Vragen van de heer Lamberts

Eerste Kamer der Staten-Generaal
Zitting 1978-1979 Aanhangsel van de Handelingen
86
Vragen van de heer Lamberts
(P.v.d.A.) inzake de ad hoc Commissie
Toxicologisch Onderzoek. (lngezonden
8 augustus 1979)
1
Heeft de Minister kennis genomen van
hetgeen is medegedeeld in het jaarverslag
1978 van de Centrale Organisatie
TNO (blz. 30 rechterkolom boven)
betreffende het voorlopig op non-actief
stellen van de ad hoc Commissie
Toxicologisch Onderzoek (CTO)?
2
Wil de bewindsman mededelen, of deze
commissie nog steeds op non-actief
is?
Zo ja, vindt de Minister dan ook, dat in
verband met de nog voortdurend toenemende
invloed van de chemie op
ons leefmilieu het steeds dringender
wordt, dat toxicologisch en epidemiologisch
onderzoek wordt gestimuleerd,
uitgebreid en gecoördineerd en
meent hij voorts eveneens, dat de in
vraag 1 genoemde commissie daarbij
een noodzakelijke rol kan vervullen?
4
Indien de Minister het tweede gedeelte
van vraag 3 met neen beantwoordt, is
hij dan bereid mede te delen, of hij in
verband met de toxicologische gevaren
in ons leefmilieu wellicht op andere
wijze het in het eerste deel van
vraag 3 bedoelde onderzoek denkt te
bevorderen?
Vragen door de leden der Kamer gesteld overeenkomstig artikel 83 van
het Reglement van Orde, en de daarop door de Regering schriftelijk
gegeven antwoorden
Antwoord
Antwoord van de heer Ginjaar Minister
van Volksgezondheid en Milieuhygiëne.
(Ingezonden 14september
1979)
1
Ja, dat heb ik.
De ad hoc Commissie Toxicologisch
Onderzoek van de Raad voor Gezondheidsresearch
TNO werd op 23 februari
1978- op verzoek van de Minister
voor Wetenschapsbeleid-gevormd
met als opdracht na ongeveer een half
jaar advies uitte brengen over de
coördinatie van alle toxicologisch onderzoek
in Nederland op basis van een
globale inventarisatie van het onderzoekgebied.
Bedoeld advies en de
daaraan ten grondslag liggende inventarisatie
zijn in september 1978 uitgebracht,
en worden als bijlage bij dit
antwoord gevoegd. De taak van de ad
hoc Commissie Toxicologisch Onderzoek
kan daarmee als voltooid worden
beschouwd.
3
Het gestelde in het eerste gedeelte van
deze vraag kan onderschreven worden.
Wat betreft het tweede gedeelte
van deze vraag kan gesteld worden dat
genoemde commissie geen taken in
dezen toegekend heeft gekregen, en
overigens tot de conclusie komt dat bij
de uitvoering van het toxicologisch
onderzoek in Nederland slechts in bepaalde
gevallen coördinatie nodig is.
In dit licht bezien en in aanmerking genomen
het tijdelijke karakter en de beperkte
taakopdracht van deze commissie,
behoeft het op non-actief stellen
van deze commissie geen verontrusting
te wekken.
1
Zoals ik in mijn notitie over milieugevaarlijke
stoffen 1 reeds aanstipte, dient
het toxicologisch onderzoek gestimuleerd
en uitgebreid te worden met het
oog op de toenemende behoefte aan
kennis over de risico's van de bestaande
stoffen enerzijds, en vanwege de te
verwachten wettelijke verplichting tot
onderzoek van nieuwe chemische stoffen
anderzijds. Een dergelijke, in de
Wet milieugevaarlijke stoffen vastte
leggen verplichting zal op zich reeds
tot bevordering en systematisering
van het toxicologisch onderzoek van
chemische stoffen leiden. Mijn streven
is erop gericht het toxicologisch onderzoek
te stimuleren, en ik heb daartoe
reeds middelen beschikbaar
gesteld, onder andere ten behoeve
van testharmonisatie en het ontwikkelen
en verbeteren van testmethoden.
Zo worden in § 5 van eerdergenoemde
notitie voorbeelden gegeven van de
wijze waarop Nederlandse onderzoekinstituten
in internationaal verband
een bijdrage aan de coördinatie en
kwaliteitsverbetering van het toxicologisch
onderzoek leveren. Ten slotte
wijs ik in dit verband op de door mij op
28 juni 1979 ingestelde Beleidsadviesgroep
Exogene Factoren, onder voorzitterschap
van dr. M. J. Hartgerink.
Deze beleidsadviesgroep heeft tot taak
om de werkzaamheden van de verschillende
onderdelen van mijn departement
met betrekking tot de beleidsvoorbereiding
ten aanzien van (onder
andere) toxicologie en carcinogenese,
waarbij ook aan het onderzoek op die
gebieden gedacht kan worden, te
coördineren en te stimuleren.
1 Gedrukt stuk nr. 15556, nr. 2.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 171

Bijlage 1 HET TOXICOLOGISCHE ONDERZOEK IN NEDERLAND
Rapport van de ad hoc Commissie Toxicologisch Onderzoek
Raad voor Gezondheidsresearch TNO
INHOUDSOPGAVE
Het toxicologische onderzoek in Nederland 173
Inleiding 173
De inventarisatie 173
Beschrijving van het beschouwde gebied 174
Conclusies: 174
Routinematig toxicologisch onderzoek 174
Fundamenteel toxicologisch onderzoek 175
Good Laboratory Practice 1 76
Epidemiologisch Onderzoek 176
Opleiding tot toxicoloog 176
Aanbevelingen tot coördinatie 176
Globale inventarisatie van het toxicologische
onderzoek in Nederland 178
A. Overheidsinstellingen 17g
1. Rijks Instituut voor de Volksgezondheid 178
2. U.V.Amsterdam, Coronel Laboratorium 181
3. R.U. Leiden, Laboratorium voor Stralingsgenetica
en Chemische Mutagenese 182
4. K.U.Nijmegen, Farmacologisch Instituut 183
5. R.U.Utrecht, Instituut voor Veterinaire
Farmacologie en Toxicologie 185
6. L.H.Wageningen, Vakgroep Toxicologie 186
B. Stichtingen en Verenigingen 188
7. Keuringsinstituut voor Waterleidingartikelen 188
8. Het Nederlands Kankerinstituut 190
C. Industriële Laboratoria 192
9. Drug Safety R & D Labs., Organon lnternational
B.V. 192
10. Philips-Duphar B.V. 194
D. TNO-Instituten 195
11. Centraal Instituut voor Voedingsonderzoek 195
12. Hoofdafdeling Maatschappelijke Technologie 198
13. Medisch-Biologisch Laboratorium 200
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
E. Instellingen die aan toxicologisch onderzoek
gerelateerd onderzoek verrichten: 202
14. Centraal Diergeneeskundig Instituut 202
15. Gerechtelijk Laboratorium van het Ministerie
van Justitie 204
16. Instituut voor Toepassing van Atoomenergie
in de Landbouw 205
17. Rijks Instituut voor Drinkwatervoorziening 206
18. U.V.Amsterdam, Histologisch Laboratorium 208
19. U.V.Amsterdam, Milieu-en Toxicologisch
Chemisch Laboratorium 209
20. V.U., Amsterdam, Instituut voor Milieuvraagstukken
210
21. R.U.Groningen, Laboratorium voor Farmaceutische
en Analytische Chemie 211
22. R.U.Utrecht, Universitair Toxicologisch Centrum 212
23. Instituut voor Chemische en Technologische
Research TNO 213
24. Instituut voor Landbouwkundig Onderzoek van
Biochemische Produkten TNO 215
25. Instituut voor Milieuhygiëne en Gezondheidstechniek
TNO
26. Organisch Chemisch Instituut TNO 217
27. REPGO-Instituten TNO 218
28. Bedrijfsgeneeskundige Diensten 219
F. Industrieën die een toxicologisch laboratorium
in het buitenland hebben 221
29. Koninklijke/Shell Group 221
30. Unilever N.V. 222
Tabel Routinematig toxicologisch onderzoek 223
Tabel Fundamenteel toxicologisch onderzoek 224
Bijlagen:
I. Samenstelling Ad Hoc Commissie Toxicologisch
Onderzoek 225
II. Proposed regulations for Good Laboratory
Practice in The Netherlands. Non-clinical
toxicity studies 226
III. Uitbreiding van de post-doctorale opleidingsmogelijkheden
in de toxicologie 237
IV. Overzicht van het academisch en post-academisch
onderwijs in de toxicologie in
Nederland 238
172

HET TOXICOLOGISCHE ONDERZOEK IN NEDERLAND
Inleiding
De ad hoc Commissie Toxicologisch Onderzoek van de Raad voor Gezondheidsresearch
TNO werd op 23 februari 1978 gevormd door uitbreiding van
de gelijknamige werkgroep, die door de raad op 15 juni 1977 ingesteld was.
Aanleiding tot de instelling van een voorlopige werkgroep was de voorziene
uitbreiding van het Centraal Instituut voor Voedingsonderzoek TNO (CIVO),
aan de goedkeuring waarvan door de Minister voor Wetenschapsbeleid de
voorwaarde was verbonden dat er een coördinatie tot stand zou komen van
het toxicologische onderzoekin Nederland. Sinds begin 1976 bestond erin
verband hiermee reeds een Werkgroep Toxicologie van de Werkgroep Nieuwe
Researchactiviteiten van TNO, die zich richtte op de betreffende werkzaamheden
binnen deze organisatie. De Minister voor Wetenschapsbeleid
wenste echter een coördinatie in wijder verband, en de Raad voor Gezondheidsresearch
TNO, die dit tot haar taak rekende, anticipeerde hierop door
het instellen van een Werkgroep.
De Werkgroep Toxicologisch Onderzoek bracht op 2 augustus 1977 aan de
Voorzitter van de raad een interimnota uit. Hierin werd het toxicologische
onderzoekgebied beschreven, waarbij de voornaamste op dit gebied werkzame
instituten werden genoemd en de taakverdeling hiertussen werd geschetst.
Er werd geconcludeerd dat het geheel toch nog dermate onoverzichtelijk
was, dat er inderdaad behoefte was aan verdergaand overleg in
groter verband. De werkgroep adviseerde dan ook tot het instellen van een
commissie.
Op 9 november 1977 zond de Minister voor Wetenschapsbeleid de Voorzitter
van de raad een brief, waarin hij voorstelde de Werkgroep Toxicologisch
Onderzoek nog met enkele personen uit te breiden en om te zetten in
een ad hoc commissie, die na ongeveer een half jaar een advies zou uitbrengen
over de coördinatie van het toxicologische onderzoek in Nederland, op
basis van een globale inventarisatie van het onderzoekgebied. Dit voorstel
werd door de raad en werkgroep overgenomen. De samenstelling van de ad
hoc Commissie Toxicologisch Onderzoek is aan dit rapport als Bijlage I toegevoegd.
De inventarisatie
In overeenstemming met het verzoek van de Minister werd besloten als
basis voor het werk van de ad hoc commissie de inventarisatie van het toxicologische
onderzoek in Nederland te nemen. De reeds door de werkgroep
opgemaakte voorlopige inventarisatie werd naar twee kanten uitgebouwd.
Ten eerste werd nog een belangrijk aantal hierbij nog niet eerder betrokken
instituten benaderd met het verzoek om gegevens over daar uitgevoerd toxicologisch
onderzoek. Ten tweede werd, nadat op grond van de verkregen
gegevens een uniforme indeling was vastgesteld, getracht de gegevens per
instituut zo volledig mogelijk te krijgen. Dit werd ten slotte bereikt door aan
elk instituut de reeds aanwezige gegevens van dit instituut toe te sturen met
een verzoek tot aanvulling (en eventuele correctie) op basis van een meegezonden
voorbeeld.
Inhoudelijk komt de inventarisatie dus geheel voor rekening van de betreffende
instituten. In het bijzonder geldt dit voor de door hen opgegeven onderzoekgebieden.
De commissie heeft van een evaluatie van de verstrekte
gegevens afgezien. Wel heeft zij de instituten ingedeeld in die, welke toxicologisch
onderzoek, en die welke daaraan gerelateerd (bij voorbeeld analytisch-chemisch)
onderzoek verrichten. In de inventarisatie is dit aangegeven
door de papierkleur, resp. geel en roze. De keuze is mede gebaseerd op de
kwantiteit en kritische massa van het verrichte onderzoek. Deze indeling is
voor de verantwoordelijkheid van de commissie.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 173

Van de instituten, welke op de gele pagina's vermeld staan, wordt in een
aantal (nrs. 2, 3 en 8) geen algemeen toxicologisch onderzoek verricht, maar
onderzoek op specifieke gebieden. Voor de volledigheid is een witte bladzijde
toegevoegd met de namen van enkele industrieën die een toxicologisch
laboratorium in het buitenland bezitten. Bij deze industrieën is een grote
toxicologische kennis aanwezig, waaruit informatie verkregen kan worden.
Aan de inventarisatie is een tweetal tabellen toegevoegd, respectievelijk
betreffende routinematig en fundamenteel onderzoek. Hierin zijn uitsluitend
die instituten opgenomen die in de inventarisatie op de gele pagina's staan
vermeld. Behalve het feit dat een instituut op een bepaald gebied onderzoek
verricht, is ook aangegeven of het dit onderzoek eveneens verrricht in opdracht
van derden.
Beschrijving van het beschouwde gebied
Toxicologie isdie tak van wetenschap, die haar werkterrein vindt in het onderzoek
naar de mogelijke schadelijke interacties tussen chemische stoffen
en levende organismen. De ad hoc commissie heeft zich beziggehouden met
dat deel van de toxicologie dat betrekking heeft op effecten op de mens, in
zijn beroep of via het voedsel of het milieu. Dit betekent dat voornamelijk de
biologisch-pathologische kant van de toxicologie in de beschouwing is opgenomen.
Ten aanzien van het toxicologische onderzoek zijn verschillende
indelingen mogelijk. Om de behoefte en capaciteit te kunnen differentiëren
heeft de commissie een verdeling aangebracht in routinematig toxicologisch
onderzoek en fundamenteel toxicologisch onderzoek. Onder routinematig
onderzoek wordt verstaan het wetenschappelijk onderzoek dat, gebruik
makend van bekende fenomenen uit de toxicologie, de giftigheid van
stoffen vaststelt voor mens en dier. Onder fundamenteel onderzoek wordt
verstaan het wetenschappelijk onderzoek dat zich bezighoudt met de werking
welke ten grondslag ligt aan de giftigheid van stoffen.
Hierbij dient echter direct te worden opgemerkt dat een scheiding tussen
routinematig en fundamenteel toxicologisch onderzoek slechts kunstmatig
is. Het moet zelfs als ongewenst worden beschouwd dat één instituut slechts
routinematig en een ander instituut uitsluitend fundamenteel toxicologisch
gestreefd dat, ten einde de kwaliteit van het routine-onderzoek te waarborgen,
er tevens mogelijkheden voor fundamenteel onderzoek aanwezig zijn.
opdat het routinematig onderzoek steeds weer wordt geïnnoveerd met de
verworvenheden die uit het fundamenteel onderzoek voortvloeien. In verband
met de toxicologie is ook epidemiologisch onderzoek van belang, zoals
nog verder in dit rapport is aangegeven. Behalve aan het toxicologische onderzoek
heeft de commissie ook aandacht geschonken aan de opleiding tot
toxicoloog in Nederland.
Conclusies
Routinematig toxicologisch onderzoek
Het is de overtuiging van de ad hoc commissie dat aan de vraag naar routinematig
toxicologisch onderzoek in Nederland kwalitatief in het algemeen
voldaan kan worden. Om kwantitatief ook te voldoen zou, na de reeds geplande
vergroting van de capaciteit bij het CIVO-TNO, de capaciteit nog verder
moeten worden uitgebreid om de volgende redenen:
- Volgens een schatting van de Werkgroep Toxicologie van de Werkgroep
Nieuwe Researchactiviteiten TNO (WNR) zal in de komende jaren per
jaar een bedrag van 8,4-18,4 min. nodig zijn voor het bepalen van de toxiciteit
van stoffen uit diverse categorieën, zoals nieuwe voedingsmiddelen,
voedseladditieven, cosmetica, huishoudchemicaliën, desinfectantia, bestrijdingsmiddelen,
geneesmiddelen en diverse chemische produkten. Deze
schatting dateert van mei 1977 (Tweede rapport van de Werkgroep Toxicologie
van de WNR).
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
174

- Het tot stand komen van de «Toxic Substances Control Act» in de Verenigde
Staten, die onderzoek eist van alle reeds in gebruik zijnde en nieuw
in te voeren stoffen op schadelijkheid voor mens en milieu, zal leiden tot een
sterke groei van het toxicologische onderzoek. Het is te verwachten dat
soortgelijke wetten van kracht zullen worden in Europa, waardoor daar
eveneens een nog grotere vraag naar toxicologische onderzoekcapaciteit
zal ontstaan dan thans reeds het geval is.
- Vooral de komende jaren zal er een toenemende behoefte zijn aan gegevens
betreffende de chronische toxiciteit van stoffen, in het bijzonder ook
voor die stoffen waaraan werknemers in de industrie langdurig worden
blootgesteld. Het betreft vooral gegevens over de carcinogeniteit van stoffen,
die slechts in langdurige experimenten kan worden vastgesteld, voor zover
men nog niet beschikt over kortdurende onderzoektests die anders dan
als screening kunnen worden gebruikt. Chronische toxiciteitsgegevens zijn in
dit verband mede van belang voor het vaststellen van de maximaal aanvaardbare
concentratie van stoffen (MAC-waarde) in het arbeidsmilieu.
- Voorts is de vraag naar toxicologisch onderzoek door de grote industrieën
beduidend. Het is de commissie opgevallen dat juist enkele grote industriële
ondernemingen hun toxicologisch onderzoek laten uitvoeren door
laboratoria in het buitenland. Ongetwijfeld brengt het hoge loonniveau de
.il. derlandse instituten bij het verwerven van opdrachten in een ongunstige
concurrentiepositie. Wellicht kan dit ten dele worden gecompenseerd door
een snelle uitvoering van het onderzoek, gekoppeld aan een hoge kwaliteit.
Dat het onderzoek in Nederland van voldoende kaliber is, blijkt uit het feit dat
vele buitenlandse industrieën hier toxicologisch onderzoek laten uitvoeren.
De commissie is ervan overtuigd dat de capaciteit voor routinematig onderzoek
gemakkelijk aan de behoefte kan worden aangepast door uitbreiding
van de bestaande faciliteiten. Deze eventueel benodigde capaciteitsvergroting
zou het beste bereikt kunnen worden in de instituten die in de gele
pagina's van de inventarisatie staan en die zich altijd met dit soort van onderzoek
hebben beziggehouden, te weten het Centraal Instituut voor Voedingsonderzoek
TNO, het Rijks Instituut voor de Volksgezondheid, de Hoofdafdeling
Maatschappelijke Technologie TNO en het Medisch-Biologisch Laboratorium
TNO.
Fundamenteel toxicologisch onderzoek
Het routinematig toxicologische onderzoek is slechts mogelijk wanneer
het wordt gesteund en onderbouwd met fundamenteel toxicologisch onderzoek.
Zo is er grote behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe orgaanfunctietests,
het bepalen van de relevantie van kortdurende screeningtests in verband
met carcinogeniteit en mutageniteit en de ontwikkeling van nieuwe
testsystemen in brede zin.
Daarnaast moet aandacht worden gericht op het vinden van andere, meer
gevoelige diersoorten en diervervangende systemen, zoals celsystemen die
dezelfde voorspellende waarde hebben.
Voor deze, op de toepassing gerichte methodieken, is uitgebreid fundamenteel
onderzoek noodzakelijk. Er is echter nog een ander aspect waarop
de commissie met nadruk wil wijzen. Met name is noodzakelijk het onderzoek,
gericht op het werkingsmechanisme van toxische stoffen op moleculair
niveau: Waarom is een stof toxisch? Dit omvat o.a. onderzoek naar het
vinden van het aangrijpingspunt (receptor) van de stof in de cel met de specificiteit
hiervan en de daardoor veroorzaakte stofwisselingsveranderingen
in de cel. Dit onderzoek is daarom van zo groot belang omdat het wellicht de
mogelijkheid opent om aan de hand van de structuur van een stof de toxiciteit
te voorspellen. Bovendien zou het de basis voor de opzet van routinematige
tests aanzienlijk kunnen verbreden.
Evenals ten aanzien van het routinematig toxicologische onderzoek is de
commissie van mening dat de know-how in zowel de universiteiten als een
aantal instellingen en instituten aanwezig is. De mankracht en outillage die-
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
175

