Mifepristone som preoperativ myombehandling - SFOG

Mifepristone för:12 veckors preoperativ myombehandlingMikael EngmanÖverläkare KK KS Solna, doktorand KBH-KIKristina GemzellProfessor KBH -KI

Prevalens 50%1/3 med myom söker medicinsk rådgivningÖkar med premenopausal ålderTillväxtspurt 10 år före menopausMikael Engman 6 september 2010 2

Benign monoclonal myocyt tumörMalignifiering 1-2/1000• Subserös(30%)• Intramural (60%)• Submucös(10%)Mikael Engman6 september 2010 3

pmol/g cytosolSteroidreceptorinnehåll250200150100500Endometrium Myom MyometriumER (pmol/g cytosol) 130 41 17PR (pmol/g cytosol) 195 104 80(Wilson;1980)Mikael Engman 6 september 2010 4

• Progesteron+(PR)• Östradiol+(ER)• Growth factors• Genetisk predispositionCyclicityMutationTumör(Rein, 2000)

RiskfaktorerAfroamerikansk etnicitet(RR:3,25 0,95 CI: 2,71-3,88 )Tidig menarcheLåg paritetHög ålder vid förstaförlossning(Marshall 1979, Baird 2003)Mikael Engman 6 september 2010 6

Kirurgisk incidens/1000 kvinnoårSverige2008USAOperationer1,3Hysterektomier2,0Kirurgi: RR=35 (0,95 CI= 25,8-46,5)Marshall, 1997Soc styr. SCBHartmann 2006Mikael Engman 6 september 2010 7

Diagnostiska verktygo Fysikalisk undersökningo UltraljudMRIoooM RHysteroskopiCT

Intracavitärt myomMikael Engman 6 september 2010 9

MRDueholm 2002,2003Mikael Engman 6 september 2010 10

Fertilitet efter myomkirurgi ?• “It is accepted that there is an improved fertilityoutcome after myomectomy”• (Dubuisson 1996; Ubaldi 1995; Seracchioli 2000;Rossetti 2001).Inga prospektiva randomiserade studier finnsMikael Engman 6 september 2010 11

Myomectomi före IVF ?• Intramuralt myom>5cm• Patient beslut efter informationCumulative delivery rate:Op:25%P=0,001Ej Op:12%Bulletti; 2004Mikael Engman 6 september 2010 12

BehandlingsmöjligheterKirurgi:• Abdominell/vaginal myomektomi eller hysterektomi• Hysteroskopisk resektion• Minimal-invasiva alternativ:• L-UAO Laparoscopic uterine artery occlusion (Istre, 2005)• UAE Uterine artery embolization (Tropeana et al., 2007)• D-UAO Doppler-guided uterine artery occlusion (Brill et al., 2008)• MRg-FUS MRI-guided focused ultrasound surgery (Stewart, 2006)• Medicinsk behandling:• GnRH agonister, Friedman 1993• Selectiva progesteron receptor modulatorer ”SPRM”• Engman;• Human Reproduction pp. 1–8, 2008 (Bröst)• Human Reproduction, Vol.1, No.1 pp. 1–10, 2009 (Myom)Mikael Engman

Kostnad/år2,6 x matchade kontroller utan myom• Årlig merkostnad(USD): $5081(Hartmann- 2006)Mikael Engman6 september 2010 14

SPRMsProgesteronMifepristoneAsoprisnilCDB 2914, UllipristalStarkt antiprogesteronUtan antiglucocorticoid effektMikael Engman 6 september 2010 15

1,20Mifepristone for myoma treatment , 14 studies*=placebo controlled1,000,800,600,400,200,00Dos50,0 25,0 25,0 25,0 20,0 12,5 10,0 10,0 10,0 10,0 5,0 5,0 5,0 2,5Murphy(10)Murphy(11)Reinsch(8)Engman(14)*Yang(15)Zeng(45)Carbonell(49)Yang(28)Bagaria(19)*Eisinger(20)Eisinger(20)Murphy(9)Carbonell(50)Eisinger(17)Residual uterine vol. Amenorrhea Pain relief Hot flushes Endometrial hyperplasiaMikael Engman 6 september 2010 16

Syften:mäta och utvärdera effekter avmifepristone på:EndometriumMyomstorlek och perfusionBröstHormonnivåer i serumMyomsymptom (Blödning,tryck, smärta)Generella biverkningarGenuttryck i myombiopsierMikael Engman 6 september 2010 17

KS Solna2004-2007Valbara patienter3 mån preoperativ behandlingN=72RandomiseradeN=30Exkluderade N=42(40 avböjde,2 uppfyllde ejinklusionskriterier)Mifepristone 50 mg v.a.d.N=14PlaceboN=16AnalyseradeN=14AnalyseradeN=14Exkluderade N=2(Förhöjt FSH)(Svårhanteradeblödningar)Analyseradebröstbiopsier(FNA)N=8Exkluderade pgalågt bakgrundstal(

Åldersfördelning kategoriserat ibehandlingsgrupperTreatment: Control Age: N = 16; Mean = 40,875; StdDv = 7,5708; Max = 55; Min = 27Treatment: Mifepristone Age: N = 14; Mean = 40,7857; StdDv = 4,7097; Max = 49; Min = 346Histogram of Age; categorized by Treatment54No of obs321020 25 30 35 40 45 50 55 60AgeTreatment: ControlTreatment: MifepristoneMikael Engman 6 september 2010 19

Histogram of Bleeddays per cycle; categorized by Treatment543No of obs2103 4 5 6 7 8 9Bleeddays per cycleTreatment: ControlTreatment: MifepristoneMikael Engman 6 september 2010 20

