10429_infocus_parkinson_bw_17_tot

InFocusNiet-motorischeverschijnselen bij deziekte van ParkinsonRedactieDr. J.P. ter Bruggen, neuroloogJeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch

InFocusNiet-motorische verschijnselenbij de ziekte van ParkinsonRedactieDr. J.P. ter Bruggen, neuroloog Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-Hertogenbosch

ColofonInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van ParkinsonISBN 978-90-8523-229-2RedactieDr. J.P. ter Bruggen, neuroloog Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s-HertogenboschUitgeverVan Zuiden Communications B.V.Postbus 21222400 CC Alphen aan den Rijnwww.vanzuidencommunications.nl© 2014, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den RijnAlle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagenin een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enigerleiwijze, hetzij elektronisch, hetzij mechanisch, door fotokopieën, of enige andere wijze zondervoorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever.Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16BAuteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Staatsblad 352, zoals gewijzigd bij Besluitvan 23 augustus 1985, Staatsblad 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dienen de daarvoorwettelijk verschuldigde vergoedingen te worden voldaan aan de Stichting Reprorecht(Postbus 882, 1180 AW Amstelveen).Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers of anderecompilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.Hoewel bij het vervaardigen van dit boek de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kunnen deuitgever, auteurs en de sponsor geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor zetfoutenof andere onjuistheden. Aan deze uitgave kunnen dan ook geen rechten worden ontleend.Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt met een ‘educational grant’ van AbbVie.

InFocusNiet-motorische verschijnselenbij de ziekte van Parkinson

InhoudAfkortingenlijst 7Voorwoord 91. Inleiding 112. Neuropsychiatrische stoornissen 213. Slaapstoornissen 314. Autonoom en sensorisch disfunctioneren 395. Medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling 47van de ziekte van Parkinson6. Specifieke behandeling van niet-motorische symptomen 61Appendix 69Literatuur 735

AfkortingenlijstADLAlgemene dagelijkse levensverrichtingenALDSAMC Linear Disability ScoreBDIBeck depression inventoryCamcogCambridge Cognitive AssessmentCOMTCatechol-O-methyltransferaseDBSDiepe hersenstimulatieESSEpworth Sleepiness ScaleFABFrontal Assessment BatteryGDSGeriatric Depression ScaleGPiGlobus pallidus internaLCIGLevodopa-carbidopa intestinale gelL-dopaLevodopaMAO-BMonoamine-oxidase type BMMSEMini Mental State ExaminationMoCAMontreal Cognitive AssessmentMSAMultipele systeematrofieNMDAN-methyl-D-aspartaatNHGNederlands Huisartsen GenootschapNMSNiet-motorische symptomenPDDAan de ziekte van Parkinson geassocieerdedementiePDQ-39Parkinson’s Disease Questionnaire-39PEG-JPercutane endoscopische gastrojejunostomiePSPProgressieve supranucleaire palsyRBDStoornissen tijdens de REM-slaapREMRapid eye movementRLSRestless legs syndromeSCOPA-AUT/COG/PC Scales for Outcomes of Parkinson’sDisease-Autonomic/Cognition/PsychiatricComplicationsSNRI’sSerotonine en noradrenalineheropnameremmersSSRI’sSelectieve serotonine heropnameremmersInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 7

STNTCA’sNucleus subthalamicusTricyclische antidepressiva8 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

VoorwoordVan oudsher wordt verondersteld dat de ziekte van Parkinson een aandoeningmet (bovenal) motorische verschijnselen is. De meest kenmerkendeverschijnselen van deze neurodegeneratieve aandoeningzijn motorisch van aard, zoals vertraagde bewegingen en bewegingsarmoede(respectievelijk brady- en hypokinesie), asymmetrische rusttremor,rigiditeit en houding- en balansproblemen. Bij parkinsonpatiëntenkunnen echter – zelfs al voorafgaand aan het stellen van de diagnose –diverse niet-motorische klachten aanwezig zijn. Deze uitgave in de serieInFocus is met name bedoeld voor neurologen, assistenten in opleidingtot neuroloog en andere artsen die betrokken zijn bij de behandelingvan de ziekte van Parkinson. De CBO Richtlijn Parkinson uit 2010 heeftals uitgangspunt gediend bij de bestudering van de niet-motorischesymptomen (NMS).Niet-motorische symptomenVeel parkinsonpatiënten hebben te kampen met uiteenlopende NMS,zoals autonome en sensorische disfunctie, slaapstoornissen en neuropsychiatrischeproblemen (zie tabel 1). Reeds in 1817 beschreef JamesParkinson dat naast de motorische problemen ook verschillende NMS bijdeze patiëntengroep voorkwamen. 1NMS hebben vaak een negatieve impact op het welzijn van de patiënt,waarbij zowel de kwaliteit van leven als de levensverwachting zijnafgenomen. 2 Patiënten kunnen deze klachten in het algemeen zelfshinderlijker vinden dan de motorische symptomen. Deze symptomenkunnen zowel in de vroege fase als in latere ziektestadia optreden.De ernst en het aantal van deze verschijnselen en symptomen nemenmeestal progressief toe gedurende het ziektebeloop. 3,4 Een overzichtvan NMS, dat gangbaar is in de (inter)nationale literatuur, 3,4 wordt ookgehanteerd in dit boekje (zie tabel 1).InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 9

Tabel 1. Niet-motorische symptomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson 3,4StoornisNeuropsychiatrischestoornissenSlaapstoornissenAutonoomdisfunctionerenGastro-intestinaaldisfunctionerenSensorischdisfunctionerenOverigeSymptomenDepressie, anhedonie, apathie en angstAandachttekortCognitief disfunctioneren (executieve disfunctie), parkinsondementieImpulscontrolestoornis (obsessief gedrag, dat meestalmedicatiegeïnduceerd is, en repetitief gedrag (punding)StemmingswisselingenIllusies, wanen en hallucinatiesVerwardheid, delier of psychosePaniekaanvallenPeriodic limb movement disorderRestless legs syndromeREM-gerelateerde slaapstoornisNon-REM-slaap-gerelateerde bewegingsstoornissen/dystonieSlaapfragmentatie en insomniaLevendige dromenSlaapapneusyndroomOvermatige slaperigheid (somnolentie) overdagBlaasfunctiestoornis: urgency, nycturie, frequency, incontinentieOvermatig zwetenOvermatige talgproductieWisselende bloeddrukHartritmestoornissenOrthostatische hypotensieSeksueel disfunctioneren: afname seksuele activiteit en behoefte,hyperseksualiteit (meestal medicatiegeïnduceerd) of erectieledisfunctie en lubricatiestoornis bij vrouwenDroge ogen (xerostomie)Speekselvloed (sialorroe)Afgenomen smaakvermogen (ageusie)Geen honger en dorstgevoelProblemen met kauwen en slikken (dysfagie en verslikken)Verminderde maag-darmperistaltiekGastro-oesofageale reflux en vomitusMisselijkheidGewichtstoename of -afnameObstipatie of fecale incontinentiePijnParesthesieënDysesthesieën: abnormale sensatiesGestoorde kleurenperceptieGestoord reukvermogen (hyposmie)VermoeidheidDubbelzien (diplopie)Wazig zien10 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

INLEIDING

1. InleidingEpidemiologieHet optreden van de meeste NMS is gerelateerd aan het toenemen vande duur en ernst van de ziekte. Sommige parkinsonpatiënten hebbenmeer last van NMS dan van motorische klachten aan het begin vande ziekte. Het ligt dus meer aan het specifieke beeld van de ziekte.De toename gaat parallel met ziekteduur en correleert niet met deleeftijd. Door de verbeterde levensverwachting van parkinsonpatiëntengedurende de afgelopen decennia, zal de behandeling van NMS naarverwachting een toenemende uitdaging gaan vormen. Sommige NMS,zoals reukproblemen, obstipatie, depressie en motorische stoornissentijdens de rapid eye movement (REM)-slaap (RBD), kunnen ook vroegin het ziektebeloop optreden (zie uitgebreider hoofdstuk 2). 5 Hoewel NMSveelvuldig worden gerapporteerd in de algemene bevolking, heeft eenvrij recent prospectief case-controlonderzoek aangetoond dat ze vaker enin ernstigere mate optreden bij parkinsonpatiënten (n = 174) dan bij voorde leeftijd gematchte controlepersonen (n = 128). Hierbij werd gebruikgemaaktvan de gevalideerde Non-Motor Symptom assessment scale forParkinson’s Disease. In de controlegroep kwamen zelden klachten voorin de volgende domeinen: cardiovasculair, stemming/cognitie en waarnemingsproblemen/hallucinaties(respectievelijk domein 1, 3 en 4 intabel 2). Bij parkinsonpatiënten had de leeftijd geen invloed en de seksewel een invloed op het optreden van NMS. 6Een observationeel onderzoek uit Engeland toonde dat balans-, slaap- engeheugenproblemen, verwardheid en speekselvloed (sialorroe) de meestbeperkende klachten waren onder de 163 deelnemende patiënten. 7 In eenAmerikaanse survey uit 2005 is deze problematiek in kaart gebrachtbij patiënten die 15 jaar na de diagnosestelling nog in leven waren. Demeeste patiënten (81%) hadden last van valneigingen, waarbij bijnaeen kwart (23%) een fractuur opliep. Bij een vergelijkbaar groot percentagevan de patiënten (84%) nam de cognitie af, waarbij de helft(48%) voldeed aan de criteria voor dementie. Minder frequent, maar nogsteeds veelvoorkomende andere NMS waren: hallucinaties en depressieInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 13

Tabel 2. Kernpunten uit schaal van de Non-Motor Symptom assessment scale forParkinson’s DiseaseDomein 1: Cardiovasculair, waaronder vallen1. Licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, zwakte bij (op)staan2. Vallen ten gevolge van flauwte of black-outDomein 2: Slaap/vermoeidheid3. Wegdoezelen of in slaap vallen, onopzettelijk gedurende dagelijkse activiteiten (bijv.gesprekken, maaltijden, tv-kijken of lezen)4. Vermoeidheid of energiegebrek (niet traagheid), die dagelijkse activiteiten beperkt5. In- of doorslaapstoornis6. Aandrang om benen te moeten bewegen (restless legs), wat verbetert door bewegenDomein 3: Stemming/cognitie7. Interesseverlies in zijn/haar omgeving8. Apathie, interesseverlies in activiteiten of gebrek aan motivatie om nieuwe activiteiten tebeginnen9. Gevoel van nervositeit, bezorgdheid of angst zonder duidelijke reden, emotioneler enstemmingswisselingen10. Bedroefd zijn of depressieve indruk11. Vlak affect zonder de normale wisselingen12. Moeite om plezier te ervaren tijdens de gebruikelijke activiteitenDomein 4: Waarnemingsproblemen/hallucinaties13. Hallucinaties: dingen zien/horen/voelen die er niet zijn14. Onwerkelijke gedachtegang (bijv. over schade berokkenen, overvallen worden ofonrechtmatig worden behandeld)15. Dubbelzien (twee afzonderlijke bestaande objecten, dus geen wazig/vaag gezichtsveld;wazig zien komt wel vaak voor en is wisselend aanwezig)Domein 5: Aandacht/geheugen16. Aandacht en concentratie: problemen om geconcentreerd te blijven gedurende activiteiten(bijv. lezen of een gesprek voeren)17. Kortetermijngeheugen: vergeten van zaken die kort geleden zijn verteld of gebeurtenissenin de afgelopen paar dagen18. Executieve disfunctie: vergeten om dingen te doen (bijv. inname van tabletten of uitzettenvan huishoudelijke apparaten)Domein 6: Gastro-intestinale klachten19. Overmatige speekselvloed20. Moeite met kauwen en slikken21. Vertraagde maag-darmwerking, obstipatie (minder dan drie keer per week defecatie)Domein 7: Urinewegen22. Moeite om de urine op te houden (urgency)23. Frequent plassen (frequency)24. Regelmatig ’s nachts wakker worden om te plassen (nycturie)25. IncontinentieDomein 8: Seksueel functioneren26. Af- of toegenomen libido27. Problemen met geslachtsgemeenschap, onder andere impotentie, problemen metzaadlozing/orgasmeDomein 9: Veelzijdig/overig28. Onverklaarbare pijn (gerelateerd aan de inname van medicatie, verlicht door antiparkinsonmedicatie),dystonie29. Veranderd smaak- of reukvermogen, afnemen dorst en hongergevoel30. Recente gewichtsverandering (niet gerelateerd aan een dieet), afvallen engewichtstoename31. Overmatig zweten (niet gerelateerd aan warm weer) en overmatige talgproductie14 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

ij 50%, verslikken bij 50%, symptomatische orthostatische hypotensiebij 35% en urine-incontinentie bij 41%. De conclusie luidde dat demeest invaliderende problemen op de lange termijn niet verbeterdendoor een behandeling met levodopa (L-dopa). Het advies was dan ookom neuroprotectieve interventies juist te richten op de non-dopaminergeaspecten van de ziekte. 8 Om bij parkinsonpatiënten NMS en motorischesymptomen vast te stellen, zijn meerdere diagnostische testen beschikbaar(zie tabel 3).OnderdiagnostiekPrevalentie van onderdiagnostiekNMS worden onvoldoende onderkend, zelfs onder neurologen. In bijnade helft van de gevallen worden symptomen als depressie, angst, vermoeidheiden slaapproblemen niet vastgesteld bij degenen die bekendzijn met de diagnose ziekte van Parkinson. In een internationaal multicenteronderzoekonder 242 patiënten varieerde de kans dat een bepaaldeTabel 3. Diagnostische testen voor het inventariseren van NMS en motorische symptomen bijparkinsonpatiëntenTypen symptomen/verschijnselenCognitieNeuropsychiatrischDepressieKwaliteit van levenAutonoomSlaapVeelgebruikte testenMMSE bij dementiePDD QuickscanCamcogSCOPA-COG bij ziekte van ParkinsonMoCAFAB bij executieve disfunctieNPISCOPA-PCBDIZung Self-Rating Depression ScaleHamilton depression scaleGDSPDQ-39 of -8 (verkorte versie)SCOPA-AUTSCOPA-sleepESS (slaperigheid overdag)Afkortingen: BDI, Beck depression inventory; Camcog, Cambridge Cognitive Assessment; ESS, EpworthSleepiness Scale; FAB, Frontal Assessment Battery; GDS, Geriatric Depression Scale; MMSE, MiniMental State Examination; MoCA, Montreal Cognitive Assessment; PDD, Parkinson’s Disease Dementia;PDQ, Parkinson’s Disease Questionnaire; SCOPA-AUT/COG/PC, Scales for Outcomes of Parkinson’sDisease-Autonomic/Cognition/Psychiatric Complications.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 15

klacht niet ter sprake kwam tijdens het consult van 31,8% voor diplopietot zelfs 65,2% voor paranoïde hallucinatoire klachten. Daarnaastvormden slaperigheid overdag, intense en levendige dromen en duizeligheidde meest voorkomende niet-onderkende NMS. 9 Een prospectieveAmerikaanse studie onder 101 patiënten vond eveneens een discrepantietussen de aanwezigheid en de rapportage van NMS (zie tabel 4). 10Redenen voor onderdiagnostiekDe aanwezigheid van NMS bij parkinsonpatiënten blijkt regelmatig niette worden gediagnosticeerd gedurende een routinematig poli klinischconsult. In meer dan de helft van de gevallen mist de behandelendneuroloog de aanwezige depressie, angst of vermoeidheid. Wat betrefthet onderkennen van een slaapstoornis is dit nota bene bij 40% van debetreffende patiënten het geval. 10Deze onderdiagnostiek is waarschijnlijk gerelateerd aan het feit dat neurologente weinig tijd hebben om de problemen uit te vragen of om de patiëntte informeren over de relatie van de klacht met de ziekte van Parkinson.Daarnaast leggen sommige patiënten geen verband tussen de bij henaanwezige NMS en de ziekte van Parkinson of schamen zij zich teveel voordeze klachten, om ze met hun behandelaar te bespreken. Hierbij zou eenrol kunnen zijn weggelegd voor de parkinsonverpleegkundige.Indien de patiënt aanwezige NMS wél onderkent, maar deze niet wordenbeschouwd als onderdeel van de ziekte van Parkinson, kan dat leidentot overdiagnostiek, met alle onnodige implicaties van dien. Bij alleklachten die worden aangegeven moet goed worden gekeken of er eenonderliggende algemene oorzaak voor de klacht is.Tabel 4. Prevalentie van NMS, de identificatie ervan door de behandelend neuroloog en dediagnostische nauwkeurigheid 10NMSPrevalentie bijpatiëntIdentificatie doorneuroloogDepressie 44% 21% 35%Angst 39% 19% 42%Vermoeidheid 42% 14% 25%Slaapstoornissen 43% 39% 60%Diagnostischenauwkeurigheid16 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 17