nen echter uitgebreid te worden, waarbij als richtlijn zou kunnen worden gehanteerd
dat de uitbreiding evenredig dient te verlopen met die van het routinematig
toxicologische onderzoek. De benodigde capaciteitsvergroting
zou bereikt kunnen worden door uitbreiding van de TNO-instituten: Medisch-Biologisch
Laboratorium, Centraal Instituut voor Voedingsonderzoek
en Hoofdafdeling Maatschappelijke Technologie.
Good Laboratory Practice
Een commissie onder voorzitterschap van prof. dr. D. de Wied heeft begin
1978 voorstellen gedaan voor een aan de Nederlandse omstandigheden
aangepaste versie van de Amerikaanse «Good Laboratory Practice»-voorschriften
die een waarborg moeten vormen voor de betrouwbare uitvoering
van experimenteel toxicologisch onderzoek in verband met wettelijke voorschriften.
Deze voorstellen zijn via het Bureau RGR ter kennisneming aan de leden
van de ad hoc Commissie Toxicologisch Onderzoek gezonden. De ad hoc
Commissie adviseerde desgevraagd de voorstellen te zijner tijd ter kennis te
brengen van alle in de inventarisatie opgenomen instituten. Een exemplaar
van de voorstellen is als Bijlage II aan dit rapport toegevoegd.
Epidemiologisch onderzoek
Van bijzonder groot belang acht de commissie het epidemiologische onderzoek,
met name op het gebied van de industriële toxicologie. Naar het
oordeel van de commissie heeft dit nog onvoldoende plaatsgevonden. Epidemiologisch
onderzoek is niet alleen belangrijk voor het opsporen van de
oorzaak van bepaalde ziekten of afwijkingen, doch is tevens van belang om
het gekozen beleid op deugdelijkheid te controleren. Hiertoe zal ook nodig
zijn dat voldoende faciliteiten voorhanden zijn om uitwendige en inwendige
belasting van de mens te meten, dus «environmental monitoring» en «biological
monitoring» met daarnaast de mogelijkheid tot het opsporen van vroege
gezondheidseffecten. Epidemiologisch onderzoek kan soms worden bemoeilijkt,
doordat geen controlegroepen beschikbaar zijn (ubiquitaire contaminatie).
Opleiding tot toxicoloog
Er dient ten behoeve van het toxicologische onderzoek rekening gehouden
te worden met de scholing en opleiding van hoog gekwalificeerd personeel.
De meest uitgebreide opleidingsmogelijkheden in de toxicologie treft men
in Nederland aan bij de Rijksuniversiteit Utrecht en de Landbouwhogeschool
te Wageningen, waar zowel in de pre- als postkandidaatsfase van de
opleiding van biologen, veterinairen, voedingskundigen, milieuhygiënici,
chemici en famaceuten college-onderwijs, practica, alsmede onderzoek" en
praktijkstages in de toxicologie in de curricula zijn opgenomen.
Aanbevolen wordt de post-doctorale opleidingsmogelijkheden voor medisch-biologisch
geschoolden en milieudeskundigen uit te breiden met een
4-jarige post-doctorale opleiding in de toxicologie. Het voorstel is nader uitgewerkt
in Bijlage III.
Een globaal overzicht van het huidige academische en post-academische
onderwijs in de toxicologie in Nederland is weergegeven in Bijlage IV.
Aanbevelingen tot coördinatie
Naar de mening van de ad hoc commissie is voor de uitvoering van het
toxicologische onderzoek geen coördinatie nodig. De gebruiker kent het
aanbod en er is voldoende onderling contact tussen de op de gele pagina's
van de inventarisatie genoemde instituten, waar het onderzoek plaatsheeft.
Coördinatie is slechts nodig in zaken waarbij capaciteitsvergroting ter sprake
Eerste Kamerzitting 1978-1979, Aanhangsel 176

1
De Stichting voor Medisch Wetenschappelijk
Onderzoek.
2
De Stichting voor Biologisch Onderzoek
komt, bepaalde calamiteiten zich voordoen of zeer plotseling nieuwe ontwikkelingen
met daaraan te stellen speciale eisen van grote omvang zich voordoen.
In die zaken waarbij coördinatie noodzakelijk wordt geacht en waarmee
overheidsgelden gemoeid zijn, kan besloten worden tot het ad hoc instellen
van een adviesgroep, bij voorbeeld een interdepartementale werkgroep, bijgestaan
door drie a vier deskundigen (afkomstig uit de industrie, de universiteiten
en de instituten die geen belanghebbenden zijn), op voordracht van
of in overleg met de Raad voor Gezondheidsresearch TNO of de desbetreffende
sectorraad, te benoemen door de meest betrokken minister in overleg
met de Minister voor Wetenschapsbeleid. De participerende departementen
zullen in het algemeen zijn: Volksgezondheid en Milieuhygiëne, Sociale Zaken,
Onderwijs en Wetenschappen, Landbouw en Visserij en Wetenschapsbeleid.
Op basis van een nauwkeurige bestudering van de aanwezige onderzoekcapaciteit
(instituten uit het gele gedeelte van de inventarisatie) én de personele
samenstelling, zal door de adviesgroep overwogen moeten worden in
welke mate capaciteitsvergroting gewenst is.
Ten behoeve van het fundamentele onderzoek pleit de ad hoc commissie
voor een verdieping van het wetenschappelijk onderzoek op toxicologisch
gebied door het instellen van werkgemeenschappen (bij voorbeeld genetische
toxicologie, moleculaire toxicologie, industriële toxicologie) bij FUN-
GO 1 en/of BION 2 , naast de reeds bestaande (hiervan kan genoemd worden:
Metabolisme van farmaca en vergiften, bij FUNGO). Aan ZWO zouden hiertoe
extra, voor dit doel gereserveerde gelden ter beschikking moeten worden
gesteld. Na instelling zullen de werkgemeenschappen zich zelf kunnen
besturen. Deze werkgemeenschappen zouden o.a. kunnen voortkomen uit
de wetenschappelijke secties die thans tot stand komen onder auspiciën van
de Nederlandse Vereniging voor Toxicologie.
Voor de versterking van het epidemiologische onderzoek zou advies gevraagd
kunnen worden aan de kortgeleden ingestelde Commissie Epidemiologisch
Onderzoek van de Raad voor Gezondheidsresearch TNO.
Ten aanzien van de nodig geachte post-doctorale opleiding zou aan enkele
toxicologen in Nederland opdracht kunnen worden gegeven om een dergelijke
opleiding tot stand te brengen, zoals is aangegeven in Bijlage III.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 177

GLOBALE INVENTARISATIE VAN HET TOXICOLOGISCHE ONDERZOEK IN
NEDERLAND
A. Overheidsinstellingen
1. Rijksinstituut voor de Volksgezondheid (RIV)
Antonie van Leeuwenhoeklaan 9, Postbus 1,
3720 BA Bilthoven. Tel. 030-78 91 11
Directeur-Generaal: dr. J. Spaander
Contactpersoon: idem
Doelstelling
Het RIV heeft op het gebied van de volksgezondheid en de milieuhygiëne
een taak met betrekking tot de herkenning, opsporing, bestrijding en voorkoming
van oorzaken die de gezondheid van de mens verstoren of bedreigen,
voor zover deze met medisch-biologische, chemische of fysische methoden
kunnen worden bestudeerd en vastgesteld.
Het doel van het toxicologische onderzoek op het RIV is de onderbouwing
van het beleid van de overheid.
Samenwerking en dienstverlening
Met vele instituten zowel nationaal als internationaal wordt samengewerkt.
Dit betreft dan meestal speciale onderzoekingen die in samenwerking
of door derden op contract-basis voor het RIV worden uitgevoerd.
Het toxicologische onderzoek vindt plaats in de Sector Toxicologie en
Chemisch Levensmiddelenonderzoek (drs. G. J. van Esch). Het wordt zowel
in opdracht van de overheid als in opdracht van de Directie van het RIV verricht.
Personele samenstelling
Het Laboratorium voor Algemene Toxicologie telde in het begin van 1978
23 medewerkers waarvan 5 academici; het Laboratorium voor Toxicologie
35 resp. 10 academici; het Laboratorium voor Chemisch Levensmiddelenonderzoek27
resp. 4 en de Unit Residu-analyse 25 medewerkers en 3 academici.
Onderzoekmogelijkheden
Algemeen
De toxiciteitsonderzoekingen kunnen wanneer het volksgezondheidsaspecten
betreft, geschieden met de volgende diersoorten: muis, rat, hamster,
cavia, konijn, kip en varken (op contract-basis). De proefdieren worden gehouden
in proefdierruimten die wat leefcondities betreft gecontroleerd zijn.
Dit geldt ook voor het voedsel dat de dieren krijgen. De dieren worden ten
dele aangekocht en ten dele binnen het instituut gefokt. De toedieningswijze
van de te onderzoeken stoffen zijn gerelateerd aan het gebruik, zijnde oraal,
dermaal, intraveneus, subcutaan, intraperitoneaal en inhalatoir.
De onderzoekingen die uitgevoerd worden met betrekking tot de milieuhygiënische
aspecten geschieden met de volgende organismen: algen, daphnia's,
guppen, rijstvissen, danio's en eventueel forellen.
Kortdurend toxiciteitsonderzoek (tot ca. 4 weken)
Het betreft hier onderzoek van acute en subacute toxiciteit (LDso, 2 tot 4
weekse toxiciteitsproeven, dermale toxiciteit, sensibilisatietesten, onderzoekingen
naar functie van organen zoals lever, schildklier en neurotoxiciteit).
Deze onderzoekingen geschieden meestal ter oriëntering voor verder onderzoek
(10 tot 20 proeven per jaar).
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 178

Semi-chronisch toxiciteitsonderzoek
Deze proeven worden uitgevoerd in het kader van het toelatingsbeleid van
de overheid of wanneer op basis van nieuwe gegevens nader onderzoek gewenst
is. Per jaar worden 4 a 6 proeven uitgevoerd die een tijdsduur van 3
maanden hebben.
Chronisch toxiciteitsonderzoek en/of carcinogeniteitsonderzoek
Deze onderzoekingen zijn gericht op het vaststellen van de chronische
toxiciteit en/of carcinogeniteit van chemische stoffen. De proeven hebben
een tijdsduur van 2 a 3 jaar, per jaar worden gemiddeld 2tot3proeventegelijkertijd
uitgevoerd (onder chronisch toxiciteitsonderzoek wordt hier eveneens
verstaan een 3-generatie reproductie-onderzoek).
Teratogeniteitsonderzoek
Dit onderzoek wordt meestal uitgevoerd als onderdeel van hettoxiciteitsonderzoeken
omvat de kippe-embryotest en onderzoek naar de ontwikkeling
van het embryo en organen en weefsels van het embryo van zoogdieren,
zoals muis en rat, onder invloed van chemische stoffen (1 a 2 per jaar,
met een duur van 3 tot 6 maanden).
Mutageniteitsonderzoek
Het mutageniteitsonderzoek is sinds dit jaar in het RIV geherstructureerd.
De mutageniteitstesten met micro-organismen (Ames-test en Host-mediated
assay), met Drosophila, met zoogdiercellen in vitro (mutatie-onderzoek)
en met zoogdiersystemen in vivo en vitro (cytogenetisch onderzoek, dominant
lethal test) worden nu uitgevoerd.
Inhalatietoxicologie
Een afdeling Inhalatietoxicologie is in ontwikkeling. Deze afdeling zal een
capaciteit bezitten voor acuut, semichronisch- en chronisch toxiciteitsonderzoek,
inclusief long- en hartfunctie onderzoek. Het onderzoek zal zich
voornamelijk richten op de problemen van de luchtverontreiniging (vaststellen
van MIK-waarden), en problemen die zich voordoen bij vergiftigingsgevallen
(hechte samenwerking met het Nationaal Vergiftigingen Informatie
Centrum).
Toxiciteitsonderzoek waterorganismen
Een goed geoutilleerde afdeling is aanwezig. Kort-en langdurend toxiciteitsonderzoek
met algen, kreeftachtigen en vissen wordt uitgevoerd, vooral in
het kader van de normstelling van stoffen die in oppervlaktewater terechtkomen.
Onderzoek van voedselketens ter onderkenning van accumulatiepatronen
en reproductie-onderzoek vindt eveneens plaats, terwijl voorts carcinogeniteitsonderzoek
bij vissen een aandachtsgebied is. Samenwerking met
de chemisch-analytische laboratoria is van groot belang.
Klinisch-chemisch, farmacologisch, hematologisch, histopathologisch en
ander onderzoek
Bij het Toxicologisch onderzoek worden zeer vele criteria onderzocht. Een
aantal van deze onderzoekingen wordt niet in het Laboratorium voorToxicologie
zelf uitgevoerd, maar door andere Laboratoria binnen het RIV. Op
deze wijze wordt gebruik gemaakt van alle specialismen die in het Instituut
aanwezig zijn (gedragsonderzoek, immunologisch onderzoek).
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 179

Analytisch-chemisch onderzoek
Tot de Sector Toxicologie en Chemisch Levensmiddelenonderzoek behoren
twee grote analytische laboratoria nl. het Laboratorium voor Chemisch
Levensmiddelenonderzoek en de Unit Residu-Analyse. In beide laboratoria
is een grote ervaring op het terrein van residu-onderzoek aanwezig. Beide laboratoria
zijn eveneens van groot belang bij alle analytische problemen die
zich voordoen bij het toxicologische onderzoek, bij voorbeeld ook onderzoek
naar zuiverheid van de te testen stoffen. Het is namelijk van groot belang dat
de zuiverheid en de belangrijkste verontreinigingen van een stof, die toxicologisch
onderzocht wordt, bekend zijn.
Onderzoek van methoden ter bestudering van mechanismen
Het betreft hier onderzoek naar verbetering van bestaande en invoering
van nieuwe methoden ter bestudering van werkingsmechanismen, gevoelige
criteria voor het aantonen van effecten, biotransformatie en farmacokinetiek
van verschillende stoffen.
Onderzoekgebieden
- Het vaststellen van «no-effect-levels» en «acceptable daily intakes» van
stoffen waaraan de mens wordt blootgesteld.
- Onderzoek naar het bestaan van een «no-effect-level» in chemische carcinogenese.
- Onderzoek naar de waarde van mutageniteitstesten als screeningsmethode
voor carcinogeniteit van stoffen.
- Onderzoek naar de relatie van stapeling van stoffen en toxiciteit.
- Onderzoek naar de waarde van biochemische parameters in toxiciteitsonderzoek.
- Onderzoek naar de betekenis van immunosuppressie in toxiciteitsonderzoek.
- Ontwikkeling van dierexperimentele modellen voor het aantonen van
etsing, irritatie en sensibilisatie.
- Onderzoek naar de invloed van diverse voedingscomponenten op de
giftigheid van chemische stoffen (o.a. deficiënties).
- Ontwikkeling van (screenings)methoden voor het hydrobiologisch toxiciteitsonderzoek
en het opstellen van «zwarte- en grijze-lijststoffen».
- Onderzoek naar de betekenis van beïnvloeding van het endocrine
systeem door chemische stoffen als toxiciteitscriterium.
- Standaardisatie van inhalatie-toxiciteitstesten en onderzoek naar de
longfunctie als toxiciteitscriterium.
- Onderzoek naar de betekenis van neurotoxiciteit van chemische stoffen.
- Onderzoek naar de toxiciteit van metalen en metalloïden in verband met
de bestaande belasting van de bevolking.
- Biotransformatie-onderzoek van lichaamsvreemde stoffen.
Nationaal Vergiftigingen Informatiecentrum in het Rijks Instituut voor de
Volksgezondheid
Het Nationaal Vergiftigingen Informatiecentrum van het RIV werkt nauw
samen met de Reanimatie-afdeling van het Academisch Ziekenhuis te
Utrecht.
De documentatie-afdeling van het centrum staat, bij vermoeden van intoxicatie,dagen
nachtter beschikking van de informateur; bovendien isklinisch
overleg mogelijk.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
180

2. Universiteit van Amsterdam, Vakgroep Gezondheidswetenschappen, in
het bijzonder ten aanzien van arbeid, sport en milieu (Coronel Laboratorium)
1e Constantijn Huygensstraat 20,
1005 GA Amsterdam. Tel. 020-1813 13
Directeur: prof. dr. R. L. Zielhuis
Contactpersoon: idem
Doelstelling (Groep Humane Toxicologie)
Op het Coronel Laboratorium wordt onder meer toxicologisch onderzoek
gedaan met betrekking tot het effect van chemicaliën bij mensen die daaraan
in werk of milieu zijn blootgesteld. De nadruk valt daarbij op subklinische
effecten en «biological monitoring». Het doel is dosiseffectrelaties vast
te stellen in het belang van bedrijfshygiëne en volksgezondheid.
Samenwerking en dienstverlening
De vakgroep verricht geen dienstverlening; wel verricht zij onderzoek in
het veld dat naast een tijdelijk dienstverlenend karakter tevens expliciet mogelijkheden
biedt tot wetenschappelijk onderzoek. Samenwerking, afhankelijk
van vraagstellingen binnen groep humane toxicologie, met diverse overheidsinstanties
op plaatselijk, regionaal, landelijk en internationaal niveau
en wetenschappelijke instellingen en commissies.
Een aanzienlijk deel van het humaan-toxicologisch onderzoek wordt gesubsidieerd
door het Praeventiefonds (Gezondheid en Metalen), GO-TNO
(biologische monitoring), en in de nabije toekomst ook door het Directoraat-Generaal
van de Arbeid (biologische monitoring).
Personele samenstelling
De groep Toxicologie bestaat momenteel uit 9 universitaire medewerkers,
waarvan 6 academici en 4 extra-universitaire medewerkers, waarvan 3 academici.
Onderzoekmogelijkheden
Epidemiologisch onderzoek en literatuuronderzoek; verder beperkte mogelijkheden
voor dierexperimenteel onderzoek. Via samenwerking met het
Instituut voor Milieuhygiëne en GezondheidstechniekTNO gebruik van
proefkamer voor blootstelling van proefpersonen.
Onderzoekgebieden
- Biologische monitoring gericht op arbeidssituaties (gechloreerde koolwaterstoffen
en zware metalen).
- Biologische monitoring - algemene bevolking (zware metalen).
- Onderzoek naar effecten van blootstelling aan toxische stoffen, epidemiologisch
en experimenteel (proefpersonen en beperkt proefdieren).
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 181

