Adrenerg farmakologi 2 Adrenerg farmakologi Beta-adrenoreceptor ...
Adrenerg farmakologi 2 Adrenerg farmakologi Beta-adrenoreceptor ...
Adrenerg farmakologi 2 Adrenerg farmakologi Beta-adrenoreceptor ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Adrenerg</strong> <strong>farmakologi</strong><br />
<strong>Adrenerg</strong> <strong>farmakologi</strong> 2<br />
Ashkan Eftekhari<br />
Læge ph.d.<br />
Farmakologisk Institut Aarhus Universitet<br />
Lektion 2:<br />
1. Adrenoreceptor antagonister<br />
A. Hypertension<br />
B. Hjerteinsufficiens<br />
i<br />
2. Dopaminerg <strong>farmakologi</strong> – Dopamin og<br />
Dobutamin perifert<br />
β‐Adrenoceptor antagonister<br />
<strong>Beta</strong>‐<strong>adrenoreceptor</strong>antagonister<br />
• Antagoniserer specifikt, reversibelt og kompetitivt β‐<br />
adrenoceptorer<br />
• Stofeksempler:<br />
– Propranolol, sotalol, pindolol, timolol (β 1/2 ‐adrenoceptor‐<br />
antagonist)<br />
– Metoprolol, atenolol, bisoprolol (β 1 ‐adrenoceptorantagonist)<br />
– Labetolol, carvedilol (β 1/2 -+ α 1 ‐adrenoceptor‐antagonist)<br />
β-adrenoceptor‐antagonister;<br />
Indikationer<br />
Kardielle indikationer<br />
• Angina pectoris<br />
• Hypertension<br />
• Arytmier<br />
• Hjerteinsufficiens (carvedilol, metoprolol, bisoprolol)<br />
• Post AMI<br />
Non‐kardielle indikationer<br />
• Tyreotoksikose<br />
• Profylaktisk mod migræneanfald<br />
• Profylaktisk ved øsophagus‐varicer<br />
• Glaukom<br />
• Tremor<br />
Hypertension og<br />
betarecetor <strong>adrenoreceptor</strong><br />
antagonister<br />
t<br />
1
Hypertension<br />
• WHO definition: blodtryk > 140/90 mmHg<br />
• Prævalens ca. 25 % i DK<br />
• I 50 % af tilfælde er diagnosen kendt<br />
– 50 % i behandling<br />
• 50 % har opnået behandlingsmål<br />
• Hyppigste enkelårsag til død<br />
• Ukendt årsag i 95% af tilfælde<br />
ESH 2007<br />
Klassifikation<br />
8 Mancia G. et al Journal Hypertension 2007<br />
Hypertension og mortalitet<br />
9<br />
Apopleksi<br />
Iskæmisk hjertesygdom<br />
WHO grænse<br />
Sytolisk blodtryk mmHg Lancet 2002<br />
10<br />
Blood Pressure e/ mmHg<br />
35 60 85<br />
Age<br />
Circulation 1997<br />
Hypertension: patofysiologi<br />
Ohm’s lov: Middelblodtryk = Cardiac output ×TPR<br />
(TPR=total perifer modstand)<br />
Poiseuilles lov: ΔTryk= 8µL/πr 4 kardiameter bestemmer trykfaldet<br />
Tidlig Hypertension<br />
L:længde<br />
r: radius<br />
μ:viscositet<br />
Øget sympatisk aktivitet<br />
George Simon Ohm<br />
1789-1854 11<br />
Jean Louis Marie Poiseuille<br />
1797-1869<br />
Laminært flow<br />
2
Hypertension<br />
Hemodynamik og sympatikus<br />
β 1 α 1 α 2<br />
Antihypertensiva<br />
Ukompliceret hypertension<br />
1. valg<br />
ACE‐hæmmere<br />
Calcium kanal blokkere<br />
Thiazider<br />
Angiotensin II receptor<br />
antagonister<br />
2. Valg<br />
<strong>Beta</strong>blokkere<br />
Alfablokkere<br />
Gravide<br />
<strong>Beta</strong>blokkere<br />
Ramipril, enalapril<br />
Amlodipin, felodipin<br />
Bendroflumethiazid<br />
Losartan, valsartan<br />
Metoprolol, atenolol<br />
Doxazocin<br />
Metyldopa<br />
Labetolol<br />
Antihypertensiva<br />
• <strong>Beta</strong><strong>adrenoreceptor</strong> antagonister:<br />
– Hypertension og arytmi (atrie flimmer)<br />
– Hypertension og hjerteinsufficiens<br />