Leerpunten over onderdiagnostiekDoor het niet diagnosticeren blijven NMS onbehandeld; door hetverkeerd interpreteren van NMS kan als uiterste consequentie eenverkeerde behandeling plaatsvinden. Gezien deze nadelige gevolgenvan een ontbrekende of niet-adequate diagnose zijn enkele leerpuntenvan belang. Het is essentieel om kennis van en ervaring metdeze symptomen te hebben. Het advies is om bij parkinsonpatiënten –zowel bij degenen in vroege als late ziektestadia – expliciet naar NMS tevragen. Het gebruik van de NMS-vragenlijst (tabel 2) kan ertoe bijdragendat patiënten de aanwezigheid van NMS onderkennen. Het vaststellenvan deze klachten is van belang, omdat vaak niet-medicamenteuze enmedicamenteuze behandelopties (zie hoofdstuk 5) beschikbaar zijn.Bij patiënten die niet bekend zijn met de diagnose ziekte van Parkinson,maar die wel last hebben van een of meerdere NMS, moet de behandelaaralert zijn op andere bijkomende soms subtiele motorischesymptomen die kunnen wijzen op de ziekte van Parkinson.PathofysiologieDe traditionele opvatting omtrent de ziekte van Parkinson is dat hetprimaire pathofysiologische proces louter en alleen degeneratie vandopaminerge neuronen in de substantia nigra betreft. Dit concept staatal langere tijd ter discussie.Bij het ontstaan van NMS speelt waarschijnlijk het disfunctioneren vanniet-dopaminerge systemen ook een belangrijke rol. Bij verschillendeTabel 5. Stadia volgens Braak voor de pathofysiologie van de ziekte van Parkinson 14,15Stadia Pathologie Symptomatologie1 Degeneratie van de bulbus olfactoriusen anterieure nucleus olfactorius2 Progressief pathologisch proces in hetonderste deel van de hersenstam3 en 4 Neurodegeneratie van substantia nigraen andere diepe nuclei van de middenenvoorhersenen5 en 6 Aanwezigheid van lewylichaampjesin limbische structuren en matureneocortexReukstoornisOnder andere reuk-, slaap- en andereautonome stoornissenTremor, rigiditeit en bradykinesie(typische motorische trias)Neuropsychiatrische symptomen,bijvoorbeeld depressie, cognitieveachteruitgang en visuele hallucinaties18 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

neurodegeneratieve aandoeningen kan oxidatieve stress van invloed zijn.Bij de ziekte van Parkinson veronderstelt men dat er sprake is van eenstoornis van de oxidatieve fosforylering van dopamine. 11In diermodellen met primaten is door middel van sensitieve fibertrackingmethoden onderzoek verricht naar de relatie van NMS enfunctie van de connecties tussen basale kernen (striatum en pallidum)en de substantia nigra. Uit deze data blijkt dat de basale ganglia zijngeorganiseerd in sensorimotorische, associatieve en limbische regio’s.Deze circuits van de basale ganglia moduleren op hun beurt de activiteitvan diverse baansystemen die zijn betrokken bij psychomotore gedragingen.12 De nucleus subthalamicus (STN) speelt hierbij een centralerol en krijgt input vanuit omliggende sensorimotorische, associatieveen limbische regio’s van de basale ganglia. Juist die pallido-subthalamischeprojecties worden beschouwd als het anatomische correlaat vande niet-motorische functies van de basale ganglia. 13 Hieruit blijkt dat ereen solide anatomische grondslag bestaat voor een deel van de NMS bijde ziekte van Parkinson.Tien jaar geleden introduceerden Nederlandse en Duitse pathologen insamenspraak met neurologen een nieuw stadiëringssysteem voor hetpathologische proces dat ten grondslag ligt aan de ziekte van Parkinson(zie tabel 5). 14 De validiteit van dit classificatiesysteem staat echter terdiscussie, omdat het niet voor alle parkinsonpatiënten opgaat, maarwel voor de grote meerderheid. Ook in vroegere fasen van de ziekte zijner discrepanties. Een tekortkoming van deze hypothese is dat het geenverklaring geeft voor de soms vroeg debuterende combinatie van parkinsonismemet cognitieve problemen en hallucinaties. Verder biedt ditstadiërings systeem evenmin een verklaring voor preklinische verschijnselenvan de ziekte van Parkinson (bijvoorbeeld obstipatie). 4ConclusiesNaast de klassieke motorische trias van tremor, rigiditeit en bradykinesiekomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson regelmatig nietmotorischeklachten en verschijnselen voor. In de klinische praktijkworden deze symptomen vaak niet of onvoldoende onderkend en blijftbehandeling uit. Over de ontstaanswijze van NMS zijn op basis vanbasaal wetenschappelijk onderzoek meerdere modellen opgesteld, terInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 19

aanvulling op de gevestigde hypothese dat de ziekte van Parkinsonprimair zou worden veroorzaakt door degeneratie van dopaminergeneuronen in de substantia nigra.20 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

NEUROPSYCHIATRISCHESTOORNISSEN

2. Neuropsychiatrische stoornissenDe cognitieve en neuropsychiatrische NMS van de ziekte van Parkinsonvariëren van angst, apathie en depressie tot aan manifeste dementie. 16,17Vooral depressie heeft een sterke negatieve impact op de kwaliteit vanleven. 2,18DepressieOngeveer 35% van de parkinsonpatiënten heeft last van een depressievestemming. De prevalentiecijfers variëren sterk, van slechts 2,7%tot meer dan 90%, afhankelijk van de gekozen methode. 19 Een systematischereview vond een prevalentie van 17% voor ernstige depressievestoornis, 22% voor milde depressie en 13% voor dysthymie. 20 Depressieveklachten gaan vaak vooraf aan de diagnose ziekte van Parkinson. Hetkan lastig zijn om stemmingsstoornissen bij deze patiëntengroep tediagnosticeren, omdat deze klachten overlap kunnen vertonen metandere NMS en MS (bijvoorbeeld slaapproblemen, traagheid, anhedonieen een verminderde eetlust of mimiekarmoede).EtiologieBij het ontstaan van depressie in het kader van de ziekte van Parkinsonspelen somatische factoren waarschijnlijk een grotere rol van betekenisdan reactieve psychiatrische factoren. Volgens de gangbare hypotheseraken de serotoninerge, noradrenerge en dopaminerge baansystemen inhet limbische systeem tijdens het ziektebeloop progressief ontregeld. 21Dit leidt men onder meer af uit de verlaagde spiegels 5-hydroxy-indolacetaatzuur– een metaboliet van serotonine – in de cerebrospinalevloeistof. Een ander argument voor een stoornis in het serotoninemetabolismeis de afname in 5-HT1A-receptorbinding in vergelijkingmet niet-depressieve patiënten. 22Dat depressie ziektespecifiek is bij parkinsonpatiënten en geen verbandhoudt met neurodegeneratieve aandoeningen in zijn algemeenheid,blijkt uit een vergelijkend retrospectief onderzoek onder patiënten metde ziekte van Parkinson of dystonie. Fobieën en secundaire depressieveklachten kwamen veel vaker prodromaal voor in de parkinsongroep danInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 23

ij degenen met dystonie. Verder bleek uit dezelfde studie dat de prevalentievan fobieën (35,7%; p < 0,0001) en depressie (21,4%) eveneenssignificant waren toegenomen. 23Hoe verhoudt depressie bij de ziekte van Parkinson zich ten opzichte vanandere chronische aandoeningen? In een grote epidemiologische studiekwam aan het licht dat bij depressieve patiënten een grotere kans op hetontstaan van de ziekte van Parkinson bestond dan bij mensen met eenandere chronische aandoening, bijvoorbeeld artrose of diabetes. 24 Uiteen Nederlandse retrospectieve cohortstudie kwam naar voren dat tentijde van de diagnose ziekte van Parkinson deze patiënten een levenslangrisico op een depressie van 9,2% hadden versus 4,2% voor controlepersonen.25SymptomatologieEen depressie bij parkinsonpatiënten kan gekenmerkt worden door eenschuldgevoel, gebrek aan zelfvertrouwen, droefheid en spijt. Anderepatiënten weten helemaal niet dat ze depressief zijn en ook niet waaromze in een soort vacuüm zitten. Hoewel parkinsonpatiënten somssuïcidale gedachten hebben, is zelfmoord uitzonderlijk. Wel kwam ditvoor bij sommige patiënten die DBS kregen. 26,27 Uit een cross-sectionelestudie van opgenomen parkinsonpatiënten bleek er een verband tebestaan tussen de ernst van de depressie enerzijds en een verslechteringvan de cognitie, het vaker optreden van psychoses en grotere beperkingenvan de algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL) anderzijds.Overigens werden verbanden gevonden tussen depressie enerzijds enleeftijd, functionele capaciteiten, ziekteduur, apathie, slaperigheid enmotorische achteruitgang anderzijds. Deze bevindingen tonen overduidelijkaan dat neuropsychiatrische en andere NMS een aanzienlijkeimpact hebben op de kwaliteit van leven van parkinsonpatiënten. 28Gezien de bradyfrenie en maskerachtige gelaatsuitdrukking kan bij dezepatiënten een depressie gemakkelijk worden gemist.Apathie, anhedonie, vermoeidheid en angstUit een prospectief 29 en een case-control onderzoek 30 is naar vorengekomen dat angststoornissen een veelvoorkomend probleem vormenonder parkinsonpatiënten. Deze symptomen gelden bovendien als eenpreklinische risicofactor.24 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

SymptomatologieAngstsymptomatologie kan zich op diverse manieren presenteren,namelijk in de vorm van paniekaanvallen, fobieën of een gegeneraliseerdeangststoornis.EtiologieDe oorzaak kan gelegen zijn in motorische fluctuaties die doorlangdurig gebruik van dopaminerge medicatie kunnen worden geïnduceerd.Tijdens die fluctuaties, met name in de ‘off’-fasen, is men somsangstig maar ook kan angst optreden als end-of-dose-fenomeen. Verderzijn er bijvoorbeeld enkele beschrijvingen van het uitlokken van angststoornissenen manie bij gebruik van dopamineagonisten of een hogeredosering L-dopa. 31Apathie geldt tegenwoordig bij de ziekte van Parkinson als een opzichzelf staand symptoom, dat los van depressie, somnolentie of vermoeidheidkan optreden. 32 De observatie dat vermoeidheid ernstiger is bijparkinsonpatiënten dan bij personen met vergelijkbare somatische beperkingen(bijvoorbeeld ten gevolge van artrose), wijst op een mogelijkeziektespecifieke bijdrage bij het ontstaan van vermoeidheid. Dit is naarvoren gekomen uit een prospectief community-based onderzoek meteen follow-upduur van acht jaar. De mate van mentale vermoeidheid wasweliswaar gerelateerd aan de ziekteprogressie en de aanwezigheid vanandere NMS (bijvoorbeeld depressie en overmatig slapen overdag), maardie comorbiditeit vormde hiervoor geen afdoende verklaring. 33Een verklaring voor de negatieve symptomen (apathie, anhedonie envermoeidheid) bij parkinsonpatiënten is een disfunctie van selectievehersengebieden die zijn betrokken bij het doelgerichte gedrag, zoalsfrontale subcorticale gebieden, of in bepaalde beloningscentra, als dopaminergeprojecties tussen het ventrale deel van het tegmentum en denucleus accumbens. 34De verschijnselen van apathie bij deze ziekte tonen slechts een minimalerespons op een behandeling met dopaminerge middelen, wat kan wijzenop een uitgebreide betrokkenheid van andere neurotransmittersystemen. 4Cognitief disfunctioneren of dementieNaast het dopaminerge neuronenverlies treedt ook een progressiefacetyl cholinerg deficiëntiesyndroom op. Bij 30% van de patiënten metInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 25

