כ-‏‎3.6%‎ ו-‏‎4.8%‎מהמטופלים סובלים מעצירת שתן מתמשכתומאי שליטה בשתן,‏ בהתאמה ]29[. בשאלוניאיכות חיים,‏ רוב המטופלים מדווחים שכשנהסוגר שופכתי מלאכותי AS-800 AMSמתלה AdvanceTM התומך את השופכה האחורית89

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהמהפעולה חזרו למצבם הבסיסי מבחינתהרגלי מתן השתן.‏כמו בקרינה,‏ גם כאן הטיפול מכוון על פי תסמיניהמטופל.‏ אצל רוב המטופלים ניתן להשיג הקלהושיפור באיכות החיים על ידי טיפול תרופתי.‏במיעוטם,‏ בעיקר במקרים של היצרות שופכתיתאו היצרות בצוואר השלפוחית,‏ יש צורךבהתערבות כירורגית נוספת.‏סיכוםהפרעות במתן השתן לאחר טיפול ממוקדלערמונית שכיחות יותר מכפי שהיינו רוציםלחשוב.‏ברוב המטופלים נצפית הקלה במהלךהחודשים הראשונים לאחר הטיפול.‏ מיעוטםסובלים מבעיה מתמשכת,‏ אשר גורמתלפגיעה קשה בכל תחומי חייהם.‏ תכופותהמטופל נרפא מהסרטן,‏ אך במחיר איכותחייו.‏הצורך לטפל נקבע על פי הזמן שעבר מאזהניתוח והמוטיבציה של המטופל.‏ כיום ישבאפשרותנו די אמצעים על מנת להקל עלהמטופל ולהשיב לו את איכות חייו.‏רשימת ספרות:‏1. Prospective assessment of patient reported urinarycontinence after radical prostatectomy. Wei JT, DunnRL, Marcovich R, Montie JE, Sanda MG. J Urol. 2000Sep;164 (3 Pt 1):744-82. Nerve-sparing surgery significantly affects long-termcontinence after radical prostatectomy. Nandipati KC,Raina R, Agarwal A, Zippe CD.Urology. 2007 Dec;70(6) :1127-30.3. Urinary and sexual function after radicalprostatectomy for clinically localized prostate cancer:the Prostate Cancer Outcomes Study. Stanford JL,Feng Z, Hamilton AS, Gilliland FD, Stephenson RA,Eley JW, Albertsen PC, Harlan LC, Potosky AL.4. The impact of open radical retropubic prostatectomyon continence and lower urinary tract symptoms:a prospective assessment using validated selfadministeredoutcome instruments. Lepor H, Kaci L. JUrol. 2004 Mar;171(3):1216-9.5. Urodynamic evaluation of changes in urinary controlafter radical retropubic prostatectomy. Hammerer P,Huland H. J Urol. 1997 Jan;157(1):233-6.6. Prospective assessment of incontinence after radicalretropubic prostatectomy: objective and subjectiveanalysis. Donnellan SM, Duncan HJ, MacGregor RJ,Russell JM. Urology. 1997 Feb;49(2):225-30.7. Eur Urol. 1994;25(4):305-11; discussion 311-2.Radical retropubic prostatectomy for prostate cancerin the elderly and the young: complications andprognosis. Kerr LA, Zincke H.8. Risk factors for urinary incontinence after radicalprostatectomy. Eastham JA, Kattan MW, Rogers E,Goad JR, Ohori M, Boone TB, Scardino PT. J Urol.1996 Nov;156(5):1707-13. Review.9. Recovery of urinary continence following radicalprostatectomy: the impact of prostate volume--analysis of data from the CaPSURE Database.Konety BR, Sadetsky N, Carroll PR; CaPSUREInvestigators. J Urol. 2007 Apr;177(4):1423-5;discussion 1425-6.10. Risk factors for duration of urinary incontinenceafter radical prostatectomy. Sugaya K, Oda M,Nishijima S, Shimabukuro S, Ashimine S, SunabeT, Shimabukuro H, Goya M, Kagawa H, Yonoh H,Shiroma K, Miyazato T, Koyama Y, Hatano T, OgawaY, Owan T. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 2002Mar;93(3):444-9.11. Preoperative erectile function is one predictor for postprostatectomy incontinence. Wille S, HeidenreichA, Hofmann R, Engelmann U. Neurourol Urodyn.2007;26(1):140-3; discussion 144.12. Variations in morbidity after radical prostatectomy.Begg CB, Riedel ER, Bach PB, Kattan MW, SchragD, Warren JL, Scardino PT. N Engl J Med. 2002 Apr11;346(15):1138-44.13. Male urethral sphincteric anatomy and radicalprostatectomy. Myers RP. Urol Clin North Am. 1991May;18(2):211-27. Review.14. Pathophysiology of urinary incontinence after radicalprostatectomy. Presti JC Jr, Schmidt RA, Narayan PA,Carroll PR, Tanagho EA. J Urol. 1990 May;143(5):975-8.15. Urology. 1998 Jun;51(6):960-7. "Preservation ofputative continence nerves during radical retropubicprostatectomy leads to more rapid return of urinarycontinence". Hollabaugh RS Jr, Dmochowski RR,Kneib TG, Steiner MS.16. Differences in urologist and patient assessments ofhealth related quality of life in men with prostatecancer: results of the CaPSURE database. Litwin MS,Lubeck DP, Henning JM, Carroll PR. J Urol. 1998Jun;159(6):1988-9217. Early recovery of urinary continence after radicalprostatectomy using early pelvic floor electricalstimulation and biofeedback associated treatment.Mariotti G, Sciarra A, Gentilucci A, Salciccia S,Alfarone A, Pierro GD, Gentile V. J Urol. 2009Apr;181(4):1788-93. Epub 2009 Feb 23.18. Do early injections of bulking agents followingradical prostatectomy improve early continence?Schneider T, Sperling H, Rossi R, Schmidt S, RübbenH. World J Urol. 2005 Nov;23(5):338-42. Epub 2005Nov 1.19. The artificial urinary sphincter is the treatment ofchoice for post-radical prostatectomy incontinence.Herschorn S. Can Urol Assoc J. 2008 Oct;2(5):536-9.20. 13 years of experience with artificial urinary sphincterimplantation at Baylor College of Medicine. Lai HH,Hsu EI, Teh BS, Butler EB, Boone TB.21. The AdVance Transobturator Male Sling forPostprostatectomy Incontinence: Clinical Results of aProspective Evaluation after a Minimum Follow-up of6 Months. Cornu JN, Sèbe P, Ciofu C, Peyrat L, BeleyS, Tligui M, Lukacs B, Traxer O, Cussenot O, Haab F.Eur Urol. 2009 Sep 8.22. Urinary quality of life after prostatectomy orradiation for localized prostate cancer: a prospectivelongitudinal cross-cultural study between Japaneseand U.S. men. Namiki S, Kwan L, Kagawa-SingerM, Terai A, Arai Y, Litwin MS. Urology. 2008 Jun;71(6):1103-823. Radiat Oncol. 2008 May 21;3:15. "High-doseintensity-modulated radiotherapy for prostate cancerusing daily fiducial marker-based position verification:acute and late toxicity in 331 patients". Lips IM,Dehnad H, van Gils CH, Boeken Kruger AE, van derHeide UA, van Vulpen M.24. Urodynamic changes at 18 months post-therapy inpatients treated with external beam radiotherapyfor prostate carcinoma. Choo R, Do V, Herschorn S,DeBoer G, Danjoux C, Morton G, Cheng CH, BarakI, Preiner J. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Jun1;53(2):290-6.25. Urinary function and bother after radicalprostatectomy or radiation for prostate cancer: alongitudinal, multivariate quality of life analysisfrom the Cancer of the Prostate Strategic UrologicResearch Endeavor. Litwin MS, Pasta DJ, Yu J,Stoddard ML, Flanders SC. J Urol. 2000 Dec;164(6):1973-7.26. Urinary side effects and complications afterpermanent prostate brachytherapy: the MDAnderson Cancer Center experience. AndersonJF, Swanson DA, Levy LB, Kuban DA, Lee AK,Kudchadker R, Phan J, Bruno T, Frank SJ. Urology.2009 Sep; 74 (3):601-527. Long-term urinary sequelae following 125iodineprostate brachytherapy. Crook J, Fleshner N, RobertsC, Pond G. J Urol. 2008 Jan;179(1): 141-528. Correlation of Thermocouple Data With VoidingFunction After Prostate Cryoablation., Levy DA.Urology. 2010 Feb; 75(2): 482-486.29. Whole gland primary prostate cryoablation: initialresults from the cryo on-line data registry. Jones JS,Rewcastle JC, Donnelly BJ, Lugnani FM, Pisters LL,Katz AE. J Urol. 2008 Aug;180 (2):554-890

התמודדות עם סיבוכי המחלהסרטן הערמונית והפרעות בתפקוד המיניפרופ'‏ יוז'ה חןמנהל המרפאה לבריאות מינית,‏ המחלקה האורולוגית,‏ המרכז רפואי תל-אביב-יפו ע"ש סוראסקי,‏הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר,‏ אוניברסיטת תל-אביב1. מבוא ושכיחותהפרעות בתפקוד המיני הן אחת התופעותהשכיחות בחולים עם סרטן הערמונית.‏הפרעות אלה פוגעות בכ-‏‎15%‎ עד 85%מהאנשים שעוברים טיפולים עקב המחלה]1-8[. התופעה מטרידה הן את המטופליםוהן את בנות זוגם ופוגעת באיכות החייםובמערכת היחסים בין בני הזוג ]3,4[. הבעיהמהווה אתגר גם לצוות הרפואי המטפל ]1-4[.על פי מקורות שונים,‏ רק 23% עד 84%מהמטופלים דיווחו על תפקוד מיני תקין לפניהניתוח וגילוי המחלה ]1-4[. יתרה מזאת,‏ ב-‏‎8%‎עד 10% מהמקרים הפרעות בתפקוד המיני היוסימן מקדים לגילוי סרטן הערמונית ]1-2[.ההתקדמות המדעית שחלה בשני העשוריםהאחרונים בכל הנוגע להבנת האטיולוגיהוהפתו-פיסיולוגיה של התופעה,‏ ההתקדמותבטכניקות ובשיטות הטיפול במחלה והופעתטיפולים חדשניים בהפרעות בתפקוד המיני —כל אלה גרמו להעלאת המודעות לצורךלמנוע את הפגיעה בתפקוד המיני ולפתחשיטות טיפול חדשות.‏לצד ההתקדמות בשיקום התפקוד המיניבחולי סרטן הערמונית,‏ חזרה לתפקוד מיניתקין לאחר סיום הטיפול היא תהליך איטישיכול לארוך עד ארבע שנים,‏ אפילו כאשרמדובר באנשים צעירים שתפקודם המיני לפניהניתוח היה תקין ואשר עברו ניתוח משמרעצב דו-צדדי ]3-7[. יתר על כן,‏ ייתכן ש-‏‎20%‎עד 80% מהחולים לעולם לא יחזרו לתפקודהמיני שהיה להם לפני הטיפול ]9[.במאמר סקירה זה אדון בפתו-פיסיולוגיהובמנגנונים השונים הגורמים להפרעותבתפקוד המיני,‏ ובמיוחד ביכולת הזקפתית,‏ואמנה דרכים המאפשרות למנוע נזקים אלהבמהלך הניתוח ואחריו ואת הדרכים השונותלשיקום ולטיפול בהפרעות הזקפה.‏2. פתו-פיסיולוגיהשל הפרעות בזקפה2.1 הפרעות בזקפה בעקבות ניתוח,‏הקרנה,‏ ברכיתרפיה וקריותרפיהפגיעה בתפקוד המיני בעקבות כריתהרדיקלית של הערמונית יכולה להיות תוצאהשל פגיעה בעצבים,‏ בכלי דם או פגיעהמשולבת ‏)איור 1( ]1-3[. כמעט בכל המקריםמתרחשת בזמן הניתוח פגיעה נוירולוגיתבזקפה,‏ שבאה לידי ביטוי מיד אחרי הניתוח,‏אפילו בחולים שעברו ניתוח משמר עצבדו-צדדי.‏ תהליך זה מוכר כ-‏neuropraxia‏)נוירופרקסיה(,‏ והוא מתרחש עקב פגיעהבעצב ‏)מתיחה של העצב או לחץ על העצב(,‏נזק תרמי ‏)שימוש בדיאתרמיה(‏ בסביבתהעצבים,‏ איסכמיה של העצב עקב פגיעהבאספקת דם אליו ותהליך דלקתי כתוצאהמטראומה כירורגית מקומית ]10,11[.בעקבות neuropraxia נגרם איבוד זקפהלילית,‏ וכתוצאה מכך נוצרת ירידה קבועהבחמצון ‏)היפוקסיה(‏ בגופים המחילתיים.‏ זוהסיבה לאקומולציה ‏)ליקוט(‏ מקומית שלפתו-פיסיולוגיה של הפרעות בזיקפה.‏‏)לקוח מ:‏ Feb;55(2):334-47 )Hatzimouratidis K, Burnett AL, Hatzichristou D Eur Urol.200991