– Som add on behandling<br />
β‐Adrenoceptor‐antagonister;<br />
Farmakodynamik<br />
• Karakteriseres farmakodynamisk ved:<br />
– Selektivitet<br />
– Egenstimulerende effekt<br />
– Antiarytmisk effekt<br />
– Membranstabiliserende effekt<br />
– α‐Adrenoceptor‐antagonist<br />
– Hæmodynamik<br />
– Påvirkning af lipidprofilen<br />
– Diabetogen effekt<br />
Selektivitet<br />
• Ikke skarp adskillelse, ‐ med stigende doser<br />
stimuleres begge typer adrenoceptorer<br />
• Relation til bivirkninger;<br />
– CAVE β 1 -adrenoceptor d t antagonister t til patienter<br />
t<br />
med KOL<br />
3
Egenstimulerende effekt<br />
• Udover blokering ses en stimulation af receptoren<br />
(partielle agonister)<br />
• Sotalol (meget svag), labetolol (svag), pindolol<br />
(moderat)<br />
• Effekter;<br />
– Giver mindre fald i hjertefrekvens og MV<br />
– Bør ikke bruges ved hjerteinsuff og post AMI<br />
– Mindre udtalt kolde hænder og fødder<br />
– Lipidneutrale<br />
Antiarytmisk effekt<br />
• Mange kardielle arytmier induceres af øget<br />
sympatikustonus (supra‐ og ventrikulære arytmier)<br />
– ↑sympatikustonus→<br />
• Øget automaticitet i pacemaker‐cellerne<br />
• Øget ledningshastighed<br />
• Øget excitabilitet<br />
• Klasse III antiarytmisk effekt<br />
– Sotalol<br />
• K + ‐kanalblokade → ↑QT‐interval + ↑refraktærperiode<br />
α, β‐Adrenoceptor‐antagonister<br />
• Labetolol og carvedilol<br />
– Svagere reduktion i hjertefrekvens og<br />
minutvolumen<br />
– Hurtigere indsættende blodtryksfald<br />
Membranstabiliserende effekt<br />
• Uspecifik påvirkning af iontransport over<br />
cellemembranen<br />
– Kun ved høje (ikke terapeutiske doser)<br />
– Næppe klinisk relevant<br />
Hæmodynamik<br />
β‐adrenoceptor‐antagonister<br />
• Påvirker hjertets pumpefunktion<br />
– ↓minutvolumen og frekvens → gennemblødning<br />
reduceres (undtagen nyrer og hjerne)<br />
• → initielt kompensatorisk ↑total perifer modstand (via<br />
α‐adrenoceptorerne)<br />
• Øget perifer modstand reduceres over tid, hos<br />
hypertonikere tilbage til udgangsværdi<br />
Påvirkning af lipidprofilen<br />
• Langdsbehandling → ↑triglycerider, ↓HDL<br />
– Mest udtalt for non‐selektive<br />
• Lipidneutrale<br />
– β‐Adrenoceptor antagonister med<br />
egenstimulerende virkning<br />
– α, β‐adrenoceptor antagonister (fx labetolol,<br />
carvedilol)<br />
4
Diabetogen effekt<br />
• β‐adrenoceptor antagonister øger<br />
insulinresistens<br />
• 26% større risiko diabetes mellitus vs. ACE‐<br />
hæmmere, calcium‐kanalblokker eller lavdosis<br />
thiazid ved behandling af hypertension<br />
Adrenalin<br />
Propranolol<br />
Generel β‐adrenoceptor antagonist<br />
Propranolol<br />
Udtalt 1st pass metabolisme (biotilgængelighed<br />
= 15-30%)<br />
- T½ 3-4 timer<br />
- Aktive metabolitter med lignende<br />
t½, udskilles renalt<br />
Gress et al. N Eng J Med 2000; 342: 905-12<br />
Isoprenalin<br />
β-adrenoceptor antagonister;<br />
Virkninger af propranolol<br />
• Kardiovaskulært<br />
• Hjerte:<br />
• Nedsat frekvens, excitabilitet, ledningshastighed, kontraktililtet og<br />
minutvolumen, øget nyttevirkning<br />
• Antiarytmisk<br />
• BT:<br />
• Hypotensiv virkning<br />
• Nedsat minutvolumen, blokade af β 1 ‐medieret reninfrigivelse,<br />
central sympatisk hæmning<br />