vroege ziekte van Parkinson komen cognitieve stoornissen voor, dietoenemen en kunnen leiden tot een milde cognitieve beperking (MCI)van één of meerdere cognitiedomeinen. Op den duur leidt dit uiteindelijkbij de overgrote meerderheid van de parkinsonpatiënten tot een subcorticaledementie. 35In een prospectieve studie uit Noorwegen had bij aanvang 26% vande 224 deelnemende parkinsonpatiënten tevens dementie, wat wasgestegen tot 78,2% na een follow-upduur van acht jaar. De prevalentievan dementie was in de groep met de ziekte van Parkinson vrijwel driekeer hoger dan in de controlegroep. 19EtiologieCognitief disfunctioneren bij parkinsonpatiënten kan ontstaan doorde cumulatie van corticale en subcorticale lewylichaampjes. Dat isgevonden in een eerder post-mortemonderzoek onder 45 parkinsonpatiënten,waarbij de beschreven hersenlaesies niet konden wordengerela teerd aan de ziekte van Alzheimer. 36 Ander onderzoek toonde dathet volume van de hippocampus – wat werd weergegeven met volumetrischeMRI-scans – een vergelijkbare afname toonde bij patiëntenmet een combinatie van de ziekte van Parkinson en dementie als bijdegenen met alleen de ziekte van Alzheimer. 37SymptomatologieCognitieve achteruitgang in het kader van de ziekte van Parkinson wordtvoornamelijk gekenmerkt door een subcorticaal symptomen complex,bestaande uit aandachts- en concentratieproblemen, een vertraagddenktempo, disfunctioneren van de uitvoerende functies en geheugenstoornissen.De taalfunctie en de praktische vaardigheden blijvenmeestal intact. 3 Gedurende de vroege ziektestadia kunnen de cognitievebeperkingen subtiel en klinisch lastig te diagnosticeren zijn. Alleen metspecifieke neuropsychologische testen kunnen deze subtiele cognitieveafwijkingen dan aan het licht komen.RichtlijnDe Mini Mental State Examination (MMSE) geldt als een bruikbare testvoor alzheimerpatiënten om cognitieve stoornissen op te sporen. Voorparkinsonpatiënten is deze test echter beduidend minder sensitief voor26 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

de diagnostiek van cognitieve stoornissen. Gezien de soms complexesamenhang tussen dementie, depressie en aan ziekteprogressie gerelateerdeklachten adviseren de Nederlandse richtlijnen om de patiënt bijtwijfel te verwijzen voor een gericht neuropsychologisch onderzoek ende neuroloog of parkinsonverpleegkundige hierover te informeren. 38,48De MoCA en de PDD Quickscan zijn gevalideerde handzame (poli)klinische methoden. Inmiddels is ook gepubliceerd welke neuropsychologischeonderzoeksmethoden de voorkeur verdienen bij de ziekte vanParkinson. 35 Het vaststellen van cognitieve achteruitgang – variërendvan MCI tot dementie – bij parkinsonpatiënten kan derhalve een groteuitdaging vormen.ImpulscontrolestoornisBij parkinsonpatiënten komen vrij frequent impulscontrolestoornissenvoor, voornamelijk bij jonge patiënten die hogere doseringen antiparkinsonmedicatiegebruiken, met name van dopamineagonisten. Inveel lagere frequentie komt dit ook bij L-dopa voor en zeer weinig bijmonoamine-oxidase type B (MAO-B)-remmers. Er wordt veronderstelddat hierbij de D3-dopaminereceptor een rol speelt. Uit post-marketingstudiesworden vooral de dopamineagonisten als pramipexol met eensterke D3-receptorbinding hiermee in verband gebracht. De prevalentievan bijvoorbeeld pathologisch gokken bij behandelde patiënten is naarschatting 2,2-7%, wat hoger is dan gezonde leeftijdsgenoten en waarschijnlijkzelfs nog een onderschatting vormt van het daadwerkelijkeprobleem. 39 Andere voorbeelden van impulscontrolestoornissen bij deziekte van Parkinson zijn hyperseksualiteit, compulsief eetgedrag enkoopverslaving. Het repeterend uitvoeren van doelloze handelingen,het zogenoemde ‘punding’, wordt vooral gezien bij patiënten dieworden behandeld met hoge doseringen L-dopa. 3 De mogelijke rol vandopamine agonisten bij het ontstaan van impulsief gedrag zou kunnenworden veroorzaakt door een medicatiegeïnduceerde downregulatie vanfrontostriatale synapsen en een upregulatie van het striatum. 39Hallucinaties, illusies en delusiesVisuele hallucinaties komen voor bij 20-40% van de parkinsonpatiënten,maar meestal pas een aantal jaar na het stellen van de diagnose. Ernstigehallucinaties en de daarmee vaak gepaard gaande cognitieve achteruit-InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 27

gang geven regelmatig aanleiding tot problemen die in de thuissituatieniet goed meer te hanteren zijn en daardoor een opname in een ziekenhuisof verpleeghuis noodzakelijk maken. Een vroegtijdige signalering enbehandeling kan escalatie van symptomen en problemen voorkomen. 40EtiologieCognitieve achteruitgang vormt een risicofactor voor het optreden vanhallucinaties, maar het omgekeerde geldt ook. 41 Mogelijke risicofactorenvoor het ontstaan van hallucinaties zijn cognitieve disfunctie, leeftijd,ernst van de ziekte, slaapstoornissen en het gebruik van hogere doseringenanti-parkinsonmedicatie waaronder dopamineagonisten, terwijl ditbij L-dopa-preparaten beduidend minder vaak wordt gerapporteerd. 3 Decognitieve disfunctie ontstaat door een escalatie, die begint met medicatiegeïnduceerdeslaapfragmentatie, overgaat in levendige dromen enuiteindelijk uitmondt in hallucinaties en delier. 44Hoewel visuele hallucinaties dikwijls worden uitgelokt door anticholinergica,is neurodegeneratie van de pedunculopontine nucleus, locuscaeruleus en de dopaminerge raphekernen hierbij vaak betrokken. 42Deze nuclei hebben mogelijk ook causale betrokkenheid bij het ontstaanvan een gestoorde REM-slaap (zie hoofdstuk 3). Laesies in deze nucleivormen een mogelijke risicofactor voor het ontstaan van hallucinaties,zo is gevonden in een acht jaar durende follow-upstudie. 43Bij de ziekte van Parkinson treden in de eindfase zelden wanen opmet een paranoïde karakter die de zorg in de verpleeghuizen ernstigbemoeilijken. Bij jonge parkinsonpatiënten worden deze klachten inverband gebracht met het dopamine-disregulatiesyndroom. Hieronderverstaat men een ontregeling van het beloningsysteem door langdurigedopamine- en dopaminerge preparaten met uiteindelijk verlies aan zelfcontroleen de neiging om steeds meer medicatie in te nemen. Dit lijkteen gevolg te zijn van een dopaminerge behandeling in plaats van eenspecifieke NMS ten gevolge van het ziekteproces zelf. 45 Het optreden vaninvaliderend en repetitief gedrag zou echter wellicht ook onderdeel vanhet ziekteproces zelf kunnen zijn.Verwardheid, delier of psychoseSommige symptomen van de ziekte van Parkinson kunnen lijken op eendelier, bijvoorbeeld levendige dromen, angst, visuele illusies en halluci-28 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

naties. Gedurende het ziektebeloop neemt ook de ernst van de cognitieveverschijnselen toe, bijvoorbeeld paranoïde gedachten, delier en wanen. 42Minder frequent ontstaan auditieve en somatische (gevoels)hallucinaties,al dan niet in combinatie met visuele hallucinaties.EtiologieHet chronische neurodegeneratieve proces en een gelijktijdige langdurigedopaminerge stimulatie predisponeren voor het ontstaan vanpsychoses, wat waarschijnlijk wordt getriggerd door een verstoordebalans tussen het dopamine- en glutamaatsysteem. Daarnaast kanvrijwel ieder anti-parkinsonmiddel psychoses veroorzaken, vooral ingeval van een gelijktijdig optredende dehydratie. Het advies luidt omeerst de hydratie te behandelen en vervolgens stapsgewijs de doseringvan de dopaminerge medicatie te verlagen. Het is raadzaam om andereuitlokkende oorzaken van een psychose of delirium, bijvoorbeeldinfectie ziekten, te behandelen naast het minimaliseren van stressoren,zoals operaties of veranderingen van de leefomgeving. 46Een delier kan eveneens optreden als complicatie van een gevorderdedementie of kan worden geïnduceerd door een infectie of doorhet gebruik van dopaminerge medicatie. Het abrupt staken van dezemiddelen kan op zijn beurt echter ook leiden tot een delier in hetkader van een parkinsonisme hyperpyrexie of maligne neurolepticasyndroom. 47RichtlijnenDe NHG-standaard adviseert om aandacht te hebben voor depressieveklachten, cognitieve stoornissen en psychotische symptomen. Hierbijdient men zich te realiseren dat depressieve klachten soms al in debeginfase van de aandoening kunnen voorkomen. Niet zelden zijn dezeklachten gerelateerd aan de gebruikte medicatie of zijn ze debet aanbijkomende cognitieve stoornissen. Gezien de mogelijke etiologischerol van medicatie, mag een patiënt pas worden beoordeeld na optimaleinstelling op de anti-parkinsonmedicatie en na langdurig staken vaneventuele provocerende medicatie.De multidisciplinaire CBO-richtlijn Parkinson en de NHG-standaardadviseren om de indicatiestelling voor het starten van een cholineesteraseremmer bij dementie over te laten aan een neuroloog of geriater.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 29

In geval van verdenking op psychotische symptomen bestaat de eerstestap uit diagnostiek gericht op de oorzaken van een delier en de behandelingdaarvan. 38,4830 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

SLAAPSTOORNISSEN

3. SlaapstoornissenSlaapstoornissen zijn een frequent en goed gedocumenteerd probleembij parkinsonpatiënten. Tot 75% van deze patiënten klaagt overinsomnia, 46 wat vaak al vroeg tijdens het ziektebeloop begint. 49,50Slaapstoornissen kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën: inendoorslaapproblemen, parasomnieën (i.e. ongewoon gedrag tijdens hetslapen, bijvoorbeeld slaapwandelen) en overmatige slaperigheid overdag.Recent zijn meerdere reviews over dit onderwerp verschenen. 51,52In een Noors overzichtsartikel zijn bij een random gekozen groep parkinsonpatiëntende prevalentie en de risicofactoren voor het optredenvan slaapstoornissen vergeleken met twee voor leeftijd en seksegematchte controlegroepen. Bijna twee derde van de parkinsonpatiëntengaf aan last te hebben van slaapstoornissen, wat significant hoger wasdan bij diabetespatiënten (46%) en gezonde controlepersonen (33%). Demeest frequent genoemde slaapproblemen onder parkinsonpatiëntenwaren slaapfragmentatie (frequent wakker worden) en vroegtijdigontwaken. Wat betreft het in slaap vallen werden er geen significanteverschillen met de controlegroepen gevonden. In de groep met de ziektevan Parkinson bleek een significant verband te bestaan tussen de aanwezigheidvan depressieve klachten en de duur van de behandeling metL-dopa enerzijds en het optreden van slaapstoornissen anderzijds. 53Etiologie en risicofactorenDe oorzaak van slaapstoornissen bij parkinsonpatiënten is multifactorieelvan aard. Hierbij spelen ziekte- en medicatiegerelateerde factoreneen rol. In- en doorslaapproblemen worden waarschijnlijk veroorzaaktdoor diffuse degeneratieve veranderingen in tal van hersencentra diezijn betrokken bij de slaapregulatie.Risicofactoren voor het ontstaan van slaapproblemen zijn de volgende:nachtelijke symptomen, comorbide somatische of psychiatrische aandoeningen,verstoring van het circadiaanse ritme en verstorende effectenvan dopaminerge (en andere) medicatie op de slaapregulatie. De meestegegevens over risicofactoren voor parkinsongerelateerde slaapstoornissenzijn echter afkomstig van specifieke patiëntengroepen.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 33

Door de aanwezigheid van parasomnieën kan de slaapstoornis verderverslechteren aangezien ze gepaard gaan met een motorische ontremminggedurende de REM-slaap. Overmatige slaperigheid wordt waarschijnlijkniet alleen veroorzaakt door dopaminerge medicatie – zoalsvroeger werd aangenomen – maar ook door ziektegerelateerde factoren. 50Verder kan een verminderde mobiliteit ten gevolge van akinesie leidentot een afgenomen hoeveelheid draaimomenten gedurende de slaap.Bovendien kan de slaap worden verstoord door het optreden van dystonespierkrampen of pijn ten gevolge van een toegenomen stijfheid. Tenslotte kan een hyperactieve blaas in combinatie met pollakisurie deslaapkwaliteit verder verslechteren. 46PathofysiologieWaarschijnlijk speelt de aanwezigheid van een pathologische degeneratievan de centra voor de centrale slaapregulatie in de hersenstam en dethalamocorticale pathways een belangrijke rol bij de pathogenese vanslaapstoornissen bij parkinsonpatiënten. Hierbij zijn afwijkingen in depedunculopontine nucleus, locus caeruleus en retrorubrale nucleus enhersencircuits met een rol in het dag-en-nachtritme betrokken. 49,50Typen slaapstoornissenBij parkinsonpatiënten kunnen verschillende slaapproblemen optreden,onder andere stoornissen van de REM-slaap, slaapfragmentatie,insomnia, in- en doorslaapproblemen, overmatige slaperigheid overdagen slaapstoornissen als gevolg van het restless legs syndrome (RLS).Stoornissen van de REM-slaapBij een derde deel van alle parkinsonpatiënten treedt een REM-slaapgedragsstoornis (RBD) op. Dit aanhoudende probleem ontstaat veelalvroeg in het ziekteproces. Net als obstipatie en reukstoornissen, kan eengestoorde REM-slaap vooraf gaan aan het ontstaan van de motorischeverschijnselen van de ziekte van Parkinson. Longitudinale data wijzenerop dat dit geldt voor bijna de helft (tot 40%) van de patiënten. 54,55 Bijmultipele systeematrofie (MSA) komt RBD zelfs in een nog hoger percentagevoor, namelijk ruim 90%.34 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