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההאנזים האנטי-מחמצן Glutathione.]20,21[ peroxidaseקולגן,‏ לאפופטוזיס )Apoptosis( של השרירהחלק בגופים המחילתיים,‏ ולהצטלקותמקומית עקב עלייה ברמות ,TGF-ß1 שגורמתלירידה בחמצון ‏)היפוקסיה(‏ ולירידה ביצירת1PGE ו-‏cAMP האמורים לדכא את סינתזתהקולגן המועשר על ידי ]11-14[. TGF-ß1כן מתפתחת יצירת אנדותלין ,)1-ET( 1שאחראי על כיווץ השריר החלק בגופיםהמחילתיים ואשר הוא גם החלבון התומךבתהליך ההצטלקות ומוגבר על ידי ה-‏TGF-ß1‎ואיסכמיה ממושכת ]15[.מעגל קסמים זה גורם להפרעה משולבת)veno-occlusive( באספקת הדם העורקיתוהוורידית ומסתיים בהפרעה קבועה במנגנוניהזקפה ‏)איור 1(. בנוסף על כך,‏ ירידה בנפחהסיבים האלסטיים וסיבי השריר החלקגורמים לעלייה משמעותית ביצירת הקולגן,‏התורם להפרעה משולבת בזרימת הדםבכ-‏‎14%‎ עד 53% מהמקרים ]16[.בשנים האחרונות הוכח כי פגיעה בעצביםהקברנוזלים יחד עם הגברת כמות הקולגןגורמים להצטלקות ומגבירים גם את תהליךהאפופטוזיס בתוך הגופים המחילתיים.‏ לכן,‏בבדיקת השריר הקברנוזלי מזהים אטרופיהוהצטלקות שיכולים להתרחש בעקבות פגיעהעצבית ביצירת גורם הגדילה,‏ המיוצר עלידי העצבים הקברנוזלים באמצעות יצירתציטוקינים וזני חמצן שונים שגורמים לנזקבאקסונים העדינים שבעצבים.‏ השריר בגופיםהמחילתיים מנטרל את התהליך על ידי יצירהשל איזופורם iNOS והמסנג'ר השניוני שלו —]17-19[. cGMP סברה זו,‏ שבשנים האחרונותהוכחה כנכונה,‏ מהווה בסיס לטיפול כרוניבמעקבי פוספודיאסטרזה 5 בהפרעות זקפהאחרי כריתה רדיקלית של הערמונית ]-17.]21במחקרים על חיות הוכח שלטיפולבאימונופילין )Immunophilin( FK506 ישהשפעה מגינה על העצבים.‏ בכך שהוא שומרעל היכולת הזקפתית בחיות שנגרם להן נזקעצבי חלקי,‏ הוא מקטין את האפופטוזיס וגםאת הפגיעה ברקמת הגופים המחילתייםשנגרמים עקב מתח חמצון על ידי שדרוגסיבה משמעותית אחרת התורמת להפרעותבזקפה לאחר כריתת הערמונית היא פגיעהבזרימת דם עורקית בזמן הניתוח בענפיםהלטרליים והאפיקליים של העורק הפודנדלי,)APAs( דבר שמתרחש ב-‏‎4%‎ עד 75%מהמקרים ויכול לגרום לקיצור אורך הפין]16,22[. Rogers וחבריו הראו ששמירה עלה-‏APAs מבטיחה שיקום משמעותי טוב יותר שלהיכולת הזקפתית )93% לעומת 70%( וקיצורמשמעותי של זמן ההתאוששות הזקפתית‏)שישה חודשים לעומת 12 חודשים(‏ ]23[.פתו-פיסיולוגיה של הפרעה בזקפה לאחרטיפול קרינתי ו/או ברכיתרפיה שונה מזושאחרי ניתוח לכריתה רדיקלית של הערמוניתומתאפיינת בפגיעה עצבית ובפגיעה באספקתהדם לפין,‏ בנזק קרינתי ישיר לשריר החלקבגוף הקברנוזלי ולקרורות )crurae( של הפין]24-26[. השינויים המבניים המתרחשיםבשריר החלק יכולים להיות מיידיים או להופיעאחרי זמן רב.‏ הם גורמים להפרעות בזרימתהדם ותורמים ליצירת הצטלקות בפין על ידיפגיעה בעצבוב הפין ]25-26[.פתו-פיסיולוגיה של הפרעות בזקפה בעקבותקריותרפיה )Cryotherapy( מסתכמת בפגיעהישירה של הקור בעצבים האחראים מקומיתעל הזקפה ובשרירים וברקמות חיוניים אחריםשבסביבה ]27,28[. ללא קשר לשאלה אםהטיפול ניתן כטיפול ראשוני או כטיפול משני,)Salvage( אחוזי הפגיעה בתפקוד המיני הםמהגבוהים בהשוואה לכל הטיפולים האחריםונעים בין 96% ל-‏‎100%‎ ]27,28[. יתר על כן,‏גם אחרי מעקב של שנתיים,‏ רק 24% עד 39%מהחולים חזרו לתפקוד מיני סביר,‏ בעזרת טיפולמשקם ב-‏PDE5i ]27[. לאחרונה חלו שיפוריםבטכניקה של ההקפאה,‏ שאמורים למנוע אתהסיבוך הקשה המוריד מערכו של טיפול יעיל זה.‏2.2 פגיעה במנגנון האורגזמה וכאביםבעת האורגזמההטיפולים השונים הניתנים לחולי סרטןהערמונית יכולים לפגוע במנגנון האורגזמהולגרום לכאבים בזמן אורגזמה ובקיום יחסימין.‏ Steineck וחבריו דיווחו על העדר אורגזמהב-‏‎34%‎ מהחולים שעברו כריתה רדיקליתשל הערמונית,‏ על ירידה בעוצמת האורגזמהב-‏‎30%‎ ועל כאבים בזמן האורגזמה ב-‏‎9%‎מהמקרים ]29[. על פי אותם מקורות ומקורותאחרים,‏ אף שבין 2% ל-‏‎72%‎ מהחולים מוטרדיםמהפגיעה ביכולת האורגזמה והכאבים בעתקיום יחסי מין,‏ רובם המוחלט היה בוחר בכריתהרדיקלית של הערמונית ]4-6,29[.2.3 הפרעות בחשק מיני ‏)הורמונליות(‏בחולה עם סרטן הערמוניתלרמת הטסטוסטרון שמור מקום נכבדבהתפתחות מחלות שונות בערמונית.‏ לדעהשלפיה רמת טסטוסטרון גבוהה מהווה סיכוןלהתפתחות סרטן הערמונית אין אחיזהמדעית ממשית.‏ בשנים האחרונות הוכחשבחולים מסוימים רמת טסטוסטרון נמוכהאולי קשורה לאגרסיביות המחלה ]30[.למרות שחלק מחולי סרטן הערמוניתמאבדים את החשק לקיים יחסי מין מיד אחריגילוי המחלה,‏ ההפרעות האורגניות בחשקהמיני קשורות בעיקר בטיפולים ההורמונלייםהניתנים לחולים שנכללים בקבוצת סיכוןגבוהה להתקדמות המחלה או לחולים עםמחלה מפושטת ]30,31[.בעבודה פרוספקטיבית,‏ Shahidi וחבריו מצאושמתוך 419 גברים שטופלו בקרינה חיצוניתוב-‏LHRH 88% חזרו לרמת טסטוסטרון תקינהכעבור 6-12 חודשים לאחר הפסקת הטיפולההורמונלי ]32[. בעבודה מאוחרת יותר אותהקבוצה דיווחה על חזרה לרמות טסטוסטרוןתקינות כעבור 3-6 חודשים לאחר הפסקתהטיפול ב-‏LHRH‏,‏ שניתן לתקופה קצרה ‏)טיפולניו-אג'ובנטי(‏ ]33[.3. הגורמים המשפיעים על חזרהלתפקוד מיני אחרי כריתה רדיקליתשל הערמונית3.1 השפעת גיל המנותחהשפעת הגיל על יכולת המנותח לחזורלתפקוד מיני נבדקה במספר רב של עבודות.‏הסברה המקובלת כיום היא שמטופלים92