3. Rijksuniversiteit Leiden, Laboratorium voor Stralingsgenetica en Chemische
Mutagenese,
Wassenaarseweg 72, Postbus 722,
2300 AS Leiden. Tel. 071 - 148333
Directeur: prof. dr. F. H. Sobels
Contactpersoon: dr. K. Sankaranarayanan
Doelstelling
De taakstelling van het Laboratorium voor Stralingsgenetica en Chemische
Mutagenese is om inzicht te verkrijgen in de wijze waarop overerfbare veranderingen
door straling en chemische stoffen worden teweeggebracht. De
door onderzoek verkregen kennis op dit gebied wordt gebruikt om te komen
tot een betere schatting van de genetische risico's, die blootstelling aan genetisch
werkzame agentia meebrengt.
Anderzijds heeft het laboratorium een duidelijk voorlichtende taak, nl. om
aan studenten in de geneeskunde en allen die op enigerlei wijze bij de toepassing
van mutagene agentia als straling en chemische stoffen betrokken
zijn, een duidelijk inzicht te verschaffen in de problematiek van de mutagenese
en de detectiemethode om mutaties op te sporen.
Samenwerking en dienstverlening
Van de hieronder vermelde academici zijn er twee in dienst van het RIV,
maar gedetacheerd op het Laboratorium voor Stralingsgenetica en Chemische
Mutagenese. Van de overige academici is slechts een kwart aangesteld
door de Leidse Universiteit. Het overige onderzoek wordt gesubsidieerd
door het Interuniversitaire J. A. Cohen Instituut voor Radiopathologie en
Stralingsbescherming, de organisatie voorZuiver en Toegepast Wetenschappelijk
Onderzoek, Euratom en de afdeling Milieu Onderzoek van de Europese
Economische Gemeenschap, het Amerikaanse National Institute of Health
en het Internationaal Agentschap voor Atoomenergie te Wenen. Ook worden
door het laboratorium op bescheiden schaal (en tegen vergoeding van
alle onkosten) stoffen van derden onderzocht op eventuele mutagene eigenschappen.
Personele samenstelling
De totale personeelssterkte van het laboratorium bedraagt 64 medewerkers,
waarvan 18 academici.
Naast de vaste bezetting is er een wisselend aantal buitenlandse academici,
die op het laboratorium stage lopen.
Onderzoekmogelijkheden
Het onderzoek wordt verricht in een viertal werkgroepen.
Drosophila
Deze groep bestaat uit ongeveer 10 academici, 19 laboranten en 5 spoelkrachten.
De technische hulpmiddelen die voor deze groep nodig zijn, zijn
microscopen, temperatuurkamers, apparatuur voor het bereiden van voeding
voor de vliegen en apparatuur voor het schoonmaken van glaswerk.
Weefselkweek
Deze groep bestaat uit ongeveer 4 academici, 9 analisten en 1V2 spoelkracht.
Aan proefdieren zijn per jaar op het ogenblik nodig ongeveer 100
muizen en 5 ratten. De technische hulpmiddelen zijn steriele kamers, -30°C
en 4°C-kamers, broedstoven en apparatuur voor schoonmaken van glaswerk.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 182

Cytogenetica
_ Deze groep bestaat uit ongeveer 3 academici en 9 analisten. Aan proefdieren
zijn per jaar op het ogenblik nodig 500 Microtus oeconomus, 500 muizen, 10
rhesusapen en 5 marmoset apen. De technische hulpmiddelen zijn steriele
kamers, broedstoven, tafelcentrifuges en microscopen.
Bacteriën
Deze groep bestaat uit 1 academicus, 2 analisten en Vi spoelkracht. Aan
proefdieren zijn per jaar op het ogenblik nodig ongeveer 50 muizen en 50
ratten. De technische hulpmiddelen zijn broedstoven en een centrifuge.
Onderzoekgebieden
Vanaf de oprichting heeft het Laboratorium zich beziggehouden met onderzoek
naar de aard en soorten van door straling geïnduceerde genetische
schade en processen die een rol spelen bij de inductie en het herstel van mutaties
en chromosoomafwijkingen in een aantal testsystemen (Drosophila,
celcultures van zoogdieren, etc).
Gedurende de laatste jaren is door de wereldwijde bezorgdheid over de
genetische en carcinogene gevaren van chemische stoffen het wetenschappelijk
onderzoek zich ook meer gaan bezighouden met:
- Onderzoek naar de mutagene eigenschappen van chemische stoffen in
een serie van testsystemen (Drosophilla, bacteriën, celcultures van zoogdieren,
zoogdieren in vivo).
- het opsporen van eventuele mutagene werkzaamheid van verschillende
chemische stoffen in het directe leefmilieu van de mens (kleurstoffen, voedseladditieven,
geneesmiddelen, etc).
Onderzoek naar correlatie tussen de geïnduceerde mutatiefrequenties
van verschillende typen genetische schade in en tussen de testsystemen onderling
(dit onderzoek wordt zowel voor straling als voor chemische stoffen
gedaan);
- ontwikkeling en verbetering van mutagene testen;
- de rol van metabolische activering in de verschillende testsystemen;
- de relatie tussen de chemische structuur en genetische activiteit;
- chemische dosimetrie.
4. Katholieke Universiteit Nijmegen, Farmacologisch Instituut,
Geert Grooteplein Noord 21, Postbus 9101,
6500HB Nijmegen.Tel.080-51 9222.
Directeur: prof. dr. E. J. Ariëns.
Contactpersoon: dr. P.Th. Henderson (WerkgroepToxicologie).
Doelstelling
Reeds een tiental jaren wordt in het Farmacologisch Laboratorium onderzoek
verricht naar de biotransformatie van lichaamsvreemde stoffen, zowel
geneesmiddelen als vergiften, waarbij de laatste jaren vooral de activering
van potentieel alkylerende verbindingen en de daaropvolgende ontgiftingsreacties
in de belangstelling staan.
Het onderzoek van de betrokken werkgroep is in de eerste plaats gericht
op de preventie, met name op het beantwoorden van de vraag: Hoe kunnen
de risico's van expositie aan mogelijk mutagene en carcinogene stoffen tot
een minimum worden beperkt?
Samenwerking en dienstverlening
Het Instituut ontvangt subsidies van het Praeventiefonds, de Arbeidsinspectie
(Min. van Sociale Zaken), FUNGO-ZWO en KWF.
In FUNGO-verband wordt samengewerkt met andere onderzoekers.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 183

Personele samenstelling
De Werkgroep telt momenteel 13 medewerkers, waarvan 5 academici (2
biologen, 1 biochemicus en 2 chemici) en 8 analisten.
Onderzoekmogelijkheden
Naast snelle in vitro-testmethoden voor het vaststellen van mutagene/carcinogene
eigenschappen van chemicaliën zijn bepalingsmethoden beschikbaar
voor biologische actieve stoffen en stofwisselingsproducten in resp.
biopsiemateriaal en urine.
Onderzoekgebieden
- Ontwikkeling en evaluatie van eenvoudige testmethoden om vroegtijdig
expositie aan potentieel gevaarlijke chemicaliën aan te tonen (met subsidie
van Praeventiefonds)
- Ontwikkeling en evaluatie van biologische testsystemen om potentieel
carcinogene eigenschappen van chemicaliën te identificeren (met subsidie
van Arbeidsinspectie, Minister van Sociale Zaken).
- Bestudering van het ontstaan van toxische intermediaire produkten bij
het metabolisme van farmaca en vergiften door primaire culturen van levercellen
(met subsidie van FUNGO-ZWO).
- Onderzoek naar de ontgifting van toxische intermediaire metabolieten
via het glutathionsysteem (geen subsidie, wel in FUNGO-verband).
- Detectie aan haarwortels van de genetische aanleg voor kanker door sigarettenrook.
(Door meting van de induceerbaarheid van het arylkoolwaterstof-hydroxylase,
AKH.) (Met subsidie van het KWF.)
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 184

5. Rijksuniversiteit Utrecht, Instituut voor Veterinaire Farmacologie en Toxicologie,
Biltstraat 172,
3572 BP Utrecht.Tel. 030-71 5544
Directeur: prof. dr. H. van Genderen
Contactpersoon: idem
Doelstelling
(Het farmacologisch onderzoek blijft buiten beschouwing.)
Het toxicologische onderzoek heeft betrekking op fundamentele problemen
van werkingsmechanismen (relatie met ZWO) en op meer praktische
problemen in verband met de gevaren van de toepassing of de lozing van
bepaalde stoffen voor levende organismen (relatie met TNO). Daarbij spelen
maatschappelijke motiveringen een rol.
De relatie met het onderwijs heeft grote invloed op de organisatie van het
onderzoek en op de keuze van de te onderzoeken problematiek.
Samenwerking en dienstverlening
Dit overzicht omvat tevens de activiteiten van de werkgroep pathologietoxicologie
(samenwerkingsverband met de veterinaire pathologie) en de
werkgroep farmacokinetiek (met de veterinaire apotheek en enkele veterinaire
klinieken).
De relaties met ZWO en TNO zijn hierboven reeds genoemd.
De uitvoering van standaard toxiciteitstoetsen in opdracht van anderen
met het oog op registratie e.d. wordt niet nagestreefd.
Personele samenstelling
(Samen met de Farmacologie) 23 medewerkers, waarvan 8 academici in
vaste dienst en 4 promovendi in tijdelijke dienst.
Onderzoekmogelijkheden
Als proefdieren worden gebruikt vissen en andere waterdieren, vogels en
warmbloedige dieren.
Met vissen wordt geconditioneerd gedragsonderzoek uitgevoerd.
Verder is erfysiologisch, histopathologisch, biochemisch en analytischchemisch
(bij voorbeeld residu-)onderzoek, naast onderzoek naar immunosuppressie.
Onderzoekgebieden
- Toxicologie van organisch-chemische milieuverontreiniging voor vissen
en andere waterdieren.
- Biochemische analyse van intoxicatiemechanismen bij warmbloedige
dieren.
- Biochemische omzettingen en eliminatieprocessen bij warmbloedige
dieren.
- Electrofysiologische analyse van de werkwijze van neurotoxische stoffen.
- Pathologie en toxicologie van milieuverontreinigende stoffen.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 185

6. Landbouwhogeschool Wageningen, Vakgroep Toxicologie, Biotechnion,
DeDreijen 12,
6703 BC Wageningen. Tel. 08370-891 11
Directeur: prof. dr. J. H. Koeman
Contactpersoon: idem
Doelstelling
De afdeling Toxicologie van de Landbouwhogeschool werd ingesteld in
1972 met als voornaamste taak het verzorgen van het onderwijs in de toxicologieten
behoeve van de studierichtingen Voeding en Milieuhygiëne. Spoedig
daarna bleek ook binnen andere studierichtingen waaronder Biologie
Moleculaire Wetenschappen, Plantenziektenkunde, Levensmiddelentechnologie
en Tuinbouwplantenteelt belangstelling voor de toxicologie aanwezig
te zijn.
Het onderzoekprogramma vormt het resultaat van een ontwikkeling waarop
o.a. van invloed zijn geweest het werkterrein van de vakgroep zoals dat is
omschreven in de onderwijsopdracht en de maatschappelijke vraag naar bepaalde
deskundigheid.
Samenwerking en dienstverlening
Er is samenwerking binnen de Landbouwhogeschool (zie boven).
Personele samenstelling
Een groep van 4 vaste wetenschappelijk medewerkers wordt geassisteerd
door laboratoriumpersoneel. Hierbij komt nog een variërend aantal
promovendi en studenten. De totale staf omvat momenteel 8 academici en4
hulpkrachten.
Onderzoekmogelijkheden
Algemeen
Als proefdieren worden gebruikt vissen (regenboogforel, uit eigen kweek,
en hondsvis), Japanse kwartels en ratten.
Hiernaast wordt onderzoek gedaan aan natuurlijke en agrarische ecosystemen.
Kortdurend toxiciteitsonderzoek
Er wordt onderzoek gedaan naar de mogelijkheid om het gestandaardiseerd
toxiciteitsonderzoek uit te voeren met weefselcultures in plaats van
proefdieren. Als voorbeeld geldt de inwerking van vluchtige chemicaliën op
in vitro cultures van longcellen.
Semi-chronisch toxiciteitsonderzoek
Er wordt onderzoek verricht naar lange-termijneffecten van milieu- en
voedselcontaminanten op vissen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van radioactieve
tracers, cytogenetische waarnemingen, gedrags- en respiratiemetingen.
Mutageniteitsonderzoek
Hiervoor zijn diverse mutageniteitstoetsen beschikbaar.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 186

Analytisch-chemisch en biochemisch onderzoek
Er worden analyses uitgevoerd van menselijke urine op pathologische
stofwisselingsprodukten en er wordt onderzoek uitgevoerd naar enzymactiviteitvan
levercellen.
Ten dienste van het onderzoek met in vitro-cultures van longcellen (zie boven)
worden micro-biochemische analysemethoden en EM-technieken ontwikkeld.
Onderzoekgebieden
Het onderzoekprogramma omvat thans 5 thema's, die elk weer een aantal
projecten omvatten (totaal 18).
De onderzoekthema's zijn:
- Vistoxicologisch onderzoek (betreft o.a. de kwaliteit van oppervlaktewater).
- De porfyrinogene en hepatotoxische werking van chemische stoffen
(lood en gechloreerde koolwaterstoffen) bij mens en dier.
- Cel- en genetische toxicologie (vervanging van proefdieren door celcultures;
mutagenese).
- Milieutoxicologisch onderzoek aan natuurlijke en agrarische ecosystemen
(betreft o.a. kwik en bestrijdingsmiddelen).
- De maatschappelijke positie van de toxicologie in het heden en recente
verleden.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 187

B. Stichtingen en verenigingen
7. Keuringsinstituut voor Waterleidingartikelen (KIWA), Toxicologisch LaboratoriumKIWANV,
De Wiers 17, Postbus 1072,
3430 BB Nieuwegein. Tel. 03402 - 3 60 06
Directeur: ir. G. Wijnstra
Contactpersoon: Dr. C. L. M. Poels
Doelstelling
Het doel van het toxicologisch onderzoek is:
1. Het ontwikkelen van een continu biologisch bewakingssysteem voor
het aantonen van acuut hoge concentraties van onbekende giftige stoffen in
oppervlaktewater, zodat de waterinlaat van een waterleidingbedrijf vroegtijdig
gestopt kan worden.
2. Het door middel van langdurige proeven vaststellen of uit oogpunt van
volksgezondheid oppervlaktewater geschikt blijft om te gebruiken als
grondstof voor de bereiding van drinkwater.
3. Het leveren van een bijdrage aan de wetenschappelijke onderbouwing
van kwaliteitseisen die aan oppervlaktewater gesteld moeten worden.
Samenwerking en dienstverlening
Het toxicologisch onderzoek wordt begeleid door de Commissie Toxicologie
Oppervlaktewater waarin naast waterleidingdeskundigen vertegenwoordigers
van RID, RIV, RU-Utrecht en het Ministerie van Volksgezondheid en
Milieuhygiëne zitting hebben. Het KIWA neemt deel aan de toxicologische
beoordeling van materialen en chemicaliën, die bij de bereiding en het
transport van drinkwater gebruikt worden. De beoordeling geschiedt door
de Commissie Gezondheidsaspecten Chemicaliën en Materialen Drinkwatervoorziening,
waarin naast het KIWA vertegenwoordigers zitting hebben
van het Ministerie van Volksgezondheid en Milieuhygiëne, RID en RIV. Het
KIWA verricht daartoe echter zelf geen toxicologisch onderzoek.
Personele samenstelling
De personele samenstelling van het toxicologisch laboratorium bedraagt
6 personen: 2 academici, 1 analist, 2 laboranten, 1 administratief.
Onderzoek mogelijkheden
Algemeen
Het toxiciteitsonderzoek wordt uitgevoerd met forellen, guppen, hondsvissen
en bacteriën.
Kortdurend toxiciteitsonderzoek
Dit betreft onderzoek voor het bepalen van de acute toxiciteit van oppervlaktewater
en onderzoek naar de toxische werking van in het Rijnwater
voorkomende verontreinigingen.
Chronisch toxiciteitsonderzoek
Ook hierbij wordt de toxiciteit vastgesteld van zowel het Rijnwater in zijn
totaliteit als van de verschillende verontreinigingen afzonderlijk.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
188

Mutageniteitsonderzoek
Het mutageniteitsonderzoek wordt uitgevoerd met behulp van de Salmonella-microsoom
mutageniteitstest volgens Ames. Hierbij wordt vooral het
oppervlaktewater en geheel of gedeeltelijk gezuiverd drinkwater, alsmede,
uit oogpunt van de waterleidingbedrijfstak, relevante stoffen gescreend op
hun mutagene potentie.
Cytogenetisch onderzoek
Met behulp van de hondsvis (Umbra pygmea) worden'diverse waterkwaliteiten
onderzocht op hun potentie tot inductie van chromosomale aberraties.
Analytisch-chemisch onderzoek
Het haematologisch, histologisch, parasitologisch en biochemisch onderzoek
vindt plaats in het toxicologisch laboratorium terwijl voor de analyse
van het oppervlaktewater en testwater gebruik wordt gemaakt van het chemisch
service laboratorium van het KIWA.
Onderzoekgebieden
De volgende projecten worden momenteel uitgevoerd:
- Ontwikkeling van een continu bewakingssysteem, waarbij forellen tegen
een stroom van rivierwater in moeten zwemmen.
- Integraal toxiciteitsonderzoek van oppervlaktewater, een langdurig onderzoek
met forellen.
- Acuut en chronisch toxicologisch onderzoek van specifieke in Rijnwater
voorkomende stoffen met forellen en guppen.
- Het ontwikkelen van kortdurende toxiciteitstesten voor het beoordelen
van de waterkwaliteit.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 189

8. Vereniging Het Nederlands Kankerinstituut, Antoni van Leeuwenhoek-
Huis, Research Laboratorium,
Sarphatistraat 108,1018 GV Amsterdam/Plesmanlaan 121,
1066 CX Amsterdam. Tel. 020-25 37 12/51291 11
Wetenschappelijk Directeur: prof. dr. F. J. Cleton
Contactpersoon: prof. dr. P. Emmelot, Waarnemend Wetenschappelijk Directeur
I. Doelstelling: Chemische Carcinogenese:
Het verkrijgen van een beter begrip van het werkingsmechanisme van
kankerverwekkende stoffen op moleculair niveau en van de aard van het carcinogene
proces.
Samenwerking en dienstverlening
Het onderzoek heeft plaats in de afdeling Chemische Carcinogenese. Er is
samenwerking met de andere afdelingen van het research laboratorium en
met het onder dezelfde Vereniging ressorterende ziekenhuis.
Personele samenstelling
Vaste staf: 6 academici en 7 technische assistenten. Op contract-basis: 2
academici en 2 technisch assistenten.
Onderzoekmogelijkheden
Het onderzoek is biochemisch gericht, maar maakt gebruik van morphologische,
immunologische, genetische, weefselkweek, fysische en electronenmicroscopische
methoden.
Onderzoekgebieden
De hypothese dat carcinogenese het gevolg is van een mutatie, teweeg
gebracht door een reactie van DNA met de carcinogene stof, wordt getest
met carcinogene aromatische aminen, nitrosaminen en nitrosamiden.
Hierbij wordt onderzocht:
- De inwerking op cellulaire nucleïnezuren (i.h.b. DNA) in verschillende
weefsels van de rat en muis, in relatie tot het kankerverwekkend vermogen
van de verbindingen.
- De in vivo stabiliteit van de verschillende reactieprodukten als maat
voor het herstelvermogen.
- De effecten van DNA-carcinogeeninwerking op DNA-replicatie, het ontstaan
van breuken in de keten en DNA-herstelprocessen.
- Correlaties tussen bepaalde chemische lesies in DNA en de biologische
effecten van carcinogenen, zoals hun vermogen om (pre-)kankercellen in
ratteleverte induceren.
- Transplacentaire carcinogenese.
- Effect van anti-carcinogeen werkende verbindingen (o.a. selenium) op
het ontstaan van geïnduceerde tumoren, en op de verschillende stappen in
dit proces (precancereuze cellen).
- Toxicologisch en chemotherapeutisch onderzoek over de zeer sterke, de
eiwit-synthese remmende verbinding seleno-diglutathion (GSSeSG) op normale
en tumorcellen in vivo en in vitro.
- Theoretische, biologisch-mathematische bebouwingen over extrapolatie
vanuit het dierexperiment naar doses van carcinogenen die overeenkomen
met een bepaalde, voor de mens acceptabel geachte tumorincidentie,
en verwante problemen.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 190

