Genetiskt inflytande vid dystoci. - SFOG

Hur styrs förlossningen?• Oxytocin• Östrogen• Progesteronsänkning• Makrofager• Leukocyter• Inflammatoriskreaktion• Gap junctions• Prostaglandiner• Metalloproteinaser• Omlagring avbindväven

Styrning av förlossningen• Ofullständigt känd• Remodellering av cervix och uterusProstaglandiner (PGE 2 och PGF 2α )Extracellulärmatrix-proteoglykaner och kollagen• Sänkning av progesteron?• Minskning av progesteronreceptorer• Ökning av östrogenreceptorer• ”Placentaklocka”

Dystoci - värksvaghet• Uteblivet eller ineffektivtvärkarbete ledande tillbristande progress avförlossningenOmogen/rigid cervixBäckendeformitet/-trängselStort barnDålig kontraktionsförmågaKombinationer avovanstående

Bakgrund• EpidemiologiKomplicerar 8-12 % av allaförlossningarMinst 40% av alla sugklocke-/tångförlossningar beror på dystociC:a 40% av alla sectio som utförsunder aktivt värkarbete anses bero pådystociRisk för ökad sjuklighet hos moroch/eller barn• Asfyxi• Bristningar• Blödningar• Infektioner

Tidigare gjorda studier• Berg-Lekås et al. (Am J Obstet Gynecol 1998)• Material från Umeå via MFR och lokalt register• Totalt 25727 mor-dotter par• OR=1,7 (1,2-2,4) för dystoci hos första dotternom mamma haft dystoci• OR=2,0 (1,5-2,7) för dystoci hos andra systernom första haft dystoci

Tidigare gjorda studier forts.• OR=1,8 (1,0-3,1) för att första dotternförlöses instrumentellt eller via sectio ommodern förlöstes så• OR=3,5 (2,1-5,8) för att andra systernförlöses instrumentellt eller via sectio omförsta systern förlöstes så

Spektrum av mänskligakaraktärerEn genMendelskGenetiskNedsatt penetransMultifaktoriell med enskilt starkt genlocusMultifaktoriellPolygenOmgivningsfaktorer

Aktuell studie• Sökning via MFR och flergenerationsregistrethos SCBSyskonpar där båda systrar förlösts med sectio ivecka 41+0 vid första förlossningen 1982-1997Initialt 75 systerpar, 150 kvinnor• 56 exkluderade plus 10 ytterligare släktingartillkommit• Totalt 104 kvinnor39 till kopplingsanalys68 till resekvensering av OXT och OXTRJournalgenomgång och telefonintervju

ExempelfamiljDystoci, VE samtliga barn utom ettTvå sectio, ett PN Tre sectio Ett sectio

Metod• Upprättande av stamträd• Genetisk analys av blodprovPCR – ökning av DNAScan av hela genomet med ~10000 markörer• Affymetrix 10K SNPIcke-parametrisk kopplingsanalys• Hitta områden i genomet som i större omfattningärvts av båda syskonenOmråden av intresse studeras mera ingående ochjämförs med kända gener• Exempel ESRB, PTGFR, OXTR

Kopplingsanalys• 23 kromosompar• Omkring 30000 gener• Omorganisation av genervid könscellsbildning• Gener som ligger påolika kromosomer ärvsoberoende av varandra• Gener som ligger näravarandra påkromosomen har störrechans att ärvas ihop

Material samtligaN=104 Medel Variationsvidd SDÅlder 30,2 19,2-43,1 5,0BMI 27,4 19,1-39,5 3,7Graviditetslängd 41+6 38+0 - 43+4Tid start –förlossning (h)26:33 4:25 - 96:00Födelsevikt (g) 3824 2360 - 5260 568

Material kopplingsanalysN=39 Medel Variationsvidd SDÅlder 32.3 21.9-43.1 4.8BMI 27.1 20.3-39.5 3.8Graviditetslängd 41+6 40+6- 43+1Tid start –förlossning (h) 28:01 6:00 - 96:00Födelsevikt (g) 3928 2750 – 4850 454

Material• 51,0% inducerade vid sin första förlossning• 33,7% anger att även modern har haft någon formav förlossningsproblem• 36,5% uppger att första förlossningen varit endålig eller mycket dålig upplevelse• 21,2% anger att den förstaförlossningsupplevelsen negativt påverkat antaletbarn

Material• 1 – Säker dystoci:Definitiv diagnos, alla följande förlossningar medsectio ICD-8 (657.0, 657.1), ICD-9 (661A, 662A, 661B-C,662 B-C), och ICD-10 (O62.0, O63.0, O62.1,O63.1)• 2 – Trolig dystoci:Induktion, lång duration av förlossningen (>20 h),alla följande förlossningar med sectio ellerinstrumentellt

Material• 3 – Icke trolig dystociIngen induktion, kort duration av förlossningen(

Resultat• Inga områden med signifikant NPL-scores(n=39)NPL=”non-parametric linkage”• Flera intressanta områden med högsta topppå kromosom 12p12 (NPL-score 3,15)Flera gener i detta område men ingen meduppenbar koppling till uterusfunktionenÄven intressanta områden på kromosom 3, 4, 6,10 och 20

Resultat

www.pubmed.org

Sekvensering avintressanta kandidatgener• OXT (kromosom 20) svår att sekvensera beroendepå högt GC-innehållInga mutationer• OXTR (kromosom 3) sekvenserad och jämfördmed kontrollmaterialInga mutationer

Kommer man att hitta genen?• Många gener kan vara inblandade• Komplexa sjukdomar kan kräva flerasjukdomsbärande alleler• Dystoci är ett komplext tillstånd med dåligtdefinierad klinisk bildRetrospektiva undersökningar färgas av att manmotiverar handläggning med en diagnos

Är värksvaghet ärftligt?• Ja, till viss del• Kommande målFörstå uterusfysiologin bättreHitta genen/genernaHitta kvinnorna innan induktionHitta nya behandlingsprinciper• Bättre riktlinjer krävs för diagnostik ochhandläggning av dystoci

Tack för ert intresse!