התמודדות עם סיבוכי המחלהשעוברים את הניתוח לפני גיל 50-60 ומחלתםממוקמת בערמונית חוזרים לתפקוד מיני מהריותר סטטיסטית מאלה שעברו את הניתוחאחרי גיל ]1-8, 70 34-38[. לפי הנתונים שלרוב המחברים,‏ 90%-70% מהגברים שעברוניתוח משמר עצבים דו-צדדי לפני גיל 60עשויים לחזור לתפקוד מיני תקין,‏ לעומתפחות מ-‏‎50%‎ מהגברים שעברו את אותוהניתוח וגילם מעל ]39[. 703.2 השפעת התפקוד המיני התקיןלפני הניתוחלמצב התפקוד המיני לפני הניתוח מייחסיםחשיבות רבה,‏ וקיימת הסכמה כללית שגבריםשהתפקוד המיני שלהם היה תקין לפניהניתוח קרוב לוודאי יחזרו לפעילות מיניתבשיעור גבוה יותר סטטיסטית מגברים שסבלומהפרעות בתפקוד המיני לפני הניתוח ]1-8,.]34-38מחקרים שונים הראו כי גברים שהתפקודהמיני שלהם לפני הניתוח היה תקין חזרולתפקוד מיני ספונטני ב-‏‎11%‎ עד 28%מהמקרים,‏ ללא קשר לביצוע ניתוח משמרעצב.‏ לעומתם,‏ בקבוצת חולים שעברה ניתוחמשמר עצב מצד אחד שמרו על תפקודםהמיני כ-‏‎19%‎ מהמקרים,‏ ואילו בקרב אלהשבניתוח הצליחו לשמור אצלם על העצביםמשני הצדדים התפקוד המיני הספונטני חזרבכ-‏‎50%‎ מהמקרים,‏ ללא צורך בתוספתטיפול ]40[.3.3 השפעת הטכניקה הניתוחית עלשמירת העצבהטכניקה הניתוחית לשמירת העצבים,‏שפותחה ושודרגה על ידי Walsh וחבריו,‏שינתה לחלוטין את איכות החיים שלהמטופלים בכל הקשור בתפקודם המיני.‏בעקבות השיפור שהושג ניתן לשמור עלתפקוד מיני תקין ב-‏‎50%‎ עד 90% מהמקרים]1-7, 34-36[. באותם מקרים שלא בוצע,‏או לא ניתן היה לבצע,‏ ניתוח משמר עצבים,‏שכיחות החזרה לתפקוד מיני תקין נעה בין0% ל-‏‎17%‎ .]1,7[בעקבות ההתקדמות הטכנולוגית בניתוחים,‏כמו שימוש באמצעי הגדלה הגורמים לשיפורהראייה בזמן הניתוח,‏ טכניקת כריתה אינטר-‏פסציאלית של הערמונית,‏ שמירת העצביםעל החלק הוונטרלי של הערמונית ושימושבמפות לזיהוי ולשימור העצבים,‏ הושג שיפורמשמעותי בתוצאות.‏לאחר כניסת הניתוחים לכריתת הערמוניתבלפרוסקופיה ובעזרת רובוט,‏ רבים מאמיניםשטכניקות חדשות אלה שומרות טוביותר על התפקוד המיני של המנותחים אושהתוצאות לפחות זהות באשר ליכולתהשמירה על העצבים והחזרה לתפקוד מיניתקין כמו בניתוח הפתוח ]37-41[. בעבודהפרוספקטיבית בדקו Ficarra ושותפיו אתשיעורי החזרה לתפקוד מיני והשליטה עלמתן שתן ב-‏‎103‎ חולים שעברו ניתוח בעזרתרובוט ו-‏‎105‎ חולים שעברו כריתה רטרו-‏פובית.‏ נמצא כי 41% מהחולים שעברו ניתוחרטרו-פובי ו-‏‎69%‎ מהחולים שעברו ניתוחבעזרת רובוט שלטו על מתן השתן לאחרהוצאת הקטטר,‏ כאשר תוצאות אלה השתפרועוד יותר לאחר 12 חודשים )88% לעומת97%, בהתאמה(.‏ באשר לתפקוד המיני,‏ נמצאשאחרי 12 חודשים 49% מהחולים שעברוניתוח רטרו-פובי עם שמירה על העצביםמשני הצדדים ו-‏‎81%‎ מהחולים שעברו אתהניתוח בעזרת רובוט חזרו לתפקוד מיני תקין.]42[4. הגורמים המשפיעים על חזרהלתפקוד מיני אחרי ברכיתרפיהלאור הפופולריות של הברכיתרפיה כטיפולבסרטן הערמונית,‏ נבדק נושא התפקוד המיניבעקבות טיפול זה בעבודות רבות.‏ הממצאיםמעידים על כך שבאופן כללי שיעור התפקודהמיני נפגע לאחר ברכיתרפיה באחוזיםנמוכים יותר בהשוואה לטיפולים אחרים והואנע בין 6% ל-‏‎53%‎ ]24,26[.בניסיון לשפר את התוצאות עוד יותר ולמנועעד כמה שאפשר פגיעה בתפקוד המיני,‏נבדקו בחלק מן העבודות הגורמים שיכוליםלהשפיע על התפקוד המיני בעקבותברכיתרפיה.‏ בעוד שרוב המחברים מסכימיםכי לגיל המטופל,‏ למצב התפקוד המיני שלולפני הטיפול,‏ להשפעה העצבית,‏ להשפעההווסקולרית ולטיפול ההורמונלי לפני או אחריהשתלת גרגירים רדיואקטיביים יש חשיבותמכרעת בשמירה על התפקוד המיני ]24-26[,נושא השפעת כמות הקרינה לאזור הגופיםהמחילתיים שרוי בוויכוח.‏בעבודה של Mabjeesh וחבריו ]43[ נמצאקשר בין הפרעה בתפקוד מיני לבין כמותהקרינה שנמדדה באזור הגופים המחילתיים.‏לעומת זאת,‏ בעבודה של Macdonald וחבריולפקטור ספציפי זה לא הייתה חשיבותבפגיעה בתפקוד המיני ]44[.ניתן,‏ אם כן,‏ לומר שעדיין אין בידינו דיאינפורמציה כדי לזהות גורמים מיוחדיםלהפרעות בתפקוד המיני בעקבות טיפולבברכיתרפיה או בקרינה חיצונית.‏5. אבחון הפרעות בזקפה בחוליסרטן הערמוניתהבירור של התפקוד המיני בחולים,‏ לפניואחרי הטיפול,‏ עבר שינויים רבים.‏ בהחלטהעל דרכי הבירור ניתנת חשיבות רבה לדעתםולמטרתם של המטופל והפרטנר המיני שלו.‏אחרי בדיקות מורכבות,‏ ולעיתים מיותרות,‏שהשתמשו בהן בעבר,‏ כיום רוב המחבריםמשתמשים לערכת התפקוד המיני בשאלוןבינלאומי לתפקוד מיני )IIEF( בגרסה מלאה אומקוצרת )IIEF-6( ובשאלון להערכת הבריאותהמינית של הגבר )SHIM( ]45[. שאלונים אלהנותנים מענה מספק להערכת התפקוד המינילפני הטיפול ואחריו,‏ והם מומלצים לשימושגם על ידי החברה הבינלאומית והאירופיתלבריאות מינית.‏ עם זאת,‏ יש לזכור שאסורלהשתמש בשאלונים אלה על סמך זיכרוןישן של המטופל על מה שהיה לפני המחלהוהטיפול ]46[.בעוד שבדיקת ,NPT המודדת זקפות ליליותשל המטופל,‏ עוזרת לאבחן אם מדוברבפגיעה אורגנית או נפשית,‏ בדיקת דופלקס —דופלר דינמי )DCDD( עוזרת להעריך את93

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההמצב ההמו-דינמי בפין ואף משמשת מבחןלאפשרות הטיפולית של הזרקות לפין,‏ ואילובדיקות ביוטזיומטריה )Biothesiometry(והולכה עצבית פודנדלית )PNC-SEP( יכולותלעזור באבחון פגיעה נוירולוגית.‏לסיכום,‏ בירור התפקוד המיני של חולהבסרטן הערמונית אחרי טיפול הוא מינימלי,‏מותאם לצרכים וליכולתם של בני הזוג,‏ונכון להיום משתמשים בו אך ורק במצביםמיוחדים,‏ כמו לפני החלטה על השתלת תותבאו כאשר יש צורך בהוכחת הפגיעה ]1,46[.6. טיפול בהפרעות בתפקודהמיני בחולי סרטן הערמוניתהטיפול בהפרעות בתפקוד המיני בחוליסרטן הערמונית הוא מורכב וכולל גורמיםאורגניים,‏ פסיכולוגיים,‏ בין-זוגיים ואחרים,‏ולכן רצוי שיהיה ממוקד ויתקיים במרפאותייחודיות,‏ שבהן צוות מיומן ומודע לחשיבותשל שיקום החולה.‏ חשיבות רבה ומיוחדת ישלרצון המטופל והפרטנר המיני שלו,‏ ליכולתוהפיזית,‏ ליכולתו הכלכלית ולמעורבות מערכתהבריאות בהשתתפות בטיפול.‏בשנים האחרונות נעשו ניסיונות במרכזיםשונים,‏ בעולם וגם בארץ,‏ להקים קבוצתעבודה של אנשי מקצוע מתחומים שונים,‏שמתמקדת בטיפול בחולי סרטן הערמוניתובפרטנר המיני שלהם.‏ הטיפול במטופל ובבןזוגו ביחד משמש יסוד לטיפול פסיכולוגי,‏לטיפול אורגני ולטיפולים המשולבים.‏הטיפולים האורגניים הקיימים כוללים:‏ טיפולתרופתי;‏ הזרקות לתוך הגופים המחילתיים;‏מכשיר ואקום;‏ טיפול תוך שופכתי;‏ טיפוליםמשולבים;‏ השתלת תותב;‏ טיפול הורמונליבטסטוסטרון.‏6.1 למה יש צורך בתוכנית לשיקוםמוקדם של התפקוד המיני בחוליסרטן הערמונית?‏המטרה העיקרית של תוכנית לשיקוםהתפקוד המיני היא לשמור על השריר החלקהפונקציונלי בגופים המחילתיים בתקופתהנוירופרקסיה.‏ מאחר שהיום יש בידינוהוכחה מעבדתית וקלינית שאפשר לשקםאת התפקוד המיני אחרי כריתה רדיקלית שלהערמונית,‏ השאלה המרכזית היא איך ומתילהתחיל בהליך השיקום ]17-19,47[.מחקרים רבים תומכים בסברה שניתןלשקם את התפקוד המיני בעזרת טיפולפומי,‏ הזרקות לתוך הגופים המחילתייםשל תרופות מרחיבות כלי דם,‏ טיפול תוךשופכתי בפרוסטגלנדין 1E, משאבת ריק,‏טיפולים נוירו-מודולטוריים ‏)השתלת עצבים,‏סטימולציות חשמליות או בלייזר של העצבים,‏טיפולים נוירולוגיים לשיקום העצב(‏ וטיפוליםמשולבים ]8,9,47,48[.אף שכל הטיפולים הללו נבדקו בעיקרבמחקרים רטרוספקטיביים,‏ ללא קבוצתביקורת וללא רנדומיזציה,‏ קיימת הסכמהכללית שהשיקום צריך להתחיל מוקדםככל האפשר,‏ סמוך להוצאת הקטטר ואףמוקדם יותר ‏)מספר ימים לפני הניתוח או מידלאחריו(‏ ובתדירות קבועה ]1-4,6-9,47-49[.אין הוכחה חד-משמעית התומכת בהמלצותאלה ואין קווים מנחים לגבי התחלת הטיפול,‏וההמלצות להתחלת טיפול מוקדם מבוססותעל ניסויים בחיות ועל סמך ניסיון קליני ]-6.]10,16-20,47-496.2 מניעה וטיפול במעקביפוספודיאסטרזה )PDE5i( 5מניעה וטיפול בחולי סרטן הערמונית באמצעותPDE5i קיבלו בשנים האחרונות תנופה גדולה.‏למרות דיווחים מעודדים,‏ חלק מהמחקריםהמבוקרים עדיין לא הסתיימו ועדיין יש שאלותשעליהן אין תשובות מבוססות.‏כיוון שהצלחות המניעה והטיפול קשורותישירות ביכולת המנתח לשמור על המערכתהעצבית שלמה חד או דו צדדית,‏ הדיווחיםסותרים הן לגבי המניעה והן לגבי תוצאותהטיפול בשלושת סוגי PDE5i הקיימים כיום.‏בעוד שמתן טיפול יומי ב-‏PDE5i הוכיח אתיעילותו בשיקום ובשמירה על התפקוד המיני]6,9,17-19,49-51[, כאשר בודקים בצורהאובייקטיבית את האפקטיביות של הטיפולב-‏PDE5i בחולים שעברו ניתוח משמר עצבדו-צדדי מוצאים כי יעילותו לא עוברת אתה-‏‎80%‎‏,‏ וכאשר מצליחים לשמור על העצב רקמצד אחד היעילות יורדת ל-‏‎20%‎ עד 30%. אםהמנתח לא מצליח לשמור על העצבים משניהצדדים הטיפול פשוט לא יעיל,‏ ורק 15%-0%מהחולים מגיבים לו חלקית או באופן מלא]1,4,7,9,17,37-41[. התוצאות הללו השתפרובמקצת כאשר החלו להשתמש בתרופותפומיות על בסיס יומי במינונים קטנים בתוספת‏)או ללא(‏ של מינון מלא בעת הצורך.‏מעניין לציין,‏ שבניגוד לתוצאות המאכזבותשל הטיפול ב-‏PDE5i בחולים שטופלו בקרינהחיצונית,‏ חולים שעברו טיפול בברכיתרפיהנהנו מתוצאות זהות ואף עולות על אלה שלניתוח פתוח ]25,43,52[.לסיכום,‏ לצד כל ההסתייגויות והשאלותהרבות הקשורות בטיפול ב-‏PDE5i‏,‏ אין ספקשהיום הטיפול הפומי ב-‏PDE5i הוא אבן פינהבטיפול הפרעות זקפה בחולים שעברו טיפולעקב סרטן הערמונית.‏6.3 טיפול בהפרעות בזקפה בהזרקותלתוך הגופים המחילתיים )IC(מאז כניסת הטיפול ב-‏PDE5i ערך הטיפולIC ירד בצורה משמעותית והוא הפך להיותטיפול קו שני.‏ למרות שאחוזי הצלחה שלההזרקות עולים על אלה של ,PDE5i רובהמטופלים מעדיפים לקבל את הטיפול הפומי.‏עם זאת,‏ במחקרים רבים הוכח שלטיפול ICעדיין יש מקום חשוב הן בשיקום התפקודהמיני והן כטיפול קבוע בחולי סרטן הערמונית.)6,7,9,53(הזרקה של תרופה בודדת )E1 )Alprostadilאו שילוב של מספר תרופות ),E1 Alprostadil)Papaverine, Phentolamin השיגו 90-95אחוזי הצלחה,‏ ושילובים של התרופות הורידואת תופעות הלוואי,‏ כגון כאבים,‏ הופעתזקפה ממושכת והתפתחות של הסתיידותמקומית המסתיימת בעקמת פין ]53[. בשניםהאחרונות החלו להשתמש בהצלחה בשילוביםשל זריקות עם ,PDE5i טיפול תוך שופכתי שלאלפרוסטדיל E1 ומשאבת ריק באותם מקריםשבהם הטיפול ב-‏PDE5i נכשל ]49,53-56[.94