II. Doelstelling: Experimentele Chemotherapie (= Selectieve Toxicologie)
Het verkrijgen van een beter begrip van de aard van de werkingswijzen en
de mogelijkheden van toepassing van cytostatica bij kanker.
Samenwerking en dienstverlening: Afd. Experimentele Chemotherapie
Samenwerking met andere afdelingen en Ziekenhuis.
Personele samenstelling
Vaste staf: 2 academici en 3 technisch assistenten. Op contract-basis: 1
academicus.
Onderzoekmogelijkheden
Toxicologisch, biochemisch, diertechnisch.
Onderzoekgebieden
- Invloed van de interactie van cytostatica met DNA op het proces van de
DNA replicatie.
- Ontwikkeling/verbetering van een modelsysteem voor regionale perfusie
chemotherapie in ratten die een tumor in de achterpoot dragen.
- Farmacokinetisch onderzoek over adriamycine in de regionale perfusie
chemotherapie van sarcomas
- Chemotherapie van hormoon-afhankelijke mammatumoren bij de
muis.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 191

C. Industriële laboratoria
9. Drug Safety R & D Labs, Organon International B.V.,
Kloosterstraat 6, Postbus 20,
5340 BH Oss. Tel. 04120 - 6 12 22
Directeur: dr. T. Vossenaar
Contactpersoon: geen gegevens.
Doelstelling
Binnen de Drug Safety R & D Labs wordt onderzoek verricht naar de veiligheid
van reeds bestaande (nabewaking) en potentiële geneesmiddelen. Dit
onderzoek is gericht op het vaststellen van ongewenste/schadelijke bijwerkingen
en ethische preparaten en proefdieren en de evaluatie ervan in relatie
tot de mens.
Het doel van dit onderzoek (preklinisch) is om toestemming te krijgen
voor klinisch onderzoek en registratie van veilige therapeutische geneesmiddelen.
Samenwerking en dienstverlening
In het kader van service aan derden (meestal binnen AKZO) worden subchronische
en mutageniteitsonderzoekingen verricht. Afhankelijk van de eigen
capaciteit worden een aantal experimenten (dit geldt met name voor het
carcinogeniteitsonderzoek) uitbesteed bij erkende contract-research instituten.
Personele samenstelling
Geen gegevens.
Onderzoekmogelijkheden
Algemeen
Het toxiciteitsonderzoek kan worden uitgevoerd met muizen, ratten, hamsters,
honden, konijnen en apen. De stof wordt meestal oraal of parenteraal
toegediend'.
Kortdurend toxiciteitsonderzoek
Het betreft hier onderzoek van acute en subacute toxiciteit (LD so 2-weekse
en 4-weekse toxiciteitsproeven) ter bepaling van de hoogste doses die gebruikt
gaat worden voor het semi-chronisch toxiciteitsonderzoek. Het aantal
experimenten per jaar is ongeveer 50.
Semi-chronisch toxiciteitsonderzoek
Dit betreft een dosering gedurende 4 weken ter bepaling van het toxiciteitsprofiel
van een stof, het vaststellen van de «target-organs», en het bepalen
van de te gebruiken hoogste dosering voor chronisch toxicologish onderzoek.
Het aantal experimenten per jaar bedraagt ongeveer 8.
Chronisch toxiciteitsonderzoek
Hierbij worden doseringen toegepast gedurende 13, 26 of 52 weken. Hier
wordt uitvoerig klinisch onderzoek verricht, alsmede uitgebreid onderzoek
naar de functie van alle organen in het kader van het toelatingsbeleid van
gezondheidsautoriteit^n. Per jaar worden ca. 8 experimenten uitgevoerd.
Carcinogeniteitsproeven omvatten 18 maanden (muis) tot 10 jaar (aap). Dit
onderzoek omvat ca. 5 experimenten per jaar.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 192

Fertiliteitsonderzoek
Per jaar wordt in ca. 5 experimenten de invloed bepaald van potentiële geneesmiddelen
op de voortplantingsfunctie van de rat (Fi- en Fo-generatie.)
Teratogeniteitsonderzoek
Dit onderzoek (ca. 8 experimenten per jaar) is gericht op de morfologische
ontwikkeling van het embryo inclusief alle organen en weefsels.
Peh- en postnataal toxicologisch onderzoek
Hierbij worden met name de effecten van stoffen op de late foetale ontwikkeling,
zwangerschapsduur en beëindiging, neonatale levensvatbaarheid,
lactatie en groei en ontwikkeling van de nakomelingen bestudeerd.
Mutageniteitsonderzoek
Voor het opsporen van mutagene en mogelijkcarcinogene eigenschappen
van stoffen worden de volgende testen uitgevoerd:
- Ames - test en Host mediated assay.
- Testen met zoogdiercellen in vitro (sister chromatid exchange).
- Testen met zoogdiercellen in vivo (dominant lethaal test, micronucleus
test).
Per jaar worden 25 experimenten uitgevoerd.
Analytisch-chemisch onderzoek
Geen gegevens
Onderzoekgebieden
Geen gegevens.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 193

10. Philips-DupharB.V.,
C. J. van Houtenlaan 36, Postbus 2,
1380 AA Weesp. Tel. 02940-7 11 10
Directeur: dr. B. R. Bramer
Contactpersoon: drs. O. R. Offringa
Doelstelling
Het toxicologisch onderzoek is gericht op:
- Het verkrijgen van gegevens over veilige toepasbaarheid van potentiële
farmaca- of fytoprodukten o.a. ten behoeve van registratie autoriteiten.
- Het up-daten van dergelijke gegevens van reeds in de handel gebrachte
produkten.
- Het verkrijgen van gegevens, welke uit oogpunt van bedrijfshygiëne beschikbaar
moeten zijn.
Samenwerking en dienstverlening
Een deel van het toxicologisch onderzoek wordt uitgevoerd door contractlaboratoria
(teratologisch-, peri- en postnataal", fertiliteit- en reproduktie-onderzoek.
Voorts de inhalatietoxicologie, het mutageniteitsonderzoek en het
semi-chronisch dermaal onderzoek).
Personele samenstelling
Geen gegevens.
Onderzoek mogelijkheden
Algemeen
Het toxiciteitsonderzoek wordt uitgevoerd met ratten, muizen, konijnen,
caviae, honden en Lebistes reticulatus, waarbij alle relevante toedieningswijzen
worden toegepast (oraal, intraperitoneaal, intraveneus, subcutaan en
dermaal).
Kortdurend toxiciteitsonderzoek
Dit betreft onderzoek van acute en subacute aard (LD50 en LCso), oog-, huid-,
en spierirritatie en sensabiliteitsproeven.
De subacute proeven omvatten 2 tot 4 weken en dienen tevens voor het
vaststellen van de «maximum tolerated dose level» voor de chronische
en/of carcinogeniteitsstudies.
Sem i-chronisch toxiciteitsonderzoek
Dit betreft proeven van 1 tot 6 maanden in het kader van het toelatingsbeleid
van de overheid.
Chronisch toxiciteits- en carcinogeniteitsonderzoek
Omvatten proeven van 2 tot 2 Va jaar.
Analytisch-chemisch onderzoek
Een aantal parameters zoals klinische symptomatologie, haematologisch
en histologisch, alsmede urineonderzoek worden zelf uitgevoerd. De klinisch
chemische bepalingen en de pharmacokinetiek worden op 2 verschillende
gespecialiseerde laboratoria van Philips-Duphar uitgevoerd.
Onderzoekvelden
Geen gegevens.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 194

D. TNO-instituten
11. Centraal Instituut voor Voedingsonderzoek TNO (CIVO-TNO),
Utrechtseweg 48, Postbus 360,
3700 AJ Zeist. Tel. 03404- 18411
Directeur: prof. ir. B. Krol
Contactpersoon: dr. R. Kroes
Doelstelling
Het vaststellen van de mate van schadelijkheid van stoffen en produkten
zoals additieven, contaminanten, pesticiden, cosmetica en milieucontaminanten
en industrieel behandelde of geproduceerde voedingsmiddelen.
Hierbij vormen stoffen die worden gebruikt in voedingsmiddelen de belangrijkste
groep. Het aantonen van eerder genoemde stoffen en het ontwikkelen
van analysemethoden daarvoor.
Samenwerking en dienstverlening
De werkzaamheden bestaan uit het voor toxicologisch onderzoek noodzakelijke
speurwerk in de vorm van vrije speurwerkprojecten en collectieve onderzoekprojecten.
Daarnaast wordt een belangrijk deel besteed aan opdrachten van industrie,
stichtingen of organisaties uit binnen- en buitenland. Eveneens worden
opdrachten uitgevoerd voor de overheid, wanneer de binnen het instituut
aanwezige kennis en apparatuur de specifieke geëigendheid van het CIVO
voor specialistisch onderzoek aangeeft. Samenwerking heeft plaats met o.a.
het RIV, en verschillende Hoofdinspecties voor de Volksgezondheid, veelal
dan indien het overheidsopdrachten betreft, en met andere TNO-instituten
indien specialistische kennis of apparatuur is vereist waarover het CIVO niet
beschikt.
Personele samenstelling
De personele sterkte van het CIVO bedraagt ca. 325 personen. Hiervan zijn
voor dierexperimenteel toxicologisch onderzoek 75 personen beschikbaar
waaronder 14 academici, terwijl voor analytisch-chemisch onderzoek 70 personen,
waaronder 16 academici, beschikbaar zijn.
Onderzoekmogelijkheden
Algemeen
De uit te voeren toxiciteitstesten kunnen geschieden met de volgende
diersoorten: rat, muis, hamster, cavia, konijn, hond, kwartel en guppy. De
proefdieren worden gehouden in proefdierruimten die wat temperatuur en
vochtigheid betreft gecontroleerd zijn. De proefdieren worden in principe als
SPF-dieren aangekocht, maar onder normale omstandigheden gehouden.
Voor het toxiciteitsonderzoek kunnen diverse manieren van toedienen van
de te onderzoeken stof worden aangewend, zulks gerelateerd aan het vermoedelijk
gebruik van de stof. De meest gangbare toedieningswijzen zijn:
oraal, inhalatoir, dermaal, intraveneus, subcutaan en intraperitoneaal.
Kortdurend toxiciteitsonderzoek
Het betreft hier onderzoek ter bepaling van acute en subacute toxiciteit
(LDso en LCso, 2- en 4-weekse proeven), oog- en huidirritatie en sensibilisatieproeven
en dermale toxiciteitsproeven. Er worden er ca. 300-400 per jaar
uitgevoerd.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 195

Semi-chronisch toxiciteitsonderzoek
Vindt eveneens op vrij grote schaal plaats. Het betreft ca. 15 tot 20 proeven
per jaar, die een tijdsduur hebben van 3 maanden.
Chronisch toxiciteitsonderzoek
Carcinogeniteits-en reproduktie-toxiciteitsonderzoek vinden plaats in het
kader van opdrachten. De proeven hebben een tijdsduur van 2 a 3 jaar en gemiddeld
worden 10 a 15 proeven per jaar tegelijkertijd uitgevoerd.
Teratogeniteitsonderzoek
Het opsporen van teratogene eigenschappen van produkten geschiedt
volgens de internationaal gebruikelijke methoden met ratten en konijnen.
Tevens wordt f ertiliteitsonderzoek uitgevoerd. Per jaar worden 5 a 10 proeven
uitgevoerd.
Mutageniteitsonderzoek
Functioneel zijn de z.g. bacteriële mutageniteitstesten met een metabolisch
activeringssysteem, en voorts de host-mediated assay, de dominant lethaaltest
en de micronucleustest. Geregeld worden opdrachten voor onderzoek
verstrekt. Per jaar worden ca. 100 proeven uitgevoerd.
Inhalatietoxicologie
Het inhalatietoxiciteitsonderzoek heeft een capaciteit van 2 maal 80 laboratoriumdieren
voor uitsluitend kortdurend of semi-chronisch onderzoek en
een capaciteit van ca. 2500 dieren voor subacuut, semi-chronisch en chronisch
inhalatie-onderzoek. Per jaar worden gemiddeld 2 tot 3 chronische (2 a
3 jaar durend) en een tiental acute of subacute inhalatie-experimenten uitgevoerd.
Analytisch-chemisch onderzoek
In het instituut zijn twee grote chemisch-analytische afdelingen aanwezig:
- De afdeling Toxicologische Analyse houdt zich bezig met de bepaling
van aard en hoeveelheid van (toxische) stoffen en hun afbraakprodukten in
voedingsmiddelen en het milieu, ook betreft het onderzoek van stoffen afkomstig
door migratie uit verpakkingsmiddelen.
- De afdeling Algemene Levensmiddelenchemie houdt zich bezig met de
analyse van levensmiddelen voornamelijk vanuit het standpunt van positieve
kwaliteitscontrole inclusief sensorisch onderzoek. Er wordt echter eveneens
aandacht besteed aan de analyse van kleurstoffen, nucleotiden, eiwitten,
vruchtenzuren, sporenelementen en zware metalen.
Onderzoekgebieden
Van bepaalde stoffen of groepen van stoffen uitgebreid toxiciteitsonderzoek
uitgevoerd, waarbij tevens veel aandacht aan het werkingsmechanisme
van de stof wordt besteed. Mede wordt dan aandacht besteed aan
de ontwikkeling van nieuwe methoden en de vervanging en verbetering van
bestaande methoden van onderzoek, om o.a. het bepalen van de «no-toxic
effect level» van stoffen waaraan mens en dier worden blootgesteld zo betrouwbaar
mogelijk uitte kunnen voeren.
Uit de volgende onderwerpen van onderzoek moge de activiteiten blijken:
- Beoordeling van de veiligheid van nieuwe eiwitbronnen.
- Beoordeling van de veiligheid van bestraalde produkten.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 196

- Gezondheidsaspecten en metabolisme van chemisch gemodificeerde
zetmelen.
- Voedings- en toxicologische aspecten van met alkali behandelde eiwitten.
- Integraal toxiciteitsonderzoek van vinylchloride en andere monomeren.
- Orale toxiciteit van anorganisch tin.
- Ontwikkeling en aanpassing van inhalatietoxiciteitstesten.
- Inhalatietoxiciteit van bepaalde bestanddelen van sigarettenrook.
- Inhalatietoxiciteit van verbindingen aanwezig in «fotochemische
smog».
- Experimentele carcinogenese van de luchtwegen.
- Onderzoek naar de afbraak van chemische produkten in gewas en dier
er, het bepalen van het belang voor de mens en onderzoek naar distributiepatronen
en de farmacokinetiek van stoffen.
- Achtergrond-pathologie Cpb:Wu-rat (in samenwerking met het Centraal
Proefdierenbedrijf TNO).
- Onderzoek naar de effecten van stoffen, met name gasvormige, op het
immuunapparaat van proefdieren (in samenwerking met het MBL-TNO).
- Onderzoek van onder meer cosmetische produkten op oog- en/of huidirriterende
werking.
- Ontwikkeling van methoden en procedures om directe verwerking van
gegevens door een computer te doen plaatsvinden.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 197

12. Hoofdafdeling Maatschappelijke Technologie TNO (MT-TNO),
Schoenmakerstraat 97, Postbus 217,
2600 AE Delft. Tel 015 - 56 93 30
Directeur: dr. J. H. Parmentier
Contactpersoon: dr. H. J. Hueck (Hoofd Afdeling Biologie)
Doelstelling
De hoofdafdeling Maatschappelijke Technologie (MT), een hoofdafdeling
van de Nijverheidsorganisatie TNO (NO-TNO), draagt vanuit haar kennis en
inzichten en door middel van technisch-wetenschappelijk onderzoek bij tot
de oplossing van technologische/maatschappelijke problemen, ter onderbouwing
van het overheidsbeleid en voor bedrijfsleven en dienstensector,
binnen verschillende aandachtsgebieden.
Toxicologisch onderzoek in MT is geconcentreerd in haar Afdeling Biologie
en betreft met name de invloed van schadelijke stoffen op het milieu.
Samenwerking en dienstverlening
Het toxicologisch onderzoek wordt verricht in opdracht van overheid, industrie
en andere belanghebbenden evenals op eigen initiatief. Het onderzoek
kan zowel beleidsonderbouwend voor de overheid zijn als gericht op
specifieke behoeften van opdrachtgevers.
Personele samenstelling
De capaciteit van de afdeling bedraagt 33 medewerkers waarvan 11 academisch
gevormden. Belangrijke ondersteuning wordt verkregen van de
chemisch-analytische afdeling die ca. 70 medewerkers omvat.
Onderzoekmogelijkheden
Algemeen
Het onderzoek heeft plaats met niet-warmbloedige dieren o.a. vissen,
crustaceeën, mollusken.
Onderzoek naar de biodegradatie en biotransformatie van xenobiotica
Hiervoor zijn verschillende toetsen beschikbaar o.a. substraatafnametoets
(«River die-away test»), OESO-toets, chemostaattoets. Medewerking wordt
verleend aan technologische problemen van afvalverwerking.
Onderzoek naar bioaccumulatie van xenobiotica
Wordt gewoonlijk uitgevoerd in verband met milieutoxicologisch onderzoek.
Het onderzoek heeft betrekking op niet-warmbloedige proefdieren, o.a.
vissen, crustacieeën, mollusken.
Milieutoxicologische toetsing s.s.
In het laboratorium te Delft wordt acuut, semi-chronisch en chronisch onderzoek
uitgevoerd met niet-warmbloedige proefdieren, zowel in zoet als
zout water. De toetsen worden zowel in statische als in doorstroomsystemen
uitgevoerd.
In het veldstation in Den Helder wordt onderzoek verricht met gemeenschappen
van organismen (model-ecosysteem onderzoek).
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 198

Celbiologisch onderzoek
Dit onderzoek richt zich op mutageniteit en teratogeniteit van xenobiotica
in verband met hun voorkomen in het milieu. Naast detectie in water en
lucht wordt gewerkt aan specifieke toetsontwikkeling in verband met milieuproblemen.
Proefdieren: vissen, amfibieën, mollusken en micro-organismen.
Als referentiebasis zijn Ames-toets, SCE-toets en diverse celcultuurtechnieken
beschikbaar. Tot voor kort was de aandacht vooral gericht op het
aquatisch milieu. Sinds een jaar wordt echter ook aandacht gegeven aan milieutoxicologische
effecten in verband met lucht- en bodemverontreiniging
met uitsluiting van humane effecten.
Onderzoekprojecten
De volgende onderwerpen die in bewerking zijn of onlangs publikatierijp
werden, geven een indruk van de aard van de werkzaamheden:
- Bepaling van potentiële milieu-effecten in het water van chemicaliën en
afvalwater: afbreekbaarheid, toxiciteit, bioaccumulatie. In het kader van dit
onderzoek wordt gewerkt aan functionele begeleiding van biodegradatietoetsen,
mutagene toetsen met waterdieren en validatie van laboratoriumtoetsen
door vergelijking van veldonderzoek.
- Accumulatie van zware metalen in zoetwaterorganismen in verband
met een meetnet.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 199