EtiologieBij parkinsonpatiënten die alleen last hebben van een gestoordeREM-slaap wijst beeldvormend onderzoek erop dat hierbij een discrete,maar significante symmetrische afname van de dopaminerge opnamein het striatum optreedt. De RBD is dus kennelijk een uiting van de preklinischefase van deze ziekte. 56De pathologische basis van een RBD in het kader van de ziekte vanParkinson is nog niet volledig opgehelderd. Wel zijn er vanuit casusbeschrijvingenaanwijzingen voor specifieke pathologische laesies. Eenvoorbeeld hiervan is de casus van een 84-jarige man die al 20 jaar lasthad van gewelddadig gedrag gedurende zijn slaap, waarbij geen aanwijzingenvoor een andere neuropsychiatrische aandoening werdengevonden. Een polysomnografische test toonde een gestoorde REMslaap.Bij post-mortemonderzoek werden incidentele lewylichaampjesin het striatum gevonden. 57 Deze casusbeschrijving wijst erop dat lewylichaampjesziekteeen verklaring zou kunnen vormen voor een idiopathischegestoorde REM-slaap bij ouderen. Verder wordt gespeculeerddat een gestoorde REM-slaap bij deze patiëntengroep zou kunnenontstaan door degeneratie van zenuwkernen in het onderste deel van dehersenstam, zoals de nucleus pedunculopontinus en subcoeruleus, watkenmerkend is voor Braak stadium 1 (zie tabel 4). 14Het gevonden verband tussen de preklinische fase van de ziekte vanParkinson en de aanwezigheid van bepaalde NMS, zoals reukstoornissenen een gestoorde REM-slaap, zou de basis kunnen vormen vooreen presymptomatische test. Deze testen kunnen vooral bij personenmet een positieve familieanamnese voor de ziekte van Parkinson eenbijdrage leveren en nuttig zijn bij onderzoek naar een genetische predispositie.58SymptomatologieEen gestoorde REM-slaap wordt gekenmerkt door nachtelijke, verbale ensoms ernstige motorische onrust gedurende de REM-slaap, waarbij dedromen agressief getint kunnen zijn. De fysiologische atonie die normalitertijdens de REM-slaap optreedt ontbreekt, waardoor patiënten hundromen letterlijk beleven en door het fysiek uitleven van de dromenonrustige bewegingen maken. 59 De partners van deze patiënten rapporterenvaak vocalisaties (bijvoorbeeld praten, schreeuwen en het uiten vanInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 35

dreigementen gedurende de slaap) en afwijkende bewegingen (bijvoorbeeldspiertrekkingen van armen of benen) bij de patiënt. Soms vallenpatiënten uit bed, waarbij ze een heup kunnen breken, of de partnerontwaakt ’s ochtends met een blauw oog ten gevolge van de motorischeonrust van de patiënt. 3,4Overmatige slaperigheid overdagTot 50% van de parkinsonpatiënten heeft last van overmatige slaperigheid(hypersomnolentie) overdag. Omdat deze klacht al vroegtijdigkan optreden, vormt het ook een mogelijke preklinische marker voorde ziekte van Parkinson. 60 Het is belangrijk om dit probleem tijdig teherkennen, omdat het een aanzienlijke negatieve impact op de kwaliteitvan leven kan hebben. 61,62Een plotseling intredende en onbedwingbare aanvang van de slaap kanzelfs tot (verkeers)ongelukken leiden. Het onderzoek naar plotselingeonbedwingbare slaapaanvallen is gericht op de sedatieve bijwerkingenvan dopaminerge medicatie. 63 Hierbij kunnen zowel dopamineagonistenals L-dopa betrokken zijn. 64,65EtiologieAan dit probleem ligt waarschijnlijk een combinatie van factoren tengrondslag. Niet alleen het ziekteproces zelf, maar ook de gevolgen vaneen gestoorde slaap naast het gebruik van bepaalde anti-parkinsonmedicatiezijn hieraan debet. Bij 30% van de parkinsonpatiënten isde aanwezigheid van overmatige slaperigheid overdag gelinkt aanhet ontstaan van plotselinge slaapepisodes (sudden-onset sleep) eneen afwijkend tijdsbeloop van de slaaplatentie (van minder dan vijfminuten). 66,67Hierbij is het concept van een zogenoemde flip-flopswitch geïntroduceerd.Dit fenomeen is verantwoordelijk voor de slaap-waakcyclus bij primaten.Het interne ritme tussen de twee switches wordt gereguleerd door denucleus suprachiasmaticus. Een peptide uit de hypothalamus, hypocretine(orexine) genaamd, zou hierbij een regulatoire rol kunnen hebben, hoeweldit niet bewezen is voor de ziekte van Parkinson. 68,69 In polysomnografischonderzoek is gevonden dat bij deze patiënten binnen enkele seconden eenovergang optreedt van waakstand naar het tweede slaapstadium, wat verge-36 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

AUTONOOM EN SENSORISCHDISFUNCTIONEREN

4. Autonoom en sensorisch disfunctionerenAutonoom disfunctionerenBijna alle parkinsonpatiënten krijgen vroeg of laat gedurende het ziektebeloopstoornissen van het autonome zenuwstelsel, ook wel disautonomiegenoemd. Hierbij kan een scala aan symptomen optreden, diebetrekking hebben op vrijwel alle orgaansystemen. 71,72Autonoom disfunctioneren kan reeds vroeg in het ziektebeloop optredenen ontstaat vaak al eerder dan de klassieke motorische symptomen vande ziekte van Parkinson. Daarnaast tonen de patronen van de autonomeverschijnselen verschillen met die in andere parkinsonachtige aandoeningen.Om die reden kan de detectie van autonome stoornissenzinvol zijn om de ziekte van Parkinson in een vroeg c.q. premotorischstadium vast te stellen en ten tweede om te kunnen differentiëren vanaan verwante aandoeningen, zoals MSA en progressieve supranucleairepalsy (PSP). 73Een onderzoek met vragenlijsten toonde dat de prevalentie van orthostatischeduizeligheid, obstipatie, disfunctioneren van de blaas, erectieledisfunctie en hyperhidrose significant hoger was onder de deelnemendeparkinsonpatiënten in vergelijking met gezonde controlepersonen metvergelijkbaar geslacht en leeftijd. De helft van de parkinsonpatiënten gafaan dat deze klachten een (zeer) grote impact hadden op hun dagelijksleven. De prevalentie en het aantal van deze autonome klachten toondengeen duidelijk verband met de ziekteduur en ziekte-ernst. 71 Een anderonderzoek met vragenlijsten betrof een internationale multicenter pilotstudieonder 123 parkinsonpatiënten en 96 gematchte controlepersonen.Autonome klachten bleken significant vaker voor te komen bij alleziekte stadia in vergelijking met controlepersonen uit een zelfde leeftijdsgroep.4PathofysiologieDe pathofysiologie van autonoom disfunctioneren bij de ziekte vanParkinson is complex. Er blijkt sprake te zijn van degeneratie en disfunctionerenvan de nuclei die betrokken zijn bij het autonome functioneren,zoals de dorsale vagale nucleus, nucleus ambiguus en andereInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 41

medullaire centra (onder andere rostrale ventrolaterale medulla,ventro mediale medulla en caudale raphe nuclei). Deze kerncomplexenoefenen via descenderende zenuwbanen controle uit op de sympathischepreganglionaire neuronen. Daarnaast kan een degeneratie van cholinerge,mono-aminerge en serotoninerge nuclei leiden tot afwijkendemodulerende effecten binnen het centrale autonome netwerk. 4Conform de indeling van tabel 1 wordt in navolgend overzicht ingegaanop de volgende NMS: blaasfunctiestoornissen, overmatig zweten, orthostatischehypotensie, seksueel disfunctioneren en gastro-intestinaal disfunctioneren(overigens is het laatste punt in tabel 1 tot een separatecategorie gemaakt).BlaasfunctiestoornissenOngeveer de helft van de parkinsonpatiënten heeft last van mictiestoornissen,zoals urge-klachten, incontinentie en pollakisurie met daaraangerelateerde slaapstoornissen. 3 De uitingsvormen zijn divers: moeite omde urine op te houden (urgency), plasbehoefte binnen twee uur na devoorgaande mictie (frequency) en regelmatig ’s nachts wakker wordenom te plassen (nycturie).Overmatig zwetenBij parkinsonpatiënten kan een disfunctioneren van de zweetregulatiein de vorm van toe- of afname van de zweetproductie aanwezig zijn, watkan leiden tot een gestoorde warmtetolerantie. 3Orthostatische hypotensieNa een valincident is het zinvol om de risicofactoren voor herhaald vallente inventariseren en indien mogelijk aan te pakken. Deze risicofactorenzijn onder andere eerdere valincidenten, aanwezigheid van houding- enbalansstoornissen, plotseling optredende moeite om een beweging inte zetten (freezing genoemd), orthostatische hypotensie en gebruik vansederende medicatie.Omdat vaak meerdere factoren een rol spelen bij het vallen is consultatievan de neuroloog en eventueel van andere zorgverleners zoals een fysiotherapeutof ergotherapeut, aangewezen. Ook is doorverwijzing mogelijknaar specifieke centra met een valpoli. Beoordeling van het medicatiegebruikis bij veel patiënten de eerste stap. 38,48 Orthostatische hypotensie42 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 43

kan namelijk het gevolg van de ziekte zelf zijn, maar kan ook wordenveroorzaakt door dopaminerge medicatie. 3Seksueel disfunctionerenBij het seksuele disfunctioneren van parkinsonpatiënten kunnen zoweleen afgenomen als een toegenomen interesse in seks voorkomen. 74 Ineen kleine analyse uit de VS was bij de meerderheid van de deelnemendemannelijke parkinsonpatiënten sprake van een substantieel afgenomenseksuele aandrang, libido en orgasme. Bij degenen met een langereziekteduur bleek de seksuele fantasie toe te nemen, wat erop wijst datdegenen met een ernstiger ziekte wel degelijk interesse houden in seks. 75Soms gaan erectiestoornissen en impotentie juist gepaard met eenverhoogd libido. Dergelijke hyperseksualiteit is meestal medicatiegeïnduceerd.3 Afwijkend seksueel gedrag en drive, waaronder hyperseksualiteit,maken onderdeel uit van het dopamine-disregulatiesyndroom,wat verband houdt met het gebruik van dopaminergemedicatie door daarvoor vatbare patiënten. 45 Een andere oorzaak vanerectiestoornissen zijn leeftijdgebonden vasculaire aandoeningen, bijkomendediabetes mellitus of gebruik van bepaalde medicatie.Gastro-intestinaal disfunctionerenMeer dan de helft van de parkinsonpatiënten heeft maag-darmproblemen,zoals obstipatie en buikklachten, die vaak al vroegtijdig in het ziektebeloopontstaan. De oorzaak is gelegen is een afname van de darmperistaltiek.3Obstipatie is een van de meest voorkomende NMS bij de ziekte vanParkinson en kan voorafgaan aan andere klinische manifestaties vandeze aandoening. 76 Andere gastro-intestinale klachten, bijvoorbeeldernstige dysfagie wat kan leiden tot aspiratie, of gastroparese zijnzeldzaam bij deze aandoening.Een prospectieve studie, waarin bij duizenden mannen gedurende ruim20 jaar de ontlastingspatronen werden bijgehouden, vond dat mensenmet een initiële obstipatie – gedefinieerd als minder dan één defecatieper dag – een 2,7 keer zo hoog risico hadden op het ontwikkelen van deziekte van Parkinson. Het eindpunt lag na een gemiddeld interval vantien jaar na het ontstaan van de obstipatie. Tijdens deze studie werdgecorrigeerd voor verstorende factoren, zodat er kan worden gesproken44 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

van een causaal verband. Deze bevindingen wijzen erop dat defecatiesgepaard gaan met een toegenomen risico op het ontstaan van de ziektevan Parkinson in de toekomst. 77Hoewel bij de ziekte van Parkinson gaandeweg een ernstig verlies vandopaminerge neuronen in het CZS en het colon optreedt, blijkt obstipatieniet goed te reageren op een dopaminerge behandeling. Dit wijsterop dat mogelijk bij obstipatie in het kader van de ziekte van Parkinsonook niet-dopaminerge mechanismen betrokken zijn. 78 Het is mogelijkdat door een verlengde passagetijd van inhoud in het maag-darm stelsel(oftewel: een verlengde gastro-intestinale transit time) gedurende depreklinische ziektestadia de absorptie van schadelijke neurotoxinentoeneemt. 4Sensorisch disfunctionerenPijnOngeveer 30-50% van de parkinsonpatiënten heeft last van pijn. Hoewelpijn een van de meest voorkomende NMS is, wordt het regelmatig nietonderkend en blijft daardoor onderbehandeld, dit in tegenstelling tot demeer in het oog springende motorische symptomen. 79 De ernst van depijnklachten hangt vaak samen met de mate van motorisch disfunctioneren.De pijn kan zich uiten in de vorm van spierkrampen, stijfheid,dystonie, radiculopathie en artralgieën en dus zowel nociceptief als neuropathischvan aard zijn. 46Pijn bij parkinsonpatiënten kan worden veroorzaakt door patho logischeveranderingen in de anatomische structuren die zijn betrokken bijde nociceptie. Risicofactoren zijn leeftijd, geslacht en ziekteduur. Erbestaat echter geen consensus over het mechanisme en classificatie vanpijn in het kader van de ziekte van Parkinson. 79 Pijn kent primaire ensecundaire oorzaken, zoals motorische fluctuaties en dystonie tijdensde vroege ochtend (ochtendakinesie), of secundaire oorzaken, zoalsmusculo skeletale of artrogene pijn. 80,81Gestoord reukvermogenTot 90% van de parkinsonpatiënten blijkt last te hebben van eengestoord reukvermogen. Dit vormt tevens een potentiële preklinischemarker voor het in de toekomst optreden van motorische symptomen. 82Er zijn ook reukstoornissen beschreven bij asymptomatische familie-InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 45

l eden van parkinsonpatiënten, van wie sommigen ook deze aandoeningontwikkelden. Dit is onder andere gevonden in prospectieve 83 enlongitudinale onderzoeken 84 . Deze studies vormen een ondersteuningvoor het patho-anatomische verband tussen enerzijds Braak stadium 1,dat wordt gekenmerkt door een vroegtijdige degeneratie van extranigraleneuronen in de bulbus olfactorius en in de nucleus olfactorius anterior,en anderzijds de daardoor veroorzaakte reukstoornissen. Ook bij stoornissenin het reukvermogen en een gestoorde REM-slaap, zoals lewylichaampjesziekteen multipele systeematrofie, zijn afwijkingen in hetmetabolisme van alfa-synucleïne gevonden. 85,86Bij patiënten met non-synucleïnopathieën, zoals vasculair parkinsonismemaar ook bij tauopathieën, zoals corticobasale degeneratie enPSP, is het reukvermogen in de regel intact. Zelden is het reukvermogenbij patiënten met de ziekte van Alzheimer wel in geringe mateaangedaan. 8746 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