התמודדות עם סיבוכי המחלה6.4 טיפול בהפרעות זקפה במשאבתריק ‏)ואקום — )VEDשימוש במשאבת ריק בחולי סרטן ערמוניתקיבל תנופה חדשה,‏ הן למטרת טיפולוהן למטרת שיקום היכולת הזקפתית]3,6,37,49,53,56,57[. יתר על כן,‏ טיפול זההוכיח עצמו כיעיל כאשר השתמשו בו בשילובעם PDE5i והזרקות לגופים המחילתיים]56,58[. הסברה היא ששימוש ב-‏VED זמןקצר לאחר טיפול בסרטן הערמונית מעודדאת חמצון השריר בגופים המחילתיים , מונעפגיעה וסקולרית בגופים המחילתיים,‏ מורידיצירת פיברוזיס אפילו בהעדר זקפות ליליותומגביר את הסיכוי לשמור על התפקוד המיני.]57[באחרונה פורסמו מספר ידיעות על כךששימוש קבוע ב-‏VED יכול למנוע איבודשל אורך והיקף הפין לאחר טיפוליםבסרטן הערמונית ]56,57[. אחוזי ההצלחההגבוהים,‏ קלות הטיפול והעדר תופעותהלוואי הופכים את הטיפול לאטרקטיבי.‏עם זאת,‏ הצורך ‏"להתעסק"‏ במכשיר,‏מסורבלות השימוש והשפעה פסיכולוגיתשלילית על המטופל והפרטנר המינישלו גורמים להפסקת הטיפול באחוזיםגבוהים — עד .]3,6,56[ 50%6.5 טיפול תוך שופכתי להפרעותבזקפה )MUSE(אף שה-‏muse נמצא בשימוש משנותה-‏‎90‎ המוקדמות,‏ טיפול זה מעולם לא זכהלפופולריות רבה,‏ הן בקרב המטופלים והןבקרב החוקרים.‏ הנישה היחידה שטיפולזה מצא בה את מקומו היא בחולים שטופלובסרטן הערמונית בכריתה רדיקלית,‏ עם אחוזיהצלחה מדווחים של 34% עד ]50,59[. 70%בשנים האחרונות השתמשו בהצלחהב-‏muse בשילוב עם טיפול פומי,‏ שאולי,‏ עקבפרופיל סיבוכים נמוך,‏ החזיר את הטיפולהזה לארסנל הטיפולי בחולי סרטן הערמונית.]3,4,6,49,56,60[6.6 טיפולים משולביםבשנים האחרונות הטיפולים המשולביםמוצאים את מקומם הן בטיפול והן בשיקוםהתפקוד המיני בחולים שעברו טיפולים עקבסרטן הערמונית ]3,4,6,7,48,49,54-56,59[.לצד ההיגיון שמאחורי המחשבה של מתןטיפולים משולבים,‏ האינפורמציה על יעילותטיפולים אלה עדיין לוקה בחסר ויש צורךבמחקרים פרוספקטיביים חדשים על מנתלהוכיח את יעילותם.‏6.7 השתלת תותב בחוליםעם סרטן ערמוניתלמרות שאחוזי ההצלחה של השתלת תותבהם מהגבוהים ביותר ומגיעים ל-‏‎95%-98%‎‏,‏מעטים החולים שבוחרים בטיפול זה כאופציהטיפולית ראשונה.‏ חולים לפני ניתוח השתלתתותב חייבים להיות מודעים לכך שאיןאופציה טיפולית אחרת אם ההשתלה נכשלת.]3,4,49,54[למרות מספר דיווחים על השתלהסימולטנית של התותב וסוגר חיצוני מלאכותיבחולים שסובלים מדליפה קשה ומהפרעותבזקפה בעקבות ניתוח כריתת ערמונית,‏השיטה לא תפסה תנופה עקב מיעוטהחולים שלא ניתן לטפל בהם שמרנית בשתיהבעיות ובשל חשש מסיבוכים אחרי ניתוחמשולב ]61[.6.8 טיפול בטסטוסטרון בחוליסרטן הערמוניתמתן טסטוסטרון לחולי סרטן הערמונית היה‏"אסור"‏ במשך שנים רבות בטענה שמתןטיפול זה יכול לגרום ל"התפרצות"‏ המחלהמחדש.‏ יתר על כן,‏ מתן טסטוסטרון באופןקבוע נחשב כחושף גברים להתפתחות סרטןהערמונית ]30-32,62-64[.מחקרים שבוצעו בשנים האחרונות הוכיחו כיטיפול בטסטוסטרון בחולים שנרפאו מסרטןהערמונית לא גרם נזק כלשהו,‏ וייתכן שיש לויתרון מסוים והוא יכול לסייע בשיקום התפקודהמיני והמצב הכללי של המטופלים ]62,65[.עלייה ברמת הטסטוסטרון לא רק משפרתאת החשק המיני של המטופלים,‏ אלא יכולהגם לעלות את אחוזי ההצלחה של הטיפוליםהמשולבים ]65[.נכון להיום,‏ יש נטייה כללית להמליץ עלטיפול בטסטוסטרון לחולים שנרפאו מסרטןהערמונית ללא עדות ביוכימית לחזרתהמחלה )PSA=0( למשך שנה עד שלוש שנים,‏והחולים לא נמצאים בקבוצת סיכון גבוהה.‏מעקב צמוד וקפדני הוא תנאי הכרחי במתןטיפול בטסטוסטרון לחולים שעברו טיפולרדיקלי בסרטן הערמונית.‏7. סיכוםהפרעות בתפקוד המיני בחולי סרטןהערמונית הן אחת הבעיות הקשות והמעיקותעל החולה ועל הפרטנר המיני שלו.‏ התופעהיכולה להתחיל לפני גילוי המחלה או אחריה.‏שכיחות התופעה גבוהה מעל למדווח,‏ אפילובקבוצת החולים שעברו טיפולים משמריעצבים.‏ פתו-פיסיולוגיה של התופעה מורכבתוכוללת מנגנונים רבים.‏ הבירור והטיפולמצריכים גישה רב-תחומית ורצוי שיתבצעובמרפאות ייחודיות.‏ האופציות הטיפוליותרבות ואחוזי ההצלחה גבוהים.‏ דרושיםמחקרים פרוספקטיביים רבים נוספיםלהבהרת הנקודות המצויות במחלוקת.‏ ישצורך להכליל את הבירור ואת הטיפול בסלהבריאות.‏95

