Relazione di Ida Martinelli et al

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Pur con queste limitazioni, nella popolazione femminile di età compresa tra i 18e i 40 anni l’incidenza di TE venoso appare stimabile intorno a 1-2 casi per10.000 persone-anno per i soli casi idiopatici, mentre l’incidenza globale di TEvenoso nella stessa fascia è compresa tra i 4 e i 7 casi per 10.000 personeanno,comprendendo tra questi ultimi anche i casi legati alla gravidanza e achirurgia/trauma. I casi idiopatici sono verosimilmente la quota di maggiorinteresse per la salute della donna in relazione all’uso di EP: infatti, l’aumentoassoluto del rischio di TE venoso imputabile all’uso di EP andrebbe calcolatoprincipalmente verso i casi idiopatici (devono essere infatti esclusi dal calcolodell’aumento del rischio i casi di TE venoso insorti in gravidanza). Esistonoperaltro alcuni dati retrospettivi che indicano come l’uso di EP sia un fattore dirischio aggiuntivo in corso di situazioni già a rischio di TE venoso, qualifratture, cancro o chirurgia, con un rischio relativo di TE venoso aumentato finoa 17 volte nelle donne esposte a queste situazioni in corso di EP [9].Prevalenza delle anomalie coagulatorie trombofiliche nella popolazionegenerale e rischi associati di TE venoso.I difetti congeniti dei tre inibitori fisiologici della coagulazione più noti(antitrombina, proteina C e proteina S) sono associati con un elevato rischio diTE venoso, da 5 a 10 volte rispetto ai soggetti senza difetto. Tuttavia la loroprevalenza nella popolazione generale è molto bassa (< 0,5%) e insieme essirendono conto di circa il 10% dei casi di TE venoso [10,11].Le due più frequenti mutazioni a carattere trombofilico (il fattore V Leiden e lamutazione G20210A del gene della protrombina, presenti ciascuna in circa il3% della popolazione generale) sono invece associate con un rischiorelativamente più basso di TE venoso (circa 6-8 volte per il fattore V Leiden e2-4 volte per la mutazione G20210A della protrombina) e sono concausa dicirca il 40-50% dei casi di TE venoso [11].I dati di rischio assoluto di TE venoso associato alla trombofilia ereditariaprovengono da studi di famiglia sia storici che prospettici, nei quali l’incidenzadi TE nei famigliari non portatori di tali difetti è di solito più elevata rispetto aquella della popolazione generale (circa 5-10 casi su 10.000 pazienti-annonella fascia di età 18-50 anni). A seconda del tipo di difetto congenito,l’incidenza varia da 30 a 100 casi per 10.000 pazienti-anno [10].Le anomalie coagulatorie trombofiliche sopra descritte sono scarsamente o pernulla associate al TE arterioso, sia nei maschi che nelle femmine.Rischio di TE venoso durante l’uso di EPSin dalla fine degli anni ’60 è stato riconosciuto un aumento del rischio di TEvenoso durante l’uso di EP, ponendolo in relazione con la quantità di etinilestradiolo(estrogeno) contenuto negli EP. Tale corrispondenza tra dose diestrogeno e rischio di TE venoso non sembra invece più dimostrabile con dosi
di estrogeno < 50 μg. Poiché i preparati attualmente in commercio contengonoquantità di estrogeno inferiori a 50 μg, considereremo solo studi che abbianovalutato il rischio trombotico per i farmaci attualmente disponibili.In relazione alla rarità dell’evento, l’associazione tra uso di EP e TE venoso èstata analizzata principalmente mediante studi di tipo caso-controllo, valutandola prevalenza di utilizzatrici e non di EP (o utilizzatrici di diversi tipi di EP) neicasi con TE venoso e nei controlli senza TE venoso [12-15]. Tale rapporto (notocome odds ratio, che è una stima affidabile del rischio relativo) non permetteperaltro una valutazione appropriata dell’aumento del rischio tromboemboliconelle donne che assumono EP. Queste stime sarebbero possibili soloconoscendo il rischio assoluto (incidenza) di TE venoso nelle donne cheassumono o meno gli EP, dato che sarebbe noto solo partendo da studi dicoorte, ma che è possibile estrapolare dai dati di incidenza di TE venoso dellapopolazione generale di donne in età fertile.Basandosi sulle meta-analisi di Kemmeren e di Hennessy [16,17], riportate inTabella 2, gli EP di terza generazione (che contengono desogestrel o gestodenecome progestinico), appaiono indurre un maggior rischio trombotico rispettoagli EP di seconda generazione (che contengono levonorgestrel), con un rischiorelativo aumentato di circa 1,7 volte nelle due meta-analisi. In termini assoluti,gli EP che contengono desogestrel o gestodene determinano un aumento delrischio assoluto di TE venoso di circa 1,1 casi per 10.000 donne-anno rispettoai preparati che contengono levonorgestrel. La meta-analisi di Romero [18]attribuisce ai preparati che contengono desogestrel o gestodene un rischioassoluto di TE venoso pari a 3 casi per 10.000 pazienti-anno, mentre il rischioassoluto di TE per i preparati che contengono levonorgestrel sarebbe di circa1,6 casi per 10.000 pazienti-anno nello studio di Jick [12], di 3,1 casi per10.000 pazienti-anno nello studio di Farmer [13] e 2,4 casi per 10.000pazienti-anno nello studio di Herings [14]. Globalmente, il rischio assoluto diTE venoso nelle donne che assumono EP è stimato intorno a 3,9 casi per10.000 donne- anno nella meta-analisi di Nightingale, con rischi peròaumentati nelle donne >35 anni, fumatrici o con BMI > 25 kg/m 2 [19,20].Sulla base di questi dati, l’aumento del rischio assoluto di TE venoso legatoall’uso di EP sembra variare da +0,4 casi a +1,1 casi per 10.000 pazienti-annonelle pazienti che utilizzano EP con levonorgestrel, e fino a +2,6 casi per10.000 pazienti-anno nelle pazienti in terapia con EP contenenti desogestrel ogestodene. In due serie, l’uso di EP era presente nel 16% e 24% delle donnecon TE venosa in età fertile [7,8].L’uso di EP è stato anche associato ad un aumento del rischio di recidiva di TEvenoso dopo un primo episodio (nello studio di Christiansen et al. il tasso direcidiva di 12,9 per 1000 pazienti-anno in donne non in terapia con EPaumenta a 28 per 1000 pazienti-anno in presenza di EP) [21].Il rischio trombotico nelle donne che utilizzano EP con drospirenone qualeprogestinico è stato recentemente valutato da Dinger et al. in uno studio disorveglianza post-marketing, che confrontava tale EP verso preparati con
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