13. Medisch Biologisch Laboratorium TNO (MBL-TNO),
Lange Kleiweg 139, Postbus 45,
2280 AA Rijswijk. Tel 015 - 13 87 77
Directeur: dr. E. Meeter
Contactpersoon: dr. W. F. Stevens
Doelstelling
Het vaststellen van de schadelijkheid van stoffen, het verkrijgen van inzicht
in het werkingsmechanisme en het ontwikkelen van gevoelige testmethoden.
Samenwerking en dienstverlening
Het toxicologisch onderzoek wordt uitgevoerd in opdracht van de overheid,
het bedrijfsleven of als vrij speurwerk. Samenwerking heeft plaats met
instituten binnen TNO (CIVO, IG, MT) en met andere instellingen indien specialistische
kennis of apparatuur is vereist.
Personele samenstelling
Bij het onderzoek zijn 60 medewerkers betrokken, waarvan 15 academici.
Onderzoekmogelijkheden
Algemeen
Voor het onderzoek kunnen muizen, ratten, caviae en konijnen worden gebruikt.
Muizen en ratten worden in eigen beheer onder respectievelijk CRFen
SPF- omstandigheden gefokt en aangehouden in proefdierruimten die
zijn geconditioneerd wat betreft vochtigheid en temperatuur. Er worden ook
SPF-ratten betrokken van het Centraal Proefdierenbedrijf TNO.
Stoffen kunnen oraal, dermaal, intraveneus, subcutaan, intraperitoneaal
en inhalatoir worden toegediend.
Kortdurend toxiciteitsonderzoek
Dit betreft de bepaling van de acute toxiciteit (LDso).
Chronisch toxiciteitsonderzoek
Dit betreft onderzoek naar de effecten van langdurige blootstelling aan lage
concentraties van potentieel toxische stoffen in lucht op het gedrag van
proefdieren, met het doel schade aan het organisme en in het bijzonder aan
het zenuwstelsel op het spoor te komen.
Neurotoxiciteit
Onderzoek naar acute neurotoxiciteit in het intacte dier en in het geïsoleerde
spier-zenuwpreparaat. Voorts onderzoek van de effecten van stoffen op
zenuwcellen en spiercellen in weefselkweek waarbij zowel morfologische
als functionele criteria worden aangelegd.
Mutageniteitsonderzoek
Dit omvat de volgende mutageniteitstesten waarvan er vele - zo nodig -
met een metabool activeringssysteem kunnen worden uitgevoerd. Het betreft
hier zowel bacterietesten (Amestest, fluctuatietest, test op DNA herstel),
als testen met zoogdiercellen in vitro, waaronder puntmutaties (resistentie
tegen 6-thioguanine, resistentie tegen broomdesoxyuridine, resistentie te-
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 200

gen ouabaine), Sister chromatid exchanges, DNA hersteltesten («unscheduled
DNA synthesis», DNA repair replicatie, reïnitiatie DNA synthese, BUdRlicht
methode) en DNA breuken.
De nadruk bij dit onderzoek ligt op de interpretatie van de testuitkomsten
en de ontwikkeling van testmethoden.
Onderzoekgebieden
- Invloed van organotinverbindingen op het immuunapparaat.
- Werking van organofosfaten en de therapie van de vergiftiging.
- Meting van de prikkeling van slijmvliezen van de mens door irritantia in
de omgevingslucht.
- Invloed van luchtverontreinigende componenten op de weerstand tegen
respiratoire infecties.
- Mechanisme van het ontstaan van mutaties.
- Mechanisme van herstel van DNA schade in cellen.
- Invloed van erkend neurotoxische stoffen op neuronen en spiercellen in
weefselkweek.
- Verbetering van kwantitatieve meetmethoden voor diergedrag ten dienste
van de toxicologie.
- De effecten van chemische stoffen op leren en geheugen.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 201

E. Instellingen die aan toxicologisch onderzoek gerelateerd onderzoek
verrichten
14. Centraal Diergeneeskundig Instituut, Afdeling Rotterdam,
Prof. Poelslaan 35, Postbus 6007,
3002 AA Rotterdam. Tel. 010 - 15 39 11
Plv. Directeur: dr. J. M. van Leeuwen
Contactpersoon: ir. C. G. van Lieshout (afd. Toxicologie)
Doelstelling
Het oorspronkelijke doel van de betreffende Stichting was het verrichten
van diergeneeskundig onderzoek ten behoeve van de landbouw en de volksgezondheid
en het bereiden, in voorraad houden en beschikbaar stellen van
diergeneesmiddelen in de ruimste zin. Bij het onderzoek van door de mens
gefokte dieren is later ook onderzoek van de wilde fauna gekomen.
Samenwerking en dienstverlening
Het toxicologisch onderzoek vindt plaats in de afdeling Toxicologie, wordt
ondersteund door de veterinair toxicoloog en de klinische patholoog van het
Centraal Diergeneeskundig Instituut en vindt plaats in samenwerking met
organisaties op gebied van landbouw, natuur- en milieubeheer en volksgezondheid.
Personele samenstelling
De afdeling Analytische Chemie en Toxicologie van de vestiging Rotterdam
telde in 1975 acht medewerkers, waarvan twee academici.
Onderzoekmogelijkheden
Er heeft diagnostisch-toxicologisch onderzoek plaats naast dierexperimenteel
toxicologisch onderzoek. Onder dit laatste valt ook toxicodynamica
en -kinetiek van giftige stoffen, werkingsmechanisme, residuvorming, resistentieenz.
Als proefdieren worden gebruikt landbouwhuisdieren en nertsen. De toediening
geschiedt oraal.
Naast het eigenlijke toxicologische onderzoek wordt enerzijds analytisctv
chemisch en residu-analytisch onderzoek verricht, inclusief de ontwikkeling
en verbetering van methoden hiervan, en anderzijds pathologisch-anatomisch
en histopathologisch onderzoek.
Onderzoekgebieden
Deze betreffen voornamelijk het onderzoek met behulp van de bovengenoemde
mogelijkheden van gerapporteerde onopzettelijke en opzettelijke
vergiftigingen van zgn. nuts- en gezelschapsdieren, bijzondere dieren en wilde
fauna.
Voorbeelden van enkele projecten:
- Toxicologisch onderzoek van praktijkgevallen en van (veehouderij) bedrijfs-
en milieutoxicologische problemen, zoals:
V-vergiftiging bij paarden
Hg-vergiftiging bij mestkalveren en nertsen;
Zn-vergiftiging bij veulens;
N03-vergiftiging bij varkens;
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 202

- Subproblemen.
- Opsporen en bestuderen van oorzaken die aanleiding geven tot ziekte
en sterfte bij in het wild levende vogels, zoals:
•chloralosesterfte in verband met uitleggen van gifeieren;
Hg-belasting van reigers;
DDT-vergiftiging bij ransuilen en koperwieken;
Pb-belasting bij eenden en ganzen;
Parathionsterfte ten gevolge van emeltenbestrijding.
Documentatie
Hieronder valt de casuïstische documentatie aan de hand van de gevallen
uit voorgaande onderzoekprojecten.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 203

15. Gerechtelijk Laboratorium van het Ministerie van Justitie,
Volmerlaan 17,
2288 GD Rijswijk. Tel. 070 - 90 76 82
Directeur: dr. A. H. Witte
Contactpersoon: idem
Doelstelling
De taak van het gerechtelijk natuurwetenschappelijk laboratorium is het
verrichten van onderzoeken ten behoeve van de justitie en politie op technisch,
chemisch, fysisch en biologisch gebied.
Samenwerking en dienstverlening
Er worden uitsluitend onderzoeken ten dienste van de justitie verricht.
Personele samenstelling
In de afdeling Toxicologie zijn drie apothekers, twee laboratoriumassistenten
en vier analisten werkzaam.
Onderzoekmogelijkheden
Het laboratorium beschikt niet over proefdieren.
Bij het onderzoek wordt gebruik gemaakt van gangbare analytische technieken
(UV- en IR-spectrofotometrie, TLC, GLC, HPLC, spectrografie, atoomabsorptie,
massaspectrometrie)
Onderzoekgebieden
De werkzaamheden op de afdeling Toxicologie beperken zich tot de opsporing
van toxische stoffen in lijkdelen en ander materiaal en het onderzoek
van drugs inzake vermoedelijke overtreding van de Opiumwet.
Fundamentele research wordt op dit gebied nauwelijks verricht.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 204

16. Instituut voor Toepassing van Atoomenergie in de Landbouw,
Keyenbergseweg 6, Postbus 48,
6700 AA Wageningen. Tel. (08370) 1 91 20
Directeur: dr. ir. J. Sybenga
Contactpersoon: ir. J. G. van Kooij
Doelstelling
De doelstelling van het instituut, dat met Euratom geassocieerd is, volgt
uit zijn naam. Binnen deze doelstelling past het voor het doel van deze inventarisatie
belangrijke onderzoek naar de vervanging van thermische energie
(koeling of verhitting) resp. van levensmiddelen-hulpstoffen bij het verduurzamen
van levensmiddelen door een behandeling met ioniserende stralen.
Het onderzoek betreft zowel de technologie als de gezondheidsaspecten
van voedselbestraling.
Samenwerking en dienstverlening
In verband met het bovengenoemde onderzoek bestaat samenwerking
met enkele instituten op het gebied van de verwerking van land- en tuinbouwprodukten.
Personele samenstelling
De afdeling Voedselbestralingsonderzoek heeft (1978) 10 medewerkers,
waarvan 4 academici.
Onderzoekmogelijkheden
Bestraalde of anderszins behandelde levensmiddelen kunnen microbiologisch,
analytisch-chemisch en biologisch (enzymactiviteit) onderzocht worden.
Kleur en smaak worden beoordeeld door proefpersonen.
Sedert ongeveer een jaar wordt de Ames mutageniteitstest getoetst op
zijn bruikbaarheid voor het aantonen van een eventuele mutagene werking
in extracten, welke afkomstig zijn van bestraalde en/of gekookte voedingsmiddelen.
Onderzoekgebieden
Behalve het reeds aangeduide, gedeeltelijk in samenwerking verrichte onderzoek
van in het bijzonder groenten uit de groep van land- en tuinbouwprodukten,
worden de volgende projecten genoemd:
- Het gedrag van positieve mutagene stoffen in een complex geheel, zoals
een groente-extract; onderdrukking resp. activering van de mutagene expressie.
- Veranderingen in fenolische en alkaloidale verbindingen in bestraalde
en niet-bestraalde aardappelen.
- Onderzoek naar door ioniserende straling geïnduceerde veranderingen
in nucleïne-zuur derivaten en hun biologische activiteit.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
205

17. Rijksinstituut voor Drinkwatervoorziening (RID)
Nieuwe Havenstraat 6,
2272 AD Voorburg, Tel. 070 - 69 42 51
Directeur: ir. P. Santema
Contactpersoon: idem
Doelstelling
Het doel van het onderzoek op het RID is de onderbouwing van het beleid
van de overheid.
Samenwerking en dienstverlening
Het toxicologische onderzoek vindt plaats in de Chemisch Biologische
Hoofdafdeling (Hoofd: dr. ir. B. C. J. Zoeteman). Het wordt zowel in opdracht
van de overheid als in opdracht van de Directie van het Rijksinstituut voor
Drinkwatervoorziening verricht.
Personele samenstelling
De Chemisch Biologische Hoofdafdeling omvat het Laboratorium voor
Anorganische Chemie (16 medewerkers, waarvan 2 academici), het Laboratorium
voor Organische Chemie (11 medewerkers, waarvan 2 academici),
het Laboratorium voor Microbiologie (9 medewerkers, waarvan 2 academici)
en het Laboratorium voor Hydrobiologie (12 medewerkers, waarvan 2
academici).
Onderzoekmogelijkheden
Het toxicologische onderzoek wordt uitsluitend verricht met waterorganismen
(bacteriën, algen, vissen en amfibieën). Er wordt hiermee kort- en langdurend
toxiciteitsonderzoek verricht, alsmede bio-accumulatie-onderzoek,
reproduktieonderzoek en mutageniteitsonderzoek.
Naast de Ames-test zullen andere, nu nog in ontwikkeling zijnde testsystemen
(fluctuatietest, Saccharomycestest en chromosoomtest met amfibieën
in vivo) ingeschakeld worden. Bovendien worden biologische monitorsystemen
ontwikkeld met behulp van bacteriën en vissen.
Tot de Chemisch-Biologische Hoofdafdeling behoren twee laboratoria die
zich bezighouden met analytisch-chemisch onderzoek, nl. het Laboratorium
voor Anorganische Chemie en het Laboratorium voor Organische Chemie.
Hierin vindt ook methodiek-ontwikkeling plaats.
Sommige onderzoekingen (bij voorbeeld histopathologisch onderzoek)
worden niet zelf uitgevoerd, maar aan andere laboratoria uitbesteed.
Onderzoekgebieden
Het onderzoek betreft verschillende aspecten (fasen) van de drinkwatervoorziening:
- Het vaststellen van kwaliteitsnormen voor oppervlaktewater-verontreinigende
stoffen.
- Onderzoek naar de mutagene werking van ongedefinieerde mengsels
van stoffen zoals deze voorkomen in ruw water dat gebruikt wordt voor de
bereiding van drinkwater en in fracties van drinkwaterconcentraten.
- Continue automatische bewaking van de waterkwaliteit van oppervlaktewateren
en industriële/stedelijke effluenten.
- Onderzoek van deel- en eindeffluenten van diverse waterbehandelingsprocessen
ten einde de betrokken procestrappen op toxicologische gronden
te kunnen evalueren. Hierbij heeft met name de waterbehandeling met diverse
desinfectantia de aandacht.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
206

- Epidemiologisch onderzoek naar een mogelijke relatie tussen de aanwezigheid
van carcinogene stoffen in drinkwater en het optreden van kankersterfte
onder de Nederlandse bevolking.
- Veldbiologisch onderzoek naar een mogelijke relatie tussen de aanwezigheid
van carcinogene stoffen in oppervlaktewater en het optreden van tumoren
in aquatische organismen in Nederland.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 207

18. Universiteit van Amsterdam, Histologisch Laboratorium,
1e Constantijn Huygensstraat 20,
1054 BW Amsterdam. Tel. 020 - 1813 13
Directeur: (hoogleraren: prof. dr. J. James, prof. dr. A. van den Hooff)
Contactpersoon: dr. J. H. J. Copius Peereboom-Stegeman
Doelstelling
Het betreft hier geen toxicologisch onderzoek in de gebruikelijke zin.
Doel van het in het Histologisch Laboratorium lopend onderzoek is niet
het bepalen van de toxiciteit. Centraal staan de celbiologische veranderingen
die optreden als gevolg van het toedienen van cadmiumzouten.
Samenwerking en dienstverlening
Er is samenwerking binnen de Universiteit van Amsterdam (Kliniek voor
Verloskunde en Gynaecologie) en met de Vrije Universiteit (Laboratorium
voor Chemische Fysiologie en Instituut voor Milieuvraagstukken).
Personele samenstelling
Geen gegevens.
Onderzoekmogelijkheden
Er wordt hoofzakelijk onderzoek gedaan aan uterus, ovarium (rat) en placenta
(mens), terwijl incidenteel ook als consultatief onderzoek naar leven
en nieren (rat) wordt gekeken. Het materiaal hiervoor komt van buiten.
Bij het onderzoek wordt gebruik gemaakt van lichtmicroscopie (LM) en
elektronenmicroscopie (EM).
Analytisch-chemisch onderzoek wordt elders gedaan.
Onderzoekgebieden
- Effect van een eenmalige sublethale dosis cadmiumchloride op de vaatwanden
van de kleine vaten in de uterus en het ovarium van de rat.
- Effect van een langdurige belasting met een sublethale dosis cadmiunv
chloride op de veranderingen in de vaatwanden van de grotere bloedvaten
van de uterus en het ovarium van de rat. Maximale belastingsduur ca. 30
weken.
- In aansluiting bij de biochemische bevindingen wordt op de nier en lever
van deze dieren nog oriënterend LM en EM onderzoek verricht.
- Effect van roken op de structuur van de bloedvaten in de placenta van
de mens: LM en EM onderzoek. Bepaling van het cadmiumgehalte in deze
placenta's.
- Semi-chronische proef op jonge ratten ter bestudering van de cellulaire
veranderingen in de lever.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 208

19. Universiteit van Amsterdam, Milieu-en Toxicologisch Chemisch Laboratorium,
Nieuwe Achtergracht 166,
1018 WV Amsterdam. Tel. 020 - 522 3504
Directeur: (Lector: prof. dr. O. Hutzinger)
Contactpersoon: idem
Doelstelling
Het Milieu- en Toxicologisch Chemisch Laboratorium van de Universiteit
van Amsterdam is een laboratorium voor wetenschappelijk onderzoek in de
subfaculteit scheikunde, dat slechts drie jaar geleden gestart is met onderzoek
aan milieucontaminanten, met name gehalogeneerde koolwaterstoffen.
Criteria voor onderzoek zijn vooral hoge produktiecijfers van de verbindingen,
het lot ervan in het milieu en potentiële toxiciteit.
Samenwerking en dienstverlening
Er is samenwerking met het laboratorium van het Hospital for Children,
Halifax, Canada.
Er wordt geen onderzoek verricht in opdracht van derden.
Personele samenstelling
Het Milieu- en Toxicologisch Chemisch Laboratorium telde in 1977 9 medewerkers,
waarvan 6 academici.
Onderzoekmogelijkheden
Er wordt onderzoek gedaan naarfotochemische eigenschappen, metabolisme
in aquatische organismen en zoogdieren en accumulatieproeven in
voedselketens van aquatische organismen.
In al deze onderzoekprojecten worden specifieke analysetechnieken gebruikt,
GCenGC/MS.
Er is in 1977 een begin gemaakt met testen van mutageniteit met behulp
van Salmonella typhimuriumstammen (Ames-test) en met Escherichia colistammen.
Als er meer personeel beschikbaar zou komen, bestaan er plannen
om onderzoek met Chinese hamstercellen te gaan doen.
De mogelijkheden voor het huisvesten van proefdieren zijn nu nog beperkt,
maar deze zullen in 1979 uitgebreid worden. Daarna behoren de host-mediated
assay en carcinogeniteitsonderzoek tot de mogelijkheden.
Onderzoekgebieden
Onderwerpen van mutageniteitsonderzoek zijn:
- Industriële produkten, o.a. flame retardants.
- Extracten en percolatiewater van afval van verbrandingsinstallaties, van
vliegas en slakken.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 209

20. Vrije Universiteit, Instituut voor Milieuvraagstukken,
De Boelelaan 1081, Postbus 7161,
1081 HV Amsterdam. Tel. 020 - 548 55 80
Directeur-Coördinator: dr. J. W. Copius Peereboom
Contactpersoon: idem
Doelstelling
Het Instituut voor Milieuvraagstukken van de VU (opgericht in 1971) heeft
als opdracht:
- coördinatie van milieu-onderzoek aan de VU, en het zelfstandig uitvoeren
van milieu-onderzoek;
- het geven van onderwijs, het houden van cursussen etc;
- het aangaan en onderhouden van externe contacten inzake milieubeheer
en milieu-onderzoek.
Samenwerking en dienstverlening
Betreffende analytisch-chemische aspecten is er een nauwe samenwerking
met de Vakgroep Analytische Chemie VU. Inzake celbiologische en biochemische
aspecten is er samenwerking met het Histologisch Laboratorium
U.v.A., met de Kliniek voor Verloskunde en Gynaecologie W.G. Amsterdam
en met de Vakgroep Medische Chemie, Faculteit der Geneeskunde VU.
Personele samenstelling
De milieuchemisch-toxicologische groep bestaat naast dr. J. W. Copius
Peereboom uit een 3-tal chemici, veelal op het IvM werkzaam op subsidiebasis.
Onderzoeksmogelijkheden
De onderzoekingen van het Instituut betreffen a) economisch-technologische
aspecten der milieuproblematiek (relatie vervuiling met economische
structuur), b) milieuchemisch-toxicologische aspecten (persistente milieucontaminanten),
c) aspecten van de recreatie-ecologie en d) sociaal- wetenschappelijke
aspecten (milieubesef, consumptiegedrag).
Onderzoekgebieden
Van de milieuchemisch-toxicologische groep:
1. milieuchemisch-analytisch onderzoek ten aanzien van ftalaten en
PCB's;
2. binnen het onderzoeksveld «voorkomen en effecten van cadmium»
wordt bewerkt:
- het cadmium-gehalte van de placenta, als mogelijke indicator voor verhoogde
cadmiumbelasting;
- effecten van cadmium op enkele enzymsystemen.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
210