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהרשימת ספרות:‏1. Dubbelman YD, Dohle GR, Schröder FH.: Sexualfunction before and after radical retropubicprostatectomy: a systemic review of prognosticindicators for a successful outcome. Eur Urol 2006;50:711-20, discussion 718-20.2. Salonia A, Zinni G, Gallina A, et al. Baseline potencyin candidates for bilateral nerve-sparing radicalretropubic prostatectomy. Eur Urol 2006; 50:360-365.3. Stephenson RA, Mori M, Hsieh YC, at al. Treatmentof erectile dysfunction following therapy for clinicallylocalized prostate cancer: patient reported use andoutcomes from the Surveillance, Epidemiology, andEnd Results Prostate Cancer Outcomes Study. J Urol.2005 Aug; 174(2):646-50.4. Kundu SD, Roehl KA, Eggener SE, et.al. Potency,continence and complications in 3,477 consecutiveradical retropubic prostatectomies. J Urol. 2004 Dec;172(6 Pt 1):2227-31.5. Rabbani F, Stapleton AM, Kattan MW, et.al. Factorspredicting recovery of erections after radicalprostatectomy. J Urol. 2000 Dec; 164(6):1929-34.6. Hatzimouratidis K, Burnett AL, HatzichristouD, Phosphodiesterase type 5 inhibitors inpostprostatectomy erectile dysfunction: a criticalanalysis of the basic science rationale and clinicalapplication Eur Urol. 2009 Feb;55(2):334-47.7. Tal R, Alphs HH, Krebs P, et al. Erectile functionrecovery rate after radical prostatectomy: a metaanalysis.J Sex Med. 2009 Sep; 6(9):2538-46.8. Müller A, Parker M, Waters BW, et al. PenileRehabilitation Following Radical Prostatectomy:Predicting Success. J Sex Med. 2009 Aug 28.9. Zippe CD, Pahlajani G. Penile rehabilitation followingradical prostatectomy: role of early intervention andchronic therapy. Urol Clin North Am. 2007 Nov;34(4):601-18.10. Burnett AL. Rationale for cavernous nerve restorativetherapy to preserve erectile function after radicalprostatectomy. Urology. 2003 Mar; 61(3):491-7.11. Klein LT, Miller MI, Buttyan R, et al. Apoptosis in therat penis after penile denervation. J Urol. 1997 Aug;158(2):626-30.12. Leungwattanakij S, Bivalacqua TJ, Usta MF, et al.Cavernous neurotomy causes hypoxia and fibrosisin rat corpus cavernosum. J Androl. 2003 Mar-Apr;24(2):239-45.13. Mullerad M, Donohue JF, Li PS, et al. Functionalsequelae of cavernous nerve injury in the rat: is theremodel dependency. J Sex Med. 2006 Jan; 3(1):77-83.14. User HM, Hairston JH, Zelner DJ et al. Penile weightand cell subtype specific changes in a post-radicalprostatectomy model of erectile dysfunction. J Urol.2003 Mar; 169(3):1175-9.15. Granchi S, Vannelli GB, Vignozzi L, et al. Expressionand regulation of endothelin-1 and its receptors inhuman penile smooth muscle cells. Mol Hum Reprod.2002 Dec; 8(12):1053-64.16. Mulhall JP, Slovick R, Hotaling J et al. Erectiledysfunction after radical prostatectomy:hemodynamic profiles and their correlation withthe recovery of erectile function. J Urol. 2002 Mar;167(3):1371-5.17. Rambhatla A, Kovanecz I, Ferrini M, et al. Rationalefor phosphodiesterase 5 inhibitor use post-radicalprostatectomy: experimental and clinical review. Int JImpot Res. 2008 Jan-Feb; 20(1):30-4.18. Kovanecz I, Rambhatla A, Ferrini M, et al. Long-termcontinuous sildenafil treatment ameliorates corporalveno-occlusive dysfunction (CVOD) induced bycavernosal nerve resection in rats. Int J Impot Res.2008 Mar-Apr; 20(2):202-12.19. Kovanecz I, Rambhatla A, Ferrini MG, et al. Chronicdaily tadalafil prevents the corporal fibrosis and venoocclusivedysfunction that occurs after cavernosalnerve resection. BJU Int. 2008 Jan; 101(2):203-10.20. Sezen SF, Hoke A, Burnett AL, et al. Immunophilinligand FK506 is neuroprotective for penileinnervation. Nat Med. 2001 Oct;7(10):1073-4.21. Mulhall JP, Müller A, Donohue JF, et al. FK506 anderectile function preservation in the cavernous nerveinjury model: optimal dosing and timing. J Sex Med.2008 Jun; 5(6):1334-44.22. Secin FP, Touijer K, Mulhall J, Guillonneau B. Anatomyand preservation of accessory pudendal arteries inlaparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol. 2007May; 51(5):1229-35.23. Rogers CG, Trock BP, Walsh PC. Preservation ofaccessory pudendal arteries during radical retropubicprostatectomy: surgical technique and results.Urology. 2004 Jul; 64(1):148-51.24. Goldstein I, Feldman MI, Deckers PJ, et al. Radiationassociatedimpotence. A clinical study of itsmechanism. JAMA. 1984 Feb 17; 251(7):903-10.25. Akbal C, Tinay I, Simsek F, Turkeri LN. Erectiledysfunction following radiotherapy and brachytherapyfor prostate cancer: pathophysiology, prevention andtreatment. Int Urol Nephrol. 2008; 40(2):355-63.26. Pinkawa M, Gagel B, Piroth MD, et al. Erectile DysfunctionAfter External Beam Radiotherapy for Prostate Cancer. EurUrol. 2008 Mar 24. [Epub ahead of print]27. Asterling S, Greene DR. Prospective evaluation ofsexual function in patients receiving cryosurgery asa primary radical treatment for localized prostatecancer. BJU Int. 2009 Mar;103(6):788-92.28. Robinson JW, Moritz S, Fung TMeta-analysis ofrates of erectile function after treatment of localizedprostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002Nov 15;54(4):1063-8.29. Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J, et al. Quality oflife after radical prostatectomy or watchful waiting. NEngl J Med. 2002 Sep 12; 347(11):790-6.30. Imamoto T, Suzuki H, Utsumi T, et al. Associationbetween serum sex hormone levels and prostatecancer: effect of prostate cancer on serum testosteronelevels. Future Oncol. 2009 Sep; 5(7):1005-13.31. Wilke DR, Parker C, Andonowski A, et al.Testosterone and erectile function recovery afterradiotherapy and long-term androgen deprivationwith luteinizing hormone-releasing hormoneagonists. BJU Int. 2006 May; 97(5):963-8.32. Shahidi M, Norman AR, Gadd J et al. Recovery ofserum testosterone, LH and FSH levels followingneoadjuvant hormone cytoreduction and radicalradiotherapy in localized prostate cancer. Clin Oncol(R Coll Radiol). 2001; 13(4):291-5.33. Murthy V, Norman AR, Shahidi M, et al. Recoveryof serum testosterone after neoadjuvant androgendeprivation therapy and radical radiotherapy inlocalized prostate cancer. BJU Int. 2006 Mar;97(3):476-9.34. Walsh PC, Partin AW. Anatomic radical retropubicprostatectomy. In Wein AJ, Kavoussi LR, NovickAC, Partin AW, Peters CA, editors. Cambell-WalshUrology. 9th ed. Philadelphia, PA, Saunders Elsevier,2007, p 2956-78.35. Briganti A, Capitanio U, Chun FK, et al. Prediction ofsexual function after radical prostatectomy. 2009 Jul1; 115(13 Suppl):3150-9.36. Michl UH, Friedrich MG, Graefen M, et al. Predictionof postoperative sexual function after nerve sparingradical retropubic prostatectomy. J Urol. 2006 Jul;176(1):227-31.37. Goeman L, Salomon L, La De Taille A et al. Longtermfunctional and oncological results afterretroperitoneal laparoscopic prostatectomy accordingto a prospective evaluation of 550 patients. World JUrol. 2006 Aug;24(3):281-8.38. Ficarra V, Cavalleri S, Novara G et al. Evidence fromrobot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: asystematic review. Eur Urol. 2007 Jan;51(1):45-5539. Descazeaud A, Debré B, Flam TA. E. Age differencebetween patient and partner is a predictive factor ofpotency rate following radical prostatectomy. J Urol.2006 Dec; 176(6 Pt 1):2594-8.40. Dalkin BL, Christopher BA. Potent men undergoingradical prostatectomy: a prospective study measuringsexual health outcomes and the impact of erectiledysfunction treatments. Urol Oncol. 2008 May-Jun;26(3):281-5.41. Ficarra V, Novara G, Fracalanza S et al. A prospective,non-randomized trial comparing robot-assistedlaparoscopic and retropubic radical prostatectomyin one European institution. BJU Int. 2009 Aug;104(4):534-9. Epub 2009 Mar 5.42. Shikanov SA, Zorn KC, Zagaja GP, Shalhav AL.Trifecta outcomes after robotic-assisted laparoscopicprostatectomy. Urology. 2009 Sep; 74(3):619-23.Epub 2009 Jul 9.43. Mabjeesh N, Chen J, Beri A, et al. Sexual functionafter permanent 125I-brachytherapy for prostatecancer. Int J Impot Res. 2005 Jan-Feb; 17(1):96-101.44. Macdonald AG, Keyes M, Kruk A et al. Predictivefactors for erectile dysfunction in men with prostatecancer after brachytherapy: is dose to the penile bulbimportant? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Sep 1;63(1):155-63.45. Ramanathan R, Mulhall J, Rao S, et al. Predictivecorrelation between the International Index of ErectileFunction (IIEF) and Sexual Health Inventory for Men(SHIM): implications for calculating a derived SHIMfor clinical use. J Sex Med. 2007 Sep; 4(5):1336-44.46. Salonia A, Gallina A, Briganti A, et al. RememberedInternational Index of Erectile Function domain scoresare not accurate in assessing preoperative potency incandidates for bilateral nerve-sparing radical retropubicprostatectomy. J Sex Med. 2008 Mar; 5(3):677-83.47. Wang R. Penile rehabilitation after radicalprostatectomy: where do we stand and where are wegoing? J Sex Med. 2007 Jul; 4(4 Pt 2):1085-97.48. Mulhall JP, Morgentaler A. Penile rehabilitation shouldbecome the norm for radical prostatectomy patients.J Sex Med. 2007 May; 4(3):538-43.49. Miles CL, Candy B, Jones L, et al. Interventionsfor sexual dysfunction following treatments forcancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct17;(4):CD005540.50. Deho F, Gallina A, Salonia A, et al. Prophylaxis oferectile function after radical prostatectomy withphosphodiesterase type 5 inhibitors. Curr Pharm Des.2009; 15(30):3496-501.51. Padma-Nathan H, McCullough AR, Levine LA, etal. Randomized, double-blind, placebo-controlledstudy of postoperative nightly sildenafil citrate forthe prevention of erectile dysfunction after bilateralnerve-sparing radical prostatectomy. Int J Impot Res.2008 Sep-Oct; 20(5):479-86.52. Montorsi F, Brock G, Lee J, et al. Effect of nightly versuson-demand vardenafil on recovery of erectile functionin men following bilateral nerve-sparing radicalprostatectomy. Eur Urol. 2008 Oct; 54(4):924-31.53. Shemtov OM, Radomski SB, Crook J. et al. Success ofsildenafil for erectile dysfunction in men treated withbrachytherapy or external beam radiation for prostatecancer. Can J Urol. 2004 Dec;11(6):2450-5.54. Giuliano F, Amar E, Chevallier D, et al. How urologistsmanage erectile dysfunction after radical prostatectomy:a national survey (REPAIR) by the French urologicalassociation. J Sex Med. 2008 Feb;5(2):448-57.55. Mydlo JH, Viterbo R, Crispen P. Use of combinedintracorporal injection and a phosphodiesterase-5inhibitor therapy for men with a suboptimal responseto sildenafil and/or vardenafil monotherapy afterradical retropubic prostatectomy. BJU Int. 2005 Apr;95(6):843-6.56. Raina R, Nandipati KC, Agarwal A et al. Combinationtherapy: medicated urethral system for erectionenhances sexual satisfaction in sildenafil citrate failurefollowing nerve-sparing radical prostatectomy. JAndrol. 2005 Nov-Dec; 26(6):757-60.57. Zippe CD, Pahlajani G. Vacuum erection devicesto treat erectile dysfunction and early penilerehabilitation following radical prostatectomy. CurrUrol Rep. 2008 Nov;9(6):506-13.58. Lehrfeld T, Lee DI. The role of vacuum erection devicesin penile rehabilitation after radical prostatectomy. IntJ Impot Res. 2009 May-Jun;21(3):158-6459. Canguven O, Bailen J, Fredriksson W, et al.Combination of Vacuum Erection Device and PDE5Inhibitors as Salvage Therapy in PDE5 InhibitorNonresponders with Erectile Dysfunction. J Sax Med2009 Jul; 6(9):2561-67.60. Khan MA, Raistrick M, Mikhailidis DP et al.MUSE: clinical experience. Curr Med Res Opin.2002;18(2):64-7.61. Kumar R, Nehra A. Dual implantation of penile andsphincter implants in the post-prostatectomy patient.Curr Urol Rep. 2007 Nov;8(6):477-81.62. Morgentaler A. Testosterone therapy in men withprostate cancer: scientific and ethical considerations.J Urol. 2009 Mar;181(3):972-9.63. Morgentaler A. Testosterone therapy for men atrisk for or with history of prostate cancer. Curr TreatOptions Oncol. 2006 Sep;7(5):363-9.64. Bassil N, Alkaade S, Morley JEThe benefits and risksof testosterone replacement therapy: a review. TherClin Risk Manag. 2009 Jun;5(3):427-48.65. Isbarn H, Pinthus JH, Marks LS, et al. Testosteroneand Prostate Cancer: Revisiting Old Paradigms. EurUrol. 2009 Apr 8. [Epub ahead of print]96