• Muskulatur: Modvirker tremor<br />
• Øje: Mindsker produktionen af kammervæske<br />
• Luftvejsmuskulatur: Øget tonus<br />
• Lipider : ↑triglycerider, ↓HDL<br />
• Metabolisme: Diabetogen effekt, øger insulinresistens, hæmmer<br />
glykogenolyse<br />
• CNS:Central hæmning af sympatikus, sedation<br />
β‐adrenoceptor antagonister;<br />
Farmakokinetik<br />
• Absorption<br />
– Absorberes godt efter oralt indtag, max plasma koncentration efter 1‐<br />
3 timer<br />
• Biotilgængelighed<br />
– Begrænset i varierende grad for de forskellige stoffer, propranolol (70%<br />
metaboliseres)<br />
– Stor individuel variation<br />
• Fordeling<br />
– Fordeles hurtigt, stort fordelingsvolumen, lipofile dvs går over blodhjerne<br />
barrieren<br />
– T½ generelt 3‐10 timer<br />
• Clearance<br />
– Metaboliseres stort set fuldstændigt i lever<br />
– CYP2D6 forårsager store interindividuelle forskelle<br />
β-adrenoceptor‐antagonister;<br />
Bivirkninger<br />
• Kvalme, diarre, træthed, svimmelhed<br />
• Søvnløshed, mareridt, depression<br />
• Hypotension, bradykardi, blok, hjertestop,<br />
kld kolde fødder og hænder<br />
• Hypoglykæmi (hæmmet glykogenolyse)<br />
• Rebound takykardi og hypertension ved hurtig<br />
seponering (opregulering af receptorer)<br />
Kontraindikationer<br />
• Spasmeangina<br />
• Astma, KOL<br />
• Hjerteblok<br />
• Truende hjerteinsufficiens<br />
• Anæstesi med stoffer med<br />
myokardiedeprimerende virkning<br />
• Svært regulerbar diabetes<br />
5
β‐Adrenoceptor antagonister;<br />
Væsentlige interaktioner<br />
• Antiarytmika (fx lidokain, verapamil)<br />
– Øger tendens til hjerteinsufficiens og overledningsforstyrrelser<br />
• Antidiabetika<br />
– Slører hypoglykæmi‐symptomer, forlænger hypoglykæmisk<br />
restitutionsfase<br />
• Meflokin (Antimalariamiddel)<br />
– Risiko for hjertestop<br />
• NSAID<br />
– Øget væskeretension og dermed ophævet antihypertensiv<br />
virkning<br />
• Klonidin<br />
– Ved seponering risiko for reaktiv hypertension<br />
• Ergotamin‐præparater<br />
– Iskæmi pga svær arteriolekontraktion<br />
Atenolol og metoprolol vs propranolol (β 1 -<br />
selektiv vs non‐selektiv blokade)<br />
• Mindre hæmning af β 2 -adrenoceptorer →<br />
– Mindre bronkokonstriktion<br />
– Mindre negativ kronotropi<br />
– Mindre negativ dromotropi<br />
– Muligvis fordelagtige hos<br />
• Diabetes patienter: β 2 ‐adrenoceptorer muligvis vigtige i<br />
forbindelse med modregulation ved hypoglykæmi<br />
• Pt. med perifer karsygdom: Vasodilatation bevaret<br />
Carvedilol og labetolol<br />
α 1 -adrenoceptor‐og β‐adrenoceptor‐antagonister<br />
• Labetolol (Trandate®)<br />
– Også svag β 2 -agonist (partiel agonist)<br />
– Kan anvendes ved hypertension hos gravide<br />
– Akut blodtrykssænkning<br />
– Kan gives i.v.<br />
• Carvedilol (Dimitone®)<br />
– Som labetolol men ikke partiel agonist<br />
– Reducerer såvel morbiditet som mortalitet ved kronisk<br />
hjerteinsufficiens<br />
– Nedsætter dødelighed og reinfarkt‐risiko ved AMI<br />
<strong>Adrenerg</strong> <strong>farmakologi</strong>;<br />
Opsummering<br />
• Lægemidler, der enten efterligner virkninger af katekolaminer<br />
(adrenalin, noradrenalin, dopamin), sympatomimetika, eller<br />
hæmmer virkningen af katekolaminer, sympatolytika<br />
• De fleste virker ved direkte binding til α- eller β-<br />
adrenoceptorer<br />
• Sympatomimetika anvendes især i behandlingen af:<br />
– Tilstande med lavt BT, kompromitteret hjertefunktion<br />
– Bronkokonstriktion (astma, KOL)<br />
• Sympatolytika:<br />
– α‐Adrenoceptor‐antagonister: benign prostata hypertrofi,<br />
hypertension<br />
– β-Adrenoceptor‐antagonister: Hypertension/angina<br />
pectoris/arytmier/AMI/hjerteinsufficiens<br />
Katekolaminsyntese<br />
Dopaminerg <strong>farmakologi</strong><br />
1) I høj koncentration i CNS<br />
2) Ved visse postganglionære<br />
adrenerge neuronterminaler (nyre-,<br />
mesenterie- og koronarkar)<br />
Sympatiske (adrenerge) nerveterminalgrene<br />
og i CNS<br />
Medulla adrenalis<br />
(CNS)<br />
6
EKSEMPLER PÅ FARMAKA MED VIRKNING PÅ DET<br />
DOPAMINERGE SYSTEM<br />
Na + Fenylalanin/Tyrosin<br />
Neuronterminal<br />
(perifere samt i CNS)<br />
α-metyl-DOPA<br />
Benserazid<br />
Reserpin<br />
Ca 2+<br />
A<br />
DOPA<br />
Tyrhx<br />
DOPA decarboxylase<br />
Dopamin<br />
MAO<br />
DOPAC<br />
T<br />
Dopamin<br />
Dopamin<br />
COMT<br />
1<br />
Uptake 1<br />
Postjunktionel celle<br />
2 Uptake 2<br />
D 1/2/3/4/5 -receptor<br />
Agonister (bromokriptin)<br />
Antagonister (sulpirid, haloperidol, metoklopramid)<br />
D 2 -receptor (inh)<br />
3MT<br />
Kokain,TCA<br />
MAO<br />
HVA<br />
MAO-hæmmere<br />
(isokarboxazid)<br />
Dopamin‐receptorer<br />
• Findes især i CNS samt i splanknikus‐ og<br />
nyrekar<br />
• 5 subtyper:<br />
D 1 -lignende: D 1 , D 5 D 2 -lignende: D 2 ,D 3 ,D 4<br />
+ -<br />
Adenylyl cyklase<br />
ATP<br />
cAMP<br />
Fysiologiske virkninger ved stimulation af<br />
dopaminerge receptorer<br />
CNS<br />
◦ Nigrostriatum (70‐80%), meso‐cortikale, mesolimbiske,<br />
tuberohypofyseale system samt retina<br />
• D 1,2,3,4,5 : Mange effekter....<br />
◦ Hypofysen<br />
• D 2 : Hæmmet prolaktin‐frigørelse<br />
Blodkar<br />
◦ Nyre‐, mesenterie‐ og koronarkar<br />
• D 1 : Vasodilatation<br />
• D 2 : Præsynaptisk hæmning af noradrenalin‐frigørelse →<br />
vasodilatation<br />
Nyre<br />
◦ D 1 : Natriurese<br />
Dopaminerg <strong>farmakologi</strong>;<br />
Terapeutiske områder<br />
• Kardiovaskulært<br />
• Antiemetika<br />
• CNS<br />
– Parkinsons syge<br />
– Antipsykotika<br />
– Hyperprolaktinæmi<br />
Dobutamin<br />
• Virkningsmekanisme: Overvejende β 1 ‐<br />
adrenoceptorstimulerende virkning (lille α- og β 2 ‐<br />
stimulerende virkning)<br />
• Indikationer: hjertepumpesvigt, kardiogent shock<br />
• Kontraindikationer: Ventrikulære takyarytmier,<br />
fæokromocytom, hypovolæmi<br />
• Halveringstid: 2‐3 min.<br />
• Virkningen indtræder indenfor 2‐3 min. og maks.<br />
Virkning efter 10 min<br />
• Metabolisering via leveren og renal udskillelse<br />
Dopamin<br />
• 3‐faset farmakodynamik<br />
• Små doser øget renal gennemblødning<br />
natriurese + let øget vandudskillelse (D2<br />
receptorer)<br />
• Intermediære doser øget cardiac output (β 1 -<br />
adrenoceptorer)<br />
• Større doser → vasokonstriktion (α‐adrenoceptorer)<br />
• Skal gives i central vene<br />
• Virkningen indtræder øjeblikkeligt<br />
• Metabolisering (ekstrahepatisk) til noradrenalin<br />
7
Antiemetika; Metoklopramid<br />
(Emperal®, Primperan®)<br />
• Virkningsmekanisme<br />
– Blokerer dopamin‐receptorer i CNS<br />
– Blokerer dopamin‐receptorer i øvre GI‐kanal → accelereret<br />
ventrikeltømning → ↓impulsaktivitet i afferente nerver<br />
• Kinetik<br />
– Biotilgængelighed 30‐100% (p.o.), 50% (rektal indgift)<br />
– Maximal plasmakoncentration: 5‐15 min (i.m.), 1 time (p.o.), 1‐3 t<br />
(rektalt), t½ 3‐5 timer, virkningsvarighed ca.8 timer<br />
• Indikation<br />
– Kvalme, opkastning, gastro‐øsofageal refluks, langsom<br />
ventrikeltømning, colon irritabile<br />
• Bivirkninger<br />
– Almindelige (1‐10%): Asteni, diarré, hyperprolaktinæmi, døsighed,<br />
extrapyramidale symptomer, allergiske symptomer<br />
– Ikke almindelige (0,1‐1%): Depression, tardiv dyskinsi<br />
– Sjældne ( 0,01‐0,1%): Bradykardi, hypertension og AMI efter i.v. indgift<br />
Hjerteinsufficiens<br />
Hjerteinsufficiens<br />
Hjerteinsufficiens – inddeling<br />
• Definition:<br />
Svigt af hjertets pumpefunktion medførende,<br />
åndenød, væskeretention og trætbarhed i hvile<br />
eller under fysisk aktivitet<br />
• Prævalens 60.000 i DK<br />
• 11.000 indlæggelser / år<br />
www.cardio.dk<br />
Systoliskk<br />
Nedsat venstresidig<br />
ejection fraction < 50%<br />
Nedsat kontraktilitet<br />
Akut<br />
Akut opståede symptomer<br />
sekundært til kardiel dysfunktion<br />
Høresidig<br />
Pulmonal hypertension<br />
Diastolisk<br />
Symptomer + bevaret<br />
ejection fraction > 50 %<br />
Nedsat compliance<br />
Kronisk<br />
Kronisk dysfungerende<br />
venstre ventrikel<br />
Venstresidig<br />
Iskæmisk hjertesygdom,<br />
Hypertesion mv.<br />
Hjerteinsufficiens ‐ <strong>farmakologi</strong><br />
• Kronisk systolisk hjerteinsufficiens –<br />
veldokumenteret ‐ behandling nedsætter<br />
mortalitet<br />
• Akut hjerteinsufficiens –<br />
• Diastolisk – empirisk behandling rettet mod<br />
ætiologi og årsager<br />
Hjerteinsufficiens ‐ ætiologi<br />
Kardielle årsager<br />
• Iskæmisk hjertesygdom<br />
• Hypertension<br />
• Kardiomyopati<br />
• Kardiomyopati<br />
• Myocardit<br />
Non‐kardielle årsager<br />
• Thyreoidea sygdom<br />
• Anæmi<br />
• Infektion<br />
8
Hjerteinsufficiens – klassifikation<br />
Hjerteinsufficiens –1 års mortalitet<br />
• NYHA I –5%<br />
• NYHA II – 15%<br />
• NYHA III –20%<br />
• NYHA IV – 50%<br />
Hjerteinsufficiens – behandling<br />
Carvedilol<br />
Kronisk venstresidig systolisk hjerteinsuffiens<br />
NYHA klasse I II III IV<br />
<strong>Beta</strong>blokkere<br />
ACE‐hæmmere<br />
Diuretika<br />
Spironolacton<br />
Biventrikulær pacemaker<br />
Hjertetransplantation<br />
(Digoxin)<br />
Packer M, NEJM 1996<br />
Cumulativ ve mortality (%)<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Placebo<br />
Metoprolol<br />
P=0.0062<br />
0.66(0.53-0.81)<br />
Metoprolol<br />
Akut hjerteinsufficiens<br />
• Akut opståede symptomer (åndenød,<br />
væskeretention mv. ) sekundært til<br />
hjerteinsufficiens<br />
• Opdeling<br />
– Hypertensiv lungeødem<br />
– Kardiogent shock<br />
– Dekompenseret kronisk hjerteinsufficiens<br />
0 3 4 9 12 15 18 21<br />
Follow up / months<br />
Lancet 1999<br />
9
Akut hjerteinsufficiens ‐<br />
Behandling<br />
Belastning af hjertet, væskeretention og nedsat<br />
kontraktilitet<br />
• Ilt<br />
• Afterload reduktion: Vasodilatation i –<br />
nitroglycerin<br />
• Diuretika –<br />
• Inotropi – hvis der er hypotension Systolisk<br />
BT
Change language