MEDICAMENTEUZE ENNIET-MEDICAMENTEUZEBEHANDELING VAN DE ZIEKTEVAN PARKINSON

5. Medicamenteuze en niet-medicamenteuzebehandeling van de ziekte van ParkinsonDe behandeling van de ziekte van Parkinson is symptomatisch van aard.Tot nu toe zijn er geen behandelingen die de progressie van de ziekteafremmen beschikbaar. In het afgelopen jaar verschenen meerderereviews over de behandeling van de motorische en niet-motorischesymptomen bij parkinsonpatiënten. 46,52,88,89 Hieronder volgt een besprekingvan de op dit moment in Nederland voorgeschreven middelen.Raadpleeg voor nadere informatie over onder meer (contra-)indicaties,bijwerkingen, interacties en doseringen de samenvatting van productkenmerkenvan elk van deze therapieën afzonderlijk.Dopaminevervangende behandelingDe introductie van L-dopa vormde een medicamenteuze doorbraak in debehandeling van de ziekte van Parkinson. In de jaren 60 van de vorigeeeuw kwam voor het eerst naar voren dat dopaminevervangende behandelingmet L-dopa leidt tot een verbetering van de klinische symptomatologievan de ziekte van Parkinson. 90 Sindsdien staat L-dopa centraalbij de behandeling van parkinsonpatiënten 48,91,92 en vormt nog steeds degouden standaard voor de behandeling van motorische symptomen. 52Vooral akinesie, rigiditeit en andere klinisch verwante verschijnselenen in mindere mate de tremoren bij parkinsonpatiënten reageren uitstekendop dopaminerge stimulatie en suppletie. De NMS zijn grotendeelsnon-dopaminerg en maar deels dopaminerg en reageren daarom ommaar ten dele op dopaminerge suppletie.LevodopaIn de beginperiode werd L-dopa via een infuus toegediend. Laterkwamen orale toedieningsvormen beschikbaar, die vervolgens werdengecombineerd met dopadecarboxylaseremmers. Door deze enzymatischeremming van het metabolisme van L-dopa neemt de perifereomzetting van L-dopa tot dopamine af. Hierdoor neemt de plasmahalfwaardetijdvan L-dopa toe, zodat de effectiviteit van deze behandelingInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 49

verbetert. Dopadecarboxylaseremmers als benserazide en carbidopakunnen niet de bloed-hersenbarrière passeren. Door het toevoegenvan deze middelen kan de orale dosering van L-dopa met het vier- totvijfvoudige worden verminderd, waardoor het aantal bijwerkingen datpatiënten ervaart aanzienlijk afneemt. 46Bij de meerderheid van de dopa-responsieve patiënten ontstaat op denduur een versmalling van het therapeutische venster, wat leidt totmotorische fluctuaties, waaronder ‘off’-perioden (i.e. medicatie werktsuboptimaal en parkinsonklachten verschijnen opnieuw) en L-dopageïnduceerdedyskinesieën. Deze soms zeer hinderlijke verschijnselenkunnen een belangrijke bron van ongemak en beperkingen vormen enwaren lastig te behandelen. 93,94 De ‘off’-periode is vooral van belang,omdat het waarschijnlijk de grootste bijdrage levert aan de functionelebeperkingen bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson. 95Daarom vormt de mogelijkheid om de ‘off’-periode te reduceren zonderdat dit gepaard gaat met een substantiële toename van hinderlijke dyskinesieën,een belangrijk behandeldoel.Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan L-dopa-geassocieerdemotorische verschijnselen is nog niet volledig opgehelderd. Mogelijkbetreft het een supersensitiviteit van de dopaminerge regelcircuits.De vigerende hypothese is dat het gerelateerd zou kunnen zijn aan debeperkte mogelijkheid om met de conventionele L-dopa-regimes eenfysiologische, non-pulsatiele en meer continue dopaminerge stimulatiete bewerkstelligen. 92In de afgelopen jaren zijn meerdere alternatieven voor en aanvullingenop L-dopa beschikbaar gekomen, bijvoorbeeld MAO-B-remmers, dopamineagonisten,N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonisten encatechol-O-methyltransferase (COMT)-remmers. Hiermee kan een meercontinue/stabiele orale toediening van dopaminerge stimulatie wordenbewerkstelligd, wat is bedoeld om de motorische uitkomsten te verbeterenen het risico op L-dopa-geïnduceerde motorische complicaties teverminderen. 52Al deze middelen – waarmee de dopaminespiegel wordt gemoduleerd ofgesubstitueerd – leiden bij parkinsonpatiënten tot een zekere verbeteringvan de motorische symptomen en verschijnselen. Doordat NMS voornamelijkworden veroorzaakt door een niet-dopaminerge neurodegene-50 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

atie, hebben deze middelen slechts een beperkt effect op het ontstaan enoptreden van NMS. Er zijn echter wel positieve effecten beschreven vanlevodopa op NMS. Deze komen uitgebreid aan bod in de sectie Levodopacarbidopaintestinale gel. Een beschrijving van de vele uitgevoerde trialsnaar deze middelen valt buiten het bestek van dit boekje, maar is eldersrecentelijk uiteengezet. 46MAO-B-remmersHet enzym MAO-B leidt tot een stabilisatie van de dopamine spiegelsin de synapsspleet. Remming van MAO-B veroorzaakt een oxidatievedeaminatie van actieve amines en resulteert daardoor in eenverlengde werking van dopamine. Twee irreversibele MAO-B-remmers– selegiline en rasagiline – blijken een zwak symptomatisch effect bijparkinson patiënten te sorteren. Hoewel deze middelen een vrij specifiekeremming van de activiteit van MAO-B bewerkstelligen, neemt dezeselectiviteit af bij hogere medicijndoseringen. Hierbij wordt tegelijkertijdhet enzym MAO-A – wat andere amines als noradrenaline metaboliseert –gestimuleerd waardoor een licht verhoogd risico op tyraminegeïnduceerdehypertensie (het zogenoemde cheese effect) ontstaat. 46,96 Als regel geldtdat MAO-B-remmers weinig ‘impulse discontrol’ bijwerkingen (zie sectieDopamineagonisten) kennen en weinig tot geen effect hebben op NMS.DopamineagonistenErgoline en non-ergoline dopamineagonisten hebben een direct effectop de postsynaptisch gelegen D1, D2 en (D3)-dopaminereceptoren. Dezemiddelen hoeven niet eerst te worden omgezet in actief dopamine. Zeleiden tot een verminderde endogene turnover van dopamine. Omdatdeze middelen gedurende de eerste behandelperiode misselijkheid enduizeligheid kunnen veroorzaken, is een langzame en voorzichtigetitratie aan te raden. Daarnaast kunnen bij gebruik van deze middeleneen verminderde eetlust, slaperigheid en oedeemvorming optreden. Eenhinderlijke bijwerking zijn de zogenoemde impulse control disorders diebij circa 10-15% van de patiënten optreedt. Hieronder verstaat men zakenals hyperseksualiteit, gokken, koopziekte, internetverslaving en punding(veelvuldige herhalen van min of meer zinloze handelingen). Door debeschikbaarheid van verschillende dopamineagonisten is het mogelijkom te switchen van de ene naar een andere variant, om zodoende hetInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 51

middel met de optimale tolerabiliteit en effectiviteit voor de individuelepatiënt te vinden. Met name de slow-release preparaten met een eenmaaldaagse toediening genieten nu de voorkeur. 46Verder is een transdermale variant, een pleister met rotigotine, beschikbaargekomen. 46,97 In twee studies zijn de bescheiden maar significantpositieveeffecten van rotigotine op tal van NMS duidelijk beschreven,met name effecten op de slaap en impulscontrole, zie figuur 1. 46,97Apomorfine is een non-ergoline dopamineagonist, die ook subcutaanwordt toegediend, hetzij per injectie, hetzij per pomp voor patiënten ineen gevorderde fase van de ziekte. 46 Ook van deze laatstgenoemde dopamineagonistzijn positieve effecten beschreven op NMS. Er is met nameeen gering maar significant effect aangetoond op neuropsychiatrische,gastro-intestinale symptomen, slaap (inclusief restless legs syndrome),mictie, pijn, erectiele disfunctie en impulse control disorders. 98 Zie voormeer details ook de separate sectie over Subcutane apomorfine (pagina 55).Een slow-release preparaat van de non-ergoline dopamineagonistprami pexole blijkt een goede effectiviteit op sommige NMS, waaronderstemming en slaapproblemen, en een gunstige tolerabiliteit te hebben. 99NMDA-antagonistenDe NMDA-antagonist amantadine leidt tot een milde verbetering vande motorische symptomen. Het werkt via een indirecte stimulatie vande werking van dopamine. Klinische trials hebben een zekere nuttigewerking getoond op de motorische verschijnselen, zoals onvrijwilligebewegingen en dyskinesieën. 100 Dit effect moet nog worden bevestigd.Amantadine kan echter leiden tot hallucinaties, psychose, insomnia enoedeemvorming. 101 Er zijn geen sterke NMS-effecten beschreven bij dezegroep medicamenten.COMT-remmersDe remming van de degradatie van L-dopa verloopt via het enzymCOMT. Het remmen van de werking van COMT leidt tot een afgenomenperifere afbraak van L-dopa, waardoor de plasmahalfwaardetijd vanL-dopa en het netto-aanbod van L-dopa naar de hersenen toeneemt. Deeffectiviteit van dit therapeutische principe is bevestigd in experimenteleen klinische onderzoeken. 102 In meerdere trials is gevonden dat COMTremmingmet entacapone of tolcapone leidt tot een verbeterde effectivi-52 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Figuur 1. Effect van een behandeling met rotigotine op twee parkinsonscores (A) en diverse NMS(B) in vergelijking met placebo 110AGemiddelde behandelverschil0-5-10-15UPDRS deel IIIGemiddeld behandelverschilvan -3,55 (p = 0,0002)-3,9Placebo (n=89)-7,0Rotigotine (n=178)VerbeteringGemiddelde behandelverschil0-5-10-15PDSS-2 totaalGemiddeld behandelverschilvan -4,26 (p < 0,0001)-1,9 VerbeteringPlacebo (n=89)-5,9Rotigotine (n=178)B0,0Gemiddelde behandelverschil-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5VerbeteringGestoorde slaapMatige slaapkwaliteitInslaapproblemenDoorslaapproblemenMoe-/slaperigheid overdagNycturieMotorische symptomen ’s nachtsRestless legs of armenPrikkel om armen of benen te bewegenGriezelige dromenGewrichts-/spierpijn bij opstaanTremor bij ontwakenParkinsonsymptomen ’s nachtsGriezelige hallucinatiesOngemakkelijkheid en immobiliteitPijnlijke armen en benenSpierkrampen armen en benenAdemhalingsproblemen/snurkenInFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 53

teit van de combinatietherapie met L-dopa en een dopadecarboxylaseremmer.Een irreversibele remming door middel van tolcapone geefthet krachtigste effect, maar kent ook de meeste bijwerkingen vergelekenmet de reversibele COMT-remming met entacapone. 103 De effecten opNMS zijn in essentie dezelfde als bij levodopa.Levodopa-carbidopa intestinale gelLevodopa-carbidopa intestinale gel (LCIG) is een carboxymethyl cellulosewaterachtige gel die op directe en continue wijze in het proximale jejunumwordt toegediend via een percutane endoscopische gastrojejunostomie(PEG-J)-tube die is verbonden met een pomp. 104,105 Met een dergelijkecontinue infusie van LCIG en het bypassen van de maag worden potentiëleoorzaken van een suboptimale respons op L-dopa, zoals pulsatielestimulatie en onregelmatige maaglediging, zo veel mogelijk vermeden. 104Deze behandeling kan worden overwogen bij patiënten met gevorderdeziekte van Parkinson, met ernstige motorische fluctuaties en hyper-/dyskinesie, wanneer andere beschikbare combinaties van geneesmiddelentegen de ziekte van Parkinson geen bevredigend resultaathebben gegeven. Een recente meta-analyse – waarin de focus lag opLCIG-infusie bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson –beschreef het reduceren van L-dopa-gerelateerde motorische complicatiesen een impact op de kwaliteit van leven. 106 De interimresultaten vaneen grote openlabel, internationale trial, die begin 2013 werd gepubliceerd,toonden aan dat LCIG leidde tot klinisch relevante verbeteringenin de motorische verschijnselen bij de deelnemers met gevorderde ziektevan Parkinson. 107 De ‘off’-tijd nam af met bijna 4 uur en de ‘on’-tijdverbeterde met bijna 4,5 uur. LCIG werd in het algemeen goed getolereerd.Ook tal van NMS verbeteren na LCIG-behandeling, zoals cardiovasculair,aandacht/geheugen, gastro-intestinaal, urinewegen (zie figuur 2)en slaap. 108,109 Tube- en proceduregerelateerde complicaties tredenweliswaar regelmatig op, maar zijn meestal mild qua ernst. 107,108In een 12 weken durende dubbel-dummy double-titratie RCT, waarvande resultaten onlangs zijn verschenen in Lancet Neurology, kregen dedeelnemers LCIG met placebo via een PEG-J-tube of de oraal levodopacarbidopamet placebo. Vanaf uitgangsniveau tot week 12 realiseerdeLCIG een significante reductie van de ‘off’-tijd van 4,04 uur ten opzichte54 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Figuur 2. Effectgrootte van behandeling met LCIG op de domeinen van niet-motorischesymptomen na 6 maanden, berekend voor patiënten die verbetering scoorden.Effectgrootte > 0,8 staat voor groot effect. Een statistisch significant positief effectwerd gevonden voor 6 van de 9 NMSS-categorieën (*). 1081,61,41,2Effectgrootte10,80,60,40,20Cardiovasculair* (n = 13)Slaap/vermoeidheid* (n = 19)Stemming/cognitie (n = 13)Perceptie/hallucinaties (n = 6)Aandacht/geheugen* (n = 10)Gastro-intestinaal* (n = 15)Urinewegen* (n = 15)Seksueel (n = 10)Overige* (n = 17)Totaal (n = 21)van baseline en gemiddeld 1,91 uur vergeleken met een optimale behandelingmet orale tabletten levodopa-carbidopa (p = 0,0015).Ook realiseerde LCIG een significante verbetering van de ‘on’-tijd van4,11 uur ten opzichte van baseline en gemiddeld 1,86 uur vergelekenmet een optimale behandeling met orale tabletten levodopa-carbidopa(p = 0,0059) zonder toename van hinderlijke dyskinesieën. 111Subcutane apomorfineApomorfine is een parenteraal toe te dienen dopamineagonist meteen relatief korte halfwaardetijd, die zowel subcutaan als per continueinfusie per pomp kan worden toegediend, aldus de richtlijn Parkinsonuit 2010. 48 Deze laatste behandeling kan worden overwogen in een laterefase van de ziekte van Parkinson, zodra meerdere malen per dag onvoor-InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 55

spelbare hinderlijke ‘off’-periodes optreden, met een duur van minimaalenkele uren. Doorgaans kan men de orale medicatie verlagen wanneereen patiënt eenmaal goed is ingesteld op apomorfine infusietherapie.Apomorfine heeft plaats bij de behandeling van onvoorspelbare motorischefluctuaties die niet voldoende reageren op optimale orale therapie.Subcutane injecties worden voorgeschreven bij de behandeling metonvoorspelbare ‘off’-periodes, maar indien deze frequent optreden heeftcontinue toediening per pomp de voorkeur. Een continue infusie metapomorfine kan ook worden overwogen om persisterende dyskinesieënte reduceren. 48 Voor het resultaat van apomorfine op NMS, zie apomorfinebij sectie Dopamineagonisten op pagina 51.AnticholinergicaIn verband met perifere en centrale bijwerkingen als een droge mond,obstipatie, mictieproblemen, hartritmestoornissen, delirium endementie worden anticholinergica tegenwoordig nog zelden gebruiktbij de behandeling van parkinsonpatiënten. Deze middelen kunnenworden overwogen voor de behandeling van ernstige tremoren bij jongeparkinsonpatiënten zonder cognitieve achteruitgang. 46,112 Sterke effectenop NMS zijn niet beschreven, maar wel de negatieve bijwerking op hetgeheugen, inherent aan de anticholinerge werking.Diepe hersenstimulatieDiepe hersenstimulatie vormt een effectieve behandeloptie voorpatiënten met gevorderde ziekte van Parkinson, die vooral last hebbenvan door medicijnen geïnduceerde motorische complicaties of bij wiedeze behandeling niet effectief is gebleken. Deze interventie leidt toteen verminderde behoefte aan dopaminerge medicatie (i.e. gebruik vanlagere doseringen), verbeterde motorische symptomen en verschijnselen.113,114 De effecten zijn vergelijkbaar met LICG-behandeling, afgaandeop toename in ‘on’- en vermindering in ‘off’-tijd. Diepe hersenstimulatiekent de nodige device-gerelateerde bijwerkingen en kan ook sociale aanpassingsproblemen,depressieve klachten en cognitieve complicaties veroorzaken.46 Vandaar ook dat strenge inclusie- en exclusiecriteria moetenworden gehanteerd en slechts een beperkt aantal patiënten hiervoorin aanmerking komt. Over het nut van diepe hersenstimulatie bij debehandeling van motorische en niet-motorische verschijnselen van56 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

de ziekte van Parkinson is onlangs een review in Lancet Neurology verschenen.115Er bestaat al geruime tijd een discussie of hierbij de nucleus subthalamicus(STN) of de globus pallidus interna (GPi) moet worden gestimuleerd.De Nederlandse NSTAPS-studie met 128 patiënten, waarvan deresultaten onlangs in Lancet Neurology zijn verschenen, vond dat bilateralediepe hersenstimulatie van de GPi even effectief is als van de STN.Bilaterale STN DBS is effectief in het verbeteren van de motorischesymptomen tijdens de ‘off’-fase, het reduceren van de ‘off’-tijd en in hetreduceren van de dyskinesieën. 48 De primaire uitkomstmaten waren de‘AMC Linear Disability Score’ (ALDS) en een samengestelde maat vanvoor de patiënt belangrijke factoren (onder andere verslechtering vanhet cognitief functioneren, verlies van werk en verlies van belangrijkerelaties). De belangrijkste secundaire uitkomstmaat was de ernst van demotorische symptomen in de ‘off’-fase (situatie zonder medicatie). Naeen follow-upduur van één jaar werden geen verschillen in de primaireuitkomstmaten gevonden tussen de twee groepen. Wel verbeterden demotorische symptomen in de ‘off’-fase in grotere mate in de STN-groepFiguur 3. Verandering in NMS-schaal, voor en na DBS en de verandering in prevalentie van NMSsymptomen.De gemiddelden van cardiovasculaire symptomen/vallen waren significantverbeterd evenals varia (n = 10) 119NMS Frequentie of % NMS NMS totaal verschilPre-DBS Post-DBS Waarde* Mean SD Waarde**NMS-S — — — -38,50 30,94 0,01Gastro-intestinaal 90,0% 60,0% 0,18 -0,30 7,33 0,93Urologisch 70,0% 80,0% 0,56 -3,30 6,11 0,14Varia 70,0% 40,0% 0,08 -7,00 8,69 0,03Perceptueel 20,0% 20,0% 1,00 0,00 1,25 1,00Attentie/geheugen 70,0% 60,0% 0,56 -3,50 8,20 0,30Stemming/cognitie 80,0% 70,0% 0,56 -9,30 13,78 0,09Seksueel 55,6% 60,0% 1,00 -4,78 7,29 0,13Cardiovasculair/vallen 80,0% 30,0% 0,03 -1,90 2,08 0,02Slaap/moeheid 100,0% 100,0% NA -8,95 13,28 0,13*: uitkomsten gebaseerd op McNemar’s test.**: uitkomsten gebaseerd op Wilcoxon signed rank sum test.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 57

(46%) dan in de GPi-groep (26%). Daarnaast trad in de STN-groepeen beter effect wat betreft de beperkingen in de ‘off’-fase, loop- enbalansproblemen op. Er werd geen significant verschil in bijwerkingengevonden. Het ligt dan ook voor de hand om bij parkinsonpatiënten diein aanmerking komen voor diepe hersenstimulatie te kiezen voor stimulatievan de STN. 116Diepe hersenstimulatie wordt relatief laat in het ziekteproces toegepast.Een onderzoek met 251 patiënten (gemiddelde leeftijd 52 jaar; gemiddeldeziekteduur 7,5 jaar), waarvan de bevindingen onlangs in de NewEngland Journal of Medicine verschenen, toonde dat deze interventieeerder in het ziektebeloop kan worden gedaan (Early Stim Study).De primaire uitkomstmaat was de veranderde kwaliteit van leven natwee jaar, vastgesteld met een ziektespecifieke vragenlijst (Parkinson’sDisease Questionnaire-39). Bij de deelnemers die diepe hersenstimulatieondergingen, verbeterde de PDQ-39-score met gemiddeld 7,8punten, terwijl de patiënten die alleen met medicatie werden behandeld,gemiddeld 0,2 punten verslechterden (p = 0,002). 117 Bij DBS werd ookeen bescheiden positief maar variabel effect aangetoond in de diversestudies op NMS, zoals op slaap en mictie met een significant effect opobstipatie, licht in hoofd gevoel, vermoeidheid en vallen (zie figuur 3). 118-120TherapietrouwOmdat het overslaan van een dosering van anti-parkinsonmedicatie vaakleidt tot een toename van de ziekteverschijnselen, lijkt het een logischegedachte dat parkinsonpatiënten een relatief goede therapietrouw zoudenhebben. Ook bij deze populatie is echter sprake van een matige therapietrouw.Dit is ongewenst, omdat een constante inname van deze medicatieessentieel is voor het bereiken van plasmaspiegels en een optimaalbehandeleffect. Risicofactoren voor een suboptimale therapietrouw zijnhet aantal innamemomenten per dag van de anti-parkinsonmedicatie, 121polyfarmacie, depressie en cognitieve functiestoornissen.Het is mogelijk om de therapietrouw te verbeteren met farmacotherapeutischeaanpassingen en gedragsinterventies. Hierbij kunnen modernecommunicatiemiddelen, waaronder sms-alerts, intelligente medicijndoosjesen laagdrempelig contact via nieuwe media een bijdrage leveren.De meerwaarde van dergelijke interventies is echter nog niet wetenschappelijkonderzocht. 12258 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Multidisciplinaire samenwerkingDe behandeling van parkinsonpatiënten vindt idealiter plaats in eensamenwerkingsverband van neuroloog, parkinsonverpleegkundige enhuisarts. Daarbij is een intensieve samenwerking tussen de betrokkenhulpverleners in de eerste en tweede lijn van groot belang.In de NHG-standaard en de CBO-richtlijn over ziekte van Parkinsonwordt geadviseerd om een patiënt met een vermoeden op de ziektevan Parkinson (of parkinsonisme) voor diagnostiek en behandeling bijvoorkeur naar een neuroloog met expertise op het gebied van bewegingsstoornissente verwijzen. 38,48De neuroloog is in samenwerking met de parkinsonverpleegkundigedoorgaans de hoofdbehandelaar. Huisartsen hebben niet alleen eenrol bij de herkenning van een hypokinetisch-rigide syndroom, maarook bij de ondersteuning en begeleiding van de patiënt en zijn partnerof mantel zorger. Een evident nadeel van deze transmurale aanpak –InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 59

waarbij meerdere zorgverleners zijn betrokken – is een kans op versnipperingvan de zorg.Tijdens de jaarlijkse controles of bij tussentijdse consultatie kan debehandelaar zich richten op de volgende taken:• signaleren van bijwerkingen van de medicamenteuze behandelingen van veranderingen in het gebruik van de anti-parkinsonmedicatie;• signaleren, diagnosticeren en behandelen van aan de aandoeninggerelateerde symptomen of aandoeningen;• signaleren en bespreken van psychosociale problemen; en• intensiveren en coördineren van de zorg in het eindstadium of depalliatieve fase van de aandoening. 38,48ConclusiesDe behandeling van parkinsonpatiënten is een complexe aangelegenheid.Hierbij bestaat een keuze tussen een breed scala aan medicamenteuzeen niet-medicamenteuze behandelopties. Het beleid dient zoveel mogelijk te worden aangepast op de behoeften van de individuelepatiënt.60 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

SPECIFIEKE BEHANDELING VANNIET-MOTORISCHE SYMPTOMEN

6. Specifieke behandeling van niet-motorischesymptomenTerwijl van de dopaminerge klachten bij de ziekte van Parkinson meestaleen adequate behandeling plaatsvindt, worden NMS regelmatig nietgemeld of nagevraagd (zie hoofdstuk 1) en worden daardoor onvoldoendebehandeld. Aandacht voor en het beter in kaart brengen van NMS vormtde basis voor een verbeterd beleid.Voor sommige NMS – bijvoorbeeld depressieve klachten, obstipatie,pijn, problemen in de tractus urogenitalis en slaapstoornissen – zijneffectieve behandelopties beschikbaar. Andere NMS kunnen lastiger tebehandelen zijn, waardoor behoefte bestaat aan nieuwe niet-dopaminergemiddelen. 4In een overzichtsartikel van Movement Disorders Society Task Forceuit 2005 werd onvoldoende bewijs gevonden voor de behandeling vanNMS bij parkinsonpatiënten met dopaminerge middelen. 123 Ook wordttegenwoordig gemeld dat dopaminerge medicatie vooral effect sorteertop aan dopamine gerelateerde motorische symptomen bij de ziekte vanParkinson, maar dat deze middelen slechts een gedeeltelijke invloedhebben op NMS. 46De medicamenteuze behandeling van NMS wordt gecompliceerd doorhet optreden van geneesmiddeleninteracties, bijwerkingen en een veranderdefarmacokinetiek van dopaminerge medicatie. Deze middelenkunnen ook NMS – zoals slaperigheid ten gevolge van substitutie vandopamine en visuele hallucinaties – veroorzaken. Dit gegeven compliceertde differentiatie met het ziekteproces zelf als mogelijke oorzaakvan NMS. 46 In navolgend overzicht worden van enkele veelvoorkomendeNMS de behandelopties besproken. Raadpleeg voor nadere informatieover onder meer (contra-)indicaties, bijwerkingen, interacties en doseringende samenvatting van productkenmerken van elk van deze therapieënafzonderlijk.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 63

Neuropsychiatrische stoornissenDepressieBij de behandeling van depressie bij de ziekte van Parkinson is vaaksprake van een endogene oorzaak. In dat geval zijn psychotherapeutischeen gedragsmatige interventies niet de eerste behandeloptie. Dit is welhet geval als de depressie wordt veroorzaakt door exogene factoren. Dekeuze voor een bepaald antidepressivum wordt onder meer beïnvloeddoor de effectiviteit, de langetermijninvloed op het motorisch systeem,de mogelijke interacties met overige anti-parkinsonmiddelen en hetbijwerkingenprofiel (bijvoorbeeld effect op cognitie, mictie, speekselvormingen orthostase). 46Ter behandeling van depressieve klachten bij parkinsonpatiënten is ervolgens de NHG-standaard slechts een beperkte plaats voor tricyclischeantidepressiva (TCA’s, bij voorkeur niet te gebruiken in geval van cognitievestoornissen) en selectieve serotonine heropnameremmers en serotonineen noradrenaline heropnameremmers (SSRI’s en SNRI’s, nietde langwerkende varianten). De reden voor dit advies is dat de effectiviteitervan onvoldoende is aangetoond bij parkinsonpatiënten, met uitzonderingvan een aantal kleine studies naar nortriptyline 124 en enkelenieuwere antidepressiva als citalopram, bupropion en venlafaxine. 125Eerder uitgevoerde openlabel en geblindeerde vergelijkingsstudieswijzen erop dat dopamineagonisten, waaronder pramipexole, eenbescheiden effect hebben ter behandeling van depressieve klachtenbij parkinsonpatiënten. Daar staat tegenover dat in ander onderzoek isgevonden dat bij behandeling met pramipexole en ropinirole een maniekan worden geluxeerd. 126 MAO-remmers zoals selegiline kunnen eenbeperkte antidepressieve werking hebben, hoewel de bewijslast hiervoormatig is. 4Cognitief disfunctioneren of dementieCognitieve traagheid en apathie kunnen een gunstige respons tonen opeen optimale substitutie van dopamine. Daarentegen kan een patiëntook slaperig worden van een dergelijke behandeling. Deze symptomenworden namelijk gedeeltelijk getriggerd door delen van het mesolimbischesysteem, waarin dopamine een rol vervult. Acetylcholineesteraseremmersverbeteren bij patiënten met de ziekte van Parkinsonof een aanverwante aandoening de hallucinaties en ook de cogni-64 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

tieve symptomen. Uit overwegend vrij kleine openlabel trials is naarvoren gekomen dat donepezil en rivastigmine leiden tot een verbeterdcognitief functioneren, terwijl memantine een beperkt effect sorteerde. 46Rivastigmine, een remmer van acetylcholine-esterase en butyrylcholinesterase,resulteerde in een redelijke verbetering van de algehelescores voor dementie, cognitie (uitvoerende functies en aandacht) enneuropsychiatrische symptomen bij patiënten met aan de ziekte vanParkinson geassocieerde dementie (PDD). 127,128 Met name de rivastigmine-pleisterlijkt aantoonbaar een verbetering te geven op de cognitievetesten. Onderzoek toont aan dat combinaties van rivastigmine enmemantine wellicht van meerwaarde kunnen zijn. 129ImpulscontrolestoornisDe behandeling van impulscontrolestoornissen bij de ziekte van Parkinsonis een complexe aangelegenheid. Gezien de mogelijke etio logische rolvan dopamineagonisten lijkt het nuttig om de dosering te verlagen ofbij onvoldoende baat deze middelen te staken. Er is geen empirischbewijsmateriaal beschikbaar voor het gebruik van psychiatrischemedicatie als antipsychotica en antidepressiva ter behandeling van eengokverslaving bij deze patiënten. 39Verwardheid, delier of psychoseDe klassieke neuroleptica/antipsychotica, zoals butyrofenonen enfenothiazines, kunnen de extrapiramidale verschijnselen verergeren.Daarom worden bij voorkeur atypische neuroleptica (clozapine) gebruiktbij de preventie en behandeling van psychotische symptomen vanparkinsonpatiënten. Andere behandelopties zijn sedatieve antipsychoticamet een lager dopaminereceptorblokkerend potentieel, zoals dequetepine of de butyrofenonen melperone en pipamperone. Op de langetermijn kunnen deze middelen echter ook leiden tot een verslechteringvan de motorische verschijnselen. Andere typische antipsychotica,waaronder de butyrofenon haloperidol en de thioxanthene flupentixol,dienen te worden vermeden in verband met hun grote affiniteit voor depostsynaptische dopaminereceptoren. 46In geval van psychotische symptomen kan een aanpassing van de antiparkinsonmedicatieof gebruik van het atypische antipsychoticumclozapine in lage doseringen en een consult door de neuroloog zijn aan-InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 65