התמודדות עם סיבוכי המחלהגישות חדישות בסרטן הערמוניתפרופ'‏ אבישי סלעמנהל המכון האונקולוגי,‏המרכז הרפואי אסף הרופא,‏ צריפיןבמאמר זה אתמקד בגישות החדישות לסרטןערמונית בשלב העמידות לטיפול לדיכויהורמון המין הגברי.‏ תוחלת החיים של החוליםעם טיפול מבוסס טקסוטר היא כ-‏‎18.5‎חודשים,‏ כאשר לאחר התקדמות המחלהבטיפול מבוסס טקסוטר תוחלת החיים היאכ-‏‎12‎ חודשים.‏ אתעכב על מספר מנגנוניםואתמקד רק בתרופות במחקרי פאזה IIIהקשורות במנגנונים אלה.‏יצירת כלי דם — Angiogenesisאנגיוגנזיס הוא אחד המנגנונים התורמיםלשונות המורכבת של סרטן הערמונית.‏ מידתהאנגיוגנזיס הנמדדת בצפיפות כלי הדם מלווהבהתמיינות גבוהה של הגידול,‏ בכישלון ביוכימילאחר כריתת הגידול ובתוחלת חיים נמוכה.‏גידולים אגרסיביים יוצרים כלי דם בעל מבנהותפקוד פרימיטיביים,‏ ומלווים בגרורות ]1[בהקשר הזה מתקיימים מספר מחקריםקליניים פאזה :IIIמחקר CALGB9040, המיועד לחוליםעם מחלה עמידה לדיכוי הורמון המיןהגברי ומשווה את הטיפול המקובלטקסוטר/פרדניזון בשילוב תרופת המחקרבווסיזומאב )Bevacizumab( לעומתתשלובת הטקסוטר ופלצבו.‏ מחקר זה גייס1,020 חולים ולפי השמועות המידע יוצגבכינוס ASCO הקרוב.‏מחקר ה-‏Venice‏,‏ המשווה את תשלובתטקסוטר ופרדניזון בשילוב עם VEGF-tra-ablivercept לעומת תשלובת טקסוטר/‏פרדניזון ופלצבו.‏ מחקר זה,‏ המתנהל כעת,‏סיים לאחרונה גיוס 1,200 חולים.‏ תרופתהמחקר הינה חלבון דמוי קולטן ל-‏VEGF)Vascular Endothelial Growth Factor(עם התקשרות גבוהה ל-‏VEGF וטווחפעילות רחב ]2[.מולקולה נוספת בעלת חשיבות היאסוטנט .)Sutent( בחולים לאחר טיפולבטקסוטר שיעור התגובה הביוכימיתresponse( )PSA נמצא 9% ו-‏‎11.1%‎בשני מחקרים.‏ שיעור התגובה המדידה:‏תגובה חלקית — ,11.1% יציבות — ,44.4%משך השליטה במחלה — 21.1 שבועות;‏ב-‏‎78.9%‎ מהמטופלים נשלטה המחלהבמשך 12 שבועות ]3,4[. בשל רעילותהטיפול,‏ שונה המינון המקובל של 50מ"ג ליממה על בסיס של 4/2 שבועותל-‏‎37.5‎ מ"ג ליממה,‏ באופן מתמשך,‏במחזורים בני ארבעה שבועות.‏ מחקרפאזה ,III המתנהל כעת ומיועד לחוליםלאחר כישלון טיפול בטקסוטר,‏ יכלול 819חולים ויעדו הוא הארכת תוחלת החייםמ-‏‎12‎ חודשים ל-‏‎16.2‎ חודשים — הארכהשל — 35% באמצעות תשלובת סוטנט/‏פרדניזון לעומת פלצבו/פרדניזון.‏התמקדות בציר האנדרוגניבהעדר אנדרוגן,‏ הקולטן לאנדרוגן אינו פעילוקשור למערכת .HSP90 Chaperone נוכחותאנדרוגן תגרום לשינויים מבניים בקולטן,‏לדה-מריזציה,‏ להתקשרות למרכיבים תלויי-‏אנדרוגנים ולשכתוב גנים המהווים מטרהלקולטן האנדרוגני.‏הקולטן לאנדרוגן פעיל או עובר שינוי בנוכחותרמות נמוכות של הורמון המין הגברי,‏ כאשרסרטן הערמונית העמיד לטיפול הורמונלי עדייןתלוי בהתפתחותו בקולטן לאנדרוגנים.‏ כך,‏אנו מוצאים בגידול רמות גבוהות של הורמוןהמין הגברי ותוצריו בסרטן ערמונית עמידלדיכוי הורמון המין הגברי.‏ לכן,‏ מהווה הקולטןלאנדרוגנים איבר מטרה לטיפולים חדישים ]5[.במערך היווצרות הורמון המין הגברי ותוצריומהווה האנזים CYP17 מרכיב עיקרי,‏ כאשררמות מוגברות שלו נמצאות בסרטן ערמוניתעמיד לרמות נמוכות של הורמון המין הגברי.‏בהקשר הזה,‏ אבירטרון )Abiraiterone( מעכבאת יצירת הורמון המין הגברי באשך,‏ ביותרתהכליה ובערמונית,‏ ופעיל יותר מקטוקונזול.‏בחולים עם סרטן ערמונית עמיד לדיכוי הורמוןהמין הגברי נצפתה ירידת PSA של 50%במחצית המטופלים,‏ וירידת PSA של 90%נצפתה ב-‏‎20%-30%‎ מהמטופלים.‏ ירידה זושל PSA לוותה בתגובה מדידה בגידול,‏ בירידהבספירת תאי גידול בדם ובשיפור קליני ]6[.תגובה זו הייתה גבוהה יותר לפני מתן טיפולכימי מאשר לאחר טקסוטר,‏ וירדה לאחרטיפול בקטוקונזול ]7,8[. מחקר גדול בחוליםלאחר טיפול כימי בטקסוטר המשווה טיפולבאביטרון/פרדניזון לעומת פלצבו/פרדניזוןסיים לאחרונה לגייס 1,158 חולים.‏ יעדהמחקר הוא הארכת תוחלת החיים.‏תרופה נוספת היא .MDV3100 לתרופה זומנגנון חסימה ייחודי של הקולטן לאנדרוגןברמת הטרנסלוקציה הגרעינית של הקולטן.‏התרופה פעילה בתאים עם ביטוי יתר שלהקולטן,‏ העמידים לטיפול ב-‏Casodex ‏)מעכבאחר של הקולטן לאנדרוגן(‏ ]9[.97

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהמחקר פאזה I הראה התאמה עם מינוןהתרופה בסרטן עמיד להורדת הורמון המיןהגברי מבחינת הירידה ב-‏PSA והקטנה שלתאי הגידול בדם ]10[. התרופה הראתה יעילותגבוהה יותר בחולים שלא טופלו בטיפול כימימבחינת התגובה הביוכימית )62% לעומת51%(, תגובה חלקית במחלה מדידה )36%לעומת 12%(, עם הארכת התקופה להחמרתהמחלה ]11[. במחקר זה נבדקה הערכתהתגובה הקשורה למנגנון הפעולה שלהתרופה על ידי שימוש ב-‏CT-PET עם FDHTהנקשר ספציפית לקולטן הורמון המין הגברי.‏מחקר פאזה — AFRIM-III המיועד לטיפולב-‏‎1,200‎ חולים שנכשלו בטיפול בטקסוטרהתחיל בנובמבר 2009. בכל אופן,‏ נראהשהשפעות הטיפולים האלה הן קצרותומנגנונים אחרים הקשורים בקולטן לאנדרוגןמלווים בעמידות זאת.‏ אחד מהם,‏ הנמצאבפיתוח קליני,‏ מתמקד בסיגנל שאינו קשורלקשירה לאנדרוגן,‏ אלא לעובדה שהקולטןלאנדרוגן מחובר ל-‏HSP90‎‏.‏ לפחות שתימולקולות נמצאות בפיתוח:‏ OGX-427 ומעכבי.]7[ Histone deacyylaseתרופות המעכבות קולטןלאנדותליןאנדותלין A משחקת תפקיד בעיכוב,apoptosis גירוי לשגשוג,‏ גירוי תאיםאוסטיאוקלסטיים ,)Osteoclasts( גירוי הפרשתVEGF ועידוד צמיחת תאי גידול.‏אטרזנטן ,)Atrasentan( מעכבת סלקטיביתשל הקולטן לאנדותלין A, לא עמדה ביעדדחייה משמעותית בהתקדמות המחלהבמחקר פאזה III בחולים עם סרטן ערמוניתעמיד לדיכוי הורמון המין הגברי ]13[. שילובשל אטרזנטן עם טקסוטר הביא לתוצאותדומות לטיפול המקובל של טקסוטר/פרדניזון]13[. מחקר פאזה III בודק תשלובת זאתלעומת הטיפול המקובל.‏ZD4054 היא תרופה עם עיכוב מיוחד שלהקולטן לאנדותלין A. מחקר פאזה II אקראילעומת פלצבו הראה הארכה משמעותית שלתוחלת החיים,‏ במיוחד בחולים עם מחלהמעטה )24.5 לעומת 17.3 חודשים(,‏ אם כילא עמד ביעד המקורי של הארכת הזמןלהתקדמות המחלה ]14[. מחקר פאזה— ENTHAUSE-III המשווה שילוב של התרופהעם הטיפול המקובל טקסוטר/פרדניזון לעומתהטיפול המקובל — מתנהל כעת.‏ מחקר זהמתנהל במקביל לשני מחקרים נוספים,‏הבודקים את התרופה לעומת פלצבו במחלהעמידה לדיכוי הורמון המין הגברי בחולים ללאגרורות ובחולים עם גרורות ללא סימפטומים.‏תרופות מעכבות כלסטרין)Clusterin(מולקולה זאת פועלת במערכת תהליךהאפופטוזיס.‏ ביטויה נמוך בחולים לאמטופלים ועולה בחולי סרטן ערמונית לאחרטיפול קרינתי,‏ כימי או הורמונלי ובמחלהעמידה לטיפול הורמונלי ]15[. התרופהOGX-011 מעכבת ביטוי של כלסטריןומחישה את התהליך האפופטותי של טיפוליםהורמונליים,‏ כימיים או קרינה.‏ הטיפול מביאלירידת רמות הכלוסטרין בסרום.‏מחקר פאזה II אקראי,‏ בשילוב תשלובתטקסוטר/פרדניזון,‏ הראה תוצאות דומותלטיפול המקובל של טקסוטר/פרדניזון עםרושם לעלייה במשך השליטה על המחלה]16[. מחקר פאזה III כקו טיפולי ראשוןבשילוב עם טקסוטר לאחר כישלון טיפולהורמונלי החל לאחרונה עם 800 מטופלים.‏יעד המחקר הוא הארכת תוחלת חיים.‏ מחקרנוסף עם יעד פליאטיבי יתמקד בשילוב עםטקסוטר כקו טיפול כימי שני.‏תרופה המעכבת קינזותממשפחת SRCקינזות השייכות ל-‏SRC מופיעות בביטוי יתרבסרטן ערמונית.‏ דאזטיניב )Dasatininb( היאמולקולה מעכבת kinase( ,)Tyrosine עםפעילות רחבת טווח כנגד ,SRC, BCR-ABLקולטן ל-‏factor platelet-derive growthו-‏c-KIT‏.‏ מחקר פאזה II בחולים עם מחלהעמידה לדיכוי הורמון המין הגברי,‏ ללאטיפול כימי,‏ הדגים עדות לפעילות גרמית,‏אוסטיאוקלסטית ואוסטיאובלסטית.‏ ]17[מחקר פאזה II בשילוב עם טקסוטר הביאל-‏‎41%‎ תגובה ביוכימית כאשר ב-‏‎97%‎מהמטופלים נצפו שיפור או עצירת מחלהגרמית ]18[. מחקר פאזה III המשלב דזטיניבעם טקסוטר/פרדניזון מתנהל כעת.‏ המחקרעומד לגייס 1,380 מטופלים ויעדו הראשי הואתוחלת חיים.‏טיפול חיסונימספר רב של חיסונים נוסו בסרטן הערמוניתמתקדם.‏ החיסון ,Sipuleucel-T שזכה בתהודהתקשורתית רבה ביותר,‏ היה חיסון עם תאיםדנטריטיים.‏ אף שהמחקר לא עמד ביעדוהראשוני,‏ הארכת תוחלת החיים הייתהמשמעותית,‏ ובלטה עד כדי 4.3 חודשי הבדללעומת זרוע הביקורת לאחר שתוצאותשני מחקרים חוברו יחדיו ]19[. ה-‏FDA לאאישר את התרופה על סמך תוצאות אלה.‏אי לכך בוצע מחקר ה-‏IMPACT בחולי סרטןערמונית עמיד לדיכוי הורמון המין הגבריללא סימפטומים,‏ או עם סימפטומים בודדים.‏מחקר זה הראה יתרון של 4.1 חודשיםבתוחלת החיים ]20[.לסיכום:‏תכשירים רפואיים רבים הבודקים מנגנוניהתקדמות מחלה נמצאים כעת בשלביפיתוח מתקדמים בסרטן ערמונית ויש להניחשחלק מהם ייכנסו לשגרה הטיפולית בחוליםאלה.‏98