Volym av största myom vid start500Boxplot baseline volume dominant myoma400Baseline volume dominant myoma3002001000-100Bleed Fert MechanicalIndicationvis1myom1vol/Treatment: Controlvis1myom1vol/Treatment: Mifepristone

Fördelning av indikationerMifepristonePlacebo9(7)xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxDropouts65532Mechanical Bleed FertMikael Engman 6 september 2010 22

30Box plot antal blödningsdagar under tre månaderGrupperat efter behandlingp

Delta Hb baseline-end of studyp=0,00250Box Plot of Hb delta baseline-12wk grouped by Treatmentp=0,0024030Hb delta baseline-12wk20100-10-20-30-40-50ControlTreatmentMifepristoneMedian25%-75%Non-Outlier RangeOutliersExtremesMikael Engman 6 september 2010 24

• Ultrasound and Doppler examination• Baseline and every 4th week and before surgery• Hemodynamic parameter – PI =(S-D)/TAMAX and peak flow cm/secUterine, arcuate, radial and sub-endometrial arteries,Peripheral and central myoma vesselsVolumetry of uterus and myomas,• Volume (ellipsoid) = 0.523 X A X B XC

% volymförändring efter 3 månader (p=0,01)% reduction dom. myoma vol mean±SEwithin 0.95 CI 8(-10, 26) and -27(-47, -8)p=0.01(t-test)403020Största myomet%volymförändring100-10-208%-27%-30-40-50ControlMifepristoneMeanMean±SEMean±0,95 Conf. Interval

Dagar med smärta n.s.SmärtdagarPlacebo3D Sequential GraphSmärtdagarTreatment=Mifepristone3D Sequential GraphMikael Engman 6 september 2010 27

Dagar med tyngdkänsla n.s.TyngdkänslaPlacebo3D Sequential GraphDiary 38v*16cTyngdkänslaMifepristone3D Sequential GraphMikael Engman 6 september 2010 28

Bladder pressureLikert scale n.s.Bladder pressureTreatment=ControlBladder pressureTreatment=M ifepristonep>0,05 N.S.

Hot flushesp=0,01FlushesTreatment=M ifepristonep=0,01 period 1 vs period 3p=0,01 between groups period 3FlushesTreatment=Control3D Sequential Graph18Flushes wk 9-12Boxplot by Group161412Flushes (w9-12)1086420-2ControlTreatmentMifepristoneMedian25%-75%Min-Max

Peroperativ blodförlust n.s.Histogram of Peroperative blood loss; categorized by TreatmentTreatment: ControlTreatment:PeroperativeControlbloodPeroperativeloss: Nblood= 15;lossMean= 15*100*normal(x;= 275; StdDv = 226,5817;275; 226,5817)Max = 700; Min = 0Treatment:Treatment:MifepristoneMifepristonePeroperativePeroperativeblood loss:bloodN =loss14;=Mean14*100*normal(x;= 167,8571; StdDv167,8571;= 167,1102;167,1102)Max = 400; Min = 0654No of obs3210-100 0 100 200 300 400 500 600 700 800Peroperative blood lossTreatment: ControlTreatment: MifepristoneMikael Engman 6 september 2010 31

Perop blodförlust fördelat på ingrepp1400Boxplot by GroupN:AH 10 M E 17 VH 3Variable: Peroperative blood loss1200Peroperative blood loss10008006004002000-200AH ME VHMode of surgeryMedian25%-75%Min-MaxMikael Engman 6 september 2010 32

FNA vid startFNA efter 3 månader MifepristoneMIB-1 antibody, specific for cells in proliferation expressing Ki-67 antigen (Gerdes, 1990)Background of at least 50 non proliferating cells qualified for calculation ofKi-67 index, (Söderqvist, 1997).Mikael Engman 6 september 2010 33

500Dot-plot % change Ki-67 from baseline to end of studyDot plot % change Ki 67 from baseline to end of study400Percent change Ki-673002001000-100All Groups Mann-Whitney U Test% change of Ki-67 index from baseline toend of studyp-levelValid NControlValid NMifepristone-200ControlMifepristone0,024 6 8

Bröstsvullnadp=0,038 mellan grupper v.12Breast swellingTreatment=ControlBreast swellingTreatment=Mifepristonep=0,028Mikael Engman 6 september 2010 35

Volymförändring av största myometunder tre behandlingsmånaderHistogram av volym förändring av största myomet under tre månadernt: Control myomvol%Šndringvis1-4: Treatment: Control myomvol%Šndringvis1-4 N = 15; Mean = 8,3354; = 15*20*normal(x; StdDv = 32,4024; 8,3354; Max 32,4024) = 76,1806; Min = -37,5598nt: Mifepristone Treatment: myomvol%Šndringvis1-4: Mifepristone myomvol%Šndringvis1-4 N = 12; Mean = -27,4228; 12*20*normal(x; StdDv = -27,4228; 30,1916; 30,1916) Max = 19,0897; Min = -81,1967654No of obs32p=0,0110-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100%förändring av volym största myomTreatment: ControlTreatment: MifepristoneMikael Engman 6 september 2010 36

Molekylärbiologisk ”cliffhanger”• Vad skiljer good responders från poor ?• Förändring av genuttryck ?• Roll för apoptos ?• Korrelation till myomvolymförändring in vivo ?Mikael Engman 6 september 2010 37

Konklusion• Mifepristone 50mg vad fungerar som preoperativ priming förpatienter med myom.• Volymen minskar 25%• Blödningen stoppas• Hb värdet ökar med 10 enheter• Biverkningarna är diskretaMikael Engman 6 september 2010 38

Tackför att NilyssnatMikael Engman 6 september 2010 39