gewezen. Haloperidol is gecontra-indiceerd bij parkinsonpatiënten inverband met een hoog risico op toename van de motorische verschijnselen.38 Ook risperidon en olanzapine kunnen vergelijkbare bijwerkingengeven.SlaapstoornissenEen goede nachtrust, ook een middagdutje, blijkt bij bijna de helft vande parkinsonpatiënten te leiden tot minder stijfheid en een toegenomenmobiliteit. Dat is naar voren gekomen uit een recent Nijmeegs onderzoekonder 243 patiënten. Vooral een goede nachtrust resulteerde in een verbeteringvan de symptomen. Het werkingsmechanisme van ‘het nutvan de dut’ bij de ziekte van Parkinson is nog niet opgehelderd. Eenmogelijke verklaring is een verhoogde opslag van dopamine gedurendede slaap of een verminderde fluctuatie van motorische symptomengedurende de dag, waarbij geen verband met de slaap zelf bestaat. 130Wanneer in- en doorslaapproblemen worden veroorzaakt door een dopaminetekortgedurende de nacht, kan een slow-release combinatiepreparaatvan L-dopa en carbidopa, levodopa benzerazide of een slow-releasedopamineagonist uitkomst bieden. De pleister met rotigotine blijkt denachtelijke symptomen van de ziekte van Parkinson duidelijk te verbeteren.Daarnaast kunnen slaapproblemen worden veroorzaakt dooreen depressie, waarvoor sedatieve antidepressiva beschikbaar zijn. 46 Alnaar gelang het probleem is een toegesneden therapie noodzakelijk,die anders is voor RLS dan voor gefragmenteerde slaap- of REM-slaapgerelateerdeslaapstoornissen.Somnolentie overdagEen bekende werking van methylfenidaat, dextroamfetamine, pemoline,modafinil en amantadine is een verbeterde waakzaamheid en vigilantie.Daarom zouden deze middelen ook nuttig zijn om bij parkinsonpatiënteneen overmatige slaperigheid overdag of slaapaanvallen aan tepakken. 46 Daarnaast is inname van cafeïne effectief met een minimumdosis van 100 mg per dag, wat omgerekend twee à drie koppen is. 131Door een verbetering van de nachtrust door langwerkende dopaminergemedicatie, zoals rotigotine-pleister of langwerkende L-dopa, neemtindirect ook de slaperigheid overdag af. Slaperigheid overdag is echterlang niet altijd gekoppeld aan een verstoorde nachtrust.66 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Restless legs syndromeHoewel in enkele eerdere trials is gevonden dat dopamineagonisteneffectief zouden kunnen zijn ter behandeling van idiopathisch RLS,is weinig onderzoek naar deze behandeling gedaan specifiek bij parkinsonpatiënten.4 In een recenter overzichtsartikel blijkt hiervoor welvoldoende evidence te bestaan. 132 Als regel zijn de dopamineagonisten bijlanger gebruik effectiever dan L-dopa en kennen ze minder augmentatie,dat wil zeggen uitbreiding van de RLS-klachten en het steeds vroegeroptreden daarvan.Autonoom disfunctionerenDe behandelopties voor verschillende autonome verschijnselen van deziekte van Parkinson staan vermeld in tabel 6.Tabel 6. Behandelopties voor autonoom disfunctioneren bij parkinsonpatiënten 46Symptomen enverschijnselenSialorroeSeborroeHyperhidroseObstipatieGastro-intestinalemotiliteitBlaasfunctiestoornisSeksueel disfunctionerenOrthostatischesyndromenBehandeloptiesBelladonna, anticholinergica, glycopyrrolaat, botuline toxine (offlabelgebruik),1% atropine oogdruppels (off-labelgebruik) enbestraling van speekselklierenZeep, shampooBotuline toxine, iontoforeseVerschillende laxeermiddelen, voldoende vochtinname, vezels,prucaloprid, macrogel, LCIG, DBS, dieetDomperidon, prucaloprid (off-labelgebruik)Algemeen: verminderde vochtinname ’s avonds,parasympatholytica, imipramine, fesoterodinfumaraat,darifenacine, botuline toxine (off-labelgebruik), optimaliseren vande dopaminerge medicatie, distigmine bromide, verlaging vande dosering anticholinergica bijv. desmopressine bij veelvuldigeaandrang ’s nachtsVerwijzing naar uroloogSildenafil, oraal apomorfine, alprostadilPsychotherapieVerwijzing naar seksuoloogPatiënteneducatie, niet-medicamenteuze interventies, midodrine,fludrocortison, yohimbine, droxidopa (niet verkrijgbaar inNederland)InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 67

ConclusiesPatiënten met de ziekte van Parkinson kunnen niet alleen last hebbenvan motorische symptomen, maar ook te kampen hebben met allerleiniet-motorische verschijnselen. Aangezien er voor sommige NMSgerichte behandelingsmogelijkheden zijn, is het belangrijk dezesymptomen tijdig te herkennen. Onderbehandeling leidt vaak tot eentoename van de ernst hiervan. Patiënten in de ‘off’-fase ervaren bijvoorbeeldvaker klachten van depressie, angst en pijn. 3Bij de medicamenteuze behandeling van NMS moet worden gelet opmogelijke geneesmiddeleninteracties en het recidiverend optredenvan NMS. Een vermindering van de dopaminerge medicatie en hetaanpakken van een dehydratie kan soms nuttiger zijn dan het toevoegenvan een extra medicijn. Bij de aanpak van de meeste NMS – vooraldepressie en dementie – is een multidisciplinaire en omvattende benaderinggewenst, die gericht is op het optimaliseren van de kwaliteit vanleven van de patiënten en hun naasten.68 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

APPENDIX

AppendixHandvatten NMS-diagnostiek in de spreekkamerFasePremotore faseVroeg motore faseMidden- en laatmotore faseVragenFactoren met een verhoogde kans op het ontwikkelen van de ziektevan Parkinson: depressie, angst, reuk, RBD (REM-gedragsstoornis),obstipatie en overactieve blaas (urge/frequentie)Factoren die bepalend zijn voor de kwaliteit van leven: depressie,slaapstoornissen, hypersalivatie, obstipatie, vermoeidheid, aandachtsenmictiestoornissenAlle bovengenoemde met cognitiestoornissen erbij in deze volgorde:levendige dromen, visuele hallucinaties, executieve (planning,flexibiliteit), ruimtelijke oriëntatie- en geheugenstoornissenWelke NMS-test is geschikt voor de spreekkamer of voor deparkinsonverpleegkundige?• In principe is de NMSS (non motor symptom scale) de meest pragmatischetest.Voor in de Parkinson geïnteresseerde zorgverleners zijn onderstaandetesten ook goed toepasbaar in de klinische praktijk:• MDS UPDRS: gereviseerde UPDRS, inclusief NMS (duur 20-30 min.)voor een compleet beeld.• PDQ39: gevalideerde zelftest voor de kwaliteit van leven, die correleertmet totaal van NMS.• NMSQuest: voorkeur: gevalideerde test voor het opsporen vanspecifieke NMS (duur 7 min.)• NMSS: gevalideerde kortere test voor beloop NMS, inclusiefdysautonomie/ slaapstoornissen (duur 5 min.)• ScopaCog: gevalideerde evaluatie van cognitie (duur 10-15 min.), veelbeter dan MMSE.• FAB: korte test voor beloop frontale disfunctie (duur < 7 min.)• ESS: test voor slaperigheid overdag (duur < 5 min.)• PDSS: gevalideerde slaapschaal, met als alternatief Scopa-S (leep)naast RLS ratingscale.• GDS: even betrouwbaar als Becks maar veel korter ( < 5 min.)InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 71

LITERATUUR

Literatuur1. Parkinson J. An essay on the shaking palsy [reprint of monograph published bySherwood, Neely, and Jones, London, 1817]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci.2002;14:223-36.2. Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee. Factors impacting onquality of life in Parkinson’s disease: results from an international survey. MovDisord. 2002;17:60-7.3. Weerkamp NJ, Nijhof A, Tissingh G. Niet-motorische symptomen van de ziekte vanParkinson. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3926.4. Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH. Non-motor symptoms of Parkinson’sdisease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006;5:235-45.5. Chaudhuri KR, Yates L, Martinez-Martin P. The non-motor symptom complex ofParkinson’s disease: time for a comprehensive assessment. Curr Neurol NeurosciRep. 2005;5:275-83.6. Krishnan S, Sarma G, Sarma S, Kishore A. Do nonmotor symptoms in Parkinson’sdisease differ from normal aging? Mov Disord. 2011;26:2110-3.7. Gulati A, Forbes A, Stegie F, et al. A clinical observational study of the pattern andoccurrence of nonmotor symptoms in Parkinson’s disease ranging from early toadvanced disease. Mov Disord. 2004;19 (suppl 9):S406.8. Hely MA, Morris JGL, Reid WGJ, Trafficante R. Sydney multicenter study ofParkinson’s disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. MovDisord. 2005;20:190-9.9. Chaudhuri KR, Prieto-Jurcynska C, Naidu Y, et al. The nondeclaration of nonmotorsymptoms of Parkinson’s disease to health care professionals: an internationalstudy using the nonmotor symptoms questionnaire. Mov Disord. 2010;25:704-9.10. Shulman LM, Taback RL, Rabinstein AA, Weiner WJ. Non-recognition of depressionand other non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Parkinsonism RelatDisord. 2002;8:193-7.11. Ahlskog JE. Challenging conventional wisdom: the etiologic role of dopamineoxidative stress in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20:271-82.12. Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia 1: the cortico-basalganglia-thalamo-cortical loop. Brain Res Rev. 1995;20:91-127.13. Karachi C, Yelnki J, Tande D, et al. The pallidosubthalamic projection: an anatomicalsubstrate for non motor functions of the subthalamic nucleus in primates. MovDisord. 2005;20:172-80.14. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Staging of brain pathology related to sporadicParkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003;24:197-211.15. Braak H, Rub U, Jansen Steur EN, et al. Cognitive status correlates with neuropathologicstage in Parkinson disease. Neurology. 2005;64:1404-10.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 75

16. Aarsland D, Larsen JP, Goek Lim N, et al. Range of neuropsychiatric disturbances inpatients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:492-6.17. Thanvi BR, Munshi SK, Vijaykumar N, Lo TC. Neuropsychiatric nonmotor aspectsof Parkinson’s disease. Postgrad Med J. 2003;79:561-5.18. Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. What contributes to quality of life in patientswith Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;69:308-12.19. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, et al. Prevalence and characteristics of dementiain Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol. 2003;60:387-92.20. Reijnders JS, Ehrt U, Weber WE, et al. A systematic review of prevalence studies ofdepression in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008;23:183-9.21. Remy P, Doder M, Lees A, et al. Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamineand noradrenaline innervation in the limbic system. Brain. 2005;128:1314-22.22. Doder M, Rabiner EA, Turjanski N, et al. Brain serotonin 5HT1A receptors inParkinson’s disease with and without depression measured by positron emissiontomography with 11C-WAY 10635. Mov Disord. 2000;15:213.23. Lauterbach EC, Freeman A, Vogel RL. Differential DSM-III psychiatric disorderprevalence profiles in dystonia and Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry ClinNeurosci. 2004;16:29-36.24. Nilsson FM, Kessig LV, Bolwig TG. Increased risk of developing Parkinson’s diseasefor patients with major affective disorders. Acta Psychiatr Scand. 2001;104:380-6.25. Schurmann AG, van den Akker H, Ensinck KTJL, et al. Increased risk of Parkinson’sdisease after depression: a retrospective cohort study. Neurology. 2002;58:1501-4.26. Myslobodsky M, Lalonde FM, Hicks L. Are patients with Parkinson’s diseasesuicidal? J Geriatr Psychiatry Neurol. 2001;14:120-4.27. Funkiewiez A, Ardouin C, Caputo E, et al. Long term effects of bilateral subthalamicnucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson’sdisease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:834-9.28. Weintraub D, Moberg PJ, Duda JE, et al. Effect of psychiatric and other nonmotorsymptoms on disability in Parkinson’s disease. J Am Geriatr Soc. 2004;52:784-8.29. Weisskopf MG, Chen H, Schwarzschild MA, et al. Prospective study of phobicanxiety and risk of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2003;18:646-51.30. Shiba M, Bower JH, Maraganore DM, et al. Anxiety disorders and depressivedisorders preceding Parkinson’s disease: a case-control study. Mov Disord.2000;15:669-77.31. Singh A, Althoff R, Martineau J, Jacobson J. Pramipexole, ropinirole, and mania inParkinson’s disease. Am J Psychiatry. 2005;162:814-5.32. Pluck GC, Brown RG. Apathy in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2002;73:636-42.33. Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Is fatigue an independent and persistentsymptom in patients with Parkinson disease? Neurology. 2004;63:1908-11.34. Brown RG, Pluck G. Negative symptoms: the ‘pathology’ of motivation and goaldirectedbehaviour. Trends Neurosci. 2000;23:412-7.76 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

35. Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairmentin Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines.Mov Disord. 2012;27:349-56.36. Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, et al. Alphasynuclein-immunoreactive corticalLewy bodies are associated with cognitive impairment in Parkinson’s disease. ActaNeuropathol. 2000;100:285-90.37. Laakso MP, Partanen K, Riekkinen P, et al. Hippocampal volumes in Alzheimer’sdisease, Parkinson’s disease with or without dementia: an MRI study. Neurology.1996;46:678-81.38. Draijer LW, Eizenga WH, Sluiter A. NHG-standaard Ziekte van Parkinson. HuisartsWet. 2011;54:380-92.39. Santangelo G, Barone P, Trojano L, Vitale C. Pathological gambling in Parkinson’sdisease. A comprehensive review. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:645-53.40. Aarsland D, Larsen JP, Tandberg E, Laake K. Predictors of nursing home placementin Parkinson’s disease: a population-based, prospective study. J Am Geriatr Soc.2000;48:938-42.41. Fenelon G, Mahieux F, Huon R, et al. Hallucinations in Parkinson’s disease: prevalence,phenomenology, and risk factors. Brain. 2000;123:733-45.42. Diederich NJ, Goetz CG, Stebbins GT. Repeated visual hallucinations in Parkisnon’sdisease as disturbed external/internal perceptions: focused review and a new integrativemodel. Mov Disord. 2005;20:130-40.43. Onofrj M, Thomas A, D’Andreamatteo G, et al. Incidence of RBD and hallucinationin patients affected by Parkinson’s disease: 8-year follow-up. Neurol Sci.2002;23(suppl 2):S91-94.44. Moskovitz C, Moses H, Klawans HL. Levodopa-induced psychosis: a kindling phenomenon.Am J Psychiatry. 1978;135:669-75.45. Pezzella FR, Colosimo C, Vanacore N, et al. Prevalence and clinical features of hedonistichomeostatic dysregulation in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20:77-81.46. Müller T. Drug therapy in patients with Parkinson’s disease. Transl Neurodegener.2012;1:10.47. Kipps CM, Fung VSC, Grattan-Smith P, et al. Movement disorder emergencies. MovDisord. 2005;20:322-34.48. Bloem BR, van Laar T, Keus SHJ, et al. Multidisciplinaire richtlijn ziekte vanParkinson. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden Communications. 2010.49. Chaudhuri KR. Nocturnal symptom complex in PD and its management. Neurology.2003;61(Supp 3):S17-S23.50. Garcia-Borreguero D, Larosa O, Bravo M. Parkinson’s disease and sleep. SleepMed Rev. 2003;7:115-29.51. Louter M, Aarden WC, Lion J, et al. Recognition and diagnosis of sleep disorders inParkinson’s disease. J Neurol. 2012;259:2031-40.52. Raggi A, Bella R, Pennisi G, et al. Sleep disorders in Parkinson’s disease: anarrative review of the literature. Rev Neurosci. 2013;24:279-91.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 77

53. Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. A community-based study of sleep disorders inpatients with Parkinson’s disease. Mov Disord. 1998;13:895-9.54. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsoniandisorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eyemovement sleep behavior disorder. Neurology. 1996;46:388-93.55. Olson EJ, Boeve BF, Silber MH. Rapid eye movement sleep behaviour disorder:demographic, clinical and laboratory findings in 93 cases. Brain. 2000;123:331-9.56. Eisensehr I, Linke R, Noachtar S, et al. Reduced striatal dopamine transportersin idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder: comparison withParkinson’s disease and controls. Brain. 2000;123:1155-60.57. Uchiyama M, Isse K, Tanka K, et al. Incidental Lewy body disease in patients withREM sleep behaviour disorder. Neurology. 1995;45:709-12.58. Stiasny-Kolster K, Doerr Y, Moller JC, et al. Combination of idiopathic REM sleepbehaviour disorder and olfactory dysfunction as possible indicator for alpha-synucleinopathydemonstrated by dopamine transporter FP-CIT-SPECT. Brain. 2005;128(part 1):126-37.59. Gagnon J-F, Bedard M-A, Fantini ML, et al. REM sleep behavior disorder and REMsleep without atonia in Parkinson’s disease. Neurology. 2002;59:585-9.60. Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Excessive daytime sleepiness and the futurerisk of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20 (suppl 10):S101.61. Schapira AHV. Excessive daytime sleepiness in Parkinson’s disease. Neurology.2004;63:S24-S27.62. MacMahon D. Why excessive daytime sleepiness is an important issue inParkinson’s disease. Adv Clin Neurol Rehab. 2005;5:46-9.63. Frucht S, Rogers JD, Greene PE, et al. Falling asleep at the wheel: motor vehiclemishaps in persons taking pramipexole and ropinirole. Neurology. 1999;52:1908-10.64. Andreu N, Chale J-J, Senard J-M, et al. L-dopa-induced sedation: a double-blindcross-over controlled study versus triazolam and placebo in healthy volunteers.Clin Neuropharmacol. 1999;22:15-23.65. Ferreira JJ, Galitzky M, Montastruc JL, Rascol O. Sleep attacks in Parkinson’sdisease. Lancet. 2000;355:1333-4.66. Tracik F, Ebersbach G. Sudden daytime sleep onset in Parkinson’s disease:polysomno graphic recordings. Mov Disord. 2001;16:500-6.67. Ulivelli M, Rossi S, Lombardi C, et al. Polysomnographic characterisation of pergolide-inducedsleep attacks in idiopathic PD. Neurology. 2002;58:462-5.68. Rye DB, Jankovic J. Emerging views of dopamine in modulating sleep/wake statefrom an unlikely source: PD. Neurology. 2002;58:341-6.69. Saper C, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleepand wakefulness. Trends Neurosci. 2001;24:726-31.70. Arnulf I, Konofal E, Merino-Andreu M, et al. Parkinson’s disease and sleepiness:an integral part of PD. Neurology. 2002;58:1019-24.78 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

71. Magerkurth C, Schnitzer R, Braune S. Symptoms of autonomic failure in Parkinson’sdisease: prevalence and impact on daily life. Clin Auton Res. 2005;15:76-82.72. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira AH, et al. International multicenter pilotstudy of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnairefor Parkinson’s disease: the NMSQuest study. Mov Disord. 2006;21:916-23.73. Asahina M, Vichayanrat E, Low DA, et al. Autonomic dysfunction in parkinsoniandisorders: assessment and pathophysiology. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2013;84:674-80.74. Brown RG, Jahanshahi M, Quinn N, Marsden CD. Sexual function in patients withParkinson’s disease and their partners. J Neurol Neurosrg Psychiatry. 1990;53:480-6.75. Yu M, Roane DM, Miner CR, et al. Dimensions of sexual dysfunction in ParkinsonDisease. Am J Geriatr Psychiatry. 2004;12:221-6.76. Byrne KG, Pfeiffer R, Quigley EM. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’sdisease: a report of clinical experience at a single center. J Clin Gastroenterol.1994;19:11-6.77. Abbott RD, Petrovitch H, White LR, et al. Frequency of bowel movements and thefuture risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2001;57:456-62.78. Singharam C, Ashraf W, Gaummitz EA, et al. Dopaminergic defect of entericnervous system in Parkinson’s disease patients with chronic constipation. Lancet.1995;346:861-4.79. Fil A, Cano-de-la-Cuerda R, Muñoz-Hellín E, et al. Pain in Parkinson disease: areview of the literature. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:285-94.80. Waseem S, Gwinn-Hardy K. Pain in Parkinson’s disease: common yet seldomrecognized symptom is treatable. Postgrad Med. 2001;110:33-40.81. Quinn NP, Koller WC, Lang AE, et al. Painful Parkinson’s disease. Lancet.1996;1:1366-9.82. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign ofParkinson’s disease. Ann Neurol. 2004;56:173-81.83. Montgomery EB Jr, Baker KB, Lyons K, et al. Abnormal performance on the PD testbattery by asymptomatic first-degree relatives. Neurology. 1999;52:757-62.84. Ross W, Petrovitch H, Abbott RD, et al. Association of olfactory dysfunction withrisk of future Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20 (suppl 10):P439.85. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al. Association of REM sleep behavior disorderand neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. MovDisord. 2001;16:622-30.86. Hawkes C. Olfaction in neurodegenerative disorders. Mov Disord. 2003;18:364-72.87. Khan NL, Katzenschlager R, Watt H, et al. Olfaction differentiates parkin diseasefrom early-onset parkinsonism and Parkinson disease. Neurology. 2004;62:1224-6.88. Sprenger F, Poewe W. Management of motor and non-motor symptoms inParkinson’s disease. CNS Drugs. 2013;27:259-72.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 79

89. Worth PF. How to treat Parkinson’s disease in 2013. Clin Med. 2013;13:93-6.90. Yahr MD, Duvoisin RC, Schear MJ, et al. Treatment of parkinsonism with levodopa.Arch Neurol. 1969;21:343-54.91. Olanow CW, Agid Y, Mizuno Y, et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’sdisease: current controversies. Mov Disord. 2004;19:997-1005.92. Hauser RA. Levodopa: past, present, and future. Eur Neurol. 2009;62:1-8.93. Jenner P. Avoidance of dyskinesia: preclinical evidence for continuous dopaminergicstimulation. Neurology. 2004;62:S47-55.94. Olanow CW, Obeso JA, Stocchi F. Continuous dopamine-receptor treatment ofParkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications. Lancet Neurol.2006;5:677-87.95. Pechevis M, Clarke CE, Vieregge P, et al. Effects of dyskinesias in Parkinson’sdisease on quality of life and health-related costs: a prospective European study.Eur J Neurol. 2005;12:956-63.96. Riederer P, Lachenmayer L, Laux G. Clinical applications of MAO-inhibitors. CurrMed Chem. 2004;11:2033-43.97. Müller T. Dopaminergic substitution in Parkinson’s disease. Expert OpinPharmacother. 2002;3:1393-1403.98. Todorova A, Chaudhuri RK. Subcutaneous apomorphine and non-motor symptomsin Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:1073-8.99. Poewe W, Rascol O, Barone P, et al. Extended-release pramipexole in earlyParkinson disease: a 33-week randomized controlled trial. Neurology. 2011;77:759-66.100. Thomas A, Iacono D, Luciano AL, et al. Duration of amantadine benefit on dyskinesiaof severe Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:141-3.101. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Amantadine for dyskinesia in Parkinson’s disease.Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD003467.102. Müller T. Catechol-O-methyltransferase enzyme: cofactor S-adenosyl-L-methionineand related mechanisms. Int Rev Neurobiol. 2010;95:49-71.103. Hauser RA, Panisset M, Abbruzzese G, et al. Double-blind trial of levodopa/carbidopa/entacapone versus levodopa/carbidopa in early Parkinson’s disease.Mov Disord. 2009;24:541-50.104. Antonini A, Tolosa E. Apomorphine and levodopa infusion therapies for advancedParkinson’s disease: selection criteria and patient management. Expert RevNeurother. 2009;9:859-67.105. Lundqvist C. Continuous levodopa for advanced Parkinson’s disease. NeuropsychiatrDis Treat. 2007;3:335-48.106. Fernandez HH, Odin P. Levodopa-carbidopa intestinal gel for treatment ofadvanced Parkinson’s disease. Curr Med Res Opin. 2011;27:907-19.107. Fernandez HH, Vanagunas A, Odin P, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel inadvanced Parkinson’s disease open-label study: interim results. ParkinsonismRelat Disord. 2013;19:339-45.80 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

108. Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P, et al. Intrajejunal levodopa infusion inParkinson’s disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor symptomsand quality of life. Mov Disord. 2009;24:1468-74.109. Zibetti M, Rizzone M, Merola A, et al. Sleep improvement with levodopa/carbidopaintestinal gel infusion in Parkinson disease. Acta Neurol Scand. 2013;127:e28-32.110. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Antonini A, et al. Rotigotine and specificnon-motor symptoms of Parkinson’s disease: Post hoc analysis of RECOVER.Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:660-5.111. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopacarbidopaintestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised,controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014;13:141-9.112. Tarsy D. Initial treatment of Parkinson’s disease. Curr Treat Options Neurol.2006;8:224-35.113. Alberts JL, Voelcker-Rehage C, Hallahan K, et al. Bilateral subthalamic stimulationimpairs cognitive-motor performance in Parkinson’s disease patients. Brain.2008;131:3348-60.114. Castelli L, Perozzo P, Zibetti M, et al. Chronic deep brain stimulation of the subthalamicnucleus for Parkinson’s disease: effects on cognition, mood, anxiety andpersonality traits. Eur Neurol. 2006;55:136-44.115. Fasano A, Daniele A, Albanese A. Treatment of motor and non-motor features ofParkinson’s disease with deep brain stimulation. Lancet Neurol. 2012;11:429-42.116. Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ, et al. Subthalamic nucleus versus globuspallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease(NSTAPS study): a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013;12:37-44.117. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson’s diseasewith early motor complications. N Engl J Med. 2013;368:610-22.118. Chou KL, Taylor JL, Patil PG. The MDS-UPDRS tracks motor and non-motor improvementdue to subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease.Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:966-9.119. Hwynn N, Ul Haq I, Malaty IA, et al. Effect of Deep Brain Stimulation on Parkinson’sNonmotor Symptoms following Unilateral DBS: A Pilot Study. Parkinsons Dis.2011;2011:507416.120. Fasano A, Daniele A, Albanese A. Treatment of motor and non-motor features ofParkinson’s disease with deep brain stimulation. Lancet Neurol. 2012;11:429-42.121. Grosset D, Antonini A, Canesi M, et al. Adherence to antiparkinson medication ina multicenter European study. Mov Disord. 2009;24:826-32.122. Aerts MB, van der Eijk M, Kramers K, Bloem BR. Onvoldoende therapietrouw bijziekte van Parkinson. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3031.123. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update:pharmacological and surgical treatments of Parkinson’s disease, 2001-2004. MovDisord. 2005;20:523-9.124. Menza M, Dobkin RD, Marin H, et al. A controlled trial of antidepressants inpatients with Parkinson disease and depression. Neurology. 2009;72:886-92.InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson 81

125. Shabnam GN, Th C, Kho D, et al. Therapies for depression in Parkinson’s disease.Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003465.126. Rektorova I, Rektor I, Bares M, et al. Pramipexole and pergolide in the treatment ofdepression in Parkinson’s disease: a national multicentre prospective randomizedstudy. Eur J Neurol. 2003;10:399-406.127. Emre M, Aarsland D, Albanese A, et al. Rivastigmine for dementia associated withParkinson’s disease. N Engl J Med. 2004;351:2509-18.128. Barone P, Burn DJ, van Laar T, et al. Rivastigmine versus placebo in hyperhomocysteinemicParkinson’s disease dementia patients. Mov Disord. 2008;23:1532-40.129. Aarsland D, Ballard C, Walker Z, et al. Memantine in patients with Parkinson’sdisease dementia or dementia with Lewy bodies: a double-blind, placebo-controlled,multicentre trial. Lancet Neurol. 2009;8:613-8.130. Van Osselen E. Veel parkinsonpatiënten soepeler na het slapen. Ned TijdschrGeneeskd. 2012;156:C1389.131. Altman RD, Lang AE, Postuma RB. Caffeine in Parkinson’s disease: a pilot openlabel,dose-escalation study. Disord. 2011;26:2427-31.132. Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, et al. Treatment of restless legssyndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice. MovDisord. 2008;23:2267-302.82 InFocus Niet-motorische verschijnselen bij de ziekte van Parkinson

Van oudsher wordt verondersteld dat deziekte van Parkinson een aandoeningmet vooral motorische verschijnselenis. Weliswaar zijn meest kenmerkendeverschijnselen motorisch van aard, maarer kunnen – zelfs al voorafgaand aan hetstellen van de diagnose – diverse nietmotorischeklachten aanwezig zijn.In de eerste drie hoofdstukken van dezeInFocus-uitgave wordt ingegaan op deverschillende neuropsychiatrische enslaapgerelateerde problemen en stoornissenvan het autonome zenuwstelsel bijparkinson patiënten. Daarna is er aandachtvoor zowel de medicamenteuze als nietmedicamenteuze behandeling van deziekte van Parkinson, gevolgd door despecifieke behandeling van niet-motorischesymptomen.