מבט לעתידרשימת ספרות:‏1. L.A. Mucci, A. Powolny, E. Giovannucci, et al.Prospective study of prostate tumor angiogenesis andcancer-specific mortality in the health professionalsfollow-up study. J Clin Oncol 27:5627-5633, 2009.2. H.M. Verheul, H. Hammers, K. van Erp, et al. Vascularendothelial growth factor trap blocks tumor growth,metastasis formation, and vascular leakage in anorthotopic murine renal cell cancer model. ClinCancer Res. 15:4201-4208, 2007.3. G. Sonpavde, P. O. Periman, D. Bernold, et al. Sunitinibmalate for metastatic castration-resistant prostatecancer following docetaxel-based Chemotherapy. AnnOncol. July 4, 2009. [Epub ahead of print]4. M. Smith, P. Kantoff, M. Regan, D. Kaufman, M. D.Michaelson. Phase II study of sunitinib malate in menwith advanced prostate cancer. ASCO # 198, 2008.5. A. A. Mostaghel, B. P.S. Nelson. Castration-resistantprostate cancer: Targeting androgen metabolicpathways in recurrent disease. Urologic Oncology:Seminars and Original Investigations 27 251–257,2009.6. G. Attard, C.S. Cooper, J.S. de Bono. Steroidhormone receptors in prostate cancer: a hard habit tobreak? Cancer Cell. 16:458-62, 2009.7. de Bono JS, et al. Anti-tumor activity of abirateroneacetate (AA), a CYP17 inhibitor of androgensynthesis, in chemotherapy naive and docetaxel pretreatedcastration resistant prostate cancer (CRPC).,ASCO Abstract # 5005, 2008.8. M. Fleisher, D. C. Danila, M. Leversha, D. Rathkopf,S. Slovin, A. Anand, M. Koscuiszka, C. Haqq, H. I.Scher. Circulating tumor cells (CTC) in patients withmetastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC)receiving abiraterone acetate (AA) after failure ofdocetaxel-based chemotherapy. ASCO Abstract #5049, 2009.9. C. L. Sawyers, C. Tran, J. Wongvipat, et al.Characterization of a new anti-androgen MDV-3100effective in preclinical models of hormone refractoryprostate cancer. Prostate Cacner Symposium, Abstract# 48, 2007.10. H. I. Scher, T. M. Beer, C. S. Higano, Phase I/II studyof MDV3100 in patients (pts) with progressivecastration-resistant prostate cancer (CRPC). ASCOAbst ract # 5006, 200811. H. I. Scher, T. M. Beer, C. S. Higano, et al. Phase I-IIstudy of MDV3100 in castration-resistant prostatecancer (CRPC). ASCO Abstract # 151, 2009.12. J. B. Nelson, W. Love, J.L. Chin, et al. Phase 3,randomized, controlled trial of atrasentan in patientswith nonmetastatic, hormone-refractory prostatecancer. Cancer 113:2478–2487, 2008.13. A.J. Armstrong, Creel, J. Turnbull, et al. George. Aphase I-II study of docetaxel and atrasentan inmenwith castration-resistantmetastatic prostate cancer.Clin Cancer Res. 14:6270-6276, 2008.14. N. D. James, A. Catyb, M. Borre, et al. Safety andefficacy of the specific Eendothelin-a receptorantagonist ZDd4054 in patients with hormoneresistantprostate cancer and bone metastases whowere pain free or mildly symptomatic: A doubleblind,placebo-controlled, randomised, phase 2 trial.European urology 55: 1112–1123, 2009..15. F. Rizzi, S. Bettuzzi. Clusterin (CLU) and prostatecancer. Adv Cancer Res. 105:1-19, 2009.16. K. N. Chi, S. J. Hotte, E. Yu, et al. A randomizedphase II study of OGX-011 in combination withdocetaxel and prednisone or docetaxel andprednisone alone in patients with metastatichormone refractory prostate cancer (HRPC). ASCOAbstract # 5069, 2009.17. E.Y. Yu, G. Wilding, E. Posadas, et al. Phase II studyof dasatinib in patients with metastatic castrationresistantprostate cancer. Clin Cancer Res. 15:7421-7428, 2009.18. J Araujo, A.J Armstrong, E.L. Braud, et al. Dasatininband Docetaxel combination treatment for patientswith castration-resistant progressive prostate cancer:A phase I/II study (CA180086). ASCO Abst # 5061,2009.19. C.S. Higano, P.A. Burch, E.J. Small, et al.Immunotherapy (APC8015) for androgenindependent prostate cancer (AIPC): final progressionand survival data from a second Phase 3 trial. ECCO13: The European Cancer Conference. EuropeanJournal of Cancer Supplements. 3:1, 2005.20. PF Schellhammer, C Higano, ER Berger, et al.Randomized, double-blind, placebo-controlled,multi-center, phase III trial of sipuleucel-T in menwith metastatic, androgen independent prostaticadenocarcinoma (AIPC). AUA LBA 9, 200999

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיהפרוייקטים ושירותי האגודה למלחמה בסרטןלמען חולי הסרטן והציבור הרחבטלמידעשירות מידע טלפוני על מחלות הסרטן וכלהקשור בהן בתחום המניעה,‏ האבחון,‏ הטיפולוהשיקום של חולי סרטן והזכויות והשירותיםהקיימים בארץ.‏ ניתן לקבל גם עלונים,‏ חוברותהסברה ומדבקות ללא תשלום.‏טלמידע בשפה העברית:‏1-800-59-99-95טלמידע בשפה הערבית:‏1-800-36-36-55טלמידע בשפה הרוסית:‏1-800-34-33-44טלתמיכהשירות טלפוני לתמיכה נפשית ראשונית בחוליסרטן והקרובים אליהם הנמצאים במצוקהנפשית המופעל ע"י אנשי מקצוע מתחוםהפסיכו-אונקולוגיה.‏ טל.‏ 1-800-200-444.קבוצות תמיכה:‏מפגשי תמיכה לחולי סרטן ובני משפחתםנערכים במסגרות שונות:‏ במסגרת המכוניםהאונקולוגים בשיתוף הצוות הפסיכו-אונקולוגישחלקו ממומן ע"י האגודה,‏ כמו גם בסניפיהאגודה ע"י העובדות הסוציאליות של האגודהובמרכזי התמיכה השונים.‏ למידע נוסף ניתןלפנות ל'טלמידע'‏ של האגודה למלחמהבסרטן בשיחת חינם לטל.‏ 1-800-599-995.‏"בוגרים צעירים יוצאים לחיים":‏פרויקט תמיכה מיוחד של בני עשרים עדשלושים,‏ רווקים ורווקות,‏ שחלו במחלתהסרטן.‏ הבוגרים הצעירים המתחילים אתחייהם העצמאיים בנקודת פתיחה בעייתית,‏נפגשים בקבוצות תמיכה ומקיימים פעילויותשעות פנאי שונות,‏ כגון טיולי אתגר מיוחדיםבסיוע מתנדבים.‏ טל.‏ 03-5721614יד להחלמה:‏ארגון מתנדבות המופעל על ידי האגודהלמלחמה בסרטן ומורכב מנשים שהחלימומסרטן השד.‏ הנשים הוכשרו להושיט ידתומכת לנשים שזה עתה חלו ומוכיחות שגםבמאבק הזה אפשר לנצח על ידי מתן תמיכה,‏מידע,‏ סיוע ועצות מעשיות מניסיונן האישי —טל:‏ 1-800-36-07-07.ארגון בעלי סטומה:‏האגודה מפעילה גם את ארגון בעלי הסטומהבישראל.‏ הארגון מורכב ממתנדבים וצוותמקצועי המספקים הדרכה,‏ תמיכה,‏ ייעוץוהדרכה למנותחים ובני משפחותיהם.‏טל:‏ 03-5721618.השלמת חומר נלמד:‏פרויקט מקצועי ואנושי המאפשר סיועבהשלמת חומר לימודים לתלמידים חוליסרטן אשר בשל מחלתם מפסידים חומרלימודי תוך מימון והכשרת מורים-סטודנטיםלנושא.‏ ההשקעה בעתיד הילד מעניקה כחלילד ולמשפחתו להמשך ההתמודדות עםמחלת הסרטן.‏ טל:‏ 03-5721614נופש משפחות בהן יש ילדחולה סרטן:‏מדי שנה בחול המועד סוכות מארגנת האגודהלמלחמה בסרטן נופש משפחתי לכ-‏‎120‎משפחות בהן יש ילד חולה סרטן.‏ מטרתהנופש להעניק אפשרות לכל המשפחהלהיות ביחד,‏ לצאת משגרת המחלה,‏ ליהנותמימי כייף ובילויים,‏ ולמלא מצברים להמשךההתמודדות עם הטיפולים של הילד החולה.‏טל.‏ 03-5719576מחשב לילד חולה סרטן:‏האגודה למלחמה בסרטן מעניקה מחשביםלילדים חולי סרטן שאין בביתם מחשבלמטרות לימוד,‏ העשרה ופנאי.‏טל.‏ 03-5719576‏"תנו לילדים את העולם"‏ לזיכרהשל מירי שיטרית ז"ל:‏פרויקט המאפשר לשלוח ילדים חולי סרטןשמחלתם נמצאת בשלב מתקדם יחד עם בנימשפחותיהם לשבוע של כיף לכל המשפחהבפארק הילדים באורלנדו.‏ מדובר לעיתיםבחוויה המשותפת האחרונה של כל המשפחהיחד.‏ טל.‏ 03-5721638‏"להיראות טוב —להרגיש טוב יותר"‏האגודה למלחמה בסרטן מייצגת ומפעילהבישראל את פרויקט ‏"להראות טוב...‏ להרגישטוב יותר"‏ שאת יישומו בישראל יזמהמתנדבת ‏"יד להחלמה",‏ ד"ר פרנסין רובינסון,‏המנהלת אותו בהתנדבות.‏ במסגרת הפרויקטקוסמטיקאיות,‏ מאפרות,‏ פאניות וספריםמטפלים בהתנדבות בנשים החולות בסרטןבמכונים האונקולוגיים,‏ בסניפי האגודהלמלחמה בסרטן בקהילה,‏ ובהוספיס-בית.‏המטופלות מקבלות טיפול קוסמטי והדרכהכיצד לטפל בשיער ו/או להתאים תספורת100