21. Rijksuniversiteit Groningen, Laboratorium voor Farmaceutische en Analytische
Chemie, Afdeling Toxicologie en Bioanalyse
Antonius Deusinglaan 2,
9713 AW Groningen. Tel. 050 - 11 6892
Hoofd: dr. R. A. de Zeeuw, lector
Contactpersoon: idem
Doelstelling
De Afdeling Toxicologie richt zich vooral op de klinisch-toxicologische
analyse, met daarnaast analytische toepassingen in de milieu-, bedrijfs- en
forensische toxicologie. Naast onderwijs-gebonden onderzoek vindt fundamenteel-
en toegepast wetenschappelijk onderzoek plaats.
Samenwerking en dienstverlening
Samenwerking bestaat met diverse afdelingen van het Academisch Ziekenhuis
te Groningen. Daarnaast kan op verzoek dienstverlening verricht
worden voor derden. Op het internationale vlak werkt de afdeling samen
met andere Instituten op het gebied van de standaardisering en optimalisering
van analytische methoden voor de toxicologie.
Personele samenstelling
De afdeling telt 3 vaste medewerkers, een variabel aantal medewerkers in
tijdelijke dienst (aanstellingen op 2de en 3de geldstroom, assistenten) en
een variabel aantal bijvakstudenten.
Onderzoekmogelijkheden
De Afdeling is een onderdeel van de Subfaculteit Farmacie. Binnen deze
Subfaculteit is een uitgebreid arsenaal van analytische apparatuur aanwezig,
waaronder diverse gaschromatografen, vloeistof-chromatografen, een
quadrupool gaschromatograaf-massaspectrometer, UV-, IR-, NMR-atoomabsorptie-
en fluorescentiespectrometers, en elektrochemische analysetechnieken.
Binnen de RUG bestaan daarnaast mogelijkheden tot gebruik
van het Universitaire Rekencentrum (in-house terminal verbinding) en voor
het werken met radioactief materiaal.
Onderzoekgebieden
De afdeling richt zich speciaal op de systematische toxicologische analyse.
In dit kader wordt gewerkt aan de volgende projecten:
- Systematische analyse van zware metalen met behulp van heroplossingsvoltammetrie
(anodic stripping).
- Systematische analyse (identificatie) van verslavende middelen.
- Isolatie en bepaling van quaternaire verbindingen.
- lonpaar-extractie en ionpaar-adsorptiechromatografie met behulp van
DLCenHPLC.
- Ontwikkelen van evaluatie- en optimalisatie-criteria voor analytische
methoden en het gebruik van een algemeen toegankelijke databank voor de
toxicologische analyse.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 211

22. Rijksuniversiteit Utrecht, Universitair Toxicologisch Centrum,
Vondellaan 14,
3521 GE Utrecht. Tel. 030-8809 11
Directeur: prof. dr. R. A. A. Maes
Contactpersoon: idem
Doelstelling
Het laboratorium is door de Universiteit opgericht in onderlinge samenwerking
tussen de faculteiten W & N en Geneeskunde om onderwijs te geven
en onderzoek te verrichten in de humane toxicologie.
Samenwerking en dienstverlening
Samenwerking heeft plaats binnen de betrokken faculteiten (Geneeskunde
en W & N) en incidenteel met andere universitaire laboratoria (o.a. Groningen
en Gent).
Er is dienstverlening aan laboratoria uit de periferie (RIV, perifere ziekenhuizen
enz.).
Personele samenstelling
Het personeel omvat 5 wetenschappelijke medewerkers, 3 analisten en 2
bedienden.
Onderzoekmogelijkheden
Dierexperimenteel onderzoek, indien nodig, wordt verricht in samenwerking
met het Rudolf Magnus Instituut (prof. de Wied) te Utrecht.
Het laboratorium bezit spectrofotometrische (UV en IR) en scheidingsapparatuur
(GC, LC enz.), terwijl ook een specifiek instrumentarium voor immunologische
technieken aanwezig is.
Ten slotte kan structuuronderzoek verricht worden met een GC/MS (EI-CI)
apparaat.
Onderzoekgebieden
Het laboratorium is hoofdzakelijk analytisch-toxicologisch georiënteerd en
legt zich voornamelijk toe op de bestudering van het metabolisme (biotransformatie)
en de mechanismen die aan de toxische werking van de verschillende
stoffen (geneesmiddelen, bestrijdingsmiddelen, cosmetica, kleurstoffen,
...)ten grondslag liggen.
Hierbij neemt het toxicokinetisch gedrag van de bestudeerde verbindingen
bij de mens een belangrijke plaats in.
De aldus verkregen inzichten dragen dan bij tot de ontwikkeling van betere
geneesmiddelen, betere therapie, betere behandeling bij vergiftigingen en
preventie van ongewenste reacties.
Ook wordt binnen het laboratorium aandacht besteed aan o.a. de prenatale
en de post-mortem toxicologie.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 212

23. Prins Maurits Laboratorium TNO, Instituut voor Chemische en Technologische
Research,
Lange Kleiweg 137, 2288 GJ Rijswijk,
Postbus 45, 2280 AA Rijswijk. Tel 015 - 13 87 77
Directeur: dr. A. J. J. Ooms
Contactpersoon: dr. H. Kienhuis, adjunct-directeur Chemische Research
Doelstelling
De sector Chemische Research van het Prins Maurits Laboratorium TNO,
voorheen het Chemisch Laboratorium TNO, richt zich op de bescherming
van de mens tegen toxische stoffen in zijn omgeving. De voornaamste doelstelling
is bescherming tegen chemische strijdmiddelen ten dienste van het
Ministerie van Defensie. De hiervoor opgebouwde deskundigheid en faciliteiten
zijn, voor zover mogelijk, ook beschikbaar voor opdrachtgevers uit andere
sectoren van de maatschappij.
Samenwerking en dienstverlening
Werkzaamheden die niet van rechtstreeks belang zijn voor het Ministerie
van Defensie, kunnen niet ten laste gebracht worden van het subsidie, maar
kunnen wel als betaalde opdracht worden geaccepteerd.
Op het gebied van toxicologie wordt nauw samengewerkt met het Medisch
Biologisch Laboratorium TNO.
Personele samenstelling
In de hieronder genoemde onderzoekgebieden zijn 6 academici en 7 researchmedewerkers
werkzaam.
Onderzoekmogelijkheden
Het instituut beschikt over ervaring en faciliteiten voor de synthese van
verbindingen met hoge acute toxiciteit. Een B-laboratorium is aanwezig
voor synthese van radioactief gemerkte verbindingen.
Een methode is in gebruik voor de meting van de penetratiesnelheid van
stoffen door geïsoleerde huid van dier of mens.
Een fotochemische reactor is in gebruik voor bestudering van fotochemische
ontleding van toxische stoffen.
Het laboratorium heeft een modern geoutilleerde analyse-afdeling die o.a.
beschikt over capillaire gaschromatografie, hoge druk-vloeistofchromatografie
en een direct met een gaschromatograaf gekoppelde massaspectrometer
met data-systeem voorzien van een «multiple ion detection» accessoire
voor bepaling op ppb-niveau.
Onderzoekgebieden
- Synthese van fysiologisch actieve stoffen die radioactieve isotopen bevatten
waarbij vooral gebruik gemaakt wordt van 32 P, 35 S en 14 C.
- Om na te gaan of een fysiologisch actieve stof via de huid in het organisme
zal kunnen doordringen en met welke snelheid, worden penetratie metingen
uitgevoerd met geïsoleerde stukjes huid in diffusiecellen. Deze techniek
is zeer geschikt voor onderzoek in aanvulling op experimenten in vivo,
waarbij meer inzicht wordt verkregen in het eigenlijke penetratieproces.
- Analyse van uitscheidingsprodukten in uitgeademde lucht. De monsterneming
geschiedt momenteel met opblaasbare zakken. Andere monsternemingstechnieken
zijn in onderzoek. De analyse wordt uitgevoerd met behulp
van een met 20 meter-gascellen uitgeruste infrarood-spectrometer.
- Analyse van fysiologisch actieve stoffen en door biotransformatie gevormde
produkten in bloed en weefsels.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
213

- Analyse van omgevingslucht.
- Bestudering van fotochemische afbraakmechanismen van organofosforpesticide.
Het onderzoek is er op gericht de bijdrage van zonlicht na te
gaan wat betreft:
• persistentie van organofosfaten in het milieu;
• ontstaan van eventueel stabiele ontledingsprodukten die toxicologisch
even gevaarlijk of gevaarlijker zijn dan de oorspronkelijke pesticiden.
- Onderzoek naar het werkingsmechanisme van antidoten tegen organofosfaten
met anticholinesterase-werking.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 214

24. Instituut voor Landbouwkundig Onderzoek van Biochemische ProduktenTNO(ILOB-TNO)
Haarweg 8,
6709 PJ Wageningen. Tel 08370-1 91 34
Directeur: dr. ir. P. van der Wal
Contactpersoon: idem
Doelstelling
De nutritionele en toxicologische evaluatie bij het doeldier van produkten
die in de veehouderij worden toegepast, vormt de taak van het ILOB. Dit omvat
veevoederstoffen, additieven en contaminanten. De evaluatie wordt uitgevoerd
met de landbouwhuisdieren (de «doeldieren»), nl. pluimvee, varkens,
kalveren, rundvee en schapen.
Samenwerking en dienstverlening
Bij het onderzoek wordt in de regel samengewerkt met andere onderzoeksinstellingen
zoals RIV, CIVO en buitenlandse onderzoekslaboratoria, alsmede
met de research- en ontwikkelingsafdelingen van de producenten van de
te toetsen produkten.
Personele samenstelling
Het ILOB telt in 1977 ca. 50 medewerkers, waarvan 11 academici of daaraan
gelijk gestelden.
Onderzoekmogelijkheden
Op het instituut is accommodatie tot onderzoek met landbouwhuisdieren
aanwezig. Dit betreft voor alle diercategorieën vergelijkend onderzoek waarbij
de dieren zowel individueel als in groepen kunnen zijn gehuisvest. Verterings-
en balansonderzoekoutillage is voorhanden voor runderen, varkens,
kalveren en schapen. Door middel van re-entrant fistels op verschillende
plaatsen in het maagdarmkanaal worden de verterings- en absorptieprocessen
in het maagdarmkanaal onderzocht. «Dauercatheters» worden aangelegd
ten einde de effecten van langdurige infusie direct in de bloedbaan te
kunnen bestuderen.
Met behulp van de beschreven proefaccommodatie is het mogelijk kortdurende
en langdurige proeven met voedselproducerende dieren uit te voeren.
De langdurige proeven omvatten o.a. multi-generatie-studies met legkippen
en varkens.
Naast de reproduktiecriteria worden hierbij ook andere toxicologisch relevante
parameters bestudeerd, zoals teratogeniteit, vroege jeugdgroei, embryonale
afwijkingen. Waarnemingen ten aanzien van chronische toxiciteit
kunnen eveneens worden uitgevoerd.
Onderzoekgebieden
Als voorbeeld worden onderstaand een aantal projecten genoemd waarbij
de toxicologische aspecten van het onderzoek een belangrijke plaats innemen:
- Onderzoek naar de reproduktie, chronische toxiciteit en carcinogeniteit
bij legkippen van het nieuwe groeibevorderende antibioticum mocimycine
(DelvomycineR ).
- Toxicologische evaluatie van verschillende eiwitten van eencelligen
(SCP) bij legkippen en fokvarkens.
- Metabolisme en accumulatie van oneven-genummerde vetzuren bij
pluimvee, varkens en kalveren.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 215

- Onderzoek naar de toxische werking van nitraat bij kalveren.
- Toxicologische aspecten van het gebruik van anabolica bij vleesproducerende
dieren.
- Gevolgen en bestrijding van de microbiologische contaminantie van
veevoeder, in het bijzonder ten aanzien van Salmonellae.
- Het vóórkomen van residuen van additieven en chemotherapeutica in
het consumabele dierlijke produkt.
- De persistentie van voederadditieven en contaminanten in mest, slib en
effluent van biologische mestafbraakinstallaties.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 216

25. Instituut voor Milieuhygiëne en Gezondheidstechniek TNO (IG-TNO),
Schoemakerstraat 97, Postbus 214,
2600 AE Delft. Tel. 015 - 56 93 30.
Directeur: J. H. Mendels
Contactpersoon: ir. P. B. Meyer.
Doelstelling
Het uitvoeren van onderzoek met betrekking tot
- de relatie tussen milieufactoren en de gezondheid in de ruimste zin.
- technische oplossingen voor het bevorderen van een gezond milieu.
Ten aanzien van het toxicologisch onderzoek houdt dit in:
Verbetering van de arbeidsomstandigheden op de werkplek via het detecteren
van verontreinigingen en het meten van de concentratie daarvan (environmetal
monitoring).
Samenwerking en dienstverlening
Het arbeidshygiënisch onderzoek wordt uitgevoerd in opdracht van zowel
de overheid als de industrie. Samenwerking vindt plaats met het Coronel Laboratorium
voor Arbeidshygiëne van de Universiteit van Amsterdam.
Personele samenstelling
De afdeling Binnenlucht omvat 15 medewerkers, waarvan 4 academici.
Onderzoekmogelijkheden
Het IG-TNO beschikt over een proefkamer waarin concentraties van te onderzoeken
damp- of gasvormige verbindingen gedurende lange tijd constant
worden gehouden ten behoeve van humane expositie.
Onderzoekvelden
- Bepaling van eenmalige expositielimieten, met het doel te komen tot
vaststelling van concentraties waaraan de bevolking kan worden blootgesteld
tijdens een ramp;
- Invloed van kortdurende expositie (2 a 4 uren) aan oplosmiddel-dampconcentratiesop
de informatieverwerkende capaciteit van personen.
- Methodieken die ertoe leiden een juist beeld te verkrijgen van de expositie
van personen die in een ruimte werken, waarvan de lucht potentieel
toxische componenten bevat.
Bijvoorbeeld:
- verbetering persoonlijke monsternemingstechnieken;
- meetstrategie: hoe lang, hoe vaak en op welke plaatsen moeten de metingen
worden uitgevoerd.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 217

26. Organisch Chemisch Instituut TNO (OCI-TNO),
Croesestraat 79, Postbus 5009,
3502 JA Utrecht. Tel. 030 - 88 27 21
Waarnemend Directeur: dr. G. M. van der Want
Contactpersoon: mw. dr. A. Kaars Sijpesteijn
Doelstelling
Het verkrijgen van gegevens over mogelijke toxicologische aspecten voor
mens en milieu.
Samenwerking en dienstverlening
Het onderzoek wordt uitgevoerd in opdracht van industrie en overheid, als
interne TNO-opdracht of als vrij speurwerk. Samenwerking met MT en CIVO,
alsmede in het dwarsverband Toxicologie TNO.
Personele samenstelling
3 academici en 5 analisten.
Onderzoekmogelijkheden
Onderzoek over de omzetting en afbraak van xenobiotica,
vooral gewasbeschermingsmiddelen, in grond, planten, en in reinculturen
van micro-organismen (biotransformatie). Opheldering van de structuur van
metabolieten.
Onderzoek van de fungicide of bactericide werking
van de stoffen in een aantal standaardtoetsen.
Onderzoek naar het biochemische werkingsmechanisme
van (landbouw)fungiciden en bactericiden bij micro-organismen. Ontwikkeling
van nieuwe onderzoekmethoden.
Onderzoekgebieden
Afgezien van industriële opdrachten wordt gewerkt aan:
- Omzetting en afbraak van chloorfenolen in het milieu en in reinculturen
van micro-organismen.
- Vorming van de Ot-lindaan uit"Y-lindaan onder invloed van microorganismen.
- Omzetting en afbraak van organotinverbindingen in het milieu en in
reinculturen:
- Onderzoek naar het biochemisch werkingsmechanisme van sterolbiosyntheseremstoffen
in micro-organismen.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
218

27. REPGO-Instituten,
Lange Kleiweg 152, Postbus 5815
2280 HV Rijswijk. Tel. 015 - 14 09 30
Radiobiologisch Instituut TNO
Directeur: prof. dr. D. W. van Bekkum
Contactpersoon: prof. dr. L. M. van Putten.
Instituut voor Experimentele Gerontologie TNO
Directeur: prof. dr. C. F. Hollander
Contactpersoon: idem.
Primatencentrum TNO
Directeur: dr. H. Balner
Contactpersoon: idem.
Doelstelling
\ Medewerking aan het
j samenwerkingsverband
Samenwerking en dienstverlening ' Toxicologie TNO
i (voorzitter dr. R. Kroes,
\ CIVO, Zeist).
Personele samenstelling
Het is moeilijk om een opgave te doen van de betreffende personele sterkte.
In de REPGO-instituten wordt namelijk geen eigenlijk toxicologisch onderzoek
gedaan. De hierna genoemde onderzoekgebieden geven aan waar
desgewenst potentieel ingezet kan worden.
Onderzoekgebieden
Routine-onderzoek naar toxische effecten op beperkte terreinen
Routinematig toxicologisch onderzoek vindt alleen op de volgende beperkte
terreinen plaats:
- Wanneer er een indicatie is om het onderzoek bij apen uit te voeren. Als
voorbeeld dient een veeljarig onderzoek naar het ontstaan van atheromatose
en andere late toxische effecten bij apen van een «single cell protein», in
casu een gist-preparaat (PC);
- Onderzoek naar het nadelig effect van radioactieve stoffen, in het bijzonder
radiofarmaca. Dit onderzoek behoort tot de routine-taken van hetRBI;
- Onderzoek naar de toxiciteit van nieuwe cytostatica. Dit is een essentieel
onderdeel van dat deel van het chemotherapie-programma dat zich bezig
houdt met het ontwikkelen en toetsen van nieuwe cytostatica. Toxicologie
van deze stoffen is een wezenlijk bestanddeel van deze analyse omdat de
tolerantie voor deze middelen bepalend is voor hun effectiviteit. De toxicologie
van andere farmaca wordt niet routinematig verricht (RBI).
Algemene basis voor toxicologisch onderzoek bij proefdieren
Een systematische inventarisatie van de achtergrondpathologie in langlevende
muize- en rattestammen. De beschikbaarheid van deze gegevens
maakt het mogelijk om in die gevallen waar verwacht wordt dat een bepaalde
afwijking door een agens als laat gevolg geïnduceerd zou kunnen worden
het verantwoorde diermodel te kiezen en proeven hiervoor in te zetten.
Fundamenteel toxicologische onderzoekingen
Op een aantal terreinen wordt fundamenteel toxicologisch onderzoek verricht,
dat wil zeggen onderzoek naar mechanismen die een rol spelen bij het
ontstaan van toxicologische verschijnselen. Hieronder kunnen worden genoemd:
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 219

- De betekenis van de microflora in de darm voor het ontstaan van toxische
effecten wordt bestudeerd door de vergelijking van toxische effecten
van geselecteerde stoffen in kiemvrije en conventionele muizen en ratten
(RBI).
- De beschikbaarheid van lever-studiemodellen op verschillend niveau
(In vivo, in vitroen de mogelijkheid van functieonderzoek bij verschillende
celfracties) heeft analyse mogelijk gemaakt van de detoxificatie-capaciteit
van de lever (IvEG).
- Studie van het gecombineerde effect van kleine doses straling met toediening
van hormoon (ter stimulering van contraceptieve farmaca) op de inductie
van mammacarcinoom bij ratten, ter verkrijging van inzicht in de
grondslagen van vaststelling van toelaatbare concentraties. Kunnen en mogen
effecten van een grensdosis van een toxische stof, een grensdosis straling
enz. opgeteld worden? (RBI).
28. Bedrijfsgeneeskundige diensten
In de meeste bedrijfsgeneeskundige diensten wordt geen echte toxicologische
research verricht, doch wel de verworvenheden van de toxicologische
research toegepast. Op het gebied van het retrospectieve en/of prospectieve
epidemiologische onderzoek van geëxponeerde werknemers wordt
door een aantal in het kader van meer uitgebreide onderzoekingen medewerking
verleend.
In sommige diensten is veel know-how aanwezig op het gebied van de biologische-
en environmental monitoring, waarbij ook kennis is verkregen
over de verwerking en interpretatie van de waarden van verschillende parameters.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
220

F. Industrieën die een toxicologisch laboratorium in het buitenland hebben
Het betreft hier hoofdzakelijk een tweetal grote industriële ondernemingen
nl.:
29. Koninklijke/Shell Group
Contactpersoon in Nederland: dr. K. W. Jager
Group Toxicology Division,
Shell Internationale Research Maatschappij BV.,
Carel van Bylandtlaan 30, Postbus 162,
2501 AN Den Haag. Tel. 070 - 77 6655
De toxicologische research door Shell vindt plaats in het Shell Toxicology
Laboratory (Tunstall) te Sittingbourne (Kent) in Engeland.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 221

30. Unilever NV
Contactpersoon in Nederland: prof. dr. J. Boldingh (voorzitter directie)
Unilever Research Laboratorium (Vlaardingen)
Oliviervan Noortlaan 120, Postbus 114,
3130 AC Vlaardingen.Tel.010-353000
De toxicologische research door Unilever vindt plaats in de Environmental
Safety Division, Coleworth House, Sharnbrook, Bedfordshire, Engeland.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 222

CD
7\
0)
3
a
3
(D
f
tn
co
~>
0)
3"
0)
3
CO
M
fO
Overheidsinstellingen
Rijks Inst. v.d. Volksgezondheid
U.v.A. Coronel Laboratorium
R.U.L. Lab. Stralingsgen. Chem.
Mutagenese
K.U.N. Farmacologisch Instituut
R.U.U. Inst. Veter. Farmacol.
& Toxicol.
L.H.W. Vakgroep Toxicologie
Sticht. & Ver.
Keuringsinst. Waterleidingartikelen
Nederlands Kankerinstituut
Industrie
Organon International B.V.
Philips Duphar B.V.
TNO-Instituten
Centraal Inst. v. Voedingsonderzoek
Maatschappelijke Technologie*)
Medisch Biologisch Laboratorium
x Er wordt onderzoek verricht.
OE' kan ook onderzoek verricht worden
in opdracht van derden.
*) Alleen hier wordt geihtegreerd milieutoxicologisch
onderzoek verricht, zoals
geihtegreerd toxicologisch onderzoek
plaats heeft op RIV en CIVO.
t Er wordt bovendien belangrijke steun
verleend door de chemisch-analytische
afdeling (70 medewerkers).
Routinematig toxicologisch onderzoek
Personele
samenstelling
academici
hulpkrachten
22 88
9 4
18 46
5 8
8 15
8 4
2 4
11 12
30 115
11t 22t
15 45
Proefdiersoorten Specialistisch onderzoek
kleine
zoogdieren
landbouwhuisdieren
apen water- carcino- short- terato- milieu/- inhalatie- humane toxicol. bio-degraorganis-
geniteit term geniteit eco-sy- toxicol. toxicol. analyse datie
men tests
(incl.
mutagen
®
®
®
® ®
®
®
®
®
® ®
®
®

CD
7i
•
ner. ner.
Overheidsinstellingen
Fundamenteel toxicologisch onderzoek
Personele
samenstelling
acade- hulpmieikrachten
Rijks Inst. v.d. Volksgezondheid 22 88 X
U.v.A. Coronel Laboratorium 9 4
R.U.L. Lab. Stralingsgen. Chem.
Mutagenese 18 46
N# K.U.N. Farmacologisch Instituut 5 8 X
5. R.U.U. Inst. Veter. Farmacol.
(Q & Toxicol. 8 15 X
CO
L.H.W. r Vakgroep Toxicologie 8 4 X
8-1
Sticht. & Ver.
(O
^1 Keuringsinst. Waterleidingarti kelen 2 4
Nederlands Kankerinstituut 11 12
~>
anh
•
3
CO
Industrie
Organon International B.V. X
Philips Duphar B.V
TNO-Instituten
Centraal Inst. v. Voedingsonderzoek
Maatschappelijke Technologie
Medisch Biologisch Laboratorium
30 115
11T 22t
15 45
x Er wordt onderzoek verricht.
O Er kan ook onderzoek verricht worden in opdracht van derden,
t Er wordt bovendien belangrijke steun
verleend door de chemisch-analytische afdeling
(70 medewerkers).
Proefdiersoorten
kleine
zoogdieren
®
landbouwhuisdieren
apen
Specialistisch onderzoek
water- carcino- shortorganis-
geniteit term
men tests
(incl.
mutagen)
®
® ®
®
®
terato- milieu/ inhalatie- humane toxicol. bio-degrageniteit
eco-sy- toxicol. toxicol. analyse datie
steem
® ® ®
®
®
X

Bijlage I Samenstelling ad hoc Commissie Toxicologisch onderzoek
Prof. dr. D. de Wied, voorzitter, hoogleraar in de farmacologie aan de
Rijksuniversiteit te Utrecht; lid van de Raad voor Gezondheidsresearch TNO.
Prof. dr. E.M. Cohen, voorzitter Gezondheidsorganisatie TNO; ondervoorzitter
RGR; voorzitter Advisory Subgroup of Toxicology of the Group of European
Medical Research Councils.
Prof. dr. J. H. Koeman, hoogleraar in de toxicologie aan de Landbouwhogeschool
teWageningen; voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor
Toxicologie.
Dr. J. J. Kolk, arts, toxicologisch adviseur bij AKZO B.V.; voorzitter Werkgroep
Industrieel Toxicologisch Onderzoek van de Commissie Arbeidsgeneeskundig
Onderzoek (CARGO) van de Gezondheidsorganisatie TNO.
Dr. R. Kroes, onderdirecteur Centraal Instituut voor Voedingsonderzoek
TNO; voorzitter van het Dwarsverband Toxicologie van TNO.
Dr. ir. G. de Mik, wetenschappelijk medewerker van het Medisch Biologisch
Laboratorium TNO.
Dr. J. Spaander, directeur-generaal van het Rijks Instituut voor de Volksgezondheid;
lid van de Raad voor Gezondheidsresearch TNO.
Dr. T. Vossenaar, directeur Organon International B.V.; lid van de Raad
voor Gezondheidsresearch TNO.
Dr. G. F. Wilmink, raadadviseur in algemene dienst van het Ministerie van
Landbouw en Visserij; lid van de Raad voor Gezondheidsresearch TNO.
Als secretaris van de ad hoc commissie trad op:
Dr. J. G. A. Luijten, natuurwetenschappelijk medewerker van het Bureau
van de Raad voor Gezondheidsresearch TNO.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 225

Bijlage II Proposed regulations for Good Laboratory Practice in the Netherlands
Non-clinical toxicity studies
1. General Provisions
1.1. Scope
This part contains good laboratory practices for conducting non-clinical
toxicity studies that support application for research or marketing permits
for products regulated by the Dutch Government (e.g. food additives,
pesticides, cosmetics, drugs for human and animal use, medical devices,
biological products and radiation-emitting products).
1.2. Definitions
As used in this part, the following terms shall have the meanings
specified:
a. «Act» means «Warenwet», «Bestrijdingsmiddelenwet»,
«Geneesmiddelenwet», «Wet Gevaarlijke Stoffen»,
«Veevoederoverlegorgaan» etc.
b. «Test substance» means any food additive, pesticide, cosmetic,
human and animal drug, botanical material, biological product,
radiation-emitting product, medical device, or any other article which is the
subject of a submission for products regulated by the Dutch Government.
c. «Reference substance» means any food additive, pesticide, cosmetic,
human and animal drug, botanical material, biological product,
radiation-emitting product, medical device, or any other article other than a
test substance that is administered to the test system in the course of a
non-clinical toxicity study for the purpose of establishing a basis for
comparison with the test substances.
d. «Non-clinical toxicity study» means any in vivo or in vitro experiment
in which a test substance is studied prospectively in a test system under
laboratory conditions and designated as such to determine its toxicity (e.g.
acute and prolonged toxicity tests, including carcinogenicity, mutagenicity
and reproductive toxicity studies).
e. «Sponsor» means: 1. a person who initiates and supports a
non-clinical toxicity study with the intention of submitting this study to the
authorities in support of a research or marketing application. 2. a testing
facility, if it both initiates and actually conducts a non-clinical toxicity study,
i.e. actually usesthetest-substance in a test system.
f. «Person» includes an individual, partnership, Corporation, association,
scientific or academie establishment, government agency, or organizational
unit thereof, and any legal entity.
h. «Test system» means any animal, plant microbiological, cellular or
subcellular system to which the test or reference product or substance is
administered or added or applied for study or analysis. «Test system» also
includes appropriate groups or components of the system not treated with
the test or reference substance or products.
i. «Specimen» means any material, tissue block; or slide derived from a
test system for examination or analysis.
j. «Raw data» means those laboratory worksheets, records, memoranda,
notes or verif ied copies, i.e., signed by the originator, thereof that are the
results of original observations and activities of a non-clinical toxicity study
and are necessary for the reconstruction and evaluation of the report of that
study. «Raw data» may include photographs, microfilm or microfiche
copies, computer printouts (derived from on-line data recording systems),
magnetic media including signed and dated transcripts of dictated
observations, and recorded data from automated instruments.
k. «Quality assurance program» is that set of procedures and controls
designed by management to obtain optimal quality of a non-clinical toxicity
study conducted in a testing facility.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
226

I. «Study director(s)» means any scientist(s) or other professional
person(s) of appropriate education, training, and experience or combination
thereof, responsible for the implementation of the protocol of a non-clinical
toxicity study.
1.3. Applicability to studies performed under grants and contracts
a. When a sponsor conducting a non-clinical toxicity study intended to be
submitted to or reviewed by the Dutch Authorities utilizes the services of a
Consulting laboratory, contractor, or grantee to perform an analysis or other
service, the sponsor shall notify the consulting laboratory contractor or
grantee that the service is part of a non-clinical toxicity study that must be
conducted in compliance with the provisions of this part.
b. A testing facility shall permit an authorized employee of the sponsor of
a non-clinical toxicity study, or the Dutch authorities, at reasonable times
and in a reasonable manner, to inspect the facility.
2. Organization and personnel
2.1. Personnel
a. Each person engaged in the conduct of or responsible forthe
supervision of a non-clinical toxicity study shall have education, training,
and experience, or combination thereof, to enable that person to perform
the assigned functions.
b. Each testing facility shall maintain a current curriculum vitae and
general job description for each professional or technical person engaged in
or supervising a toxicity experiment. The testing facility shall have available
the last available curriculum vitae and job description for such person after
termination of employment.
c. There shall be a sufficiënt number of personnel for the timely and
proper conduct of the study according to the protocol.
d. Employees shall practice good sanitation and health habits.
e. Personnel engaged in a toxicity study shall wear clothing appropriate
forthe duties they perform. Such clothing shall be changed as often as
necessary to help prevent microbiological or chemical contamination of test
systems which would affect the validity of the toxicity study.
f. Any person found at any time to have an illness that may adversely
affect the quality and integrity of the toxicity study shall be excluded from
direct contact with test systems, test substances, and any other operation or
function that may adversely affect the study until the condition iscorrected.
All employees shall be urged to report to supervisory personnel any health
or medical conditions that may reasonably be considered to have an
adverse effect on a toxicity study.
2.2. Study director
a. Before the initiation of a toxicity study, a scientist or other person as
described under 1.2, shall be identified as the study director(s). The study
director has ultimate responsibility for implementation of the approved
protocol, including any approved change and conducts of the study and in
conjunction with others of appropriate training and experience shall
determine that procedures are designed so as to assure that the approved
protocol is properly foliowed.
b. The study director shall be replaced promptly if it becomes necessary
during the conduct of a study, and the basis for this replacement shall be
documented and maintained in the personnel files.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 227

2.3. Quality assurance program
a. A testing facility shall have a written description of a quality assurance
program. This should be used by a person who shall be responsible for
assuring that the facilities, equipment, personnel, methods, practices,
records, and controls are in conformance with the regulations of this part
designed to assure adherence to protocols and Standard operating
procedures. Each sponsor shall also establish procedures for use monitoring
the quality and integrity of any non-clinical toxicity study or portions thereof
done by contractors or grantees.
b. The written description specified in paragraph (a) of this section shall
be maintained bythe testing facility.
c. The quality assurance program, a list of the records generated bythe
quality assurance program and the method of indexing such records shall
be in writing and shall be maintained and made availablefor inspection to
the authorities. However, reports and records relating to voluntary
inspection of non-clinical toxicity studies and testing facilities are not
required to be made available to the authorities.
3. Facilities
3.1. General
Each testing facility shall be designed so that there shall be defined (and
where requires, separate) areas for each of the functions described in this
subpart to facilitate the proper conduct of non-clinical toxicity studies.
3.2. Animal care facilities
a. When necessary a testing facility shall have a sufficiënt number of
animal rooms or areas to assure separation of species or test systems and
isolation of individual projects, to receive, quarantine, and isolate the
animals and to provide for their routine or specialized housing if such
separation is necessary to the validity and integrity of the non-clinical
toxicity study. Structural requirements and environmental control of these
rooms or areas for animals shall comply with the provisions of the «Wet op
de Proefdieren».
b. A testing facility shall also have a number of animal rooms or areas
separate fromthose described in paragraph (a) of this section toensure
isolation of studies being done with test substances known to be infectious
or otherwise harmful to either man or animals.
c. An area near the animal housing areas shall be provided for the
diagnosis, treatment, and control of laboratory animal diseases. This area
shall provide effective isolation for the housing of animals either known or
suspected of being diseased, or of being carriers of disease, from animals
that are in good health.
d. Facilities shall exist for the collection and disposal of all animal waste
and refuse or for safe sanitary storage of waste before removal from the
testing facility. Disposal facilities shall beso provided and operated asto
minimize vermin infestation, odors, disease hazards, and environmental
contamination.
e. Animal facilities shall be designed, constructed, and located so as to
minimize disturbances that interfere with the study.
3.3. Animal supply facilities
There shall be storage areasforfeed, bedding, supplies, and equipment.
Storage areas for feed and bedding shall be separated from areas housing
the test systems, and shall be protected against infestation or
contamination. Refrigeration or freezing shall be provided for perishable
supplies orfeed.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 228

1 Kernenergiewet van 21 februari 1963 (Neder
landse Staatscourant 82), laatstelijk gewijzigd
23 juni 1976 (Nederlandse Staatscourant 377).
3.4. Facilities for handling test and reference substances
Appropriate measures shall be taken that are designed to prevent
contamination or mixups of test and reference substances including
adequate storage space for these substances to maintain where
appropriate their identity, strength, quality, purity and stability.
3.5. Laboratory operation areas
a. Separate laboratory space shali be provided for the performance of
routine procedures or categories of procedures required for non-clinical
toxicity studies. Appropriate areas such as surgery, intensive care, necropsy,
histology and radiography should be provided if such facilities are
necessary for the laboratory to properly carry out the studies being
performed.
b. If necessary, specialized areas shall be provided for the handling of
volatile agents or hazardous aerosols. Special procedures shall be employed
for the handling of other biohazardous materials.
c. If radioactive materials are to be used, special facilities or areas and
licensing of persons to possess and use radioactive materials shall be in
accordance with regulations set forth by the «Kernenergie wet» 1 .
d. Space and facilities separate f rom the housing areas for the test
systems shall be provided for cleaning and maintaining, and if necessary
sterilizing major equipment and supplies used during the course of the
study.
3.6. Specimen and data storage facilities
There shall be facilities, limited to access by authorized personnel only, for
the storage and retrieval of all raw data and specimens.
3.7. Administrative and personnel facilities
a. There shall be space provided for the administration, supervision, and
direction of the testing facility.
b. Locker and shower facilities as needed, toilet facilities with hot and cold
water, soap or detergent, and air driers or single service towels shall be
provided.
4. Equipment
4.1. Equipment design
Equipment used for non-clinical toxicity studies including equipment and
materials used to prepare and administer the substances, equipment for
laboratory environmental control and automatic, mechanical or electronic
equipment used for generation measurement, assessment and/or storage of
data, shall be of appropriate design and adequate capacity to function
according to protocol. It shall be suitably located for inspection, cleaning
and maintenance.
4.2. Maintenance and calibration of equipment
a. Equipment shall be inspected, cleaned and maintained regularly or at
time of use: equipment used for the generation, measurement or
assessment of data shall be tested and calibrated or standardized regularly
or at time of use.
b. There shall be written Standard operating procedures which set forth in
detail the methods, materials, and schedules to be used in the routine
inspection, cleaning, maintenance, testing and calibration or standardization
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 229

of (major) equipment and which specify remedial action to be taken in the
event of failure or malfunction or (major) equipment. These Standard
operating procedures shall be available to laboratory personnel.
c. Written records shall be maintained of all inspection, cleaning,
maintenance, testing and calibration or standardization operations
performed on major equipment. Where appropriate, this written record may
consist of a notation temporarily attached to the piece of equipment stating
when the last specified action with respect to the equipment was taken. If the
routine cleaning procedures are changed or pest control materials are used
which might interfere with the conduct of the study or constitute a hazard to
the test system, there shall be adequate documentation of the material and
procedures used, such as the name of the material, date and method of
application, and statement as to whether test systems were present and if so
how contamination was prevented. Written records shall be kept of
non-routine repairs performed on major equipment as a result of failure or
malfunction which directly affects or casts doubt upon the quality and
integrity of the results of a non-clinical toxicity study. Such records shall
document the nature of the defect, how and when the defect was discovered
and any remedial action taken in response to the defect.
5. Testing facilities operation
5.1. Standard operating procedures
a. Atesting facility shall have written Standard operating procedures
setting forth non-clinical toxicity study methods that are adequate to ensure
the quality and integrity of the data generated in the course of the study. Any
major deviation from Standard operating procedure authorized by
supervisory personnel in accordance with the quality assurance program
shall be documented in the study data. Significant changes to such
established Standard operating procedures shall be properly authorized in
writing according to the Standard operating procedure and reported in
writing in accordance with the quality assurance program.
b. Standard operating procedures shall be established for, but not limited
to, thefollowing:
1. Animal room preparation
2. Animal care
3. Receipt, Identification, storage, handling, mixing, sampling, testing and
administration of the test and control substances (see subpart 6.1)
4. Test system observations
5. Laboratory tests
6. Handling of animals found moribund or dead during study
7. Necropsy of animals or postmortem examination of animals
8. Preparation of specimens
9. Histopathology
10. Personnel health and safety
11. Data handling, storage, and retrieval
12. Preparation of final study report.
c. Personnel of each appropriate laboratory area shall have easy access
to laboratory manuals and Standard operating procedures relative to the
laboratory procedures being performed, e.g., toxicology, histology, clinical
chemistry, hematology, teratology, necropsy. Where appropriate reference
to text books may be made in these manuals or Standard operation
procedures.
d. A historical file of Standard operating procedures annotating effective
dates and dates of revisions shall be maintained.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
230

5.2. Reagents and solutions
All reagents and solutions in the laboratory areas shall be labeled to
indicate identity, and when relevant, titer or concentration, storage
requirements, expiration date, if appropriate, and other pertinent
information. Deteriorated materials and materials of substandard quality
shall be removed from the laboratory and shall not be used in a nonclinical
toxicity study except to conduct studies on the toxicity of such materials.
5.3. Animal care
a. All anima Is underthe care of the testing f acility shall be housed,fed
and handled in compliance with the «Wet op de dierproeven».
b. When necessary the animals received from outside sources shall be
placed in isolation to assess their health status. This assessment shall be in
accordance with acceptable veterinary medical practice.
c. Animals either known or suspected of being diseased or ot being
carriers of a disease shall be isolated from animals that are in good health in
accordance with good veterinary practice.
d. Animals shall be free of signs of any naturally occurring disease or
condition that might interfere with the purpose or conduct of the non-clinical
toxicity study. If necessary, animals utilized as test systems in non-clinical
toxicity studies may be treated for disease or signs of disease as long as
such treatment does not interfere with the study. The diagnosis,
authorizations of treatment, description of treatment and each date of
treatment shall be documented and retained.
e. All animals shall upon arrival be identified by a number indicating the
shipment or purchase number. If such animals are used in laboratory
procedures that require manipulations and observations over an extended
period of time or in non-clinical toxicity studies that require the animals to
be removed from and returned to their home cages for any reason (e.g.,
cage cleaning, treatment, etc.) they shall receive an identification number.
The identification number shall appear on the outside of the animal housing
unit, while identification of individual animals within a housing unit is
necessary. The identification number shall also appear with all data
recorded for the animal. Appropriate procedures shall be used (ear notches
to identify dose groups, ear tags, etc.) to help assure that each and every
animal identification shall accompany all specimens to minimize the
possibility of mixup of blood samples, tissue specimens, etc.
f. Animals of different species shall be housed in separate rooms when
necessary. Animals of the same species, but used in different studies, should
not ordinarily be housed in the same room when inadvertent exposure to
controle or test substances or animal mixup could affect the outcome of
either study. If such mixed housing is necessary, adequate differentiation by
space and identification shall be made to avoid any intermixing of test
animals.
g. If it is necessary to transfer animals being used in non-clinical toxicity
studies to clean cages, proper placement of animals shall be checked by
comparison of the identification on the cage. There shall be a Standard
operation procedure for transfer and proper placement of animals. Animals
shall not be moved to a new location or placed under different
environmental conditions during a non-clinical toxicity study without
written permission from the study director, and such written permission
shall be maintained as raw data.
h. Animal cages, racks and accessory equipment shall be cleaned and
sanitized at appropriate intervals.
i. Drinking water should meet public health standards. For the feed used,
the results of periodic analysis of relevant interfering contaminants should
be available. The dietary composition shall be known as far as the essential
nutrients are concerned.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
231

j. The shelf life of each batch of animal feed shall. be indicated by an
expiration date. A batch of feed shall not be used after the expiration date.
k. Bedding used in animal cages or pens shall not interfere with the
purpose of conduct of the study and shall be changed at least once per week
or as often as necessary to keep the animals dry en clean.
6. Test and reference substances
6.1. Test and reference substances characterization
a. The identity, strength, quality and purity of each batch of a test or
reference substance shall, where appropriate, be determined and
documented by the testing facility preferably before the initiation of the
study unless this determination with verifying documentation has been
done by the sponsor. The records of these analyses shall be retained by the
testing facility or the sponsor. In those non-clinical toxicity studies where
competitive products are used as reference substances, the method of
synthesis and/or characterization of the reference substances shall not be
required to be known by the sponsor or testing facility. When such products
are used in non-clinical toxicity studies, it would be clearly documented in
the raw data that the method of synthesis and the methods of assay are
unavailable to the testing facility and/or the sponsor.
b. Where possible and appropriate, the stability of each test or reference
substance shall be determined by the testing facility or by the sponsor
preferable before initiation of a non-clinical toxicity study. If the stability of
the test and reference substances cannot be accurately determined before
initiation of a study, written Standard operating procedures shall be
established and foliowed to provide for periodic re-analysis of each batch to
reasonable assure that its identity, strength, quality, and purity conform to
specifications.
c. The test and reference substances shall be derived from the smallest
number of released batches consistent with their stability and necessary to
fulfill the requirements of the study.
d. Each container for a test of reference substance shall be labeled by
name or code number, reassay date, if any, and appropriate storage
conditions necessary to maintain the identity, strength, quality and purity of
the test or reference substance.
e. For non-clinical toxicity studies in which the dosage regimen extends
more than 4 weeks duration, an appropriately identified reserve sample
selected at random from each batch of a test or substance to be used in a
study shall be taken, stored in an appropriate container under conditions
consistent with the labeling, and analyzed at the time the batch is depleted,
at the termination of the study, or at the expiration date, whichever occurs
first to assure that the identity, strength, quality, purity, and stability
conform to established specifications. The date and results of the analysis
shall be recorded and maintained.
f. Batches returned from distribution shall be quarantined in a separate
and identifiable area. The reason for the return and the source of the
returned batch shall be documented. If a batch is to be redistributed, it shall
be re-analyzed to determine conformance to established specifications for
identity, strength, quality, and purity. All documentation regarding the
distribution, redistribution, or corrective action pertammg to the test or
reference substance shall be retained as raw data. Transfer within a testing
facility or between the testing facility and support facilities within the same
organization are excluded from the statements above.
6.2. Tesf and reference substance handling
Procedures shall be established for a system for the handling of the test
and reference substances to ensure that:
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel
232

a. There is proper storage at all times to maintain the identity, strength,
quality, purity, and stability
b. Distribution is made in a manner designed to preclude the possibility
of contamination
c. Proper identification is maintained throughout the distribution process
d. The receipt and distribution of each batch is documented. Such
documentation shall include the date and quantity of each batch distributed
or returned.
6.3. Mixtures ofsubstances with carriers
Test or reference substances that are mixed with a carrier (e.g., feed) shall
be subjected prior to administration to appropriate analytical testing for
uniformity, concentration, stability, and release from the carrier. Once these
characteristics are validated by such tests periodic tests by appropriate
analytical methods shall be conducted:
1. To determine the adequacy of mixing to ensure uniformity and to
determine the concentration of the test or reference substance in the
mixture. In the non-clinical toxicity study is to be performed as a blind study
enough individual samples of the mixture shall be returned to the sponsor
for analysis.
2. To assess the stability characteristics of the test or reference
substance/carrier mix to establish storage conditions and an expiration data
or latest date. The expiration date or latest date shall be clearly shown on the
container for each batch of test or reference substances/carrier mixture.
3. To determine the release of a test or reference substance from the
carrier, if necessary and if possible, such tests shall be conducted by in vivo
bioavailability or by other appropriate means (such as in vitro dissolution
rates) if any exists.
7. Protocol for and conduct of a non-clinical toxicity study
7.1. Protocol
a. Each non-clinical toxicity study shall have an approved written protocol
that clearly indicates the objectives and all methods, including statistical
methods, for the conduct of the study. The protocol shall contain where
applicable but not be limited to the following information:
1. A descriptive title and statement of the purpose of the study
2. Identification of the test and control substance by name and/or code
number
3. The stability and expiration date if available of the test and/or reference
substances
4. The name of the study director, the names of other scientists or
professional persons involved.
5. The name of the sponsor and the name and address of the testing
facility at which the study is being conducted
6. The proposed starting date and estimated duration of the study
7. The number, body weight range, sex, source of supply, species, strain
and substrain, and where appropriate justification for selection
8. The procedure for identification, if needed, of the test system to be
used in the study
9. A description of the method of randomization, if any, of the test system
10. A description and/or identification of the diet used in the study as well
as solvents, emulsifiers and/or other material(s) used to solubilize or
suspend the test or control substance before mixing with the carrier
11. The route of administration and the reason for its choice
12. Each dosage level, expressed in milligrams per kilogram of body
weight or other appropriate units, of the test or control substance to be
administered and the method and frequency of administration
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 233

13. Method by which the absorption of the test and reference substances
will be determined if this is done
14. The type and frequency of tests, analyses and measurementstot be
made
15. The records to be maintained (see section 8.3)
16. Nonroutine procedures required to assure personnel health and
safety
17. The date of approval of the protocol by the sponsor and the signature
of the study director.
b. All changes or revisions, and reasons therefore, to an approved
protocol shall be documented, signed by the study director, dated, and
maintained with the protocol.
7.2. Conduct of a non-clinical toxicity study
a. The non-clinical toxicity study shall be conducted in accordance with
the protocol.
b. Specimens shall be identified by test system, study nature and date of
collection. This information shall accompany the specimen in a manner
designed to preclude error in the recording and storage of data.
c. Records of gross findings for a specimen from postmortem
observations shall be available to a pathologist when examining that
specimen histopathologically.
d. All data generated during the conduct of a non-clinical toxicity study,
except those that are generated as direct computer input, shall be recorded
directly, promptly, and accurately in indelible ink. The worksheets shall be
collected during or at the conclusion of the non-clinical toxicity study and
will be filed per study. All appropriate computer and machine output shall be
collected during or at the conclusion of the study.
1. Computer print-outs derived from on-line data recording systems, or
other systems in which the print-out is the first tangible record of an
observation. Such an initial print-out should be considered raw data. On-line
systems with «pseudo-direct» data input systems (e.g. using a light pen on a
CRT (Cathode ray tube) computer terminal) designed to reduce transcription
errors, should be placed in the same category.
2. Computer print-outs derived from computer readable input sheets
such as forms, mark sense cards, etc. In this case, the input sheets, rather
than computer print-outs, in fact constitute «raw data». If these sheets may
be replaced with a computer print-out, is should be verified that the print-out
faithfully (i.e., without any editing) reproduces the sheets.
3. Computer print-outs derived by keyboarding input or recorded raw
data. Since the integrity of the recorded raw data is not affected correction of
e.g., keypunch errors should not be subjected to the correction procedures
mentioned in 7.2 e.
e. Any change in computer entries for whatever reason (e.g. to correct an
error or transposition) shall be made in such a manner so as not to obscure
the original entry, shall indicate the reason for such change and shall be
dated and the responsible individual shall be identified.
f. There shall be a procedure for review of recorded data by a
knowledgeable person other than the person making the entry and such
review shall be identified by date and signature at appropriate intervals to
help assure adherence to procedures and to verify observations.
8. Records and reports
8.1. Reporting of non-clinical toxicity study results
a. A final report shall be prepared for each non-clinical toxicity study and
shall where appropriate accurately describe but not necessarily be limited to
the following:
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 234

1. Name and address of the facility performing the study and the dates
on which the study was initiated and completed
2. Objectives and procedures stated in the approved protocol, including
any changes to the original protocol
3. Raw data generated while conducting the study and any transformations,
calculations, or operations performed on the data
4. Statistical methods employed for analyzing the data
5. The test and referende substances identified by name and/or code
number. Strength quality and purity shall be given or appropriate reference
to available data should be made
6. Stability of the test and control substances under the conditions of administration
if available
7. Methods used
8. Test system used. When animals are used, include the number in the study,
sex, body weight range, source of supply, species, strain and substrain,
age and procedure used for identification of test system
9. Dosage, dosage regimen, route of administration, and duration
10. Any unforeseen circumstances that may have affected the quality or
integrity of the non-clinical toxicity study
11. The name of the study director
12. Asummary of the data, an analysis of the data, and a statement of the
conclusions drawn from the analysis
13. The reports of each of the individual scientists or other professionals
involved in the study, e.g., pathologist, statistician. The dated signature of
the study director and of all scientists and other professionals on their respective
segments.
b. Corrections or additions to a final report shall be in the form of an
amendment by the study director or responsible management. The
amendment shall clearly identify that part of the final report that is being
added to or corrected and the reasons for the correction or addition, and
shall be signed and dated by the person responsible or responsible
management.
8.2. Storage and retrieval of records and data
a. All raw data, documentation and other information, protocols,
specimens, and final reports generated during and as a result of a
non-clinical toxicity study shall be retained.
b. There shall be an archive of adequate space and design to facilitate the
orderly storage and expediënt retrieval of all raw data, documentation and
other information, protocols, specimens, and final reports identified.
Specimens may be retained in other designated locations provided the
archives have specific reference to those other locations. Conditions of
storage shall minimize deterioration of the documents or specimens in
accordance with the requirementsforthe time period of their retention and
the nature of the documents or specimens. A testing facility may contract
with commercial archives to provide a repository for all material to be
retained by this section. If this material is not stored in an archive belonging
to the research facility or sponsor, the name and address of the archive in
which materials are stored shall be provided to the sponsor in the
submission of the final report of the non-clinical toxicity study.
c. All raw data and specimens, except as indicated in paragraph 8.2 b
shall be maintained in the archives after completion and reporting of the
study. If documents or specimens are not physically present in the archives,
appropriate and specific references to those materials required to be
maintained shall be located in the files of the archives. At the completion of
the study, if the sponsor requests all materials that are required to be
maintained in the archives of the testing facility to be transferred to the
archives of the sponsor for storage, duplicates of the transmitted materials
shall be maintained where the nature of the material permits.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 235

d. An individual or individuals shall be identified to be responsible for the
archives.
e. Only authorized personnel shall enterthose secured areas designated
as the archives for the purpose of controlling the storage and retrieval
procedures established.
f. All stored documents and specimens resulting from a non-clinical
toxicity study shall be indexed in a way that retrieve is readily possible.
g. All raw data, documentation and other information, protocols,
specimens, and final reports generated during and as a result of a
non-clinical toxicity study required to be retained by this subpart shall be
made available for inspection to authorities.
8.2. Retention of records
a. Except as provided in paragraph 8.3 b raw data, documentation and
other information, protocols, final reports, and specimens pertaining to a
non-clinical toxicity study required shall be retained in the archives for
whichever of the following periods is shortest:
1. A period of at least 2 years following the date on which an application
for a research of marketing permit, in support of which the results of the
non-clinical toxicity study were submitted is approved by the authorities
2. A period of at least 5 years following the date on which the results of
the non-clinical toxicity study are submitted tothe authorities in support of
an application for a research or marketing permit.
b. Wet specimens, samples of test or control substance, carrier mixtures
and specially prepared material (e.g. histochemical, electronmicroscopic,
blood mounts, teratological preparations, and uteri from dominant lethal
mutagenesis tests), which are relatively fragil and differ markedly in stability
and quality during storage, shall be retained only as long as the quality of
the preparation affords evaluation.
c. Curricula vitae and job descriptions required to be maintained by
paragraph 2.1 b may be retained along with all other testing facility
employment records, provided the names of the persons involved in the
conduct of a non-clinical toxicity study are included as a part of the data
required to be stored in the archives. The testing facility shall retain the last
available curriculum vitae and job description for an employee after
termination of employment for the length of time specified in paragraph 8.3a.
d. Records and reports of the maintenance and cleaning and of the
calibration and inspection of major equipment, as required by paragraph 4.2
band 4.2 c shall be retained for the length of time specified in paragraph 8.3
a.
e. If a facility conducting non-clinical toxicity studies goes out of business,
all raw data, documentation, and other material specified in this section
shall be transferred to the archives of the sponsor of the study, or to an
appropriate third party, e.g. a commercial storage facility or a university.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 236

Uitbreiding van de post-doctorale opleidingsmogelijkheden in de
toxicologie
De post-doctorale opleidingsmogelijkheden in de toxicologie worden
thans gevormd door (1) promotiestages aan universitaire instellingen met
leeropdrachten in de toxicologie en (2) enkele bijzondere cursussen in het
kader van de Bedrijfsgeneeskunde en Klinische toxicologie. Voorgesteld
wordt de post-doctorale opleidingsmogelijkheden nader te concretiseren in
de zin dat deze nauwkeuriger worden afgestemd op de behoefte aan toxicologen
zoals deze zich doet gevoelen bij overheids- en TNO-instituten en in
het bedrijfsleven. Men denke hierbij in het bijzonder aan toxicologen met
een oriëntatie in de richting van het voorspellend onderzoek en de arbeidsen
milieuhygiënische problematiek zowel met betrekking tot de gevaren
voor de mens als die voor het milieu.
De opleiding kan worden gerealiseerd door middel van stages bij de universitaire
centra voor toxicologisch onderzoek alsmede bij enkele centra
daarbuiten zoals bij voorbeeld de TNO-instituten. De gedachten van de commissie
gaan uit naar een totale opleidingsduur van 4 jaar bestaande uit een
stageperiode van 1 jaar waarin kennis wordt gemaakt met verscheidene disciplinaire
deelgebieden van de toxicologie, gevolgd door een 3 jaars periode
waarin bij één der centra een onderzoeksprojekt wordt uitgevoerd dat uitmondt
in een promotie aan één der universiteiten.
Het ware te overwegen de opleiding te plaatsen onder een consilium van
toezicht bestaande uit toxicologen uit de onderscheiden sectoren in de Nederlandse
toxicologie, te weten universiteiten, overheid-TNO en bedrijfsleven.
De Nederlandse Vereniging voor Toxicologie zou kunnen worden uitgenodigd
met een raadgevende stem zitting te nemen in dit consilium.
Naar het inzicht van de commissie zouden per jaar 4 kandidaten met deze
opleiding dienen aan te vangen. De voorkeur gaat uit naar een rechtstreekse
financiering door de betrokken ministeries bij voorbeeld via één der interdepartementale
commissies, zoals de huidige interdepartementale commissie
voor de milieuhygiëne.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 237

Bijlage IV Overzicht van het academisch en post-academisch onderwijs in de toxicologiein
Nederland
De leeropdrachten waarin toxicologie staat vermeld en richtingen waarin
voornamelijk wordt gewerkt zijn samengevat in tabel 1.
Tabel 1. Leeropdrachten in de toxicologie aan Nederlandse Universiteiten
Instel!. Facult. Titel Functionaris Richtingen'
RUG
RUL
RUL
RUL G
RUL F
RUN G
RUU G
RUU F
RUU D
RUU B
RUU D
RUU D
LHW L
GUA G
GUA
Toxicologie
Toxicologie
Biol. Toxicologie
Farmacologie
(geneesm. toxicol.)
Farmacie
(geneesm. toxicol.)
Farmacologie
Raanimatie en
Klin. toxicologie
Toxicologie
Diergeneesk. j
farmacologie en ,
biol. toxicologie/
Biol. toxicologie
Vet. farmacologie
Neurotoxicologie
Toxicologie
Bedrijfstoxicologie
(onderdeel v. soc.
geneeskunde)
Farmacologie
(geneesm. tox.
dierlijke vergiften)
' De volgende richtingen zijn hier onderscheiden:
Dr. R. A. de Zeeuw 2
Drs. D. D. de Boer 2
(buitengew. lector)
Prof. Dr. E. M. Cohen 1, 6, 7
(buitengew. hoogl.)
Prof. Dr. E. L. Noach 1
Prof. Dr. D. Breimer 1
Prof. Dr. E. J. Ariëns
Prof. Dr. A. N. P. v. Heijst
Prof. Dr R. A. A. Maes 2
1,4, 6, 7
2
Prof. Dr H. v. Genderen 1,6, 7
Dr. A. S. J. P. A. M. v. Miert 3
Dr. J. M. M. v.d. Bereken 1
Prof. Dr. J. H. Koeman 1,4,5,6
Prof. Dr. R. L. Zielhuis 1,4, 6
Prof. Dr. C. v.d. Meer 1,8
1. Algemene toxicologie
2. Klinische en analytische toxicologie
3. Veterinaire toxicologie
4. Bedrijfstoxicologie
5. Voedingsmiddelentoxicologie
6. Preventief toxiciteitsonderzoek
7. Milieutoxicologie
8. Onderzoek van dierlijke vergiften.
Naast de in tabel 1 genoemde onderwijsopdrachten bestaan enkele blokprogramma's
die zich in het bijzonder richten op de bedrijfs- en klinische
toxicologie, zoals in de cursus Arbeids- en bedrijfsgeneeskunde van het Nederlands
Instituut voor Preventieve Geneeskunde-TNO te Leiden, de opleiding
Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde georganiseerd door het Instituut voor
Sociale Geneeskunde van de R.K. Universiteit te Nijmegen (in nauwe samenwerking
met het Farmacologisch Instituut van de Med. Fac. en Fac. W.
en N.) en de PAOG cursus voor huisartsen te Utrecht.
Eerste Kamer, zitting 1978-1979, Aanhangsel 238