שם הפרק מניעת סיבוכיםבמטרה לשפר את הרגשתן,‏ להיראות טובולהרגיש טוב יותר.‏ מעבר לכך,‏ ספריםמתנדבים מטפלים בפאות ומתאימים אותןלמטופלות.‏ הפאות ניתנות לנשים הזקוקותלהן ללא תשלום.‏לפרטים נוספים ניתן לפנות לטל.‏ 03-5721618.‏"צעדים לאיכות חיים"‏פרוייקט הנועד לחשוף את חולי הסרטןליתרונות הבריאותיים הגלומים בפעילותהגופנית,‏ לעודדם לשלב פעילות מתוכננתומובנית בשגרת חייהם ולתת יעוץ וליווימקצועי לחולים שיבחרו לאמץ ולהשתלבבתכנית.‏ יתרונותיה הבריאותיים,‏ הפיזייםוהרגשיים של הפעילות הגופנית בקרב חוליהסרטן,‏ נחקרה רבות בשנים האחרונותוהוכח כי ביכולתה לסייע לחולי הסרטןבהתמודדות עם המחלה ותסמיניה.‏ התוכניתהינה אישית או קבוצתית ומונחית על ידי אנשימקצוע מתחומי החינוך הגופני והפיזיותרפיה.‏הפרוייקט פועל במרכזים רפואיים שוניםבארץ.‏ טל.‏ 03-5721618.ימי עיון לחולי סרטןובני משפחותיהםמחלקת השיקום והרווחה מארגנת ימי עיוןרבים,‏ המתמקדים במגוון נושאים הקשוריםלמחלות הסרטן והשלכותיהן,‏ כגון:‏ דרכיהטיפול,‏ תופעות לוואי והיבטים שונים ביחסלהתמודדות החולה ובני המשפחה עםהמחלה.‏ בכינוסים אלו משתתפים מאותמשתתפים המחזקים את חשיבותם הרבהואת הצורך להמשיך ולקיימם מדי שנהבשנה.‏מעון ע"ש צ'ארלס קלור:‏האגודה מפעילה מעון ייחודי בגבעתייםהמיועד לחולים המתגוררים רחוק ממרכזיהטיפול.‏ במעון זוכים החולים לטיפול סיעודימקצועי,‏ לתמיכה ולסיוע בהתמודדות עםהמחלה ועם תופעות הלוואי של הטיפול.‏טל:‏ 03-5721623.מרכזי הפעילות והתמיכה ‏"חזקים ביחד"‏ של האגודה למלחמהבסרטןמרכזי התמיכה ‏"חזקים ביחד"‏ של האגודה למלחמה בסרטן פועלים כיום בגבעתיים,‏חיפה ועפולה.‏ המרכז הראשון לחולי סרטן ולבני משפחותיהם נוסד בבית מטי,‏ ביתהאגודה למלחמה בסרטן בגבעתיים,‏ לפני שמונה שנים על פי מודל אמריקאי.‏ מרכזי‏"חזקים ביחד"‏ משמשים בית בקהילה לחולי הסרטן ובני משפחותיהם ומעניקים להםמגוון פעילויות המסייעות להם בהתמודדות הנפשית עם המחלה,‏ כהשלמה לטיפולהניתן ע"י המערכת הרפואית.‏ המרכזים מיועדים גם לחולים שסיימו את הטיפול הפעיל,‏אך עדיין זקוקים לתמיכה ושיקום.‏ כל המפגשים לחולים ולבני משפחותיהם ניתנים ללאתשלום.‏ליצירת קשר ולפרטים נוספים:‏מרכז ‏"חזקים ביחד"‏ בגבעתיים:‏ בית מטי,‏ בית האגודה למלחמה בסרטן,‏ רח'‏ רביבים 7,גבעתיים.‏ טל.‏ 03-7315097.מרכז הפעילות והתמיכה ע"ש עמנואל ג'‏ רוזנבלט:‏ בית אהרון ואולגה רוזנפלד,‏ רח'‏רוזנפלד 25, בת גלים,‏ חיפה.‏טל.‏ 04-8511712/5/7. פקס.‏ 04-8511716.מרכז ‏"חזקים ביחד"‏ ע"ש רות ורובל ‏)שניידר(‏ עפולה:‏ בית פוזנק,‏ גבעת המורה,‏ עפולה.‏טל.‏ .04-6424862 ,04-6591004/5טיםול ביתי תומך ‏)הוספיס בית(:‏שירות המופעל וממומן על ידי האגודה במרכזהארץ המאפשר מתן טיפול רפואי וסיעודי ע"יאחיות מקצועיות אשר מטרתו הקלה מירביתשל הסבל,‏ ומתן תמיכה רגשית ופיסיתלשיפור ושימור איכות החיים של החולה אשרעבר את שלב הטיפול הפעיל ומעוניין להישארבביתו יחד עם בני משפחתו.‏ שירותים דומיםנוספים בסיוע האגודה למלחמה בסרטןמופעלים ברחבי הארץ.‏טל .03-5303258 ,03-5341134הוספיס:‏מעון ייחודי הנועד לחולים הסובלים ממחלתסרטן מתקדמת,‏ שהראשון שבהם הוקם בתלהשומר בשיתוף האגודה,‏ המסייעת כיום גםלפעילותם של שאר ההוספיסים הקיימים בארץ.‏שירותי יעוץ:‏יעוץ מס:‏האגודה למלחמה בסרטן ולשכת חשבונאיםיועצי מס מוסמכים בישראל,‏ מציעים יעוץמס ללא תשלום לחולי סרטן,‏ השירות ניתןבסניפי האגודה בערים הגדולות.‏ למידע נוסףניתן לפנות ל'טלמידע'‏ של האגודה למלחמהבסרטן בטל.‏ 1-800-599-995יעוץ והכוונה בתחום שיקום הדיבור:‏קלינאית תקשורת המדריכה,‏ מעודדתומכוונת חולי סרטן בתחום שיקום הדיבורוהבליעה ומפנה אותם לשירותי שיקוםבקהילה.‏ טל.‏ 03-5721638ייעוץ מיני:‏לחולי וחולות סרטן ולבני/בנות זוגם ניתןייעוץ בנושאים שונים,‏ כגון:‏ דימוי הגוף,‏ זוגיותומיניות.‏ היעוץ ניתן ללא תשלום ע"י אחותהאגודה למלחמה בסרטן שהוכשרה לנושאעל פי תיאום מראש ואינו כרוך בהפניהרפואית.‏ טל.‏ 03-5721643חוגי גמילה מעישוןהאגודה מקיימת חוגי גמילה מעישוןהכוללים סדרת מפגשים קבוצתיים בהנחייתפסיכולוגים.‏ עלות החוג מסובסדת על ידי101

במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההאגודה למלחמה בסרטן.‏ להרשמה יש לפנותלטל.‏ 03-5721605.הרצאות לבתי ספר בנושאי נזקיעישון ושמשמרצים מטעם האגודה למלחמה בסרטן,‏בליווי עזרים אור קוליים וחומר הסברה כתוב,‏מעבירים הרצאות לעשרות אלפי תלמידיבתי ספר ברחבי הארץ.‏ להזמנת מרצה ניתןלהתקשר לטל.‏ 03-5721605.סדנאות לקידום המודעותלחשיבות איבחון מוקדם שלסרטן השדמחלקת הסברה והדרכה של האגודהלמלחמה בסרטן מאפשרת לקבוצות נשיםבמסגרות שונות כגון מתנ"סים,‏ מקומותעבודה,‏ ארגוני נשים ועוד להשתתף בסדנאותהדרכה בנושא סרטן השד וגילויו המוקדםללא תשלום.‏ טל.‏ 03-5721604.מרכז מידע וספריית האגודהלרשות הציבור הרחב ואנשי מקצוע,‏ עומדמרכז מידע הכולל ספרות מקצועית ועדכניתבכל הקשור במחלות הסרטן המגובה במאגרימידע ממוחשבים,‏ בינלאומיים,‏ מהימניםועדכניים.‏ ניתן להיעזר במידעניות מקצועיותלשם קבלת מידע מורכב הדורש חיפושבמאגרי המידע אליהם מקושרת האגודהלמלחמה בסרטן.‏ טל.‏ 03-5721608 או.info@cancer.org.ilאתר האגודה באינטרנטwww.cancer.org.ilהאתר כולל מידע לציבור הרחב,‏ לציבור חוליהסרטן ולאנשי המקצוע,‏ מתעדכן בכל יוםוניתן לקבל בו מידע על כל הקשור במחלותהסרטן.‏ גולשי האתר יכולים לקבל תשובותשל מומחים בתחומים השונים של מחלתהסרטן,‏ בשיתוף פעולה של האגודה למלחמהבסרטן עם האיגוד הישראלי לאונקולוגיהקלינית ורדיותרפיה.‏ כמו כן,‏ ניתן להזמין חומרהסברה,‏ לתרום לאגודה למלחמה בסרטןועוד.‏אתר האינטרנט לילדיםwww.kid.org.ilלאגודה למלחמה בסרטן אתר אינטרנטראשון מסוגו בעולם המיועד כולו לילדים,‏העוסק במניעת נזקי שמש ומניעת עישוןומכיל מגוון רחב של סיפורים,‏ אנימציותומשחקים מדליקים שנוצרו במיוחד ונשזרוסביב עלילת מסגרת של משלחת חייזריםהמגיעה אל כדור הארץ.‏ המשחקים עוסקיםבנושא מניעת נזקי שמש ונזקי עישון ומלוויםבמוסיקה מקורית.‏ אתר האינטרנט מיועדלילדים מגיל 5 ועד 13 והוא עוצב במטרהלפנות לילדים בשפתם,‏ וכדי לספק חווית בילוימרתקת לצד למידה נעימה אודות הדרכיםלהתגוננות מפני חשיפה מזיקה לשמש ואודותנזקי העישון.‏ האתר מלווה בקריינות,‏ אינומחייב יכולת קריאה ונמצא בכתובת קלהופשוטה לזכירה.‏102

שם הפרק מניעת סיבוכיםFor Patients at Risk of CINV...Right From the Start.Combination therapy with EMEND ®helps prevent CINV– from cycle 1, day 1.EMEND, in combination with other antiemetic agents, is indicated for the:• Prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeatcourses of highly emetogenic cancer chemotherapy, including high-dose cisplatin• Prevention of nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of moderatelyemetogenic cancer chemotherapyBefore prescribing, please consult the full prescribing information issued by the manufaturer.103EMEND ® is a registered trademark of Merck Sharp & Dohme (Israel - 1996) Company Ltd.Copyright © Merck Sharp & Dohme (Israel - 1996) Company Ltd., 2009.All rights reserved. 04-10-EMD-08-IL-019-JA

104במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה